DD258610A5

DD258610A5 - Verfahren zur herstellung von 5r,6s-6-(1r-1-hydroxyethyl)-2-(oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carbonsaeuren

Info

Publication number: DD258610A5
Application number: DD86295327A
Authority: DD
Inventors: Robert L Kaye; David L Lindner; Robert A Volkmann
Original assignee: Pfizer Inc.,Us
Priority date: 1985-10-17
Filing date: 1986-10-16
Publication date: 1988-07-27
Also published as: SU1470195A3; JPS6299379A; ZA867809B

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 5R, 6S-6-(1R-1-Hydroxyethyl)-2-(1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carbonsaeuren, die als antibakterielle Mittel anwendbar sind. Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen bereitzustellen, die eine antibakterielle Wirksamkeit aufweisen. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IIId), wobei der Substituent, die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Saeurefluorid der Formel FCCOR3 OOworin der Substituent, die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweist, in einem reaktionsinerten Solvens bei 0C bis 80C in Gegenwart eines tertiaeren Amins acyliert, dann cychisiert und alsdann die Esterfunktion aktiviert. Formel (I) und (IIId)

Description

-Si-C(CH₃)

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß R³

,-C_O

Cl '

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß R³-CH₂-CH=CH₂ ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Das vorliegende Verfahren bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren und auf Zwischenverbindungen für die Herstellung von SR^S-e-IIR-i-HydroxyethyO^-O-oxo-S-thiolanylthio^-penem-S-carbonsäuren mit der Formel

(I)

HO

oder eines pharmazeutisch annehmbaren, kationischen Salzes oder des Pivaloyloxymethylesters hiervon, insbesondere eines Salzes oder Esters, der annähernd aus einer 1:1-Mischung von Diastereomeren besteht, in denen der Penem-Substituent in 2-Stellung (cis-i-Oxo-3-thiolanylthio) ist, d.h. dieThiolanring-Substituenten in cis-Position zueinander angeordnet sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Diese Verbindungen wurden zum ersten Mal, in der europäischen Patentanmeldung 130025 beschrieben, die außerdem das Verfahren offenbart, diese Verbindungen als antibakterielle Mittel anzuwenden.

Ziel der Erfindung

Das Syntheseverfahren, das in der EP 130025 offenbart wurde, ist äußerst vielseitig und erlaubt deshalb die bequeme Synthese einer großen Vielfalt von Analoga. Für einzelne Verbindungen, insbesondere für'die oben als bevorzugt genannte cis-Verbindung und ihren Pivaloyloxymethylester, ist jedoch einedirektereSynthese, die weniger chemische Stufen umfaßt, in hohem Grade wünschenswert.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Ein attraktiver Vorläufer für die obengenannten Verbindungen mit der Formel (I) ist 3R,4R-Acetoxy-[1R-1-(dimethyl-tbutylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon mit der Formel

.OCOCH.

"B

.NH

eine Verbindung, die sich in guter Ausbeute z.B. nach dem Verfahren von Leanza et al.. Tetrahedron, Bd. 39, S. 2505-2513 (1983) aus 6-Amino-penicillansäure herstellen läßt. Als erste Stufe einer geplanteVi Synthese wurde das Azetidinon von Leanza et al. in die neue Verbindung mit der Formel

umgewandelt. Dieser Verbindung fehlte jedoch die Brauchbarkeit für die anschließend beabsichtigte Umsetzung mit einem Säurechlorid, da das letztgenannte Reagens vorzugsweise mit derThiolan-Sulfoxidgruppe reagierte und dabei wertlose Produkte bildete. Unerwarteterweise führte jedoch die Substitution des Säurechlorids durch ein Säurefluorid zur selektiven Acylierung am Stickstoff, wobei vorher nicht zugängliche Verbindungen mit der Formel (HIb) (s. unten) gebildet wurden, wodurch die Zwischenverbindungen mit der Formel (lila) (s. unten) einer Verwertung zugeführt wurden und, durch weitere Umsetzungen, weitere wertvolle Zwischenverbindungen mit der Formel (II) zur Verfugung gestellt wurden. Obwohl die obengenannte Dimethyl-t-butylsilylhydroxy-Schutzgruppe bevorzugt ist, kann sie selbstverständlich durch andere Silylhydroxy-Schutzgruppen ersetzt werden

Demzufolge bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen mit den Formeln

	F-C-C-OR	3	O O	K ι N	// O
	3 · λ X
worin	st und X Wasserstoff oder Chlor ist,

δ.

oder -CH--0-C-C(CH,)

(II)

-0-R"

worin R³ wie oben definiert ist und R² Wasserstoff oder eine übliche Silylhydroxy-Schutzgruppe (vorzugsweise Dimethyl-tbutylsilyl) ist, unter der Voraussetzung, daß R² nicht Wasserstoff ist, wenn R³ Pivaloyloxymethyl ist, und

worin R¹ eine übliche Silylhydroxy-Schutzgruppe (vorzugsweise Dimethyl-t-butylsilyl) ist und R Wasserstoff oder -C-C-O-R³

m «ι

0 0.

ist, worin R³ wie oben definiert ist.

In die vorliegende Erfindung eingeschlossen ist außerdem ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel

worin R¹ und R³ wie oben definiert sind, welches das Acylieren einer Verbindung mit der Formel

mit einem Säurefluorid mit der Formel F-C-C-OR³

ti

O O

in einem reaktionsinerten Solvens bei O⁰C bis -80⁰C in Gegenwart eines tertiären Amins umfaßt. Niedere Temperaturen, z. B.

-2O⁰C bis -70°C, sind bevorzugt. Das Verfahren schließtferner die üblichen Methoden zur Umwandlung des Produktes (III) über die Verbindungen mit der Formel (II) in die Verbindungen der obigen Formel (I) ein.

Schließlich bezieht sich die Erfindung dann, wenn R³ Pivaloyloxymethyl ist, auf ein Verfahren für die Umwandlung des entsprechenden Säurechlorids unter Verwendung von Kaliumfluorsulfinat als Reagens in das Säurefluorid (IV).

Der Ausdruck „reaktionsinertes Solvens" definiert ein Solvens, das mit den Reagentien, Zwischenverbindungen oder Produkten nicht in solcher Weise in Wechselwirkung tritt, daß die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflußt wird.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren für die Umwandlung einer Verbindung mit der oben angegebenen Formel (II), worin R² Wasserstoff ist und R³ eine andere Gruppe als Pivaloyloxymethyl ist, in eine Verbindung mit der oben angegebenen Formel (I) oder in eines von deren pharmazeutisch annehmbaren, kationischen Salzen.

Den Fachleuten wird klar sein, daß die oben dargestellten Allyl- oder 2-Chlorallylester durch Benzyl- oder p-Nitrobenzylester .

ersetzt werden könnten, wobei die letzte Schutzgruppenabspaltung nun mittels üblicher Hydrogenolyse-Verfahren

vorgenommen würde.

In der ersten Stufe der vorliegenden Synthese wird racemisches eis-oder trans-3-(Acetylthio)thiolan-1-oxid durch die Einwirkung eines Alkalimetallalkoholates, z. B. von Natriummethanolat, unter strikt einzuhaltenden wasserfreien Bedingungen in einem reaktionsinerten Solvens wie z. B. in Isopropylalkohol in das Mercaptid-Salz überführt,

CH₃-C-S

UaOCH.

S-X)

(B)

vorzugsweise bei herabgesetzten Temperaturen (z. B. -5⁰C bis -45⁰C), am meisten bevorzugt bei -20°C bis -30°C. Unter Beibehaltung derselben wasserfreien Bedingungen und der herabgesetzten Temperatur wird das Mercaptid-Salz (C) mit

. -j r- 1

(D)

S-S-O

bildet, welches daraufhin mit einem Azetidinon, beispielsweise dem mit der oben gezeigten Formel (A), zur Reaktion gebracht wird, und zwar im allgemeinen bei etwas höheren Temperaturen (z.B.-20⁰C bis 20⁰C), vorzugsweise bei-5°C bis+5⁰C, um die Verbindung mit der Formel (III a) (s. oben) darzustellen. Jedes der entstehenden eis- und trans-Produkte setzt sich aus einem Paar von Diastereomeren in annähernd gleichen Mengen zusammen.

Anschließend läßt man die Verbindung mit der Formel (lila) unter den vorstehend allgemein beschriebenen und zusammengefaßten Bedingungen mit dem Säurefluorid mit der Formel (IV) reagieren. Die am meisten bevorzugte anfängliche Temperatur umfaßt den Bereich von -45⁰C bis -60⁰C, der schließlich auf -15⁰C bis -25°C angehoben wird. Ein ideales reaktionsinertes Solvens ist Methylenchlorid. Ein ideales tertiäres Amin ist Ν,Ν-Diisopropylethylamin.

In der nächsten Stufe der Synthese wird die Verbindung mit der Formel (II), worin R² eine Silyl-Schutzgruppe ist und die nun das vollständige Penem-Ringsystem enthält, durch die Einwirkung eines Trialkylphosphites (z. B. von Triethylphosphit) auf eine Verbindung mit der Formel (III b) in einem reaktionsinerten Solvens (z. B. in ethanolfreiem Chloroform) gebildet. Die Temperatur ist nicht wesentlich, sie wird jedoch im allgemeinen oberhalb der Umgebungstemperatur liegen, z. B. 40⁰C bis 80°C betragen, bequemerweise die Siedetemperatur sein, wenn Chloroform das Solvens ist.

In der letzten oder vorletzten Stufe wird die Silyl-Schutzgruppe mit Hilfe von Standardverfahren entfernt, z. B., im Fall von Dimethyl-t-butylsilyl, durch die Einwirkung von Essigsäure und Tetrabutylammoniumfluorid in wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei die Verbindung mit der Formel (I) in Form ihres Pivaloyloxymethylesters oder die mit der Formel (II), worin R² Wasserstoff ist, gebildet wird.

Zuletzt wird, wenn R³ Allyl oder 2-Chlorallyl ist, der Ester zum gewünschten Penem mit der Formel (I) (s. oben) hydrolysiert, in Form der Säure oder ihres pharmazeutisch annehmbaren, kationischen Salzes. Man verwendet im allgemeinen wasserfreie Bedingungen, um die Zersetzung des beta-Lactams zu vermeiden. Als bevorzugte Bedingungen sind zu nennen: der Einsatz von 1 bis 1,1 Moläquivalenten eines Alkalimetallsalzes einer lipophilen Carbonsäure (z.B. Natrium-2-hexanoat) in einem wasserfreien, reaktionsinerten Solvens (z. B. Methylenchlorid und/oder Ethylacetat) in Gegenwart katalytischer Mengen von Triphenylphosphan undTetrakis (triphenylphosphan)-palladium (z.B. etwa 0,15 Mol-Äquivalente des erstgenannten und etwa 0,075 Mol-Äquivalente des letztgenannten). Obwohl die Temperatur nicht wesentlich ist, wird die Reaktion bequemerweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Die benötigten Säurefluoride (IV) werden aus den entsprechenden Säurechloriden hergestellt, wobei man schon früher für diesen Zweck eingesetzte Reagentien verwendet, entweder wasserfreies Cäsiumfluorid (gewöhnlich bei oder nahe bei Umgebungstemperatur, wobei man die Reagentien zuerst bei niedrigeren Temperaturen zusammengibt, z. B. bei 0°C bis -30⁰C)

oder Kaliumfluorsulfinat (FSO2K, gewöhnlich bei höheren Temperaturen, z. B. 45-85⁰C). Überraschenderweise liefert nur das letztgenannte Reagens bei den dort genannten Bedingungen eine zufriedenstellende Ausbeute an Säurefluorid, wenn R³ Pivaloyloxymethyl ist.

Bezüglich der Ausgangsmaterialien, die für das Verfahren der vorliegenden Erfindung benötigt werden, sind 3R,4R-4-Acetoxy-3-[1R-1-(silyloxy)ethyl]-2-azetidinone nach dem Verfahren von Leanza et al., Ref. s. oben, leicht zugänglich; die racemischen cis- und trans-3-(Acetylthio)-thiolan-1 -oxide sind jeweils nach dem Verfahren der oben zitierten europäischen Patentanmeldung zugänglich; Oxalsäurechlorid-2-allylester ist mit Hilfe des Verfahrens von Alfonso et al., J. Am. Chem.Soc, Bd. 104, S. 6138-6139,

(1982) verfügbar, Oxalsäurechlorid-2-(2-Chlorallyl)ester ist aus 2-Chlorallylalkohol und Oxalsäurechlorid nach dem unten genauer erläuterten Verfahren zu gewinnen und Oxalsäurechlorid-2-pivaloyloxymethylester wird durch eine Stufenfolge aus dem Benzylhalbester der Oxalsäure und Pivalonsäurechlormethylester hergestellt, wie ebenfalls im folgenden genauer erläutert werden wird.

Die folgenden Beispiele sind zum Zweck der Erläuterung angegeben und dürfen nicht als Einschränkungen dieser Erfindung ausgelegt werden, in der viele Abwandlungen möglich sind, die sich innerhalb ihres Rahmens und des Erfahrungsgedankens befinden.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 SS^R-S-tiR-i-lDimethyl-t-butylsilyloxylethyn^-lcis-i-oxo-S-thiolanylthiotthiocarbonyDthiol^-azetidinon Ein ausgeheizter Dreihalskolben, versehen mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftrichter und einem Tieftemperaturthermometer wurde unter einer N₂-Atmosphäre mit racemischem cis-S-IAcetylthioJthiolan-i-oxid (4,26g, 23,9mmol) und 90ml Isopropylalkohol gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Innentemperatur von -20°C abgekühlt und Natriummethanolat (1,18g, 21,9mmol) wurde auf einmal zugesetzt. Man rührte die Reaktionsmischung neunzig Minuten lang bei -2O⁰C bis -25°C und ließ sie anschließend auf -10⁰C aufwärmen. Die Reaktionsmischung wurde nochmals auf -30⁰C abgekühlt und eine Lösung aus Kohlenstoffdisulfid (7,94g, 104mmol) in 30ml Isopropylalkohol wurde innerhalb eines Zeitraumes von 30min tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 min lang bei -25⁰C bis -30⁰C gerührt. Innerhalb eines Zeitraums von dreißig Minuten wurde eine Lösung aus 3R,4R-4-Acetoxy-3-[1 R-1 -(dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinon (6g, 20,9mmol; Leanza et al., Tetrahedron 39, S.2505-2513 [1983]) in 54ml Isopropylalkohol zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde dreißig Minuten lang bei -20X gerührt, dann ließ man sie auf 0⁰C aufwärmen und rührte sie neunzig Minuten lang bei O⁰C bis 1⁰C. Die Rea.ktion wurde mit 150 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung zum Stillstand gebracht und anschließend gab man 200ml Ethylacetat hinzu. Die Mischung wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit 150ml Salzlösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit weiteren 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden zweimal mit jeweils 100 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde auf 5⁰C abgekühlt und über MgSÜ4 getrocknet; dann wurde sie filtriert und im Vakuum zu einem viskosen Öl eingeengt. Das Öl wurde viermal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid azeotropiertund einem Hochvakuum ausgesetzt, was 8,32 g (90,5%) eines gelben Schaums ergab, der eine Mischung von zwei Diastereomeren der Titelverbindung enthielt.

Eine analytisch reine Probe wurde dadurch hergestellt, daß eine Probe des oben beschriebenen Schaums zwei Stunden lang mit Isopropylether ausgerührt wurde. Der gelbe Feststoff wurde filtriert und getrocknet, Smp. 85-89⁰C (Zers.). Analyse berechnet für C₁₆H₂₉O₃NS₄Si:

C 43,69 H 6,65 N 3,19% Gefunden C 43,41 H 6,38 N 3,06% IR (KBr)crrr¹ 1770.

¹H-NMR (CDCI₃) delta (ppm): 0,072 (s,3H, CH₃Si), 0,07-7 (s,3H, CH₃Si),0,877 (s, 9H, t-butyl), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H, CH₃),2,74-3,24 (m, 6H, 3CH₂), 3,78 (m, 1 H, CHS), 4,29 (dd, J = 6,1, 3,7Hz, 1 H, CH), 4,55 (m, 1 H, CHO), 5,65 (m, 1 H, CHS), 6,65 (bs, 1 H, NH).

Beispiel 2 SS^R-N-EiZ-Chlorallyioxyloxalyll^-liR-i-ldimethyl-t-butylsilyloxylethyll^-tcis-i-oxo-S-thiolanylthiolthiocarbonyDthioi-a-

azetidinon

Ein ausgeheizter Dreihalskolben, versehen mit einem Tropftrichter und einem Tieftemperaturthermometer, wurde unter N₂ mit dem Produkt des voranstehenden Beispiels (52,2g, 118,7mmol) und 975ml trockenem Methylenchlorid (das durch neutrales Aluminiumoxid gelaufen war) gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Innentemperatur von -50°C bis -55⁰C gekühlt und Oxalsäurefluorid-2-(2-Chlorallyl)ester (24,7g, 148,4mmol) wurde innerhalb eines Zeitraumes von zwanzig Minuten zugetropft und die Reaktionsmischung wurde weitere zehn Minuten bei -50 bis -55°C gerührt. 16,1 g (124,6mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden über fünfundsechzig Minuten hinweg tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 75min bei -50⁰C bis -55T gerührt. Man ließ die Mischung auf -20⁰C aufwärmen und brachte die Reaktion durch langsames Zugeben von 900 ml Wasser zum Stillstand. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit weiteren 900 ml Wasser und 900 mi Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 65,6g (94%) einer Mischung von zwei Diastereomeren in Form eines geiben Schaums eingeengt.

¹H-NMR (CDCI₃) delta (ppm): .033 (s, 3H, CH₃Si), .095 (s, 3H, CH₃Si), 0,86 (s, 9H, t-butyl), 1,24(d, J = 6,4Hz,3H, CH₃), 2,75-3,77 (m, 7H, thiolan), 4,43 (m, 1 H, CH), 4,66 (m, 1 H, CHO), 4,84 (s, 2H, CH₂), 5,47 (d, 1 H, vinyl CH), 5,56 (d, 1 H, vinyl CH), 6,7 und 6,74 (2d, J = 3,7Hz, 1 H, NCHS)

IR (KBr) cm"¹ 1820,1762,1708.

Beispiel 3 5-R,6S-6-[1R-1-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)ethyl]-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carbonsäure-(2-chlorallyl)ester Ein ausgeheizter Dreihalskolben, versehen mit einem Rückflußkühler und einem äquilibrierbaren Zugabetrichter, wurde unter einer N₂-Atmosphäre mit dem Produkt des voranstehenden Beispiels (15,6g, 26,6mmol) und 800 ml ethanolfreiem Chloroform gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde zu schwachem Sieden erhitzt und man ließ Triethylphosphit (9,3g, 56mmol) in 70 ml ethanolfreiem Chloroform über einen Zeitraum von acht Stunden zutropfen. Die Reaktionsmischung wurde weitere acht Stunden zu schwachem Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit kaltem Isopropylether gerührt, filtriert und zu 6,23g (43%) eines schmutzig-weißen Feststoffs getrocknet, der als Mischung von zwei Diastereomeren anfiel, Smp. 138—140⁰C

Analyse berechnet für C_2i H₃₂O₅NS₃CISi:

C 46,86 H 5,99 N 2,60 S 17,87% Gefunden C46/71 H 5,94 N 2,49 S 17,73%

¹H-NMR (CDCI₃) delta (ppm): 0,064 (s, 6H, 2CH₃Si), 0,87 (s, 9H, t-butyl), 1,24 (d, J = 6,4Hz, 3H, CH₃), 2,70-4,05 (m, 8H, CHCO, thiolan), 4,25 (m, 1 H, CH), 4,74 (q, J_AB = 14,1 Hz, 2H, CH₂), 5,38 (d, J = 0,5Hz, 1 H, CRS), 5,66 (m, 2H, vinyl CH₂). IR(KBr)OrT¹ 1784.

Beispiel 4 5R,6S-6-(1R-1-Hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanyl-thio)-2-penem-3-carbonsäure-(2-chlor)allylester Ein ausgeheizter Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Thermometer und zwei Zugabetrichtern, wurde unter einer N₂-Atmosphäre mit dem Produkt des voranstehenden Beispiels (22,7 g, 42 mmol) und 65 ml trockenem Tetrahydrofuran gefüllt.

Die Reaktionsmischung wurde auf eine Innentemperatur von 5⁰C gekühlt, und 25,2 g (420mmol) Eisessig wurden über einen Zeitraum von fünfzehn Minuten hinweg zugetropft, wobei die Innentemperatur bei 5°C gehalten wurde.

Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1 M, 126ml) wurde tropfenweise unter Beibehaltung der Innentemperatur von 5°C über eine Stunde hin zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung langsa/n auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte weitere sechzehn Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in 2000ml Eiswasser gegossen und mit 3 χ 1000ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde mit 3 χ 650ml Wasser, mit 2 χ 650ml gesättigtem NaHCO₃ und mit 2 χ 650ml Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 14,14g (79%) eines gelben Feststoffs eingeengt, der als Mischung zweier Diastereomerer anfiel. Eine Analysenprobe wurde durch Ausrühren eines Teils der Probe in Ethylacetat hergestellt, Smp. 145-149°C (Zers.).

¹H-NMR (DMSO-d₆) delta (ppm): 1,17 (d, J = 6,8Hz, 3H, CH₃), 2,38-4,04 (m, 9H, CHCO, CHO, thiolan), 4,78 (q, J_AB = 14,1 Hz, 2Ή, CH₂), 5,25 (d, J = 4,4Hz, 1 H, OH), 5,48 (s, 1 H, CHS), 5,76 (d, 2H, vinyl CH₂).

IR (KBr) cm"¹ 1769.

Analyse berechnet für C₁₅H₁₈O₅NS₃CI:

C 42,49 H 4,28 N 3,31% Gefunden C 42,79 H 4,39 N 3,28%

Beispiel 5 Natrium-SR^S-e-fiR-i-hydroxyethyD-Z-fcis-i-oxo-S-thiolanylthioJ^-penem-a-carboxylat Ein ausgeheizter, in Aluminiumfolie gewickelter Kolben wurde unter einer Argon-Atmosphäre mit dem Produkt des voranstehenden Beispiels (18,2g, 43mmol) in 400ml entgastem CHjCI₂, Triphenylphosphan (1,69g, 6,5mmol), Natrium-2-ethylhexanoat(60,1 ml einerO,82M Lösung in Ethylacetat,49mmol) undTetrakis(triphenylphosphan)palladium (3,69g, 3,2 mmol) gefüllt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur siebzig Minuten lang gerührt, weitere 350 mg

Tetrakis(triphenylphosphan)palladium wurden hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur nochmals fünfundzwanzig Minuten gerührt. Entgastes Ethylacetat (275ml) wurde der Reaktionsmischung innerhalb von sechs Minuten zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur dreißig Minuten gerührt, filtriert und der Feststoff wurde kurz an der Luft getrocknet, dann mit 180ml Aceton für dreißig Minuten aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet, was die 15,3g (97%) Produkt in Form eines gelben Feststoffs ergab, der als Mischung aus zwei Diastereomeren anfiel, in Entsprechung zu dem cis-1-Oxo-3-thiolanyl-lsomeren aus Beispiel 2, Seite 20 der europäischen Patentmeldung 130,025. Nach dem gleichen Verfahren wird das Produkt aus dem unten angeführten Beispiel 9 in ähnlicher Ausbeute in dasselbe Titelprodukt überführt.

Beispiel 6 SR.eS-e-IIR-i-Hydroxyethyll-a-Icis-i-oxo-thiolanylthioJ-a-penem-a-carbonsäure Das Natriumsalz des voranstehenden Beispiels (1g) wurde in 10 ml H₂O gelöst und mit 3 χ 3 ml Butanol und anschließend mit 2 χ 3 ml Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde fünfundvierzig Minuten lang bei 0-5⁰C mit 750 mkg Aktivkohle gerührt und daraufhin filtriert. Das Filtrat wurde dreimal mit je 3 ml Butanol und dann mit 2 χ 3 ml Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde neunzig Minuten bei 0-5⁰C mit 750 mg Aktivkohle gerührt, anschließend filtriert und gefriergetrocknet, was 696 mg eines schwach lohfarbenen Feststoffs ergab. Dieser wurde in 1,2 ml H₂O gelöst, auf 0-5°C gekühlt, mit 1 N HCI auf pH 2,6 angesäuert, bei 0-5⁰C fünfundvierzig Minuten lang gerührt, filtriert, mit einer kleinen Menge H₂O gewaschen und getrocknet, wobei man 374mg eines weißen Feststoffs, einer Mischung aus zwei Diastereomeren, erhielt, Smp. 178—181⁰C (Zers.). IR (KBr) cm""¹ 1778,1745

¹H-NMR (DMSO-d₆) delta (ppm): 1,16 (d, J = 5,6Hz, 3H, CH₃), 2,38-4,00 (m, 9H, CHCO, CHO, thiolan), 5,25 (bs, 1 H, OH), 5,72 (s,

1 H, CHS)

Analyse berechnet für C₁₂H₁₅O₅NS₃:

C 41,24 H 4,33 N 4,01% Gefunden C41,32 H 4,24 N 2,82% .

Beispiel 7 aS^R-N^AIIyloxyoxalyO-S-IIR-i-tdimethyl-t-butylsilyloxyJethyn^-Icis-i-oxo-S-thiolanylthiofthiocarbonyO-thiol-a-azetidinon Abgesehen davon, daß die Reaktionsmischung 3,5 Stunden lang bei -50⁰C gehalten und nicht vor dem Beendigen der Reaktion auf-20⁰C aufgewärmt wurde, wurde das Verfahren des Beispiels 2 angewendet, um das Titelprodukt des Beispiels 1 (1,00g, 0,00227 mol) mit Oxalsäurefluorid-2-allylester (0,37 g, 0,00283 mol) zu der Titelverbindung dieses Beispiels in Form eines viskosen, gelben Öls, 1,19g, umzusetzen.

¹H-NMR (CDCI₃) 300MHz delta (ppm): 0,04 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,24 (d, 3H, J = 6,3Hz), 2,74 (m, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,17(m, 1H),3,58(m, 1H),3,79(dd, 1H,J = 8,8,14,7 Hz), 4,40 (m, 1 H), 4,79 (d, 2 H, J = 5,9Hz), 5,32 (dd, 1 H, J = 1, 10,5Hz),5,40(dd,1H,J = 1,17,2Hz), 5,94 (ddt, 1 H, J = 5,9,10,5,17,2Hz), 6,70 und 6,72 (2d, 1 H, J = 3,5Hz).

Beispiel 8 SR^S-e-tiR-i-IDimethyl-t-butylsilyloxylethyll^-icis-i-oxo-S-thiolanylthiol-a-penem-a-carbonsäureallylester

Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde das Produkt des voranstehenden Beispiels (1,19g, 0,00216mol) zum Titelprodukt dieses Beispiels umgesetzt, letzteres wurde ausgerührt, eher mit Pentan als mit Isopropylether (Ausbeute 0,73g), und weiter durch Silicagel-Chromatographie mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, 0,415g, DC Rf 0,3 (Ethylacetat). ¹H-NMR (CDCI₃)300MHzdelta (ppm): 0,08(s,6H),0,88(s,9H), 1,25 (d,3H, J = 6,3Hz),2,6-2,9Hz),2,6-2,9 (m,4H),3,13 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,70 und 3,72 (2 dd,1 H, J = 1,5,4,7 Hz), 3,84 und 3,97 (2 dd, 1 H, J = 8,4,14,2 Hz), 4,24 (m, 1 H),4,70(m,2H), 5,24 (dd, 1H,J = 1,3,10,5Hz), 5,40 (dd, 1H,J = 1,3,17,1 Hz), 5,63 und 5,65 (2 d, 1 H, J = 1,5Hz), 5,93 (ddt, 1 H, J = 5,6, 10,5,17,1Hz).

Beispiel 9 5R_>6S-6-(1R-1-Hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanyl-thio)-2-penem-3-carbonsäureallylester Das Produkt des voranstehenden Beispiels (200 mg, 0,397 mmol) wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 zu der Titelverbindung dieses Beispiels umgesetzt, welches durch Chromatographie über Silicagel mit 1:19 CH₃OH:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde, 133mg.

¹H-NMR (CDCI₃) 300MHzdelta (ppm): 1,36(d,3H, J = 6,2Hz),2,46und 2,51 (2brd,1 H),2,6-2,9 (m,4H),3,14(m, 1 H),3,6-3,8(m, 2H),3,81 und3,93(2dd,1H,J = 8,14Hz),4,23(m, 1 H),4,66(dd, 1 H, J = 5,6,13Hz),4,77 (dd, 1 H, J = 5,6,13Hz),5,25(d, 1 H, J = 10,5Hz), 5,41 (d, 1 H, J = 17,1 Hz), 5,67 und 5,70 (2s, 1 H), 5,94 (ddt, 1 H, J = 5,6,10,5,17,1). IR (KBr) cm"¹ 3233,1767,1681,1495,1316,1201,1124.

Beispiel 10

SS^R-N-tPivaloyloxymethyloxyoxalyO-S-liR-i-tdimethyl-t-butylsilyloxylethyll^-lcis-i-oxo-S-thiolanylthiotthiocarbonyOthio]-2-azetidinon

Das Produkt des Beispiels 1 (4,65g, 0,0106mol) wurde in 21,1ml getrocknetem CH₂CI₂ gelöst und auf -30⁰C gekühlt. Oxalsäurefluorid-2-pivaloyloxymethylester (4,36g, 0,0211 mol) wurde zugegeben und die Mischung wurde auf -5O⁰C gekühlt. Ν,Ν-Diisopropylethylamin (1,63g, 2,21 ml, 0,0127 mol) wurde mit Hilfe einer Spritze innerhalb von 5 Minuten zugesetzt, wobei sich die Mischung auf -35⁰C aufwärmte. Nach 35 Minuteri bei -35°C bis -50⁰C wurde die Mischung mit 125 ml trockenem CH₂CI₂ und dann mit 185 ml H₂O verdünnt. Die CH₂CI₂-Phase wurde abgetrennt, einmal mit 185 ml frischem H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, was das Titelprodukt, 7,06g, verunreinigt mit Säurefluorid, aber von ausreichender Reinheit für die nächste Stufe, ergab, DC Rf 0,3 (Ethylacetat).

¹H-NMR (CDCI₃90MHz) delta (ppm): 0,04(s,3H), 0,10 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 1,21 and 1,2-1,6(s, and m, 12H), 2,6-3,4(m, 5H),3,6-4 (m, 2H), 4,4-^,8 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,2 (m, 1 H).

Beispiel 11 SR.eS-e-fiR-i-IDimethyl-t-butyisilyloxyJethyU-a-lcis-i-oxo-S-thiolanylthiol-a-peneni-a-carbonsäure-pivaloyloxymethylester Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde das Produkt des voranstehenden Beispiels (6,98g Rohprodukt, korrigiert auf 6,52g, 0,0104mol) in das roheTitelprodukt dieses Beispiels (11,8 g) umgewandelt, das ohne Titration durch Aufnehmen in 480 ml Hexan und 90 ml CH₂CI₂, viermaliges Waschen mit je 300 ml H₂O, Trocknen über Na₂SO₄ und Einengen zu einem goldenen Öl (8,71g) weitergereinigt wurde, wobei ihm immer noch der Geruch von Triethylphosphit anhaftete.

Kristallisieren dieses Produktes aus Ethylacetat (12 ml wurden zum Lösen verwendet) und Hexan (165 ml bis zum Trübungspunkt, 300ml darüber hinaus während des 3stündigen Digerierens) lieferte gereinigtes Titelprodukt, 2,50g, DCRf 0,15 (Ethylacetat). ¹H-NMR (CDCI₃) delta (ppm): 0,1 (s, 6H), 0,9 (s,9H), 1,2 (m, 12H), 2,4-4,5 (m,9H), 5,7 (dd, 1 H), 5,9 (q, 2H).

Beispiel 12 SR^S-e-liR-i-HydroxyethyO^-fcis-i-oxo-S-thiolanylthiol^-penem-S-carbonsäure-pivaloyloxymethylester Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurde das Produkt des voranstehenden Beispiels (1,88g, 3,25mmol) in das Titelprodukt dieses Beispiels umgewandelt, das zuerst durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit 500ml Ethylacetat, Waschen mit 3 χ 150 ml Salzlösung, Trocknen über Na₂SO₄ und Einengen isoliert wurde. Der gebildete Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat wieder aufgelöst, mit 2 χ 150ml H₂O gewaschen, wobei jedesmal genügend Salzlösung zugesetzt wurde, um die Emulsion zu zerstören, und die vereinigten Extrakte wurden mit Ethylacetat wieder ausgeschüttelt und das Ethylacetat wurde mit der ersten organischen Phase vereinigt. Die letztgenannte Mischung wurde über Na₂SO₄ getrocknet und nochmals zu einem Schaum, 1,66g, eingeengt, der aus Ethylacetat und Ether zum gereinigten Titelprodukt, 1,34g, kristallisiert wurde. IR (KBr) 2,96,5,60, 5,69, 5,91,6,75 Mikrometer.

¹H-NMR (CDCI₃250MHz) delta (ppm): 1,23 (s,9H), 1,35 (d,3H),2,5 (bc,1 H),2,6-2,9(c,4H),3,16(m,1 H),3,62-4,0 (c,3H),4,25 (m, 1 H), 5,7 und 5,72 (2d, 1 H),_5,88 (q, 2H).

Herstellungsbeispiel 1 Oxalsäurefluorid-2-(2-chlorallyl)ester [(2-Chlorallyloxy)oxalylfluorid] CH₂=CCICh₂O(CO)COF

In ausgeheizten Glasapparaturen und untertrockenem Stickstoff wurde Cäsiumfluorid (167 g, 1,1 mol) in einen 1 Literfassenden Einhalskolben gegeben, unter Hochvakuum mit dem Bunsenbrenner schwach erhitzt, bis der Feststoff rieselfähig war, und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Über CaH₂ destilliertes Acetonitril (183 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde auf eine Innentemperatur von -20⁰C gekühlt.

Oxalsäurechlorid-2-(2-chlorallyl(ester (183g, 1,0 mol) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zugetropft und die Mischung wurde langsafn auf Raumtemperatur erwärmt, bei dieser Temperatur 16 Stunden lang gerührt und das als Nebenprodukt entstandene Cäsiumchlorid wurde durch Filtration und Waschen mit Acetonitril isoliert. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und eingeengt und der Rückstand wurde bei erniedrigter Temperatur destilliert, wobei man 129g (77%) des gewünschten Produktes, Sdp. 62-64°C/22mm, erhielt.

IR (CHCI₃) cm"¹1770,1870

¹H-NMR (CDCI₃) delta (ppm) 4,80 (s,2H), 5,4-5,6 (m, 2H).

Herstellungsbeispiel 2

Oxalsäurefluorid-2-ailylester, [Allyloxyalyl-fluorid] CH₂=CHCH₂O(CO)COF

Nach dem Verfahren des voranstehenden Herstellungsbeispiels wurden Oxalsäurechlorid-2-allylester (252,5g, 1,70mol) und Cäsiumfluorid (284g, 1,87 mol) zum zweiten destillierten Titelprodukt umgesetzt, Sdp. 48-50°C/35mm, 124-126°C (Atmosphärendruck).

¹H-NMR (CDCI₃) 250 MHz delta: 4,76 (d, 2H, J = 6Hz), 5,28 (dd, 1 H, J = 1,7Hz), 5,37 (dd, 1 H, J = 1,17 Hz), 5,90 (ddt, 1 H, J = 6,11, 17Hz).

¹³C-NMR (CDCI₃) 63MHz, delta: 68,5 (t), 120,4 (t), 129,7 (d), 146,3 (d, J_C-_F = 375Hz), 153,0 (d, Jc-c-f = 87Hz).

IR (unverdünnt) 1860 (C=O), 1770 (C=O), 1120cm'¹.

Herstellungsbeispiel 3 Oxalsäurechlorid-2-(2-chlorallyl)ester

[(2-Chlorallyloxy)oxalylchlorid]

Oxalsäuredichlorid (130 ml, 1,49 mol) wurde unter N₂ in einen trockenen Dreihalskolben gegeben und auf O⁰C gekühlt. Unter Rühren tropfte man 2-Chlor-allylalkohol (138g, 1,49mmol) auf solche Weise zu, daß die Temperatur bei 0-2⁰C gehalten wurde und die kräftige HCI-Entwicklung unter Kontrolle blieb, ließ dann die Mischung auf Raumtemperatur kommen, hielt sie 16 Stunden bei dieser Temperatur und destillierte zur Gewinnung des Titelprodukts, 214g, Sdp. 82-84°C/23 mm.

Herstellungsbeispiel 4 Oxalsäurechlorid-2-benzylester

[(Benzyloxy)oxalylchlorid]

Unter Stickstoff wurde Oxalsäuredichlorid (262ml) in 1 Liter wasserfreiem Ether gelöst und zum Rückfluß erhitzt und bei dieser Temperatur wurde Benzylalkohol (207 ml) über 70 Minuten hinweg zugegeben. Nach weiterem 16stündigem Rückflußkochen wurde der Ether abgezogen und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, was 372 g (94%) des Titelprodukts ergab, Sdp. bei 0,7 mm: 85⁰C.

Herstellungsbeispiel 5 Oxalsäuremonobenzylester

Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (180g, 0,91 mol) wurde in 800 ml Ether in einem Aceton-Trockeneis-Bad gekühlt. Nachdem man die Mischung auf 0⁰C hatte aufwärmen lassen, wurde wäßriges NH₄OH (2 M, 906ml, 0,91 mol)

portionsweise zugesetzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt und der pH wurde mit 95 ml 2 M NH₄OH auf 8,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit 2 χ 400 ml Ether extrahiert, mit 500 ml frischem Ether überschichtet, auf 10⁰C abgekühlt und der pH wurde mit 2 M HCI auf 1,5 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit 2 x 400 ml Ether extrahiert und die drei sauren organischen Phasen wurden vereinigt, mit 500 ml Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, wobei man das.Titelprodukt als weißen Feststoff erhielt, 163g. ¹H-NMR (CDCI₃) delta (ppm): 5.2 (s, 1 H), 6,95 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).

Herstellungsbeispiel 6 Oxalsäure-1 -benzyl-2-(pivaloyloxy methyOester

Das Produkt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (163g, 0,91 mol) wurde in 1 Liter CHCI3 gelöst und vorsichtig (schäumt!) mit NaHCO₃ (76,2g, 0,91 mol) neutralisiert. Getrennt wurde Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (308g, 0,91 mol) in 1,5 Litern H₂O vorsichtig mit der gleichen Menge NaHCO₃ neutralisiert. Die erstere Aufschlämmung wurde langsam zu der letztgenannten Lösung zugegeben, die Mischung wurde 20 Minuten lang kräftig gerührt, die wäßrige Phase wurde abgetrenntund mit 500ml frischem CHCI3 gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na₂SO₄getrocknet und eingeengt, wobei man 478g Mono (tetrabutylammonium)oxalat-2-benzylester erhielt. Dieses wurde in 400 ml Aceton aufgenommen. Pivalolsäure(chlormethyl)ester (118ml, 0,82 mol) wurde zugesetzt und die Mischung wurde unter N₂16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Aceton wurde entfernt und der Rückstand wurde in 1 Liter Ethylacetat aufgenommen, mit 4 χ 500ml H₂O und 1 χ 500 ml Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zum Titelprodukt in Form eines Öles eingeengt, 201g DC R_f 0,60 (2:3Ethylacetaf.Hexan)

¹H-NMR (CDCI₃,90MHz) delta (ppm): 1,21 (s, 9H), 5,2 (s, 2H), 5,8 (s, 2Hh7,3 (s, 5H).

Herstellungsbeispiel 7 Oxalsäuremono(pivaloyloxymethyl)ester

Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (27,3g, 0,093mol) und 2,8g 10%iges Pd/C wurden in 150ml Ethylacetat vereinigt und in einer Paar-Hydrierapparatur bei vierfachem Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur 1,5 Stundenlang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Kieselerde abfiltriert und das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit, wobei man das Titelprodukt in Form eines Öles, 19,3g, erhielt

¹H-NMR (CDCI₃,90MHz) delta (ppm): 1,21 (s, 9H), 5,96 (s, 2H), 10,31 (s, 1 H).

Herstellungsbeispiel 8 Oxalsäurechlorid-2-pivaloyloxymethylester

Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (19,2 g, 0,094 mol) wurde in 20 ml Benzol gelöst und portionsweise über 20 Minuten hinweg zu Oxalsäuredichlorid (47,7 g, 33 ml, 0,376mol) in 100 ml Benzol gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand (19,2g) wurde destilliert, wobei man das Titelprodukt, 16,4g Sdp. 83°C/0,4mm, erhielt.

Herstellungsbeispiel 9 Oxalsäurefluorid-2-pivaloyloxymethylester [Pivaloyloxymethyloxalyl-fluorid] (CH₃J₃C(CO)COF

Kaliumfluorsulfinat (2,40g, 80%iges KSO₂F, korrigiert = 1,92g Reinsubstanz, 0,016mol) wurde zu Oxalsäuredichlorid (3,50g, 0,016mol) gegeben und die Mischung wurde in einem Ölbad nach und nach auf 6O⁰C erwärmt, wobei ab dieser Temperatur kräftige Gasentwicklung einsetzte. Das Bad wurde entfernt. DaIs die Reaktion abklang, wurde das Ölbad wieder an seinen Ort zurückgebracht, die Mischung wurde auf 80°C erwärmt und 15 Minuten so belassen, auf 6O⁰C abgekühlt und aus einem 6O⁰C heißem Bad destilliert, wobei man das Titelprodukt, 1,19g, Sdp. 52-54°C/0,4mm erhielt, das sich beim Lagern bei -50X verfestigte und bei Umgebungstemperatur schmilzt.

¹³C-NMR: 176,6,152,6 und 151,5,148,1 und 140,2,81,7,38,8 und 26,6 mit Aufspaltung der Oxalat-Carbonyle mit 89Hz und 252,6Hz (Kopplungskonstante).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5R,6S-6-(1R-1-Hydroxyethyl)-2-(1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carbonsäuren der Formel

(D

OH

oder eines pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R¹O

(lila)

worin R¹ eine üblicherweise verwendete Silylhydroxyschutzgruppe ist, mit einem Säurefluorid der Formel

% I

Il 11

0 0

worin R³ -CH₂-C=CH₂

und X Wasserstoff oder Chlor ist, in einem reaktionsinerten Solvens bei O⁰C bis —80⁰C in Gegenwart eines tertiären Amins acyliert zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(HIb)

diese dann zu einer Verbindung der Formel

S—>0

(Ma)

cyclisiert, worauf man die Sylylethergruppe in der Verbindung der Formel (Ma) hydrolysiert um eine Verbindung der Formel

.N-

(lib)

herzustellen und alsdann die Esterfunktion in der Formel (Il b) unter Bildung einer Verbindung der Formel I aktiviert und diese gegebenenfalls in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die an den Thiolanring gebundenen Gruppen relativ zueinander cis-Stereochemie besitzen.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹