DE69318546T2 - Verfahren zur herstellung von prostaglandin e - Google Patents

Verfahren zur herstellung von prostaglandin e

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von E-Prostaglandinen durch Entallylierungsreaktion von Allylestem von E-Prostaglandinen.
    • STAND DER TECHNIK
  • Zur Herstellung von E-Prostaglandinen wird ein Verfahren häufig verwendet, bei dem E- Prostaglandine aus niedrigen Alkylestern von E-Prostaglandinen extrahiert werden. Da jedoch die E-Prostaglandine chemisch labil sind und eine Dehydratisierungsreaktion erleiden, da sie ein β-Hydroxyketon im Skelett enthalten, ist es kaum möglich übliche chemische Verfahren zu ihrer Herstellung zu verwenden. Die Hydrolyse unter Verwendung eines Enzyms ist als wirksamstes Verfahren zur Herstellung von E-Prostaglandinen (JP-A-52-21392 und A. Hazato et al: Hydrolyse von E-Prostaglandinmethylestern unter Verwendung von Esterase, Bul. of Japan Chemical Society, Bd. 9, Seiten 1390-1392, 1983) bekannt.
  • Dieses hydrolytische Verfahren, bei dem ein Enzym verwendet wird, besitzt jedoch den Nachteil, daß für die Umsetzung im Falle bestimmter Arten von E-Prostaglandinen lange Zeit erforderlich ist. Bei der Herstellung von E-Prostaglandinen mit einer Dreifachbindung in den 13- und 14-Stellungen (den Verbindungen der Formel (II), worin B eine Ethinylengruppe bedeutet), die unter die Prostaglandine E&sub1; fallen, würden die Isomeren der gewünschten Verbindung wie die 8-β-Verbindungen, erhalten werden.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen zur Lösung der Schwierigkeiten haben die genannten Erfinder gefunden, daß, wenn die Allylester von E-Prostaglandinen einer Entallylierungsreaktion unter Verwendung von null- oder zweiwertigem Palladiumkomplex oder seiner Salze als Katalysator unterworfen werden, es möglich ist, die gewünschten E-Prostaglandine in hoher Ausbeute und in kurzer Zeit mit minimaler Bildung der Isomeren herzustellen. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von E-Prostaglandinen, die durch die folgende Formel: dargestellt werden (worin A, R&sup6; und R&sup7; je eine beliebige Gruppe bedeuten, die an der Reaktion nicht teilnimmt; B eine Vinylen- oder Ethinylengruppe bedeutet; und R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder unterschiedlich voneinander sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeuten), welches die Umsetzung der Allylester der E-Prostaglandine, die durch die folgende Formel:
  • dargestellt werden (worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich voneinander sind und je ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten; R³ ein Wasserstoffatom, eine Methyl gruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet; und A, B, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7;, die oben gegebenen Definitionen besitzen) mit mindestens einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus organischen Aminen und Ammoniak und Ameisensäure in Anwesenheit eines null- oder zweiwertigen Palladiumkomplexes oder eines Salzes davon, umfaßt.
  • Bei der vorliegenden Erfindung sind typische Beispiele für die Gruppe, die durch die Formel -CH&sub2;-CR¹=CR²R³ dargestellt wird (worin R¹, R² und R³ die oben gegebenen Definitionen bedeuten) solche der folgenden Formeln:
  • Die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe kann irgendeine solche sein, die üblicherweise bei der Herstellung von Prostaglandinen verwendet werden. Beispiele für solche Schutzgruppen umfassen die t-Butyldimethylsilylgruppe, die Triethylsilylgruppe, die Phenyldimethylsilylgruppe, die t-Butyldiphenylsilylgruppe, die Tetrahydropyranylgruppe, die Tetrahydrofuranylgruppe, die Methoxymethylgruppe, die Ethoxyethylgruppe und die Benzylgruppe.
  • A, R&sup6; und R&sup7; können irgendeine geeignete Gruppe sein, die an der Reaktion bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht teilnimmt. Beispielsweise kann A eine geradkettige C&sub3;&submin;&sub8;- Alkylengruppe (wie eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe, eine Hexamethylengruppe, eine Octamethylengruppe etc.), eine geradkettige C&sub3;&submin;&sub9;-Alkenylengruppe [wie Gruppen, die durch die folgenden Formeln:
  • (worin n&sub1; eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet; n&sub2; eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet; und n&sub3; eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet)], eine geradkettige C&sub2;&submin;&sub8;-Alkylengruppe mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Zwischenglied in der Molekülkette [wie Gruppen, dargestellt durch die folgenden Formeln:
  • (worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; n&sub4; eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet; und n5 eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet)], eine Gruppe, dargestellt durch die folgende Formel:
  • (worin n&sub6; und n&sub7; gleich oder unterschiedlich voneinander sind und je eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten)], eine Gruppe, dargestellt durch die folgende Formel:
  • (worin n&sub8; und n&sub9; gleich oder unterschiedlich voneinander sind und je eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten)], oder eine geradkettige C&sub3;&submin;&sub8;-Alkinylengruppe (die in dem Fall ausgeschlossen ist, wenn Ameisensäure bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (II) verwendet wird)) [wie Gruppen, die durch die folgende Formel: dargestellt werden (worin nio eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet)] sein.
  • Von diesen Verbindungen sind solche mit Doppelbindungen in den 2- und 3-Stellungen, die in die Kategorie der Prostaglandine E&sub1; fallen, besonders bemerkenswert wegen der ausgeprägten Wirkung bei der Verringerung der Reaktionszeit.
  • R&sup6; kann beispielsweise ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Vinylgruppe sein.
  • R&sup7; kann beispielsweise eine geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder Alkenylgruppe (wie eine Pentylgruppe, Hexylgruppe, 1-Methylhexylgruppe, 2-Methylhexylgruppe, 1,1-Dimethylhexylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, 2-Pentenylgruppe, 5-Hexenylgruppe, etc.), eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe [die dann ausgeschlossen ist, wenn Ameisensäure bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (II) verwendet wird] (wie eine 1-Methyl-3-hexenylgruppe, 2-Methyl-3-hexenylgruppe, 2-Pentinyl gruppe, etc.), eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, substituiert mit einer Phenylgruppe, Phenoxygruppe oder C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe (wie eine Cyclopentylmethylgruppe, Cyclohexylmethylgruppe, 2-Cyclopentylethylgruppe, 3-Cyclopentylpropylgruppe, 3-Cyclohexylpropylgruppe, 4-Cyclopentylbutylgruppe, Benzylgruppe, Phenoxymethylgruppe, 2-Phenylethylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe) oder eine Phenylgruppe sein.
  • Die null- oder zweiwertigen Palladiumkomplexe oder ihre Salze, die bei der Reaktion verwendet werden können, umfassen (Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) chloroform, Bis(dibenzylidenaceton)palladium (0), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0), Bis(acetylacetonat)palladium (II), Dichlorbis(benzonitril)palladium (II), Dichlorbis(acetonitril)palladium (II), Dichlorbis-(triphenylphosphin)palladium (II), π-Allylpalladium(II)-chloridkomplex, Palladiumchlorid, Lithiumtetrachlorpalladat und Palladiumacetat. Von diesen Palladiumkomplexen und ihren Salzen sind die null-wertigen bevorzugt. Bei der erfindungsgemäßen Reaktion wird ein solcher Palladiumkomplex oder ein Salz davon in einer Länge von 0,01 bis 0,5 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (I), verwendet.
  • Die Basen, die bei der erfindungsgemäßen Reaktion verwendbar sind, sind organische Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Diethylamin, Diisopropylamin, Ethylamin, Propylamin, Butylamin, Piperidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Morpholin, N-Methylmorpholin, o-Methylethanolamin, Anilin, Dimethylanilin, Piperadin, Hydrazin, Ethylhydrazin, 1,1-Dimethylhydrazin, Phenylhydrazin, 4-(Trimethylsilyl)morpholin, Trimethylsilyldiethylamin, Trimethylsilyldimethylamin, etc. und Ammoniak. Die Base wird in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (I), die als Ausgangsmaterial verwendet wird, verwendet.
  • Bei der Verwendung von Ameisensäure beträgt die verwendete Menge ein Äquivalent bis zum Überschuß, verglichen mit der Verbindung der Formel (I).
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es empfehlenswert ein Phosphin zu dem Reaktionssystem, ausgenommen dem Fall, wo ein Phosphin bereits in dem "null- oder zweiwertigen Palladiumkomplex oder seinem Salz" koordiniert ist, zu verwenden. Die bei der vorliegenden Erfindung geeigneten Phosphinsalze umfassen Triethylphosphin, Tributylphosphin, Triphenylphosphin, Tri(p-toluoloxy)phosphin, Triethoxyphosphin, Bis(diphenylphosphin)ethan, Bis(diphenylphosphin)propan, Bis(diphenylphosphin)butan und Bis(diphenylphosphin)ferrocen.
  • Es ist weiterhin möglich, je nach Bedarf, ein Lösungsmittel [einen Ether (wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Diethylether, Diethylenglycoldimethylether, etc.), einen Ester (wie Ethylacetat, Methylacetat, Valerolacton, etc.), ein Amid (wie N,N-Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidon, etc.), Dimethylsulfoxid etc.] zuzugeben.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt von Raumtemperatur bis 100ºC.
  • Von den Verbindungen der Formel (II), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden sind, können von den Verbindungen, deren Hydroxylgruppe geschützt ist (die Verbindungen der Formel (II), worin&sup4; und R&sup5; eine Gruppe oder Gruppen ausgenommen Wasserstoff sind) leicht die Schutzgruppen nach einem an sich bekannten Verfahren abgespalten werden, und diese können zu einer Prostaglandin-E-Verbindung (oder einem Derivat davon) umgewandelt werden, welches für die Behandlung verschiedener Arten von Krankheiten, wie peripherer Kreislaufstörungen, geeignet ist.
    • POTENTIELLE INDUSTRIELLE VERWENDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird es möglich, E-Prostaglandine in hoher Ausbeute und in kurzer Zeit herzustellen. Bei der Herstellung von E-Prostaglandinen mit einer Dreifachbindung in den 13- und 14-Stellungen, die unter die Prostaglandine E&sub1; fallen, ist es möglich, die Bildung der Isomeren, wie der 8-β-Verbindungen, zu unterdrücken.
    • BESTE ART, UM DIE VORLIEGENDE ERFINDUNG DURCHZUFÜHREN
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der vorliegenden Beispiele näher erläutert.
    • Herstellungsbeispiel 1 Herstellung von (2E,17S)-17,20-Dimethyl-2,3-Dimethyl-2,3-didehydro-PGE&sub1;-Allylester-11,15-bis-(t- butyldimethylsilylether)
  • Eine Tetrahydrofuranlösung (8,98 ml) aus Kupfercyanid(I)-dilithiumchlorid (1,56 g, 8,98 mmol) wurde zu (4E)-5-Carbo-[(prop-2'-enyl)oxy]pent-4-enylzink(II)-iodid (0,55 M Tetrahydrofuranlösung, 19,58 ml, 10,77 mmol) bei -70ºC gegeben und bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Diethyletherlösung (14 ml) von (3R,4R)-2-Methylen-3-[(1'E,3'S,5'S)-3'-(t-butyldimethylsiloxy)-5'-methylnon-1'-enyl]-4-(t- butyldimethylsiloxy)cyclopentan-1-on (1,775 g, 3,59 mmol) und Trimethylsilylchlorid (0,82 ml, 6,46 mmol) gegeben, und die Lösungsmittelmischung wurde auf Raumtemperatur unter Rühren im Verlauf einer Zeit von etwa 2 Stunden erhitzt. Zu der Reaktionslösung wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (60 ml) zugegeben, und anschließend wurde mit n-Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether-Isopropylalkohol (1 : 4, 20 ml) gelöst, und nach der Zugabe von Pyridinium-p-toluolsulfonat (46 mg, 0,18 mmol) wurde die Lösung bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden Ether (50 ml) und eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (20 ml) gegeben. Nach der Extraktion dieser Lösung wurde die organische Schicht getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ether = 4:1) unterworfen, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde (1,79 g).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ (ppm): 0,02 und 0,05 (2s, 12H), 0,87 und 0,89 (2s, 18H), 0,70-1,00 (m, 6H), 1,02-1,81 (m, 15H), 1,85-2,03 (m, 1H), 2,08-2,25 (m, 3H), 2,44 (dt, J = 10,7 Hz, 7,2Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 6,9Hz, 18,2Hz, 1H), 3,98-4,09 (m, 1H), 4,11-4,25 (m, 1H), 4,63 (d, J = 5,0Hz, 2H), 5,15-5,40 (m, 2H), 5,45-5,64 (m, 2H), 5,82(d, J = 15,4Hz, 1H), 5,87-6,13 (m, 1H), 6,97 (dt, J = 15,4Hz, 6,6Hz, 1H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ (ppm): 215,7, 166,1, 140,4, 136,3, 132,4, 128,9, 121,0, 117,9, 73,2, 71,1, 64,7, 53,5, 53,2, 47,5, 46,3, 36,9, 32,0, 29,23, 29,17, 28,2, 27,5, 26,4, 25,9, 25,8, 23,1, 20,0, 18,2, 18,0, 14,2, -4,2, -4,6, -4,67, -4,71.
  • IR (rein) cm&supmin;¹: 2930, 2855, 1740, 1725, 1650, 1460, 1360, 1250, 1100, 835, 775.
  • [α]21D = -32,48º (c = 1,63, Chloroform).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 hergestellt.
    • (17R)-17,20-Dimethyl-13,14-didehydro-PGE&sub1;-allylester-11,15-bis(t-butyldimethylsilyether)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ (ppm): 0,09, 0,11 und 0,12 (3s, 12H), 0,80-0,94 (m, 6H), 0,86 und 0,89 (2s, 18H), 1,00-1,69 (m, 19H), 2,10-2,24 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 7,0Hz, 18,4Hz, 1H), 2,32 (t, J = 7,4Hz, 2H), 2,60-2,73 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 6,6Hz, 18,4Hz, 1H), 4,20-4,34 (m, 1H), 4,36-4,48 (m, 1H), 4,57 (d, J = 5,5Hz, 2H), 5,17-5,37 (m, 2H), 5,83-6,02 (m, 1H).
    • (17S)-17,20-Dimethyl-13,14-didehydro-PGE&sub1;-allylester-11,15-bis(t-butyldimethylsilyether)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ (ppm): 0,09, 0,11 und 0,12 (3s, 12H), 0,78-0,92 (m, 6H), 0,87 und 0,89 (2s, 18H), 0,98-1,79 (m, 19H), 2,10-2,23 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 6,7Hz, 18,0Hz, 1H), 2,32 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,60-2,73 (m, 2H), 4,20-4,32 (m, 1H), 4,37-4,47 (m, 1H), 4,57 (d, J = 5,6Hz, 2H), 5,18-5,36 (m, 2H), 5,71-6,00 (m, 1H).
    • (2E,17S)-17,20-Dimethyl-2,3,13,14-tetradehydro-PGE&sub1;-allylester-11,15-bis-(t-butyldimethylsilylether)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ (ppm): 0,02, 0,11 und 0,12 (3s, 12H), 0,60-1,01 (m, 6H), 0,87 und 0,89 (2s, 18H), 1,01-1,82 (m, 15H), 2,08-2,27 (m, 4H), 2,57-2,73 (m, 2H), 4,22-4,34 (m, 1H), 4,42 (t, J = 6,7Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,5Hz, 2H), 5,15-5,40 (m, 2H), 5,77-6,06 (m, 1H), 5,84 (d, J = 15,6Hz, 1H), 6,98 (dt, J = 15,6Hz, 6,9Hz, 1H).
    • (2E,17R)-17,20-Dimethyl-2,3,13,14-tetradehydro-PGE&sub1;-allylester-11,15-bis-(t-butyldimethylsilylether)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ (ppm): 0,09, 0,11 und 0,12 (3s, 12H), 0,71-1,00 (m, 6H), 0,87 und 0,89 (2s, 18H), 1,00-1,80 (m, 15H), 2,08-2.29 (m, 4H), 2,60-2,73 (m, 2H), 4,22-4,32 (m, 1H), 4,34-4,48 (m, 1H), 4,63 (d, J = 5,7Hz, 2H), 5,19-5,37 (m, 2H), 5,84 (d, J = 15,5Hz, 1H), 5,83-6,01 (m, 1H), 6,98 dt, J = 15,5Hz, 7,0Hz, 1H).
    • Herstellungsbeispiel 2 Herstellung von (2E,17R)-17,20-Dimethyl-2,3,13,14-tetradehydro-PGE&sub1;-allylester- 11,15-bis-(t-butyldimethylsilylether)
  • Eine Tetrahydrofuranlösung (13,6 ml) aus Kupfercyanid(I)-dilithiumchlorid (2,37 g, 13,6 minol) wurde zu (4E)-5-Carbo-[prop-2'-enyl)oxy]pent-4-enylzink(II)-iodid (0,81M Tetrahydrofuranlösung, 13,5 ml, 10,9 mmol) bei -70ºC gegeben, und dann wurde bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Diethyletherlösung aus (3R,4R)-2-Methylen-3-[(3'S,5'R)-3'(t-butyldimethylsiloxy)-5'-methylnon-1'-inyl]-4-(t-butyldimethylsiloxy)cyclopentan-1-on (2,69 g, 5,45 mmol) und Trimethylsilylchlorid (1,25 ml, 9,81 mmol) bei -70ºC zugegeben, und die Lösungsmischung wurde auf Raumtemperatur unter Rühren im Verlauf von etwa 2 Stunden erhitzt. Zu der Reaktionslösung wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (80 ml) zugegeben, und anschließend wurde mit n-Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether-Isopropylalkohol (1 : 4, 22 ml) gelöst, und nach der Zugabe von Pyridinium-p-toluolsulfonat (68 mg, 0,27 mmol) wurde die Lösung bei Raumtemperatur während 12 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden Ether (50 ml) und eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (20 ml) gegeben. Nach der Extraktion der Lösung wurde die organische Schicht getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ether = 4: 1) unterwofen, wobei die gewünschte Verbindung (2,52 g) erhalten wurde.
  • ¹-H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ ppm: 0,09, 0,11 und 0,12 (3s, 12H), 0,71-1,00 (m, 6H), 0,87 und 0,89 (2S, 18H), 1,00-1,80 (m, 15H, 2,08-2,29 (m, 4H), 2,60-2,73 (m, 2H), 4,22-4,32 (m, 1H), 4,34-4,48 (m, 1H), 4,63 (d, J = 5,7Hz, 2H), 5,19-5,37 (m, 2H), 5,84 (d, J = 15,15Hz, 1H), 5,83-6,01 (m, 1H), 6,98 (dt, J = 15,5Hz, 7,0Hz, 1H).
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 2 hergestellt.
    • (17R)-17,20-Dimethyl-13,14-didehydro-PGE&sub1;-allylester-11,15-bis-(t-butyldimethylsilyl- ether)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ ppm: 0,09, 0,11 und 0,12 (3s, 12H), 0,80-0,94 (m, 6H), 0,86 und 0,89 (2s, 18H), 1,00-1,69 (m, 19H), 2,10-2,24 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 7,0Hz, 18,4Hz, 1H), 2,32 (t, J = 7,4Hz, 2H), 2,60-2,73 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 6,6Hz, 18,4Hz, 1H), 4,20-4,34 (m, 1H), 4,36-4,48 (m, 1H), 4,57 (d, J = 5,5Hz, 2H), 5,17-5,37 (m, 2H), 5,83-6,02 (m, 1H).
    • Beispiel 1 Herstellung von (2E,17S)-17,20-Dimethyl-2,3-didehydro-PGE&sub1;-11,15-bis-(t-butyldimethylsilylether
  • Ameisensäure (0,60 ml, 13,73 mmol), Triethylamin (1,64 ml, 11,77 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)chloroformkomplex (101,4 mg, 0,10 mmol) und Tributylphosphin (98 ul, 0,39 mmol) wurden vermischt und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben, und nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 15 Minuten wurde eine Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von (2E,17S)- 17,20-Dimethyl-2,3-didehydro-PGE&sub1;-allylester-11,15-bis-(t-butyldimethylsilylether) (2,55 g, 3,92 mmol), hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 1, zugegeben, und dann wurde bei 50ºC 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und nach der Zugabe einer gesättigten Salzlösung (40 ml) mit n-Hexan (40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie (n- Hexan : Ether 2 : 1) unterworfen, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde (1,275 g).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ (ppm): 0,02 und 0,05 (2s, 12H), 0,87 und 0,89 (2s, 18H), 0,75-0,99 (m, 6H), 1,00-1,88 (m, 15H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,10-2,28 (m, 3H), 2,44 (dt, J = 10,7Hz, 7,1Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 6,8Hz, 18,1Hz, 1H), 3,98-4,09 (m, 1H), 4,11-4,22 (m, 1H), 5,45-5,62 (m, 2H), 5,81 (d, J = 15,7Hz, 1H), 7,04 (dt, J = 15,7Hz, 6,6Hz, 1H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ (ppm): 216,2, 172,0, 151,9, 136,4, 128,9, 120,8, 73,3, 71,2, 53,7, 53,3, 47,6, 46,3, 37,0, 32,2, 29,33, 29,27, 28,2, 27,6, 26,5, 26,0, 25,9, 23,2, 20,2, 18,3, 18,1, 14,3, -4,1, -4,5, -4,57, -4,62.
  • IR (rein) cm¹&supmin;: 3250, 2930, 2855, 1740, 1695, 1645, 1460, 1250, 1100, 835, 775.
  • [α]20D = -35,08º (c = 1,53, Chloroform).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
    • (17R)-17,20-Dimethyl-13,14-didehydro-PGE&sub1;-11,15-bis-(t-butyldimethylether)
  • Reaktionszeit: 0,5 h (50ºC); Ausbeute: 78% (keine Bildung der 8-β-Verbindungen)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ (ppm): 0,09, 0,11 und 0,12 (3s, 12H), 0,86 und 0,89 (2s, 18H), 0,73-1,02 (m, 6H), 1,02-1,93 (m, 19H), 2,17 (dd, J = 18,1Hz, 7,1Hz, 1H), 2,06-2,24 (m, 1H), 2,34 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,50-2,72 (m, 2H), 4,22-4,32 (m, 1H), 4,34-4,45 (m, 1H).
    • (17S)-17,20-Dimethyl-13,14-didehydro-PGE&sub1;-11,15-bis-(t-butyldimethylsilylether)
  • Reaktionszeit: 11 h (Raumtemperatur); Ausbeute: 83% (keine Bildung der 8-β-Verbindungen)
  • ¹H-NMR, (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ (ppm): 0,09, 0,11 und 0,13 (3s, 12H), 0,69-0,97 (m, 6H), 0,87 und 0,89 (2s, 18H), 1,01-1,89 (m, 19H), 2,17 (dd, J = 18,0Hz, 7,2Hz, 1H), 2,06-2,23 (m, 1H), 2,34 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,49-2,73 (m, 2H), 4,25-4,36 (m, 1H), 4,36-4,52 (m, 1H).
    • (2E,17S)-17,20-Dimethyl-2,3,13,14-tetradehydro-PGE&sub1;-11,15-bis-(t-butyldimethylsilyether)
  • Reaktionszeit: 11 h (Raumtemperatur); Ausbeute: 82% (keine Bildung der 8-β-Verbindungen)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ (ppm): 0,09, 0,11 und 0,13 (3s, 12H), 0,56-1,00 (m, 6H), 0,87 und 0,89 (2s, 18H), 1,00-1,94 (m, 15H), 2,06-2,30 (m, 4H), 2,58-2,74 (m, 2H), 4,23-4,36 (m, 1H), 4,36-4,47 (m, 1H), 5,82 (d, J = 15,6Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 15,6Hz, 7,0Hz, 1H).
    • (2E,17R)-17,20-Dimethyl-2,3,13,14-tetradehydro-PGE&sub1;-11,15-bis-(t-butyldimethylsilyether)
  • Reaktionszeit: 0,5 h (50ºC); Ausbeute: 90% (keine Bildung der 8-β-Verbindungen)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ (ppm): 0,10, 0,11 und 0,13 (3s, 12H), 0,76-1,00 (m, 6H), 0,87 und 0,89 (2s, 18H), 1,00-1,92 (m, 15H), 2,09-2,31 (m, 4H), 2,59-2,72 (m, 2H), 4,21-4,34 (m, 1H), 4,36-4,46 (m, 1H), 5,82 (d, J = 15,7Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 15,7Hz, 6,9Hz, 1H).
    • Beispiel 2 Herstellung von (2E,17R)-17,20-Dimethyl-2,3,13,14-tetradehydro-PGE&sub1;-11,15-bis-(t- butyldimethylsilyether)
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (34,7 mg, 0,030 mmol) wurde zu einer Lösung von (2E,17R)-17,20-Dimethyl-2,3-didehydro-PGE&sub1;-allylester-11,15-bis-(t-butyldimethylsilylether) (194 mg, 0,30 mmol), hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2, gegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde Morpholin (0,130 ml, 1,50 mmol) gegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur während 20 Minuten gerührt, dann wurde eine gesättigte Salzlösung (10 ml) zugegeben und mit n-Hexan (15 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ether = 9:1) unterworfen, wobei die gewünschte Verbindung (135 mg; Ausbeute: 74%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ ppm: 0,10, 0,11 und 0,13 (3s, 12H), 0,76-1,00 (m, 6H), 0,87 und 0,89 (2s, 18H), 1,00-1,92 (m, 15H), 2,09-2,31 (m, 4H), 2,59-2,72 (m, 2H), 4,21-4,34 (m, 1H), 4,36-4,46 (m, 1H), 5,82 (d, J = 15,7Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 15,7Hz, 6,9Hz, 1H).
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
    • (17R)-17,20-Dimethyl-13,14-didehydro-PGE&sub1;-11,15-bis-(t-butyldimethylsilylether)
  • Reaktionszeit: gleich wie in Beispiel 2; Ausbeute: 78% (keine Bildung von 8-β-Verbindungen)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ ppm: 0,09, 0,11 und 0,12 (3s, 12H), 0,86 und 0,89 (2s, 18H), 0,73-1,02 (m, 6H), 1,02-1,93 (m, 19H), 2,17 (dd, J = 18,1Hz, 7,1Hz, 1H), 2,06-2,24 (m, 1H), 2,34 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,50-2,72 (m, 2H), 4,22-4,32 (m, 1H), 4,34-4,45 (m, 1H).
    • Beispiel 3 Herstellung von (17R)-17,20-Dimethyl-2,2,3,3,13,14-hexadehydro-PGE&sub1;-11,15-bis-(t- butyldimethylsilylether)
  • Morpholin (0,506 ml, 5,87 mmol) wurde zu einer Tetrahydrofuranlösung (5 ml) von Tris(dibenzilidenaceton)dipalladium (0), Chloroform (60,14 mg, 0,058 mmol) und Diphenylphosphonpropan (95,67 mg, 0,23 mmol) gegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Tetrahydrofuranlösung (5 ml) von (17R)- 17,20-Dimethyl-2,2,3,3,13,14-hexadehydro-PGE&sub1;-allylester-11,15-bis-(t- butyldimethylsilylether) (1,248 g, 1,935 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren, das in der WO92/18472 beschrieben wurde, gegeben, und die Lösungsmittelmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten und weiter bei 35ºC während 20 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Ether (50 ml) und 1N-Chlorwasserstoffsäure (30 ml) gegossen, und nach dem Abtrennen der Flüssigkeit wurde die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und flitriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Das entstehende Rohprodukt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung (768,4 mg; Ausbeute: 66%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ ppm: 0,01, 0,11 und 0,13 (3s, 12H), 0,89 und 0,90 (2s, 18H), 0,82-0,95 (m, 6H), 1,05-1,84 (m, 15H), 2,12-2,26 (m, 2H), 2,33 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,62-2,74 (m, 2H), 4,24-4,44 (m, 2H)
  • Rf = 0,3 (Ether, SiO&sub2;).

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung eines E-Prostaglandins, dargestellt durch die Formel
(worin A, R&sup6; und R&sup7; eine beliebige Gruppe bedeuten, die an der Reaktion nicht teilnimmt, B eine Vinylen- oder Ethinylengruppe bedeutet, R&sup4; und R&sup5; gleich oder unterschiedlich voneinander sein können und je ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe bedeuten), umfassend die Umsetzung eines Allylesters eines E-Prostaglandins, dargestellt durch die Formel
(worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich voneinander sein können und je ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet und A, B, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die oben gegebenen Definitionen besitzen) mit mindestens einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Ammen und Ammoniak und Ameisensäure in Anwesenheit eines null- oder zweiwertigen Palladiumkomplexes oder eines Salzes davon.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AU770343B2 (en) * 1999-09-06 2004-02-19 Fumie Sato Prostaglandin E analogues
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5221392A (en) * 1975-08-13 1977-02-17 Teijin Ltd Process for preparing prostaglandin derivatives
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ES2099822T3 (es) * 1991-04-22 1997-06-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Analogo de prostaglandina e1.

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