DE3025804A1 - 1-s-alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
1-s-alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE3025804A1 DE3025804A1 DE19803025804 DE3025804A DE3025804A1 DE 3025804 A1 DE3025804 A1 DE 3025804A1 DE 19803025804 DE19803025804 DE 19803025804 DE 3025804 A DE3025804 A DE 3025804A DE 3025804 A1 DE3025804 A1 DE 3025804A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- mercapto
- formula
- acyl
- propanediol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- -1 beta-bromo-ethyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAQNLUJLASSNLX-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCBr IAQNLUJLASSNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCBr HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003135 glycerophosphocholine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole gemäß Anspruch 1, die wertvolle biologische und pharmakologische Eigenschaften besitzen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich insbesondere um solche, bei denen Alkyl ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 12 - 20 Kohlenstoffatomen oder ein solcher ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, der ein oder zwei Doppelbindungen aufweist. Da bei derartigen Glyceriden die sich von natürlichen Fetten ableitenden Derivate besondere Bedeutung haben, sind diejenigen Verbindungen der Formel I ganz besonders bevorzugt, worin Alkyl ein gesättigter geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit gerader Zahl von Kohlenstoffatom ist. Es handelt sich hierbei um:
1-S-Hexadecyl-2-0-acetyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiol;
1-S-Hexadecyl-2-0-propionyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiol;
1-S-Octadecyl-2-0-acetyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiol;
1-S-Octadecyl-2-0-propionyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiol;
1-S-Eicosyl-2-0-acetyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiol;
1-S-Tetradecyl-2-0-acetyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiol;
1-S-Tetradecyl-2-0-propionyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiol;
1-S-Dodecyl-2-0-acetyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiol;
1-S-Dodecyl-2-0-propionyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiol;
d.h. Verbindungen der Formel I, worin Alkyl ein gesättigter, geradkettiger Kohlenwasserstoffrest 12, 14, 16, 18 oder 20 Kohlenstoffatomen ist und der Acylrest ein Acetyl- oder Propionylrest ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den Glycerinetherphospholipiden, insbesondere den 1-Alkoxy-2-acyl-glycerophosphocholinen dadurch, dass die Alkylgruppe in 1-Stellung des Glycerophosphocholins über eine Thioetherbindung verknüpft ist. Die neuen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften, wie eine gute antihypertensive Wirkung und eine vorzügliche biologische Aktivität gegenüber Blutplättchen im Sinne einer Aggregationshemmung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden daher insbesondere als Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck und zur Blutplättchen-Aktivierung verwendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Phospholipid-Analoga erfolgt in an sich bekannter Weise gemäß Anspruch 4. Das Verfahren lässt sich schematisch wie folgt wiedergeben:
III
IV
V
VII
I
Zur Veresterung geeignete Derivate der Säuren R-CO-OH sind insbesondere die Säurehalogenide wie Säurechloride oder Säurebromide, oder die Säureanhydride.
Geeignete Schutzgruppen für die Blockierung der primären Hydroxygruppe in 3-Stellung der 1-S-Alkyl-1-mercapto-2,3-propandiole geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt (vgl. z.B. H.M. Verheij, Fundamentals of Lipid Chemistry, BI-Science Publications Division, Webster Groves, Missouri (USA) (1974), S. 225-249, insbesondere S. 234).
Die Umsetzungen werden in inerten, organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder Toluol, vorzugsweise in Anwesenheit geeigneter Säurefänger wie insbesondere von Triethylamin, Pyridin oder Chinolin als organische Base durchgeführt. Die Reaktionskomponenten werden zweckmäßigerweise in äquimolaren Mengen eingesetzt. Zur Erhöhung der Ausbeute kann die eine der Reaktionskomponenten auch im Überschuß eingesetzt werden. Alle Reaktionen werden möglichst unter Feuchtigkeitsausschluß, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 10 bis 60°C durchgeführt, jedoch kann in einigen Fällen auch bei erhöhter oder niedriger Temperatur, d.h. insgesamt im Temperaturbereich von etwa 0 - 100°C gearbeitet werden.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um amorphe, halbfeste, farblose Verbindungen ohne definierte Schmelzpunkte, deren Charakterisierung durch Dünnschichtchromatographie, Bestimmung des Phosphorgehalts und durch Elementaranalyse erfolgen kann.
Beispiel 1:
a) 13 g (0,1 Mol) 1-Natriummercapto-2,3-propandiol in 200 ml Methanol werden mit 31 g (0,1 Mol) 1-Bromhexadecan 10 - 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und wiederholt mit Methanol ausgewaschen. Es resultieren 30 g (90 % d.Th.) 1-S-Hexadecyl-1-mercapto-2,3-propandiol.
b) 20 g (64 mMol) 1-S-Hexadecyl-1-mercapto-2,3-propandiol werden in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 10 g Pyridin mit 22,3 g (80 mMol) Triphenylchlormethan ca. 30 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Pyridin-Hydrochlorid abgetrennt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert. Nach dem Aufnehmen des Rückstandes in Petrolether, Abkühlen der Petrolether-Lösung und Abtrennen des gebildeten Niederschlages, werden nach Abdestillieren des Petrolethers 30 g (85 % d.Th.) rohes 1-S-Hexadecyl-3-0-trityl-1-mercapto-2,3-propandiol erhalten.
c) Die unter b) erhaltene Substanz (52 mMol) wird in 200 ml absolutem Chloroform gelöst, mit 8,0 ml Triethylamin versetzt, der Lösung unter Eisbadkühlung langsam 5,1 ml Acethylchlorid zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur weiter gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (DC-Prüfung) wird die Chloroformlösung wiederholt mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das so erhaltene 1-S-Hexadecyl-2-0-acetyl-3-0-trityl-1-mercapto-2,3-propandiol hat einen Rf-Wert von 0,73 im Laufmittel: n-Hexan/Ether (85:15).
25 g (40 mMol) dieser Substanz werden mit 200 ml 75 % Essigsäure ca. 20 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert und das erhaltene 1-S-Hexadecyl-2-0-acetyl-1-mercapto-2,3-propandiol säulenchromatographisch über Kieselsäure gereinigt.
Ausbeute: 9,5 g (66 % d.Th.), Rf-Wert: 0,71 m Laufmittel Chloroform/Methanol (98:2).
d) 9 g (25 mMol) 1-S-Hexadecyl-2-0-acetyl-1-mercapto-2,3-propandiol werden in 20 ml absolutem Chloroform gelöst und in eine Lösung von 18,1 g (75 mMol) kleines Beta-Bromethyl-phosphorsäuredichlorid und 15,3 g (150 mMol) wasserfreies Triethylamin in 40 ml absolutem Chloroform unter Eiskühlung und Rühren langsam eingetropft. Nach 4-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur und nach 15 Stunden bei 37°C kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0°C ab und hydrolysiert das entstandene Phosphorsäureesterchlorid durch Zugabe von 50 ml 0,1 n Salzlösung. Anschließend wird die Lösung 2 Stunden bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 30 ml Methanol wird mit HCl angesäuert, die organische Phase abgetrennt, erneut mit Wasser ausgeschüttelt und dann über MgSO[tief]4 getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Die Rohausbeute an 1-S-Hexadecyl-2-0-acetyl-3-phosphorsäure-2-bromethylester-1-mercapto-2,3-propandiol beträgt 10,5 g (75 % d.Th.), Rf-Wert: 0,55 im Laufmittel Chloroform/Methanol/Wasser (65:25:4).
e) 10 g (18 mMol) des gemäß d) erhaltenen kleines Beta-Bromethyl-phosphorsäureesters werden ohne weitere Reinigung in 50 ml Toluol aufgenommen und bei 0°C mit 15 ml Trimethylamin versetzt und das Reaktionsgemisch in einem Autoklav gut verschlossen bei 55°C 15 Stunden erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 100 ml Methanol gelöst, mit 6 g Silbernitrat versetzt und 30 Minuten bei 50°C unter gelegentlichem Umschütteln stehen gelassen. Das Silbersalz wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand über Phosphorpentoxid getrocknet und säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 9,6 g (64 % d.Th.) 1-S-Hexadecyl-2-0-acetyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiol in Form einer farblosen, wachsartigen Substanz vom Rf-Wert: 0,28 im Laufmittel Chloroform/Methanol/Wasser (65:25:4).
Elementaranalyse
C[tief]26H[tief]54O[tief]6PNS ber. C 57,90 H 10,01 N 2,60 P 5,74 S 5,94
(MG: 539,31) gef. C 57,69 H 10,11 N 2,45 P 5,52 S 5,82
Beispiel 2:
Die Verbindungen der Tabelle 1 werden analog den im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensschritten hergestellt:
Zusammenfassung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole der allgemeinen Formel I
Verfahren zu deren Herstellung und diese als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck und zur Blutplättchen-Aktivierung.
Claims (5)
1. 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole der Formel I
worin Alkyl ein gesättigter oder ein- oder zweifach olefinisch ungesättigter, geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 6 - 20 Kohlenstoffatomen ist und R für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht.
2. 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Alkyl ein gesättigter oder einfach oder zweifach olefinisch ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 12-20 Kohlenstoffatomen ist.
3. 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Alkyl ein gesättigter geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 12, 14, 16, 18 oder 20 Kohlenstoffatomen ist.
4. Verfahren zur Herstellung der 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise 1-Mercapto-propandiol-(2,3) mit einem Alkyl-Hal, worin Alkyl die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Hal ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- oder Chloratom ist, gegebenenfalls in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt, in dem erhaltenen 1-S-Alkyl-1-mercapto-propandiol-(2,3) die primäre Alkoholgruppe in 3-Stellung mit einer geeigneten Schutzgruppe blockiert, die so geschützte Verbindung mit einem zur Veresterung geeigneten Derivat der organischen Säure R-CO-OH, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, umsetzt, die Schutzgruppe in der 3-Stellung abspaltet und das erhaltene 1-S-Alkyl-2-0-acyl-1-mercapto-2,3-propan-diol der allgemeinen Formel V
worin Alkyl und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit kleines Beta-Brom-ethyl-phosphorsäuredichlorid der Formel VI
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben üblichen physiologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff enthalten.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3025804A DE3025804C2 (de) | 1980-07-08 | 1980-07-08 | 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| EP81104668A EP0043472B1 (de) | 1980-07-08 | 1981-06-17 | 3-Hydrocarbylthio-2-acyloxypropyl 2-trimethylammonioethyl phosphate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| AT81104668T ATE4216T1 (de) | 1980-07-08 | 1981-06-17 | 3-hydrocarbylthio-2-acyloxypropyl 2trimethylammonioethyl phosphate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
| IE1365/81A IE51309B1 (en) | 1980-07-08 | 1981-06-19 | 3-hydrocarbylthio-2-acyloxypropyl 2-trimethylammonioethyl phosphates,process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same |
| ZA814234A ZA814234B (en) | 1980-07-08 | 1981-06-22 | 1-s-alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholine-1-mercapto-2.3-propandiols process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same |
| CA000380571A CA1149406A (en) | 1980-07-08 | 1981-06-25 | 1-s-alkyl-2-o-acyl-3-phosphocholine-1-mercapto-2.3- propandiols, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same |
| JP56106827A JPS5753492A (en) | 1980-07-08 | 1981-07-07 | Novel propane diol derivative |
| DK299981A DK149492C (da) | 1980-07-08 | 1981-07-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkylthio-2-acyloxypropyl-2'-trimethyl-ammonioethyl-phosphater |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3025804A DE3025804C2 (de) | 1980-07-08 | 1980-07-08 | 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3025804A1 true DE3025804A1 (de) | 1982-02-04 |
| DE3025804C2 DE3025804C2 (de) | 1985-09-05 |
Family
ID=6106672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3025804A Expired DE3025804C2 (de) | 1980-07-08 | 1980-07-08 | 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0043472B1 (de) |
| JP (1) | JPS5753492A (de) |
| AT (1) | ATE4216T1 (de) |
| CA (1) | CA1149406A (de) |
| DE (1) | DE3025804C2 (de) |
| DK (1) | DK149492C (de) |
| IE (1) | IE51309B1 (de) |
| ZA (1) | ZA814234B (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4444766A (en) * | 1980-10-21 | 1984-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions |
| US4493832A (en) * | 1981-07-03 | 1985-01-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain glycerol-phosphoryl choline derivatives, compositions containing same and method of using same |
| EP0094586A3 (de) * | 1982-05-13 | 1984-06-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycerol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| FR2541283B1 (fr) * | 1983-02-21 | 1987-11-27 | Sanofi Sa | Procede de preparation de (acyloxy-2 alkylthio-1 propyl) phosphorylcholine |
| DE3307924A1 (de) * | 1983-03-05 | 1984-09-06 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue 3-alkylthio-2-0-carbomoyl-propan-1,-diol-1-0- phosphocholine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3929217A1 (de) * | 1989-09-02 | 1991-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von phospholipid-derivaten als antivirale arzneimittel und neue phospholipide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3542820A (en) * | 1968-10-08 | 1970-11-24 | American Home Prod | Alpha,omega - alkanediolphosphorylalkanolamine derivatives and process for preparing thereof |
| DE2820893C2 (de) * | 1978-05-12 | 1986-02-20 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
-
1980
- 1980-07-08 DE DE3025804A patent/DE3025804C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-06-17 AT AT81104668T patent/ATE4216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-17 EP EP81104668A patent/EP0043472B1/de not_active Expired
- 1981-06-19 IE IE1365/81A patent/IE51309B1/en unknown
- 1981-06-22 ZA ZA814234A patent/ZA814234B/xx unknown
- 1981-06-25 CA CA000380571A patent/CA1149406A/en not_active Expired
- 1981-07-07 JP JP56106827A patent/JPS5753492A/ja active Pending
- 1981-07-07 DK DK299981A patent/DK149492C/da active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS-ERMITTELT * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK149492C (da) | 1986-12-15 |
| DK149492B (da) | 1986-06-30 |
| IE51309B1 (en) | 1986-11-26 |
| DK299981A (da) | 1982-01-09 |
| ATE4216T1 (de) | 1983-08-15 |
| EP0043472A1 (de) | 1982-01-13 |
| IE811365L (en) | 1982-01-08 |
| CA1149406A (en) | 1983-07-05 |
| JPS5753492A (en) | 1982-03-30 |
| ZA814234B (en) | 1982-07-28 |
| DE3025804C2 (de) | 1985-09-05 |
| EP0043472B1 (de) | 1983-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2705025A1 (de) | Xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| EP0416401B1 (de) | Verwendung von Phospholipid-Derivaten als antivirale Arzneimittel und neue Phospholipide | |
| DE3025804A1 (de) | 1-s-alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0072936B1 (de) | Neue O-alkyl-O-carbamoyl-glycero-phosphocholine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0150015A2 (de) | Norbornan- und Norbornencarbonsäureamide und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2934746A1 (de) | Oxoimidazolinalkansaeuren, deren salze und ester sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2033357C3 (de) | Palmitoyl-propandioKl 3)-phosphorsäure-S-trimethylaminophenylester und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| EP0400499B1 (de) | Neue Acylaminosäurederivate enthaltende Arzneimittel und Diätetika | |
| DE2716172C2 (de) | Bis(6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan, seine Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel | |
| DD202575A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer bicyclischer verbindungen | |
| EP0007347B1 (de) | Lipidsenkende Alkylenglykolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2659048A1 (de) | Neue inositphosphatid-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen | |
| DE2005959A1 (de) | 7-Nitro-8-hydroxychinolinester, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE4222910A1 (de) | Neue Phospholipidderivate | |
| CH468153A (de) | Insektenbekämpfungsmittel | |
| US4160773A (en) | Synthetic alkyl esters of phospholipid acid, structural analogs thereof and a process for their manufacture and their use | |
| DE1643608C3 (de) | ||
| DE2810923A1 (de) | Neue zyklische phosphorsaeureamidester, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese ester enthaltende insektizide | |
| EP0051247B1 (de) | 4-Thia- und 4-Sulfinyl-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1227449B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phosphorsaeureestern | |
| DD202431A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen freie carboxygruppen enthaltenden hexiten | |
| CH635057A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tricycloheptan-6-onen. | |
| DE938015C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-1, 3-diolen | |
| DE2209391B2 (de) | Verfahren zur Herstellung der 3-0-(beta-carboxypropionyty-lS-beta-Glycyrrhetinsäure | |
| DD258610A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5r,6s-6-(1r-1-hydroxyethyl)-2-(oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carbonsaeuren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |