DE3307924A1 - Neue 3-alkylthio-2-0-carbomoyl-propan-1,-diol-1-0- phosphocholine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue 3-alkylthio-2-0-carbomoyl-propan-1,-diol-1-0- phosphocholine und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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-
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Description
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Alkylthio-2-O-carbamoyl-propan-1,2-diol-1-0-phosphocholine
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen
Formel I
H2C-S-R1
HC-O-CO-N-R
Λ +
H2C-O-P-O-(CH2)2-N(CH3)3
H2C-O-P-O-(CH2)2-N(CH3)3
O"
worin R einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 10-20 Kohlenstoffatomen bedeutet, während R , R gleich oder voneinander verschieden sein können
und einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, durch C,-Co-Alkyl, C,-Cg-Alkoxy, Halogen,
Trif1uormethyl einfach substituiertes Phenyl, Benzyl oder
Wasserstoff bedeuten.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:
S-Hexadecylthio^-O-methylcörbamoyl-propan-l^-diol-l-O-phosphocholin,
Z-O-Ethylcarbamoyl-S-hexadecylthio-propan-ljZ-diol-l-O-phosphocholin,
3-Hexadecylthio-2-0-propylcarbamoyl-propan-l,2-diol-l-O-phosphochol in,
3-Hexadecylthio-2-O-i sopropylcarbamoyl-propan-!,2-diol-l-O-phosphochol in,
2-0-Butyl carbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-diol-l-O-phosphochol in,
3-Hexadecylthio-2-0-pentylcarbamoyl-propan-1,2-diol-l-O-phosphochol in,
3-Hexadecylthio-2-O-hexylcarbamoyl-propan-1,2-diöl-1-0-phos
phocholin,
2-0-M ethylcarbamoyl-S-octadecylthio-propan-l,2-diol-l-O-phosphochol in,
2-0-E thylc arbamoyl-3-octadecylthio-propan-l,2-diol-l-O-phosphochol in,
3-0ctadecylthiο-2-0-propylc arbamoyl-pro pan-1,2-dio1-1-0-phosphocholin,
2-0-Isopropylcarbamoyl-3-octadecyIthio-propan-1,2-diol-l-O-phosphochol in,
2-0-Butyl carbamoyl-3-octadecylthiο-propan-1,2-diο 1-1-O-phos
phocholin,
3-Octadecylthio-2-0-pentylcarbamoyl-propan-1,2-diol-l-O-phosphochol in,
2-0-Hexylc arbamoyl-3-octadecylthiο-propan-1,2-diol-l-O-phosphochol in,
o_ 2-0-Methylcarbamoyl-3-oleylthio-propan-1,2-diol-l-O-phosphocholin,
2-0-E thy lc ar bamoyl -3-1 inolylthio-propan-l^-diol-l-O-phosphocholin, .
2-0-Dimethyl carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diöl-1-0-
n_ phosphocholin,
ob
2-0-Dimethyl carbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-diol-l-O-phosphochol in,
2-0-Decylcarbamoy1-3-hexadecylthio-propan-l,2~dio1-1-0-phosphochol
in, 3-Hexadecyl thi o-2-O-undecyl car bamoyl-propan-l^-diol-1-0-phosphocholin,
2-0-Dodecylcarbamoyl~3-hexadecylthio-propan-1,2-diol-l-O-phosphocholin,
3-Hexadecylthiο-2-0-tetradecylcarbamoyl-propan-1,2-diο 1-1-0-phosphocholin,
2-0-Hexadecylcarbamoyl-3-hexadecylthio-propan-l,2-diol-1-ΟΙΟ
phosphocholin, 3-Hexadecylthio-2-0-octadecylcarbaπloy^-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholin,
2-0-Eicosylcarbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-dio1-1-0-phosphocholin,
2-0-Decylcarbanloyl-3-octadecy^thio-propan- 1,2-diol-l-O-phos
phocholin, S-Octadecylthio-^-O-undecylcarbamoyl-propan-l^-diol-l-O-phosphocholin,
2-0-Dodöcylcarbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-0-phosphocholin,
S-Octadecylthio^-O-tetradecylcarbamoyl-propan-l^-diol-l-O-phosphocholin,
2-0-Hexadecylcarbamoy^-3-octadecylthio-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholin,
2-0-0ctadecy^carbamoy^-3-octadecy^thio-propan-l52-dio^-l-0-phosphocholin,
2-0-Eicosy^carbamoy^-3-octadecylthio-propan-l>2-diol-l-0-phosphocholin,
S-Hexadecylthio^-O-phenylcarbamoyl-propan-l^-diol-l-O-g0
phosphocholin, 2-0-(2-Fluorphenyl)-carbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-diol-1-0-phosphocholin,
2-0-(3-F Iuorphenyl)-carbamoyl-S-hexadecylthio-propan-l^-
diol-1-O-phosphocholin,
g 2-0-(4-F luorph'eny l)-c ar bamoyl-3-hexadecy lthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
«Γ
2-0-(2-Chlorphenyl)-carbamoyl-3-hexadecylthio-propan-l,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(3-Ch1orphenyl)-carbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Ch!orphenylJ-carbamoyl-S-hexadeclythio-propari-l^-
diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Bromphenyl)-carbamoyl-3-hexadecy1thio-propan-l,2-diol
1-0-phosphochoiin, 3-Hexadecylthio-2-0-(2-methylphenyl)-carbamoyl-propan-l,2-diol-1-O-phosphocholin,
3-Hexadecylthio-2-0-(3-methylphenyl)-carbamoyl-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
3-Hexadecy lth io-2-0-(4-met hy !phenyl )'-c ar bamoyl-pro pan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
3-Hexadecylthio-2-0-(2-methoxyphenyl)-carbamoyl-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
3-Hexadecylthio-2-0-(4-methoxyphenyl)-carbamoyl-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(2-Ethoxyphenyl)-carbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Ethoxyphenyl)-carbamoyl-3-hexadecyTthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
3-Hexadecylthio-2-0-(2-trifluormethylphenyl)-carbamoyl-propan-1,2-diol-1-O-phosphochol
in, 3-Hexadecylthio-2-0-(3-tr ifluormethylphenyl j-carbamoyl-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholin,
3-01eylthio-2-0-phenyl carbamoyl-propan-1,2-diol-1-0-ρhosphocholin,
3-Li no Iy lthio-2-0-phenyl carbamoyl-propan-l,2-dio1-1-0-phosphocholin,
3-0ctadecylthio-2-0-pheny^carbamoyl-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholin,
2-0-(2-Fluorphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(3-Fluorphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2.-0-(4-Fluorphenyl )-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(2-Chlor phenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(3-Chlorphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Chlorphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-o-(4-Bromphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(2-Methyl phenyl)-carbamoyl-3-octadecy1thio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(3-Methylphenyl)-carbamoyl-S-octadecylthio-propan-l,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Methylphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-l,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Methoxyphenyl)-carbamoy1-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(2-Ethoxyphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-.diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Ethoxyphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
3-0ctadecylthio-2-0-(2-trifluormethylphenyl)-carbamoyl-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholin,
3-0ctadecylthio-2-0-(3-trifluormethylphenyl)-carbamoyl-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-Benzyl carbamoy1-3-octadecylthio-propan-1,2-diο1-1-0-phos-Q0
phocholin,
2-0-Benzylcarbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-diol-1-0-phosphocholin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle phar-
makologische Eigenschaften und sind daher zur Verwendung 3Ö als Wirkstoffe in Arzneimitteln geeignet.
Von den angeführten, erfindungsgemäßen Verbindungen werden
Substanzen, wie z.B. 3-Hexadecylthio-2-0-methylcarbamoylpropan-l,2-diol-1-0-phosphocholin
oder 2-0-Ethylcarbamoyl-3-
1 octadecylthio-propan-l,2-diol-l-O-phosphocholin besonders
bevorzugt. Die genannten Verbindungen können zur Behandlung des Hochdrucks, verschiedener rheumatischer und einiger
atherosklerotischer Krankheitsbilder sowie zur Tumortherapie am Menschen genutzt werden.
Daneben werden Verbindungen, wie z.B. 3-Hexadecylthio-2-0-hexadecylcarbamoyl-propan-l^-diol-l-O-phosphocholin
bevorzugt, die gegenüber den bisher in der Liposomentechnik verwendeten,
natürlichen oder synthetischen 1,2-Diacyl-glycero-3-phosphocholinen
(z.B. DE-OS 27 12 031) deutliche Vorteile aufweisen, da sie im Gegensatz zu diesen Phospholipiden gegen
Phospholipase Ap beständig sind und damit eine bessere Vermittlung
des eingeschlossenen Wirkstoffes an den Wirkungsort ermöglichen.
Die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel I mit RC=H werden
durch Reaktion der Lysoverbindungen II, worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit den entsprechenden Alkyl·
bzw. Aryl isocyanaten der Formel III hergestellt.
H2C-S-R1
25 HC-OH
r°_n=C=O
III
III
t + H2C-0-P-0-(CH2)2-N(CH3)3
0"
II
H2C-S-R'
HC-O-CO-NH-R'
H2C-0-P-0-(CH2)2-N(CH3)3
Die Reaktion wird zweckmäßig in organischen aprotischen Lösungsmitteln,
wie z.B. Chloroform, Aceton, Dimethylformamid bzw. deren Mischungen, gegebenenfalls unter Anwendung eines
Katalysators, insbesondere einer Lewis-Base, wie z.B. Trie-
thylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Dimethylformamid,
bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C, vorzugsweise bei
40° - 600C, durchgeführt.
Als Ausgangsverbindungen der Formel II kommen z.B. in Frage:
3-Decylthio-propan-l,2-diol-l-O-phosphocholin,
S-Undecylthio-propan-l^-diol-l-O-pHosphocholin,
3-Dodecylthio-propan-l,2-diol-l-O-phosphocholin,
S-Tridecylthio-propan-l^-diol-l-O-phosphocholin,
3-Tetradecylthio-propan-l,2-diol-1-0-phosphocholin,
3-Pentadecylthio-propan-l,2-diol-1-0-phosphocholin,
3-Hexadecylthio-propan-l,2-diol-l-oiphosphocholin,
3-Heptadecylthio-propan-l,2-diol-1-0-phosphocholin,
3-Octadecylthio-propan-l,2-diol-1-0-phosphocholin,
3-Nonadecylthio-propan-1,2-diol-1-0-phosphocholin,
3-Eicosylthio-propan-l,2-diol-l-O-phosphocholin,
3-01eylthio-propan-1,2-diol-1-0-phosphocholin,
S-Linolylthio-propan-l^-diol-l-O-phosphocholin,
wobei die Lysoverbindungen in ihrer R- oder S-Form oder als Racemat eingesetzt werden können.
Als Ausgangsverbindungen der Formel III kommen z.B. in Frage
Methylisocyanat, Ethylisocyanat, Propylisocyanat,
Isopropylisocyanat, Allylisocyanat, Butylisocyanat,
Pentylisocyanat, Hexylisocyanat, Decylisocyanat,
Undecylisocyanat, Dodecylisocyanat, Tridecylisocyanat,
Tetradecylisocyanat, Pentadecylisocyanat,
Hexadecylisocyanat, Octadecylisocyanat, Nonadecylisocyanat,
Eicosylisocyanat, Oleylisocyanat, Linolylisocyanat,
Phenylisocyanat, 2-Fluorphenylisocyanat,
3-Fluorphenylisocyanat, 4-Fluorphenylisocyanat,
2-Chlorphenylisocyanat, 3-Chlorphenylisocyanat,
4-Chlorphenylisocyanat, 4-Bromphenylisocyanat,
2-Methyl phenylisocyanat, 3-Methyl phenylisocyanat,
4-Methyl phenylisocyanat, 2-Methoxyphenylisocyanat,
4-Methoxyphenylisocyanat, 2-Ethoxyphenylisocyanat,
4-Ethoxyphenylisocyanat, 2-(Trifluormethyl)-phenylisocyanat,
3-(TrifIuormethyl)-phenylisocyanat, Benzylisocyanat.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten 3-Alkylthiopropan-1,2-diol-l-O-phosphocholine
der Formel II lassen sich nach den üblichen Verfahren, z.B. durch enzymatische Spaltung
(Phospholipase A„) oder milde alkalische Hydrolyse aus den
entsprechenden 2-0-Acyl-3-alkylthio-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholinen
synthetisieren.
Aus den genannten Lysoverbindungen II lassen sich durch Umsetzung mit Dialkylcarbamidsäurehalögeniden, insbesondere
mit Chloriden der Formel IV
R2
Cl-CO-N^ IV
Cl-CO-N^ IV
wie z.B.
N,N-Dimethylcarbamidsäurechlorid, N-Ethyl-N-methylcarbarnidsäurechlorid, N,N-Diethyl carbamid saurechlorid, N-Methyl-N-propylcarbamidsäurechlorid, N.N-Dipropylcarbamidsäurechlorid, in indifferenten organischen Lösungsmitteln, wie z.B.
Chloroform, sowie Lösungsmittel gemischen, gegebenenfalls
unter Zusatz von üblichen Basen, wie z.B. tertiären Aminen, Metalloxiden, Metal!carbonaten, die 3-Alkylthio-2-0-dia!kylcarbamoyl-propan-1,2-diol-l-O-phosphocholine der Formel I
herstellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch
die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat
gemessen und sind nicht korrigiert.
Beispiel 1
3-Hexadecy1thio-2-0-tnethylcarbamoyl-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholin.
3-Hexadecy1thio-2-0-tnethylcarbamoyl-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholin.
a) ß-Bromethyl-CS-hexadecylthio-2-hydroxy-propyl)-phosphat.
Eine Mischung von 30 g Hexadecy1thio-propan-l,2-diol und
300 ml trockenem Chloroform wird auf O0C abgekühlt und in die Mischung gleichzeitig eine Lösung von 21,6 g
ß-Bromethylphosphorsäuredichlorid in 25 ml Chloroform
und eine Lösung von 7,2 ml Pyridin in 25 ml Chloroform langsam unter Rühren eingetropft. Nach halbstündigem weiteren
Rühren werden nochmals 7,2 ml Pyridin hinzugefügt und die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur sowie nach
Zugabe von Eiswasser eine weitere Stunde gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und Natriumchloridlösung
neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch
SäulenChromatograph ie
(Kiesel gel //Chloroform/Methanol) gereinigt.
(Kiesel gel //Chloroform/Methanol) gereinigt.
Ausbeute: 11,9 g mit Schmp. 197-198°C
b) ß-Bromethyl-(2-acetyloxy-3-hexadecylthio-propyl)-phosphat.
14,6 g ß-Bromethyl-(3-hexadecylthio-2-hydroxy-propyl)-phosphat
wenden in 100 ml trockenem Chloroform gelöst und die Lösung mit 7 ml Pyridin und 8,2 ml Essigsäureanhydrid
versetzt. Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird wenig Wasser hinzugefügt und nochmals 15 Minuten
gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel//
3q Chloroform/Methanol) gereinigt.
Ausbeute: 5,1 g mit Schmp. 7 63°C
Ausbeute: 5,1 g mit Schmp. 7 63°C
c) 2-0-Acetyl-S-hexadecylthio-propan-l^-di ο 1-1-0-phosphocho-1
i η.
1,8 g ß-Bromethyl-(2-acetyloxy-3-hexadecylthio-propyi)-ü5
phosphat werden in 3 ml Toluol gelöst, die Lösung mit 3 ml einer 20%igen Lösung von Trimethylamin in Toluol
versetzt und 3 Stunden bei 60°C im verschlossenen Gefäß gerührt.
KJ
Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie /Kiesel gel//Chloroform/Methanol/Wasser
= 80/20/2, 40/20/2, 20/20/2 (V/V/V)J gereinigt.
Ausbeute: 0,9 g mit Schmp. 246-249°C (Zers.)
d) S-Hexadecylthio-propan-l^-diol-l-O-phosphocholin.
0,8 g 2-0-Acetyl-3-hexadecy1thio-propan-l,2-d1ol-l-0-phosphocholin
werden in 15 ml Ethanol gelöst und 0,2 g gepulvertes Kaliumcarbonat hinzugefügt. Nach 48-stündigem Rühren
werden die Salze abfiltriert und mit Chloroform gewaschen, die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt
und der Rückstand durch Säulenchromatographie /TCieselgel //
Chloroform/Methanol/Wasser = 80/20/2, 60/20/2, 50/20/2, 40/20/2, 30/20/2, 20/20/2 (V/V/V)7 gereinigt.
Ausbeute: 0,4 g mit Schmp. 252-2540C
e) 3-Hexadecylthio-2-0-methylcarbamoyl-propan-l,2-dio1-1-0-phosphocholin.
0,17 g 3-Hexadecylthio-propan-l^-diol-l-O-phosphocholin
werden in 10 ml trockenem Chloroform und 1 ml Dimethylformamid gelöst und 2 ml Methylisocyanat hinzugefügt.
Nach 48-stündigem Rühren bei 400C wird die Lösung im Vakuum
eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie /Kieselge^/Chloroform/Methanol/Wasser = 80/20/2, 60/20/2,
40/20/2, 20/20/2 (V/V/V)7 gereinigt. Ausbeute: 0,14 g mit Schmp. 252-254°C
2-0-Ethylcarbamoyl-3-hexadecylthio-propan-l,2-dio^-l-0-phosphocholin.
0,17 g 3-Hexadecylthio-propan-l,2-diol-l-O-phosphocholin
werden in 10 ml trockenem Chloroform und 1 ml Dimethylformamid gelöst und 1 ml Ethylisocyanat hinzugefügt. Nach 48-stündigem
Rühren bei 4O0C wird die Lösung im Vakuum eingeengt
und 3er Rückstand durch Säulenchromatographie ZXieseIgel/-/
35
Chloroform/Methanol/Wasser = 80/20/2, 60/20/2, 40/20/2, 20/20/2 (V/V/VJ7 gereinigt.
Ausbeute: 0,15 g mit Schmp. 250-2520C
Ausbeute: 0,15 g mit Schmp. 250-2520C
Analog den Beispielen 1 und 2 werden hergestellt:
3-Hexadecylthio-2-O-propylcarbamoyl-propan-1,2-diο 1-1-0-phosphocholin,
S-Hexadecylthio^-O-isopropylcarbamoyl-propan-1,2-diöl-1-0-phosphocholin,
2-0-Butylcarbamoyl-3-hexadecylthio-propan-l,2~diol-l-0-phosphochölin,
S-Hexadecylthio^-O-pentylcarbamoyl-propan-1,2-diο 1-1-0-phosphocholin,
S-Hexadecylthio^-O-hexyl carbamoyl-propan-!, 2-diol-l-O-phosphocholin,
2-0-Methylcarbamoy^-3-octadecy^th^o-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholin,
2-0-Ethylcarbaπloy^-3-octadecy■Ith^o-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholin,
S-Octadecylthio^-O-propylcarbamoyl-propan-l^-diol-l-O-phosphocholin,
2-0-1sopropylcarbamoyl-S-octadecylthio-propan-l^-diol-1-0-phosphocholin,
2-0-Butylcarbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diοΊ-1-0-phosphochol
in, 3-Octadecylthio-2-0-penty1 carbamoyl-propan-1,2-dio1-1-0-phosphocholin,
2-0-Hexy^carbaπloyl-3-octadecy^thio-propan-l,2-dio^-l-0-phosphocholin,
3-LinoTylthio-2-0-methylcarbamoyl-propan-192-diol-1-0-phosphochol
in, 2-0-Ethylcarbamoyl-3-1inolylthio-propan-1,2-diol-l-0-phos-
phocholin, O0 3-Linolylthio-2-0-propylcarbamoyl-propan-1,2-diol-l-0-phosphocholin,
2-O-Butyl carbamoyl -3-1 inolylthio-propan-l^-diol-l-O-phosphoc
h ο 1 i η ,
, 3-L^noly^thio-2-0-penty^carbamoyl-propan-l,2-dio^-Γ-0-phosg_
phocholin,
2-0-Hexylcarbamoyl-3-1inolylthio-propan-l^-diol-l-O-phosphocholin,
ι*·
2-O-Methylcarbamoyl-3-oleylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphochol
in,
2-0-Ethyl carbamoyl -3-·οley! thio-propan-1,2-dio 1-1 -O-phosphochol
in,
3-0leylthio-2-O-propylcarbamoyl-propan-1,2-diol-1-O-phosphoc
ho 1i η,
2-0-Butyl carbamoyl-3-oleylthio-propan-1,2-dio1-1-0-phosphochol
in,
S-Oleylthio^-O-pentylcarbamoyl-propan-l^-diol-l-O-phospho-XO
cholin,
2-0-Hexyl car bamoyl-3-oleyl thi o-propan-1,2-d i.o 1-1-O-phosphocholin.
!5 2-0-Hexadecylcarbamoyl-l-hexadecylthio-propan-1,2-diol-1-0-phosphocholin.
Eine Mischung aus 100 mg 2-0-Hexadeclcarbamoyl-l-hexadecylthio-propan-1,2-diol-l-O-phosphocholin,
200 mg Hexadecylisocyanat, 10 ml Chloroform.und 1 ml Dimethylformamid wird bei
600C gerührt (48 Stunden). Das liberschlissige Alkyl i socyanat
wird durch Zugabe von wenig Wasser hydrolysiert und die Mischung im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird
durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Chloroform/Methanol/
Wasser) gereinigt.
Ausbeute: 93 mg
Analog werden hergestellt:
3-Hexadecylthiο -2-0-oetadecylcarbamoyl-propan-1,2-diol-l-O-phosphochol
in,
orv 2-0-Hexadecyl car bamoyl -3 -octadecyl thi o-propan-1,2-d iol -1-0-phosphocholin,
S-Octadecylthio^-O-octadecylcarbamoyl-propan-l,2-diol-l-O-phosphochol
in,
2-0-Decylcarbamoy^-3-hexadecylthio-propan-l,2-d^ol-l-0-phosphocholin,
2-0-Decylcarbamoy^-3-hexadecylthio-propan-l,2-d^ol-l-0-phosphocholin,
3-Hexadecylthio-2-O-undecylcarbamoyl-propan-1,2-diol-l-O-phosphochol
in,
330792A
2-O-Dodecylcarbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-diol-1-0-phosphocholin,
3-H exadecy1thio-2-O-tetradecylcarbamoyl-proρan-1,2-dioll-O-phosphochol
in, : 2-0-Eicosylcarbamoyl-3-hexadecylthio-propan-l,2-dio1-1-0-phosphocholin,
2-0-Decylcarbamoyl-3-octadecylthio-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholin,
S-Octadecylthio^-O-undecyl carbamoyli-propan-1,2-diol-l-0-
IQ phosphocholin,
2-0-Dodecylcarbamoyl-3-octadecylthio-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholin,
3-0ctadecylthio-2-O-tetradecylcarbamoyl-propan-l,2-dioll-O-phosphochol
in,
2-0-Eicosy1carbamoyl-3-octadecylthio-propan-l,2-diol-l-O-phosphochol
i n,
3-0ctadeclythio-2-0-oleylcarbamoyl -propan-l^-diol-l-O-phosphocholin,
2-0-L^noly^carbamoyl-3-octadecylthio-propan-l,2-diol-l-0-phos
2Q phocholin,
S-Hexadecylthio^-O-oleylcarbamoyl-propan-l^-diol-l-O-phosphocholin,
3-Hexadecylthio-2-0-1inolylcarbamoyl-propan-1,2-diol-1-0-phosphocholin,
2-0-01eylcarbamoyl-3-oleylthio-propan-1,2-diol-1-0-phosphoc ho 1i η,
2-0-01eylcarbamoyl-3-oleylthio-propan-1,2-diol-1-0-phosphoc ho 1i η,
3-Hexadecylthio-2-0-phenylcarbamoyl-1,2-diol-1-0-phosphocholin,
2-0-(2-Fluorphenyl)-carbamoyl-3-hex adecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphochol
in,
2-0-(3-Fluorphenyl)-carbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Fluorphenyl)-carbamoyl-3-hexadec!ythio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(2-Ch lorphenyl)-carbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
l2-0-(3-Chlorpheny1)-carbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Chlorphenyl)-carbamoy'U3~hexadecylthio-propan-l,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Brompheny1J-carbamoyi-S-hexadecylthio-propan-I,2-diol-1-O-phosphocholin,
3-Hexadecy 1 thi ο-2-0-(2-met hy !phenyl j-carbamoyl~propan-l,2-diol-1-O-phosphocholin,
3-Hexadecylthio-2-0-(3-methyl phenyl)-carbamoyl-propan-l, 2-lOdiol-1-O-phosphocholin,
3-Hexadecylthio-2-0-(4-methyl phenyl)-carbamoyl-propan-l,2-diol-1-O-phosphocholin,
3-Hexadecylthio-2-0-(2-methoxyphenyl)-carbamoyl-propan-1,2-
diol-l-O-phosphocholin,
153-Hexadecylthio-2-0-(4-methyl phenyl)-carbamoyl-propan-1,2-diol-l-O-phosphocholin,
2-0-(2-Ethoxyphenyl)-carbamoyl-S-hexadecylthio-propan-l^-
diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Ethoxyphenyl)-carbamoyl-3-hexadecylthio-propan-l,2-20diol-l-O-phosphocholin,
3-Hexadecylthio-2-0-(2-tr if1uormethy1 phenyl)-carbamoyl-propan
-1,2-dio. 1-1-0-phosphochol in,
3-Hexadecylthio-2-0-(3-tr if Iuormethy!phenyl)-carbamoyl-propan-1,2-diol-l-O-phosphochol
in,
253-01eylthi0-2-0-ρhenylcarbamoyl-propan-1,2-diol-l-O-phosphochol
in,
3-Linolylthio-2-0-phenylcarbamoyl-propan-l,2-diol-1-O-phosphocholin,
3-0ctadecylthio-2-0-phenylcarbamoyl-propan-l,2-diol-l-0-phoso0phocholin,
2-0-(2-Fluorphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthi0-propan-1,2-dio1-1-0-phosphocholin,
2-0-(3-Fluorphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-dio1-
1-0-phosphocholin, OC2-0-(4-FIuorphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-dioll-O-phosphocholin,
2-0-(2-Chlorphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-dio1-1-0-phosphocholin,
VS
2-0-(3-ChlorphenylJ-carbamoyl-S-octadecylthio-propan-l^-
2-0-(3-ChlorphenylJ-carbamoyl-S-octadecylthio-propan-l^-
diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Ch lor phenyl )-carbamoyl -3-octaJdecyl thio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Bromphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-0-phosphocholin,
2-0-(4-Bromphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-0-phosphocholin,
2-0- (2-Methyl phenyl )-carbamoyl -3-octadecylthio-propan-1,2-
diol-1-O-phosphocholin, '
2-0-(3-Methyl phenylJ-carbamoyl-S-octadecylthio-propan-l.Z-diol-1-O-phosphocholin,
2-0- (4-M ethyl phenyl )-carbamoyl -S-octadecylthio-propan-l^-
diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(2-Methoxyphenyl J-carbamoyl-S-octadecylthio-propan-l^-
diol-1-O-phosphocholin,
^ 5 2-0-(4-MethoxyphenylJ-carbamoyl-S-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
^ 5 2-0-(4-MethoxyphenylJ-carbamoyl-S-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(2-Ethoxyphenyl)-carbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphocholin,
2-0-(4-Ethoxyphenyl)-carbamoyl-3-oetadecylthio-propan-1,2-diol-1-O-phosphochol
in,
3-0ctadecylthio-2-0-(2-trifluormethylphenyl)-carbamoyl-propan-1,2-diο
1-1-0-phosphocholin,
3-0ctadecylthio-2-0-(3-trifluormethylphenyl)-carbamoyl-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholin,
_ 2-0-Benzylcarbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-diο 1-1-0-phosphocholin,
2-0-Benzylcarbamoyl-3-octadecylthio-propan-1,2-diol-l-O-phosphocholin.
Beispiel 4
2-0-Dimethylcarbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-dio1-1-0-phosphocholin,
2-0-Dimethylcarbamoyl-3-hexadecylthio-propan-1,2-dio1-1-0-phosphocholin,
Eine Mischung aus 100 mg 3-Hexadecylthio-propan-1,2-diol-1-0-phosphocholin,
40 mg Dimethylcarbamidsäurechlorid und
60 mg Silbercarbonat in 10 ml Chloroform wird 24 Stunden bei 500C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und
der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel/ZChloroform/Methanol/Wasser)
gereinigt.
Ausbeute: 83 mg mit Schmp. 239-241°C
l Analog Beispiel 4 werden hergestellt:
2-0-Dimethy!carbamoyl-3-octadecyithio-propan-1,2-dio1-1-0·
phosphocholin,
2-0-Dimethylcarbamoyl~3-eicosylthio-propan-l,2-dio1-1-0-5
phosphocholin.
Claims (7)
- Patentansprüche^/TT)3-Alkylthio-2-0-carbamoyl-propan-l,2-diol-l-0-phosphocholine der allgemeinen Formel IH2C-S-R1
R21 3
HC-O-CO-N-R-3 It +
H2C-O-P-O-(CH2)2-N(CH3)3 0"worinR einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10-20 KohlenstoffatomenR , R^ gleich oder voneinander verschieden sein können und einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch C,-C3-Alkyl, C^-C3-AIkOXy, Halogen, Tr if1uormethyleinfach substituiertes Phenyl, Benzyl oder Wasserstoffbedeuten. - 2. 3-Alkylthio-2-0-carbamoyl-propan-1,2-diol-1-0-phospho» choline der allgemeinen Formel I
worin
R einen geradkettigen, gesättigten oder ungesät-tigten Kohlenwasserstoffrest mit 10-20 Kohlenstoffatomen3
R , R gleich oder voneinander verschieden sein können und einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Phenyl, durch Methyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl einfach substituiertes Phenyl, Benzyl oder Wasserstoff
bedeuten. - 3. S-Alkylthio^-O-carbamoyl-propan-l^-diol-l-O-phosphocholine der allgemeinen Formel IworinR einen geradkettigen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 16, 18 oder 20 Kohlenstoffatomenρ οR1 R gleich oder voneinander verschieden sein können und einen Methyl-, Ethyl-, Isopropylrest oder Wasserstoff
bedeuten. - 4. S-Alkylthio^-O-carbamoyl-propan-l^-diol-l-O-phosphocholine der allgemeinen Formel IworinR einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10-20 KohlenstoffatomenR^ ein WasserstoffatomR einen geradkettigen, gesättigten oder ungesättig-QQ ten Kohlenwasserstoffrest mit 10-20 Kohlenstoffatomenbedeuten, wobei R* und R3 gleich oder verschieden sein .können.
- 5. 3-Alkylthio-2-0-carbamoyl-propan-l^-diol-l-O-phosphocholine der allgemeinen Formel I
worinR einen geradkettigen, gesättigten Kohlenwasser-Stoffrest mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen ; Rc ein Wasserstoffatom j! R3 einen geradkettigen, gesättigten Kohlenwasserstoff-rest mit 16 oder 18 Kohlenstoffatomen η
1.0 können.1 3
bedeuten, wobei R und R° gleich oder verschieden sein - 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß man Lysoverbindungen der allgemeinen Formel II 15H2C-S-R1HC-OH II0
ΐ +H2C-O-P-(CHg)2-N(CH3J30"in der R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz einer Lewis-Base als Katalysator mit einem Isocyanat der Formel IIIR3-N=C=O IIIin der R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt.1 - 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man Lysoverbindungen der Formel II in einem indifferenten, organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz5 eines Säureakzeptors, mit den entsprechenden Carbamidsäurechloriden der Formel IV umsetzt,R2Cl-CO-N^ _ IVXR3910 in der R und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.
Priority Applications (6)
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| EP84102006A EP0118090B1 (de) | 1983-03-05 | 1984-02-25 | 3-Alkylthio-2-0-carbamoylpropan-1,2-diol-1-0-phosphocholine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| US4702864A (en) * | 1985-09-27 | 1987-10-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analogs of platelet activating factor |
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| US4493832A (en) * | 1981-07-03 | 1985-01-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain glycerol-phosphoryl choline derivatives, compositions containing same and method of using same |
| EP0072936B1 (de) * | 1981-08-12 | 1985-12-18 | A. Nattermann & Cie. GmbH | Neue O-alkyl-O-carbamoyl-glycero-phosphocholine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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1984
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- 1984-02-25 DE DE8484102006T patent/DE3461189D1/de not_active Expired
- 1984-02-25 AT AT84102006T patent/ATE23340T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-29 ZA ZA841534A patent/ZA841534B/xx unknown
- 1984-03-05 JP JP59040616A patent/JPS59170098A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4702864A (en) * | 1985-09-27 | 1987-10-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analogs of platelet activating factor |
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| ZA841534B (en) | 1984-10-31 |
| EP0118090B1 (de) | 1986-11-05 |
| EP0118090A1 (de) | 1984-09-12 |
| JPS59170098A (ja) | 1984-09-26 |
| DE3461189D1 (en) | 1986-12-11 |
| ATE23340T1 (de) | 1986-11-15 |
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |