DK149492B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkylthio-2-acyloxypropyl-2'-trimethyl-ammonioethyl-phosphater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkylthio-2-acyloxypropyl-2'-trimethyl-ammonioethyl-phosphater Download PDFInfo
- Publication number
- DK149492B DK149492B DK299981A DK299981A DK149492B DK 149492 B DK149492 B DK 149492B DK 299981 A DK299981 A DK 299981A DK 299981 A DK299981 A DK 299981A DK 149492 B DK149492 B DK 149492B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- mercapto
- resulting
- propanediol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 14
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- VWNAITWBRLKIIS-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpropane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)(O)S VWNAITWBRLKIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- IAQNLUJLASSNLX-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCBr IAQNLUJLASSNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 glycerol-ether phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSMAGQUYOIHWFS-ZETCQYMHSA-N 2-[(1s)-1-(2,6-dichlorophenoxy)ethyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound O([C@@H](C)C=1NCCN=1)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl KSMAGQUYOIHWFS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YEEZNEUXAKSZSB-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-3-sulfanylnonadecan-2-yl) acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(S)C(CO)OC(C)=O YEEZNEUXAKSZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNCSEJJRWXRPA-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-tetradecylsulfanylpropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound P(=O)(OCC(CSCCCCCCCCCCCCCC)OC(C)=O)(OCC[N+](C)(C)C)[O-] BHNCSEJJRWXRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCBr HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003135 glycerophosphocholine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N lofexidine Chemical compound N=1CCNC=1C(C)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- NRYGNLJQFASBEF-UHFFFAOYSA-N thiophene-2,3-diol Chemical class OC=1C=CSC=1O NRYGNLJQFASBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
14 9 Λ 9 2
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-alkylthio-2-acyloxypropyl-2'-trime-thylammonioethyl-phosphater med den almene formel (I) 05 H0OS-alkyl 2|
O
I η HC-O-C-R (I) j O + H2C-0-P-0-CH2-CH2-N-(CH3)3 10 o" hvori al kyl betegner en mættet, ligekædet eller forgrenet, alifatisk carbonhydridgruppe med 6 til 20 carbonatomer eller en tilsvarende olefinisk umættet carbonhydridgruppe indeholdende én eller to dob-15 beltbindinger, og R betegner methyl eller ethyl. De omhandlede forbindelser besidder værdifulde biologiske og farmakologiske egenskaber, såsom en god antihypertensiv aktivitet. Derfor er de omhandlede forbindelser især anvendelige som aktiv bestanddel i farmaceutiske præparater til behandling af forhøjet blodtryk og af 20 thromboemboliske sygdomme.
Særligt foretrukne forbindelser, som fremstilles ifølge opfindelsen, er sådanne, hvori al kyl betegner en mættet, ligekædet eller forgrenet, alifatisk carbonhydridgruppe med fra 12 til 20 carbonatomer eller en tilsvarende olefinisk umættet carbonhydridgruppe 25 med 1 eller 2 dobbeltbindinger. Da blandt sådanne glycerider de forbindelser er af særlig betydning, som er derivater af naturlige fedtstoffer, er de mest foretrukne forbindelser med formel (I) sådanne, hvori alkyl betegner en mættet ligekædet alifatisk carbonhydridgruppe med 12, 14, 16, 18 eller 20 carbonatomer. Sådanne 30 forbindelser er: 3-hexadecylthio-2-acetoxypropyl-2l-trimethylammonioethyl-phosphat; 3-hexadecylthio-2-propionyloxypropyl-2'-trimethylammonioethyl-phos- phat; 3-octadecylthio-2-acetoxypropyl-2l-trimethylammonioethyl-phosphat; 35 3-octadecylthio-2-propionyloxypropyl-2'-trimethylammonioethyl-phos- phat; 149492 2 3-eicosylthio-2-acetoxypropyl-2'-trimethylammonioethyl-phosphat; 3-tetradecylthio-2-acetoxypropyl-2'-trimethylammonioethyl-phosphat; 3-tetradecylthio-2-propionyloxypropyl-2‘-trimethylammonioethyl-phos- phat; 05 3-dodecylthio-2-acetoxypropyl-2,-trimethylammonioethyl-phosphat; 3-dodecylthio-2-propionyloxypropyl-2'-trimethylammonioethyl-phos- phat.
Fra US-patentskrift nr. 3.542.820 er det kendt, at en række al kandiolphosphorylalkanolaminer udviser antihypertensiv aktivitet.
10 Disse kendte forbindelser afledes af dioler, hvori den ene hydroxy-gruppe er esterificeret med en carboxylsyre, mens den anden hy-droxygruppe er esterificeret med aminoethylphosphat. I modsætning hertil kan de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser opfattes som thioglycerider, d.v.s. monothioldiol-derivater, hvori mercapto-15 gruppen er etherificeret med en alkylgruppe. På grund af de væsentlige strukturelle forskelle kunne man ikke på baggrund af US-patentskrift nr. 3.542.820 forvente, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser besidder de omhandlede farmakologiske virkninger.
20 Det er endvidere kendt, at visse glycerol-ether-phospholi- pider, såsom 3-alkyl-2-acyl-glycerophosphocholiner, udviser blodtrykssænkende virkning, men de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser afviger strukturelt væsentligt herfra ved, at alkylgruppen i glycerophosphocholinens 3-stilling er bundet ved hjælp af en thio-25 ether-binding. Heller ikke på denne baggrund kunne de omhandlede forbindelsers farmakologiske virkning derfor forventes.
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser kan administreres enteralt eller parenteralt i doser, som udgør ca. 0,1 til ca. 100 mg, fortrinsvis 0,1 til 10 mg. Egnede galeniske produkter er f.eks. tab-30 letter, kapsler, opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Sædvanlige galeniske hjælpemidler, bærere eller smøremidler eller midler, som frembringer en forsinket virkning, kan tilsættes ved fremstillingen af farmaceutiske produkter. Fremstillingen sker på sædvanlig måde under anvendelse af sædvanlige præparationsmetoder.
35 De omhandlede 3-alkylthio-2-acyloxypropyl-2l-trimethyIammonio- ethylphosphater fremstilles ifølge opfindelsen ved, at 1-mercapto-propandiol-(2,3) underkastes omsætning med et alkyl-Hal, hvor al- 149492 3 kyl har samme betydning som i formel (I), og Hal betegner et halogenatom, eventuelt i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, den primære hydroxygruppe i 3-stillingen af den resulterende 1-S-alkyl-1-mercapto-propandiol-(2,3) blokeres ved hjælp af en passende 05 beskyttende gruppe, det resulterende beskyttede produkt omsættes med et derivat af en organisk syre R-CO-OH, som er egnet til este-rificering, hvor R har samme betydning som i formel (I), den beskyttende gruppe i 3-stillingen fraspaltes, den resulterende 1-S-alkyl-2-0-acyl-1-mercapto-2,3-propandiol med den almene formel (V) 10
HgC-S-alkyl
O
HC-O-C-R (V)
15 H2C-OH
hvori al kyl og R har samme betydning som i formel (I), underkastes omsætning med β-bromethyl-phosphorsyre-dichlorid med formlen (VI) 20 Cl
Br-CH„CH_-0-P<: (VI) 2 2
O XCI
og den resulterende 1-S-alkyl-2-0-acyl-1-mercapto-2,3-propandiol-3-25 phosphorsyre^-bromethylester med den almene formel (VII)
HgC-S-alkyl I o
I II
HC-O-C-R (Vil)
30 O
II
H_C-0-P-0-CHoCHo-Br 2 | 2 2
OH
hvori al kyl og R har samme betydning som i formel (I), underkastes 35 omsætning med trimethylamin til dannelse af det tilsvarende phos-phat med formel (I).
Fremgangsmåden kan anskueliggøres ved hjælp af følgende 149492 4 reaktionsskema:
H2C-S-Na lt +aJky|bromid H2C-S-alkyl ^ R_C0.CI
| -► I -► 05 HC-OH 2. +tritylchlorid HC-OH 2. fraspaltning af j | tritylgruppe h2c-oh h2c-o-c-(c6h5)3 (111) (IV) 10 H2C-S-alkyl η> p_bromethy|-phosphor- HgC-S-alkyl syre-dichlorid + HC-O-CO-R (triethylamin)_ 0 I i
15 H-C-OH HC-O-C-R
1 O 1 II
H2C-0-^-0-CH2CH2-Br
OH
20 (V) (VII)
HgC-S-alkyl
25 O
+trimethylamin ^ HC-O-C-R
I « H2C-0-P-0-CH2CH2-N-(CH3)3 o".
30 (0
Derivater af syren R-CO-OH, som er egnede til esterificering, er især syrehalogeniderne, såsom syrechloriderne eller -bromiderne, 35 eller syreanhydriderne.
Egnede beskyttende grupper til blokering af den primære hy-droxygruppe i 3-stillingen af 1-S-alkyl-1-mercapto-2,3-propandioler- 5 U9492 ne er kendte for fagmanden (se f.eks. H.M. VERHEIJ, Fundamentals of Lipid Chemistry, Bl-Science Publications Division, Webster Groves, Missouri (USA), pp. 225-249, især p. 234). Som eksempel på en sådan beskyttende gruppe kan nævnes tritylgruppen.
05 Omsætningerne udføres i inerte organiske opløsningsmidler så som chloroform, tetrahydrofuran eller toluen, fortrinsvis i nærværelse af et passende syrebindende middel såsom især triethylamin, pyridin eller chinolin som organiske baser. Sædvanligvis underkastes reaktionskomponenterne omsætning i ækvimolære mængder. For 10 at forøge udbyttet ved reaktionen kan én af reaktionskomponenterne tilsættes i overskud. Det er mest ønskeligt at udføre alle reaktionerne under udelukkelse af fugtighed, fortrinsvis i et temperaturinterval fra 10 til 60°C. Man kan imidlertid arbejde ved mere forhøjede eller lavere temperaturer i særlige tilfælde, således at reaktionen 15 kan udføres inden for et samlet temperaturinterval fra ca. 0 til ca.
100°C.
De omhandlede forbindelser er amorfe, halvfaste farveløse forbindelser uden definerede smeltepunkter. Forbindelserne kan karakteriseres ved tyndtlagskromatografi, ved bestemmelse af phosphor-20 indholdet eller ved elementæranalyse.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 25 a) 13 g (0,1 mol) af 1-natriumsaltet af 1-mercapto-2,3-propandiol 3 i 200 cm methanol omrøres med 31 g (0,1 mol) 1-brom-hexade-can i 10 til 15 timer ved stuetemperatur under udelukkelse af fugtighed. Det resulterende bundfald frafiltreres og vaskes adskillige gange med methanol. Herved opnås 30 g 1-S-hexadecyl-30 1-mercapto-2,3-propandiol (90% af det teoretiske).
b) 20 g (64 mmol) 1-S-hexadecyl-1-mercapto-2,3-propandiol oplø- 3 ses i 400 cm vandfri tetrahydrofuran. Efter tilsætning af 10 g pyridin med 22,3 g (80 mmol) triphenylchlormethan opvarmes 35 reaktionsblandingen til 70°C i ca. 30 timer. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreres det udfældede pyridin,hydrochlorid under sugning, og tetrahydrofuran afdestilleres i vakuum. Re- 149492 6 manensen opløses i petroleumsether, opløsningen afkøles, og det resulterende bundfald frafiltreres. Ved afdesti I lering af pe-troleumsetheren opnås 30 g rå 1-S-hexadecyl-3-0-trityl-1-mer-capto-2,3-propandiol (85% af det teoretiske).
05 3 c) Produktet fra b) ovenfor (52 mrnol) opløses i 200 cm vandfri 3 chloroform. 8,0 cm triethylamin tilsættes, og dernæst tilsættes langsomt dråbevis 5,1 cm acetylchlorid med afkøling i et isbad. Omrøring af reaktionsblandingen fortsættes natten over 10 ved stuetemperatur. Efter afslutningen af reaktionen (kontrol ved tyndtlagskromatografi) vaskes chloroformopløsningen gentagne gange med vand, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum. Den resulterende 1-S-hexa-decyl-2-0-acetyl-3-0-trityl-1-mercapto-2,3-propandiol udviser 15 en Rf-værdi på 0,73 under anvendelse af n-hexan/ether (85:15) som elueringsmiddel.
25 g (40 mrnol) af denne forbindelse tilbagesvales i ca. 20 ti- 3 mer med 200 cm 75% vandig eddikesyre. Derefter hældes reak-20 tionsblandingen i vand, som ekstraheres med ether. Den resul terende 1-S-hexadecyl-2-0-acetyl-1-mercapto-2,3-propandiol renses kromatografisk over en søjle af siliciumsyre.
Udbytte: 9,5 g (66% af det teoretiske), Rf-værdi: 0,71 25 elueringsmiddel: chloroform/methanol (98:2).
d) 9 g (25 mrnol) n-hexadecyl-2-0-acetyl-1-mercaptO-2,3-propan- 3 diol opløses i 20 cm absolut chloroform. En opløsning af 18,1 g (75 mrnol) 6-bromethylphosphorsyre,dichlorid og 15,3 g (150 30 mrnol) vandfri triethylamin i 40 cm vandfri chloroform tilsættes langsomt dråbevis under omrøring og afkøling med is. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring ved stuetemperatur i 4 timer og ved 37°C i 15 timer. Derefter afkøles reaktionsblandingen til 0°C, og det resulterende phosphorsyreesterchlorid hy- 3 35 drolyseres ved tilsætning af 50 cm 0,1N saltopløsning. Der efter omrøres opløsningen i 2 timer ved 0°C. Efter tilsætning 3 af 30 cm methanol gøres opløsningen sur med HCI, den orga- 149492 7 niske fase fraskilles og ekstraheres endnu en gang med vand og tørres derefter over MgSO^. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen tørres i vakuum over PgOg. Udbyttet af rå 1-hexadecyl-2-0-acetyl-1-mercapto-2,3-propandiol-3-phosphor-05 syre-p-bromethylester udgør 10,5 g (75% af det teoretiske),
Rf-værdi: 0,55 med elueringsmiddel chloroform/methanol/vand (65:25:4).
e) 10 g (18 mmol) β-bromethylphosphorsyreester opnået i henhold 3 3 10 til d) opløses i 50 cm toluen uden yderligere rensning. 15 cm trimethylamin tilsættes ved 0°C, og reaktionsblandingen opvarmes i en tætlukkende autoklav i 15 timer ved 55°C. Dernæst afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, remanensen opløses i 100 3 cm methanol, 6 g sølvnitrat tilsættes, og den resulterende re-15 aktionsblanding får lov at henstå i 30 minutter ved 50°C under lejlighedsvis omrøring. Sølvsaltet frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen tørres over P2°5 og renses kromatografisk over en kolonne af silikagel.
Udbytte: 9,6 g (64% af det teoretiske) af 3-hexadecylthio-2-20 acetoxypropyl-2,-trimethylammonioethyl-phosphat som et farve løst voksagtigt stof. Rf-værdi: 0,28 med elueringsmiddel chloroform/methanol/vand (65:25:4).
Elementæranalyser: C26H54°6PNS (molvægt: 539,31) 25 Beregnet C 57,90% H 10,01 N 2,60 P 5,74 S 5,94
Fundet C 57,69% H 10,11 N 2,45 P 5,52 S 5,82
Si 149492 8
Eksempel 2
Analogt med eksempel 1 fremstilles følgende forbindelser:
Formel Analytiske data
05 Molvægt C H N P
3-dodecylthio-2- C22H46N°6PS Beregnet 54,67 9,52 2,90 6,41 acetoxy p ropy i -2' - trimethylammonio- 483,27 Fundet 54,55 9,47 2,84 6,23 ethyl-phosphat 3-dodecylthio-2- C23H48N°6PS Beregnet 55,55 9,65 2,82 6,23 10 propionyloxypropyl- 2'-trimethylammonio- 497,28 Fundet 55,48 9,57 2,92 6,08 ethyl-phosphat 3-hexadecyithio-2- C27H56N06PS Beregnet 58,60 10,12 2,53 5,60 propionyloxypropyl- 2,-trimethylammonio- 553,32 Fundet 58,45 10,26 2,45 5,71 ^ ethyl-phosphat 3-octadecylthio-2- c?aH5fiNOfiPS Beregnet 59,27 10,22 2,45 5,46 acetoxy p ropy I -2' - trimethylammonio- 567,33 Fundet 59,05 10,02 2,53 5,42 ethyl-phosphat 3-octadecylthio-2- C29H60NO6PS Beregnet 59,92 10,32 2,41 5,33 20 propionyioxypropyl- 2'-trimethylammonio- 581,34 Fundet 59,71 10,17 2,31 5,40 ethyl-phosphat 3-eicosylthio-2- C,nHfi?NOfiPS Beregnet 60,52 10,41 2,35 5,20 acetoxypropyl-21- trimethyiammonio- 595,35 Fundet 60,43 10,30 2,33 5,22 25 ethyl-phosphat 3-eicosylthio-2- C31H64N06PS Beregnet 61,10 10,50 2,30 5,08 propionyloxypropyl- 2‘-trimethylammonio- 609,36 Fundet 61,01 10,42 2,32 5,02 ethyl-phosphat 3-tetradecylthio-2- C 4H,-nNOKPS Beregnet 56,38 9,86 2,74 6,06 30 acetoxypropyl-2'- trimethylammonio- 511,32 Fundet 56,32 9,98 2,61 5,95 ethyl-phosphat 3-tetradecyIthio-2- C-gH^NOgPS Beregnet 57,16 9,98 2,66 5,89 propionyloxypropyl i 0 -2'-trimethylammonio- 525,33 Fundet 57,32 9,82 2,6 5,75 35 ethyl-phosphat 149492 9
BIOLOGISK DOKUMENTATION
Den blodtrykssænkende virkning bestemtes for et 3-alkylthio-2-acetoxypropyl-2'-trimethylammonioethyl-phosphat fremstillet ifølge 05 opfindelsen og den kendte forbindelse (-)Lofexidine, dvs. 2-[1- (2,6-dichlor-phenoxy)-ethyl]-imidazolin ifølge USA-patentskrift nr.
4.025.639.
Testdyret var den normotensive rotte, anæstetiseret med pentobarbital (Timmermans og van Zwieten, Eur. J. Med. Chem., Vol.
10 15 (1980), p. 323-329), idet forbindelserne, som skulle testes, ad ministreredes intravenøst opløst i 0,9% vandig NaCI-opløsning, og den maksimale sænkning af det gennemsnitlige arterielle blodtryk (MAP) bestemtes.
Resultaterne med de testede forbindelser fremstillet ifølge op-15 findelsen fremgår af Tabel I, og resultaterne for den kendte forbindelse fremgår af Tabel II.
Tabel I
20 Blodtrykssænkende effektivitet af 3-hexadecylthio-2-acetoxypropyl- Z'-trimethyl-ammonioethyl-phosphat__
Dosis (pg/kg) 1,0 10,0 100,0 1000,0 Δ MAP (mm Hg) -2,5-2,0 -24,2-4,1 -80,0^5,2 -96,2^4,8 25
Tabel II
Blodtrykssænkende virkning af (-)Lofexidine
Dosis (pg/kg) 1,0 3,61 5,61 10,0 30 ; ; ; T~ Δ MAP (mm Hg) -13,8-1,9 -29,8-4,2 -41,6-8,6 -53,0-4,3 35
Claims (4)
149492
1. Analogifremgangsmide til fremstilling af 3-alkylthio-2-acyl-oxypropyl-2'-trimethyl-ammonioethyl-phosphater med den almene 05 formel(l) HgC-S-alkyl I ° HC-O-C-R (I)
10 O + I U h2c-o-p-o-ch2-ch2-n-(ch3)3 O hvori al kyl betegner en mættet, ligekædet eller forgrenet, alifatisk 15 carbonhydridgruppe med 6 til 20 carbonatomer eller en tilsvarende olefinisk umættet carbonhydridgruppe indeholdende én eller to dobbeltbindinger, og R betegner methyl eller ethyl, KENDETEGNET ved, at 1-mercapto-propandiol-(2,3) underkastes omsætning med et alkyl-Hal, hvor alkyl har samme betydning som i formel (I), og Hal 20 betegner et halogenatom, eventuelt i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, den primære hydroxygruppe i 3-stillingen af den resulterende 1-S-alky)-mercapto-propandiol-(2,3) blokeres ved hjælp af en passende beskyttende gruppe, det resulterende beskyttede produkt omsættes med et derivat af en organisk syre R-CO-OH, som 25 er egnet til esterificering, idet R har samme betydning som i formel (I), den beskyttende gruppe i 3-stillingen fraspaltes, den resulterende 1-S-alkyl-2-0-acyl-1-mercapto-2,3-propandiol med den almene formel (V)
30 H2C-S-alkyl O II HC-O-C-R (V) h2c-oh 35 hvori al kyl og R har samme betydning som i formel Cl), underkastes omsætning med β-bromethyl-phosphorsyre-dichlorid med formlen (VI)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3025804A DE3025804C2 (de) | 1980-07-08 | 1980-07-08 | 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3025804 | 1980-07-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK299981A DK299981A (da) | 1982-01-09 |
| DK149492B true DK149492B (da) | 1986-06-30 |
| DK149492C DK149492C (da) | 1986-12-15 |
Family
ID=6106672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK299981A DK149492C (da) | 1980-07-08 | 1981-07-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkylthio-2-acyloxypropyl-2'-trimethyl-ammonioethyl-phosphater |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0043472B1 (da) |
| JP (1) | JPS5753492A (da) |
| AT (1) | ATE4216T1 (da) |
| CA (1) | CA1149406A (da) |
| DE (1) | DE3025804C2 (da) |
| DK (1) | DK149492C (da) |
| IE (1) | IE51309B1 (da) |
| ZA (1) | ZA814234B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4444766A (en) * | 1980-10-21 | 1984-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions |
| US4493832A (en) * | 1981-07-03 | 1985-01-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain glycerol-phosphoryl choline derivatives, compositions containing same and method of using same |
| EP0094586A3 (en) * | 1982-05-13 | 1984-06-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycerol derivatives, process for preparing same and pharmaceutical composition containing same |
| FR2541283B1 (fr) * | 1983-02-21 | 1987-11-27 | Sanofi Sa | Procede de preparation de (acyloxy-2 alkylthio-1 propyl) phosphorylcholine |
| DE3307924A1 (de) * | 1983-03-05 | 1984-09-06 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue 3-alkylthio-2-0-carbomoyl-propan-1,-diol-1-0- phosphocholine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3929217A1 (de) * | 1989-09-02 | 1991-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von phospholipid-derivaten als antivirale arzneimittel und neue phospholipide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3542820A (en) * | 1968-10-08 | 1970-11-24 | American Home Prod | Alpha,omega - alkanediolphosphorylalkanolamine derivatives and process for preparing thereof |
| DE2820893C2 (de) * | 1978-05-12 | 1986-02-20 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
-
1980
- 1980-07-08 DE DE3025804A patent/DE3025804C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-06-17 AT AT81104668T patent/ATE4216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-17 EP EP81104668A patent/EP0043472B1/en not_active Expired
- 1981-06-19 IE IE1365/81A patent/IE51309B1/en unknown
- 1981-06-22 ZA ZA814234A patent/ZA814234B/xx unknown
- 1981-06-25 CA CA000380571A patent/CA1149406A/en not_active Expired
- 1981-07-07 DK DK299981A patent/DK149492C/da active
- 1981-07-07 JP JP56106827A patent/JPS5753492A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0043472A1 (en) | 1982-01-13 |
| DE3025804C2 (de) | 1985-09-05 |
| JPS5753492A (en) | 1982-03-30 |
| DE3025804A1 (de) | 1982-02-04 |
| DK149492C (da) | 1986-12-15 |
| EP0043472B1 (en) | 1983-07-20 |
| ATE4216T1 (de) | 1983-08-15 |
| CA1149406A (en) | 1983-07-05 |
| IE51309B1 (en) | 1986-11-26 |
| DK299981A (da) | 1982-01-09 |
| IE811365L (en) | 1982-01-08 |
| ZA814234B (en) | 1982-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4444766A (en) | Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions | |
| KR101728180B1 (ko) | 티아졸 유도체들 및 ｐ2ｙ12 수용체 길항제로서 이들의 용도 | |
| US4717512A (en) | Preparation of acylated glycerophosphocholines and glycerophosphoethanolamines | |
| CA2812178C (en) | Methods for the synthesis of plasmalogens and plasmalogen derivatives, and therapeutic uses thereof | |
| US4710579A (en) | 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US4189571A (en) | Esters of cromoglycates | |
| US5374628A (en) | Aryl and heteroaryl(phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method | |
| DK149492B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkylthio-2-acyloxypropyl-2'-trimethyl-ammonioethyl-phosphater | |
| US4163748A (en) | Propane-1,3-diol phosphatides and method of preparing the same | |
| Bentrude et al. | Conformations of saturated six-membered phosphorus heterocycles. X-ray crystallographic and proton NMR study of cis-2-oxo-2-(dimethylamino)-5-phenyl-1, 3, 2-oxazaphosphorinane, a cyclophosphamide-like molecule in a twist conformation | |
| US5155099A (en) | Alkylphosphonoserines and pharmaceutical compositions useful as cytostatic agents | |
| EP0186803B1 (en) | Diacylderivatives of glycerylphosphorylcholine having therapeutical activity, a process for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| EP0257762B1 (en) | Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent | |
| JP4677550B2 (ja) | 環状エステル化合物 | |
| JPH0617307B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US4888328A (en) | Alkoxycarbonylalkylphospholipids and alkylaminocarbonylalkylphospholipids | |
| Bhatia et al. | Stereospecific synthesis of 2-substituted ether phospholipids | |
| US4160773A (en) | Synthetic alkyl esters of phospholipid acid, structural analogs thereof and a process for their manufacture and their use | |
| US5145844A (en) | Methods of using hydroxy-, alkoxy- and benzyloxy-substituted phospholipids to treat phospholipase A2 -mediated conditions and to alleviate pain | |
| EP0004107B1 (en) | 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives, a process for their preparation, biologically active compositions containing them and herbicidal method using them | |
| FR2656307A1 (fr) | Derives du (n-methyl-n-alcoyl)amino-3 methoxymethylene-2 propane 1-ol, ainsi que leur procede de preparation. | |
| JP3595025B2 (ja) | ビタミンｄ３ 誘導体およびその製造法 | |
| JP3579094B2 (ja) | ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体 | |
| FR2694935A1 (fr) | Dérivés du désoxy-cyclitol, procédé pour leur préparation et leur utilisation dans des médicaments. | |
| US5030733A (en) | Hydroxy-, alkoxy- and benzyloxy-substituted phospholipids |