FR2694935A1

FR2694935A1 - Dérivés du désoxy-cyclitol, procédé pour leur préparation et leur utilisation dans des médicaments.

Info

Publication number: FR2694935A1
Application number: FR9210108A
Authority: FR
Inventors: Cleophax Jeannine; Dubreuil Didier; Gero Stephane; Olesker Alice; Verre-Sebrie; Bischoff Erwin; Gao Zhan; Wohlfeil Stefan; Hecker Gabriele; Vieira De Almeida Mauro; Vass Georges
Original assignee: Bayer Pharma SA
Current assignee: Bayer Pharma SA
Priority date: 1992-08-18
Filing date: 1992-08-18
Publication date: 1994-02-25
Anticipated expiration: 2012-08-18
Also published as: EP0583698A3; EP0583698A2; JPH07138269A; FR2694935B1; CA2104051A1

Abstract

Dérivés du désoxy-cyclitol de formule générale: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe protecteur des groupes hydroxyles, R2 représente l'hydrogène ou un reste de formule -P(O)(OR6 )2 , R4 représente un reste de formule -OP(OH)(OR7 )2 ou A-O-, R3 a la même signification que R4 ou représente un atome d'hydrogène, R5 représente un groupe de formule -OP(O)(OR8 )2 ou -CH2 P(O)(OR9 )2 , et leurs sels, procédé pour leur préparation et leur utilisation dans des médicaments.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du désoxy-cyclitol, un

procédé pour Leur préparation et leur

utilisation dans des médicaments, en particulier comme anti-

inflammatoires. On sait que le 1,4,5-triphosphate de D- myoinositol (IP 3) est le second messager d'un grand nombre de récepteurs La fixation d'une mo Lécule effectrice sur le récepteur conduit à une activation

de la phospholipase C qui, à partir du 4,5-biphosphate de phospha-

tidylinositol, libère du diacylglycérol (DAG) et du 1,4,5-tri-

phosphate de D-myoinositol (IP 3) Le DAG est un activateur de la protéine kinase C, tandis que IP 3 provoque une élévation passagère du Ca 2 cytosolique par fixation à un récepteur intracellulaire Evoir Natural Product Reports ( 1990) 1-23; Phophoinositides and Receptor Mechanisms p 1-24 ( 1986); Alan R Liss Inc New York, Ed Putney, I W Fr, Agents and Actions 19 ( 1986), 80-85; Br J. Pharmac 89 ( 1986); 803-807; TIBS 13 ( 1988), 148; TIBS ( 1989),

139 l.

La présente invention concerne des composés de formule générale (I): R 5

R 4 O-P'(O)(OR')2 (I)

R 3 OR 2

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou

ramifié ayant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un groupe protec-

teur des groupes hydroxyles, R représente l'hydrogène ou un reste de formule -P(O)(OR 6)2 dans laquelle

R 6 a la signification indiquée ci-dessus pour R et est iden-

tique à celui-ci ou différent de celui-ci, R représente un reste de formule -OP(OH)(OR)2 ou A-O-, dans laquelle R a aussi la signification indiquée ci-dessus pour R 1 et est identique à celui-ci ou différent de celui-ci, A représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 10 atomes de carbone ou un groupe acyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, R a la signification indiquée ci-dessus pour R et est identique à celui-ci ou différent de celui-ci ou représente un atome d'hydrogène, R 5 représente un groupe de formule -OP(O)(OR 8)2 ou -CH 2 P(O)(OR 9)2 dans laquelle R et R sont identiques ou différents et ont la signification indiquée ci-dessus pour R 1,

et leurs sels, avec la condition que, lorsque 2 ou 3 des substi-

tuants indiqués ci-dessus représentent le groupe protecteur des

groupes hydroxyles, les substituants restants ne doivent pas repré-

senter les restes d'acide phosphorique O-P(O)(OH)2 ou -P(O)(OH)2, et R 1 ne doit pas représenter l'hydrogène lorsque R représente le

3 4 5

groupe de formule -P(O)(OH)2 et R, R et R représentent chacun le

groupe de formule -OP(O)(OH)2.

En ce qui concerne les sels, dans le cadre de la présente invention, on préfère les sels irréprochables du point de vue physiologique Les sels des composés selon l'invention qui sont irréprochables du point de vue physiologique peuvent être des sels des composés selon l'invention avec des acides minéraux, des acides

carboxyliques ou des acides sulfoniques On préfère particulière-

ment les sels avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique,

l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthane-

sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide naphtalènedisulfonique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide maléique ou l'acide

benzoîque.

On peut citer également les sels avec les bases courantes comme par exemp Le les sels alcalins (par exemple les sels de sodium ou de potassium), les sels alcalino-terreux (par exemple les sels de calcium ou de magnésium) ou les sels d'ammonium dérivés de

l'ammoniaque ou d'amines organiques comme par exemple la diéthyl-

amine, la triéthylamine, l'éthyldiisopropylamine, la procaîne, la

N-méthylmorpholine ou la N-méthylpipéridine, la dihydroabiéthyl-

amine ou le trihydroxyaminométhane (TRIS).

Les composés selon l'invention peuvent exister sous des formes stéréoisomères qui sont symétriques l'une de l'autre dans un miroir (énantiomères) ou qui ne sont pas symétriques l'une de l'autre dans un miroir (diastéréoisomères) L'invention concerne les antipodes ainsi que les formes racémiques et les mélanges de

diastéréoisomères Les formes racémiques ainsi que les diastéréo-

isomères peuvent être séparés de manière connue en les constituants homogènes du point de vue de la stéréoisomérie Evoir E L Eliel,

Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 l.

En outre, les substituants des composés selon l'invention peuvent occuper une position axiale ou équatoriale sur le squelette

de cyclohexane De préférence, les substituants occupent les posi-

tions qui correspondent à la stéréochimie du 1,4,5-IP 3 connu (voir J Chem Soc Chem Commun, 1988, p 1383-1385 et Pure Appl Chem.

62 ( 10), p 2031-2034, 1990).

Dans le cadre de la définition donnée ci-dessus, le groupe protecteur des groupes hydroxyles est en général un groupe protecteur de la série suivante: triméthylsilyle, triéthylsilyle,

triisopropylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, tert-butyldiphényl-

silyle, triphénylsilyle, triméthylsilyléthoxycarbonyle, benzyle,

triphénylméthyle (Trityl), monométhoxytrityle (MM Tr), diméthoxy-

trityle (DM Tr), benzyloxycarbonyle, 2-nitrobenzyle, 4-nitro-

benzyle, 2-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyle, 4méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle, acétyle, trichloracétyle,

2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, 2,4-diméthoxybenzyle, 2,4-diméthoxy-

benzyloxycarbonyle, méthoxyméthyle, méthylthiométhyle, méthoxy-

éthoxyméthyle, l 2-(triméthylsilyl)éthoxylméthyle, 2-(méthylthio-

méthoxy)éthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, benzoyle, 4-méthyl-

benzoyle, 4-nitrobenzoyle, 4-fluorobenzoyle, 4-chlorobenzoyle ou 4méthoxybenzoyle. On préfère les composés de formule générale (I), dans laquelle

R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, benzyloxy-

carbonyle, 2 ou 4-nitrobenzyle, R 2 représente un atome d'hydrogéne, un groupe alkyle benzyle ou un reste de formule -P(O)(OR 6)2 dans laquelle

R a la signification indiquée ci-dessus pour R et est iden-

tique à celui-ci ou en est différent, R représente un reste de formule OP(O)(OR)2 ou A-O-, dans laquelle R a également la signification donnée ci-dessus pour R et est identique à celui-ci ou en est différent, A représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 8 atomes de darbone ou un groupe acyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 13 atomes de carbone, R a la signification indiquée ci-dessus pour R et est identique à celui-ci ou en est différent ou représente un atome d'hydrogène, R représente un groupe de formule -OP(O)(OR)2 ou -CH 2 P(O)(OR 9)2 ' dans laquelle R et R sont identiques ou différents et ont la signification indiquée ci-dessus pour R,

et leurs sels, avec la condition que, lorsque 2 ou 3 des substi-

tuants indiqués ci-dessus représentent le groupe protecteur des

groupes hydroxyles, les substituants restants ne doivent pas repré-

senter les restes d'acide phosphorique O-P(O)(OH)2 ou -P(O)(OH)2, et

R 1 ne doit pas représenter un atome d'hydrogène lorsque R repré-

3 4 5

sente le groupe de formule -P(O)(OH)2 et R, R et R représentent

chacun le groupe de formule -OP(O)(OH)2.

On préfère particulièrement les composés de formule générale (I) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, ou alkyle R 2 représente un atome d'hydrogène, un groupe benzy Le ou un reste de formule -P(O) (OR 6) dans laquelle

R a la signification indiquée ci-dessus pour R et est iden-

tique à celui-ci ou en est différent,

7

R représente un reste de formule -OP(O)(OR) ou A-O-, dans laquelle R a également la signification indiquée ci-dessus pour R et est identique à celui-ci ou en est différent, et A représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe acyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 13 atomes de carbone,

3 4

R a La signification indiquée ci-dessus pour R et est identique à celui-ci ou en est différent ou représente un atome d'hydrogène,

589

R représente un groupe de formule O-P(O)(OR) ou -CH 2 P(O)(OR)2

2 22

dans laquelle R et R sont identiques ou différents et ont la signification indiquée ci-dessus pour R,

et leurs sels, avec la conditions que, lorsque 2 ou 3 des substi-

tuants indiqués ci-dessus représentent le groupe protecteur des

groupes hydroxyles, les substituants restants ne doivent pas repré-

senter les restes d'acide phosphorique O-P(O)(OH)2 ou -P(O)(OH)2, et

R 1 ne doit pas représenter un atome d'hydrogène lorsque R repré-

3 4 5

sente le groupe de formule -P(O)(OH)2 et R, R et R représentent

chacun le groupe de formule -OP(O)(OH)2.

La présente invention concerne également des procédés de préparation des dérivés du désoxycyclitol de formule générale (I) selon l'invention dans lesquels CAl des composés de formu Le généra Le (II) OH OH ( 11) dans laquelle R 10 représente l'un des groupes hydroxyles évoqués ci- dessus, benzyle, sont mis à réagir avec des composés protecteurs des groupes de préférence un groupe de formule générale (III)

(CH 3)2 CH)2 N-P(OR 2

(III) dans laquelle R 1 a la signification indiquée ci-dessus pour Ri et est identique à celui-ci ou en est différent, dans des solvants inertes, éventuellement en présence d'une base puis d'un oxydant pour former les composés de formule générale (IV)

OP(O)(OR 11)2

Rl O OP(O)(O Rll)2

(RIIO)2 (O)PO OP(O)(ORI 1)2

(IV) dans laquelle R 10 et R 1 ont la signification indiquée ci-dessus, ou des composés de formule générale (V)

OP(O)(OR 1)2

F 1 i O OP(O)(OR l)2 (V)

HO OP(O)(OR 11)2

dans Laque L Le R 1 a La signification indiquée ci-dessus, sont mis à réagir avec le pyrophosphate de tétrabenzy Le, dans des so Lvants inertes, en présence d'une base, pour former Les composés de formu Le généra Le (I Va)

OP(O)(OR 11)2

R 1 O OP(O)(OR 1 l)2 (I Va) (Rll O)2 (O)PO OP(O)(OR 1)2 dans Laque L Le R 10 et R 1 ont La signification indiquée ci- dessus, puis Les groupes protecteurs R 1 sont éLiminés par des

méthodes habitue L Les, de préférence par hydrogénation cata Ly-

tique, dans Le cas des composés de formu Le généra Le (IV) en présence de trihydroxyaminométhane, ou bien

3 4

lBl lorsque R et/ou R représentent le reste de formule A-O-, des composés de formule générale (V) sont mis d'abord à réagir avec les composés de formule générale (VI)

A'-B (VI)

dans laquelle

A' a la signification indiquée ci-dessus pour A, mais ne repré-

sente pas un atome d'hydrogène, et B représente un groupe hydroxyle ou un groupe partant typique

tel que tosylate, mésylate, chlore, brome ou iode, de préfé-

rence chlore ou iode, dans des solvants inertes, éventuellement en présence d'une base et/ou d'un produit auxiliaire, pour former les composés de formule générale (VII) ou (VI Ia)

OP(O)(OR 11)2

HO OP(O)(OR 11)2 (V)

A'-O O P(O)(OR 1)2

ou

OP(O)(OR,)2

A'0-0 OP(O)(OR 11)2 (VI Ia) A'-O - OP(O)(O Rl I)2

O P(O)(OR 11)2

dans lesquelles R 11 et A' ont la signification indiquée ci-dessus, ou bien des composés de formule générale (VIII) OH

A'-O OH (VIJI)

HO OH

dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus, sont tout d'abord convertis en les composés de formule générale (I Vb) par phosphorylation comme décrit en lAl,

OP(O)(OR 11)2

O 5 A'-O OP(O)(O R 102 (I Vb) (R 1 l O)2 (O)PO OP(O)(OR 1 1)2 dans Laquel Le A' et R 10 ont La signification indiquée ci-dessus, et, dans une dernière étape, les différents groupes protecteurs des composés de formule générale (VII), (VI Ia) et (I Vb) sont éliminés par le procédé décrit en lAl, ou bien lCl lorsque R représente un atome d'hydrogène, des composés de formule générale (IX) 1 00

HO 01 O (IX)

OR 12 dans Laque Lle R 12 a la signification indiquée ci-dessus pour R 10 et R et est identique à ceux-ci ou en est différent, sont convertis en les composés de formule générale (X) par phosphorylation selon le procédé décrit en lAl

OP(O)(OR 11)2

(RO 10)2 (O)PO OP(O)(OR 1 l)2 (X) OR 12 dans laquelle R 11 et R 12 ont la signification indiquée ci-dessus, puis les groupes protecteurs sont éLiminés par le procédé CAl et EDl lorsque R représente le reste de formule -CH 2 P(O)(COR)2 22 j des composés de formule générale (XI)

P(O)(OR'3)2

O OH (XI)

O OH

dans laquelle R 13 représente un groupe alkyle en C 1-C sont mis d'abord à réagir avec les composés de formule générale (III) pour former les composés de formule générale (XII)

(O)(ORI 3)2

O OP(O)(ORII)2 (XII)

O OP(O)(ORI 1)2

l 1 dans laquelle R 1 et R 13 ont la signification indiquée ci-dessus, et, dans une étape ultérieure, les fonctions hydroxylessont

libérées avec le sodium dans l'ammoniac liquide avec élimina-

tion de tous les groupes protecteurs (R 11/R 13) ou par hydrogé-

nation catalytique avec maintien des restes R 13.

Les procédés selon l'invention peuvent être illustrés par le schéma suivant: CAl 1), N-P(O Bn)2/1-H-tét r a zole 2) t-Biu O Ol, CH 2 CI 2 OP(O)(O Bn)2

OP(O)(OB")2

1-12, Pd/C Tris (Bn O)2 (O)P OP(O)( 0131 B)2

( 01 1)2 (O)P

OP(O)(OH)2

LOP'(O)(OH)2

O'(O)(OH)2

OP(O)O Bn)2 FIO L OP(O)(O Bn 1)2

OP(O)( 013 '1)2

pyrophosphate de tétrabenzyle n-butyllithi Ln tétrahydro furanne ( 130 n O)2 (O)P OP'(O)(O Bn)2

) OP(O)(O 3 N 1)2

OP(O)(O 013 N 1)2

I O '(O 0)O 1-1)2

_ O O(O)(O 1 I I)2

H 2, Pd/C TRIS

(OI 1)2 ( 0)1

o 01 '( 0)( 01 1)2 OH Bn O OH- OH EAl lBl

H 3 C(

OP(O)(O Bn)2 OP(O)(O Bn)2 OP(O)O Bn)2 HO OP(O)(O Bn)2 f OHS OP(O)(O Bn)2

(CH 2) 12 CO 2 H

DCC HO OP(O)(O Bn)2 OP(O)(OB n)2 I

(CH 2)12

CH 3

H 3 C-(CH 2)120 C-O

/Il CO

(CHI 2)

OP(O)(O Bn)2 OP(O)(O Bn)2 OP(O)(O Bn)2 CH 3 CH 3 1) H 2, Pd/c 2) Tris

OP(O)(OH)2

) 1 OP(O)(OH)2

OP(O)(O 1 H)2

I

(CH 2)12

CH 3 CH 3

OP(O)(OH)2

H 3 C-(CH 2)12-OC-O OP(O)(OH)2

CO OP(O)(O Hfi)2

(CH 2)12

CH 3 ECl Méthode lAl (Bn O)2 (O)PO HO

* O H

OH O Bn P(O)O Bn)2 OP(O)(O Bn)2 OP(O)(O Bn)2

P(O)OH)2

(OH)2 (O)PO

HO

OP(O)(OH)2

lDl P(O)(OC 2 It 5)2 OP(O)(O Bn)2 OP(O)(O Bn)2

N It 3 Liq.

Na CA \H 2, Pd/c, 10 %

C 2 H 50 H

P(O)(OH)2

HO OP(O)(OH)2

OP(O)(OH)2

P(O)(OC 2 H 5)2

OP(O)(OH)2

Bn = benzy Le Tris = trihydroxyamninoéthane H 2, Pd/C Tris Les solvants organiques inertes qui ne subissent pas de modification dans les conditions de la réaction peuvent être uti Lisés comme solvants pour Les procédés EAl à CDl Font partie de ces solvants les hydrocarbures halogénés comme le dichlorométhane, le trichlorométhane, le tétrachlorométhane, le 1,2-dichloréthane, le trichloréthane, Le tétrachloréthane ou le trichloréthy Lène, les hydrocarbures tels que le benzène, le xy Lène, le toluène, l'hexane, le cyclohexane ou des fractions pétrolières, le nitrométhane, le diméthylformamide, l'acétonitrile ou l'hexaméthyltriamide de l'acide phosphorique Il est possible aussi d'utiliser des méLanges de ces solvants On préfère particulièrement le dichlorométhane et l'acétonitrile. Les composés basiques courants conviennent comme bases pour les procédés CAl à CDl Ce sont de préférence les hydroxydes alcalins et alcalino- terreux tels que l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de baryum, les hydrures alcalins tels que l'hydrure de sodium, les carbonates alcalins ou alcalino- terreux tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou les alcoolates alcalins comme

le méthanolate ou l'éthanolate de sodium, le méthanolate ou l'éthano-

late de potassium ou le tert-butylate de potassium, ou les amines organiques telles que l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium, l'hydroxyde de tétrabutylammonium, la pyridine, la triéthylamine,

la N-méthylpipéridine, le 1 H-tétrazole ou le trihydroxyamino-

méthane On préfère le 1 H-tétrazole et le trihydroxyaminométhane.

On utilise la base en une quantité de 1 à 3 mol, de préférence de 1 à 1 5 mol par mole de groupe OH du composé

de formule générale (II) et (IV).

Les oxydants qui conviennent sont les oxydants tels que l'hydroperoxyde de tert-butyle, l'acide métachloroperbenzoîque ou

l'iodopyridine On préfère l'hydroperoxyde de tert-butyle.

En général, les procédés lAl à EDl sont mis en oeuvre dans un domaine de température de O à 150 C, de préférence de 25 à C. En général, les procédés lAl à CDl sont mis en oeuvre à la pression normale Cependant, i L est possible de les mettre en oeuvre sous pression réduite ou sous pression (par exemple dans un

domaine de pression de 0,5 x 105 Pa à 5 x 105 Pa ( 0,5 à 5 bar).

On effectue l'hydrogénolyse pour éliminer les groupes protecteurs, en particulier les groupes protecteurs de type benzyle, à l'aide d'hydrogène dans des solvants inertes, tels que les alcools, les éthers ou les hydrocarbures halogénés ou leurs mélanges, avec des catalyseurs tels que le nickel de Raney, le palladium, le palladium sur noir animal ou le platine On préfère le palladium sur noir animal lvoir Th Greene: "Protective Groups

in Organic Synthesis", J Wiley & Sons, 1981, New Yorkl.

Le catalyseur est utilisé en une quantité de 0,5 à 1 mol, de préférence de 0,1 à 0,2 mol par mole de composé des formule

générale (IV), (I Va), (I Vb), (VIII), (IX) ou (X).

L'hydrogénolyse est réalisée en général dans un domaine de température de O à 150 C, de préférence de 25 à 400 C. En général, l'hydrogénolyse a lieu sous la pression normale Cependant, il est possible également de mettre en oeuvre le procédé sous pression réduite ou sous pression (par exemple dans

5

un domaine de 0,5 x 10 Pa à 5 x 10 Pa ( 0,5 à 5 bar).

Pour la réaction avec le pyrophosphate de tétrabenzyle CAl, on peut utiliser les éthers mentionnés ci-dessus tels que, par exemple, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'éther éthylique On

préfère le tétrahydrofuranne.

Les composés basiques courants pour les réactions basiques peuvent être utilisés comme bases Il s'agit de préférence des hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux comme, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de baryum, des carbonates alcalins comme le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium ou le carbonate de potassium, ou d'alcoolates alcalins comme le méthanolate de sodium, l'éthanolate de sodium, le méthanolate de potassium, l'éthanolate de potassium ou le tert-butylate de potassium, ou d'amidures comme l'amidure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium, ou bien de composés organo-lithiens comme le phényllithium ou le butyllithium On

préfère le N-butyllithium.

La base est utilisée en une quantité de 1 à 3 mol, de préférence de 1 à 1,5 mol par mole de composé de formule générale (VI). Les composés de formule générale (II), qui sont pour partie connus et pour partie nouveaux, peuvent être préparés de manière analogue aux procédés connus lvoir Tetrahedron, vol 46, o

n 13, 14, p 4995-5020, 1990 l.

Les composés de formule générale (III) sont connus en

soi ou peuvent être préparés par les procédés habituels lvoir Helv.

Chimica Acta 1987, 70, 175-186 l.

Les composés répondant aux formules générales (IV), (I Va), (I Vb) et (VII), (VI Ia), (X) et (XII) sont nouveaux et

peuvent être préparés par les procédés cités ci-dessus.

Les composés de formule générale (VI) sont connus lvoir

Beilstein 2, 173; 2, 174 l.

Les composés de formule générale (VIII) sont de même connus en soi ou peuvent être préparés par les procédés habituels

Evoir Tetrahedron, vol 46, N 13, 14, p 4995-5026, 1990 l.

Les composés de formule générale (V) sont connus en soi Evoir TH, vol 46, p 4995-5026, 1990 l, mais ils peuvent être préparés selon un nouveau procédé, dans lequel des composés de formule générale (XIII) /Jl OCH 3 2 Z 5 /t 2 O CH 3 (Xl II) dans laquelle R 10 a la signification indiquée ci-dessus pour R 10 sont tout d'abord mis à réagir avec le chlorure mercurique et la thiourée, en présence d'acetone et d'eau pour former les composés de formule générale (XIV) o

OH (XIV)

O Rl O' dans Laque L Le R 10 a La signification indiquée ci-dessus, dans une étape u Ltérieure, La fonction carbony Le est réduite séLectivement en fonction hydroxy Le avec Le ch Lorure céreux, Le borohydrure de sodium dans Le méthano L ou avec Le borohydrure de Lithium dans Le tétrahydrofuranne, La fonction hydroxy Le occupant une position axia Le ou équatoria Le en fonction du réducteur et de La stéréochimie des autres substituants sur Le cycle, puis, dans une réaction de Mitsunobu, Les deux fonctions hydroxy Les Libre's sont b Loquées et prennent La même configuration stérique, et dans une dernière étape a Lieu une phosphory Lation par La méthode indiquée dans Le procédé EAl et Les groupes protecteurs sont éLiminés. Le procédé selon l'invention peut être illustré par le schéma suivant: \ O OH O Bn Ce CI 3

CH 3 OH

Na BH 4 Li BH 4 THF O Bn O Bn, H 2 / Pd/C

C 2 H 5 OH

HO

O OH

Na OCH 3 \z O Bz O O Bz O Bn O Bz -C Bn = -CH 4 Hg CI 2 urée l Mitsunob L OH OP(O)(O Bn)2

O OH

OH -OP(O) (Bn)2, H-tétrazoe tert Bu OOH 1.) H, Pd/C, C 2 H 5 OH, 2)Tris OP(O)(OH Bn)2 O Op(O) (O Bn) 2 OP(O) (O Bn)2 1) H 2, Pd/C, 2 H 5 H 2) Tris

OP(O)(OH)2

HO OP(O)(OH)2

OH

OP(O)(OH)2

En général, le procédé est mis en oeuvre dans un domaine de températures compris entre -10 C et la température d'ébullition du solvant, de préférence l'acétone, le tétrahydrofuranne et Le méthanol, et de préférence dans un domaine de O à + 1000 C. En général, on opère sous la pression normale Cependant, i L est possible de mettre en oeuvre le procédé sous pression réduite ou sous pression (par exemple de 0,3 x 105 Pa à 3 x 105 Pa

( 0,3 à 3 bar).

Les composés de formule générale (XIII) sont nouveaux et

* peuvent être préparés par exemple par réaction du composé méthyl-

bromé correspondant avec l'hydrure de sodium ou le fluorure de

césium dans le diméthylformamide.

Les composés de formule générale (XIV) sont connus en soi

et peuvent être préparés de La manière décrite ci-dessus.

Les composés selon L'invention qui répondent à la formule générale (I) présentent un large spectre d'action pharmacologique

qui était imprévisible.

Les composés selon l'invention sont des inhibiteurs de la

phospholipase C qui influencent en outre le métabolisme de IP 3.

Ils déplacent IP 3 de manière compétitive du récepteur de IP 3 Les récepteurs adrénergiques ainsi que le récepteur de l'angiotensine II sont couplés à IP 3 en tant que second messager La libération de IP 3 exerce aussi une influence sur l'agrégation des plaquettes

sanguines qui est induite par la thrombine.

Les composés selon l'invention ou leurs sels et isomères présentent un spectre d'action pharmacologique intéressant et non prévisible et peuvent être utilisés comme principes actifs dans des

médicaments Ils présentent un effet anti-agrégation des thrombo-

cytes Ils peuvent être utilisés pour le traitement des maladies et ischémies thrombo-emboliques, des attaques transitoires et ischémiques, et des troubles périphériques de la circulation sanguine. De plus, ils exercent une influence sur le tonus des muscles lisses Ils peuvent donc être utilisés également dans des médicaments en vue d'influencer la pression sanguine modifiée de manière pathologique, en tant qu'agents thérapeutiques coronaires

et pour le traitement des insuffisances cardiaques.

Ainsi, les composés selon l'invention conviennent au traitement et à la prévention des maladies des voies respiratoires

telles que les allergies, l'asthme, la bronchite, des inflamma-

tions, des rhumatismes, de l'artériosclérose, des dermatoses telles que le psoriasis et les dermatoses inflammatoires Ils conviennent en particulier pour le traitement et la prévention de

toutes les maladies qui s'accompagnent de processus inflammatoires.

Les effets pharmacologiques des substances selon l'inven-

tion sont déterminés par les méthodes suivantes:

1) Etudes de compétition avec 1,4,5-IP 3 radiomarqué sur des prépa-

rations de membranes provenant du cervelet du chien BBRC 146 ( 1987) 1071-1078 lA J Willcocks, A M Cooke, B V L Potter et S.R Nahorski, William W Y Lo et John Hughes, Neuroscience

Letters 81 ( 1987) 331-334 l.

2) Etudes de l'inhibition de la déphosphorylation de 1,4,5-IP 3 CA.M Cooke, S R Nahorski et B L V Potter, FEBS-Letters 242

( 1989) 373-377 l.

Font également partie de la présente invention les prépa-

rations pharmaceutiques qui contiennent des adjuvants et véhicules inertes, non toxiques, appropriés du point de vue pharmaceutique ainsi qu'un ou plusieurs composés de formule générale (I) ou qui consistent en un ou plusieurs principes actifs de formule (I),

ainsi que les procédés d'obtention de ces préparations.

Les principes actifs de formule (I) doivent être présents dans ces préparations en une concentration de 0,1 à 99,5 % en

poids, de préférence de 0,5 à 95 % en poids du mélange total.

A côté des principes actifs de formule (I), les prépara-

tions pharmaceutiques peuvent contenir d'autres principes actifs pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques évoquées ci- dessus peuvent être obtenues de manière habituelle par des méthodes connues, et contenir par exemple un ou des adjuvant(s) ou véhicule(s). En général, il est apparu avantageux d'administrer le ou les principes actifs de formule (I) en des quantités totales d'enviiron 0,01 à environ 100 mg/kg, de préférence en des quantités totales d'environ 1 mg/kg à 50 mg/kg de poids corporel par 24 h, éventuellement sous forme de plusieurs administrations séparées,

pour obtenir le résultat souhaité.

Cependant, il peut éventuellement être avantageux de s'écarter des quantités indiquées en fonction du type et du poids corporel du patient à traiter, du comportement individuel vis-à-vis des médicaments, du type et de la gravité de la maladie, du type de la préparation et de l'application, ainsi que du moment auquel a

lieu l'administration et des intervalles séparant les administra-

tions.

DIRECTIVES GENERALES POUR LE PROCEDE DE PHOSPHORYLATION ET DE

LIBERATION

I Procédé A: Procédé au phosphoramidite

Préparation de l'agent de phosphorylation dibenzyloxy(diisopropyl-

amino)phosphine (C 6 H 5 CH 20)2 P NlCH(CH 3)2 2 A 30 ml d'éther sec fraîchement distillé sont ajoutés sous argon 4,4 ml de trichlorure de phosphore A la solution

refroidie à -10 C sont ajoutés goutte à goutte 14 ml de diiso-

propylamine dans 30 ml d'éther sec Le mélange est agité pendant 1 h à -10C Puis il est chauffé à 20 C et filtré Au bout de 3 h, le filtrat est évaporé à siccité et distillé On obtient 6,3 g de dichloro(diisopropylamino)phosphine Ce produit intermédiaire est dissous sous argon dans 60 ml d'acétonitrile sec On refroidit à

-100 C et on ajoute 13,7 ml de diisopropyléthylamine A cette solu-

tion qui est laissée sous argon à -10 C sont ajoutés goutte à goutte 6,6 ml d'alcool benzylique distillé dissous dans 40 ml

d'acétonitrile La solution est agitée pendant 1,5 h La témpéra-

ture est portée à 200 C Au bout de 12 h, le mélange est repris dans ml de dichlorométhane après évaporation à siccité La phase organique est lavée, d'abord avec une solution de bicarbonate de

sodium dans l'eau puis à l'eau Après séchage sur Mg SO 4 et évapora-

tion à siccité, on obtient une huile jaune On obtient ainsi 8,8 g de substance brute qui consiste pour l'essentiel en le composé du titre. 1 Phosphorylation a) Un mélange A de x mg d'alcool à phosphoryler et 2 équivalents

(par groupe hydroxyle à phosphoryler) de dibenzyloxy(diiso-

propylamino)phosphine et séché sous vide pendant 1/2 h sous

6,67 Pa ( 0,05 mm Hg).

b) 2 équivalents (par rapport au réactif de phosphinylation) de tétrazole qui, auparavant, a été sublimé et dissous dans un minimum d'acétonitrile anhydre, sont ajoutés sous argon au mélange A.

c) La solution est agitée sous argon pendant 1 h à la tempéra-

ture ambiante.

2 Oxydation (phosphore III > phosphore V)

Le mélange est ensuite dilué par addition de dichloro-

méthane Puis 2 équivalents (par rapport au réactif de phosphinyla-

tion) d'hydroperoxyde de tert-butyle (t-Bu OOH) sont ajoutés La solution est agitée sous argon pendant 3 h à la température ambiante. 3 Séparation des produits de phosphorylation Une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et de

bicarbonate de sodium est ajoutée pour neutraliser la réaction.

Après extraction au dichlorométhane et évaporation à siccité de la phase organique a lieu la séparation sur une plaque de gel de

silice ou en phase inverse de RP 8 ou RP 18.

II Procédé B: Procédé au pyrophosphate

0 O

Il Il

(C 6 H CH 20)) P O P(O-CH -C 6 H 5)2

Préparation du réactif de phosphorylation: pyrophosphate de tétra-

benzyle A 227 mg ( 1,1 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide (DCC), dissous dans 1 ml d'éther anhydre, sont ajoutés 556 mg ( 2 mmol) de

phosphate de dibenzyle dissous dans un mélange de 2 ml d'acéto-

nitrile et 2 ml d'éther anhydre De l'acétonitrile est ajouté jusqu'à la dissolution complète du mélange Le mélange est agité; au bout de 15 min, il se forme un précipité blanc Après filtration du précipité et lavage au dichlorométhane, le filtrat est évaporé à siccité et recristallisé dans l'hexane (une nuit à la température ambiante) Il apparait 250 mg de pyrophosphate de tétrabenzyle solide F: 61- 620 C. Procédé général de phosphorylation

x mg d'alcool sont dissous dans un minimum de tétrahydro-

furanne anhydre On laisse la solution refroidir à 00 C, on ajoute 1, 1 équivalent de n-butyllithium (n-Bu Li) par groupe hydroxyle

libre et on agite pendant 5 min Puis, on ajoute à -40 C 1,3 équi-

valent de pyrophosphate de tétrabenzyle par groupe hydroxyle à phosphoryler On agite la solution pendant 1 h sous argon Puis on filtre le mélange sur diatomite et on élue à l'acétate d'éthyle

avant de l'évaporer à siccité On isole les substances phospho-

rylées par séparation sur des plaques de gel de silice ou sur une

colonne de Florisil ou une colonne de RP 8.

DIRECTIVES GENERALES POUR LA LIBERATION DES DERIVES DE

PHOSPHATE DE 6-DESOXYCYCLITOL

1) Libération simultanée des groupes benzylesters des phosphates,

benzyléthers et cyclohexylidèneacétals des cyclitols.

x mg du dérivé X de (dibenzyl)phosphate de 6-désoxymyo-

inositol, dissous dans un minimum d'éthanol et 1 ml d'eau distillée, sont hydrogénés pendant 1 h sous une pression de 34,5 x 103 Pa ( 5 psi) en présence d'une quantité équivalente de palladium ( 10 %) sur charbon Après filtration du catalyseur sur papier Whatman et élution à l'eau distillée, le solvant organique est évaporé Puis une partie de l'eau est éliminée Ensuite sont ajoutés 2 équivalents de tris(hydroxyméthyl)aminométhane

(TRIS) par phosphate à neutraliser Le mélange est ensuite lyophi-

lise.

2) Libération des groupes protecteurs benzylesters sur les phos-

phates et benzy Léthers sur les cyclitols sans hydrolyse du cyclo-

hexylidène.

x mg du dérivé de (dibenzyl)phosphate de 6-désoxymyo-

inositol, dissous dans un minimum d'éthanol anhydre, sont hydro-

génés pendant 1 h sous une pression de 13,8 x 10 Pa ( 2 psi) en présence d'une quantité équivalente de palladium ( 10 %) sur charbon Le catalyseur est éliminé par filtration sur papier Whatman et élution à l'eau 2 équivalents de TRIS par phosphate sont ajoutés et la solution aqueuse est évaporée Le mélange est ensuite lyophilisé Les phosphates analogues sont obtenus sous forme de sels de TRIS Leurs pureté est contrôlée sur une plaque

de cellulose (phase mobile: isopropanol/ammoniaque/H 20: 5/1/4).

Dans ces conditions, le sel de TRIS est remplacé par l'ammoniaque et les phosphates sont mis en évidence sous forme de sels d'ammonium. Composés de départ

Exemple 1

3,4-0-cyclohexy Lidène-p-D-méthylgalactopyranoside OH Oc OC 13 OH g ( 51 mmol) de P-D-méthylgalactopyranoside sont

dissous dans 40 ml de diméthylformamide 2 équivalents de di-

méthoxycyclohexane ( 13 ml) et 0,7 ml d'acide sulfurique sont

ajoutés et la solution est agitée pendant 12 h Après neutralisa-

tion par le bicarbonate de sodium puis filtration sur diatomite (élution par l'acétate d'éthyle), on obtient le composé du titre

avec un rendement de 90 % qui cristallise dans l'hexane.

F: 120-121 C.

E CxlD = + 820 ( 0,98, CH 30 H) D

Exemple 2

6-bromo-3,4-0-cyc Lohexylidène-6-désoxy-g-D-méthylgalactopyranoside Br OCH 3 OH A une solution de 13,7 g ( 50 mmol) du composé de l'exemple 1 sont ajoutés dans 130 ml de pyridine anhydre à 40 C

18 g ( 70 mmol) de triphénylphosphine et 18 g ( 55 mmol) de tétra-

bromométhane Puis, la solution est chauffée pendant 6 h à 600 C. Ensuite, 20 ml de méthanol sont ajoutés à la solution qui a été refroidie au préalable à la température ambiante La pyridine est éliminée par codistillation avec le toluène ( 3 x 50 ml) Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et évaporé plusieurs fois en présence d'éther Le composé du titre est isolé par chromatographie

éclair sur gel de silice: 13,5 g de composé sont mis à cristal-

liser dans un mélange acétate d'éthyle/hexane Le rendement est de %.

F: 122-1230 C.

lElCD = + 21 ( 1,01, CH 30 H).

Exemple 3

2-0 benzyl-6-bromo-3,4-0-cyclohexylidène-6-désoxy-p-D-méthyl-

galactopyranoside.

Br o OCH 3 ofi O

AS OCH 2 C 6 H 5

A 13,5 g ( 40 mmol) du composé de l'exemple 2, dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène, sont ajoutés 10 mg ( 166 mmol)

d'hydroxyde potassium pulvérisé (KOH) et 1 g de chlorure de benzyl-

triéthylammonium (TEBAC) Au bout de 10 min, 10 ml de bromure de benzyle sont ajoutés et le mélange est agité énergiquement pendant 12 h Puis, 10 ml de méthanol sont ajoutés au mélange qui est agité pendant 1 h encore Les sels formés sont éliminés par filtration sur diatomite et le filtrat est évaporé à siccité 13,7 g du composé du titre sont isolés par chromatographie éclair sur gel de silice et sont cristallisés dans l'hexane

(rendement: 90 %).

F: 94-95 C.

l(lD = + 460 ( 1, CH C 13).

D

Exemple 4

2-0-benzyl-3,4-0-cyclohexylidène-6-désoxy-p-L-arabino-hex-5-éno-

méthylpyranoside o 00 CH 3 o

I-1 OC 12 C 6 H 5

I A une solution de 10 g ( 23,4 mmol) du composé de l'exemple 3 dans 20 ml de diméthylformamide anhydre sont ajoutés sous argon 1,12 g ( 46,8 mmol) d'hydrure de sodium en trois portions La solution est agitée pendant 3 h et chauffée à 100 C.

Puis, le mélange est refroidi et 10 ml de méthano L sont ajoutés.

L'agitation est prolongée pendant 1 h encore puis a lieu une extraction au dichlorométhane La phase organique est évaporée à siccité Le composé du titre est iso Lé par chromatographie éclair sur gel de silice (acétate d'éthyle/hexane: 1/9) De cette manière, on isole 7,5 g de produit que l'on cristallise dans le

n-pentane (rendement: 90 %).

F: 61 O C.

lalD = 55 o ( 1, CH C 13) D 3 II 4,6 g ( 10,8 mmo L) du composé de l'exemple 3 sont dissous sous argon dans 5 ml de diméthylformamide anhydre 3,3 g

( 21,6 mmol) de fluorure de césium (Cs F), qui a été séché au préa-

lable au moyen d'une pompe à palettes, sont ajoutés avec 492 mg ( 2,16 mmol) de chlorure de benzyltriéthylammonium (TEBAC) La solution est agitée pendant 4 h à 120 C Puis, le mélange est

refroidi à la température ambiante et extrait au dichlorométhane.

La phase organique est évaporée à siccité puis 3,2 g du composé du

titre sont isolés par cristallisation dans le n-pentane (rende-

ment: 85 %).

F: 61-62 C.

ElD = -55 ( 1, CH C 13).

D 3 Exemp Les 5 et 6

2-D-( 2,3/4,5)-4-0-benzyl-2,3-0-cyclohexy Lidène-1-one-2,3,4,5-cyc Lo-

hexanetétrol

O 5 O

0 (exemple 5) OH

OCH 2 C 6 H 5

2-D ( 2,3,5/4) -4 0-benzyl-2,3-0-cyclohexy Lidène-1-one-2,3,4,5-

cyclohexanetétrol O

O OH

(exemple 6)

OCH 2 C 6 H 5

A 500 mg du composé de l'exemple 4 ( 1,44 mmol), dissous

dans 18 ml d'un méLange acétone/eau ( 2/1) sont ajoutés 1,7 équiva-

lent ( 2,45 mmol, 665 mg) de chlorure mercurique (Hg C 12) La solu-

tion est agitée pendant 20 min puis additionnée de 4 équivalents de thiourée ( 745 mg) par rapport au chlorure mercurique L'agitation est prolongée pendant 2 h Après filtration sur diatomite, lavage du précipité à l'acétone et évaporation du solvant organique, le résidu est extrait à L'acétate d'éthyle La phase organique est évaporée à siccité et 400 mg d'un mélange des deux cétones 5 et 6 est repris Le rendement total de la réaction est de 95 % Par séparation par chromatographie éclair sur gel de silice (élution: acétate d'éthyle/hexane: 2/8), il est possible d'isoler les deux 6-désoxy- inososes 5 et 6 Le rendement total après la séparation est supérieur à 85 % Le rapport entre les isomères 5 et 6 est de 1/1 L'isomère 5 est élué en premier et est sous forme

sirupeuse L'isomère 6 est cristallisé dans le n-pentane.

F: 79-80 C.

EClD = -60 ( 1, CHCI 3) (exemple 6)

CxlD = + 10 ( 1,03, CHCI 3) (exemple 5).

Exemples 7 et 8 4-0-benzyl-2,3-0-cyclohexylidène-6-désoxy-D-myoinositol OH

O 1 OH-I

(exemple 7)

OCH 2 C 6 H 5

3,0-benzyl-1,2-0-cyclohexylidène-5-désoxy-D-chiro-inositol

O OH

(exemple 8)

OCH 2 C 6 H 5

1 g ( 3 mmol) du composé de l'exemple 6 est dissous dans ml de tétrahydrofuranne anhydre 142 mg de borohydrure de lithium (Li BH 4) sont ajoutés à la solution qui est agitée pendant 1 h à -78 C sous argon Puis, 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium sont ajoutés et la température est portée à

C L'agitation est poursuivie pendant 12 h à 200 C Après évapo-

ration à siccité, le résidu est dilué plusieurs fois avec 30 ml d'isopropanol et évaporé à siccité Le mélange est ensuite repris dans l'acétate d'éthyle et filtré sur diatomite Le filtrat est concentré et le composé du titre de l'exemple 7 est isolé par cristallisation dans un mélange Ac O Et/n-pentane Il se forme 868 mg

( 2,6 mmol) avec un rendement supérieur à 85 %.

F: 124-125 C.

l( -50 ( 0,9, CH C 13) Es 3 Le composé de l'exemple 8 est obtenu par isolement de la liqueur mère avec un rendement de 10 %

EclD = + 200 (C 1,1, CH C 13).

Exemple 9 ,6-0-cyclohexylidène-3-désoxy-L-chiroinositol 00 H

OH

350 mg ( 1,05 mmol) de 1-0-benzyl-5,6-0-cyclohexylidène-3-

désoxy-L-chiro-inositol dans 20 ml d'acétate d'éthyle sont hydro-

généss pendant 1 h sous une pression de 20,7 x 10 Pa ( 3 psi)

en présence de 350 mg de palladium ( 10 %) sur charbon Le cata-

lyseur est éLiminé par filtration sur papier Whatman et élution à l'éthanol Le filtrat est évaporé à siccité et le composé du titre est cristallisé dans le chloroforme On obtient 250 mg ( 1,02 mmol) de produit avec un rendement de 97 %

F: 136-1370 C.

clD = -38 (c = 0,8, CH 30 H).

Exemple 10

2,3-0-cyclohexylidène-6-désoxy-D-myoinositol OH

O OH

OH

mg ( 0,33 mmol) de 4-0-benzyl-2,3-0-cyclohexylidène-6-

désoxy-myoinositol dans une solution de 10 ml d'acétate d'éthyle sont hydrogénés pendant 2 h sous une pression de 34,5 x 103 Pa ( 5 psi) en présence de 55 mg d'hydroxyde de palladium sur charbon ( 20 %) et de 10 mg de carbonate de calcium Le catalyseur est éliminé par filtration sur papier Whatman (éLution à l'éthanol) et le filtrat est évaporé à siccité 77 mg ( 0,31 mmol) de composé du

titre sont recristallisés dans le chloroforme (Rendement: 95 %).

F: 134-1350 C.

EClD = + 420 ( 1,3,CH O 30 H).

D 3

Exemple 11

1,2,4-tri(dibenzyl)phosphate de 5,6-O-cyclohexylidène-3-désoxy-L-

chiro-inositol

P(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

O OOP(O)(OCIH 2 C 6115)2

OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

Le composé du titre est préparé à partir du composé de L'exemple 9 avec un rendement de 75 % d'après le procédé général

exposé ci-dessus.

ElD = -140 (c = 0,63, CH C 13).

Exemple 12

1,4,5-tri-(dibenzyl)phosphate de 2,3-0-cyclohexylidène-6-désoxy-D-

myoinositol OP(O)(OCH 2 C 6 Hs)2

OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

Par le procédé A, Le composé du titre est isolé à partir du composé de l'exemple 10 avec un rendement supérieur à 75 % Le

composé du titre crista L Lise dans un mélange Ac O Et/n-pentane.

F: 760 C.

EllD = + 4 o (c = 0,8, CHCL 3).

D 3

Exemple 13

1,3,5-0-orthoformyl-6-désoxy-D-myoinositol

0 "" 1-0 O OFI OH

A une solution de 510 mg ( 3,1 mmo L) de 6-désoxymyo-

inositol, dissous dans 10 ml de diméthylformamide anhydre, sont ajoutés sous argon 0,76 ml ( 4,65 mmol) d'orthoformiate de triéthyle et 86 mg d'acide paratoluènesulfonique monohydraté Le méLange est agité pendant 12 h à 60 C Après neutralisation avec une solution

aqueuse de bicarbonate de sodium, le mélange est filtré sur diato-

mite (élution: Et OH) Le filtrat est évaporé à siccité 500 mg ( 2,87 mmol) de composé du titre sont isolés par cristallisation

dans un mélange Me OH-acétate d'éthyle-n-pentane (rendement: 93 %).

F: 180-1820 C.

EClD = + 50 ( 0,48, CH 30 H).

Exemples 14 et 15 2-O-benzyl-1,3,5-O-orthoformyl-6-désoxy-D-myoinositol O o X TT) (exemple 14) OH 2,4-di-0-benzyl-1,3,50-orthoformyl-6-désoxy-D-myoinosito L

H 5 C 6 H 2 CO

(exemple 15)

OCI-2 C 6 15

452 mg ( 2,6 mmol) de composé de l'exemple 13 sont dissous dans 5 ml de diméthylformamide anhydre 81 mg ( 2,86 mmol) d'hydrure de sodium (Na H) et 0,32 ml ( 2,86 mmol) de bromure de benzyle sont ajoutés à la solution qui est agitée sous argon pendant 1 h à C Après refroidissement à la température ambiante, 5 ml de méthanol sont ajoutés et l'agitation est prolongée pendant 1 h Le mélange est extrait au dichlorométhane et la phase organique est

évaporée à siccité Les composés ne sont pas purifiés.

Exemples 16 et 17 2-0-benzyl-6-désoxy-D-myoinositol OH

H 5 C 6 H 2 CO OH

OH OH

(exemple 16)

2,4-di-0-benzyl-6-désoxy-D-myoinositol OH

H 5 C 6 H 2 CO

(exemp Le 17)

OCH 2 C 6 H 5

0,5 g du mélange des composés des exemples 14 et 15 est traité pendant 1 h à 60 C avec une solution aqueuse d'acide

chlorhydrique 1 N La solution est évaporée à siccité La purifica-

tion des composés du titre est obtenue par chromatographie sur Florisil (éluant: acétate d'éthyle/hexane: 8/2) dans un rapport de 4 à 1 avec un rendement de 50 % (exemple 16) et de 22 %

(exemple 17).

Exemple 16 ElD = + 50 (c = 0,98, CH 30 H); D 3

Exemple 17 ExlD = + 30 (c = 1,1, CH O 30 H).

D 3

*Exemple 18

4-0-benzyl-6-désoxy-D-myoinos i tol OH

O

HO OH

OH

OCH 2 C 6 H 5

1 g ( 2,9 mmol) de 4-0-benzyl-2,3-0-cyclohexylidène-6-

désoxy-myoinositol est traité avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N Après évaporation à siccité, on isole 780 mg de

composé du titre par cristallisation dans un mélange isopropanol-

pentane (rendement: 95 %).

F: 130-131 C.

lEXlD = + 2 o (c = 1, CH O 30 H).

D 3

Exemple 19

4-O-benzyl-1,3,5-O-orthoformy L-6-désoxy-D-myoinositol

FI O <

HO

OCH 2 C 6 H 5

A 470 mg ( 1,85 mmo L) de composé de L'exemp Le 18, dissous dans 5 m L de diméthylformamide anhydre, sont ajoutés 0,55 ml

( 3,3 mmo L) d'orthoformiate de triéthyle et 76 mg d'acide para-

to Luènesulfonique monohydraté La solution est agitée sous azote pendant 12 h à 60 C Puis elle est neutralisée avec une solution

aqueuse de bicarbonate de sodium Le mélange est filtré sur diato-

mite et éLué au dichlorométhane La phase organique est évaporée à siccité Il se forme une huile jaune qui peut être déco Lorée par traitement au charbon dans le méthanol Après 15 min d'agitation, le mélange est filtré à 60 C sur diatomite et évaporé à siccité (élution: CH 2 C 12) Une cristallisation dans le chloroforme est alors possible ( 12 h au réfrigérateur), ce qui permet d'isoler

476 mg ( 1,8 mmol) de composé du titre (rendement: 97 %).

F: 104-106 C.

EClD = + 90 (c = 1,31, CH 2 CL 2)

Exemple 20

2-0-allyl-4-0-benzy L-1,3,5-0-orthoformyl-6-désoxy-D-myoinositol lr

H 2 C=CH-CH 20

OCH 2 C 6 H 5

700 mg ( 2,65 mmol) de composé de l'exemple 19 sont dissous dans 5 ml de diméthylformamide anhydre dans un ballon en verre coloré 95 mg ( 3, 97 mmol) d'hydrure de sodium (Na H) et 0,35 ml ( 3,9 mmol) de bromure d'allyle sont ajoutés au mélange La solution est agitée pendant 1,5 h sous argon à la température ambiante Puis, 5 m L de méthanol sont ajoutés et l'agitation est prolongée pendant 1 h Le méLange est extrait au dichlorométhane puis la phase organique est évaporée à siccité Le résidu est séparé sur une plaque de gel de silice On obtient ainsi 525 mg ( 1,73 mmol) du composé du titre sous forme d'une huile (rendement: %).

lEclD = + 11 (c = 0,55, CH 2 CL 2).

Exemple 21 2-0-propyl-1,3,5-0-orthoformyl-6-désoxy-D-myoinositol o

H 3 C(CH 2)20

OH 500 mg ( 1,64 mmol) de composé de l'exemple 20 sont dissous dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 500 mg d'hydroxyde de palladium ( 10 %) sur charbon sont ajoutés à la solution Le mélange

est agité pendant 1 h sous hydrogène ( 27,6 x 103 Pa ( 4 psi)).

Après filtration sur papier Whatman, élution à l'acétate d'éthyle et évaporation à siccité, on isole 320 mg ( 1,55 mmol) de composé du titre qui cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/n-pentane

(rendement: 94 %).

F:161-1630 C.

lclD = + 1,0 (c = 0,9, CH 2 C 12).

Exemple 22

2-0-propyl-6-désoxy-D-myoinositol OH

H 3 C(CH 2)2-O OH

OH Lors du traitement de 300 mg ( 1,38 mmol) de composé de l'exemple 21 avec 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans un mélange méthanol-eau suivi par une évaporation a siccité,

on obtient le composé du titre avec un rendement de 98 % La puri-

fication a lieu par cristallisation dans l'hexane.

F: 138-140 C.

lElD = + 6 (c = 1,3, CH 30 H).

Exemple 23

4-0 O benzyl-1,3,5-0-orthoformy L-2-0-myrisotoyl-6-désoxy-D-myo-

inositol 0 d O

O

Il

H 3 C(CH 2)12-C-O

OCH 2 C 6 Hi 5 A 264 mg ( 1 mmol) de composé de l'exemp Le 19, dissous dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, sont ajoutés 309 mg ( 1, 5 mmo L) de dicyc Lohexy Lcarbodiimide, 342 mg ( 1,5 mmo L) d'acide myristique et 20 mg de diméthy Laminopyridine Au bout de 4 h d'agitation à la température ambiante, Le méLange est fi Ltré sous argon (éLution: CH 2 CL 2) Le fi Ltrat est ensuite évaporé à siccité et séparé par chromatographie éc Lair sur gel de silice (hexane/ acétate d'éthyle: 8/2) On isole 450 mg ( 0,95 mmol) de composé du titre par crista L Lisation dans un méLange acétate d'éthyle/pentane

(rendement: 95 %).

F: 35-370 C.

Exemple 24

1,3,5-0-orthoformy L-2-0-myristoy L-6-désoxy-D-myoinosito L of/ -o

H 3 C(CH 2)12-(O)C-O

OH

380 mg ( 0,8 mmol) de composé de l'exemple 23, dissous dans 20 ml d'éthanol, sont hydrogénés pendant 4 h dans un appareil

de Parr en présence de 400 mg de palladium sur charbon ( 10 %).

Après filtration sur papier Whatman (élution: Et OH), le filtrat est évaporé à siccité 307 mg ( 0,8 mmol) de composé du titre sont

isolés par cristallisation dans un mélange méthano L/eau (rende-

ment: 100 %).

F: 99-101 C.

Exemple 25

2-0-myristoyl-6-désoxy-D-myoinositol

H 3 C(CH 2)12-OC-O

OH 1 OH 250 mg ( 0,65 mmol) de composé de l'exemple 24 sont traités pendant 4 h à 25 C avec une solution d'acide chlorhydrique

1 N dans le méthanol Après évaporation à siccité a lieu la purifi-

cation de 243 mg ( 0,65 mmol) du composé du titre par cristallisa-

tion dans un mélange méthanol/eau (rendement: 100 %).

F: 142-1440 C.

lElD = -13 (c = 1, pyridine).

1-vinyl(diéthyl)phosphate didésoxymyoinositol

Exemple 26

de 4-0-benzyl-2,3-0-cyclohexylidène-1,6-

P(O)(OC 2 H 5)2

OH

OCH 2 C 6 H 5

O O A une solution de 1 ml ( 4 mmol) de diphosphonate de tétraéthylméthy Lène dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés à O C 5 mg de bipyridyle et goutte à goutte 2,9 ml de

n-butyllithium (n-Bu Li) ( 1,4 N) L'addition de n-Bu Li est inter-

rompue dès que la solution se colore en rouge Au bout de 1/2 h d'agitation, 664 mg ( 2 mmol) de composé de l'exemple 6, dissous

dans 10 ml de THF anhyde, sont ajoutés à l'anion phosphonate formé.

Apres la réaction a lieu une addition de glace

et de chlorure d'ammonium.

Puis, la solution est neutralisée à l'acide acétique et extraite à l'acétate d'éthyle La phase organique est évaporée à siccité et le résidu est séparé par chromatographie sur une colonne de Florisil sous pression moyenne (éLution: acétate d'éthyle/hexane: 6/4) Il

apparaît 1,63 mg de 1-viny Lphosphonate sous forme de diastéréo-

isomères dans un rapport 3,5/1,5 Le rendement global de la réac-

tion est supérieur à 70 %.

Exempte 27 1 -C-méthylène(diéthyl)phosphonate-4,5 di- (dibenzyl)phosphate de 2,3-0-cyclohexylidène-1,6-didécoxy-D-my- 'nositol

P(O)(OC 2 H 5)2

O OP(O)(OCH 2 C 6 Hs)2

OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

La préparation du composé du titre se déroule en deux

étapes en partant du composé de l'exemple 26.

a) Préparation du produit intermédiaire 1-C-méthylène(diéthyl)-

phosphonate de 2,3-0-cyclohexylidène-1,6-didésoxy-myoinositol

(exemple 28)

P(O)(OC 2 H 5)2

O OH

oo (exemp Le 28) OH 500 mg ( 1,07 mmol) du composé de l'exemple 26, dissous dans un méLange acétate d'éthyle/Et OH, sont hydrogénés dans un appareil de Parr sous une pression de 34,5 x 103 Pa ( 5 psi) en présence de 500 mg de palladium ( 5 %) sur charbon Au bout de 1,5 h d'agitation, le méLange est filtré sur papier Whatman et le filtrat est évaporé à siccité Les 380 mg ( 1 mmol) de produit brut obtenus

sont ensuite phosphorylés.

b) Préparation de 27 à partir de 28

380 mg ( 1 mmo L) de composé de l'exemple 28 sont phospho-

ry Lés selon le procédé au phosphoramidite A Le composé du titre

est iso Lé avec un rendement de 70 % (produit huileux).

EalD = + 3,75 (c = 0,8, CH C 13).

Exemple 29

1,4,5-tri(dibenzyl)phosphate de 6-désoxy-D-myoinositol

OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

OH OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

163 mg ( 0,15 mmol) de composé de l'exemple 12 sont traités pendant 2 h à la température ambiante avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans le méthanol La solution est évaporée à siccité 110 mg ( 0,115 mmol) de composé du titre apparaissent après séparation par chromatographie éclair sur gel de silice léluant: 1) acétate d'éthyle/hexane: 8/2; 2) ACO Et/; 3) acétate d'éthyle/Me OH: 9/13 l et cristallisent dans un méLange acétate

d'éthyle/pentane (rendement: 76 %).

F: 122-1230 C.

îlD = O D Exemples de préparation Exemple I

1,4,5-tri(dibenzyl)phosphate de 3-0-myristoyl-6-désoxy-D-myo-

inositol

OP(O)(OCI 12 C 6 H 5)2

Ht O L OP(O)(OCH 2 C 6 HF 5)2

H 3 C(CH 2)12-OC /

OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

A 95 mg ( 0,1 mmol) de composé de l'exemple 29, dissous dans 10 ml de dichlorométhane anhydre, sont ajoutés 41 mg ( 0,12 mmol) de dicyclocarbodiimide, 25 mg ( 0,12 mmol) d'acide myristique et 20 mg de diméthylaminopyridine Apres 4 h d'agitation à la température ambiante, le mélange est filtré sur diatomite (élution: CH 2 C 12), évaporé à siccité et séparé par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/heptane) Le composé du titre est purifié par cristallisation dans un mélange

acétate d'éthyle/Hp) (rendement: 60 %).

F: 88-900 C.

"l = O .

D

Exemple II

1,4,5-tri Cdibenzyl)phosphate de 2,3-di-0-myristoyl-6-désoxy-D-myo-

inositol -

H 3 C(CH 2)12-OC-O

H 3 C(CH 2)12-OC \

OP(O)(O Cl-2 C 6 H 5)2

_,OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

Par analogie aux indications de l'exemple I, le composé du titre est préparé sous forme d'une huile à partir du composé de l'exemple 29 au moyen de 0,24 mmo L d'acide myristique et 0,24 mmol de DCC avec un rendement de 84 % ElD = O D

Exemple III

1,4,5-triphosphate de 3-0-myristoyl-6-désoxy-D-myoinositol

H 3 C(CH 2)12-OC

OP(O)(O Hi)2

01 '(O)(O 11)2

OP(O)(OH)2

69 mg de composé de l'exemple I sont hydrogénés dans l'éthanol sous une pression de 34,5 x 10 Pa ( 5 psi) en présence de mg de palladium sur charbon ( 10 %) Après filtration sur papier Whatman (élution à l'eau) et évaporation partielle de la phase aqueuse, 6 équivalents molaires de sel de tris sont ajoutés Après lyophilisation, le composé du titre est isolé sous

forme de sel solide d'hexatris.

+

M H = 1358

Analyse: C 44 H 107034 N 6 P 3

calcu Lé: C 38,93; H 7,95; N 6,1; P 6,85.

trouvé: C 38,75; H 7,72; N 6,42; P 7,02.

Exemple IV

1,4,5-triphosphate de 2,3-di-0-myristoyl-6-désoxy-D-myoinositol

OP(O)(OH)2

H 3 C(CH 2)12-OC-O OP(O)(OH)2

H 3 C(CH 2)12-OC -

OP(O)(OH)2

Par analogie aux indications de l'exemple III, le composé du titre est obtenu sous forme du sel d'hexatris à partir du

composé de l'exemple II.

Analyse: C 58 H 133036 N 6 3

calcu Lé: C 43,98; H 8,46; N 5,31; P 5,87.

trouvé: C 44,01; H 8,52; N 5,27; P 5,0.

Exemple V

1,3,4,5-tétra(dibenzyl)phosphate de inositol

2-0-benzyl-6-désoxy-D-myo-

OP(O)(OCH 2 C 6 15)2

H 5 C 6-CH 2-O OP(O)(OCI 12 C 6 H 5)2

(H 5 C 6 H 2 C-O)2 (O)P

OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

374 mg ( 1 mol) du composé de l'exemple 16 sont phospho-

rylés par le procédé au phosphoramidite A avec un rendement de 46 % Lecomposé du titre est isolé sous forme d'une huile jaune après séparation sur Florisi L.

CxlD = 0.

Exemple VI

1,3,4,5-tétra(dibenzyl)phosphate de 6-désoxy-D-myoinosito L HO

(H 5 C 6112 C-O)2 (O)P

OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

LOP(O)(OCH 2 C 6 Hs)2 OP(O)(OCH 2 C 6 Hs)2 Le composé de l'exemple 29 est phosphorylé sélectivement en le composé du titre avec un rendement de 70 % (sous forme d'une huile) selon le procédé au pyrophosphate B et en utilisant

1,2 équivalents de pyrophosphate de tétrabenzyle.

lElD = + 10 ( 0,98, CHCL 3) D 3

Exemple VII

1,3,4,5-tétraphosphate de 6-désoxy-D-myoinositol

OP(O)(O-1)2

HO

(HO)2 (O)P

OP(O)(OI I)2

OP(O)(ORI 1)2

Le composé de l'exemple VI est pour obtenir le composé du titre sous ( 8 équivalents de tris) (sous forme d'une Eal = D Analyse: C 38 H 104041 N 8 P 4,4 H 20

calculé: C 29,92; H 7,40; N 7,35.

trouvé: C 30,21; H 7,35; N 7,52.

traité selon le procédé C forme de sel d'octatris huile).

Exemple VIII

1,3,4,5-tétra(dibenzyl)phosphate de 2-0-propyl-6-désoxy-D-myo-

inositol

H 3 C(CH 12)20

(H 5 C 6 F 12 C)2 (O)I) -A

OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

OP(O)(OCH-2 C 6-H 5)2

OP(O)(OCH 2 C 6 Hs)2 Le composé de l'exemple 22 est phosphorylé avec un rendement de 65 % selon le procédé au phosphoramidite A.

lElD = + 3 (c = 0,77, CH 2 C 12).

Exemple IX

1,3,4,5-tétraphosphate de 2-0-propyl-6-désoxy-D-myoinositol

113 C(CI 2)20

( O H)2 (O)p D A

OP(O)(OIH)2

Oj Ip(O)( O o I 1)2

OP(O)(ORI 1)2

Le composé du titre apparaît sous forme de sel d'octatris à partir du composé de l'exemple V traité selon le procédé C.

ElD = 0.

Exemples X et XI

1,3,4,5-tétra(dibenzyl)phosphate de 2-0-myristoyl-6-désoxy-D-myo-

inositol

OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

H 3 C(CH 2)12 OC-O OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2(exemp Le)

(H 5 C 6 H 2 CO)2 (O)P O_

N/ OP(O)(OCH 2 C 6 I Hs)2 Par Le procédé au phosphoramidite A, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile à partir du composé de

l'exemple 25 avec un rendement de 40 %.

1,3,4,5-tétraphosphate de 2-0-myristoyl-6-désoxy-D-myoinositol

1 OP(O)(O 01)2

H 3 C(CI 12)12 OC-O O'))))2 (exemp Le XI)

(O 1 I)2 (O)I' -% O

o P(O)( O O-H)2 142 mg ( 0,1 mmol) de composé de l'exemple VII sont

hydrogénés sous une pression de 5 x 10 Pa ( 5 bar) dans une solu-

tion éthanolique avec 150 mg de palladium à 10 % sur charbon La solution est filtrée, concentrée et additionnée deux fois de 97 mg ( 8 équivalents) de sel de tris Apres lyophilisation, on obtient

mg de composé du titre.

Exemple XII

1,4,5-tri(dibenzyl)phosphate de 2-0-benzyl-3,6-didésoxy-D-myo-

inositol

OP(O) (OCH 2 C 6 H 5)2

H 5 C 6-H 2 C-o P(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

OP(O)(OCH 2 C 6 H 5)2

D'après le procédé au phosphoramidite A, on obtient à

partir de 300 mg ( 1,26 mol) de 2-0-benzyl-3,6-didésoxy-D-myo-

inositol le composé du titre avec un rendement de 20 % sous forme

d'une huile.

lEl = O .

D

Exemple XIII

1,4,5-triphosphate de 3,6-didésoxy-D-myoinositol HO OP(O)(OH)2 OP(O)(O Iq)2

OP(O) (OH) 2

A 50 mg ( 0,049 mmol) de composé de dans 5 ml d'éthanol, sont ajoutés 50 mg de ( 10 %) La solution est hydrogénée pendant 3 ,7 x 10 Pa ( 3 psi) Après filtration sur 18 mg de tris sont ajoutés Le composé du lyophilisation. lcl = O D l'exemple XII, dissous palladium sur charbon h sous une pression de papier Whatman, 2 fois titre est isolé par Exemp Le XIV 1-C-méthylène(di éthy L) phosphonate-4, 5-diphosphate myoinositol HO

de 6-désoxy-D-

P(O)(OC 2 H 5)2

OP(O)(OH)2

mg ( 0,22 mmol) de composé de L'exemple 27, dissous dans 2 m L d'éthanol, sont hydrogénés pendant 1 h sous une pression de 34,5 x 103 Pa ( 5 psi) en présence de 200 mg de palladium ( 10 %) sur charbon Puis, le méLange est filtré sur papier Whatman et éLué à L'eau distillée La solution est évaporée en partie dans un évaporateur rotatif et est additionnée de 4 équivalents ( 27 mg) de trihydroxyaminométhane (tris) Après lyophilisation, le

* comp 6 sé du titre est sous forme du sel de tétratris.

Exemple XV

1-C-méthylènephosphonate-4,5-diphosphate de 6-désoxy-D-myoinositol HO

P(O)(OH)2

OP(O)(OH)2

A 179 mg ( 0,2 mmol) de composé de l'exemple 27, dissous dans 1 ml de solution d'ammoniaque condensée à -600 C, sont ajoutés mg de fragments de sodium Après la fin de la réaction suivie par une chromatographie en couche mince, la solution est chauffée de nouveau à La température ambiante et partie L Lement évaporée La résidu est di Lué à L'eau disti LLée et filtré sur résine acide IRC 50 Après additions de 6 équivalents de tris, le composé

du titre est obtenu après lyophilisation.

Claims

REVENDICATIONS

1 Dérivés du désoxy-cyclito L, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: Rs

R 4 XO-P(O)(OR')2 (I)

R 3 OR 2

dans laque Lle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou

ramifié ayant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un groupe protec-

teur des groupes hydroxyles, R 2 représente l'hydrogène ou un reste de formule -P(O)(OR 6)2 dans laquelle

R a la signification indiquée ci-dessus pour R et est iden-

tique à celui-ci ou différent de celui-ci, R représente un reste de formule -OP(O)(OR)2 ou A-O-, dans laquelle R a aussi la signification indiquée ci-dessus pour R et est identique à celui-ci ou différent de celui-ci, A représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 10 atomes de carbone ou un groupe acyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, R a la signification indiquée ci-dessus pour R et est identique à celui-ci ou différent de celui-ci ou représente un atome d'hydrogène, R représente un groupe de formule -OP(O)(OR)2 ou -CH 2 P(O)(OR)2 S 8 2 u -CH 2 P(O)COR 2 ' dans laquelle R et R sont identiques ou différents et ont la signification indiquée ci-dessus pour R,

et leurs sels, avec la condition que, lorsque 2 ou 3 des substi-

tuants indiqués ci-dessus représentent le groupe protecteur des

groupes hydroxyles, les substituants restants ne doivent pas repré-

senter les restes d'acide phosphorique -OP(O)(OH)2 ou -P(O)(OH)2, et R ne doit pas représenter l'hydrogène lorsque R 2 représente le groupe de formule -P(O)(OH) et R, R et R représentent chacun le

groupe de formule -OP(O)(OH)2.

2 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que

R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, benzyloxy-

carbonyle, 2 ou 4-nitrobenzyle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un reste de formule -P(O)(OR 6) dans laquelle

R 6 R 1

R a la signification indiquée ci-dessus pour R et est iden-

tique à celui-ci ou en est différent, R représente un reste de formule OP(O)(OR)2 ou A-O-, dans laquelle R a également la signification donnée ci-dessus pour R et est identique à celui-ci ou en est différent, A représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un groupe acyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 13 atomes de carbone, R a la signification indiquée ci-dessus pour R et est identique à celui-ci ou en est différent ou représente un atome d'hydrogène, R 5 représente un groupe de formule -OP(O)(OR 8)2 ou -CH 2 P(O)(OR 9)2

2 2 > 2

dans laquelle R et R sont identiques ou différents et ont la signification indiquée ci-dessus pour R 1,

et leurs sels, avec la condition que, lorsque 2 ou 3 des substi-

tuants indiqués ci-dessus représentent le groupe protecteur des

groupes hydroxyles, les substituants restants ne doivent pas repré-

senter les restes d'acide phosphorique -OP(O)(OH)2 ou -P(O)(OH)2, et f

R ne doit pas représenter un atome d'hydrogène lorsque R 2 repré-

3 4 5

sente le groupe de formule -P(O)(OH)2 et R 3, R et R représentent chacun le groupe de formule -OP(O)(OH)2 3 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzy Le ou un reste de formule -P(O)(OR)2, dans laquelle

R a La signification indiquée ci-dessus pour R et est iden-

tique à celui-ci ou en est différent, R représente un reste de formule OP(O)(OR)2 ou A-O-, dans laquelle R a également la signification indiquée ci-dessus pour R et est identique à celui-ci ou en est différent, et A représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe acyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 13 atomes de carbone,

2 R 3 R 4

R a la signification indiquée ci-dessus pour R et est identique à celui-ci ou en est différent ou représente un atome d'hydrogène, R représente un groupe de formule -OP(O)(OR)2 ou -CH 2 P(O)(OR)

2 2 2

dans laquelle

8 9

R et R sont identiques ou différents et ont la signification o.i indiquée-ci-dessus pour R 1,

et leurs sels, avec la conditions que, lorsque 2 ou 3 des substi-

tuants indiqués ci-dessus représentent le groupe protecteur des

groupes hydroxyles, les substituants restants ne doivent pas repré-

senter les restes d'acide phosphorique -OP(O)(OH)2 ou -P(O)(OH)2, et

R ne doit pas représenter un atome d'hydrogène lorsque R repré-

sente le groupe de formule -P(O)(OH) et R, R et R représentent

chacun le groupe de formule -OP(O)(OH)2.

4 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce

qu'ils sont destinés à la lutte contre les maladies.

Procédé de préparation des dérivés du désoxy-cyclitol de formule générale: R 5

R 4 O-P(O)(OR 1)2 (I)

R 3 OR 2

ramifié ayant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un groupe protec-

teur des groupes hydroxyles, R représente l'hydrogène ou un reste de formule -P(O)(OR)2 dans laquelle

R 6 a la signification indiquée ci-dessus pour R et est iden-

tique à celui-ci ou différent de celui-ci, R représente un reste de formule -OP(OH)(OR)2 ou A-O-, dans laquelle

R 7 R 1

R a aussi la signification indiquée ci-dessus pour R et est identique à celui-ci ou différent de celui-ci, A représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 10 atomes de carbone ou un groupe acyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, R 3 a la signification indiquée ci- dessus pour R et est identique à celui-ci ou différent de celui- ci ou représente un atome d'hydrogène, R représente un groupe de formule -OP(O)(OR)2 ou -CH 2 P(O)(OR)2

2 22

dans laquelle R et R 9 sont identiques ou différents et ont la signification indiquée ci-dessus pour R,

et de leurs sels, avec la condition que, lorsque 2 ou 3 des substi-

tuants indiqués ci-dessus représentent le groupe protecteur des

groupes hydroxyles, les substituants restants ne doivent pas repré-

senter Les restes d'acide phosphorique -OP(O)(OH)2 ou -P(O)(OH)2, et R 1 ne doit pas représenter L'hydrogène Lorsque R 2 représente Le groupe de formu Le -P(O)(OH) et R 3, R 4 et R 5 représentent chacun Le groupe de formule -OP(O)(OH)2, caractérisé en ce que CAl des composés de formu Le généra Le (II) OH

R'O O OH

HO OH

dans Laque L Le R 10 représente L'un des groupes protecteurs des groupes hydroxyles évoqués ci-dessus, de préférence un groupe benzy Le, sont mis à réagir avec des composés de formule générale (III) ((CH) CH) N-_POR il (III)

32 2 2

dans Laque L Le R 11 a La signification indiquée ci-dessus pour R 10 et est identique à ce Lui-ci ou en est différent, dans des solvants inertes, éventuellement en présence d'une base puis d'un oxydant pour former Les composés de formu Le généra Le (IV)

OP(O)(OR 10)2

Ro 00 OP(O)(OR 1)2 (IV)

(R 11 O)2 (O)PO OP(O)(OR 11)2

dans laquelle R 10 et R 1 ont la signification indiquée ci-dessus, ou des composés de formule générale (V) OP(O)(O Rl 1)2

HO OP(O)( O R1)2 (V)

HO O 1 '(O)( O R 11)2

dans laquelle R 1 a la signification indiquée ci-dessus, sont mis à réagir avec le pyrophosphate de tétrabenzyle, dans des solvants inertes, en présence d'une base, pour former les composés de formule générale (I Va)

OP(O)(OR 1)2

Rl OO OP(O)(OR 11)2 (I Va) (R 10 O)2 (O)PO OP(O)(OR 1 i)2 dans laquelle R 10 et R 1 ont la signification indiquée ci-dessus, puis les groupes protecteurs R 1 sont éliminés par des

méthodes habituelles, de préférence par hydrogénation cataly-

tique, dans le cas des composés de formule générale (IV) en présence de trihydroxyaminométhane, ou bien lBl lorsque R et/ou R représentent le reste de formule A-O-, des composés de formule générale (V) sont mis d'abord à réagir avec les composés de formule générale (VI)

A'-B (VI)

dans laquelle

A' a la signification indiquée ci-dessus pour A, mais ne repré-

tel que tosylate, mésylate, chlore, brome ou iode, de préfé-

OP(O)(OR 1)2

HO OP(O)(O Rl)2 (V) ou

A'-O OP(O)(OR 11)2

OP(O)(OR 11)2

A'-O OP(O)(OR 1)2 (Vla)

A'-O OP(O)(OR 1)2

A'-O OH (VIII)

HO OH

dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus, sont tout d'abord convertis en les composés de formule générale (I Vb) par phosphorylation comme décrit en 'Al,

OP(O)(OR 1 1)2

A'-O O OP(O)(OR Ii)2 (I Vb)

(R 110)2 ( 0)PO OP(O)(OR 11)2

dans Laquelle A' et R 10 ont La signification indiquée ci-dessus, et, dans une dernière étape, les différents groupes protecteurs des composés de formule générale (VII), (VI Ia) et (I Vb) sont éLiminés par le procédé décrit en CAl, ou bien

* 3

ECl lorsque R représente un atome d'hydrogène, des composés de formule générale (IX) HO

2 HO OH (IX)

OR 12 dans laquelle R 12 a la signification indiquée ci-dessus pour R 10 et R 1 et est identique à ceux-ci ou en est différent, sont convertis en les composés de formule générale (X) par phosphorylation selon le procédé décrit en lAl

OP(O)(OR 11)2

(R 110 O)2 (O)PO OP(O)(OR 1)2 (X)

OR 12 dans Laquelle R et R 12 ont la signification indiquée ci-dessus, puis les groupes protecteurs sont éliminés par le procédé CAl et OS EDl lorsque R représente le reste de formule -CH 2 P(O)(OR)2 des composés de formule générale (XI)

P(O)(OR" 3)2

O (X Il)

X O CL-I

dans laque Lle R 13 R 3 représente un groupe alkyle en C 1-C 1 4 sont mis d'abord à réagir avec les composés de formule générale (III) pour former les composés de formule générale (XII)

I__XP(O)(OR" 3)2

0 OP(O)(O Rll)2 (XII)

O OP( 0)(ORI")2

dans laquelle R 1 et R 13 ont la signification indiquée ci- dessus, et, dans une étape ultérieure, les fonctions hydroxyles sont

libérées avec le sodium dans l'ammoniac liquide avec éLimina-

tion de tous Les groupes protecteurs (R 1/R 13) ou par hydrogé-

nation catalytique avec maintien des restes R 1 6 Médicament caractérisé en ce qu'il comprend au moins

un dérivé du désoxy-cyclitol selon la revendication 1.

7 Médicament selon la revendication 6, caractérisé en ce

qu'il est destiné au traitement des maladies inflammatoires.

8 Utilisation des dérivés du désoxy-cyclito L selon la

revendication 1 pour Le traitement des maladies.

9 Utilisation des dérivés du désoxy-cyclitol selon la

revendication 1 pour la préparation de médicaments.

Utilisation des dérivés du désoxy-cyclitol selon la

revendication 1 pour la préparation de médicaments anti-

inflammatoires.