JPH07138269A - デオキシシクリトール誘導体、それらの製造方法および薬剤におけるそれらの使用 - Google Patents

デオキシシクリトール誘導体、それらの製造方法および薬剤におけるそれらの使用

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JPH07138269A
JPH07138269A JP5220690A JP22069093A JPH07138269A JP H07138269 A JPH07138269 A JP H07138269A JP 5220690 A JP5220690 A JP 5220690A JP 22069093 A JP22069093 A JP 22069093A JP H07138269 A JPH07138269 A JP H07138269A
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エルビン・ビシヨフ
Zhan Gao
ツアン・ガオ
Stefan Dr Wohlfeil
シユテフアン・ボールフアイル
Gabriele Hecker
ガブリエレ・ヘツカー
Jeannine Cleophax
ジヤンニヌ・クレオフアクス
Didier Dubreuil
デイデイエ・デユブルイユ
Stephane Gero
ステフアヌ・ジエロ
Alice Olesker
アリス・オレスケル
Catherine Verre-Sebrie
カトリーヌ・ベル−セブリ
Almeida Mauro V De
モロ・ビエイラ・ド・アルメイダ
Georges Vass
ジヨルジユ・バス
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 デオキシシクリトール誘導体、それらの製造
方法および薬剤におけるそれらの使用。 【構成】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、水素原子、線状もしくは分枝アルキル
基、或はヒドロキシル基の保護基を表し、Ｒ2は、水
素、或は式−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ6)2を有する残基を表し、Ｒ4
は、式−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ7)2またはＡ−Ｏ−を有する残基
を表し、Ｒ3は、Ｒ4と同じ意味を有するか或は水素原子
を表し、Ｒ5は、式−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ8)2または−ＣＨ2Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ9)2の基を表す］を有するデオキシシクリトー
ル誘導体およびそれらの塩類、それらの製造方法および
薬剤におけるそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なデオキシシクリトール
（deoxycyclitol）誘導体、それらの製造方法および薬
剤、特に抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】Ｄ−ミオイノシトール１，４，５−トリホ
スフェート（ＩＰ3）は、多数のレセプタの第二メッセ
ンジャーであることは知られている。このレセプタにエ
フェクター分子を固着させると、ホスホリパーゼＣの活
性化がもたらされ、これが、ホスファチジルイノシトー
ル４，５−ビホスフェートからジアシルグリセロール
（ＤＡＧ）とＤ−ミオイノシトール１，４，５−トリホ
スフェート（ＩＰ3）を放出させる。ＤＡＧは、プロテ
インキナーゼＣの活性化因子であり、一方ＩＰ3は、細
胞内レセプタに固着することによって、細胞質ゾルのＣ
ａ2+を一時的に上昇させる［Natural Product Reports、
(1990) 1-23; Phosphoinositides and Receptor Mecha
nisms、 1-24頁 (1986); Alan R. Liss. Inc. New York、
Putney編集、 I.W. Fr.、 Agents and Actions、 19 (198
6)、 80-85; Br. J. Pharmac.、 89(1986)、 803-807; TIB
S 13 (1988)、 148; TIBS (1989)、 139参照］。
【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化２】
【０００５】［式中、Ｒ1は、水素原子、８個以下の炭
素原子を有する線状もしくは分枝アルキル基、或はヒド
ロキシル基の保護基を表し、Ｒ2は、水素、或は式−Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ6)2（ここで、Ｒ6は、Ｒ1に関して上に示した
意味を有し、そしてＲ1と同じか或は異なっている）を
有する残基を表し、Ｒ4は、式−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ7)2また
はＡ−Ｏ−（ここで、Ｒ7もまた、Ｒ1に関して上に示し
た意味を有し、そしてＲ1と同じか或は異なっており、
そしてＡは、水素原子、または１０個以下の炭素原子を
有する線状もしくは分枝アルキル基、或は１８個以下の
炭素原子を有する線状もしくは分枝アシル基を表す）を
有する残基を表し、Ｒ3は、Ｒ4と同じか或は異なり、Ｒ
4に関して上に示した意味を有するか、或は水素原子を
表し、Ｒ5は、式−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ8)2または−ＣＨ2Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ9)2（ここで、Ｒ8およびＲ9は、同一もしくは
異なり、Ｒ1に関して上に示した意味を有する）を有す
る基を表すが、但し、上に示した置換基の２個または３
個がヒドロキシル基の保護基を表すとき、その残りの置
換基は、燐酸−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2または−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2
の残基を表す必要がなく、そしてＲ2が式−Ｐ(Ｏ)(Ｏ
Ｈ)2の基を表しそしてＲ3、Ｒ4およびＲ5の各々が式−
ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2の基を表すとき、Ｒ1は水素を表す必要
がない、ことを条件とする］を有する化合物およびそれ
らの塩類に関する。
【０００６】塩類に関しては、本発明に関連して、生理
学的観点から欠点のない塩類が好適である。生理学的観
点から欠点のない本発明に従う化合物の塩類は、本発明
に従う化合物と無機酸、カルボン酸またはスルホン酸の
塩類であってもよい。塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸または安息香酸との塩類が特に好適であ
る。
【０００７】標準的な塩基との塩類、例えばアルカリ金
属の塩類（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、アル
カリ土類金属の塩類（例えばカルシウムまたはマグネシ
ウム塩）、或はアンモニア水溶液または有機アミン類、
例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、プロカイン、Ｎ−メチルモルホリン
またはＮ−メチルピペリジン、ジヒドロアビエチルアミ
ンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Tr
is）などとの塩類も挙げることができる。
【０００８】本発明に従う化合物は、鏡の中で互いに対
称的な立体異性体（エナンチオマー類）、または鏡の中
で互いに対称でない立体異性体（ジアステレオイソマー
類）の形態で存在していてもよい。本発明は、鏡像異性
体並びにラセミ形態、そしてジアステレオイソマー類の
混合物に関する。このラセミ形態は、該ジアステレオイ
ソマー類と同様、公知方法で、立体異性体の観点から均
質な構成要素に分離され得る［E.L. Eliel著「炭素化合
物の立体化学」（Stereochemistry of CarbonCompound
s）、 McGraw Hill、 1962参照］。
【０００９】加うるに、本発明に従う化合物の置換基
は、シクロヘキサン骨格上の軸位（axial position）ま
たはエクアトリアル位（equatorial position）を占め
ることができる。好適には、公知の１，４，５−ＩＰ3
の立体化学に相当する位置をこれらの置換基が占めてい
る［J. Chem. Soc.、 Chem. Commun.、 1988、 1383-1385
頁およびPure Appl. Chem.、 62 (10)、 2031-2034頁、 19
90参照］。
【００１０】上に示した定義に関連して、ヒドロキシル
基の保護基は、一般に、以下に示す群の保護基である：
トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル、トリフェニルシリル、トリメチルシリル
エトキシカルボニル、ベンジル、トリフェニルメチル
（トリチル）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、ジ
メトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、ベンジルオキシカルボ
ニル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、
トリクロロアセチル、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、
メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、［２−
（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、２−（メチル
チオメトキシ）エトキシカルボニル、テトラヒドロピラ
ニル、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−ニトロ
ベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−クロロベン
ゾイルまたは４−メトキシベンゾイル。
【００１１】Ｒ1が、水素原子、６個以下の炭素原子を
有する線状もしくは分枝アルキル基、或はベンジル、ベ
ンジルオキシカルボニルまたは２−もしくは４−ニトロ
ベンジル基を表し、Ｒ2が、水素原子、アルキルまたは
ベンジル基、または式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ6）2（ここで、
Ｒ6は、Ｒ1に関して上に示した意味を有し、そしてＲ1
と同じか或は異なっている）を有する残基を表し、Ｒ4
が、式−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ7)2またはＡ−Ｏ−（ここで、Ｒ
7もまた、Ｒ1に関して上に示した意味を有し、そしてＲ
1と同じか或は異なっており、そしてＡは、水素原子、
ベンジル基、または８個以下の炭素原子を有する線状も
しくは分枝アルキル基、或は１６個以下の炭素原子を有
する線状もしくは分枝アシル基を表す）を有する残基を
表し、Ｒ3が、Ｒ4と同じか或は異なり、Ｒ4に関して上
に示した意味を有するか、或は水素原子を表し、Ｒ
5が、式−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ8)2または−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(Ｏ
Ｒ9)2（ここで、Ｒ8およびＲ9は、同一もしくは異な
り、Ｒ1に関して上に示した意味を有する）を有する基
を表すが、但し、上に示した置換基の２個または３個が
ヒドロキシル基の保護基を表すとき、その残りの置換基
は、燐酸Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）2の残基を表す必要がなく、そしてＲ2が式−Ｐ(Ｏ)
(ＯＨ)2の基を表しそしてＲ3、Ｒ4およびＲ5の各々が式
−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2の基を表すとき、Ｒ1は水素を表す必
要がない、ことを条件とする、一般式（Ｉ）を有する化
合物が好適である。
【００１２】Ｒ1が、水素原子、５個以下の炭素原子を
有する線状もしくは分枝アルキル基、或はベンジルまた
はアルキル基を表し、Ｒ2が、水素原子、ベンジル基、
または式−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ6)2（ここで、Ｒ6は、Ｒ1に関し
て上に示した意味を有し、そしてＲ1と同じか或は異な
っている）を有する残基を表し、Ｒ4が、式−ＯＰ(Ｏ)
(ＯＲ7)2またはＡ−Ｏ−（ここで、Ｒ7もまた、Ｒ1に関
して上に示した意味を有し、そしてＲ1と同じか或は異
なっており、そしてＡは、水素原子、ベンジル基、また
は６個以下の炭素原子を有する線状もしくは分枝アルキ
ル基、或は１４個以下の炭素原子を有する線状もしくは
分枝アシル基を表す）を有する残基を表し、Ｒ3が、Ｒ4
と同じか或は異なり、Ｒ4に関して上に示した意味を有
するか、或は水素原子を表し、Ｒ5が、式−ＯＰ(Ｏ)(Ｏ
Ｒ8)2または−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(ＯＲ9)2（ここで、Ｒ8およ
びＲ9は、同一もしくは異なり、Ｒ1に関して上に示した
意味を有する）を有する基を表すが、但し、上に示した
置換基の２個または３個がヒドロキシル基の保護基を表
すとき、その残りの置換基は、燐酸Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2
または−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2の残基を表す必要がなく、そし
てＲ2が式−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2の基を表しそしてＲ3、Ｒ4お
よびＲ5の各々が式−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2の基を表すとき、
Ｒ1は水素を表す必要がない、ことを条件とする、一般
式（Ｉ）を有する化合物が特に好適である。
【００１３】本発明はまた、［Ａ］一般式（ＩＩ）
【００１４】
【化３】
【００１５】［式中、Ｒ10は、以下に述べるヒドロキシ
ル基の保護基の１つ、好適にはベンジル基を表す］を有
する化合物と一般式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化４】 （（ＣＨ3）2ＣＨ）2Ｎ−Ｐ（ＯＲ11）2 （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ11は、Ｒ10に関して上に示した意味を有し、
そしてそれと同じか或は異なっている］を有する化合物
とを、不活性溶媒中、任意に塩基そして続いて酸化剤の
存在下で反応させることにより、一般式（ＩＶ）
【００１７】
【化５】
【００１８】［式中、Ｒ10およびＲ11は、上に示した意
味を有する］を有する化合物を生じさせるか、或は一般
式（Ｖ）
【００１９】
【化６】
【００２０】［式中、Ｒ11は、上に示した意味を有す
る］を有する化合物とテトラベンジルピロホスフェート
とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることに
より、一般式（ＩＶａ）
【００２１】
【化７】
【００２２】［式中、Ｒ10およびＲ11は、上に示した意
味を有する］を有する化合物を生じさせた後、通常の方
法、好適には触媒水添で保護基Ｒ11を除去し、ここで、
一般式（ＩＶ）の化合物の場合トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンを存在させ、さもなければ、［Ｂ］Ｒ
3および／またはＲ4が式Ａ−Ｏ−の残基を表す場合、一
般式（Ｖ）を有する化合物を、最初に、一般式（ＶＩ）
【００２３】
【化８】Ａ’−Ｂ （ＶＩ） ［式中、Ａ’は、Ａに関して上に示した意味を有する
が、水素原子は表さず、そしてＢは、ヒドロキシル基を
表すか、或は典型的な脱離基、例えばトシレート、メシ
レート、塩素、臭素またはヨウ素、好適には塩素または
ヨウ素を表す］を有する化合物と、不活性溶媒中、任意
に塩基および／または追加的反応体の存在下で反応させ
ることにより、一般式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）
【００２４】
【化９】
【００２５】［式中、Ｒ11およびＡ’は、上に示した意
味を有する］を有する化合物を生じさせるか、さもなけ
れば、一般式（ＶＩＩＩ）
【００２６】
【化１０】
【００２７】［式中、Ａ’は、上に示した意味を有す
る］を有する化合物を、最初に、［Ａ］に記述した如き
燐酸化で一般式（ＩＶｂ）
【００２８】
【化１１】
【００２９】［式中、Ａ’およびＲ10は、上に示した意
味を有する］を有する化合物に変換し、そして後の段階
で、［Ａ］に記述した方法を用いて、一般式（ＶＩ
Ｉ）、（ＶＩＩａ）および（ＩＶｂ）を有する化合物の
種々の保護基を除去するか、さもなければ［Ｃ］Ｒ3が
水素原子を表す場合、［Ａ］に記述した方法に従う燐酸
化で、一般式（ＩＸ）
【００３０】
【化１２】
【００３１】［式中、Ｒ12は、Ｒ10およびＲ11に関して
上に示した意味を有し、そしてそれと同じか或は異なっ
ている］を有する化合物を、一般式（Ｘ）
【００３２】
【化１３】
【００３３】［式中、Ｒ11およびＲ12は、上に示した意
味を有する］を有する化合物に変換した後、方法［Ａ］
を用いてこれらの保護基を除去し、そして［Ｄ］Ｒ5が
式−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2の残基を表す場合、一般
式（ＸＩ）
【００３４】
【化１４】
【００３５】［式中、Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基を表
す］を有する化合物を、最初に、一般式（ＩＩＩ）を有
する化合物と反応させることにより、一般式（ＸＩＩ）
【００３６】
【化１５】
【００３７】［式中、Ｒ11およびＲ13は、上に示した意
味を有する］を有する化合物を生じさせ、そして後の段
階で、液体アンモニア中のナトリウムを用いて全ての保
護基（Ｒ11／Ｒ13）を除去することでヒドロキシル官能
基を自由にするか、或は触媒水添を行うことで残基Ｒ13
を保持させる、本発明に従う一般式（Ｉ）を有するデオ
キシシクリトール誘導体の製造方法にも関する。
【００３８】本発明に従う方法は、下記の図式：
【００３９】
【化１６】
【００４０】
【化１７】
【００４１】
【化１８】
【００４２】で説明され得る。
【００４３】この反応条件下で変化しない不活性な有機
溶媒が、方法［Ａ］から［Ｄ］のための溶媒として用い
られ得る。ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタ
ンまたはトリクロロエチレンなど、炭化水素、例えばベ
ンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサ
ンまたは石油画分など、ニトロメタン、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリルまたは燐酸ヘキサメチルトリア
ミドなどが上記溶媒に属する。これらの溶媒の混合物を
用いることも可能である。ジクロロメタンおよびアセト
ニトリルが特に好適である。
【００４４】標準的な塩基性化合物が方法［Ａ］から
［Ｄ］のための塩基として適切である。これらは、好適
には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化
物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムまたは水酸化バリウムなど、アルカリ金属の水
素化物、例えば水素化ナトリウムなど、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム
または炭酸カリウムなど、アルカリ金属のアルコキサイ
ド類、例えばナトリウムメトキサイドまたはナトリウム
エトキサイド、カリウムメトキサイドまたはカリウムエ
トキサイド、またはカリウムｔ−ブトキサイドなど、或
は有機アミン類、例えば水酸化ベンジルトリメチルアン
モニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、ピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、１Ｈ−
テトラゾール、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタンなどである。１Ｈ−テトラゾールおよびトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンが好適である。
【００４５】この塩基は、一般式（ＩＩ）および（Ｉ
Ｖ）を有する化合物のＯＨ基１モル当たり１から３モ
ル、好適には１から１．５モルの量で用いられる。
【００４６】適切な酸化剤は、ｔ−ブチルヒドロパーオ
キサイド、メタクロロ過安息香酸またはヨードピリジン
などの如き酸化剤である。ｔ−ブチルヒドロパーオキサ
イドが好適である。
【００４７】方法［Ａ］から［Ｄ］は一般に０℃から１
５０℃、好適には２５から４０℃の温度範囲で実施され
る。
【００４８】方法［Ａ］から［Ｄ］は一般に常圧で実施
される。しかしながら、この方法を減圧下または加圧下
（例えば０．５ｘ１０5Ｐａから５ｘ１０5Ｐａ（０．５
から５バール）の圧力範囲）で実施することも可能であ
る。
【００４９】不活性溶媒、例えばアルコール類、エーテ
ル類、またはハロゲン化炭化水素、或はそれらの混合物
中、ラネーニッケル、パラジウム、動物性炭上のパラジ
ウムまたは白金などの触媒を用いると共に水素を用いた
水添分解を、該保護基、特にベンジル型の保護基を除去
する目的で行う。動物性炭上のパラジウムが好適である
［Th. Greene「有機合成における保護基」（Protective
Groups in Organic Synthesis）、J. Wiley & Sons、 1
981、 New York参照］。
【００５０】この触媒は、一般式（ＩＶ）、（ＩＶ
ａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または
（Ｘ）を有する化合物１モル当たり０．５から１モル、
好適には０．１から０．２モルの量で用いられる。
【００５１】水添分解は一般に０℃から１５０℃、好適
には２５から４０℃の温度範囲で実施される。
【００５２】水添分解は一般に常圧で生じる。しかしな
がら、この方法を減圧下または加圧下（例えば０．５ｘ
１０5Ｐａから５ｘ１０5Ｐａ（０．５から５バール）の
範囲）で実施することも可能である。
【００５３】テトラベンジルピロホスフェートを用いた
反応［Ａ］に関しては、上述したエーテル類、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチルエーテルな
どが用いられ得る。テトラヒドロフランが好適である。
【００５４】塩基性反応のための標準的な塩基性化合物
が塩基として用いられ得る。これらは、好適には、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム
など、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなど、またはア
ルカリ金属のアルコキサイド類、例えばナトリウムメト
キサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムメトキサ
イド、カリウムエトキサイドまたはカリウムｔ−ブトキ
サイドなど、或はアミド類、例えばソーダミドまたはリ
チウムジイソプロピルアミドなど、或は有機リチウム化
合物、例えばフェニルリチウムまたはブチルリチウムな
どである。ｎ−ブチルリチウムが好適である。
【００５５】この塩基は、一般式（ＶＩ）を有する化合
物１モル当たり１から３モル、好適には１から１．５モ
ルの量で用いられる。
【００５６】部分的に公知でありそして部分的に新規な
一般式（ＩＩ）を有する化合物は、公知方法に類似した
方法で製造され得る［Tetrahedron、 46巻、 No. 13、 14、
4995-5020頁、 1990参照］。
【００５７】一般式（ＩＩＩ）を有する化合物は、本質
的に公知であるか或は通常の方法で製造され得る［Hel
v. Chimica Acta、 1987、 70、 175-186参照］。
【００５８】一般式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）
および（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（Ｘ）および（ＸＩ
Ｉ）に相当する化合物は新規であり、上述した方法で製
造され得る。
【００５９】一般式（ＶＩ）を有する化合物は公知であ
る［Beilstein、 2、 173; 2、 174参照］。
【００６０】一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物は、同
様に本質的に公知であるか、或は通常の方法で製造され
得る［Tetrahedron、 46巻、 No. 13、 14、 4995-5026頁、
1990参照］。
【００６１】一般式（Ｖ）を有する化合物は本質的に公
知（TH、 46巻、 4995-5026頁、 1990参照）であるが、こ
れらは、最初に一般式（ＸＩＩＩ）：
【００６２】
【化１９】
【００６３】［式中、Ｒ10’は、Ｒ10に関して上に示し
た意味を有する］を有する化合物と塩化第二水銀および
チオ尿素とを、アセトンおよび水の存在下で反応させる
ことにより、一般式（ＸＩＶ）：
【００６４】
【化２０】
【００６５】［式中、Ｒ10’は、上に示した意味を有す
る］を有する化合物を生じさせた後、次の段階で、メタ
ノール中の塩化第一セリウムとナトリウムボロハイドラ
イドを用いるか、或はテトラヒドロフラン中のリチウム
ボロハイドライドを用いて、カルボニル官能基を選択的
に還元することにより、この還元剤およびこの環上の他
の置換基の立体構造に応じて軸位またはエクアトリアル
位を占めているヒドロキシル官能基を生じさせ、次にMi
tsunobu反応で、これらの２つの遊離ヒドロキシル官能
基をブロックしてそれらに同じ立体構造を与え、そして
最終段階で、方法［Ａ］に示す方法を用いた燐酸化を生
じさせ、そして該保護基を除去する、新規な方法に従っ
て製造され得る。
【００６６】本発明に従う方法は、下記の図式：
【００６７】
【化２１】
【００６８】
【化２２】
【００６９】で説明され得る。
【００７０】この方法は、一般に−１０℃から、この溶
媒［これは好適にはアセトン、テトラヒドロフランおよ
びメタノールである］の沸点温度に及ぶ温度範囲、好適
には０から＋１００℃の温度範囲で実施される。
【００７１】この方法は一般に常圧で実施される。しか
しながら、この方法を減圧下または加圧下（例えば０．
３ｘ１０5Ｐａから３ｘ１０5Ｐａ（０．３から３バー
ル））で実施することも可能である。
【００７２】一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物は新規
であり、そしてこれらは、例えば相当するメチル臭素化
化合物と水素化ナトリウムまたはフッ化セシウムとをジ
メチルホルムアミド中で反応させることによって製造さ
れ得る。
【００７３】一般式（ＸＩＶ）を有する化合物は本質的
に公知であり、上に記述した方法で製造され得る。
【００７４】一般式（Ｉ）に相当している本発明に従う
化合物は、予想することができなかった幅広いスペクト
ルの薬学作用を示す。
【００７５】本発明に従う化合物はホスホリパーゼＣ阻
害剤であり、これらは更にＩＰ3の代謝に影響を与え
る。これらは、競合的にＩＰ3レセプタからＩＰ3を追い
出す。アドレナリンレセプタおよびアンギオテンシンＩ
Ｉレセプタは、第二メッセンジャーとしてＩＰ3とカッ
プリングする。ＩＰ3の放出はまた、トロンビンによっ
て誘発される血小板凝固に影響を与える。
【００７６】本発明に従う化合物またはそれらの塩類お
よび異性体は、有利でありそして予想外の薬学的作用ス
ペクトルを示すことで、これらは薬剤中の活性要素とし
て用いられ得る。これらは、血小板に対して抗凝固効果
を示す。これらは、血栓塞栓の病気および虚血、一過性
および虚血発作、並びに血液循環に関する末梢障害の治
療で用いられ得る。
【００７７】更に、これらは、平滑筋の緊張に影響を与
える。従って、これらはまた、病理学的に改質された血
圧に影響を与える観点から薬剤中で用いられると共に、
冠状動脈（coronary）治療剤として、並びに心筋不全の
治療で用いられ得る。
【００７８】従って、本発明に従う化合物は、呼吸器官
に関する病気、例えばアレルギー、喘息または気管支
炎、炎症、リューマチ、アテローム性動脈硬化症および
皮膚病、例えば乾癬および炎症性皮膚病などの治療およ
び予防に適切である。特に、これらは、炎症過程が伴う
全ての病気の治療および予防に適切である。
【００７９】以下に示す方法を用いて本発明に従う物質
が示す薬学的効果を測定する。
【００８０】１）放射能標識１，４，５−ＩＰ3を用い
たイヌ小脳由来膜調合物に対する競合試験。BBRC 146
(1987)、 1071-1078［A.J. Willcocks、 A.M. Cooke、 B.
V.L. PotterおよびS.R. Nahorski、 William W.Y. Loお
よびJohn Hughes、 Neuroscience Letters、 81 (1987)、
331-334］。
【００８１】２）１，４，５−ＩＰ3の脱燐酸化阻害に
関する試験。［A.M. Cooke、S.R. NahorskiおよびB.V.
L. Potter、 FEBS-Letters、 242 (1989)、 373-377］。
【００８２】一般式（Ｉ）を有する化合物の１種または
多数と共に、不活性で無毒の、薬学的に適切なアジュバ
ントおよび賦形剤を含んでいる薬学調剤、或は式（Ｉ）
を有する活性要素の１種もしくは多数から成る薬学調
剤、並びにこれらの調剤を得るための方法もまた、本発
明の一部を形成している。
【００８３】これらの調剤において、式（Ｉ）を有する
活性要素は、この混合物全体の０．１から９９．５重量
％、好適には０．５から９５重量％の濃度で存在してい
るべきである。
【００８４】これらの薬学的調剤は、式（Ｉ）を有する
活性要素に加えて、他の薬学的に活性な要素を含んでい
てもよい。
【００８５】上述した薬学的調剤は、公知方法を用いた
通常の様式で得ることが可能であり、そしてこれらは例
えば１種以上のアジュバント（類）または賦形剤（類）
を含んでいてもよい。
【００８６】一般に、所望の結果を得るためには、任意
にいくつかの独立した投与形態で、２４時間当たりの体
重１ｋｇ当たり、全量で約０．０１から約１００ｍｇ、
好適には全量で約１から５０ｍｇの、式（Ｉ）を有する
活性要素（類）を投与するのが有利であることが確認さ
れた。
【００８７】しかしながら、治療すべき患者の種類およ
び体重、薬剤に関する個体の挙動、病気の種類およびひ
どさ、調剤および投与の種類、並びに投与を行う時間、
或は投与間隔などに応じて、示した量から逸脱させるの
が任意に有利であり得る。
【００８８】
【実施例】燐酸化および解放過程に関する一般的指示 Ｉ．過程Ａ：ホスホラミジト（Phosphoramidite）過程 燐酸化剤であるジベンジルオキシ（ジイソプロピルアミ
ノ）ホスフィン （Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ）2Ｐ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ3）2］2 の製造 新しく蒸留した乾燥エーテル３０ｍＬに、アルゴン下、
４．４ｍＬの三塩化燐を加える。−１０℃に冷却したこ
の溶液に、乾燥エーテル３０ｍＬ中１４ｍＬのジイソプ
ロピルアミンを滴下する。これを−１０℃で１時間撹拌
する。次に、この混合物を２０℃に加熱した後、濾過す
る。３時間経った時点で、この濾液を蒸発乾燥した後、
蒸留する。６．３ｇのジクロロ（ジイソプロピルアミ
ノ）ホスフィンが得られる。この中間生成物を、アルゴ
ン下、６０ｍＬの乾燥アセトニトリルの中に溶解させ
る。この溶液を−１０℃に冷却した後、１３．７ｍＬの
ジイソプロピルエチルアミンを加える。アルゴン下−１
０℃に放置したこの溶液に、４０ｍＬのアセトニトリル
に溶解させた６．６ｍＬの蒸留ベンジルアルコールを滴
下する。この溶液を１．５時間撹拌する。温度が２０℃
に上昇する。１２時間経った時点で、この混合物を蒸発
乾固した後、１５０ｍＬのジクロロメタンの中に取り上
げる。この有機相を、最初に水中の重炭酸ナトリウム溶
液、続いて水で洗浄する。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そし
て蒸発乾固した後、黄色油状物が得られる。このように
して、本質的に表題化合物から成る粗物質が８．８ｇ得
られる。
【００８９】１． 燐酸化 ａ）燐酸化すべきアルコールのｘｍｇと２当量（燐酸化
すべきヒドロキシル基当たり）のジベンジルオキシ（ジ
イソプロピルアミノ）ホスフィンから成る混合物Ａを、
６．６７Ｐａの真空（０．０５ｍｍＨｇ）下で１／２時
間乾燥する。
【００９０】ｂ）予め昇華させそして最小量の無水アセ
トニトリルに溶解させたテトラゾールを２当量（ホスフ
ィン化（phosphinylation）反応体に対して）、アルゴ
ン下で混合物Ａに加える。
【００９１】ｃ）この溶液をアルゴン下室温で１時間撹
拌する。
【００９２】２． 酸化（燐ＩＩＩ→燐Ｖ） 次に、ジクロロメタンを添加して上記混合物を希釈す
る。次に、２当量（ホスフィン化反応体に対して）のｔ
−ブチルヒドロパーオキサイド（ｔ−ＢｕＯＯＨ）を加
える。この溶液をアルゴン下室温で３時間撹拌する。
【００９３】３． 燐酸化生成物の分離 チオ硫酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの水溶液を加え
ることで、上記反応物の中和を行う。ジクロロメタンで
抽出しそして有機相を蒸発乾固した後、シリカゲルプレ
ートを用いるか或はＲＰ８またはＲＰ１８逆相を用いて
分離を生じさせる。
【００９４】ＩＩ．過程Ｂ：ピロホスフェート過程
【００９５】
【化２３】 燐酸化反応体：テトラベンジルピロホスフェートの製造 ２ｍＬのアセトニトリルと２ｍＬの無水エーテルの混合
物の中に溶解させた５５６ｍｇ（２ミリモル）のジベン
ジルホスフェートを、１ｍＬの無水エーテルの中に溶解
させた２２７ｍｇ（１．１．ミリモル）のジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）に加える。この混合物が
完全に溶解するまでアセトニトリルを加える。この混合
物を撹拌する。１５分間経った時点で白色沈澱物が生じ
てくる。この沈澱物を濾過しそしてジクロロメタンで洗
浄した後、この濾液を蒸発乾固し、そしてヘキサンから
再結晶する（室温で一晩）。固体状のテトラベンジルピ
ロホスフェートが２５０ｍｇ生じる。融点＝６１−６２
℃。
【００９６】一般的燐酸化過程 ｘｍｇのアルコールを最小量の無水テトラヒドロフラン
の中に溶解させる。この溶液を放置して０℃に冷却し、
遊離ヒドロキシル基当たり１．１当量のｎ−ブチルリチ
ウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を加えた後、この混合物を５分間
撹拌する。次に、燐酸化すべきヒドロキシル基当たり
１．３当量のテトラベンジルピロホスフェートを−４０
℃で加える。この溶液をアルゴン下で１時間撹拌する。
次に、ケイソウ土を用いて上記混合物の濾過を行い、酢
酸エチルで溶離させた後、蒸発乾固する。この燐酸化さ
れた物質を、シリカゲルプレートを用いるか或はFloris
ilカラムもしくはＲＰ８カラムを用いて単離する。
【００９７】６−デオキシシクリトール（deoxycyclito
l）ホスフェート誘導体の解放に関する一般的指示 １．ホスフェートのベンジルエステル基、並びにシクリ
トールのベンジルエーテルおよびシクロヘキシリデンア
セタール基の同時解放 最小量のエタノールと１ｍＬの蒸留水の中に溶解させた
ｘｍｇの、６−デオキシミオイノシトールジベンジルホ
スフェートの誘導体Ｘを、相当する量の炭上パラジウム
（１０％）の存在下、３４．５ｘ１０3Ｐａ（５ｐｓ
ｉ）の圧力で１時間水添する。この触媒をワットマン濾
紙で濾過した後、蒸留水で溶離させ、そしてこの有機溶
媒を蒸発させる。次に、その水の一部を除去する。次
に、中和すべきホスフェート当たり２当量のトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン（Tris）を加える。次
に、この混合物を凍結乾燥する。
【００９８】２．シクロヘキシリデンの加水分解を生じ
させることのない、ホスフェート上のベンジルエステル
保護基およびシクリトール上のベンジルエーテル保護基
の解放 最小量の無水エタノールの中に溶解させたｘｍｇの、６
−デオキシミオイノシトールジベンジルホスフェートの
誘導体を、相当する量の炭上パラジウム（１０％）の存
在下、１３．８ｘ１０3Ｐａ（２ｐｓｉ）の圧力で１時
間水添する。この触媒を、ワットマン濾紙を用いた濾過
で除去した後、水で溶離させる。ホスフェート当たり２
当量のTrisを加えた後、この水溶液を蒸発させる。次
に、この混合物を凍結乾燥する。Tris塩の形態で類似ホ
スフェートが得られる。セルロースプレート（可動相：
イソプロパノール／アンモニア水／Ｈ2Ｏ：５／１／
４）を用いて、それらの純度を監視する。上記条件下、
このTris塩をアンモニア水で置き換えることにより、ア
ンモニウム塩の形態でホスフェートが出現する。
【００９９】出発化合物 実施例１ ３，４−Ｏ−シクロヘキシリデン−β−Ｄ−メチルガラ
クトピラノシド
【０１００】
【化２４】
【０１０１】４０ｍＬのジメチルホルムアミドの中に１
０ｇ（５１ミリモル）のβ−Ｄ−メチルガラクトピラノ
シドを溶解させる。２当量のジメトキシシクロヘキサン
（１３ｍＬ）と０．７ｍＬの硫酸を加えた後、この溶液
を１２時間撹拌する。重炭酸ナトリウムで中和し、続い
てケイソウ土を用いた濾過（酢酸エチルで溶離）を行っ
た後、表題化合物が９０％の収率で得られ、これをヘキ
サンから結晶化させる。
【０１０２】融点＝１２０−１２１℃。
【０１０３】 ［α］D＝＋８２°（０．９８、ＣＨ3ＯＨ）実施例２ ６−ブロモ−３，４−Ｏ−シクロヘキシリデン−６−デ
オキシ−β−Ｄ−メチルガラクトピラノシド
【０１０４】
【化２５】
【０１０５】４０℃の無水ピリジン１３０ｍＬ中の実施
例１の化合物１３．７ｇ（５０ミリモル）の溶液に、１
８ｇ（７０ミリモル）のトリフェニルホスフィンと１８
ｇ（５５ミリモル）のテトラブロモメタンを加える。次
に、この溶液を６０℃で６時間加熱する。次に、予め室
温に冷却したこの溶液に、２０ｍＬのメタノールを加え
る。トルエンを用いた共蒸留（３ｘ５０ｍＬ）でピリジ
ンを除去する。この残渣を酢酸エチル中に取り上げた
後、エーテルの存在下で数回蒸発させる。シリカゲル使
用フラッシュクロマトグラフィーで表題化合物を単離
し、１３．５ｇの化合物を酢酸エチル／ヘキサン混合物
から結晶化させる。収率は８０％である。
【０１０６】融点＝１２２−１２３℃。
【０１０７】 ［α］D＝＋２１°（１．０１、ＣＨ3ＯＨ）実施例３ ２−Ｏ−ベンジル−６−ブロモ−３，４−Ｏ−シクロヘ
キシリデン−６−デオキシ−β−Ｄ−メチルガラクトピ
ラノシド
【０１０８】
【化２６】
【０１０９】２００ｍＬの塩化メチレンに溶解させた実
施例２の化合物１３．５ｇ（４０ミリモル）に、１０ｍ
ｇ（１６６ミリモル）の水酸化カリウム（ＫＯＨ）粉末
と１ｇの塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＴＥＢ
ＡＣ）を加える。１０分間経った時点で、１０ｍＬの臭
化ベンジルを加えた後、この混合物を１２時間激しく撹
拌する。次に、この混合物を更に１時間撹拌した後、１
０ｍＬのメタノールを加える。生じて来た塩を、ケイソ
ウ土を用いた濾過で除去し、その濾液を蒸発乾固する。
シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで単離し
た後、ヘキサンから結晶化させることで表題の化合物が
１３．７ｇ得られる（収率９０％）。
【０１１０】融点＝９４−９５℃。
【０１１１】［α］D＝＋４６°（１、ＣＨＣｌ3）実施例４ ２−Ｏ−ベンジル−３，４−Ｏ−シクロヘキシリデン−
６−デオキシ−β−Ｌ−アラビノ−ヘキセ−５−エノメ
チルピラノシド
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】Ｉ： ２０ｍＬの無水ジメチルホルムアミ
ド中１０ｇ（２３．４ミリモル）の実施例３の化合物か
ら成る溶液に、１．１２ｇ（４６．８ミリモル）の水素
化ナトリウムを３分割してアルゴン下で加える。この溶
液を３時間撹拌した後、１００℃に加熱する。次に、こ
の混合物を冷却し、そして１０ｍＬのメタノールを加え
る。撹拌を更に１時間継続した後、ジクロロメタンを用
いた抽出を行う。この有機相を蒸発乾固する。シリカゲ
ル使用フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン：１／９）で表題の化合物を単離する。このよう
にして７．５ｇの生成物が単離され、そしてこれをｎ−
ペンタンから結晶化させる（収率９０％）。
【０１１４】融点＝６１℃。
【０１１５】［α］D＝−５５°（１、ＣＨＣｌ3） ＩＩ： 実施例３の化合物４．６ｇ（１０．８ミリモ
ル）を、アルゴン下、５ｍＬの無水ジメチルホルムアミ
ドの中に溶解させる。ベーンポンプを用いて予め乾燥し
たフッ化セシウム（ＣｓＦ）３．３ｇ（２１．６ミリモ
ル）を４９２ｍｇ（２．１６ミリモル）の塩化ベンジル
トリエチルアンモニウム（ＴＥＢＡＣ）と一緒に加え
る。この溶液を１２０℃で４時間撹拌する。次に、この
混合物を室温に冷却した後、ジクロロメタンで抽出す
る。この有機相を蒸発乾固した後、ｎ−ペンタンから結
晶化させることにより、表題の化合物が３．２ｇ単離さ
れる（収率８５％）。
【０１１６】融点＝６１−６２℃。
【０１１７】［α］D＝−５５°（１、ＣＨＣｌ3）実施例５および６ ２−Ｄ−（２，３／４，５）−４−Ｏ−ベンジル−２，
３−Ｏ−シクロヘキシリデン−１−オン−２，３，４，
５−シクロヘキサンテトロール
【０１１８】
【化２８】
【０１１９】２−Ｄ−（２，３，５／４）−４−Ｏ−ベ
ンジル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−１−オン−
２，３，４，５−シクロヘキサンテトロール
【０１２０】
【化２９】
【０１２１】アセトン／水（２／１）混合物１８ｍＬの
中に溶解させた５００ｍｇ（１．４４ミリモル）の実施
例４の化合物に、１．７当量（２．４５ミリモル、６６
５ｍｇ）の塩化第二水銀（ＨｇＣｌ2）を加える。この
溶液を２０分間撹拌した後、塩化第二水銀に関して４当
量のチオ尿素（７４５ｍｇ）を加える。撹拌を２時間継
続する。ケイソウ土を用いた濾過を行い、この沈澱物を
アセトンで洗浄し、有機溶媒を蒸発させた後、この残渣
を酢酸エチルで抽出する。この有機相を蒸発乾固した
後、上記２種のケトン類５および６の混合物が４００ｍ
ｇ得られる。この反応の全収率は９５％である。シリカ
ゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（溶離：酢酸エ
チル／ヘキサン：２／８）で分離することにより、この
２種の６−デオキシイノソス（deoxyinososes）５およ
び６を単離することができる。分離後の全収率は８５％
以上である。５異性体と６異性体の比率は１／１であ
る。異性体５が最初に溶離し、そしてこれはシロップの
形態である。異性体６をｎ−ペンタンから結晶化させ
る。
【０１２２】融点＝７９−８０℃。
【０１２３】 ［α］D＝−６°（１、ＣＨＣｌ3）（実施例６） ［α］D＝＋１０°（ｃ＝１０．３、ＣＨＣｌ3）（実施
例５）実施例７および８ ４−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−
６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトール
【０１２４】
【化３０】
【０１２５】３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−シクロヘ
キシリデン−５−デオキシ−Ｄ−キロイノシトール
【０１２６】
【化３１】
【０１２７】無水テトラヒドロフラン２０ｍＬの中に実
施例６の化合物１ｇ（３ミリモル）を溶解させる。アル
ゴン下−７８℃で１時間撹拌したこの溶液に、１４２ｍ
ｇのリチウムボロハイドライド（ＬｉＢＨ4）を加え
る。次に、飽和塩化ナトリウム水溶液を５ｍＬ加えた
後、この温度を２０℃にする。撹拌を２０℃で１２時間
継続する。蒸発乾固した後、この残渣を３０ｍＬのイソ
プロパノールで数回希釈し、蒸発乾固する。次に、この
混合物を酢酸エチル中に取り上げた後、ケイソウ土を用
いて濾過する。この濾液を濃縮し、そしてＡｃＯＥｔ／
ｎ−ペンタン混合物から結晶化させることで、実施例７
の表題化合物を単離する。８５％以上の収率で８６８ｍ
ｇ（２．６ミリモル）生じる。
【０１２８】融点＝１２４−１２５℃。
【０１２９】［α］D＝−５°（０．９、ＣＨＣｌ3） この母液から単離することにより、実施例８の化合物が
１０％の収率で得られる。
【０１３０】 ［α］D＝＋２０°（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ3）実施例９ ５，６−Ｏ−シクロヘキシリデン−３−デオキシ−Ｌ−
キロイノシトール
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】酢酸エチル２０ｍＬ中３５０ｍｇ（１．０
５ミリモル）の１−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−シクロ
ヘキシリデン−３−デオキシ−Ｌ−キロイノシトール
を、３５０ｍｇの炭上パラジウム（１０％）の存在下、
２０．７ｘ１０3Ｐａ（３ｐｓｉ）の圧力で１時間水添
する。この触媒を、ワットマン濾紙を用いた濾過および
エタノールを用いた溶離で除去する。この濾液を蒸発乾
固し、そして表題の化合物をクロロホルムから結晶化さ
せる。２５０ｍｇ（１．０２ミリモル）の生成物が９７
％の収率で得られる。
【０１３３】融点＝１３６−１３７℃。
【０１３４】 ［α］D＝−３８°（ｃ＝０．８、ＣＨ3ＯＨ）実施例１０ ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−６−デオキシ−Ｄ−
ミオイノシトール
【０１３５】
【化３３】
【０１３６】酢酸エチル１０ｍＬ中の溶液として１１０
ｍｇ（０．３３ミリモル）の４−Ｏ−ベンジル−２，３
−Ｏ−シクロヘキシリデン−６−デオキシミオイノシト
ールを、５５ｍｇの炭上水酸化パラジウム（２０％）お
よび１０ｍｇの炭酸カルシウムの存在下、３４．５ｘ１
０3Ｐａ（５ｐｓｉ）の圧力で２時間水添する。この触
媒を、ワットマン濾紙を用いた濾過（エタノールを用い
た溶離）で除去した後、この濾液を蒸発乾固する。クロ
ロホルムから再結晶することで表題の化合物が７７ｍｇ
（０．３１ミリモル）得られる（収率９５％）。
【０１３７】融点＝１３４−１３５℃。
【０１３８】［α］D＝＋４２°（１．３、ＣＨ3ＯＨ）実施例１１ ５，６−Ｏ−シクロヘキシリデン−３−デオキシ−Ｌ−
キロノシトール１，２，４−トリス（ジベンジルホスフ
ェート）
【０１３９】
【化３４】
【０１４０】上に示した一般的操作を用いて、表題の化
合物を実施例９の化合物から７５％の収率で製造する。
【０１４１】 ［α］D＝−１４°（ｃ＝０．６３、ＣＨＣｌ3）実施例１２ ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−６−デオキシ−Ｄ−
ミオイノシトール１，４，５−トリス（ジベンジルホス
フェート）
【０１４２】
【化３５】
【０１４３】方法Ａにより、実施例１０の化合物から７
５％以上の収率で表題の化合物を単離する。この表題化
合物をＡｃＯＥｔ／ｎ−ペンタン混合物から結晶化させ
る。 融点：７６℃ ［α］D＝＋４°（ｃ＝０．８、ＣＨＣｌ3）実施例１３ １，３，５−Ｏ−オルトホルミル−６−デオキシ−Ｄ−
ミオイノシトール
【０１４４】
【化３６】
【０１４５】１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミドの中
に溶解させた５１０ｍｇ（３．１ミリモル）の６−デオ
キシミオイノシトールから成る溶液に、アルゴン下、
０．７６ｍＬ（４．６５ミリモル）のオルト蟻酸トリエ
チルと８６ｍｇのパラトルエンスルホン酸一水化物を加
える。この混合物を６０℃で１２時間撹拌する。この混
合物を、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、ケイソ
ウ土を用いて濾過する（溶離：ＥｔＯＨ）。この濾液を
蒸発乾固する。ＭｅＯＨ／酢酸エチル／ｎ−ペンタン混
合物から結晶化させることにより、表題の化合物を５０
０ｍｇ（２．８７ミリモル）単離する（収率９３％）。
【０１４６】融点＝１８０−１８２℃。
【０１４７】 ［α］D＝＋５°（０．４８、ＣＨ3ＯＨ）。
【０１４８】実施例１４および１５ ２−Ｏ−ベンジル−１，３，５−Ｏ−オルトホルミル−
６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトール
【０１４９】
【化３７】
【０１５０】２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−１，３，５−
Ｏ−オルトホルミル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシト
ール
【０１５１】
【化３８】
【０１５２】無水ジメチルホルムアミド５ｍＬの中に４
５２ｍｇ（２．６ミリモル）の実施例１３の化合物を溶
解させる。６０℃で１時間アルゴン下で撹拌したこの溶
液に、８１ｍｇ（２．８６ミリモル）の水素化ナトリウ
ム（ＮａＨ）と０．３２ｍＬ（２．８６ミリモル）の臭
化ベンジルを加える。室温に冷却した後、５ｍＬのメタ
ノールを加え、そして撹拌を１時間継続する。この混合
物をジクロロメタンで抽出した後、その有機相を蒸発乾
固する。これらの化合物の精製は行わない。
【０１５３】実施例１６および１７ ２−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトー
ル
【０１５４】
【化３９】
【０１５５】２，４−ジ−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ
−Ｄ−ミオイノシトール
【０１５６】
【化４０】
【０１５７】実施例１４および１５の化合物の混合物
０．５ｇを、１Ｎの塩酸水溶液を用い６０℃で１時間処
理する。この溶液を蒸発乾固する。Florisil使用クロマ
トグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン：８／
２）によって、表題の化合物が５０％（実施例１６）お
よび２２％（実施例１７）の収率で、４対１の比率の表
題化合物の精製が得られる。
【０１５８】実施例１６［α］D＝＋５°（ｃ＝０．９
８、ＣＨ3ＯＨ）； 実施例１７［α］D＝＋３°（ｃ＝１．１、ＣＨ3Ｏ
Ｈ）。
【０１５９】実施例１８ ４−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトー
ル
【０１６０】
【化４１】
【０１６１】１ｇ（２．９ミリモル）の４−Ｏ−ベンジ
ル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−６−デオキシミ
オイノシトールを、１Ｎの塩酸水溶液で処理する。蒸発
乾固した後、イソプロパノール／ペンタン混合物から結
晶化させることにより、表題の化合物が７８０ｍｇ単離
される（収率９５％）。
【０１６２】融点＝１３０−１３１℃。
【０１６３】 ［α］D＝＋２°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）。
【０１６４】実施例１９ ４−Ｏ−ベンジル−１，３，５−Ｏ−オルトホルミル−
６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトール
【０１６５】
【化４２】
【０１６６】５ｍＬの無水ジメチルホルムアミドの中に
溶解させた４７０ｍｇ（１．８５ミリモル）の実施例１
８の化合物に、０．５５ｍＬ（３．３ミリモル）のオル
ト蟻酸トリエチルと７６ｍｇのパラトルエンスルホン酸
一水化物を加える。この溶液を窒素下６０℃で１２時間
撹拌する。次に、これを、重炭酸ナトリウム水溶液で中
和する。この混合物を、ケイソウ土を用いて濾過し、ジ
クロロメタンで溶離させる。この有機相を蒸発乾固す
る。黄色油状物が生じ、これは、メタノール中の炭で処
理することにより脱色することが可能である。この混合
物を１５分間撹拌した後、ケイソウ土を用いて６０℃で
濾過し（溶離：ＣＨ2Ｃｌ2）、そして蒸発乾固する。そ
の後、クロロホルムからの結晶化が可能であり（冷蔵庫
中１２時間）、これによって、表題の化合物を４７６ｍ
ｇ（１．８ミリモル）単離することが可能である（収率
９７％）。
【０１６７】融点＝１０４−１０６℃。
【０１６８】 ［α］D＝＋９°（ｃ＝１．３１、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１６９】実施例２０ ２−Ｏ−アリル−４−Ｏ−ベンジル−１，３，５−Ｏ−
オルトホルミル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトール
【０１７０】
【化４３】
【０１７１】着色ガラス製の丸底フラスコの中で、５ｍ
Ｌの無水ジメチルホルムアミドの中に７００ｍｇ（２．
６５ミリモル）の実施例１９の化合物を溶解させる。こ
の混合物に、９５ｍｇ（３．９７ミリモル）の水素化ナ
トリウム（ＮａＨ）と０．３５ｍＬ（３．９ミリモル）
の臭化アリルを加える。この溶液をアルゴン下室温で
１．５時間撹拌する。次に、５ｍＬのメタノールを加え
た後、撹拌を１時間継続する。この混合物をジクロロメ
タンで抽出した後、その有機相を蒸発乾固する。この残
渣をシリカゲルプレート上で分離させる。このようにし
て油状物の形態の表題化合物が５２５ｍｇ（１．７３ミ
リモル）得られる（収率５５％）。
【０１７２】 ［α］D＝＋１１°（ｃ＝０．５５、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１７３】実施例２１ ２−Ｏ−プロピル−１，３，５−Ｏ−オルトホルミル−
６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトール
【０１７４】
【化４４】
【０１７５】１０ｍＬの酢酸エチルの中に５００ｍｇ
（１．６４ミリモル）の実施例２０の化合物を溶解させ
た後、この溶液に、炭上の水酸化パラジウム（１０％）
を５００ｍｇ加える。この混合物を水素（２７．６ｘ１
０3Ｐａ（４ｐｓｉ））下で１時間撹拌する。ワットマ
ン濾紙を用いて濾過し、酢酸エチルで溶離させ、そして
蒸発乾固した後、表題の化合物が３２０ｍｇ（１．５５
ミリモル）単離され、この化合物を酢酸エチル／ｎ−ペ
ンタン混合物から結晶化させる（収率９４％）。 融点：１６１−１６３℃ ［α］D＝＋１．０°（ｃ＝０．９、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１７６】実施例２２ ２−Ｏ−プロピル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトー
ル
【０１７７】
【化４５】
【０１７８】メタノール／水混合物中１Ｎの塩酸溶液１
０ｍＬを用いて実施例２１の化合物３００ｍｇ（１．３
８ミリモル）を処理した後、蒸発乾固する間に、表題の
化合物が９８％の収率で得られる。ヘキサンからの結晶
化で精製を行う。
【０１７９】融点：１３８−１４０℃ ［α］D＝＋６°（ｃ＝１．３、ＣＨ3ＯＨ）。
【０１８０】実施例２３ ４−Ｏ−ベンジル−１，３，５−Ｏ−オルトホルミル−
２−Ｏ−ミリストイル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシ
トール
【０１８１】
【化４６】
【０１８２】２０ｍＬの無水ジクロロメタンの中に溶解
させた２６４ｍｇ（１ミリモル）の実施例１９の化合物
に、３０９ｍｇ（１．５ミリモル）のジシクロヘキシル
カルボジイミド、３４２ｍｇ（１．５ミリモル）のミリ
スチン酸および２０ｍｇのジメチルアミノピリジンを加
える。室温における４時間の撹拌が終了した時点で、こ
の混合物をアルゴン下で濾過する（溶離：ＣＨ2Ｃ
ｌ2）。次に、この濾液を蒸発乾固した後、シリカゲル
使用フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル：８／２）で分離する。酢酸エチル／ペンタン混合
物から結晶化させることにより、表題の化合物が４５０
ｍｇ（０．９５ミリモル）単離される（収率：９５
％）。
【０１８３】融点：３５−３７℃実施例２４ １，３，５−Ｏ−オルトホルミル−２−Ｏ−ミリストイ
ル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトール
【０１８４】
【化４７】
【０１８５】２０ｍＬのエタノールの中に溶解させた３
８０ｍｇ（０．８ミリモル）の実施例２３の化合物を、
４００ｍｇの炭上パラジウム（１０％）の存在下、Parr
装置の中で４時間水添する。ワットマン濾紙を用いた濾
過（溶離：ＥｔＯＨ）を行った後、この濾液を蒸発乾固
する。メタノール／水混合物から結晶化させることによ
り、表題の化合物が３０７ｍｇ（０．８ミリモル）単離
される（収率：１００％）。
【０１８６】融点：９９−１０１℃実施例２５ ２−Ｏ−ミリストイル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシ
トール
【０１８７】
【化４８】
【０１８８】メタノール中１Ｎの塩酸溶液を用いて実施
例２４の化合物２５０ｍｇ（０．６５ミリモル）を２５
℃で４時間処理する。蒸発乾固した後、メタノール／水
混合物から結晶化させることにより、２４３ｍｇ（０．
６５ミリモル）の表題化合物を精製する（収率：１００
％）。
【０１８９】融点：１４２−１４４℃ ［α］D＝−１３°（ｃ＝１、ピリジン）。
【０１９０】実施例２６ ４−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−
１，６−ジデオキシミオイノシトール１−メチリデン
（ジエチルホスホネート）
【０１９１】
【化４９】
【０１９２】１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中１ｍ
Ｌ（４ミリモル）のテトラエチルメチレンビスホスホネ
ートから成る溶液に、０℃で、５ｍｇのビピリジルを加
え、そして２．９ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ｎ−Ｂｕ
Ｌｉ）（１．４Ｎ）を滴下する。この溶液の色が赤色に
なるやいなや、このｎ−ＢｕＬｉ添加を停止する。１／
２時間の撹拌が終了した時点で、この生じてきたホスホ
ネートアニオンに、１０ｍＬの無水ＴＨＦの中に溶解さ
せた６６４ｍｇ（２ミリモル）の実施例６の化合物を加
える。
【０１９３】反応後、氷と塩化アンモニウムを加える。
次に、この溶液を酢酸で中和した後、酢酸エチルで抽出
する。有機相を蒸発乾固し、そして残渣を、中間的な圧
力下、Florisilカラムを用いたクロマトグラフィーで分
離（溶離：酢酸エチル／ヘキサン：６／４）する。３．
５／１．５比率のジアステレオイソマー形態で１．６３
ｍｇの１−メチリデンホスホネートが生じる。この反応
の全体収率は７０％以上である。
【０１９４】実施例２７ ２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン−１，６−ジデオキシ
−Ｄ−ミオイノシトール１−Ｃ−メチレン（ジエチルホ
スホネート）−４，５−ビス（ジベンジルホスフェー
ト）
【０１９５】
【化５０】
【０１９６】実施例２６の化合物から出発した下記の２
段階で、表題化合物の製造を行う。 ａ）中間生成物である２，３−Ｏ−シクロヘキシリデン
−１，６−ジデオキシミオイノシトール１−Ｃ−メチレ
ン（ジエチルホスホネート）（実施例２８）の製造
【０１９７】
【化５１】
【０１９８】酢酸エチル／ＥｔＯＨ混合物の中に溶解さ
せた５００ｍｇ（１．０７ミリモル）の実施例２６の化
合物を、５００ｍｇの炭上パラジウム（５％）の存在
下、Parr装置の中で３４．５ｘ１０3Ｐａ（５ｐｓｉ）
の圧力で水添する。１．５時間の撹拌が終了した時点
で、この混合物をワットマン濾紙で濾過した後、この濾
液を蒸発乾固する。得られる３８０ｍｇ（１ミリモル）
の粗生成物を次に燐酸化する。
【０１９９】ｂ）２８から２７の製造 実施例２８の化合物３８０ｍｇ（１ミリモル）を、ホス
ホラミジト方法Ａに従って燐酸化する。表題の化合物が
７０％の収率で単離される（油状生成物）。
【０２００】 ［α］D＝＋３．７５°（ｃ＝０．８、ＣＨＣｌ3）。
【０２０１】実施例２９ ６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトール１，４，５−トリ
ス（ジベンジルホスフェート）
【０２０２】
【化５２】
【０２０３】メタノール中１Ｎの塩酸溶液を用い、実施
例１２の化合物１６３ｍｇ（０．１５ミリモル）を室温
で２時間処理する。この溶液を蒸発乾固する。シリカゲ
ル使用フラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：１）酢
酸エチル／ヘキサン：８／２；２）酢酸エチル；３）酢
酸エチル／ＭｅＯＨ：９／１］で分離した後、表題化合
物が１１０ｍｇ（０．１１５ミリモル）生じ、これを酢
酸エチル／ペンタン混合物から結晶化させる（収率：７
６％）。
【０２０４】融点：１２２−１２３℃ ［α］D＝０°。
【０２０５】製造実施例 実施例Ｉ ３−Ｏ−ミリストイル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシ
トール１，４，５−トリス（ジベンジルホスフェート）
【０２０６】
【化５３】
【０２０７】１０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させ
た実施例２９の化合物９５ｍｇ（０．１ミリモル）に、
４１ｍｇ（０．１２ミリモル）のジシクロヘキシルカル
ボジイミド、２５ｍｇ（０．１２ミリモル）のミリスチ
ン酸および２０ｍｇのジメチルアミノピリジンを加え
る。この混合物を室温で４時間撹拌した後、ケイソウ土
を用いた濾過（溶離：ＣＨ2Ｃｌ2）を行い、蒸発乾固
し、そしてシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離：酢酸エチル／ヘプタン）で分離する。酢酸エ
チル／Ｈｐ混合物から結晶化させることで表題の化合物
を精製する（収率：６０％）。
【０２０８】融点＝８８−９０℃ ［α］D＝０°。
【０２０９】実施例ＩＩ ２，３−ジ−Ｏ−ミリストイル−６−デオキシ−Ｄ−ミ
オイノシトール１，４，５−トリス（ジベンジルホスフ
ェート）
【０２１０】
【化５４】
【０２１１】実施例Ｉの指示と同様にして、０．２４ミ
リモルのミリスチン酸と０．２４ミリモルのＤＣＣを用
い、実施例２９の化合物から８４％の収率で表題の化合
物を油状物の形態で製造する。
【０２１２】［α］D＝０°。
【０２１３】実施例ＩＩＩ ３−Ｏ−ミリストイル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシ
トール１，４，５−トリホスフェート
【０２１４】
【化５５】
【０２１５】実施例Ｉの化合物６９ｍｇを、エタノール
中、１００ｍｇの炭上パラジウム（１０％）の存在下、
３４．５ｘ１０3Ｐａ（５ｐｓｉ）の圧力で水添する。
ワットマン濾紙で濾過（水を用いた溶離）し、そしてこ
の水相を部分的に蒸発させた後、６モル当量のTris塩を
加える。凍結乾燥した後、固体状のヘキサトリス塩の形
態で表題の化合物を単離する。
【０２１６】Ｍ+Ｈ＝１３５８ 分析：Ｃ44Ｈ107Ｏ34Ｎ6Ｐ3 計算値：Ｃ３８．９３；Ｈ７．９５；Ｎ６．１；Ｐ６．
８５ 測定値：Ｃ３８．７５；Ｈ７．２２；Ｎ６．４２；Ｐ
７．０２実施例ＩＶ ２，３−ジ−Ｏ−ミリストイル−６−デオキシ−Ｄ−ミ
オイノシトール１，４，５−トリホスフェート
【０２１７】
【化５６】
【０２１８】実施例ＩＩＩの指示と同様にして、実施例
ＩＩの化合物から、ヘキサトリス塩の形態で表題の化合
物が得られる。
【０２１９】分析：Ｃ58Ｈ133Ｏ36Ｎ6Ｐ3 計算値：Ｃ４３．９８；Ｈ８．４６；Ｎ５．３１；Ｐ
５．８７ 測定値：Ｃ４４．０１；Ｈ８．５２；Ｎ５．２７；Ｐ
５．０実施例Ｖ ２−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトー
ル１，３，４，５−テトラキス（ジベンジルホスフェー
ト）
【０２２０】
【化５７】
【０２２１】ホスホラミジト方法Ａにより、実施例１６
の化合物３７４ｍｇ（１ミリモル）を４６％の収率で燐
酸化する。Florisilで分離した後、表題の化合物が黄色
油状物の形態で単離される。
【０２２２】［α］D＝Ｏ°。
【０２２３】実施例ＶＩ ６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトール１，３，４，５−
テトラキス（ジベンジルホスフェート）
【０２２４】
【化５８】
【０２２５】ピロホスフェート方法Ｂに従い、１．２当
量のテトラベンジルピロホスフェートを用い、実施例２
９の化合物を７０％の収率で選択的に表題化合物に燐酸
化する（油状の形態）。
【０２２６】 ［α］D＝＋１°（０．９８、ＣＨＣｌ3）。
【０２２７】実施例ＶＩＩ ６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトール１，３，４，５−
テトラホスフェート
【０２２８】
【化５９】
【０２２９】実施例ＶＩの化合物を方法Ｃに従って処理
することにより、表題の化合物がオクタトリス塩の形態
（Trisの８当量）で得られる（油状物の形態）。
【０２３０】［α］D＝０° 分析：Ｃ38Ｈ104Ｏ41Ｎ8Ｐ4・４Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ２９．９２；Ｈ７．４０；Ｎ７．３５ 測定値：Ｃ３０．２１；Ｈ７．３５；Ｎ７．５２実施例ＶＩＩＩ ２−Ｏ−プロピル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトー
ル１，３，４，５−テトラキス（ジベンジルホスフェー
ト）
【０２３１】
【化６０】
【０２３２】ホスホラミジト方法Ａに従い、実施例２２
の化合物を６５％の収率で燐酸化する。
【０２３３】 ［α］D＝＋３°（ｃ＝０．７７、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０２３４】実施例ＩＸ ２−Ｏ−プロピル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトー
ル１，３，４，５−テトラホスフェート
【０２３５】
【化６１】
【０２３６】実施例Ｖの化合物を用い方法Ｃに従って処
理することにより、表題の化合物がオクタトリス塩の形
態で生じる。
【０２３７】［α］D＝０。
【０２３８】実施例ＸおよびＸＩ ２−Ｏ−ミリストイル−６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシ
トール１，３，４，５−テトラキス（ジベンジルホスフ
ェート）
【０２３９】
【化６２】
【０２４０】ホスホラミジト方法Ａに従い、実施例２５
の化合物から４０％の収率で表題の化合物が油状物形態
で得られる。
【０２４１】２−Ｏ−ミリストイル−６−デオキシ−Ｄ
−ミオイノシトール１，３，４，５−テトラホスフェー
ト
【０２４２】
【化６３】
【０２４３】実施例ＶＩＩの化合物１４２ｍｇ（０．１
ミリモル）を、エタノール溶液中、１５０ｍｇの１０％
炭上パラジウムを用い、５ｘ１０5Ｐａ（５バール）の
圧力で水添する。この溶液を濾過し、濃縮した後、９７
ｍｇ（８当量）のTris塩を２回加える。凍結乾燥した
後、表題の化合物が１６５ｍｇ得られる。
【０２４４】実施例ＸＩＩ ２−Ｏ−ベンジル−３，６−ジデオキシ−Ｄ−ミオイノ
シトール１，４，５−トリス（ジベンジルホスフェー
ト）
【０２４５】
【化６４】
【０２４６】ホスホラミジト方法Ａにより、３００ｍｇ
（１．２６ミリモル）の２−Ｏ−ベンジル−３−ジデオ
キシ−Ｄ−ミオイノシトールから２０％の収率で表題の
化合物が油状物形態で得られる。
【０２４７】［α］D＝０°。
【０２４８】実施例ＸＩＩＩ ３，６−ジデオキシ−Ｄ−ミオイノシトール１，４，５
−トリホスフェート
【０２４９】
【化６５】
【０２５０】５ｍＬのエタノールに溶解させた実施例Ｘ
ＩＩの化合物５０ｍｇ（０．０４９ミリモル）に、５０
ｍｇの炭上パラジウム（１０％）を加える。この溶液を
２０．７Ｘ１０3Ｐａ（３ｐｓｉ）の圧力で３時間水添
する。ワットマン濾紙で濾過した後、１８ｍｇのTrisを
２回加える。凍結乾燥することで、表題の化合物を単離
する。
【０２５１】［α］D＝０°。
【０２５２】実施例ＸＩＶ ６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトール１−Ｃ−メチレン
（ジエチルホスホネート）−４，５−ジホスフェート
【０２５３】
【化６６】
【０２５４】２ｍＬのエタノールに溶解させた実施例２
７の化合物２００ｍｇ（０．２２ミリモル）を、２００
ｍｇの炭上パラジウム（１０％）存在下、３４．５Ｘ１
０3Ｐａ（５ｐｓｉ）の圧力で１時間水添する。次に、
この混合物をワットマン濾紙で濾過し、そして蒸留水で
溶離させる。ロータリーエバポレーターを用い、この溶
液を部分的に蒸発させた後、４当量（２７ｍｇ）のトリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Tris）を加え
る。凍結乾燥した後、表題の化合物はテトラトリス塩の
形態で存在している。
【０２５５】実施例ＸＶ ６−デオキシ−Ｄ−ミオイノシトール１−Ｃ−メチレン
ホスホネート−４，５−ジホスフェート
【０２５６】
【化６７】
【０２５７】１ｍＬの濃アンモニア溶液の中に溶解させ
た実施例２７の化合物１７９ｍｇ（０．２ミリモル）
に、−６０℃で３０ｍｇのナトリウム片を加える。薄層
クロマトグラフィーで監視して反応が終了した後、この
溶液を再び室温に加熱し、部分的に蒸発させる。この残
渣を蒸留水で希釈した後、酸性樹脂ＩＲＣ５０を用いて
濾過する。６当量のTrisを加え、そして凍結乾燥した
後、表題の化合物が得られる。
【０２５８】実施例ＸＶＩ ３，６−ジデオキシ−Ｄ−ミオイノシトール−３，４，
５−トリ（ジブチル）ホスフェート
【０２５９】
【化６８】
【０２６０】分析：Ｃ30Ｈ63Ｏ13Ｐ3 計算値：Ｃ４９．７１；Ｈ８．７６；Ｏ２８．７０；Ｐ
１２．８７ 測定値：Ｃ４８．９１；Ｈ８．４８； Ｐ
１２．６７。
【０２６１】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。
【０２６２】１． 一般式：
【０２６３】
【化６９】
【０２６４】［式中、Ｒ1は、水素原子、８個以下の炭
素原子を有する線状もしくは分枝アルキル基、或はヒド
ロキシル基の保護基を表し、Ｒ2は、水素、或は式−Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ6)2（ここで、Ｒ6は、Ｒ1に関して上に示した
意味を有し、そしてＲ1と同じか或は異なっている）を
有する残基を表し、Ｒ4は、式−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ7)2また
はＡ−Ｏ−（ここで、Ｒ7もまた、Ｒ1に関して上に示し
た意味を有し、そしてＲ1と同じか或は異なっており、
そしてＡは、水素原子、または１０個以下の炭素原子を
有する線状もしくは分枝アルキル基、或は１８個以下の
炭素原子を有する線状もしくは分枝アシル基を表す）を
有する残基を表し、Ｒ3は、Ｒ4と同じか或は異なり、Ｒ
4に関して上に示した意味を有するか、或は水素原子を
表し、Ｒ5は、式−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ8)2または−ＣＨ2Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ9)2（ここで、Ｒ8およびＲ9は、同一もしくは
異なり、Ｒ1に関して上に示した意味を有する）を有す
る基を表すが、但し、上に示した置換基の２個または３
個がヒドロキシル基の保護基を表すとき、その残りの置
換基は、燐酸−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2または−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2
の残基を表す必要がなく、そしてＲ2が式−Ｐ(Ｏ)(Ｏ
Ｈ)2の基を表しそしてＲ3、Ｒ4およびＲ5の各々が式−
ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2の基を表すとき、Ｒ1は水素を表す必要
がない、ことを条件とする］に相当していることを特徴
とする、デオキシシクリトール誘導体およびそれらの塩
類。
【０２６５】２． Ｒ1が、水素原子、６個以下の炭素
原子を有する線状もしくは分枝アルキル基、或はベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたは２−もしくは４−
ニトロベンジル基を表し、Ｒ2が、水素原子、ベンジル
基、または式−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ6)2（ここで、Ｒ6は、Ｒ1に
関して上に示した意味を有し、そしてＲ1と同じか或は
異なっている）を有する残基を表し、Ｒ4が、式−ＯＰ
(Ｏ)(ＯＲ7)2またはＡ−Ｏ−（ここで、Ｒ7もまた、Ｒ1
に関して上に示した意味を有し、そしてＲ1と同じか或
は異なっており、そしてＡは、水素原子、ベンジル基、
または８個以下の炭素原子を有する線状もしくは分枝ア
ルキル基、或は１６個以下の炭素原子を有する線状もし
くは分枝アシル基を表す）を有する残基を表し、Ｒ
3が、Ｒ4と同じか或は異なり、Ｒ4に関して上に示した
意味を有するか、或は水素原子を表し、Ｒ5が、式−Ｏ
Ｐ(Ｏ)(ＯＲ8)2または−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(ＯＲ9)2（ここ
で、Ｒ8およびＲ9は、同一もしくは異なり、Ｒ1に関し
て上に示した意味を有する）を有する基を表すが、但
し、上に示した置換基の２個または３個がヒドロキシル
基の保護基を表すとき、その残りの置換基は、燐酸−Ｏ
Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2または−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2の残基を表す必要
がなく、そしてＲ2が式−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2の基を表しそし
てＲ3、Ｒ4およびＲ5の各々が式−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2の基
を表すとき、Ｒ1は水素を表す必要がない、ことを条件
とする、ことを特徴とする、第１項記載の誘導体および
それらの塩類。
【０２６６】３． Ｒ1が、水素原子、５個以下の炭素
原子を有する線状もしくは分枝アルキル基、或はベンジ
ル基を表し、Ｒ2が、水素原子、ベンジル基、または式
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ6）2（ここで、Ｒ6は、Ｒ1に関して上
に示した意味を有し、そしてＲ1と同じか或は異なって
いる）を有する残基を表し、Ｒ4が、式−ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲ7）2またはＡ−Ｏ−（ここで、Ｒ7もまた、Ｒ1に
関して上に示した意味を有し、そしてＲ1と同じか或は
異なっており、そしてＡは、水素原子、ベンジル基、ま
たは６個以下の炭素原子を有する線状もしくは分枝アル
キル基、或は１４個以下の炭素原子を有する線状もしく
は分枝アシル基を表す）を有する残基を表し、Ｒ3が、
Ｒ4と同じか或は異なり、Ｒ4に関して上に示した意味を
有するか、或は水素原子を表し、Ｒ5が、式−ＯＰ
（Ｏ）（ＯＲ8）2または−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）
2（ここで、Ｒ8およびＲ9は、同一もしくは異なり、Ｒ1
に関して上に示した意味を有する）を有する基を表す
が、但し、上に示した置換基の２個または３個がヒドロ
キシル基の保護基を表すとき、その残りの置換基は、燐
酸−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2の
残基を表す必要がなく、そしてＲ2が式−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2
の基を表しそしてＲ3、Ｒ4およびＲ5の各々が式−ＯＰ
(Ｏ)(ＯＨ)2の基を表すとき、Ｒ1は水素を表す必要がな
い、ことを条件とする、ことを特徴とする、第１項記載
の誘導体およびそれらの塩類。
【０２６７】４． 病気の制御を意図することを特徴と
する、第１項記載の誘導体。
【０２６８】５． ［Ａ］一般式（ＩＩ）
【０２６９】
【化７０】
【０２７０】［式中、Ｒ10は、以下に述べるヒドロキシ
ル基の保護基の１つ、好適にはベンジル基を表す］を有
する化合物と一般式（ＩＩＩ）
【０２７１】
【化７１】 （（ＣＨ3）2ＣＨ）2Ｎ−Ｐ（ＯＲ11）2 （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ11は、Ｒ10に関して上に示した意味を有し、
そしてそれと同じか或は異なっている］を有する化合物
とを、不活性溶媒中、任意に塩基そして続いて酸化剤の
存在下で反応させることにより、一般式（ＩＶ）：
【０２７２】
【化７２】
【０２７３】［式中、Ｒ10およびＲ11は、上に示した意
味を有する］を有する化合物を生じさせるか、或は一般
式（Ｖ）
【０２７４】
【化７３】
【０２７５】［式中、Ｒ11は、上に示した意味を有す
る］を有する化合物とテトラベンジルピロホスフェート
とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることに
より、一般式（ＩＶａ）：
【０２７６】
【化７４】
【０２７７】［式中、Ｒ10およびＲ11は、上に示した意
味を有する］を有する化合物を生じさせた後、通常の方
法、好適には触媒水添で保護基Ｒ11を除去し、ここで、
一般式（ＩＶ）の化合物の場合トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンを存在させ、さもなければ、［Ｂ］Ｒ
3および／またはＲ4が式Ａ−Ｏ−の残基を表す場合、一
般式（Ｖ）を有する化合物を、最初に、一般式（ＶＩ）
【０２７８】
【化７５】Ａ’−Ｂ （ＶＩ） ［式中、Ａ’は、Ａに関して上に示した意味を有する
が、水素原子は表さず、そしてＢは、ヒドロキシル基を
表すか、或は典型的な脱離基、例えばトシレート、メシ
レート、塩素、臭素またはヨウ素、好適には塩素または
ヨウ素を表す］を有する化合物と、不活性溶媒中、任意
に塩基および／または追加的反応体の存在下で反応させ
ることにより、一般式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩａ）
【０２７９】
【化７６】
【０２８０】［式中、Ｒ11およびＡ’は、上に示した意
味を有する］を有する化合物を生じさせるか、さもなけ
れば、一般式（ＶＩＩＩ）
【０２８１】
【化７７】
【０２８２】［式中、Ａ’は、上に示した意味を有す
る］を有する化合物を、最初に、［Ａ］に記述した如き
燐酸化で一般式（ＩＶｂ）
【０２８３】
【化７８】
【０２８４】［式中、Ａ’およびＲ10は、上に示した意
味を有する］を有する化合物に変換し、そして後の段階
で、［Ａ］に記述した方法を用いて、一般式（ＶＩ
Ｉ）、（ＶＩＩａ）および（ＩＶｂ）を有する化合物の
種々の保護基を除去するか、さもなければ［Ｃ］Ｒ3が
水素原子を表す場合、［Ａ］に記述した方法に従う燐酸
化で、一般式（ＩＸ）
【０２８５】
【化７９】
【０２８６】［式中、Ｒ12は、Ｒ10およびＲ11に関して
上に示した意味を有し、そしてそれと同じか或は異なっ
ている］を有する化合物を、一般式（Ｘ）
【０２８７】
【化８０】
【０２８８】［式中、Ｒ11およびＲ12は、上に示した意
味を有する］を有する化合物に変換した後、方法［Ａ］
を用いてこれらの保護基を除去し、そして［Ｄ］Ｒ5が
式−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)(ＯＲ9)2の残基を表す場合、一般式
（ＸＩ）
【０２８９】
【化８１】
【０２９０】［式中、Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基を表
す］を有する化合物を、最初に、一般式（ＩＩＩ）を有
する化合物と反応させることにより、一般式（ＸＩＩ）
【０２９１】
【化８２】
【０２９２】［式中、Ｒ11およびＲ13は、上に示した意
味を有する］を有する化合物を生じさせ、そして後の段
階で、液体アンモニア中のナトリウムを用いて全ての保
護基（Ｒ11／Ｒ13）を除去することでヒドロキシル官能
基を自由にするか、或は触媒水添を行うことで残基Ｒ13
を保持させる、ことを特徴とする、一般式：
【０２９３】
【化８３】
【０２９４】［式中、Ｒ1は、水素原子、８個以下の炭
素原子を有する線状もしくは分枝アルキル基、或はヒド
ロキシル基の保護基を表し、Ｒ2は、水素、或は式−Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ6)2（ここで、Ｒ6は、Ｒ1に関して上に示した
意味を有し、そしてＲ1と同じか或は異なっている）を
有する残基を表し、Ｒ4は、式−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ7)2また
はＡ−Ｏ−（ここで、Ｒ7もまた、Ｒ1に関して上に示し
た意味を有し、そしてＲ1と同じか或は異なっており、
そしてＡは、水素原子、または１０個以下の炭素原子を
有する線状もしくは分枝アルキル基、或は１８個以下の
炭素原子を有する線状もしくは分枝アシル基を表す）を
有する残基を表し、Ｒ3は、Ｒ4と同じか或は異なり、Ｒ
4に関して上に示した意味を有するか、或は水素原子を
表し、Ｒ5は、式−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ8)2または−ＣＨ2Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ9)2（ここで、Ｒ8およびＲ9は、同一もしくは
異なり、Ｒ1に関して上に示した意味を有する）を有す
る基を表すが、但し、上に示した置換基の２個または３
個がヒドロキシル基の保護基を表すとき、その残りの置
換基は、燐酸−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2または−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2
の残基を表す必要がなく、そしてＲ2が式−Ｐ(Ｏ)(Ｏ
Ｈ)2の基を表しそしてＲ3、Ｒ4およびＲ5の各々が式−
ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2の基を表すとき、Ｒ1は水素を表す必要
がない、ことを条件とする］を有するデオキシシクリト
ール誘導体およびそれらの塩類の製造方法。
【０２９５】６． 少なくとも１種の第１項記載デオキ
シシクリトール誘導体を含んでいることを特徴とする薬
剤。
【０２９６】７． 炎症性の病気の治療を意図すること
を特徴とする第６項記載の薬剤。
【０２９７】８． 病気治療のための第１項記載デオキ
シシクリトール誘導体の使用。
【０２９８】９． 薬剤製造のための第１項記載デオキ
シシクリトール誘導体の使用。
【０２９９】１０． 抗炎症薬剤製造のための第１項記
載デオキシシクリトール誘導体の使用。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/66 ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＣＤ (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ連邦共和国デー4010ヒルデン・トウ ヒヤーベーク25 (72)発明者 ガブリエレ・ヘツカー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・アムヤクトハウス47 (72)発明者 ジヤンニヌ・クレオフアクス フランス・エフ91120パレソ・レジダーン スマルソー２ (72)発明者 デイデイエ・デユブルイユ フランス・エフ91260ジユビシ／オルジ ユ・アベニユドラレジスターンス15 (72)発明者 ステフアヌ・ジエロ フランス・エフ91940レユリ・アレデルー ジユゴルジユ２ (72)発明者 アリス・オレスケル フランス・エフ91190ジフ−シユール−イ ベツト・アレデユボカージユドボードルビ ル42 (72)発明者 カトリーヌ・ベル−セブリ フランス・エフ91940レユリ・レジダーン スクールデイマーンシユ15 (72)発明者 モロ・ビエイラ・ド・アルメイダ フランス・エフ91190ジフ−シユール−イ ベツト・レジダーンスデカンコンス４ (72)発明者 ジヨルジユ・バス フランス・エフ91190ジフ−シユール−イ ベツト・レジダーンスデユシヤトドクール セル14

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、水素原子、８個以下の炭素原子を有す
    る線状もしくは分枝アルキル基、或はヒドロキシル基の
    保護基を表し、Ｒ2は、水素、或は式−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
    Ｒ6）2（ここで、Ｒ6は、Ｒ1に関して上に示した意味を
    有し、そしてＲ1と同じか或は異なっている）を有する
    残基を表し、Ｒ4は、式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ7）2または
    Ａ−Ｏ−（ここで、Ｒ7もまた、Ｒ1に関して上に示した
    意味を有し、そしてＲ1と同じか或は異なっており、そ
    してＡは、水素原子、または１０個以下の炭素原子を有
    する線状もしくは分枝アルキル基、或は１８個以下の炭
    素原子を有する線状もしくは分枝アシル基を表す）を有
    する残基を表し、Ｒ3は、Ｒ4と同じか或は異なり、Ｒ4
    に関して上に示した意味を有するか、或は水素原子を表
    し、Ｒ5は、式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ8）2または−ＣＨ2Ｐ
    （Ｏ）（ＯＲ9）2（ここで、Ｒ8およびＲ9は、同一もし
    くは異なり、Ｒ1に関して上に示した意味を有する）を
    有する基を表すが、但し、上に示した置換基の２個また
    は３個がヒドロキシル基の保護基を表すとき、その残り
    の置換基は、燐酸−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2または−Ｐ
    （Ｏ）（ＯＨ）2の残基を表す必要がなく、そしてＲ2が
    式−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2の基を表しそしてＲ3、Ｒ4およ
    びＲ5の各々が式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2の基を表すと
    き、Ｒ1は水素を表す必要がない、ことを条件とする］
    に相当していることを特徴とする、デオキシシクリトー
    ル誘導体およびそれらの塩類。
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