JPH03130296A - ４―置換２―アミノアルク―３―エン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、下記式Ｉで表わされる置換された２−アミノ
アルク−３−エン酸誘導体およびその塩、本発明化合物
の製法、これらを含む医薬製剤ならびに医薬品の有効成
分としてのこれらの使用に関する。

〔発明の構成、作用および効果〕

本発明化合物は、次式Ｉ： （式中、Ｉ？、は、場合によりアシル化もしくは脂肪族
性もしくは芳香脂肪族性エーテル化されたヒドロキシ基
、ハロゲン原子、場合によりアシル化お脂肪族性もしく
は脂肪族性置換されたアミノ基またはアザ−、シアデー
、アゾキサ−もしくはオキサ−脂環式基により置換され
た脂肪族炭化水素基、または炭素原子を介して結合され
たオキサ脂環式炭化水素基、または場合により脂肪族性
Ｎ−置換もしくはＮ−アシル化されたアザ脂環式炭化水
素基であり、Ｒｔは遊離またはエステル化カルボキシ基
である。）で表わされる置換２−アミノアルク−３−エ
ン酸誘導体およびその塩である。

脂肪族炭化水素基はたとえば炭素原子数１０まで、特に
８までのアルキル基、好ましくは低級アルキル基である
。

ヒドロキシ置換脂肪族炭化水素基は、たとえばモノ−ま
たはジ−ヒドロキシ−低級アルキル基である。

アシル化ヒドロキシ基は、たとえば低級アルカノイルオ
キシ基またはフェニル部分が非置換もしくは置換された
ベンゾイルオキシ基である。したがって、アシル化ヒド
ロキシ基により置換された脂肪族炭化水素基は、たとえ
ば低級アルカノイルオキシ−低級アルキル基またはフェ
ニル部分が非置換もしくは置換されたベンゾイルオキシ
−低級アルキル基であると理解されるべきである。

脂肪族性エーテル化ヒドロキシ基は、たとえば低級アル
コキシ基であり；芳香脂肪族性エーテル化ヒドロキシ基
は、たとえば非置換または置換されたフェニル−低級ア
ルコキシ基である。したがって、脂肪族性エーテル化ヒ
ドロキシ基により置換された脂肪族炭化水素基は、たと
えば低級アルコキシ−低級アルキル基と理解されるべき
であり、芳香脂肪族性エーテル化ヒドロキシ基により置
換された脂肪族炭化水素基は、たとえば非置換または置
換されたフェニル−低級アルコキシ−低級アルキル基と
理解されるべきである。

ハロ置換脂肪族炭化水素基は、たとえばハロー低級アル
キル基である。

場合によりアシル化お脂肪族性または脂肪族性置換され
たアミノ基は、たとえば、アミノ、Ｎ−モノ−もしくは
Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイ
ルアミノ、フェニル部分が非置換もしくは置換されたＮ
−ベンゾイルアミノ、またはＮ−低級アルカノイルーＮ
−低級アルキルアミノ基である。したがって、場合によ
りアシル化お脂肪族性または脂肪族性置換されたアミノ
基により置換された脂肪族炭化水素基は、たとえばアミ
ノ−低級アルキル、低級アルキルアくノー低級アルキル
、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、フェニル部
分が非置換もしくは置換されたベンゾイルアミノ−低級
アルキル、ジー低級アルキルアミノ−低級アルキルまた
はＮ−低級アルカノイルーＮ−低級アルキルアミノー低
級アルキル基である。

アザ脂環式基により置換された脂肪族炭化水素基は、た
とえば４〜７員のアザシクロアルキル−低級アルキル基
であってそのアザシクロアルキル部分がＮ原子または炭
素原子を介して結合されてもよく後者の場合はＮ−低級
アルキル化、Ｎ−低級アルカノイル化またはフェニル部
分が非置換もしくは置換されたベンゾイル基によりＮ−
置換されてもよいものである。４−７員のアザシクロ−
アルキル−低級アルキル基であってそのアザシクロアル
キル部分がＮ原子を介して結合しているものは、たとえ
ばＮ、Ｎ−低級アルキレンアミノ−〇　＋　　　Ｃｑア
ルキル基すなわちアザシクロアルク−１−イル−ＣＩ　
　　Ｃ’Ｆアルキル基である。４−７員のアザシクロア
ルキル−低級アルキル基であってそのアザシクロアルキ
ル部分がＣ原子を介して結合しそして場合によりＮ−低
級アルキル化、Ｎ−低級アルカノイル化またはフェニル
部分が非置換もしくは置換されたベンゾイル基によりＮ
−置換されたものは、たとえば５−７員のアザシクロア
ルキル−ＣＩ　　Ｃ？アルキル基またはＮ−Ｃ２Ｃ’ｓ
アルカノイルアザシクロアルキル−ＣＩＣ，アルキル基
、ならびにＮ−Ｃ，−Ｃ４アルキルアザシクロアルキル
−ＣＩ　　　Ｃ’ｒアルキル基またはフェニル部分が非
置換もしくは置換のＮ−ベンゾイルアザシクロアルキル
−Ｃ，−Ｃ，アルキル基であってそれぞれＣ原子を介し
て結合されたものである。

ジアザ脂環式基により置換された脂肪族炭化水素基は、
たとえば４−７員のジアザシクロアルキル−低級アルキ
ル基であってそのジアザシクロアルキル部分が１つのＮ
原子を介して結合され他のＮ原子にて場合により低級ア
ルキル化、低級アルカノイル化またはフェニル部分が非
置換もしくは置換されたベンゾイル基により置換されて
もよいもの、たとえばＮ原子を介して結合されそして場
合によりＮ′−低級アルキル化、Ｎ′−低級アルカノイ
ル化またはフェニル部分が非置換もしくは置換されたベ
ンゾイル基によりＮ′−置換されてもよい４−７員のジ
アザシクロアルキル−低級アルキル基、特に５−７員の
ジアザシクロアルク−１−イル−Ｃ、Ｃ？アルキル基で
ある。

アゾキサ脂環式基により置換された脂肪族炭化水素基は
、たとえば４−７Ｒのアブキサシクロアルキル−低級ア
ルキル基であってそのアゾキサシクロアルキル部分がＮ
原子を介して結合されたもの、たとえばＮ原子を介して
結合された４−７員のアゾキサシクロアルキル−低級ア
ルキル基、特に５−７員のＮ、Ｎ−（オキサ−低級アル
キレン）アミノ−Ｃ１Ｃｔアルキル基、すなわちアゾキ
サシクロアルク−１−イル−Ｃ，−Ｃ，アルキル基であ
る。

オキサ脂環式基により置換された脂肪族炭化水素基は、
たとえば４−７員のオキサシクロアルキル−低級アルキ
ル基であってそのオキサシクロアルキル部分がＣ原子を
介して結合されているもの、たとえばＣ原子を介して結
合された５−７員のオキサシクロアルキル−Ｃ，−Ｃ，
アルキル基である。

Ｃ原子を介して結合されたオキサ脂環式炭化水素基は、
たとえばＣ原子を介して結合された５−７員のオキサシ
クロアルキル基である。

Ｃ原子を介して結合されそして場合により脂肪族性Ｎ−
置換またはＮ−アシル化されたアザ脂環式炭化水素基は
、Ｃ原子を介して結合されそして場合によりＮ−低級ア
ルキル化、Ｎ−低級アルカノイル化またはフェニル部分
が非置換もしくは置換されたベンゾイル基によりＮ−置
換されたアザシクロアルキル基、たとえば５−７員のア
ザシクロアルキルまたはＮ　　Ｃ２Ｃ？アルカノイルア
ザシクロアルキル基、ならびζ、、Ｎ−Ｃ，−Ｃ，アル
キルーアザシクロアルキル基または非置換もしくは置換
されたＮ−ベンゾイルアザシクロアルキル基であって各
々がＣ原子を介して結合されたものである。

エステル化カルボキシ基は、たとえば脂肪族、脂環式ま
たは芳香脂肪族アルコールによりエステル化されたカル
ボキシ基たとえば低級アルコキシカルボニル、４−７員
の、特に５または６員のシクロアルコキシカルボニル基
たとえばシクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシ
ルオキシ−カルボニル基、または非置換もしくは置換さ
れたフェニル−低級アルコキシカルボニル基である。

上述の基において、フェニル基は、非置換であるかまた
は通常たとえば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン原子、シアノお脂肪族性またはトリフルオロメチル基
により、モノ−、ジーまたはトリー置換された、特にモ
ノ−またはジー置換されたものである。

本明細書中、“低級基および化合物は、たとえば７個ま
で好ましくは４個までの炭素原子（Ｃ原子）を含む基お
よび化合物として理解されるべきである。

低級アルキル基は、たとえばＣＩＣ？アルキル基、好ま
しくはＣｌ−Ｃ４アルキル基たとえばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルまたはブチル基であり、しかし
またイソブチル、ｓｅｅ　−ブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチ
ルまたはペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル基である
。

モノ−またはジ−ヒドロキシ−低級アルキル基は、たと
えばヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル基、たとえばヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペン
チルもしくは６−ヒドロキシヘキシル基、またはヒドロ
キシ基が異なった炭素原子に結合したジヒドロキシ−Ｃ
２−Ｃ。

アルキル基たとえば１，２−ジヒドロキシエチルまたは
特に１．３−ジヒドロキシプロプ−２−イル基である。

低級アルカノイル基は、・たとえばＣｚ　　Ｃ’ｒアル
カノイル基特にＣ，−Ｃ４アルカノイル基たとえばアセ
チル、プロピオニルまたはブチリル基であり、しかしな
がらまたＣｓ　　Ｃｂアルカノイル基たとえばピバロイ
ル基でよい。したがって、低級アルカノイルオキシ−低
級アルキル基は特にＣ２Ｃ７アルカノイルオキシー〇　
＋　　　Ｃ’ｒアルキル基たとえばアセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、２
−アセトキシエチル、３−アセトキシプロピル、４−ア
セトキシブチル、５−アセトキシペンチルまたは６−ア
セトキシヘキシル基である。類推により、ベンゾイルオ
キシ−低級アルキル基は、たとえばフェニル部分が非置
換または置換されたベンゾイルオキシ−ＣＩＣ、アルキ
ル基、たとえばベンゾイルオキシメチル、２−ベンゾイ
ルオキシエチル、３−ベンゾイルオキシプロビル、４−
ベンゾイルオキシブチル、５−ベンゾイルオキシペンチ
ルまたは６−ベンゾイルオキジヘキシル基であると理解
されるべきである。

低級アルコキシ基は、たとえばＣ，−Ｃ，アルコキシ基
好ましくはＣｔ　　Ｃａアルコキシ基たとえばメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキ
シ基であり、しかしまたインブトキシ、５ｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたはペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシもしくはヘプチルオキシ基でもよい。したがっ
て、低級アルコキシ−低級アルキル基は、たとえばＣ＋
　　Ｃ４アルコキシ−Ｃｒ　　Ｃ’ｔアルキル基たとえ
ばメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−
メトキシブチル、５−メトキシペンチルまたは６−メド
キシヘキシル基である。

フェニル−低級アルコキシ基は、たとえば上述のような
非置換または置換されたフェニル−ＣＩ−Ｃ４アルコキ
シ基、たとえばベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ
または３−フェニルプロポキシ基である。したがって、
フェニル−低級アルコキシ−低級アルキル基は、たとえ
ば上述のような非置換または置換されたフェニル−ＣＩ
−０４アルコキシ−ＣＩ　　　Ｃ？アルキル基たとえば
ベンジルオキシメチル、２−フェニルエトキシメチル、
２−ベンジルオキシエチル、３−ベンジルオキシプロビ
ル、４−ベンジルオキシブチル、５−ベンジルオキシペ
ンチルまたは６−ベンジルオキシヘキシル基である。

ハロー低級アルキル基は、たとえばハローＣ１Ｃ？アル
キル基たとえばハロメチル、２−ノ飄口エチル、３−ハ
ロプロピル、４−ハロブチル、５−ハロペンチルまたは
６−バロヘキシル基であってハロゲン原子は塩素または
特にフッ素原子である。

アごノー低級アルキル基は、たとえばアミノ−ＣＩ　　
Ｃ？アルキル基たとえばアミノメチル、２−アミノエチ
ル、３−アミノプロピル、４−アごノブチル、５−アご
ノペンチルまたは６−アミノヘキシル基である。

低級アルキルアもノ基は、たとえばＣＩＣ？アルキルア
ミノ基特にＣｒ　　　Ｃ４アルキルアミノ基たとえばメ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチ
ルア逅ノ基であるが、しかしながらまたＣｓ　　Ｃｂデ
アルルアミノ基たとえばペンチルアミノまたはへキシル
アミノ基でもよい。

したがって、低級アルキルアミノ−低級アルキル基は特
にＣ，−Ｃ，アルキルアミノ−Ｃ＋　　Ｃ’ｒアルキル
基たとえばメチルアミノメチル、エチルアミツメチル、
プロピルアミノメチル、メチルアミノメチル、２−メチ
ルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチ
ルアミノブチル、５−メチルアミノペンチルまたは６−
メチルアミノへキシル基である。

低級アルカノイルアミノ基は、たとえばＣｚ−Ｃ？アル
カノイルアアミ基特にＣ，−Ｃ４アルカノイルア逅ノ基
たとえばアセチルアミノ、プロピオニルアミノまたはブ
チリルアミノ基であり、しかしながらまたＣ　ｓ　　Ｃ
６アルカノイルアミノ基たとえばピバロイルアミノ基で
もよい。したがって、低級アルカノイルアミノ−低級ア
ルキル基は特にＣ，−Ｃ叩アルカノイルアミノ− アルキル基たとえばアセチルアミノメチル、プロピオニ
ルアミツメチル、ブチリルアミノメチル、２−アセチル
アごノエチル、３−アセチルア逅ノプロビル、４−アセ
チルアミノブチル、５−アセチルアミノペンチルまたは
６−アセチルアミノヘキシル基である。類推により、ペ
ンシイルアミノ−低級アルキル基は、たとえばフェニル
部分が非置換または置換されたペンシイルアミノ−Ｃ１
Ｃ，アルキル基たとえばベンゾイルアミノメチル、２−
ベンシイルア藁ノエチル、３−ペンシイルア〔ジプロピ
ル、４−ベンゾイルアミノブチル、５−ペンゾイルア逅
ノペンチルまたは６−ペンシイルアξ）へキシル基であ
ると理解されるべきである。

ジー低級アルキルアミノ基は、たとえばジーＣＩＣ’ｌ
アルキルアミノ、特にジーＣ．−Ｃ．アルキルアミノ基
たとえばジメチルアミノ、ジエチルアごノ、Ｎ−エチル
−Ｎメチルアくノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、
ジプロピルアミノまたはジブチルア果ノ基である。した
がって、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル基は、
特にジーＣ．−Ｃ．アルキルアミノ−ＣＩ　　Ｃ？アル
キル基たとえばジメチルアミノメチル、ジエチルアミツ
メチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−メ
チル−Ｎ−プロピルアミノメチル、ジプロピルアミノメ
チル、ジブチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチ
ル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノ
ブチル、５−ジメチルアミノペンチルまたは６−シメチ
ルアくノヘキシル基である。

Ｎ−低級アルカノイルーＮー低級アルキルアミノー低級
アルキル基は、たとえばＮ−Ｃ．−Ｃ。

アルカノイル−Ｎ−Ｃ．−Ｃ．アルキルアミノ−ＣＩ　
　Ｃ？アルキル基たとえばＮ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミノメチル、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミツメチル、
Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ブチ
リル−Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアξ））エチル、２−（Ｎ−プロピオニル−
Ｎ−メチルア藁））エチル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−
エチルアミノ）エチル、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチ
ルア果））プロピル、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
ア藁））ブチル、５−（Ｎ−アセチル−Ｎメチルアミノ
）ペンチルまたは６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ヘキシル基である。

Ｎ原子を介して結合した４−７員のアザシクロアルキル
−Ｃ，−Ｃ，アルキル基は、好ましくはＮ、Ｎ−低級ア
ルキレンアミノーＣ，−Ｃ，アルキル基すなわちアザシ
クロアルク−１−イルーＣＩＣ’ｒアルキル基たとえば
ピロリジノメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチ
ル、２−ピロリジノエチル、２−ピペリジノエチル、３
−ピロリジノプロビル、３−ピペリジノプロビル、４−
ピロリジノブチル、４−ピペリジノブチル、５−ピロリ
ジノペンチル、５−ピペリジノベンチル、６−ピロリジ
ノヘキシルまたは６−ピペリジノヘキシル基である。

Ｃ原子を介して結合した４−７員のアザシクロアルキル
−Ｃ，−Ｃ，アルキル基は好ましくはアザシクロアルク
−３−イル−Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは−４−イル−Ｃ
，−Ｃ，アルキル基、たとえばピペリジン−４−イルメ
チル、２（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペ
リジン−４−イル）プロピルまたは４−（ピペリジン−
４−イル）ブチル基である。

Ｃ原子を介して結合した５−７員のＮ−Ｃ，−Ｃｔアル
カノイルアザシクロアルキル−ＣＩＣｔアルキル基は、
好ましくは１−Ｃ，−Ｃ，アルカノイルアザシクロアル
ク−３−イル−ＣＩ　　　Ｃ？デアルルまたは−４−イ
ルーＣ，−Ｃ，アルキル基、たとえばｌ−アセチルピペ
リジン−４−イルメチル、２−（１−アセチルピペリジ
ン−４−イル）エチル、３−（１−アセチルピペリジン
−４−イル）プロピルまたは４−（１−アセチルピペリ
ジン−４−イル）ブチル基である。

Ｃ原子を介して結合した５−７員のＮ−Ｃ。

Ｃ４アルキルアザシクロアルキル−Ｃ，−Ｃ７アルキル
基は、好ましくはＮ−Ｃ，−Ｃ，アルキルアザシクロア
ルク−３−イル−ＣＩＣ？アルキルまたは−４−イル−
Ｃ、Ｃ７アルキル基、たとえばｌ−メチルピペリジン−
４−イルメチル、１−エチルピペリジン−４−イルメチ
ル、２（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、２
（１−エチルピペリジン−４−イル）エチル、３−（１
−メチルピペリジン−４−イル）プロピル、３−（１−
エチルピペリジン−４−イル）プロピル、４−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ブチルまたは４−（ｌ−エ
チルピペリジン−４−イル）ブチル基である。

Ｃ原子を介して結合しそしてフェニル部分が非置換また
は置換された５−７員のＮ−ベンゾイルアザシクロアル
キル−〇ｔ　　　Ｃ’ｒアルキル基は、好ましくはＮ−
Ｃ，−Ｃ，ベンゾイルアザシクロアルク−３−イル−Ｃ
，−Ｃ，アルキルまたは−４−イル−Ｃｔ　　Ｃ’ｔア
ルキル基たとえばｌ〜ベンゾイルピペリジン−４−イル
メチル、２−（ｌ−ベンゾイルピペリジン−４−イル）
エチル、３（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）プ
ロピルまたは４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イ
ル）ブチル基である。

Ｎ原子を介して結合しそして場合によりＮ′低級アルキ
ル化、Ｎ′−低級アルカノイル化またはフェニル部分が
非置換もしくは置換されたベンゾイル基によりＮ′−置
換された５−７員のジアザシクロアルク−１−イル−Ｃ
＋　　Ｃｔアルキル基は、たとえばＮ、Ｎ−（アザー低
級アルキレン）アミノ−Ｃ，−Ｃ，アルキル基すなわち
ジアザシクロアルク−１−イル−Ｃ，−Ｃ，アルキル、
Ｎ′−Ｃ，−Ｃ，アルキルジアザシクロアルク−１イル
−Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＮ’　−〇、−ｃ。

アルカノイルアザシクロアルク−１−イルーＣＩＣ？ア
ルキル基たとえばピペラジノ−もしくはＮ′−メチル−
もしくはＮ′−アセチル−ピペラジノ−メチル、２−（
ピペラジノ−もしくはＮ′−メチル−もしくはＮ′−ア
セチル−ピペラジノ）−エチル、３−（ピペラジノ−も
しくはＮ′−メチル−もしくはＮ′−アセチル−ピペラ
ジノ）−プロピルまたは４−（ピペラジノ−もしくはＮ
′−メチル−もしくはＮ′−アセチル−ピペラジノ）−
ブチル基である。

５−７員のＮ、Ｎ−（オキシ−低級アルキレン）アミノ
−Ｃ，−Ｃ，アルキル、すなわちアゾキサシクロアルク
−１−イル−Ｃ，−Ｃ，アルキル基は、たとえばモルホ
リノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプ
ロピルまたは４−モルホリノブチル基である。

Ｃ原子を介して結合した５−７員のオキサシクロアルキ
ル−Ｃ，−Ｃ？アルキル基は特に５−７員のオキサシク
ロアルク−３−イル−ＣＩＣ？アルキルまたはオキサシ
クロアルク−４−イルーＣ，−Ｃ，アルキル基たとえば
テトラヒドロビラン−４−イルメチル、２−（テトラヒ
ドロビラン−４−イル）エチル、３−（テトラヒドロビ
ラン−４−イル）プロピルまたは４−（テトラヒドロビ
ラン−４−イル）ブチル基である。

Ｃ原子を介して結合した５−７員のオキサシクロアルキ
ル基は特に相当するオキサシクロアルク−３−イルまた
は−４−イル基、たとえばテトラヒドロビラン−４−イ
ル基である。

Ｃ原子を介して結合した５−７員のアザシクロアルキル
、Ｎ−Ｃ，−Ｃ，アルキルアザシクロアルキルまたはＮ
−Ｃ，−Ｃ？アルカノイルアザシクロアルキル基は、好
ましくはアザシクロアルク−３−イルもしくは−４−イ
ルまたは１−Ｃ２Ｃ７アルカノイルアザシクロアルク−
３−イルもしくは−４−イル基たとえばピペリジン−４
−イルまたは１−アセチル−ピペリジン−４−イルなら
びにＮ−Ｃ，−Ｃ，アルキルアザシクロアルク−３−イ
ルもしくは−４−イルまたはフェニル部分が非置換もし
くは置換されたＮ−ベンゾイルアザシクロアルク−３−
イルもしくは−４−イル基たとえば１−メチルピペリジ
ン−４−イルまたは１−ベンゾイルピペリジン−４−イ
ル基である。

低級アルコキシカルボニル基は、たとえばＣ４Ｃ？アル
コキシカルボニル基特にＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニ
ル、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルま
たはブトキシカルボニル基であるが、しかしながらまた
Ｃ、−Ｃ，アルコキシカルボニル基、たとえばペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルまたはへ
ブチルオキシカルボニル基でもよい。

フェニル−低級アルコキシカルボニル基は、たとえばフ
ェニル−〇　ｒ　　Ｃａアルコキシカルボニル基たとえ
ばベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエトキシカ
ルボニル、３−フェニルプロポキシカルボニルまたは４
−フェニルブトキシカルボニル基である。

これらの両性的性質のため、式（１）で表わされる化合
物は分子内塩の形であり酸付加塩および塩基との塩の両
方を形成することができる。

式■で表わされる化合物の酸付加塩は、たとえば適当な
鉱酸たとえばハロゲン化水素酸、硫酸またはリン酸との
薬剤上許容されうる塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、硫酸水素塩またはリン酸塩、または適当な脂肪
族もしくは芳香族スルホン酸またはＮ−置換スルファミ
ン酸との塩たとえばメタンスルホネート、ベンゼンスル
ホネー）、ｐ−トルエンスルホネートもしくはＮ−シク
ロヘキシルスルファメート（シクラメート）である。

式■で表わされる化合物と塩基との塩は、たとえば薬剤
上許容されうる塩基との塩、たとえばＩａ、Ｉｂ、Ｉｌ
ａおよびｎｂ族から誘導される非毒性金属塩たとえばア
ルカリ金属塩特にナトリウムまたはカリウム塩、アルカ
リ土類金属塩特にカルシウムまたはマグネシウム塩、な
らびにアンモニアまたは有機アミンまたは第四アンモニ
ウム塩基とのアンモニウム塩たとえば非置換もしくはＣ
−ヒドロキシル化脂肪族アξン特にモノ−、ジーもしく
はトリー低アルキルアミンたとえばメチル、エチル−も
しくはジエチル−アミン、モノ−、ジーもしくはトリー
（ヒドロキシ−低級アルキル）アミンたとえばエタノー
ル−、ジェタノール−もしくはトリエタノ−ルーアミン
、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンもしくは
２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ、ブチルアミン、もしくはＮ
−（ヒドロキシ−低級アルキル）　−Ｎ　、　Ｎ−ジー
低級アルキルアミンもしくはＮ−（ポリヒドロキシ−低
級アルキル）−Ｎ−低級アルキルアミン、たとえば２−
（ジメチルアξ））エタノールもしくはＤグルカミン、
または第四脂肪族アンモニウムヒドロキシドたとえばテ
トラブチルアンモニウムヒドロキシドとのアンモニウム
塩である。

単離または精製の目的で、薬剤上不適当な塩を使用する
こともできる。薬剤上許容されうる非毒性の塩だけが治
療上使用され、したがってこれらの塩が好ましい。

本発明は、たとえば、式Ｉ中Ｒ，が場合により脂肪族性
または芳香脂肪族性エーテル化されたヒドロキシ基、場
合により脂肪族性置換されたアミノ基またはハロゲン原
子により置換された脂肪族炭化水素基であり、Ｒ２が遊
離またはエステル化カルボキシ基である式■で表わされ
る化合物およびその塩に関する。

式■で表わされる化合物は価値ある薬理学的性質を有す
る。特に、これらは温血動物においてＮ−メチル−Ｄ−
アスパラギン酸感受性（ＮＭＤＡ−感受性）刺激性アご
ノ酸レセプターに対し著しくそして選択的な拮抗活性を
示す。これは、たとえばシイ、ファッグＧ、Ｆａｇｇお
よびニー、マタスへＭａｔｕｓ、　　Ｐｒｏｃ、　　Ｎ
ａｔ、　　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、、　　ＵＳＡ、旦１
．　６８７６−６８８０　（１９８４）にしたがって実
験的手法によりインビトロで示される。この手法は、Ｎ
ＭＤＡ−感受性レセプターに対するＬ−”Ｈ−グルタミ
ン酸の結合性が阻害される程度を測定する。しかしなが
ら、新規化合物のＮＭＤＡ拮抗特性は、たとえばマウス
においてＮＭＤＡ誘因の痙彎における阻害作用によりイ
ンビボで示される。

これらの特性のために、式■で表わさる化合物およびこ
れらの薬剤上許容されうる塩は、ＮＭＤＡ感受性レセプ
ターの遮断が原因の病的症状たとえば虚血性疾患たとえ
ば脳性虚血および眼の産直性疾患、血管および筋肉のＭ
’Ｊたとえば片頭痛、または局所もしくは全身痙直性そ
して特に痙彎たとえば振部の治療に対し著しく効果があ
る。

本発明化合物の抗痙型特性は、たとえばマウスにおいて
電気ショックが引金となるかまたは高周波により引き起
こされる痙彎に対する著しい保護効果により示され、た
とえば確立された電気ショックマウスモデルまたはチャ
プマン（Ｃｈａｐｍａｎ）　ら、Ａｒｚｎｅｉ＋ｍｉ　
ｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ、３４．、１２６１　（１９８
４）による実験方法を使用することができる。本発明化
合物は、特に電気ショックマウスモデルにおいて構造的
に類似の化合物と比較して優れた作用により区別される
。このモデルにおいて、次のＥＤ、。値が得られた（経
口、■／ｋｇ・体重）。

２−アミノ−６−メトキシ−４−ホスホノメチル−ヘキ
シ−３−エン酸：１２； ２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−ヘ
キシ−３−エン酸エチルエステル：５ｉ ２−アミノ−６−メトキシ−４−ホスホノメチル−ヘキ
シ−３−エン酸：２４； ２−ア逅ノー７−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−ヘ
プト−３−エン酸エチルエステル：１０．７ 本発明で提供される化合物が片頭痛の治療に適するよう
になった抗痙直性特性は、たとえばラットにおいてアー
ル、マランネス（Ｒ，Ｍａｒａｎｎｅｓ）ら、Ｂｒａｉ
ｎ　Ｒｅｓ、　４５７．２２６（１９８８）の実験方法
にしたがって前頭皮質におけるデプレッション阻害作用
により示されうる。このモデルにおいて、約３〜３０■
／ｋｇ　ｉ、ｐ、の範囲の投与量にて本発明による化合
物は拡散するデプレッションの閾値を下げその期間を短
縮する。

本発明は、特に、式Ｉ中ＲＩがモノ−もしくはジ−ヒド
ロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級
アルキル、ベンゾイルオキシ−低級アルキル、低級アル
コキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシ−低
級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ−低級アルキル
、低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイ
ルアミノ−低級アルキル、ジー低級アルキルアごノー低
級アルキル、Ｎ−低級アルキルーＮ−低級アルカノイル
アミノー低級アルキル、５−７員のアザシクロアルキル
−低級アルキルであってそのアザシクロアルキル部分が
Ｎ原子またはＣ原子を介して結合されたものであり、後
者の場合Ｎ−低級アルキル化、Ｎ−低級アルカノイル化
またはフェニル部分が非置換もしくは置換されたベンゾ
イル基によりＮ−置換されてもよく、５−７員のジアザ
シクロアルキル−低級アルキルであってそのジア−〇、
アルキル基たとえばアミノメチル、２−アミノエチル、
３−アごジプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペ
ンチルもしくは６−ア果ノヘキシル基、ｃ、−Ｃ，アル
キルアミノ−ＣＩ　　　Ｃ？アルキル基たとえばブチル
アミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメ
チル、ブチルアミノメチル、２−メチルア逅ノエチル、
３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、
５−メチルアミノペンチルもしくは６−メチルアミノヘ
キシル基、Ｃｚ　　ＣｑアルカノイルアξノＣ，−Ｃ，
アルキル基たとえばアセチルア５ツメチル、プロピオニ
ルアミノメチル、ブチリルアごツメチル、２−アセチル
アミノエチル、３−アセチルアミノプロピル、４−アセ
チルアミノブチル、５−アセチルアミノペンチルまたは
６−アセチルアミノヘキシル基、Ｎ−Ｃ，−Ｃ？アルカ
ノイル−Ｎ−Ｃ，−Ｃ，アルキルアごノーＣ＋　　　Ｃ
’ｒアルキル基たとえばＮ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ
−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ブチリ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ
−メチルアξ））エチル、２−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エ
チルアミノ）エチル、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
アミノ）プロピル、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミノ）ブチル、５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアξ）
）ペンチルもしくは６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミノ）ヘキシル基、ジーＣ，−Ｃ，アルキルアξノーＣ
，−Ｃ，アルキル基たとえばジメチルアミノメチル、ジ
エチルアミツメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメ
チル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、ジプロ
ピルアミノメチル、ジブチルアミツメチル、２−ジメチ
ルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジ
メチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチルもし
くは６−シメチルアミノヘキシル基、アザシクロアルク
−１−イルーＣ，−Ｃ，アルキル基たとえばピロリジノ
メチル、ピペリジノメチル、２−ピロリジノエチル、２
−ピペリジノエチル、３−ピロリジノプロビル、３−ピ
ペリジノプロビル、４−ピロリジノブチル、４−ピペリ
シップチル、５−ピロリジノペンチル、５−ピペリジノ
ペンチル、６−ピロリジノヘキシルもしくは６−ピペリ
ジノヘキシル基、アザシクロアルク−３−イルーＣＩＣ
’ｒアルキルもしくは−４−イル−Ｃ。

Ｃ’ｒアルキル基たとえばピペリジン−４−イルメチル
、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、３−（ピペリ
ジン−４−イル）プロピルもしくは４−（ピペリジン−
４−イル）ブチル基、１−ｃｔＣ，アルカノイルアザシ
クロアルク−３−イル−Ｃ，−Ｃ，アルキルもしくは−
４−イルーＣＩＣ？アルキル基たとえば１−アセチルピ
ペリジン−４−イルメチル、２−（１−アセチルピペリ
ジン−４−イル）エチル、３−（１−アセチルピペリジ
ン−４−イル）プロピルもしくは４−（１−アセチルピ
ペリジン−４−イル）ブチル基、ＮＣＩＣａアルキルア
ザシクロアルク−３−イル−ＣＩＣ？アルキルもしくは
−４−イルーＣＩＣ？アルキル基たとえば１−メチルピ
ペリジン−４−イルメチル、１−エチルピペリジン−４
−イルメチル、２−（１−メチルピペリジン−４−イル
）エチル、２−（１−エチルピペリジン−４−イル）エ
チル、３−　（１−メチルピペリジン−４−イル）プロ
ピル、３−（１−エチルピペリジン−４−イル）プロピ
ル、４−（１−メチルピペリジン−４−イル〉ブチルも
しくは４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ブチル
基、Ｎ−Ｃ。

Ｃａベンゾイルアザシクロアルク−３−イルーＣ，−Ｃ
，アルキルもしくは−４−イル−Ｃ１Ｃ，アルキル基た
とえば１−ベンゾイルピペリジン−４−イルメチル、２
−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）エチル、３
−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）プロピルも
しくは４−（ｌ−ベンゾイルピペリジン−４−イル）ブ
チル基、ジアザシクロアルク−１−イル−Ｃ，−Ｃ。

アルキル、Ｎ’−Ｃ，−Ｃ４アルキルジアザシクロアル
ク−１−イルーＣ，−ｃ、アルキルもしくはＮ’−Ｃ，
−Ｃ７アルカノイルアザシクロアルクーｌ−イルーＣ，
−Ｃ，アルキル基たとえばピペラシノーもしくはＮ′−
メチル−もしくはＮ′−アセチルービペラジノーメチル
、２−（ピペラジノ−もしくはＮ′−メチル−もしくは
Ｎ′−セチルペラジノ）−エチル、３−（ピペラジノ−
もしくはＮ′−メチル−もしくはＮ′−アセチル−ピペ
ラジノ）−ブチル基、アゾキサシクロアルク−１−イル
ーＣ，−Ｃ，アルキル基たとえばモルホリノメチル、２
−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピルもしくは
４−モルホリノブチル基、５−７員のオキサシクロアル
ク−３−イルーＣＩＣｑアルキルもしくは−４−イル−
Ｃ，−Ｃ。

アルキル基たとえばテトラヒドロピラン−４−イルメチ
ル、２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル、３
−　（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピルもしく
は４−テトラヒドロピラン−４−イル）ブチル基、５−
７員のアザシクロアルク−３−イルもしくは−４−イル
基または１　Ｃｚ−Ｃ，アルカノイルアザシクロアルク
−３−イルもしくは−４−イル基たとえばピペリジン−
４−イルもしくはｌ−アセチルピペリジン−４−イル基
、Ｎ　　Ｃｔ　　Ｃａアルキルアザシクロアルク−３イ
ルもしくは−４−イルもしくはＮ−ベンゾイルアザシク
ロアルク−３−イルもしくは−４−イル基であってフェ
ニル部分が非置換もしくは置換されたもの、たとえば１
−メチルピペリジン−４−イルもしくは１−ベンゾイル
ピペリジン−４−イル基、または５−７員のオキサシク
ロアルク−３−イルもしくは−４−イル基たとえばテト
ラヒドロピラン−４−イル基であり、モしてＲ２がカル
ボキシ基、Ｃｌ−０４アルコキシカルボニルたとえばメ
トキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル基、５−
７員のシクロ・アルコキシカルボニル基たとえばシクロ
ペンチルオキシ−もしくはシクロへキシルオキシ−カル
ボニル基または非置換であるかまたはＣＩ　　Ｃａアル
キルたとえばメチル基、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシたとえば
メトキシ基、原子番号３５までのハロゲン原子たとえば
フッ素もしくは塩素原子、シアノ基お脂肪族性またはト
リフルオロメチル基により七ノーもしくはジー置換され
たフェニル−Ｃｔ　　　Ｃａアルコキシカルボニル基た
とえばベンジルオキシカルボニルもしくは２−フェニル
エトキシカルボニル基である式ｌで表わされる化合物お
よびこれらの塩特に薬剤上許容されうる塩に関する。

本発明は特に、たとえば式Ｉ中Ｒ１がヒドロキシ−ＣＩ
Ｃ？アルキル基たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロ
キシエチル、３−ヒドロキシプロピルもしくは４−ヒド
ロキシブチル基、ＣｌＯ４アルコキシ−Ｃ，−Ｃ，アル
キル基たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、２−
メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプ
ロピルもしくは４−メトキシブチル基、フェニル部分が
非置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキルたとえばメチ
ル基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシたとえばメトキシ基、原子
番号３５までのハロゲン原子たとえばフッ素もしくは塩
素原子、シアノ基お脂肪族性またはトリフルオロメチル
基によりモノ−、ジーもしくはトリー置換されたフェニ
ル−Ｃ，−Ｃ。

アルコキシ−ＣＩ　　　Ｃ？アルキル基たとえばベンジ
ルオキシメチル、２−ベンジルオキシエチル、３−ベン
ジルオキシプロビルもしくは４−ベンジルオキシブチル
基、アミノ−〇　＋　　Ｃ’ｒアルキル基たとえばアく
ツメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４
−アくノブチル、５−アミノペンチルもしくは６−アξ
ノヘキシル基、ＣｌＣａアルキルアミノ−Ｃ＋　　　Ｃ
？アルキル基たとえばメチルアミツメチル、エチルアミ
ツメチル、プロピルアごツメチル、ブチルアごツメチル
、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル
、４−メチルアミノブチル、５−メチルアごノペンチル
もしくは６−メチルアミノへキシル基、Ｃｌ　　Ｃｔア
ルカノイルアミノ−Ｃ，−Ｃ，アルキル基たとえばアセ
チルアミノメチル、プロピオニルアミノメチル、ブチリ
ルアミノメチル、２−アセチルアミノエチル、３−アセ
チルアミノプロピル、４−アセチルアミノブチル、５−
アセチルアミノペンチルまたは６−アセチルアミノヘキ
シル基、ジーＣｔ　　　Ｃ？デアルルアミノ−ＣＩＣ７
アルキル基たとえばジメチルアミノメチル、ジメチルア
ミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミツメチル、Ｎ
−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、ジプロピルアミ
ノメチル、ジブチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ
エチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルア
ミノブチル、５−ジメチルアミノペンチルもしくは６−
シメチルアミノヘキシル基、５−７員のＮ、Ｎ−（アザ
−もしくはオキサ−アルキレン）アミノ−ＣＩ　　　Ｃ
？アルキル基たとえばピロリジノメチル、ピペリジノメ
チル、モルホリノメチル、ピペラジノ−もしくはＮ′−
メチルもしくはＮ′−アセチル−ピペラジノ−メチル、
２−ピロリジノエチル、２−ピペリジノエチル、２−モ
ルホリノエチル、３−ピロリジノプロビル、３−ピペリ
ジノプロピル、３モルホリノプロピル、４−ピロリジノ
ブチル、４−ピペリジノブチル、５−ピロリジノペンチ
ル、５−ピペリジノペンチルもしくは６−ピペリジノヘ
キシル基またはハローＣ，−Ｃ，アルキル基たトエハハ
ロメチル、２−ハロエチル、３−ハロプロピル、４−ハ
ロブチル、５−ハロペンチルもしくは６−バロヘキシル
基であってハロゲン原子が塩素または特にフッ素原子で
あるものであり、Ｒ１がカルボキシ基、ＣＩ　　　Ｃａ
アルコキシカルボニル基たとえばメトキシカルボニルも
しくはエトキシカルボニル基、５−７Ｒのシクロアルコ
キシカルボニル基たとえばシクロペンチルオキシ−もし
くはシクロヘキシルオキシ−カルボニル基または非置換
もしくはＣＩＣ−アルキルたとえばメチル基、Ｃｔ　　
　Ｃａアルコキシたとえばメトキシ基、原子番号３５ま
でのハロゲン原子たとえばフッ素もしくは塩素原子、シ
アノ基お脂肪族性もしくはトリフルオロメチル基により
モノ−もしくはジー置換されたフェニル−Ｃ，−Ｃ，ア
ルコキシカルボニル基たとえばベンジルオキシカルボニ
ルもしくは２−フェニルエトキシカルボニル基である式
Ｉで表わされる化合物およびその塩、特に薬剤上許容さ
れうる塩に関する。

本発明は、好ましくは、式■中Ｒ３がヒドロキシ−Ｃ１
Ｃ？アルキル基たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロ
キシエチルもしくは３−ヒドロキシプロピル基、フェニ
ル部分が非置換であるかまたはＣ＋　　Ｃａアルキルた
とえばメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシたとえばメトキ
シ基、原子番号３５までのハロゲン原子たとえばフッ素
もしくは塩素原子、シアノ基および、／またはトリフル
オロメチル基により七ノーもしくはジー置換されたベン
ゾイルオキシＣＩ　Ｃ’ｔアルキル基たとえば２−ベン
ゾイルオキシエチル、ＣＩ　　Ｃ４アルコキシ−Ｃ，−
Ｃ，アルキル基たとえばエトキシメチルもしくは２−メ
トキシエチル基、フェニル部分が非置換であるかまたは
Ｃ，−Ｃ，アルキルたとえばメチル基、Ｃ，−Ｃ，アル
コキシたとえばメトキシ基、原子番号３５までのハロゲ
ン原子たとえばフッ素もしくは塩素原子、シアノ基お脂
肪族性またはトリフルオロメチル基によりモノ−もしく
はジー置換されたフェニル−Ｃ＋　　Ｃａアルコキシ−
Ｃ，−Ｃ，アルキル基たとえばベンジルオキシメチルも
しくは２−ベンジルオキシエチル基、ハロＣＩＣ？アル
キル基たとえばハロメチルもしくは２−ハロエチル基で
あってその際ハロゲン原子は塩素原子もしくは特にフッ
素原子であるもの、アミノ−Ｃ４Ｃ’ｒアルキル基たと
えば４−アミノブチルもしくは６−アミノへキシル基、
Ｎ−ＣＩＣ？のアルカノイル−Ｎ−ＣＩ−Ｃ４アルキル
アミノ−Ｃ＋　−Ｃ、アルキル基たとえばＮ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノメチル基、５−７員のアザシクロア
ルク−３−イルもしくは−４−イル基もしくはＩ　　Ｃ
ｔ　　Ｃ？アルカノイルアザシクロアルク−３−イルも
しくは−４−イル基、たとえばピペリジン−４−イルも
しくは１−アセチルピペリジン−４−イル基であり、Ｒ
２はカルボキシ基、Ｃｒ　　Ｃａアルコキシカルボニル
基たとえばメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボ
ニル基または非置換もしくはＣ，−Ｃ，アルキルたとえ
ばメチル基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシたとえばメトキシ基
、原子番号３５までのハロゲン原子たとえばフッ素もし
くは塩素原子、シアノ基お脂肪族性もしくはトリフルオ
ロメチル基によりモノ−もしくはジー置換されたフェニ
ル−Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル基たとえばベンジ
ルオキシカルボニルもしくは２−フェニルエトキシカル
ボニル基である式■で表わされる化合物およびその塩特
に薬剤上許容されうる塩に関する。

本発明は特に、一方で、式Ｉ中Ｒ３がヒドロキシ−Ｃ，
−Ｃ，アルキル基たとえばヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルもしくは４−ヒ
ドロキシブチル基、Ｃ８Ｃ４アルコキシ−Ｃ，−Ｃ，ア
ルキル基たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、２
−メトキシエチル、３−メトキシプロピルもしくは４−
メトキシブチル基、フェニル部分が非置換であるかまた
はＣ，−Ｃ，アルキルたとえばメチル基、０１Ｃａアル
コキシたとえばメトキシ基、原子番号３５までのハロゲ
ン原子たとえばフッ素もしくは塩素原子、シアノ基お脂
肪族性もしくはトリフルオロメチル基でモノ−、ジーも
しくはトリー置換されたフェニル−Ｃ，−Ｃ，アルコキ
シ−Ｃ，−Ｃ。

アルキル基たとえばベンジルオキシメチル、２−ベンジ
ルオキシエチル、３−ベンジルオキシプロビルもしくは
４−ペンジルオシキプチル基、またはハローＣＩＣａア
ルキル基たとえばハロメチル、２−ハロエチル、３−ハ
ロプロピル、４−ハロブチル、５−ハロペンチルもしく
は６−バロヘキシル基であってその際ハロゲン原子が塩
素もしくは特にフッ素原子であるものであり、Ｒ２がカ
ルボキシ基、ＣＩ　　　Ｃｍアルコキシカルボニル基た
とえ、ばメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニ
ル基、５−７員のシクロアルコキシカルボニルたとえば
シクロペンチルオキシ−もしくはシクロヘキシルオキシ
−カルボニル基、または非置換もしくはＣ，−Ｃ，アル
キルたとえばメチル基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシたとえば
メトキシ基、原子番号３５までのハロゲン原子たとえば
フッ素もしくは塩素原子、シアノ基お脂肪族性もしくは
トリフルオロメチル基によりモノ−もしくはジー置換さ
れたフェニル−ＣＩ　　Ｃｓアルコキシカルボニル基た
とえばベンジルオキシカルボニルもしくは２−フェニル
エトキシカルボニル基である式Ｉで表わされる化合物お
よびその塩特に薬剤上許容されうる塩に関する。

本発明は特に、他方で、式■中Ｒｔがアミノ−ＣＩ　　
Ｃ？アルキル基たとえばアミノメチル、２−アミノエチ
ル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミ
ノペンチル、６−アミノヘキシルもしくは７−アミノヘ
プチル基、Ｃ，−Ｃ。

アルキルア逅ノーＣ，−Ｃ，アルキル基たとえばメチル
アミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアくツメ
チル、ブチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、
３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、
５−メチルア果ノペンチルもしくは６−メチルアミノヘ
キシル基、Ｃ２Ｃ’ｒアルカノイルアミノ−Ｃ，−Ｃ，
アルキル基たとえばアセチルアミノメチル、プロピオニ
ルアミノメチル、ブチリルア箋ツメチル、２−アセチル
アミノエチル、３−アセチルアミノプロピル、４−アセ
チルアミノブチル、５−アセチルアミノペンチルもしく
は６−アセチルアミノヘキシル基、ジーＣ，−Ｃ，アル
キルアミノ−Ｃ，−ｃｔアルキル基たとえばジメチルア
くツメチル、ジエチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−
メチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ
メチル、ジプロピルアミノメチル、ジブチルアミノメチ
ル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプ
ロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミ
ノペンチルもしくは６−シメチルア果ノヘキシル基、５
−７員のＮ、Ｎ−（アザ−もしくはオキサ−アルキレン
）アミノ−ＣＩ　　Ｃ”ｒアルキル基たとえばピロリジ
ノメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペ
ラジノ−もしくはＮ′−メチル−もしくはＮ′−アセチ
ル−ピペラジノ−メチル、ピロリジノエチル、ピペリジ
ノエチル、モルホリノエチル、ピロリジノプロビル、ピ
ペリジノプロピル、モルホリノプロピル、ピロリジノブ
チル、ピペリジノブチル、ピロリジノペンチル、ピペリ
ジノペンチルもしくはピペリジノヘキシル基であり、Ｒ
２はカルボキシ基、Ｃ１Ｃ４アルコキシカルボニル基た
とえばメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル
基、５−７員のシクロアルコキシカルボニル基たとえば
シクロペンチルオキシ−もしくはシクロへキシルオキシ
−カルボニル基または非置換もしくはＣ，−Ｃ。

アルキルたとえばメチル基、Ｃｌ−０４アルコキシたと
えばメトキシ基、原子番号３５までのハロゲン原子たと
えばフッ素もしくは塩素原子、シアノ基お脂肪族性もし
くはトリフルオロメチル基によりモノ−もしくはジー置
換されたフェニル−Ｃ１Ｃ４アルコキシカルボニル基た
とえばベンジルオキシカルボニルもしくは２−フェニル
エトキシカルボニル基である式Ｉで表わされる化合物お
よびその塩、特にその薬剤上許容されうる塩に関する。

本発明はさらに特に、式■中Ｒ１がヒドロキシ−ＣＩ−
０７アルキル基たとえばヒドロキシメチル、ＣＩＣａア
ルコキシ−ＣＩ　Ｃ”ｔアルキル基たとえばメトキシメ
チル、エトキシメチルもしくは２−メトキシエチル基、
ベンゾイルオキシ−ＣＩ　　　Ｃｍアルキル基たとえば
２−ベンゾイルオキシエチル、フェニル−ＣＩ　　Ｃａ
アルコキシＣ，−Ｃ？アルキル基たとえばベンゾイルオ
キシメチルもしくは２−ベンジルオキシエチル基、ア逅
ノーＣａ　　Ｃ？アルキル基たとえば４−アミノブチル
もしくは６−アミノヘキシル基、Ｎ−ＣｚＣ’ｌアルカ
ノイル−Ｎ　　Ｃｔ　　Ｃ４アルキルア逅ノーＣｔ　　
Ｃ？アルキル基たとえば２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチ
ルアξ））エチル基、５−７員のアザシクロアルク−３
−イルもしくは一４−イルもしくはｌ−ｃ、−ｃ、アル
カノイルアザシクロアルク−３−イルもしくは−４−イ
ル基たとえばピペリジン−４−イルもしくは１−アセチ
ルピペリジン−４−イル基またはハローＣ，−Ｃ。

アルキル基であってハロゲン原子が塩素または特にフッ
素原子であるものたとえば２−ハロエチル基であり、Ｒ
２がカルボキシ基またはＣ，−Ｃ。

アルコキシカルボニル基たとえばメトキシカルボニルも
しくはエトキシカルボニル基である式■で表わされる化
合物およびその塩、特に薬剤上許容されうる塩に関する
。

本発明は好ましくは、一方で、式１中Ｒ９がアミノ−Ｃ
ａ　　Ｃ？アルキル基たとえば４−アミノブチルもしく
は６−アミノヘキシル基、Ｎ−Ｃ。

−Ｃ４アルカノイル−Ｎ−Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ−
ＣＩ　　　Ｃ？アルキル基、ピペリジン−４−イル基ま
たはＩ　　Ｃｔ　　Ｃ７アルカノイルピペリジン−４−
イルたとえば１−アセチルピペリジン−４−イル基であ
り、Ｒ２がカルボキシ基またはＣＩ　　　Ｃ４アルコキ
シカルボニルたとえばメトキシカルボニルもしくはエト
キシカルボニル基である化合物およびその塩に関する。

本発明は好ましくは、他方で、式Ｉ中Ｒ６がＣ１Ｃａア
ルコキシ−Ｃｒ　　Ｃａアルキル基たとえばメトキシメ
チル、エトキシメチルもしくは２−メトキシエチル基、
フェニル−Ｃ，−Ｃ，アルコキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル
基たとえばベンジルオキシメチルもしくは２−ベンジル
オキシエチル基、ベンゾイルオキシ−Ｃ＋　　　Ｃ４ア
ルキル基たとえば２−ベンゾイルオキシエチル基、ヒド
ロキシ−ＣＩ　　　Ｃａアルキル基たとえばヒドロキシ
メチルもしくは２−ヒドロキシエチル基またはハローＣ
２−０４アルキル基たとえば２−フルオロエチル基であ
り、Ｒｔがカルボキシ基またはＣｔ　　Ｃ４アルコキシ
カルボニル基たとえばメトキシカルボニルもしくはエト
キシカルボニル基である化合物およびその塩に関する。

本発明は、さらに特に、一方で、式■中Ｒ１がアミノ−
Ｃ４Ｃｑアルキル基たとえば４−アミノブチル、５−ア
ミノペンチル、６−アミノヘキシルもしくは７−アミノ
ヘプチル基であり、Ｒ２がカルボキシ基、Ｃ’ｌ　　Ｃ
４アルコキシカルボニル基たとえばメトキシカルボニル
もしくはエトキシカルボニル基、または非置換もしくは
ＣＩ　　Ｃ４アルキルたとえばメチル基、Ｃ，−Ｃ，ア
ルコキシたとえばメトキシ基、原子番号３５までのハロ
ゲン原子たとえばフッ素もしくは塩素原子、シアノ基お
脂肪族性もしくはトリフルオロメチル基により七ノーも
しくはジー置換されたフェニル−Ｃ１Ｃ４アルコキシカ
ルボニル基たとえばベンジルオキシカルボニルもしくは
２−フェニルエトキシカルボニル基である化合物および
その塩特に薬剤上許容されうる塩に関する。

本発明は、さらに特に、他方で、式Ｉ中Ｒ，がＣＩ　　
Ｃ４アルコキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル基たとえば２−メ
トキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロ
ピルもしくは４−メトキシブチル基、ヒドロキシ−Ｃｚ
　　Ｃａアルキル基たとえば２−ヒドロキシエチル、３
−ヒドロキシプロピルもしくは４−ヒドロキシブチル基
またはハローＣ２Ｃ４アルキル基たとえば２−フルオロ
エチル、２−クロロエチル、３−フルオロプロピルもし
くは４−フルオロブチル基であり、Ｒｚがカルボキシ基
、ＣＩＣ４アルコキシカルボニル基たとえばメトキシカ
ルボニルもしくはエトキシカルボニル基または非置換も
しくはＣ，−Ｃ，アルキルたとえばメチル基、Ｃ，−Ｃ
，アルコキシたとえばメトキシ基、原子番号３５までの
ハロゲン原子たとえばフッ素もしくは塩素原子、シアノ
基お脂肪族性もしくはトリフルオロメチル基によりモノ
−もしくはジー置換されたフェニル−ＣＩ−Ｃ４アルコ
キシカルボニル基たとえばベンジルオキシカルボニルも
しくは２−フェニルエトキシカルボニル基である化合物
およびその薬剤上許容されうる塩に関する。

本発明は特に例に記載された式■で表わされる化合物お
よびその塩特に薬剤上許容されうる塩に関する。

本発明による化合物の調製方法は次のとおりである： 次式■： （式中、Ｚ＋、Ｚｚは場合により保護されたヒドロキシ
基であり、Ｚ、は場合により保護もしくはアシル化され
または脂肪族もしくは芳香脂肪族エーテル化ヒドロキシ
基、ハロゲン原子、場合により保護もしくはアシル化さ
れお脂肪族性もしくは脂肪族性エーテル化されたヒドロ
キシ基またはアザ−、ジアザ−アゾキサ−もしくはオキ
サ−脂環式基により置換された脂肪族炭化水素基、また
はＣ原子を介して結合されたオキサ脂環式炭化水素基、
または場合により保護されもしくは脂肪族性Ｎ−置換も
しくはＮ−アシル化されたアザ脂環式炭化水素基であり
、Ｚ４は保護されたアミノ基である。）で表わされる化
合物において、保護されたアミノ基Ｚ４および存在する
場合にはＺ、の成分としての保護されたアミノ基をアミ
ノ基へ転化し、そして存在する場合には保護されたヒド
ロキシ基Ｚ、Ｚ２お脂肪族性もしくはＺ、の成分として
の保護されたヒドロキシ基をヒドロキシ基へ転化し、そ
して存在する場合には保護されたアザ脂環式炭化水素基
Ｚ。

を遊離化し、そして所望により得られた化合物を式■で
表わされる異なった化合物へ転化し、本発明により得ら
れうる異性体混合物をその成分へ分離しそして好ましい
異性体を分離するか、お脂肪族性またはこの方法で得ら
れうる遊離化合物を塩へ転化するかまたはこの方法で得
られうる塩を相当する遊離化合物へ転化する。

式■で表わされる出発物質において、保護されたヒドロ
キシ基Ｚ１お脂肪族性またはＺ２は、たとえばエーテル
化、特に脂肪族性もしくは芳香族性エーテル化ヒドロキ
シ基であり、保護されたヒドロキシ基Ｚ３はたとえばア
シル化もしくはシリル化ヒドロキシ基であり、そして保
護されたアミノ基Ｚ４および存在する場合にはＺ３の成
分としての保護されたアミノ基は、たとえばアシル化ア
ミノ基である。

脂肪族性エーテル化ヒドロキシ基は、たとえば低級アル
コキシ基たとえばメトキシ、エトキシまたは特にイソプ
ロポキシ基である。芳香族性エーテル化ヒドロキシ基は
、たとえば非置換または低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲン原子、シアノ基お脂肪族性またはニトロ基に
より置換されたフヱノキシ基である。

アシル化ヒドロキシ基はアシル基としてたとえば芳香脂
肪族カルボン酸もしくはカルボン酸半エステルのアシル
基を含み、およびたとえば低級アルカノイルオキシ基ま
たはフェニル部分が非置換または低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、シアノお脂肪族性もしくはトリフ
ルオロメチル基により置換されたフェニル−低級アルカ
ノイルオキシもしくはフェニル−低級アルコキシカルボ
ニルオキシ基たとえばペンジルオキシ力ルポニルオキシ
基である。

シリル化ヒドロキシ基は、たとえばトリー低級アルキル
シリルオキシ基たとえばトリメチル−またはトリブチル
−シリルオキシ基である。

アシル化アミノ基はアシル基としてたとえば適当な有機
酸たとえばギ酸またはカルボン酸の芳香脂肪族もしくは
芳香族半エステルがら誘導されるアシル基を含む。した
がって、アシル化アミノ基は、たとえばホルミルアミノ
基、低級アルコキシ力ルボニルアごノ基たとえばメトキ
シ−、エトキシ−もしくはｔｅｒ　ｔ−ブトキシ−カル
ボニルアミノ基、またはフェニル部分が非置換もしくは
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノお脂
肪族性もしくはニトロ基により置換されたフェニル−低
級アルコキシ力ルボニルアごノもしくはフェノキシカル
ボニルアミノ基、たとえばペンジルオキシカルボニルア
ミノ基であって低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、シアノお脂肪族性もしくはニトロ基により置換され
たものである。

式■で表わされる化合物から保護された基の遊離化、す
なわち保護されたヒドロキシ基Ｚｔ、Ｚｚお脂肪族性も
しくはＺ、の成分としての保護されたヒドロキシ基から
のヒドロキシ基または保護されたアミノ基Ｚ４からおよ
び存在する場合とはＺ３の成分としての保護されたアミ
ノ基の遊離化は、たとえば酸性剤たとえばトリー低級ア
ルキルハロシランたとえばトリメチルブロモシラン、ト
リブチルブロモシランまたはトリメチルヨードシランを
用いて行なわれる。操作は、不活性溶媒たとえばハロゲ
ン化脂肪族炭化水素たとえばジクロロメタンまたは５ｅ
ｃ−１ｔｒｉ　−またはｔｅｔｒａ−クロロメタン、ト
リクロロエタンもしくはテトラクロロエタン中、たとえ
ば約−２５＠〜＋５０°Ｃ好ましくは約０″〜３０°Ｃ
たとえば室温にてすなわちほぼ１５″〜２５°Ｃの温度
範囲にて、有利には実質的に無水状態下で不活性ガス中
たとえばアルゴンまたは窒素下に行なわれるのが好まし
い。ハロゲン化水素受容体特に低級アルカノールたとえ
ばエタノール中の脂肪族エポキシ化合物たとえばエポキ
シ−低級アルカンたとえばプロピレンオキシドを添加し
て完了することが好ましい。

好ましい形態において、たとえば式■中Ｚ１およびＺ２
が低級アルコキシ基たとえばイソプロポキシ基であり、
Ｚ４が低級アルカノイルアミノたとえばホルミルアミノ
基である化合物を出発物質として用い、脂肪族ハロゲン
化炭化水素たとえばジクロロメタン中、はぼ１５°〜２
５℃にて、トリー低級アルキルブロモシランたとえばト
リメチルブロモシランまたはトリブチルブロモシランを
用いて処理する：混合物をある時間たとえば２〜３０時
間放置して反応を完了させ、次いでプロピレンオキシド
のエタノール性溶液を加え、生成物を濾去する。

式■で表わされる出発物質は、たとえば次式■ａ： ろ で表わされるα。

β−不飽和アルデヒドを、 次式 で表わされるα−イソシアノ酢酸エステルと、それ自体
公知の方法たとえば銅または金触媒たとえば酸化銅（１
）またはビス（シクロヘキシルイソシアニド）金（１）
テトラフルオロボレートの存在下に反応させると、次式
■ｃ： で表わされる相当する５−置換２−オキサゾリン−４−
カルボン酸エステルを得、式１１ｃで表わされるエステ
ルを水性テトラヒドロフラン中にて加水分解して次式■
ｄ： ０Ｈ で表わされる相当する開鎖エステルとし、ｎｄで表わさ
れるエステルをそれ自体公知の方法で臭化チオニルで処
理することにより次式■ｅ：で表わされる相当するω−
ブロム酸エステルとし、そして式Ｉｃｅで表わされるエ
ステルをそれ自体公知の方法で式：　Ｐ（Ｚａ）　（Ｚ
ｂ）　（Ｚｃ）　（式中、Ｚａ、ＺｂおよびＺｃはエー
テル形で保護された同一または異なったヒドロキシ基で
ある）で表わされるリン酸トリエステルたとえばトリー
低級アルキルホスフィツトたとえば亜リン酸トリイソプ
ロピルと反応させ、次式■′ で表わされる相当する化合物を得る。

本発明により得られうる化合物は常法にしたがい異なっ
た式Ｉで表わされる化合物に転化されうる。

たとえば、’ｉｆ１Ｍおよびエステル化カルボキシ基Ｒ
２は常法にしたがい他のものへ転化されうる。

特に、エステル化カルボキシＲ２は加水分解によりカル
ボキシ基へ転化され、または遊離カルボキシ基Ｒ２はア
ルコールと反応させることによりエステル化カルボキシ
基へ転化されうる。さらに、エステル化カルボキシ基Ｒ
２はトランスエステル化により異なったエステル化カル
ボキシ基となる。

これらのトランスエステル化反応は、加水分解、アルコ
ール分解またはトランスエステル化状態下で常法にした
がって行なわれる。

カルボン酸エステル（１：Ｒ，＝エステル化カルボキシ
）の加水分解は、必要ならば酸性または塩基性薬剤たと
えば鉱酸たとえば塩酸もしくは硫酸または塩基たとえば
アルカリ金属ヒドロキシドたとえば水酸化ナトリウムの
存在下に、常法により行なわれる。

エステル（１；Ｒ，＝エステル化カルボキシ）のアルコ
ールを用いたトランスエステル化は、通常、酸触媒また
は塩基性触媒の状態下に、たとえば鉱酸たとえば塩酸も
しくは硫酸または金属塩基たとえば水酸化ナトリウムの
触媒量の存在下に行なわれるか、または金属アルコラー
ドたとえばアルカリ金属アルコラードの形でアルコール
成分を用いることにより行なわれる。

さらに、芳香脂肪族性エーテル化ヒドロキシ基たとえば
α−フェニル−低級アルコキシ−低級アルキル基Ｒ１に
より置換された脂肪族炭化水素基において、α−フェニ
ル−低級アルコキシ基を還元によりたとえば水素添加触
媒たとえばパラジウム担持炭またはラニーニッケルの存
在下に水素で処理することによりヒドロキシ基へ転化す
ることができる。

得られた塩を、それ自体公知の方法により、たとえば塩
基たとえばアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩、金属水
素炭酸塩もしくはアンモニア、または最初に言及した別
の塩形成性塩基または鉱酸たとえば塩酸もしくは最初に
言及した別の塩形成性酸を用いて処理することにより遊
離化合物へ転化することができる。

得られた塩をそれ自体公知の方法で異なった塩へ転化す
ることができる。たとえば、酸付加塩の場合適当な溶媒
中興なった酸の適当な金属塩たとえばナトリウム、バリ
ウムまたは銀塩を用いて処理し、その溶媒中に生成して
いる無機塩が不溶性なので反応平衡物から排除するか、
または塩基性塩の場合遊離酸を遊離しそしてこれを再び
塩へ転化する。

これらの塩を含む式■で表わされる化合物はまた水和物
の形で得られるかまたは結晶化に使用する溶媒を含んで
もよい。

遊離形の新規化合物とこれらの塩の形の新規化合物との
近似した関係の点で、本明細書中遊離化合物またはこれ
らの塩についてのいかなる言及も適当な場合にはそれぞ
れ相当する塩または遊離化合物もまた含むものと理解さ
れるべきである。

得られるジアステレオマー混合物およびラセ旦体の混合
物は、成分の物理化学的差に基づいて公知方法によりた
とえばクロマトグラフィお脂肪族性または分別結晶によ
り純粋なラセミ体およびジアステレオマーへ分離されう
る。

さらに、得られるセラミ体は公知方法により光学的対掌
体へ分離されうる。この方法としては、たとえば微生物
の助けを借りて光学的に活性な溶媒から再結晶したり、
得られるジアステレオマー混合物またはラセミ体を式Ｉ
で表わされる化合物に含まれる酸性、塩基性または官能
的変性基にしたがって光学的に活性な補助化合物を用い
て、光学的に活性な酸、塩基または光学的に活性なアル
コールを用いて反応させ、ジアステレオマー塩または官
能性誘導体たとえばエステルを形成し、これを分離して
ジアステレオマーとし、これから所望の光学的対車体を
常法により遊離化する。適当な塩基、酸およびアルコー
ルは、たとえばアミノ酸特にリジン、光学的に活性なア
ルカロイド塩基たとえばストリキーネ、シンコニンもし
くはプルシン、またはＤ−もしくはＬ−（１−フェニル
）エチルアミン、３−ピペコリン、エフェドリン、アン
フェタ旦ンおよび同様に合成されうる塩基、光学的に活
性なカルボン酸もしくはスルホン酸たとえばキニン酸も
しくはＤ−もしくはＬ−酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−ジー
０−トルイル酒石酸、ＤもしくはＬ−マレイン酸、Ｄ−
もしくはＬ−マンゾリン酸またはＤ−もしくはＬ−樟脳
スルホン酸、および光学的に活性なアルコールたとえば
ボルネオールまたはＤ−もしくはＬ−（１−フェニル）
エタノールである。

本発明はまた、方法のいかなる段階においても中間体と
して得られうる化合物を出発物質として用いそして残り
の工程を行なったり、または出発物質を塩の形で使用し
たりもしくは特に反応条件下で形成される方法の形とも
関する。

本発明はまた、本発明による化合物の調製のために特に
見出された新規出発物質、特に最初に好ましいものと記
載された式Ｉで表わされる化合物を得る出発物質、その
製法および中間体としての使用に関する。

式Ｉで表わされる新規化合物は、有効成分の治療上有効
量を場合により無機もしくは有機の固体または液体、薬
剤上許容されうる担体とともに含む医薬製剤の形態に使
用され、これは経腸たとえば経口投与または腸管外投与
に適する。これらはたとえば有効成分を希釈剤たとえば
ラクトース、デキストロース、サッカロース、マンニト
ール、ソルビトール、セルロース、お脂肪族性または滑
剤たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその
塩、たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシ
ウム、お脂肪族性またはポリエチレングリコールととも
に含む錠剤またはゼラチンカプセルが使用される。錠剤
はまた、結合剤たとえばケイ酸アルミニウムマグネシウ
ム、デンプンたとえばコーン、コムギ、コメもしくはア
ロールートデンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムお脂
肪族性またはポリビニルピロリドンおよび所望により崩
壊剤たとえばデンプン、寒天、アルギン酸およびその塩
たとえばアルギン酸ナトリウム、お脂肪族性または起泡
性混合物、または吸着剤、着色剤、着香料および甘味料
を含みうる。式■で表わされる新規化合物はまた腸管外
投与製剤の形または注入溶液の形でも使用されうる。こ
のような溶液は等張水溶液または懸濁液が好ましく、こ
れらは有効成分自体または担体とともに含まれる凍結乾
燥製剤の場合には使用前に調製されうる。医薬製剤は滅
菌されお脂肪族性または添加剤たとえば保存剤、安定剤
、湿潤剤お脂肪族性または乳化剤、溶解剤、浸透圧調整
用塩お脂肪族性または緩衝剤を含む。

問題となる医薬製剤は、所望によりさらに薬理学的に活
性な物質を含んでいてよく、これはそれ自体公知の方法
たとえば通常の混合、造粒化、糖衣化、溶解または凍結
乾燥方法により調製され、そして有効成分はぼ０．１％
〜１００％１、特にほぼ１％〜はぼ５０％、凍結乾燥物
の場合には有効成分はぼ１００％までを含む。

本発明はまた式■で表わされる化合物の好ましくは医薬
製剤形態での使用に関する。投与量は様々な要因たとえ
ば投与形態および人種、年齢お脂肪族性または個々の状
態にしたがって変化しうる。

経口投与の場合日用量はほぼ０．２５〜はぼ１０■／ｋ
ｇであり、体重はぼ７０ｋｇの温血動物の場合、これら
はほぼ２０■〜はぼ５００■が好ましい。

〔実施例〕

次の例により本発明を説明する：温度は摂氏度で示され
そして圧力はミリバールで与えられる。

例１：　６−アセトキシ−４−ジイソプロピルホスホノ
メチル−２−ホルミルアミノーへキシ−３−エン酸エチ
ルエステル３．５７ｇ（８，５ミリモル）をジクロロメ
タン２２Ｉ！１１に溶かし、室温にてトリメチルブロモ
シラン４．４Ｉ１１（３４ミリモル）を滴加する。混合
物を室温にて２２時間放置し、エタノール２２ｍを滴加
し、混合物をさらに２２時間放置し、回転蒸発器中で蒸
発することにより濃縮し、残渣をエタノール２２ｄに溶
かし、プロピレンオキシド２２ｄとエタノール２２！ｄ
の混液を滴加する。懸濁液が形成され、これをさらに９
０分間撹拌し、次いで吸引濾過する。融点１９５°　（
分解）の２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ホスホノメ
チル−ヘキシ−３−エン酸エチルエステルが得うれる。

出発物質はたとえば次のように調製される：酢酸（４−
オキソ）ブチルエステル１３．０　ｇ　（１００逅リモ
ル）、ジメチルアンモニウムクロリド９２．０ｇ　（１
１２，６ミリモル）および３７％ホルムアルデヒド溶液
１０．８ｍ　（１１７Ｓ９モル）を、撹拌しながら１時
間１００°Ｃにて加熱する。混合物を冷却し、毎回ジエ
チルエーテル３０ｄで３回抽出する。有機層を集め、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発により濃縮乾固する。酢酸（３−ホルミル）ブ
ドー３−エニルエステルが無色油状物として得られ、こ
れはさらに精製することなく別に反応することができる
。

酢酸（３−ホルくル）ブドー３−エニルエステル１３．
５ｇ　（９５ミリモル）とイソシアノ酢酸エチルエステ
ル１０．４ｇ　（９５ミリモル）を、ベンゼン５０ｄ中
に酸化銅（１）０．３８ｇが懸濁している液へ滴加する
０発熱反応が止まると、混合物をさらに４５分間室温で
撹拌し、ハイツロ０で濾過し、蒸発により濃縮乾固する
。残渣をテトラヒドロフラン７５ＩＩ１１に吸収し、水
２５ｄを加え、混合物を撹拌しながら４時間還流加熱す
る。混合物を蒸発により濃縮乾固し、溶出液としてトル
エン／イソプロパツール（９：ｌ）を用いてシリカゲル
クロマトグラフィにかける。

６−アセトキシ−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ
−４−メチレン−ヘキサン酸エチルエステルが褐色油状
物として得られる。

６−アセトキシ−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ
−４−メチレン−ヘキサン酸エチルエステル９．１９ｇ
　（３５，９ミリモル）をジクロロメタン１００ｄに溶
かし、臭化チオニル３．３４ｍ１！　（４３，１よリモ
ル）を室温にて滴加する。１時間後、水１０ｄを加え、
混合物を１０分間激しく撹拌する。有機層が分離し、水
、飽和炭酸水素カリウム溶液そして再び水で連続して洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発
濃縮する。６−アセトキシ−４−ブロモメチル−２−ホ
ルミルアくノーへキシ−３−エン酸エチルエステルが褐
色油状物として得られる。

６−アセトキシ−４−ブロモメチル−２−ホルミルアミ
ノ−ヘキシ−３−エン酸エチルエステル８．７ｇ（２５
ミリモル）および亜リン酸トリイソプロピル（９０％）
２１ｄ　（７５ミリモル）を８０’　〜９０’まで加熱
し、はぼ１００Ｇリバールの圧力下で１９時間撹拌する
。過剰の亜リン酸トリイソプロピルを留去し、蒸発残渣
をシリカゲル１５０　ｇ中にて溶出液として最初に酢酸
エチル次いで酢酸エチル／エタノール（９：ｌ）を用い
てクロマトグラフィを行なう。６−アセトキシ−４−ジ
イソプロピルホスホノメチル−２−ホルミルアミノ−ヘ
キシ−３−エン酸エチルエステルが黄色油状物として得
られる。

例２：　２−アよノー６−ヒドロキシ−４−ホスホンメ
チル−ヘキシ−３−エン酸エチルエステル０．４１５ｇ
　（１，５５ミリモル）を２４時間水３ｒＩＩｌ中で還
流加熱する。反応混合物を蒸発濃縮し、溶出液としてエ
タノール／水（１：ｌ）を用いシリカゲル１０ｇ中にて
クロマトグラフィにかけることにより精製し、エタノー
ルから晶出する。

融点３００＠以上の２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−
ホスホノメチル−ヘキシ−３−エン酸が得られる。

例３：　　８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
）−４−ジエチルホスホノメチル−２−ホルミルアミノ
−オクト−３−エン酸メチルエステル０．５ｇ（１，０
ミリモル）を６Ｎ塩酸５．　Ｏｄ中で６時間還流加熱す
る。蒸発により濃縮乾固するとゴトニトリルから再結晶
する；　　ｍ、ｐ、１２８°　（分解）出発物質は次の
ように調製される： クロロギ酸ベンジルエステル？、０６ａｔｅ　（４７ミ
リモル）を、アセトン１００ｄと水５０Ｍ１中に６−７
５ノヘキサン−１−オール５．５２ｇ　（４７ミリモル
）と炭酸水素ナトリウム３．９５ｇ　（４７ミリモル）
が溶解している液へ滴加する。混合物を室温にて１８時
間撹拌し、はぼ７０ＩＩ１１まで濃縮し、白色性でん物
を濾取し、水はぼ２０Ｉ１１で洗い、塩化メチレン２５
０−に吸収させ、硫酸マグネシウムで乾燥する；硫酸マ
グネシウムを濾取し、残渣を蒸発により濃縮乾固する。

６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン
−１−オールが融点５Ｂ　−６０°の白色結晶形で得ら
れる。

ジメチルスルホキシド０．３２ｍ　（４，４０ごリモル
）を、塩化メチレン１０ｄ中に塩化オキサリル０．１９
ｍ（２，２０ミリモル）が溶解しており一５０°にて撹
拌されている溶液へ窒素下に滴加する。混合物を１５分
間撹拌し、次いで６−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニル
アく））ヘキサン−１−オール０．５ｇ（２ミリモル）
を加える。−５０°で２５分間撹拌を続け、Ｎ−エチル
−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ１．７８ｍ　（１０ミ
リモル）を滴加し、混合物を氷水１０−へ注入する。有
機層が分離し、水層を塩化メチレン１０ｄで抽出する。

有機層を集め、各々Ｎ−塩酸５１１１で２回と飽和塩化
ナトリウム溶液ｌＯ−で一回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発により濃縮乾固する。得られた油状物を
、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（ｌｌ）を用いて
シリカゲルクロマトグラフィにより精製する。６（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサナールが得ら
れる。

３７％ホルムアルデヒド水溶液２．４４ｇ　（３０：、
リモル）を、水１８．７−中に無水ピペラジン１．５ｇ
（１７ミリモル）と酢酸２．０３ｇ　（３４Ｇリモル）
が溶解している液へ加える。混合物を１５分間２５°に
て撹拌し、次いでこれへ６−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）へキサナール７．４８ｇ　（３０ミリモ
ル）を加える。反応混合物を２時間還流加熱し、次いで
氷水で冷却し、各々塩化メチレン５０ｒｄで２回抽出す
る。抽出液を集め、各々飽和炭酸水素ナトリウム溶液２
５ｄで２回と飽和塩化ナトリウム溶液２５−で洗浄し、
乾燥しそして蒸発により濃縮乾固する。６−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチレン−ヘキサ
ナールが黄色液体の形で得られる。

６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メ
チレン−ヘキサナール４．０　ｇ　（１５，３ミリモル
）とイソシアノ酢酸メチルエステル１．６２ｍ（１６，
８ミリモル）をトルエン５０ＦＲ１に溶かし、そしてト
ルエン５〇−中に９６．４％酸化銅（１）　０．１２ｇ
が懸濁している液へ４０°にて滴加する。次いで混合物
を２．５時間室温にて撹拌し、濾過し、シリカゲル６０
ｇを充てんしたカラムへ導入し、そして最初にヘキサン
／酢酸エチル（１：１）次いで酢酸エチルで抽出する。

５−　［６−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニルア逅〕）
ヘキシ−１−エン−２−イル］−オキシゾリンー４−カ
ルボン酸メチルエステルが得られる；油状物。

５−　（６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
ヘキシ−１−エン−２−イル〕−オキサゾリンー４−カ
ルボン酸メチルエステル９．４　ｇ　（２６，１ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン４０１ｄと水２０Ｉｎ１に溶
かし、トリエチルアミン数滴を加え、そして混合物を１
８時間還流加熱する。溶媒を減圧下に除去し、残った油
状物を塩化メチレン合計１２５　ｄに吸収させ、硫酸マ
グネシウムで乾燥しそして蒸発により濃縮乾燥する。８
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ホル
ミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチレン−オクタン
酸メチルエステルが得られる。

８−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニルアξ））−２−ホ
ルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチレン−オクタ
ン酸メチルエステル２．４６ｇ　（６，５ミリモル）へ
、ヘキサ−１，５−ジエン５．５−（４６ミリモル）を
加え、次いで一５０″にて臭化チオニル２．６　ｄ　（
３２，５：ｉリモル〉を滴加する。混合物をＯ°〜５°
にて２時間撹拌し、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶
液２５−へ注入し、各々塩化メチレン２０ＩＩ１１で２
回抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液１０−で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により濃縮乾
燥する。得られた油状物をヘキサン／酢酸エチル（３：
１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製す
る。８−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニルアご））−４
−ブロモメチル−２−ホルミルアミノ−オクト−３−エ
ン酸メチルエステルが得られる。

亜リン酸トリエチル５ｒＩ１１を、８−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）−４−ブロモメチル−２−ホ
ルミルアごノーオクト−３−エン酸メチルエステル１．
４５ｇ（３，３ミリモル）へ加工、混合物を撹拌しなが
ら８時間７５°にて加熱する。過剰の亜リン酸トリエチ
ルを減圧下に留去すると油状残渣が得られ、これを最初
に酢酸エチル次いで酢酸エチル／メタノール（９：１）
を用いてシリカゲルカラム中でクロマトグラフィするこ
とにより精製する。８−（Ｎ−ペンジルオキシカルポニ
ルアξ））−４−ジエチルホスホノメチル−２−ホルミ
ルアミノ−オクト−３−エン酸メチルエステルが得られ
る。

例４：　４−ジイソプロピルホスホノメチル−２−ホル
ミルアミノ−６−メトキシ−ヘキシー３エン酸エチルエ
ステル１．７７ｇ　（４，５ミリモル）ヲジクロロメタ
ン１２１ｄに溶かし、そしてトリメチルブロモシラン２
．３２ｄ　（１Ｂ、０ミリモル）を室温にて滴加する。

混合物を室温にて２２時間放置し、エタノール１２ａｄ
！を滴加し、混合物をさらに２４時間放置し、回転蒸発
器中で蒸発濃縮し、残渣をエタノール１０ｊｄ！に溶か
し、そして酸化プロピレン２ｍとエタノール２ｄの混合
物を加える。懸濁液が形威し、これをさらに室温で２時
間および氷冷しながら２時間撹拌し、次いで吸引濾過す
る。融点２４２゜（分解）の２−アミノ−６−メトキシ
−４−ホスホノメチル−ヘキシ−３−エン酸エチルエス
テルが得られる。

出発物質はたとえば次のように調製されうる：４−メト
キシブタナール１９．７　ｇ　（１９３ミリモル）、ジ
メチルアンモニウムクロリド１７．７　ｇ　（２１７ミ
リモル）および３７％ホルムアルデヒド溶液１７．０ｄ
　（２２６ミリモル）を撹拌しながら３時間１００°に
て加熱する。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで３回
抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、集
め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発により
濃縮乾燥する。４−メトキシ−２メチレンブタナールが
黄色油状物の形で得られ、これは別に精製することなく
さらに反応させることができる。

４−メトキシ−２−メチレンブタナール１６．５　ｇ（
１４４，５ミリモル〉とイソシアノ酢酸エチルエステル
１５．８ｄ　（１４４，５３リモル）をトルエン１４５
　ｍｌ中に溶かし、酸化銅（１）４００■を加える。発
熱反応が停止すると、混合物をさらに２時間撹拌し、ハ
イフロＯで濾過し、蒸発により濃縮乾燥する。残渣をテ
トラヒドロフラン１４５Ｉｎ１に吸収させ、水３３ｒｄ
を加え、混合物を撹拌しながら２時間還流加熱する。混
合物を蒸発により濃縮乾燥し、トルエンを加え、混合物
を再び蒸発により濃縮する。溶出液としてトルエン／エ
タノール（９５：５）を用いてシリカゲルクロマトグラ
フィすることにより赤褐色油状物の形の２−ホルミルア
ミノ−３〜ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチレン−
ヘキサン酸エチルエステルが得られる。

２−ホルミルアごノー３−ヒドロキシ−６−メトキシー
４−メチレンーヘキサン酸エチルエステル１９．０ｇ　
（７７，５ミリモル）を１．２−ジクロロエタン１９０
Ｉｄ中に溶かし、臭化チオニル７．２０ｄ（９３，０ミ
リモル）を室温で滴加する。４５分後、水１００ｄを加
え、混合物を１０分間激しく撹拌する。有機層を分離し
、水、ＩＮ炭酸水素カリウム溶液および再び水で連続し
て洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発
器こより濃縮する。４−ブロモメチル−２−ホルミルア
逅ノー６−メドキシヘキシー３−エン酸エチルエステル
が赤褐色油状物の形で得られる。

４−ブロモメチル−２−ホルミルアミノ−６−メトキシ
−ヘキシー３−エン酸エチルエステル３．３８ｇ　（１
１，０ミリモル）および亜リン酸トリイソプロピル（９
６％）　１２．０成（４４ミリモル）を８０＠まで加熱
し、はぼ１３０ミリバールの圧力下に１８時間撹拌する
。過剰の亜リン酸トリイソプロピルを減圧下に留去し、
蒸発残渣を酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィにより精製する。４−ジイソプロピルホスホノメチ
ル−２−ホルミルアミノ−６−メトキシ−ヘキシー３−
エン酸エチルエステルが黄色油状物の形で得られる。

例５：　２−アミノ−６−メトキシ−４−ホスホノメチ
ル−ヘキシ−３−エン酸エチルエステル０．９８ｇ　（
３，５Ｑ９モル）を１７時間水７ｄ中で還流加熱する。

反応混合物を蒸発濃縮し、水とエタノールから結晶化す
る。融点２１４°Ｃ（分解）を有する２−アミノ−６−
メトキシ−４−ホスホノメチル−ヘキシ−３−エン酸が
得られる。

例６：　４−ジイソプロピルホスホノメチル−６−フル
オロ−２−ポル２ルアミノーヘキシー３−エン酸エチル
エステル０．５２ｇ　（１，３６ミリモル）をジクロロ
メタン３．５１！Ｉｉ中に溶かし、トリメチルブロモシ
ラン０．７　ｍｌ！　（５，４５ミリモル）を室温にて
滴加する。混合物を室温にて２４時間放置し、エタノー
ル３．５　ｍを滴加し、混合物をさらに２４時間放置し
、回転蒸発器中で蒸発させることにより濃縮し、残渣を
エタノール２．４−に溶かし、酸化プロピレン０．６　
ｄとエタノール０．６　ｄの混合物を加える。

懸濁液が形成し、これを室温にてさらに２時間および氷
冷しながら２時間撹拌し、次いで吸引濾過する。融点２
２２”　　（分解）の２−アミノ−６−フルオロ−４−
ホスホノメチル−ヘキシ−３−エン酸エチルエステルが
得られる。

出発物質は、たとえば次のように調製されうる：４−フ
ルオロブタナール２．４　ｇ　（２６，６ミリモル）、
ジメチルアンモニウムクロリド２．４４ｇ　（３０，０
５リモル）および３７％ホルムアルデヒド溶液２．３４
ｄ（３１，１ミリモル）を撹拌しながら２時間１００°
にて加熱する。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで３
回抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発に
より濃縮乾燥する。４−フルオロ−２−メチレンブタナ
ールが黄色油状物の形で得られ、これはさらに精製する
ことなく別に反応させることができる。

４−フルオロ−２−メチレンブタナール１．４３ｇ（１
４，０ミリモル）とイソシアノ酢酸エチルエステル１．
５３ＩＩ１１（１４，０ミリモル）をトルエン１４−中
に溶かし、酸化銅（１）　４０■を加えも発熱反応が止
まると、混合物をさらに２時間撹拌し、ハイフロ０で濾
過し、蒸発により濃縮乾燥する。残渣をテトラヒドロフ
ラン１４ｒＩ１１に吸収させ、水３．１　ｍを加え、混
合物を撹拌しながら２時間還流加熱する。混合物を蒸発
により濃縮乾燥し、トルエンを加え、蒸発により混合物
を再び濃縮する。溶出液としてトルエン／酢酸エチル（
１：　１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより
、６−フルオロ−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ
−４−メチレン−ヘキサン酸エチルエステルが暗黄色油
状物の形で得られる。

６−フルオロ−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−
４−メチレン−ヘキサン酸エチルエステル１．４０ｇ　
（６，０ミリモル）を１．２−ジクロロエタン１４ｄ中
にとかし、臭化チオニル０．５６ｄ　（７，２１リモル
）を室温にて滴加する。４５分後、水１２ｄを加え、混
合物を１５分間激しく撹拌する。有機層が分離し、水、
ＩＮ炭酸水素カリウム溶液および再び水で連続的に洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発により
濃縮する。４−ブロセメチル−６−フルオロ−２−ホル
ミルアミノ−ヘキシ−３−エン酸エチルエステルが褐黄
色油状物の形で得られる。

４−ブロモメチル−６−フルオロ−２−ホルミルアミノ
−ヘキシ−３−エン酸エチルエステル１．４３ｇ　（４
，８２ミリモル）と亜リン酸トリイソプロピル（９６％
）５，３ｍｆｆ１（１９ミリモル〉を８０″まで加熱し
、はぼ１３０ミリバールの圧力下で１８時間撹拌する。

過剰の亜リン酸トリイソプロピルを減圧下に留去し、蒸
発残渣を酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィにより精製する。４−ジイソプロピルホスホノメチル
−６−フルオロ−２−ホルごルアミノ−ヘキシ−３−エ
ン酸エチルエステルが黄色油状物の形で得られる。

例７：　２−アミノ−６−フルオロ−４−ホスホノメチ
ル−ヘキシ−３−エン酸エチルエステル０、５　ｇ　（
１，８６ミリモル）を１７時間水４１ＩＩｌ中で還流加
熱する０反応部合物を蒸発により濃縮し、強酸性イオン
交換剤（ダウエックスＤｏｗｅｘ　５０ＷＸ８；　ＨΦ
形）中で水を用いて分離する。融点１６０−１６２＠（
分解）の２−アミノ−６−フルオロ−４−ホスホノメチ
ル−ヘキシ−３−エン酸が得られる。

例８：　例３に記載のものと同様の方法で、２゜オール
から出発して得られる。

例９：１Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−４−ジイソプロピルホスホノメチル−２−ホルミルア
ミノ−グセ−３−エン酸エチルエステル８．６３ｇ　（
１５，２ミリモル）をジクロロメタン２２−に溶かし、
そしてトリメチルブロモシラン９．８２ｍ　（７５，９
ミリモル）を室温にて滴加する。混合物を室温で２２時
間撹拌し、次いで無水エタノール２２−を滴加し、混合
物をさらに２２時間撹拌し、回転蒸発器中で蒸発により
濃縮する。トルエン２０ｄを残渣へ注入し、混合物を減
圧下に蒸発により濃縮する。この操作をさらに３回繰返
す。得られた淡黄色発泡体を無水エタノール１５０ｄに
溶かし、エタノール７、５　ｄ中に酸化プロピレン７．
５−が溶解した液を９０分間かけて滴加する。結晶性懸
濁液が形成し、これを室温にて一晩撹拌する。生成物を
濾去し、エタノールとエーテルで洗浄する。室温にて高
減圧下に乾燥すると粗生成物４．７０ｇが淡黄色結晶形
で得られる。さらに精製するために、生成物を水４６ｄ
とともに撹拌する。少量（０，３３，ｇ　）の未溶解物
を濾去し、透明な淡黄色濾液を減圧下に完全に濃縮する
。エタノール２０−とトルエン２０成を残渣へ加え、混
合物を再び蒸発により濃縮乾燥する。この操作をトルエ
ンを用いてさらに２回繰返す。高減圧下に乾燥後、残渣
を無水エタノール１５０ｄ中に懸濁させ、エタノール中
の塩化水素ガスの５Ｎ溶液を、撹拌しながら、混合物が
酸反応物をコンゴレッドとするまで滴加する。工、タノ
ール７．４　ｄ中に酸化プロピレン７、４　ｄが混合し
た液を得られた透明な液へ１時間かけて滴加する。

結晶性懸濁液が形威し、これをさらに１５時間撹拌し、
次いで吸引濾過する。エタノールとエーテルで洗浄後、
生成物を４８時間５０°にて高減圧下に乾燥すると、２
．１０−シアミノ−４−ホスホノメチルーデセ−３−エ
ン酸エチルエステル２．８６ｇが得られ、これは１５７
°で焼結を始め、１９４°で分解しながら溶融する。

この生成物は、１０位がＮ−ベンジル化された相当する
化合物およびＮ−（２−ヒドロキシ）プロピル化化合物
の約５〜１０重量％を不純物として含む。

出発物質は次のように調製される： 例３に記載の同様の方法で、８−アミノオクタン−１−
オルを出発物質として８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）オクタン−１−オールおよび８−（Ｎ−ペ
ンジルオキシ力ルボニルアξ））オクタナールを介して
８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メ
チレンオクタナールが得られる。

８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メ
チレンオクタナール１５．３０ｇ　（５２，９ミリモル
）とイソシアノ酢酸エチルエステル７．３７ｄ（６７，
４ミリモル）をトルエン７８ｄ中に溶かし、アルゴン下
に７５分間かけて、トルエン７６ｍ１中に酸化銅（１）
０．３０ｇが懸濁している液へ滴加する。次いで混合物
を９０分間３０°にて撹拌し、室温まで冷却し、濾過し
、透明で明るい赤色濾液をシリカゲル（粒径０．０４−
０．０６３ｍｍ）２５０ｇが充てんしたカラムへ導入し
、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出する。適当な
フラクションを蒸発により濃縮すると５−　（８−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルアミノ）オクト−１−エン
−２−イル〕−オキサゾリンー４−カルボン酸エチルエ
ステルが無色の蜂蜜状で得られる。

５−　（８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
オクト−１−エン−２−イル〕−オキサゾリンー４−カ
ルボン酸エチルエステル８．１５ｇ（２０，２５ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン４０ｒＩＩｌと水２０成中４
時間撹拌しながら還流加熱する。反応混合物を減圧下に
４５°にて蒸発することにより濃縮乾燥し、蜂蜜状残渣
をトルエン添加後さらに２回蒸発濃縮する。粗生成物を
ジクロロメタンに溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾燥する。室温にて高減圧下に乾燥すると１Ｏ−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ホルミルア
ミノ−３−ヒドロキシ−４−メチレン−デカン酸エチル
エステルが黄色蜂蜜状の形で得られる。

テトラヒドロフラン１３７戚中の粗１Ｏ−（Ｎ−ベンジ
ルミオキシカルボニルアミノ）−２−ホルミルアミノ−
３−ヒドロキシ−４−メチレン−デカン酸エチルエステ
ル１３．７０　ｇ　（３２，６０ミリモル）へ、アルゴ
ン下にヘキサ−１，５−ジエン１８．５ｍ　（１５６，
４ミリモル）を加え、次いで１０″にて１５分間かけて
臭化チオニル６、１　ｍ　（７８，２ミリモル）を加え
る。

混合物を１０°にて１時間そして室温にて２時間撹拌し
、次いで水冷飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液２００ｄ
へ注入する；有機層が分離し、ジクロロメタンを用いて
一回再抽出する。有機層を水冷０．５　Ｎ炭酸水素ナト
リウム溶液次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥しモして４０６にて減圧下に蒸発によ
り濃縮乾燥する。亜リン酸トリイソプロピル（９６％）
　６４ｍ（２６０ミリモル）を得られた粗１Ｏ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ブロモメチル
−２−ホルムア５ノーデセー３−エン酸エチルエステル
（２７ｇ　、黄色蜂蜜〉へ直ちに加え、混合物をほぼ１
００ミリバールの圧力下に８０°にて１７時間撹拌し、
形成する臭化イソプロピルをコールドトラップ（ＣＯ□
）に捕捉する。次いで過剰の亜リン酸トリイソプロピル
を減圧下に留去し、蒸発残渣（２３ｇ）を酢酸エチル／
メタノール（９５：　５　）を用いてシリカゲル（０，
０４−０，０６３ｍｍ）６５０■が充てんされたカラム
中でクロマトグラフィにかけることにより精製する。１
Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４＝ジ
イソプロピルホスホノメチル−２−ホルξルアミノーデ
セー３−エン酸エチルエステルが黄色蜂蜜の形で得られ
る。

例ｔｏ：　　２，１０−ジアミノ−４−ホスホノメチル
−アセ−３−エン酸エチルエステル２．２５ｇ　（６，
９８ミリモル）をアルゴン下に２Ｎ塩酸４５ｄ中に溶か
し、１２０°の浴温で１７時間撹拌する。淡褐色溶液を
透明な回転蒸発層中蒸発により濃縮する。残渣をエタノ
ール２０ｄに溶かし、トルエン３０戚添加後、減圧下に
蒸発濃縮する。この操作をさらに３回繰返す。得られた
ベージュ色の発泡体を無水エタノール７５ＩＩ１１に溶
かし、エタノール１５ｒｄ中に酸化プロピレン１５ｄが
溶解した液を３５分間にわたって滴加する。ｐＨ３であ
る結晶性懸濁液を１−時間の撹拌後に濾去し、エタノー
ルおよびエーテルで十分洗浄する。減圧乾燥するとベー
ジュの粗生成物１．６５ｇが得られ、これを水の最低！
（約２ｄ）に溶かし、逆相シリカゲル（Ｏｐｔｉ−Ｕｐ
　Ｃ１！　、粒径４０ｎ）６７ｇが充てんされたカラム
において溶出液として純水を用いて若干加圧（０，２バ
ール）下にクロマトグラフィにかける。純粋なフラクシ
ョン、すなわち溶出液としてｎ−プロパツール／水／ピ
リジン／酢酸（１５：１２：１０：３）を用いたシリカ
ゲルにおけるＲｆ値＝０．３７、副産物を含む幾つかの
混合フラクションＲｆ値＝０．４８が得られる。これら
混合フラクションの再度のクロマトグラフィおよび純粋
フラクションの精製と続く水からの凍結乾燥により、２
．ｌＯ−ジアミノ−４−ホスホノメチルアセ−３−エン
酸半塩酸塩水和物が非晶質ガラスの形で得られ、これは
１３４°以上でゆっくり焼結し、モして１４９°で発泡
しながら分解する。

例１１：　７−アセトキシ−４−ジイソプロピルホスホ
ノメチル−２−ホルミルアごノーへブドー３−エン酸エ
チルエステル４．３ｇ（９，９ミリモル）をジクロロメ
タン２５Ｊ１１１２中に溶解し、トリメチルブロモシラ
ン５．１　、ｄ！　（３９，５ミリモル）を室温にて滴
下する。混合物を室温で２４時間放置し、エタノール２
５Ｍ１を滴加し、混合物をさらに２４時間放置し、蒸発
により濃縮する。残渣をエタノール２５ｄに溶かし、そ
して酸化プロピレン２５−とエタノール２５−の混液を
滴加する。懸濁液が形威し、これを１時間室温でそして
１時間水浴中で撹拌し、吸引濾過する。乾燥すると、融
点２１０°　（分解）の２−アミノ−７−ヒドロキシ−
４−ホスホノメチル−ヘプト−３−エン酸エチルエステ
ルが得られる。

出発物質はたとえば次のように調製されうる：５−アセ
トキシペンタナール１０　ｇ　（６９，４ミリモル）、
ジメチルアンモニウムクロリド６、３７　ｇ　（７８，
２ミリモル）および３７％ホルムアルデヒド溶液６．１
（浴温〜１１０°）還流する。混合物を冷却し、エーテ
ルで３回抽出する；有機層を集め、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し
、濾過しそして蒸発により濃縮する。５−アセトキシ−
２−メチレンペンタナールが黄色油状物の形で得られ、
これはさらに精製することなく反応させることができる
。

５−アセトキシ−２−メチレンペンタナール９、６　ｇ
　（６１，５ミリモル）とイソシアノ酢酸エチルエステ
ル１．３８ｄ　Ｃ６１，６”ｑリモル）を室温にてトル
エン７０ａｌｌ！中に入れ、酸化銅（１）２５０■を加
える。

発熱反応が止まると、混合物をさらに１時間撹拌し、そ
してハイフロ０で濾過し、蒸発濃縮する。

残渣をテトラヒドロフラン５０！ｎＩｌに吸収し、水１
０ｒｄを加え、混合物を３時間還流する。混合物を蒸発
により濃縮し、トルエンを加え、混合物を再び蒸発によ
り濃縮する。トルエン／酢酸エチル（４：１）を用いて
シリカゲルクロマトグラフィを行なうと橙色油状物形状
の７−アセトキシ−２−ホル壽ルアミノー３−ヒドロキ
シ−４−メチレン−へブタン酸エチルエステルが得られ
る。

７−アセトキシ−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ
−４−メチレン−へブタン酸エチルエステル５．９　ｇ
　（２０，５ミリモル）をジクロロメタン６０−に溶か
し、臭化チオニル１．９　ｄ　（２４，６ミリモル）を
室温にて滴加する。１時間後、水４０Ｉｎ１を加え、混
合物を１０分間激しく撹拌する。有機層が分離し、水、
ｌ　Ｎ　ＫＨＣＯ３溶液および再び水で連続して洗浄し
、？ＩｇＳＯ，で乾燥し、濾過しそして蒸発する。７−
アセドキキシー４−ブロモメチル−２−ホルミルアミノ
−ヘプト−３−エン酸エチルエステルが褐色油状物とし
て得られ、これは粗製状態でさらに反応する。

７−アセトキシ−４−ブロモメチル−２−ホルミルアミ
ノヘプト−３−エン酸エチルエステル６−１　ｇ　（１
７，４ミリモル）と亜リン酸トリイソプロピル（９０％
）　１９．１ｄ　（６９，６ミリモル）を８０°まで加
熱し、はぼ１３０ミリバールの圧力下で１８時間撹拌す
る。過剰量の亜リン酸トリイソプロピルを留去し、残渣
を酢酸エチルを用いてシリカゲル中で精製する。７−ア
セトキシ−４−ジイソプロピルホスホノメチル−２−ホ
ルミルアミノ−ヘプト−３−エン酸エチルエステルが黄
色油状物として得られる。

例１２：　　水８ｄ中の２−アミノ−ツーヒドロキシ−
４−ホスホノメチル−ヘプト−３−エン酸エチルエステ
ル１．１　ｇ　（３，９ミリモル）をボンベ管にて１８
時間１３０°にて撹拌する。暗色反応溶液を活性炭で処
理し、ハイフロ０で濾過する。無色濾液を〜３Ｉｄまで
濃縮し、エタノール〜２５Ｉｎ１を加える。

得られた懸濁液を吸引濾過し、高減圧下に５０″にて乾
燥する。融点１９０°以上（分解）の２−アミノ−７−
ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−ヘプト−３−エン酸
が得られる。

例１３：　　６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）
−４−ジイソプロピルホスホノメチル−２−ホルミルア
藁ノーヘキシー３−エン酸エチルエステル８．２　ｇ　
（１８，９ミリモル）をジクロロメタン４０戚に溶かし
、トリメチルブロモシラン９．８　ｄ　（７５，６−５
リモル）を室温にて滴加する。混合物を室温にて２４時
間放置し、エタノール４０Ｉｄを滴加し、混合物をさら
に２４時間放置し、蒸発により濃縮し、残渣をエタノー
ル４０ｍに溶かし、酸化プロピレン４０ｄとエタノール
４０ｄの混合物を滴加する。懸濁液が形威し、これをさ
らに１時間室温でそして１時間０°で撹拌し、次いで吸
引濾過する。乾燥すると、融点２２２−２２３°　（分
解）の６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−
アミノ−４−ホスホノメチル−ヘキシ−３−エン酸エチ
ルエステルが得られる。

出発物質はたとえば次のように調製されうる：４−アミ
ノブチルアルデヒド−ジエチルアセクール（９０％）　
３５．８ｇ　（０，２モル）をジクロロメタン６００ｄ
に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３００ｄを加え
、そして混合物を０°まで冷却する。

塩化アセチル１７ｄ（０，２４モル）をＯ−５°で滴加
し、混合物をさらに６時間０−５°で撹拌する。

有機層が分離し、水層をジクロロメタンで２回以上抽出
する。有機層を集め、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、そして回転
蒸発器中で蒸発濃縮する。残渣を酢酸エチルを用いたシ
リカゲルクロマトグラフィにかけることにより精製する
。４−（Ｎ−アセチルアミノ）ブチルアルデヒド−ジエ
チルアセクールが黄色油状物として得られる。

４−（Ｎ−アセチルアミノ）ブチルアルデヒド−ジエチ
ルアセタール３５　ｇ　（１７２，２ミリモル）をジメ
チルホルムアミド１８０ｍに溶かし、水素化ナトリウム
分散液（鉱油中６０％）　８．３　ｇ　（２０６，６ミ
リモル）を少ずつ加え、そして混合物を室温にて４５分
間撹拌する。次いでジメチルホルムアミド２０ｍ１中の
ヨウ化メチル１２．’Ｍ　（２０６，６ミリモル）を加
え、続いて混合物を室温にて４時間撹拌する。水／氷を
反応混合物へ加え、バッチを酢酸エチルを用いて３回抽
出する。有機層を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
集め、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥する。次いで濾過し蒸発により
濃縮する。残渣を高減圧下に蒸留すると、４−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−メチルアミノ）ブチルアルデヒド−ジエチ
ルアセタールが無色油状物として得られる；ｂ、ｐ、　
０．１＝９２−９４’４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
アｉ））ブチルアルデヒドジエチルアセタール３０　ｇ
　（１３８，２ｉリモル）、ジメチルアンモニウムクロ
’ＪＦ１２．６ｇ（１５４，４ミリモル〉および３７％
ホルムアルデヒド溶液１２．１ｒ１１１（１６１，７ミ
リモル）を撹拌しながら４５分間還流する。混合物を冷
却し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を集め、
Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過しそして蒸発濃縮する。４−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メチレン−
ブチルアルデヒドが黄色油状物として得られ、これはさ
らに精製することなく反応されうる。

４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアご））−２メチレン
−ブタナール１９．９　ｇ　（１２８，３ミリモル）と
イソシアノ酢酸エチルエステル１５．４ｍ（１４１，１
ミリモル）を室温にてトルエン８０ｒＩ１１に入れ、酸
化銅（１）５００■を加える。発熱反応が止まると、混
合物をさらに１時間室温で反応させ、続いてハイクロ０
で濾過しそして蒸発濃縮する。残渣をテトラヒドロフラ
ン６０ｍに吸収させ、水２０Ｉｎ１を加え、そして混合
物を４時間還流する。混合物を蒸発により濃縮し、トル
エンを加え、そして混合物を再び蒸発により濃縮する。

酢酸エチル／イソプロパツール（７：１）を用いてシリ
カゲルクロマトグラフィを行なうと、６−（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ホルミルア果ノー３−ヒ
ドロキシ−４−メチレン−ヘキサン酸エチルエステルが
黄色油状物として得られる。

６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア５））−２−ホルミ
ルアごノー３−ヒドロキシ−４−メチレン−ヘキサン酸
エチルエステル１５．８ｇ　（５５，２ミリモル）をジ
クロロメタン１５Ｍ！に溶かし、臭化チオニル５．１　
！１１１（６６，２ミリモル）を室温で滴加する。

１時間後、水１００１ｄを加え、混合物を１０分間激し
く撹拌する。有機層が分離し、水、Ｉ　Ｎ　Ｋ　ＨＣＯ
。

溶液そして再び水で連続的に洗い、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥し
、濾過しそして蒸発により濃縮する。６−（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−４−ブロモメチル−２−ホル
ミルアミノ−ヘキシ−３−エン酸エチルエステルが黄橙
色油状物として得られ、これは粗製状態でさらに反応す
る。

６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアξ））−４−ブロモ
メチル−２−ホルミルアミノ−ヘキシ−３−エン酸エチ
ルエステル１６．０ｇ　（４５，８ミリモル）および亜
リン酸トリイソプロピル（９０％’）　５０．３ｄ（１
Ｂ３．３ミリモル）を８０″まで加熱し、１８時間はぼ
１３０　Ｇリバールの圧力下で撹拌する。過剰の亜リン
酸トリイソプロピルを留去し、残渣を酢酸エチル／イソ
プロパツール（７：２）を用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィにより精製する。６−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−４−ジイソプロピルホスホノメチル−２−
ホルミルアミノ−ヘキシ−３−エン酸エチルエステルが
黄色油状物として得られる。

例１４：　６−ペンゾイルオキシー４−ジイソプロピル
ホスホノメチル−２−ホルミルアミノ−ヘキシ−３−エ
ン酸エチルエステル３．３　ｇ　（６，８２Ｇリモル）
をジクロロメタン２０−に溶かし、トリメチルブロモシ
ラン３．５２ｍ　（２７，３Ｓリモル）を室温にて滴加
する。混合物を室温にて２２時間放置し、エタノール２
０ＩＩＮを滴加し、混合物をさらに２２時間放置し、蒸
発により濃縮する。残渣をエタノール２０ｄに溶かし、
酸化プロピレン２０−とエタノール２〇−を滴加する。

懸濁液が形成し、これを室温で１時間モして０°で１時
間撹拌し、次いで吸引濾過する。乾燥すると、融点２３
６−２３７”　　（分解）を有する２−アミノ−６−ペ
ンゾイルオキシー２−アミノ−４−ホスホノメチル−ヘ
キシ−３−エン酸エチルエステルが得られる。

出発物質はたとえば次のように調製される：４−ベンゾ
イルオキシブタナール１０ｇ　（５２ξリモル）、ジメ
チルアンモニウムクロリド４．７８（５８，６ミリモル
）、ホルムアルデヒド溶液（３７％）４．６ｍ　（６０
，８ミリモル〉を撹拌しながら１時間還流する（浴温〜
１１０″Ｃ〉。混合物を冷却し、エーテルで３回抽出す
る；有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、Ｍ
ｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する
。４−ベンゾイルオキシ−２−メチレンブタナールが黄
色油状物として得られ、これはさらに精製することなく
反応される。

４−ベンゾイルオキシ−２−メチレンブタナール１０ｇ
　（４９ミリモル〉およびイソシアノ酢酸エチルエステ
ル５．３ｍ（４９ξリモル）をトルエン？Ｏｄ中室温に
て入れ、酸化銅（１）２００■を加える。発熱反応が止
まると、混合物をさらに１時間撹拌し、ハイフロＯ上で
濾過し、そして蒸発により濃縮する。残渣をテトラヒド
ロフラン５０ｄに吸収させ、水１０ｄを加え、混合物を
３時間還流する。混合物を蒸発により濃縮し、トルエン
を再び加え、混合物を再び蒸発により濃縮する。トルエ
ン／酢酸エチル（３：　２）を用いたシリカゲルクロマ
トグラフィにより６−ペンゾイルオキシー２−ホルミル
アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチレン−ヘキサン酸エ
チルエステルを褐色油状物として得る。

６−ベンツ゛イル−２−ホルミルアミノ−ドロキシ−４
−メチレン−ヘキサン酸エチルエステル８　ｇ　（２３
．９ミリモル）をジクロロメタン８０ｄ中に熔かし、臭
化チオニル２．２２ｄ　（２８．６ミリモル）を室温に
て滴加する。２時間後、水６０−を加え、混合物を１０
分間激しく撹拌する。有機層が分離し、水、Ｉ　Ｎ　Ｋ
　ＨＣＯ，溶液および再び水で連続的に洗浄し、ＭｇＳ
Ｏａで乾燥し、濾過しそして蒸発濃縮する。

６−ペンゾイルオキシー４−ブロモメチル−２ーホルご
ルアミノ−ヘキシ−３ーエン酸エチルエステルが褐色油
状物として得られ、これは粗製状態でさらに反応する。

６−ペンゾイルオキシー４−ブロモメチル−２−ホルミ
ルアミノ−ヘキシ−３ーエン酸エチルエステル８．４ｇ
（２１ミリモル）と亜リン酸トリイソプロピル（９０％
）　２３ａｊ！　（８４ミリモル）を８０°まで加熱し
、１８時間〜１３０ミリバールの圧力下で撹拌する。過
剰の亜リン酸トリイソプロピルを留去し、残渣を酢酸エ
チルを用いシリカゲルクロマトグラフィにより精製する
。６−ペンゾイルオキシー４−ジイソプロピルホスホノ
メチル−２−ホルミルアミノ−ヘキシ−３ーエン酸エチ
ルエステルが褐色油状物として得られる。

例１５：　６−ペンゾイルオキシー４−ジイソプロピル
ホスホノメチル−２−ホルミルアミノ−ヘキシ−３−エ
ン酸エチルエステル４．　０　ｇ　（８．５１ミリモル
）をジクロロメタン２４ａｌ！に溶かし、トリメチルプ
ロモシラン４．４ｍ（３４ミリモル）を室温にて滴加す
る。混合物を室温で２２時間放置し、エタノール２４ｍ
を滴加し、混合物をさらに２４時間放置し、回転蒸発器
中で蒸発により′ａ縮する。残渣をエタノール２４ｍに
溶かし、酸化プロピレン２４Ｉｄとエタノール２４ｄの
混液を滴加する。懸濁液を形威し、これを室温にてさら
に１時間とＯｏにて１時間撹拌し、次いで吸引濾過する
。乾燥すると白色結晶生成物が得られ、これは２−アミ
ノ−６−ペンゾイルオキシー４−ホスホノメチル−ヘキ
シ−３−エン酸エチルエステルと２−アミノ−６−ペン
ゾイルオキシー４−ホスホノメチル−ヘキシ−３−エン
酸の混合物である。均−生成物を得るために、この混合
物を、エタノール３〇−中のＮ−水酸化ナトリウム溶液
２０−を用いて室温にて一晩加水分解し、Ｎ−塩酸で酸
性化し、酸化プロピレンで中和する。生成物がわずかに
結晶するだけなので、これを回転蒸発中で蒸発すること
により濃縮し、残渣をシリカゲル２０ｇ上で水中で濾過
し、所望生成物を含むフラクションを回転蒸発器中で蒸
発により濃縮する。残渣をｔｅｒ　ｔ−ブタノール／水
（１：１　）　ＩＭ！で溶解し、凍結乾燥する。２−ア
ミノ−６−ベンジルオキシ−４−ホスホノメチル−ヘキ
シ−３−エン酸が凍結乾燥の状態で得られる。

出発物質は、たとえば次のように調製されうる；水素化
ナトリウム分散液（ホワイトオイル中８０％）６ｇ（０
，２モル）を無水ジメチルホルムアミド１２〇−中に室
温にて入れ、１．４−ブタンジオール２２，２ｄ　（０
，２５モル）を滴加する。添加完了時、混合物をさらに
３０分間室温にて撹拌する。塩化ベンジル２３．ＩＪ１
１！　（０，２モル）をゆっくり滴加し、若干の発熱反
応が見られる。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、水／
氷を加え、混合物をエーテルで２回抽出する。有機層を
水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾
燥し、蒸発濃縮する。

１０ｃｍビグローカラム上水流ポンプ減圧下に分別蒸留
を行なう。４−ベンジルオキシブタノールが得られる、
ｂ、ｐ、２２＝　１６１−１６２’クロロクロム酸ピリ
ジン３６．６　ｇ　（１７０旦リモル）を、Ｎ２下にジ
クロロメタン１２０ＩＲＩ／、中に室温にて入れ、そし
てジクロロメタン２Ｏｄ中に４−ベンジルオキシブタノ
ール２０．４　ｇ　（１１３ミリモル）が溶解している
液を加える。反応混合物がただちに暗色となり、反応が
若干発熱する。反応混合物を室温にて３−時間撹拌する
。上澄ジクロロメタン層をデカントして除き、回転蒸発
器中で蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲル１００　
ｇ上で濾過する。

生成物フラクションを回転蒸発器中で蒸発により濃縮し
、高減圧下に１０ｃｍビグローカラム上で蒸留する。４
−ベンジルオキシブタナールが得られる、ｂ、ｐ、　０
．１＝７２−７３” ４−ベンジルオキシブタナール８．０　ｇ　（４４，９
”ｉリモル）、ジメチルアンモニウムクロリド４．１２
ｇ（５０，６ミリモル）および３７％ホルムアルデヒド
溶液３．９５ｓｄｌ　（５２，６ミリモル）を、撹拌し
ながら１時間浴温１１０°で保つ。混合物を冷却し、エ
ーテルで３回抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しモして
蒸発により濃縮する。４−ベンジルオキシ−２−メチレ
ンブタナールが黄色油状物として得られ、これはさらに
精製することなくさらに反応することができる。

４−ベンジルオキシ−２−メチレンブタナール８．０ｇ
（４２ミリモル）とイソシアノ酢酸エチルエステル４．
５７ｍ　（４２ミリモル）をトルエン６０ｄに入れ、酸
化銅（１）２００■を加える。発熱反応が止むと、混合
物をさらに２時間撹拌し、ハイフロ０上で濾過し、蒸発
により濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン５０ｒｄに
吸収させ、水１０ｄを加え、混合物を３時間還流する。

混合物を蒸発により濃縮乾燥し、トルエンを加え、再度
混合物を蒸発により濃縮する。トルエン／酢酸エチル（
３：　２）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィにより、６−ベンジルオキシ−２−ホルミルアミ
ノ−３−１！−ドロキシ−４−メチレン−ヘキサン酸エ
チルエステルが赤褐色油状物として得られる。

６−ベンジルオキシ−２−ホルごルアミノ−３−ヒドロ
キシ−４−メチレン−ヘキサン酸エチルエステル７、０
　ｇ　（２１，８ミリモル）をジクロ口メタン７０Ｉｄ
に溶かし、そして臭化チオニル２．　Ｏｒｄ（２６，１
ミリモル）を室温にて滴加する。２時間後、水４０−を
加え、混合物を１０分間激しく撹拌する。有機層が分離
し、水、Ｎ　　ＫＨＣＯｓ　ｆＪ液そして再び水で連続
的に洗浄し、Ｍｇ５Ｏ４で乾燥し、そして蒸発により濃
縮する。

６−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−２−ホルミル
アミノーへキシ−３−エン酸エチルエステルが赤褐色油
状物として得られ、これは精製することなくさらに反応
することができる。

６−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−２−ホルミル
アミノ−ヘキシ−３−エン酸エチルエステル７、９　ｇ
　（２０，５ミリモル）と亜リン酸トリイソプロピル（
９０％）　２２．５ｍ　（８２，２ミリモル）を８０″
まで加熱しそして１８時間はぼ１３０ξリバールの圧力
下に撹拌する。過剰の亜リン酸トリイソプロピルを回転
蒸発器中で留去し、残渣を酢酸エチルを用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィにより精製する。６−ペンゾイルー
４−ジイソプロピルホスホノメチル−２−ホルミルアミ
ノ−ヘキシ−３−エン酸エチルエステルが黄色油状物と
して得られる。

例１６：　　４−（１−アセチルピペリジン−４−イル
）−５−ジイソプロピルホスホノ−２−ホルくルアミノ
−ベント−３−エン酸エチルエステル３．１５ｇ　（６
，８４ミリモル）をジクロロメタン１７Ｉｄに溶かし、
トリメチルブロモシラン３．５４ｍ　（２７，３ミリモ
ル）を室温にて滴加する。混合物を室温にて１６時間放
置し、エタノール１７１＋１１！を滴加し、混合物をさ
らに１８時間放置し、回転蒸発器中で蒸発することによ
り濃縮する。モして残渣をエタノール１２−に溶かし、
酸化プロピレン３成とエタノール３−の混液を加える。

懸濁液が形成し、これを室温でさらに２時間と氷冷しな
がら２時間撹拌し、次いで吸引濾過する。融点２２５°
　（分解）の２−アミノ−４−（１−アセチルピペリジ
ン−４−イル）−５−ホスホノ−ベント−３−エン酸エ
チルエステルが得られる。

出願物質は、たとえば以下のように調製されうる： ２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エタノール
３．９５ｇ　（２３，３，’Ｓリモル）、ジメチルアン
モニウムクロリド２．１２ｇ　（２６，３ミリモル）お
よび３７％ホルムアルデヒド溶液３ｍｌ！（４０ミリモ
ル）を撹拌しながら２時間１１０’に加熱する。混合物
を冷却しそしてジエチルエーテルで数回抽出する。

有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発により濃縮乾燥
する。２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）プロ
ペナールが黄色油状物として得られ、これはさらに精製
することなくさらに反応しうる。

２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）プロペナー
ル２．９　ｇ　（１６，０ミリモル）とイソシアノ酢酸
エチルエステル１．７５１ｄ（１６ミリモル）をトルエ
ン１３　ｔｒｄｌに溶かし、酸化鋼（１）　４６ｍｇを
加える。

発熱反応が止まると、混合物をさらに２時間撹拌し、ハ
イフロ０上で濾過し、そして蒸発により濃縮乾燥する。

残渣をテトラヒドロフラン１３−に吸収させ、水６ＩＩ
１１を加え、混合物を撹拌しながら２時間還流加熱する
。混合物を蒸発により濃縮乾燥し、トルエンを加え、混
合物を再び蒸発により濃縮する。

溶出液として酢酸エチル／メタノール（９：１）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィにより、４（１−アセチ
ルピペリジン−４−イル）−２−ホルミルアミノ−３−
ヒドロキシ−ベント−４−エン酸エチルエステルが黄褐
色油状物として得られる。

４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ホル
ミルア藁ノー３−ヒドロキシ−ペント−４−エン酸エチ
ルエステル３．３　ｇ　（１０，５ミリモル）を１．２
−ジクロロエタン２５ｄに溶かし、臭化チオニル０．９
８ｄ　（１２，６，リモル）を室温にて滴加する。■−
時間後、水２０戚を添加し、混合物を１５分間激しく撹
拌する。有機層が分離し、水、Ｎ−炭酸水素カリウム溶
液そして再び水で連続的に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過しそして蒸発によりｉｆｆ縮する。４−（１−
アゼチルピペリジン−４−イル）−５−ブロモー２−ホ
ルミルアミノーペアト−３−エン酸エチルエステルを赤
褐色油状物として得る。

４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−ブロ
モ−２−ホルごルアミノ−ベント−３−エン酸エチルエ
ステル２．６８ｇ　（７，１４ミリモル）と亜リン酸ト
リイソプロピル７、５　ｄ　（２８，５ミリモル）を８
０″まで加熱し、はぼ１３０ミリバールの圧力下に１８
時間撹拌する。過剰の亜リン酸トリイソプロピルを減圧
下に留去し、蒸発残渣を酢酸エチル／メタノール（９：
１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製す
る。４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−
ジイソプロピルホスホノ−２−ホルミルアミノ−ベント
−３−エン酸エチルエステルが黄色油状物として得られ
る。

例１７：　　４−（１−アセチルピペリジン−４−イル
）−５−ジイソプロピルホスホノ−２−ホルミルアミノ
−ベント−３−エン酸エチルエステル１ｇ（２，１７ξ
リモル）を６Ｎ塩酸２０ｄ中で８時間還流加熱する。蒸
発により濃縮後、残渣をエタノール２５ｄに溶かす。次
いで酸化プロピレン３成を加え、混合物を室温で２時間
と氷冷しながら１時間撹拌し、次いで形成する懸濁液を
吸引濾過する。

融点２１２°　（分解）の２−アミノ−４−（ピペリジ
ン−４−イル）−５−ホスホノ−ベント−３−エン酸が
得られる。

例１８：　５−ベンジルオキシ−４−ジイソプロピル−
ホスホノメチル−２−ホルミルアミノ−ベント−３−エ
ン酸エチルエステル０．６８ｇ　（１，４９，、リモル
）をジクロロメタン１０Ｉｄに溶かし、トリメチルブロ
モシラン０．８ｄ（６，リモル）を室温で滴加する。混
合物を室温で６時間放置し、エタノール１０１ｄを滴加
し、混合物をさらに１８時間放置しそして蒸発濃縮する
。残渣をエタノール５　ｄに溶かし、酸化プロピレン５
ｒｄ、とエタノール５　ｍｌの混合物を滴加する。懸濁
液が形威し、これを室温で２時間撹拌し、次いで吸引濾
過する。乾燥すると、融点２１８−２２０’　　（分解
）を有する２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−ホス
ホノメチル−ペント−３−エン酸エチルエステルが得ら
れる。

出発物質は、たとえば次のように調製されうる：鉱油中
５０％水素化ナトリウム分散液３．０　ｇ　（６２，４
ミリモル）をテトラヒドロフラン５０−とジメチルホル
ムアミド４０Ｉｄに入れ、テトラヒドロフラン１〇−に
３−ヒドロキシ−２−メチレンプロピオンアルデヒド−
ジエチルアセクール１０．０　ｇ　（６２，４Ｑ９モル
）が溶解している液を００にてゆっくり滴加し、混合物
を２時間０°にて撹拌する。混合物をテトラヒドロフラ
ン１５ｄとジメチルホルムアミド１０ｄで希釈し、室温
でさらに２時間撹拌する。水を反応混合物へ加え、これ
を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄する。有機層を集め、ＮａｇＳＯ，で乾燥
し、濾過しそして蒸発濃縮する。残渣を塩化メチレンを
用いたシリカゲルクロマトグラフィにかけると、３−ベ
ンジルオキシ−２−メチレンプロピオンアルデヒド−ジ
エチルアセクールが淡黄色液体として得られる。

３−ベンジルオキシ−２−メチレンプロピオンアルデヒ
ド−ジエチルアセタール４．８　ｇ　（１９，１ミリモ
ル）とｐ−）ルエンスルホン酸−水和物０．３６ｇ（１
，９−ｉリモル）をアセトン６０ｄ中で３時間撹拌する
。混合物を塩化メチレン４００成で希釈し、Ｎ　　ＫＨ
Ｃ（ｈ溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、Ｎａ、
Ｓ０４で乾燥し、濾過しそして蒸発濃縮する。

残った（黄色液体）３−ベンジルオキシ−２−メチレン
プロパツールを、室温にて、さらに精製することなく、
トルエン２５ｄ中にイソシアノ酢酸エチルエステル２，
１ｍ（１９ミリモル）とともに、１、れ、そして酸化ｗ
４（１）５０■を加える。発熱反応が止まると、混合物
を室温にてさらに１時間撹拌し、ハイフロ０上で濾過し
、蒸発により濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン２５
Ｉｄに吸収させ、水５ｄを加え、混合物を４時間還流す
る。混合物を蒸発により濃縮し、トルエンを加え、混合
物を蒸発により再び濃縮する。トルエン／酢酸エチル（
１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィとそれに
続いてジエチルエーテルからの結晶化により、融点１１
２−１１４°の５−ベンジルオキシ−２−ホルミルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−４−メチレンベンクン酸エチルエ
ステルが得られる。

５−ベンジルオキシ−２−ホルミルアごノー３−ヒドロ
キシ−４−メチレン−ベンクン酸エチルエステル１．０
　ｇ　（３，２５ミリモル）を１．２−ジクロロエタン
３（ｌＲｊ！に懸濁させ、塩化チオニル０．３８ｄ（４
，９ミリモル）を室温にて滴加する。４５分後、水２０
ｄを黄色溶液へ加え、混合物を１５分間激しく撹拌する
。有機層が分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、Ｎ
ａ、ＳＯ，で乾燥し、濾過しそして蒸発により濃縮する
。

５−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−２−ホル旦ル
アミノーベントー３−エン酸エチルエステルが黄色油状
物の形で得られ、これは粗製状態でさらに反応する。

５−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−２ホルξルア
逅ノーベント−３−エン酸エチルエステル１．１４ｇ（
３，１ミリモル）と亜リン酸トリイソプロピル（９５％
）　１０ｍ　（３８，５ミリモル）を８０°まで加熱し
、はぼ１３０ミリバールの圧力下に３−時間撹拌する。

過剰の亜リン酸トリイソプロピルを留去し、残渣を酢酸
エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製
する。５−ベンジルオキシ−４−ジイソプロピルホスホ
ノメチル−２−ホルごルア≧ノーベントー３−エン酸エ
チルエステル黄色油状物の形で得られる。

例１９：　５−エトキシ−４−ジイソプロピルホスホノ
メチル−２−ホル〔ルアミノ−ベント−３−エン酸エチ
ルエステル１．１０ｇ（２，８ミリモル）をジクロロメ
タン２０ｍ１！に溶かし、そしてトリメチルシラン１．
６　ｍ　（１２，３ミリモル）を室温にて滴加する。混
合物を室温にて７時間放置し、エタノール２０Ｉｌｉを
加え、混合物をさらに１５時間放置し、そして蒸発濃縮
し、残渣をエタノール１０ｄに溶かし、酸化プロピレン
１０　ｒｔｄｌとエタノール１０−を滴加する。

懸濁液が形威し、これを室温で２時間撹拌し、次いで吸
引濾過する。乾燥すると、融点２１７−２１８゜（分解
）の５−エトキシ−２−アミノ−４−ホスホノメチル−
ペント−３−エン酸エチルエステルが得られる。

出発物質はたとえば次のとおり調製されうる：３−エト
キシプロピオンアルデヒド−ジエチルアセクール５０　
ｇ　（２８３ミリモル）、ジメチルアンモニウムクロリ
ド２７．３　ｇ　（３３５ミリモル）および３６％ホル
ムアルデヒド溶液３０Ｉｔｌ（３９２ミリモル）を撹拌
しながら２時間１１０°にて加熱する。混合物を冷却し
、ジエチルエーテルで３回抽出する。有機層を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、集め、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過しそして蒸発により濃縮乾燥する。２−エトキ
シプロパノールが黄色液体の形で得られ、これはさらに
精製することなくさらに反応することができる。

２−エトキシプロパノール４．２　ｇ　（３６，１ミリ
モル）とイソシアノ酸エチルエステル４．４ｄ（４０ミ
リモル）をトルエン５０＃ｉｌ！に溶かし、酸化銅（１
）２００■を添加する。発熱反応が止まると、混合物を
さらに１時間撹拌し、ハイフロ０上で濾過し、蒸発によ
り濃縮乾燥する。残渣をテトラヒドロフラン５０−に吸
収させ、水１２−を加え、混合物を撹拌しながら１時間
還流加熱する。混合物を蒸発より濃縮乾燥し、トルエン
を加え、混合物を蒸発により再び濃縮する。トルエン／
イソプロパツール（９：１）を溶出液として用いシカゲ
ルクロマトグラフィを行なうと５−エトキシ−２−ホル
ミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチレン−ペンタン
酸エチルエステルが黄色油状物として得られる。

５−エトキシ−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−
４−メチレン−ベンクン酸エチルエステル３．７０ｇ　
（１５，１ミリモル）を１．２−ジクロロエタン１００
ｒｎ１に溶かし、そして臭化チオニル１．８１ｄ（２２
，８ミリモル）を室温で滴加する。１時間後、水１００
ｍを加え、混合物を１５分間激しく撹拌する。

有機層が分離し、ＩＮ炭酸水素カリウム溶液とブライン
で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそ
して蒸発により濃縮する。５−エトキシ−４−ブロモメ
チル−２−ホルミルア５ノーベントー３−エン酸エチル
エステルが黄褐色油状物の形で得られ、これは粗製状態
でさらに反応すする。

５−エトキシ−４−ブロモメチル−２−ホルミルアごノ
ーベント−３−エン酸エチルエステル３．１２ｇ　（１
０，１ミリモル）と亜リン酸トリイソプロピル（９０％
）　３０ｄ（１１８ミリモル）を８０６まで加熱し、は
ぼ１３０ミリバールの圧力下で７時間撹拌する。過剰の
亜リン酸トリイソプロピルを留去し、残渣を酸化メチレ
ン／メタノール（９７：３〜９５：５）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィにより精製する。５−エトキシ−
４−ジヒドロプロピルホスホノメチル−２−ホルミルア
ミノ−ベント−３−エン酸エチルエステルが黄色油状物
として得られる。

例２０：　２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ホスホノ
メチル−ヘキシ−３−エン酸たまはその塩たとえばナト
リウム塩５０■を各々含む錠剤は次のように調製される
： 組成（錠剤１０，０００個） 有効成分　　　　　　　　　　　　５００．Ｏｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　５００．０　ｇジャガイ
モデンプン　　　　　　　３５２．０　ｇゼラチン　　
　　　　　　　　　　　８．０ｇタルク　　　　　　　
　　　　　　　６０．Ｑ　ｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　１０．０　ｇシリカ（高度分散性）　　　　
　　　　２０．０　ｇエタノール　　　　　　　　　　
　　適　量有効成分をラクトースとジャガイモデンプン
２９２ｇと一緒に混ぜ、混合物をゼラチンのエタノール
性溶液で湿めらせ、篩を通して造粒する。乾燥後、残り
のジャガイモデンプンと、ステアリン酸マグネシウム、
タルクおよびシリカを混ぜ、混合物を圧縮して錠剤を作
る。これらは各々１４５．０■の重さで有効成分５０．
０■を含み、所望により投与量のさらに細かい適合性の
ために分割ノツチを備えてもよい。

例２１：　２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ホスホノ
メチル−ヘキシ−３−エン酸またはその塩たとえばナト
リウム塩１００■を各々含む被覆錠剤は次のように調製
される： ＆Ｉｌ威（被覆錠剤１　、０００個） 有効成分　　　　　　　　　　　　　１００．０　ｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　１００．０　ｇコ
ンスターチ　　　　　　　　　　　　７０．０　ｇタル
ク　　　　　　　　　　　　　　　８．５ｇステアリン
酸カルシウム　　　　　　　１．５ｇヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース　２．３６ｇシェラツク　　　　　
　　　　　　　　０．６４ｇ水　　　　　　　　　　　
　　　　　　適量塩化メチレン　　　　　　　　　　　
　適量有効成分、ラクトースおよびコーンスターチ４０
ｇを混ぜ、混合物をコーンスターチ１５ｇと水で（加熱
しながら）作られたペーストで湿らせ、造粒する。造粒
物を乾燥し、残りのコースターチ、タルクおよびステア
リン酸カルシウムを加えて造粒物とともに混合する。混
合物を圧縮し錠剤（重量＝２８０■）を作る。これらを
、塩化メチレン中にヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとシェラツクが溶解した液で被覆する。被覆錠剤の最
終重量：２８３■。

例２２：　　有効成分、たとえば２−アミノ−６−ヒド
ロキシ−４−ホスホノメチル−ヘキシ−３−エン酸また
はその塩たとえばナトリウム塩１００■を含むゼラチン
乾燥光てんカプセルはたとえば次のように調製される： 組＊（１，０００錠） 有効成分　　　　　　　　　　　　１００．Ｏｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　２５０．０　ｇ微品質性
セルロース　　　　　　　３０．０　ｇラウリル硫酸ナ
トリウム　　　　　　２．０ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　８．０ｇラウリル硫酸ナトリウムを、メツ
シュ径０．２印の篩を通して凍結乾燥した有効成分へ加
える。２つの成分を均密に混合する。次いで、最初にメ
ツシュ径０．６Ｍの篩を通してラクトースを添加し、次
いでメツシュ径０．９肋の篩を通して微品質性セルロー
スを加える。混合物を再び１０分間均密に混合する。最
後に、ステアリン酸マグネシウムをメツシュ径０．８　
ｔｔｍの篩を通して添加する。さらに３分間混合後、サ
イズ０のゼラチン乾燥光てんカプセルに得られた配合物
３９０■を各々充てんする。

例２３：　２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ホスホノ
メチル−ヘキシ−３−エン酸またはその塩たとえばナト
リウム塩の０．２％注射または注入溶液は、たとえば次
のように調製されうる：組成（１，０００アンプル） 有効成分　　　　　　　　　　　　　５．Ｏｇ塩化ナト
ナトリウム　　　　　　　　２２．５　ｇリン酸塩緩衝
液ｐＨ＝７．４　　　　　３００．０　ｇ脱イオン化水
　　　　　　　　　全２５００．０ｍｍ有効分と塩化ナ
トリウムを水ｔｏｏｏ−に溶かしモしてξクロフィルタ
ーに通して濾過する。緩衝溶液を加え、そして混合物を
水で２５００Ｊｄにする。

単位投与形態を作るため、１．０または２．５−が各ガ
ラスアンプルへ導入され、これは有効成分それぞれ２．
０または２．５■を含む。

例２４：　　例１−１０に記載した方法と同様の方法で
以下の化合物を調製する。

２−アミノ−８−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−オ
クト−３−エン酸エチルエステル、ｍ、ｐ。

２３０〜２３３°　（分解）； ２−アミノ−６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−
４−ホスホノメチルームクセ−３−エン酸エチルエステ
ル、ｍ、ｐ、　１７７〜１８０°　；および２−アミノ
−１０−ヒドロキシ−４−ホスホノメチル−アセ−３−
エン酸エチルエステル、ｍ、ｐ、　２４３〜２４４°　
（分解）。

例２５：　　前記例２０〜２３に記載されたと同じ方法
で前記調製例１〜１９のいずれか１に記載の式Ｉで表わ
される異なった化合物を含む医薬製剤を作ることもでき
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は場合によりアシル化もしくは脂肪族性
   もしくは芳香脂肪族性エーテル化されたヒドロキシ基、
   ハロゲン原子、場合によりアシル化および／もしくは脂
   肪族性置換アミノ基またはアザ−、ジアザ−、アゾキサ
   −もしくはオキサ−脂環式基により置換された脂肪族炭
   化水素基、または炭素原子を介して結合されたオキサ脂
   環式炭化水素基、または場合により脂肪族性Ｎ−置換も
   しくはＮ−アシル化されたアザ脂環式炭化水素基であり
   、Ｒ＿２は遊離またはエステル化カルボキシ基である。 ） で表わされる置換された２−アミノアルク−３−エン酸
   誘導体またはその塩。 ２、式 I 中、Ｒ＿１がモノ−もしくはジ−ヒドロキシ
   −低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキ
   ル、ベンゾイルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ
   −低級アルキル、フェニル−低級アルコキシ−低級アル
   キル、ハロ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低
   級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルア
   ミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級ア
   ルキル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミ
   ノ−低級アルキル、５−７員のアザシクロアルキル−低
   級アルキルであってそのアザシクロアルキル部分がＮ原
   子またはＣ原子を介して結合されたものであり、後者の
   場合Ｎ−低級アルキル化、Ｎ−低級アルカノイル化また
   はフェニル部分が非置換もしくは置換されたベンゾイル
   基によりＮ−置換されてもよく、５−７員のジアザシク
   ロアルキル−低級アルキルであってそのジアザシクロア
   ルキル部分がＮ原子を介して結合されそして場合により
   Ｎ′−低級アルキル化、Ｎ′低級アルカノイル化または
   フェニル部分が非置換もしくは置換されたベンゾイル基
   によりＮ′−置換されたもの、Ｎ原子を介して結合され
   た５−７員のアゾキサシクロアルキル−低級アルキル、
   Ｃ原子を介して結合された５−７員のオキサシクロアル
   キル−低級アルキル、炭素原子を介して結合されそして
   場合によりＮ−低級アルキル化、Ｎ−低級アルカノイル
   化またはフェニル部分が非置換もしくは置換されたベン
   ゾイル基によりＮ−置換された５−７員のアザシクロア
   ルキル、またはＣ原子を介して結合された５−７員のオ
   キサシクロアルキル基であり、Ｒ＿２がカルボキシル、
   低級アルコキシカルボニル、４−７員のシクロアルコキ
   シカルボニルもしくはフェニル−低級アルコキシカルボ
   ニル基であり、上述の基Ｒ＿１および／またはＲ＿２に
   おけるいずれのフェニル基も非置換または低級アルキル
   、低級アルコキシ、ハロゲン原子、シアノおよび／もし
   くはトリフルオロメチル基によりモノ−、ジ−もしくは
   トリ−置換されている式 I で表わされる請求項１に記
   載の化合物またはその塩。 ３、式 I 中、Ｒ＿１がヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿７ア
   ルキル、ジヒドロキシ−Ｃ＿２−Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿
   ２−Ｃ＿７アルカノイルオキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキ
   ル、ベンゾイルオキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキルであっ
   てフェニル部分が非置換またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、３５までの原子番号を有
   するハロゲン原子、シアノおよび／もしくはトリフルオ
   ロメチル基によりモノ−もしくはジ置換されたもの、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルコキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、フ
   ェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿７ア
   ルキル基であってフェニル部分が非置換またはＣ＿１−
   Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、原子番号
   ３５までのハロゲン原子、シアノおよび／もしくはトリ
   フルオロメチル基によりモノ−もしくはジ置換されたも
   の、ハロ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキルであってハロゲン原
   子が塩素またはフッ素原子であるもの、アミノ−Ｃ＿１
   −Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿７アルカノイルア
   ミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、Ｎ−Ｃ＿２−Ｃ＿７ア
   ルカノイル−−Ｎ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿７アルキル、ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキルア
   ミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、アザシクロアルク−１
   −イル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、アザシクロアルク−
   ３−イル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキルもしくは−４−イル
   −Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、１−Ｃ＿２−Ｃ＿７アルカ
   ノイルアザシクロアルク−３−イル−Ｃ＿１−Ｃ＿７ア
   ルキルもしくは−４−イル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、
   Ｎ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアザシクロアルク−３−イ
   ル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキルもしくは−４−イル−Ｃ＿
   １−Ｃ＿７アルキル、Ｎ−Ｃ＿１−Ｃ＿４ベンゾイルア
   ザシクロアルク−３−イル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキルも
   しくは−４−イル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、ジアザシ
   クロアルク−１−イル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、Ｎ′
   −Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルジアザシクロアルク−１−イ
   ル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、Ｎ′−Ｃ＿２−Ｃ＿７ア
   ルカノイルアザシクロアルク−１−イル−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ７アルキル、アゾキサシクロアルク−１−イル−Ｃ＿１
   −Ｃ＿７アルキル、５−７員のオキサシクロアルク−３
   −イル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキルもしくは−４−イル−
   Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、５−７員のアザシクロアルク
   −３−イルもしくは−４−イルまたは１−Ｃ＿２−Ｃ＿
   ７アルカノイルアザシクロアルク−３−イルもしくは−
   ４−イル、Ｎ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアザシクロアル
   ク−３−イルもしくは−４−イル、またはＮ−ベンゾイ
   ルアザシクロアルク−３−イルもしくは−４−イルであ
   ってフェニル部分が非置換または置換されたもの、また
   は５−７員のオキサシクロアルク−３−イルもしくは−
   ４−イル基でありＲ＿２がカルボキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルコキシカルボニル、５−７員のシクロアルコキシカ
   ルボニル、または非置換もしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、原子番号３５までのハ
   ロゲン原子、シアノおよび／もしくはトリフルオロメチ
   ル基によりモノ−もしくはジ−置換されたフェニル−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基である式 I で
   表わされる請求項１に記載の化合物またはその塩。 ４、式 I 中、Ｒ＿１がヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿７ア
   ルキル、ベンゾイルオキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキルで
   あってフェニル部分が非置換またはＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、原子番号３５までの
   ハロゲン原子、シアノおよび／もしくはトリフルオロメ
   チル基によりモノ−もしくはジ−置換されたもの、フェ
   ニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アル
   キルであってフェニル部分が非置換またはＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、原子番号３５
   までのハロゲン原子、シアノおよび／もしくはトリフル
   オロメチル基によりモノ−もしくはジ−置換されたもの
   、ハロ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキルであってハロゲン原子
   が塩素またはフッ素原子であるもの、アミノ−Ｃ＿４−
   Ｃ＿７アルキル、Ｎ−Ｃ＿２−Ｃ＿７アルカノイル−Ｎ
   −Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アル
   キルまたは５−７員のアザシクロアルク−３−イルもし
   くは−４−イルまたは１−Ｃ＿２−Ｃ＿７アルカノイル
   アザシクロアルク３−イルもしくは−４−イル基であり
   、Ｒ＿２がカルボキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシカル
   ボニルまたは非置換もしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、原子番号３５までのハロゲ
   ン原子、シアノおよび／もしくはトリフルオロメチル基
   によりモノ−もしくはジ−置換されたフェニル−Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルコキシカルボニル基である式 I で表わさ
   れる請求項１に記載の化合物またはその塩。 ５、Ｒ＿１がヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルコキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、ベ
   ンゾイルオキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、アミノ−Ｃ
   ＿４−Ｃ＿７アルキル、Ｎ−Ｃ＿２−Ｃ＿７アルカノイ
   ル−Ｎ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ−Ｃ＿２−Ｃ＿
   ７アルキル、５−７員のアザシクロアルク−３−イルも
   しくは−４−イルまたは１−Ｃ＿２−Ｃ＿７アルカノイ
   ルアザシクロアルク−３−イルもしくは−４−イルまた
   はハロ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基であってハロゲン原
   子が塩素もしくはフッ素原子であるものであり、Ｒ＿２
   がカルボキシまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシカルボニ
   ル基である式 I で表わされる請求項１に記載の化合物
   またはその塩。 ６、式 I 中、Ｒ＿１がヒドロキシメチル、メトキシメ
   チル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−ベン
   ゾイルオキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−ベン
   ゾイルオキシエチル、４−アミノブチル、６−アミノヘ
   キシル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
   ル、ピペリジン−４−イル、１−アセチルピペリジン−
   ４−イルまたは２−フルオロエチル基であり、Ｒ＿２が
   カルボキシまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシカルボニル
   基である式 I で表わされる請求項１に記載の化合物ま
   たはその塩。 ７、式 I 中、Ｒ＿１がアミノ−Ｃ＿４−Ｃ＿７アルキ
   ル、Ｎ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイル−Ｎ−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、ピペリ
   ジン−４−イルまたは１−Ｃ＿２−Ｃ＿７アルカノイル
   ピペリジン−４−イル基であり、Ｒ＿２がカルボキシま
   たはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシカルボニル基である式
   I で表わされる請求項１に記載の化合物またはその塩。 ８、式 I 中Ｒ＿１がヒドロキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キル、フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ−Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル、ベンゾイルオキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキルまたはハロ−Ｃ＿２−Ｃ＿４アルキル基であり、
   Ｒ＿２がカルボキシまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシカ
   ルボニル基である式 I で表わされる請求項１に記載の
   化合物またはその塩。 ９、式 I 中、Ｒ＿１がＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ−Ｃ
   ＿２−Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿２−Ｃ＿４ア
   ルキルまたはハロ−Ｃ＿２−Ｃ＿４アルキル基であり、
   Ｒ＿２がカルボキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシカルボ
   ニルまたは非置換もしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、原子番号３５までのハロゲン
   原子、シアノおよび／もしくはトリフルオロメチル基で
   モノ−もしくはジ−置換されたフェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシカルボニル基である式 I で表わされる請
   求項１に記載の化合物またはその塩。 １０、２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ホスホノメチ
   ル−ヘキシ−３−エン酸エチルエステルである請求項１
   に記載の化合物またはその塩。 １１、２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ホスホノメチ
   ル−ヘキシ−３−エン酸である請求項１に記載の化合物
   またはその塩。 １２、２，１０−ジアミノ−４−ホスホノメチル−デセ
   −３−エン酸である請求項１に記載の化合物またはその
   塩。 １３、２，８−ジアミノ−４−ホスホノメチル−オクト
   −３−エン酸である請求項１に記載の化合物またはその
   塩。 １４、２−アミノ−６−メトキシ−４−ホスホノメチル
   −ヘキシ−３−エン酸エチルエステルである請求項１に
   記載の化合物またはその塩。 １５、２−アミノ−６−フルオロ−４−ホスホノメチル
   −ヘキシ−３−エン酸エチルエステルである請求項１に
   記載の化合物またはその塩。 １６、２−アミノ−６−メトキシ−４−ホスホノメチル
   −ヘキシ−３−エン酸である請求項１に記載の化合物ま
   たはその塩。 １７、２−アミノ−７−ヒドロキシ−４−ホスホノメチ
   ル−ヘプト−３−エン酸エチルエステルである請求項１
   に記載の化合物またはその塩。 １８、２−アミノ−７−ヒドロキシ−４−ホスホノメチ
   ル−ヘプト−３−エン酸である請求項１に記載の化合物
   またはその塩。 １９、２−アミノ−６−フルオロ−４−ホスホノメチル
   −ヘキシ−３−エン酸である請求項１に記載の化合物ま
   たはその塩。 ２０、２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ホスホノメチ
   ル−ペント−３−エン酸エチルエステルである請求項１
   に記載の化合物またはその塩。 ２１、２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ホスホノメチ
   ル−ペント−３−エン酸である請求項１に記載の化合物
   またはその塩。 ２２、５−エトキシ−２−アミノ−４−ホスホノメチル
   −ペント−３−エン酸エチルエステルである請求項１に
   記載の化合物またはその塩。 ２３、２−アミノ−８−ヒドロキシ−４−ホスホノメチ
   ル−オクト−３−エン酸エチルエステルである請求項１
   に記載の化合物またはその塩。 ２４、２−アミノ−６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメ
   チル−４−ホスホノメチル−ヘキセ−３−エン酸エチル
   エステルである請求項１に記載の化合物またはその塩。 ２５、２−アミノ−１０−ヒドロキシ−４−ホスホノメ
   チル−デセ−３エン酸エチルエステルである請求項１に
   記載の化合物またはその塩。 ２６、請求項１〜２２のいずれか１に記載の化合物の遊
   離形または薬剤上許容されうる塩形の治療上有効量を通
   常の調剤用助剤と混合して含有する医薬製剤。 ２７、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は場合によりアシル化もしくは脂肪族性
   もしくは芳香脂肪族性エーテル化されたヒドロキシ基、
   ハロゲン原子、場合によりアシル化および／もしくは脂
   肪族性置換されたアミノ基またはアザ−、ジアザ−、ア
   ゾキサ−もしくはオキサ−脂環式基により置換された脂
   肪族炭化水素基、または炭素原子を介して結合されたオ
   キサ脂環式炭化水素基、または場合により脂肪族性Ｎ−
   置換もしくはＮ−アシル化されたアザ脂環式炭化水素基
   であり、Ｒ＿２は遊離またはエステル化カルボキシ基で
   ある。）で表わされる不飽和アミノカルボン酸誘導体お
   よびその塩の製法であって、次式II：▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、Ｚ＿１、Ｚ＿２は場合により保護されたヒドロ
   キシ基であり、Ｚ＿３は場合により保護されるかもしく
   はアシル化されまたは脂肪族性もしくは芳香脂肪族性エ
   ーテル化ヒドロキシ基、ハロゲン原子、場合により保護
   されもしくはアシル化されおよび／もしくは脂肪族性置
   換されたアミノ基またはアザ−、ジアザ−、アゾキサ−
   もしくはオキサ−脂環式基により置換された脂肪族炭化
   水素基、または炭素原子を介して結合したオキサ脂環式
   炭化水素基、または場合により保護されるかまたは脂肪
   族性Ｎ−置換もしくはＮ−アシル化アザ脂環式炭化水素
   基であり、Ｚ＿４は保護されたアミノ基である。）で表
   わされる化合物において、保護されたアミノ基Ｚ＿４お
   よび存在するならばＺ＿３の成分としての保護されたア
   ミノ基をアミノ基へ転化し、そして存在するならば保護
   されたヒドロキシ基Ｚ＿１、Ｚ＿２および／もしくはＺ
   ＿３の成分としての保護されたヒドロキシ基をヒドロキ
   シ基へ転化し、存在する場合には保護されたアザ脂環式
   炭化水素基Ｚ＿３を遊離化し、そして所望により得られ
   た化合物を式 I で表わされる異なった化合物へ転化し
   、この方法で得られうる異性体混合物をその成分へ分離
   しそして好ましい異性体を分離し、および／またはこの
   方法で得られうる遊離化合物を塩へ転化しまたはこの方
   法で得られうる塩を相当する遊離化合物へ転化すること
   からなる前記化合物の製法。 ２８、請求項１〜２２のいずれか１に記載の化合物また
   は請求項２３に記載の医薬製剤を治療が必要な温血動物
   へ投与することからなる癲癇、虚血および／または片頭
   痛の治療方法。