PT95401B - Processo para a preparacao de acidos 2-aminoalqu-3-enoicos 4-substituidos - Google Patents

Description

O presente invento dis respeito a um processo para a preparação ds derivados de ácidos 2~an?inoalqu~-3-enóicos substituídos de fórmula CI)s

HO,

H0‘

(D, en? que R. é um radical hidrocarboneto alifático que è substituído por hidroxi opcionalmente acilado ou alif -a ticamente' cu aralifa™ ticafneote eteriíiçado, por halogénio, por amino opcionalmente acilado e/ou alif eticamente substituído ou por um radical asa····, disca-, azoxa- ou oxa—cicloalifático, ou é um radical hidrocarbo— neto oxacicloalifático ligado através de um átomo de carbono, ou é um radical hidrocarboneto acacicloalifático opcionalmente um carDoxx

F-

ic ti viaaae compqsí uma an r aqonistica selectiva e pronunciada rela dos excitadores sensíveis ao ivamente a receptores de ác i d-o N-me t i 1 - D- aspár t i c o amino-áci< sensíveis ao NMDfi)« tles podem ser preparados, como ss segues num composto de fórmula (II)s

em que Z., Z.-, são hidroxi opcionalmente protegido, Z_. ê um radical hidrocarboneto alifático que é substituído por hidroxi opcionalmente protegido ou acilado ou alifaticamente ou aralifa— por halogénio, por amino opcionalmente VAm azoKa- ou oxa—cicloalifático. ou é um ticamente eterificado, protegido aciiaoo e/ou alitaticamente suoscxtuxdo ou por ·5Ζδ—- dÍ3.Z5.“

Γ-9-dÍC-Sl hidrOCS.rhOFlS to uXS.CXC 1 Gcâ 1 XT-átíCO iXQctdo átomo de carbono, ou é um radical hidrocarboneto azacicloalifático opcionalmente alifaticamente N—substituído ou N—acilado é amino protegido, se converter o amino Z„ protegido e.

presente, o amino protegido como um constituinte de i—, em amino e, se presente, se converter o hidroxi Z^, e/ou o hidroxi protegido como um constituinte de Z^-, em hidroxi e, se presente, se libertar um radical hidrocarboneto desejado, se converter um composto diferente de fórmula 1, se separar uma vel de acordo com o processo nos seus azacicloalifático resu11an te num mistura isomêric< componentes e se

Z-r tí , , tití coírfposfo obteni— eparar o

isómero preferida, ε/ou se converter ura composto livre abtenive de scordo com o processo nu.m sal ou s-e converter um sal obteníve de acordo cora o processo no composto livre correspondente.

Ο invento dia respeito a um processo para a preparação de derivados de ácido aminocarboxilico insaturado de fórmula I

O

II

P

HO.

H0‘

(D, em que R^ ® um radical hidrocarboneto alifático que é substituído por hidroxi opcionalmente acilado ou alifáticamente ou aralifáticamente eterífiçado, por halogénio, por amino opcionalmente acilado e/ou alifáticamente substituido ou por um radical asa-, diasa-, asoxa- ou oxa-cicloalifático, ou é um radical hidrocarboneto oxacicloalifático ligado através de um átomo de carbono, ou é um radical hidrocarboneto opcionalmente alífaticamente N-substituído ou asacicloalifático N-acilado, e Rg ® um carboxi livre ou esterifiçado, e de seus sais e a um processo para o fabrico de preparações farmacêuticas que os contem.

Os radicais hidrocarbonetos alifáticos sao, por exemplo, radicais alquilo tendo até 10 átomos de carbono inclusivé, em especial até 8 átomos de carbono inclusivé, de preferência radicais alquilo inferior,

Os radicais hidrocarboneto alifático hidroxi substituídos são, por exemplo, mono- ou dí-hidroxi alquilo inferior.

hidroxi acilado é, por exemplo, alcanoiloxi inferior ou bensoiloxí que é não substituído ou substituído na metade fenilo. For consequência, um radical hidrocarboneto alifático que é substituido por hidroxi acilado deve ser entendido como sendo, por exemplo, alquilo inferior-alcanoiloxi inferior ou alquilo inferior-benzoiloxi que metade fenilo»

Π ci

U hidroxi al if aticamente eterificado é, por exemplo, alcoxi inferior; o hidroxi araiifaticamente eterificado é, por exemplo, alcoxi inferior fenilo não substituído ou substituído» Por consequência, um radical hidrocarboneto alifático que é substituído por hidroxi alifaticamente eterificado deve ser compreendido como sendo, por exemplo, alquilo inferior-alcoxi inferior» e um hidrocarboneto alifático que é substituído por um hidroxi araiifaticamente eterificado deve ser compreendido como sendo, por exemplo substituído ou substituído aiquxlu inferia? alcuxi xn ierior—íemlo não

Um radical hidrocarboneto alifático halo-substituído é, por exemplo, halo-aIquilo inferior»

Amino opeionalmente acilado e/ou alifaticamente substituído é, por exemplo, amino, N-mono- ou Ν,Ν-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, N-benzoilamino que é não substituído ou substituído na inferior-N- alquilamino inferior, hidrocarboneto alifático que sSo tuído opeionalmente acilado e/ou alífaticamente substituído são por exemplo, alquilo inferior—amino, alquilamino inferior— -alquilo inferior.

meta.de fenilo, ou N-alcanoil Por consequência» os radicais substituídos por amino substi— interior, benzoilamino—alquilo inferior que ê nSo substituído ou substituído na metade fenilo» di-alquilamino inferior—alquilo inferior ou N—alcanoil inferior—hi—alquilamino inf erior—alqui lo inferior»

Os radicais hidrocarboneto alífáti tuídos por um radical azacicloaiifático são, cais alquilo inferior-azacicloalquilo de 4os que são substi— por exemplo, radia 7—membros cu j &

do átomo ds carbono, s no último caso, pode ssr N-alquilado inferior, N-alcanoilado inferior ou N-substituído por um grupo benzoílo que é não substituído ou substituído na metade fenilo» 0 alquila inferior-azacicloalquila de 4- a 7-membros cuja metade azacicloalquilo é ligada através do átomo de N é, por exemplo, Ν,Ν-alquilsneamino inferior-C_í~C_alquilo, i.e» azacicloalq-i-il-C_i-Cyalquilo. 0 alquilo inferior-azacicloalquilo de 4- a /-membros cuja metade azacicloalquilo é ligada através do átomo de carbono e é opcíonalmente N-alquilado inferior, N-alcanoilado inferior ou N-substituído por um grupo benzoílo que é não substi— é, por exemplo, C,—C_ tuído ou substituído na metade fenilo alquilo inferior-azacicloalquilo de 4- a 7-membros ou N-C_o-C₇ alcanoilazacicloalquil-C_i-C-₇ alquilo, também N-C.-C^ alquilazacicloalquil—C„-C_ alquilo ou N-bensoilazacicloalquil—0»—C—alquilo que é não substituído ou substituído na metade fenilo, cada uma das quais estã Ixgad-a através de um atomo de carbono» >->

Us radicais hidrocarboneto alifático que são substituidos por um radical diazacicloalifático são, por exemplo, radicais alquilo inferior-diazacicloalquilo de 4- a 7-membros cuja metade diazacicloalquilo é ligada através do átomo de N e podem, no outro átomo de azoto, ser opcíonalmente alquilada inferior, alcanoiiado inferior ou. substituído por não substituída ou substituída na met-= radicais alquilo inferior-diazacicloalqt são ligados através de um átomo de N e são opcionalmente Ν’ — alquilado inferior, Ν'- alcanoiiado inferior ou Ν'- substituído por um grupo benzoílo que é não substituído ou. substituído na metade fenilo, em especial C,·—C— alquilo—diazacicloslq—í—ilo ds

5- a 7-membros»

UHÍ	grupo	bs	ozoilo que é
(Js	fenilo		tal como os
x lo	ijg q.—	&	/—membros que

r-

J dn-ÍH por alquila

Os radicais hidrocarbone um radical azocicloalifát inferior-diazacicloalquilo azocicloalquilo é ligada através do alquilo in terior—a zoe ic1oa 1qui1o através do átomo de N, e inferior?amino-C₁-C₇alquilo de 5- a to alifático que sao substituíico são, por exemplo, radicais de 4- a 7-membros cuja metade átomo de N, tal como radicais de 4- a 7-membros ligados specia1men teN,N— C oxa-a1qui1eno /—membros, i»e« azocic1oa1q— í-i 1 —C» —C-»a I qu i I α = l /

Os radicais tuidos por um radical hidrocarboneto alifático que são oxacicloalifático são, por exemplo, .1 iní ÍZt U «£· radicais alquilo inferior-oxacicloalquilo de 4— metade oxacicloalquilo é ligada através de um tal como C^-C^alquílo oxacicloalquilo de 5- a através ds um átomo de carbono» a 7-membros cuja átomo de carbono, 7-membros 1igados

Os radicais oxcicloalifáticos que são ligados através de um átomo de carbono são, por exemplo, grupos oxacicloalquilo de 5- a 7-membros ligados através ds um átomo de carbono»

Ds radica ligados através de s hidrocarboneto azacic um átomo de carbono loalitáticos que são e são opeionalmente alifeticamente N—substituídos ou N—adiados são radicais cloalquilo que são. ligados através de um átomo de carbono são opeionalmente M-alquilados inferior, N-alcanoilados i ou N~su.bst.it ui dos por benzoilo que é não substituído ou.

_ea nferior subsii tuído na metade fenilo, tal como azacicloalquilo ds 5·

7-membros ou N-C.y~C-j-alcanoilazacicloalquilo, também N-Cj-C^alquilazacicloalquilo ou N~benzoilasacicloalquilo não substituído ou substituído, cada u de carbono» d OS ais e liqaaos ι

u»!

I

Λ

rboxi esterif içado é, por exemplo, carboxi ester i~ álcool alifático, ciclo-alifático ou aralifático, xicarbonilo inferior, cicloalcoxicarbonilo com 4incxusxvé, em especxax o— ou ês—memoros, tal como - ou ciclohexiloxi-carbonilo, ou feni1-alcoxicarbonSo substituído ou substituído.

Ο ca;

ficado por um tal como alco até 7-membros ciclopentiloxi nilo inferior

Nos grupos acima mencionados, os radicais fenilo podem ser não substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos, em especial mono- ou di-substituidos, na maneira usual, por exemplo por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, ciano e/ou trifluorometilo, ηπ rei seguir, os radicais e compostos inferior devem ser entendidos como sendo, por exemplo, tos contendo até 7 átomos de carbono, inclus até 4 átomos de carbono inclusivé (átomos C).

radicais ε composve, de preferencia

Alquilo inferior é por exemplo, U.-C-, alquilo, de preferência C.-C^ alquilo, tal como metil· etilo, propilo.

isopropilo ou butilo, mas pode ser também isobutilo, sec»-butilo. terc.-butilo ou um grupo pentilo, hexilo ou heptilo» exemp1 etilo, 3-hidro 6—hidroxihex i1o hidroxi estão 1 1,2-didhidroxie

Os mono- ou di-hidroxi-alquilo inferior hidroxi-C.,-Cp-alquilo, tal como hidroximetilo.

x ί ρ rop i1o, 4—hid rox i bu t i1o, , ou díhidroxi-C--_?-C-₇alquilo igados ao·- uifert-uLes tilo ou, em especial, são, por 2-hidroxi5—hidroxipsntilo ou í iOS

Os

UpuS átomos de carbono, tal como í,3-d ihidrox iprop-2-i1o„

Alcanoilo inferior ia x Cp—xcanui xo, i_a 1 e, por exemplo, ti-1—C-^aluanoxlu, em como acetilo, propionilo ou butirilo, mas pode também ser um grupo

C^-C^alcanoilo, tal como χητθ-

rior é em especial U^-LhãicanDiioxi-Lt-L^âiqííiio, tal como ac etox imetiIo, propi oni i ox imetiIo, buti riIox imeti lo, 2-acetoxi etilo, 3-acetoxipropilo, 4-acetoxibutilo, 5-acetoxipentilo ou.

6-acetoxihexilo. Por analogia, o benzoiloxi-alquilo inferior deve ser compreendido como sendo, por exemplo, benzoiloxí-Cj-C^.alquila que é nSo substituído ou substituído na metade fenilo, tal como benzoiloximetilo, 2-benzoiloxietilo, 3-benzoiloxipropilo, 4—benzoiloxibutilo, 5-benzoiloxipentilo ou. 6-benzoiloxihexilo»

Alcoxi inferior é por exemplo, C^-C^alcoxi, de preferência C^-C^alcDxi, tal como metoxi, etoxi, propoxi, ísopropoxi ou butoxi, mas podem também ser isobutoxi, sec,-butoxi, terc»-butoxi ou um grupo pentiloxi, hexiíoxi ou heptiloxi. Par consequência, □ alcoxi inferior-alquilo inferior é, por exemplo, C^-C_flalcoxi-C_t-C₇alqu.ilo, tal como nsetoximeti lo, etoxietilo, 2-metoxi3—metoxi—

-metoxi propilo, 4—metoxibutilo.

etilo, 2-etoxietilo.

penti lo ou è-metoxibexilo.

fenil-alcoxi inferior é, por exemplo, fenil-Cj-C^alcoxi que é nSo substituído ou substituído como indicado, tal como benziloxi, 2-feníletoxi ou 3-feni1propoxi. Por consequência, o fenil-alcoxi inferior-alquilo inferior é, por exemplo, um radical fenil— C.j—C^alcoxi—Cj—C-^alquilo que é não substituído ou substituído como indicado, tal como um radical benziloximetílo, 2-benziloxietilo, ó-benziloxipropilo, 4—benzilaxibutilo, 5—benzi— Io x i pen tilo ou 6—ben z iIoxi he xi1o„ halo-alquilo inferior é, por exemplo, halo-C-j-C₇alquilo, tal como halometilo, 2-haloetilo, 3—halopropilo, 4—nalobu— tilo, 5—halopentilo ou 6—halohexilo, nos quais o halogénio έ o ou, em especial o fluor»

Im □ amino-alquil inferior é, por exemplo, araino-C,-C^al-

quilo, tal como aminometilo, 2-aminoetilo.

4-aminobutílo, 5-aminopentilo ou 6-aminohexilo.

-aramopropi χ o ,

C _i -C_ alquil am i η o, mlqua. iaffiino inTenor ?fii especial Cr —C^alquilamino, é, po r exerapio, tal coíbo metilamino, etilaraino, propilamino ou butilamino, mas pode também ser um grupo C^-C^alquilaraino, tal como um grupo pentilamino ou hexilamino» Por consequência, alquilamino inferior-alquilo inferior é em especial C, —C„alquilamino—C. —C—alouxlo» tal como raetilarainometílo, etxl — ara i n orne t iIο, proρi1aminorne tilo, butilam in ornetilo, 2-meti1am ino— eti1o, 3~meti1aminopropi1o, 4-meti1aminobutilo, 5—meti1aminopentilo ou ó-metilaminohexilo»

Alcanoilamino inferior é, por exemplo, Cr,-C₇alcanoilamino, am especial C_o—C^alcanoilamino, tal como acetilamino, prcpionilamino ou butirilamino, mas pode também ser um grupo

0=.-0, alcanoilamino, tal como pivaloi lamino» Por consequência» alcanoiloxi inferior-alquilo inferior é em especial C^-C^alcanoilaraino-C^-C^alquilo, tal como acetilaminometilOj propionilaminometilo, butirilaminometilo, 2-acetilarainoetilo, 3—acetilaminopropilo, 4—acstilaminobutilo, 5—acetilaminopentilo ou 6—acetil— aminohexilo. Por analogia, o benzoilamino—alquilo inferior deve ser compreendido como sendo, por exemplo» benzoilamino—C„—C_al— * i z quilo que é não substituído ou substituído ns metade fenilo, tal ^y como benzoilaminoraetilo, 2-benzoilaminoetilo, pilo, 4—benzoilaminobutilo, 5—benzoilaminopentilo ou aminohexi1o = di—alquilamino inferior é, oor exemolo, ó—benzoi Idi—C»—C-al— __ _y_. _ quilamino, em especial di—Cj—C^alquilamino, tal como dimetilamino, dietilammo, N—eti1—N—metilamino, N—metil—N—propilamino» dipropilamino ou dibutilaraino» Por consequência dxá1quilamino i 1

em espec ia 1 d ίΉΖ7—C^a 1 qu i 1 amino-C^ inferiQr-aiauna interior í

J

-C₇alquilo, tal como dimetilaminometilo, dietilaminometilo, t

N-eti1-N-meti1aminometi1o, N-meti1~N~propi1aminometi1o , di propi1aminometilo, dibuti1aminometilo, 2—dimeti1aminoeti1o₅ 3-dimeti1— amxnopropilo, 4—dimeti laminobutxlo, 5—dxmetxlaíHxnopentxlo ou ã~dimetxlamxnohexiIo= •~x

M-Aicsnoilo inferior-N-alquilamino inferior-alquílo inferior é

-C.j-C^alquilo, tal como N-acetil-N-meti 1 aminometilo, N-acetil-N—etilaminometilo, N—propionx1-N-meti1aminoetxlo, N—butiri1-N—meti 1 am in orne tilo, 2— CN—acetil-Ν-meti1am i ηo)e 111o.

por exemp lo, N-C^-Cya 1 canoi 1o-N-C-C _rt alqui 1 amino2-< N-propion i1 ·

-M—metilaminoleti1o, 2-CN-ace t i1-N-eti1ami ηo)eti1o,

CN-acetil-N-meti1amino)propilo.

^N-acetil-N-metilamino)butilo, 5-CNa c et i1-N-me t i1amx nc)oen t i1o ou 6-C N—aceti1-N—me tilami πo1he x ilo.

Asacicloalquilo de 4~ a 7-membros-C^-C₇alquilo ligada através de um atomo de N é de preferencia N,N—alquilsnsamino inferior-C^-C-yalquilo, i.e. azacícloalq-1-il-C^-C^.alquilo, por exemplo pirrolidinometilo, piperidinometilo, morfolinometilo,

2- pirrolidinoetilo, 2-piperidinoefcilo, 3-pirrolidinopropilo,

3— piperíd inopropilo, 4—pi rrolití inobuti1o, 4—pi períd inopropilo,

5— pxrrolidinopenti lo, 5—piperxdxnopentxlo, õ—pxrrolxdxnohexilo ou

6- piperidinohexxlo.

Hzacicloalquilo de 4- a 7-msmbros-C^-C-^alquilo ligado através de um átomo de Carbono é de preferência azacicloalq—3—il—C|—C—alquilo ou — 4— il— C^ — C-í-alquilo, por exemplo pxperidin—4—xl— metilo, 2-Cpiperidin-4-illetilo, 3-Cpxperxdin-4-ilIpropilo ou

4-C piperidin-4-χI>butilo.

N-C~~C₇a1canoi la s aci c1oaIqui :os b—

7—membros—C

alquilo ligado através ds um átomo de carbono 'è de preferência 1 •C.yC-.al canoi 1 azacic1 oalq-3-i 1 -C~C_,al quí 1 o ou -4-i 1 -C-C₇al jC. £ 1 / 4. Z quilo, por exemplo 1-acetílpiperidin-4-ilmetiio, 2-í 1-aceti 1 piperidin-4—ilJetilo, 3-C1—acetilpiperidin-4-il)propilo ou 4-CÍ-ace— tilpi per i d i n—4-i1)bu tilo.

N-C^-C„alquílazacicloalquil com 5- a 7-roembros-C₁-C^alquilo ligado através de um átomo de carbono é de preferência N-C. -C^a 1 qui1azac ic1 oa 1q-3-i1-C -C_,a 1 qui 1 o ou -4-i 1 -C-C_,a 1qui1o, por exemplo 1-metilpiperidin—4-iImetilo, 2—<í —metilpiperidin-4-il)etilo, 2-íl-etilpiperidin~4-illetiio, 3-C1-metilpiperidin —4-i1)propilo, 3-C1-stilpiperidin—4—il)propilo, 4-í í-metilpipe ridin-4-il)butilo ou 4-í1—etilpiperidin-4-il)butilo.

7—membros—C—ΟΙ

N-Benzoilazacicloalquil com 5alquilo ligado através tíe um átomo tíe carbono e não substituído ou substituído na metade fenilo é ds preferência N-C.-C.benzoil1 *1· azacicloalq-3-il-C₁-C₇alquilo ou -4-il-C₁-C_valquilo, por exemplo l-benzoilpiperidin-4-ilmetilo, 2-íl-benzoilpiperidin-4-illetilo,

3—í i—benzoi1piperidin—4—i1)etilo ou 4—í1—benzoilpiperidin—4—il) — butxio.

uiazacicloalquílo de 4— a /—membros—C.

ilouílo liqado através de um átomo ds N é opeionalmente um grupo N’-alquilado inferior, IM'-alcanoilado inferior ou N'-substituído por um grupo bsnzoilo que é não substituído ou substituído na metade fenilo é, por exemplo, N,IM-Caza-al qui leno inferior )amino-C₁-C-^alquí lo, i.e» diazacicloalq-l-il-C.-C^alquilo, N' - C, -C.» a 1 α u i 1 d i a z a c i c 1 o a I q -í-il-C₁ ~C₇alquilo ou IM’ -C^-Cyalcanoilazacicloalq-i-il-C, ~C₇~ alquiio,por exemple· piperazino- ou Ν’-metilo- ou N’-aceti 1-pipe~ razino-metilo, 2-ípiperazino- ou N'-metilo- ou i

Ν' ’ -aceti 1 -piperaz inoí -buti 1 o .

N,N-COxa~slqu.ileno inferiorlamino de 5- a /-membros-C.-C^alquilo, i.e. azoxacicloalq-l-il-C. -C^alquilo, é, por 1 Z x z exemplo, morfolinometilo, 2-roorfolinoetilo, 3-morfolinopropilo ou

4—morfo1inobutiIo.

através de 5- a □ oxacicloalqu.il de 5— a 7-membros Cj-C₇alquilo ligado de um átomo de carbono é em especial oxacicloalqu-3—ilo

7-membros C₁-C^alquilo ou oxacicloalqu-4-il-C₁-C^alquilo, tal como tetrahidropirsn-4-ilmetilo, etilo, 3~<tetrahidropiran-4-iI)propilo -4-il '> butilo.

(tetrahidropiran-4—il Ιου 4-Ctetrahidropiran— oxacxcloa.lqu.il de 5através de um átomo de carbono oxacicloalqu—3—ilo ou 4-ilo, por a /-membros C^-C-alquilo ligado è em espacial o correspondente exemplo tetrahidrορiran-4-ílo.

Azacicloalquilo de 5- = cloalquilo ou N-Ç_o—C^alcanoilasse /—membros = icloalquilo

Cg alqui1azaciatravés de um átomo de carbono é de preferência azacicloalq 1 —C.—O—a λ í—tó-Γιο jl I a .—ac xc λ oa. I q—o xxo ou —4 ilo, din-4-xlo ou piperidin-4—ilo, e também N-C₁ q-3-ilo ou -4-xlo ou N-benzoilazacicloalq-3não substituído ou substituído na metade f í-metilpiperxdxn-4-ilo ou í-benzoilpiperidin—3—ilo ou —4—ilo ou por exemplo pxperi— ~C₄a1 qux 1asacic1oa1-

ilo ou	—4—xlo que ê
enilo,	por exemplo
•4-xlo.

alcoxicarbonilo inferior é, por carbonilo. em especial C^—C-alcoxicarbonilo bonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, i outoxxcarb·—?· £ x xo. was pooe também ex em ρ1o, C --C-raIcox i, tal como metoxicarsopropox icarbonilo ou ser um grupo

Ufe· *-.·-? <?. X U. KJ Λ UUI

-_J Z nilo ou heptiloxicarbonilo»

DOs fenil-alcoxicarbonilo inferior

-.-il.

fenil-C.-C„alcoxicarbonilo, tal como benziloxicarboniio, exemplo,

2-feniletoxicarbonilo, 3-feni1propoxicarbonilo du 4-fenilbutoxicarbonilo.

fórmula I estão na forma de sais internos e podem formar quer sais ácidos de adição .quer sais ccsm bases»

Os sais ácidos de adição dos compostos ds fórmula I são, por exemplo» ds seus ácidos farmaceuticamente aceitáveis com ácidos minerais apropriados, tal como ácidos hidrohalogenados, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, por exemplo hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, hidroqeno sulfatos ou fosfatos, ou sais :om ácidos sul fónicos alifáticos ou aromáticos ou ác

N—SLllfã micos substituídos, por exemplo metanosulfonatos, benzenesulfonatos, p-toluenesulfonatos ou N-cíclohexil sulfamatos Cciclamatos)»

Os sais dos compostos de fórmula I com bases são, por exemplo, os seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, tal como sais metálicos não tóxicos derivados dos grupos Ia, llb, lia e llb, por exemplo sais de metais alcalinos, em especial sais de sooio ou de potássio, sais de metais alcalinos» em especial sais de cálcio ou de magnésio, e também sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas ou bases amónio quaternárias, tal como aminas alifáticas C-hidroxiladas, em especial mono-, di- ou tri-alquilammas inferiores, por exemplo metil—, etil— ou dietil—amina, por exemplo metil-, etil- ou dietil-amina, mono-, di- ou tri-(hidroxi-alquil inferiorlaminas, tal como etanol—, distanol— ou trietanol-amina? tris-íhidroximetil)metilamina ou 2-hidroxi-terc.-butilamina? ou N—(hidroxi-alquil inferior) — N?N—di—alquilamina©

N-C polihidroxi-alqui1 inferior)-N-alquilaminas coíbo 2-(dimetilamino)etanol ou D-glucamina? ou hidróxidos de amónio alifático quaternário? por exemplohidróxido de tetrabutilamónio.

inferiores ou inferiores, ta

Para fins de isolamento ou purificação sível usar sais farmaceuticamente não apropriados tóxicos₅ farmaceuticamente aceitáveis? são usados te, e estes sais sSo oortanto preferidos.

é também posSó os sais não terapeuticamsn—

D invento diz respeito? por exemplo? a compostos de fórmula I em que Fr é um radical hidrocarboneto alifático que é substituído por hidroxi opcionalmente alifaticamente ou aralifa— ticamente eterifiçado? amino apciortalmente alifaticamente substituído ou por halogénio? e R.-? é carboxi livre ou esterif içado? e seus ssisu

Us compostos de fórmula I tem propriedades farmacológicas valiosas. Em particular? eles tem uma actividade antagonista selectiva e pronunciada em relação aos receptores amino ácido axcitatórios sensíveis ao N—metil—D—ácido aspártico (sensíveis ao NMDA) em animais de sangue quente. Isto pode ser demonstrado in vivo, por exemplo? no processo experimental de acordo com 8. Fagg and A. Matus? Proc. Wat. Acad. 3ci=? USA? 81? Ó876-6880 (1984). Este processo determina a extensão em que è inibida a ligação do ácido L—'“Ή—glutamico aos receptores sensíveis ao NMDA. As propriedades antagonistas NMDA dos novos compostos podem ser determinadas in vivo, no entanto? por exemplo em ratinhos, pelo efeito de inibição de convulsões induzidas em NMDA

ror causa destas propriedades, os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são eminentemente apropriados para o tratamento de condiçSes patológicas que respondem a.o bloqueio dos receptores sensíveis ao NMDA, por exemplo desordens isquémicas do olho, espasmos vasculares e musculares, ta.l como miqrenas, ou espasticida.de local ou geral e, em especial, convulsões, tal como epilepsia.

As propriedades anti-convulsivas dos compostos do inventa podem ser demonstradas, por exemplo, em ratos pelo seu efeito protsctivo pronunciado contra convulsões iniciadas por choque eléctrico ou induzidas audiogenicamente, sendo possivel fazer uso, ρ-or exemplo, do choque eléctrico estabelecido em ratos modelo ou do processo experimental de acordo com Chapman et al., Arzneimittel—Forsch. 34, 12óí (19841. Os compostos do invento são distinguidos, em especial no choque eléctrico em em ratos modelo, por acção melhorada quando comparada com compostos estruturalmente relacionados.

As propriedades anti—espásticas que tornam os compostos fornecidos de acordo com o invento próprios para o tratamento de migrenas, podem ser demonstradas, por exemplo, em ratos pela sua acção inibidara da depressão no córtex frontal de acordo com o processo experimental de R„ narsnnes et al., Brain Res. 457, 226 (1988). Neste modelo, com doses na gama de aproximadamente 3 a 3Θ mg/kg i.p., os compostos fornecidos de acordo com o invento baixam o valor limite do espalhamento da c sua duração» tf inven oo fórmula I em que

te do	espalhamen to	G-5. dspi*“S'=s
diz	respeito em	E:SpEC A & I
» a » v -Ϊ ~ X	mono— ou di	-hidroxi-
inf er	ior, benzoillo	i-i i-alquii
ΒΓΧΰΓç	fenil-alcox x	inferior-

N-substítuído por um grup;

halo-alquil inferior, amino-alqui1 inferior, alquilamino inferior—alquil inferior, alcanoilamino inferior-alqui1 inferior, di-alquilamino inferior-alquil inferior, N-alquil inferior-N-alcanoilamino inferior-alqui 1 inferior, azacicloalqu.il de 5— a 7-membros-alquil inferior cuja metade azacicloalquilo está, ligada através do átomo de N ou de um átomo de carbono s, no último caso, pode ser W-alquilado inferior, N-alcanoilado inferior ou benzoílo que é não substituído ou ubstituído na metade fenilo, diazacícloalqui1 de alquil inferior cuja metade diszacicloalquilo está ligada através do átomo de N e é opcionalmente N'-alquilada inferior. Ν'—alcanoilda inferior ou N'-substituída por um grupo benzoilo que é nao substituído ou substituido na metade fenilo, azacicloalquilo de

5- a 7-membros que está ligada através do átomo de carbono e, é opcionalmente M-alquilado inferior, N-alcanoildo inferior ou N-substituído por um grupo benzoilo que é não substituído ou substituído na metade fenilo, ou axacicloalquilo de 5- a 7-mem bros que está ligada através do átomo de carbono, e R_n é carboxi, alcoxicarbonilo inferior, cicloal cox icarboni lo com 4— -até

7-membros inclusivé ou fenil—alcoxicarbonilo inferior, sendo qualquer dos radicais fenilo nos grupos R, e/ou R._. mencionados tf não substituído ou mono. u: r di— ou tri-substituído por alquil; interior, alcoxi ιπτβγιογ , na.logsnio, ciano e/ou trif luorometilo e seus sais, u invento diz respeito em especial» or compostos de fórmula I eai que R, é hidroxi—alquila inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo-alcoxi inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior—alquilo inferior, di-alquilamino inferior—alquilo inferior, N,N—alquil— eneammo inferior— ou N,N—Caza— ou oxa—alquileno inferior/aminoalquilo inferior, ou halo—alquilo inferior, e R·-, é carboxi, alcoxicarbonilo inferior, cicloalcoxicarbonilo com 4— até ·«

7-membros inclusive ou qualquer dos radicais fsn não substituído ou mono-, inferior, alcoxi inferior, e seus sais» fenil-alcoxicarbonilo inferior, sendo ilo nos grupos R^ e/ou R._? mencionados di- ou tri-substituído por alquilo ha.logénio, ciano e/ou trif luorometilo.

Ki-C^-CySlquilo que é não substituído ou mono— ou di □ invento diz em especial respeito a. compostos de fórmula Ϊ era que R» é hidroxi— C» —C~»slquiio, tal como hidroximeti— 1 X f

Io, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropila ou 4-hidroxibutilo, dihi~ droxi-C.-,-C₇a.lquilo, tal como í,3-dihidroxiprop~2-ilo, C^-C^-alcanoiloxi-C^-C₇alquilo, ta.l como acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximstilo, 2-acetiloxietilo, 3-acetiloxipropilo, 4-ace— tiloxibutilo, 5~acetiloxipentilo ou ó-acetiloxihexilo, benzoiloubstituído na metade fenilo por C,-C^alquilo, tal como metilo, C,-C^alcoxi, tal como metoxi, halogênio tendo ura número stómico até 35 inclusive, tal corao flúor ou cloro, ciano e/ou trifluorometilo, tal como benzoiloximetilo, 2-benzoiloxietilo, 3—benzoiloxipropíIo, 4-ben zo i1oxi bu t iIo, 5- ben z o i 1 o x i pen t i 1o ou 6-ben z o i1ox i he xilo,

C»-C.,alcoxi-C,—C-j-alquilo, tal como metoximetilo, etoximetilo,

I *}· 4 /

2-metoxietilo, 3-metoxipropilo ou 4-metoxibutilo, um grupo fenil-C.,-C_í.a.lcoxi-C_í-C__?alquil.o que é não substituída ou mono- ou di-substituído na metade fenilo por por C,-C»alquilo, tal como metilo, u,-C»alcoxi, tal como metoxi» halocêmo tendo um número ' i -r . atómico até 3c? inclusivé, tal como fluor ou cloro, ciano e/ou t r i f 1 uororaeti lo, ta. 1

3-benziloxipropilo ou como benziloximetilo, 2-benz.iloxietilo, 4-benziIoxibutilo, halo— Cj-C^alquilo, tal como halometilo, 2—haloetxlo, 3—halopropilo, 4—halobutilo,

5— halopentílo ou 6—halohexilo, nos- quais o halogênio é cloro ou, em especial, fluor, amino-C,~C₇e.lquilo, tal como aminoraetilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo ou

6- a.minohexiIo, C,-C-sIquils.mino-C.;-C-ralquilo, tal como metilsminometilo, etilaminometilo, propilamínometilo, fautilaminometilo.

2-metilaminoetiΙο, 3-metí laminopropi lo,

5~~met i1aminopenti1o ou 6-meti1aminobexi1o

4-metilaminobutilo, C^-C₄alqui lamx.no—L-.^ — alquil o, tal «como metilauiiiiumeLilu, etilaminumetilo, propil*

-«íecx x amxs soe t x ι o, -i—mscx x smxnoprw afflinometi1o , buti1aminometi ϊ o, pilo, 4-metilaminobutiIo, 5-metilaminopentilo ou ó-metilaminohexxlo, C₀-C₇alcoxlamino-C_i-C__ralquilo, tal oomo acetilaminometilo, propxoni1aminometilo, Butiπlaminometi1o, 2—acetxlaminosti1o,

3-acetilaminopropilo, 4-acetilaminobutilo, 5—acetilaminopen tilo ou ô-ace t x 1 aminohexilo, N-C^-C^a 1 canoi 1 -N-C. -C ₄ alqui1 amino-C-C₇alquilo, tal como N—acetil-N—metilaminometilo, N-acetil-N— —e cx 1 aminometilo, N—propxoni 1 N meti 1 aminometi lo, IM—bucxrx 1 N—me tilaminometilo, 2— C N—aceti 1 —N—meti 1 amino >eti 1 o, 2— ίN—propioni 1 —N— -meti 1 amino)stilo, 2-CN-acetx 1 -N-meti 1 amino)eti1o, 3-CIM-acst x 1 -N—metilamino)propilo, 4— CN—aceti1—N—metilamino·’butilo, 5— CN—aceti1

N me ui 1 siiííj.nu? ? ps» e ux 1 o uu & \ IM ac ec x x iM me c x lamino 1 nex x 1 ο, o x—

-C„ -C-^alquilamino-C. -C-^alquilo, tal como dimetilaminometilo,

i. è X Z d ietx1aminometilo, N—eti1—N—meti1aminometilo, N-meti1—N—propi1aminosEiS ui jl o , dxpi* opilatKxnometx lo, oibutilaminometixo, z—dxmecxl— aminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4—dimetilaminobutixo, 5—dimetilaminopentilo ou 6-dimetilaminohexilQ, azacicloalq-l-il-C^-C^-alquxlo, tal como pirrolidinometilo, pipsridinometilo, 2-pirrolidinoetilo, 2-piperidinoetílo, 3-pirrolidinopropilo, 3-piperi— dínopropilo, 4-pirrolidinobutilo, 4-piperidinobutilo, 5-pirrolidinopentilo, 5-piperidinopentilo, 6-pirrolidinohexílo ou è-piperidinobexilo, azacicloalq-3-il-C_t-C-y-alquilo ou -4-il-C' -C-.alquilo, por exemplo piperidin—4—ilmetilo, 2-Cpiperidin—4—illetilo, 3-<piperidin~4-ilIpropilo ou 4-Cpiperídin-4-il)butilo, 1-C₇-C₇alcanoilazacicloalq-3-il-C.-C-ralquil ou “4—iI-C«-C-.alquil, «nor exemplo í-acetilpiperidxn-4-iImetiIo, 2-C1-acetilpiperidin-4-illetilo, 3-<1-acetxlpipsridxn-4-xI>propilo ou 4-í1-acstilpiperidin-4-ilIbutilo, N-C^-C^alquilazacicloalq-3-il-C^—C₇alquil ou —4—i1—Cj~C—alquil, por exemplo 1—metilpiperidin—4—ilmetilo,

1—eti1piperidin—4—iImetiIo, 2— C1—meti1piper idin—4—il)etilo,

2- C í-etilpiperidin-4-il >etilo, 3-C í-metilpiperidin-4-il >propilo,

3- Cl-etilpiperidín-4-il)propilo, 4-Cí-metilpiperidin-4-ilIbutilo ou 4~( í-etilpiperidin-4-il 5 butilo, N-C. -C_&benzoilazacicloalq-3-il-C„— C-^alquilo ou. -4—il—C. —C-»alquilo, por exemplo í— benzoilpiperidín-4-ilmetilo, 2-C1-benzoilpiperidin~4—il)etilo, 3-C1-benzoilpiperidin-4-ílIpropilo ou 4-C1-benzoilpiperidin-4-il Ibutilo, d i a zacicloalq-l-íl-C _t-C₇a1qui1o,

-χ í

N' -C, -C _Λ a 1 q u i 1 d i a z ac i c 1 oa 1 q -1— -C,-C-»alquilo ou N'-C7,-C-»alcanoilazâcicIoaXq-l~il-C_. -C-»alquilo, por exemplo piperazino- ou N'-metil- ou N'-acetil-piperazino-metilo, 2-Cpiperazino- ou N*-metil- ou M'-acetil-piperazinol-etilo, 3-Cpiperazino- ou Ν'-metil- ou N'-acetil-piperazino)-propilo ou 4-Cpiperazino- ou Ν'-metil- ou N'-acetil-piperazinol-foutilo, azacicloaIq-3-il-C,-C_,alquilo, por exemplo morfolinometilo,

2— morfolinoetílo, 3-morfolinopropilo ou 4-morfolinobutilo, oxacicloalq-3-zl-C..-C-alquilo ou —4—il—C,-C₇alquilo, tal como tetrahidropiran-4-iImetilo, 2-C tetrahidropiran-4-i1>etilo,

3— Ctetrahidropiran-4-i1)propilo ou 4—Ctetrahidropiran-4—i1)butilo, azacícloalq-3-ilo ou de 5- a 7-membros ou -4-ilo ou 1-C^-C^,-alcanoilazacicloalq-3-ilo ou -4-ilo, por exemplo piperidin-4-ilo ou 1-aceti1piperidin-4-ilo, N-C,-C„alquilazacicloalq-3—ilo ou —4—ilo ou N—benzoilazacicloalq—3—ilo ou —4—ilo que è não substituído ou substituída na metade fenilo, por exemplo 1-metilpiperi— din-4-ílo ou l-benzoilpiperidin-4-ilo, ou oxacicloalq-3-ίlo ou —4—ilo de 5- a 7—membros, por exempla tetrahidrapiran—4—ilo, e E_, é carboxi, C,—C^alcoxicarbonilo qus έ não substituído ou mono— ou di-substituído por Cj-C^alquilo, tal uoueu metilo, C.j —C^alcuxí, uSi co«íu insxf l tj χ λ , nsxuçsnio uendo um numero atoníZí—o este o-u ísjciu— sivé, tal como fluor ou cloro, ciano e/ou por trifluorometilo, tal como bsnziloxicarbonilo ou 2-feniletoxicarbonilo, e seus sais, sis especial os seus sais farmaceuticarnente aceitáveis» iuVeuto compostos ds formulai diz em especial respeito, por exemplo, I em que E, á hidroxi-Cí—C₇alquilo, tal como

Io» C^-C^alcoxi-C»-C^alquilo, tal como metoximetilo, í ‘4'

2-metoxietilo.

-metoxipropilo ou •metoxibutilo, um grupo

Yalcoxi-C^—C-,alquiIo que é naa substituído ou mono- ou _Λ ·£& j, / di-substituito na metade fenilo por por C^-C.^alquilo, tal como ‘-í £}· metilo, C, ,alcoxi, tal como metoxi» haloqénio tendo um número atómico até 35 inclusivé, tal como flúor ou cloro, ciano e/ou trifluorometilo, tal como benziloximetilo, 2—benziloxietilo, 3-benziloxipropiio ou 4-benziloxibutilo, amíno-C,-C-ySIquilo, tal ~·—tíuLntj-Txítzlo» -z ansinopropilo, 4 aminobuizlu, 6—am inohexilo, C -C^a 1 qu i 1 am i n o-C ,-C^a1q« i1o, como amznometziu,

5—am i nopentilo ou tal como metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, butilaminometilo, 2-metilaroinoetilo, 3-mstilaminopropilo, 4-me— tilaminobutiio, 5—metilaminopentilo ou

C._,— C-jâlcoilamino—C, — U^-alquzlo, tal como propionilaminometilo, butirilaminometilo, 2

3—ac e t i1aminopropi1o, 4—ace ti1am inobuti1o ou 6-ac s t iIam iηohexilo

6-meti1aminohex i 1 o, acetii aminometzlo, ac e ti1aminoeti1o, >—aceti 1 sminopen ti lo tal di-C_t-C₇.alquilamino-C₁ -C_,alquilo, como dimetilaminometilo, dietilaminometilo, N—etil—N—metilamino metilo ₃ N-meti l~N-propi I aminometi lo, dipropi 1 amino-metilo, dibutilam inorne tilo, 2-d i me t i1aminoetilo, 3-d i metilaminopropilo»

4— dimetilaminobutilo, 5-dimetilaminopentilo ou 6—dimetilaminohexilo, Ν,Ν-íaza- ou oxa-alquileno)amino—C_í — C-,-alquilo, tal como pi rro1id inometi1ο, p i pe r id in orne t i 1 o, mo rfo1iηometi1ο, piperazinoou N*-metil— ou N'—aceti1—piperszino—metilo» 2—pirrolídinoetilo, 2-piperidinoetilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 3-pirrolidinopropilo, 3-piperidinopropiIo, 3-morfolinopropilo». 4-pirrolidinobutilo, 4—piperidinobutilo, 5—pirrolidinopentilo, 5—pipe— ridinopentilo ou 6-piperidinohexilo, ou halo-C»-C-ralauilo, tal como halometilo, 2-haloetilo, 3-halopropilo, 4-halobutilo,

5- halopentilo ou ô-halohexilo, noe quais o halogénio é cloro ou, em especial flúor, e R.-. é carboxi, C»— C«alcoxicarbonilc, tal como .ώ * J. * .X .

\ * metoxicarbonilo ου etoxicarbonilo, cicloalcoxícarbonilo de 5··· a

7-memhros, tal como ciclopentiloxi- ου ciclonsxiloxi-carbonilo, ou. fenil-C.-C^alcoxicarbonilo oue é não substituído ou mono- ou i M· * di-substituido por Cj-Cgalquilo, tal como metilo, C₁-0_Λalcoxi, tal como metóxi, halogénio tendo um número atómico até 35 inclusive, tal como fluor ou cloro, ciano e/ou por trifluorometilo, tal como benziloxicarbonilo ou 2-feniIstoxicarfoonilo, e seus sais, em especial os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» invento di:

fórmula I em que R* é hidroxi-C_i-C^alquilo m especial respeito a compostos ds al como hidroximetχΙο, 2-hidroxietilo ou 3-hidroxipropilo, bensoiloxi-Cj-Cyalquilo que ê não substituído ou mono- ou di—substituído na metade fenilo por CL-C,alquilo» tal como metilo» C.-C^alcoxi, tal como metóxi, halogénio tendo um número atómico até 35 inclusivé, tal como fluor ou cloro, ciano e/ou trifluorometilo, tal como 2-benziloxietilo, ú» — C«alcoxi—lí. — G_,alquxlo» tal como sboxxmetilo ou 2—meto— xietilo, fenil-C₁-C^alcoxi-C₁-C₇alquilo que é não substituído ou mono- ou di-substituido na metade fenilo por C|-C^alquilo, tal como metilo, C^C^alcoxi, tal como metóxi, halogénio tendo um número atómico até 35 inclusivé, tal como fluor ou. cloro, ciano e/ou. trif luorometilo, tal como benziloxietilo, ou 2-faenziloxietilo, halo-C^-C-yalquilo, tal como halometilo ou 2-haloetilo, nos fluor, amino-C^-U-yalquais o halogénio é cloro ou, em especial quilo, tal como 4-aminobutilo ou ó-aminohexilo, N-C.^-C^alcanoil·-N-C^-C^alquilamíno-C^-Cyalquilo, tal como N-metilaminometilo, azacicloalq-3-ilo de 5- a 7-membros ou -4-ilo ou í-C^-Cy-alca·-noilazacicloalq—3—ilo ou -4-ilo, por exemplo pipsridin-4-ilo ou i-acetilpiperidin-4-iIo, e R.-. é carboxi, C.-C«alcoxicarbonilo, tal com,-, Cj—C^alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo , ou etoxicarbonilo, ou feni1-C^-C_dalcoxicarbonilo que ê não substi tuído ou mono— ou di—substituído por C»—C^alquíIo, tal como metilo, C,—C^alcoxi, tal como metóxi, halogénio \

Jtendo um número atómico até 35 inclusivé,tâl como fluor ou cloro, ciano e/ou por trifluorometilo, tal como benziloxicarboni— lo ou 2-feniletoxicarbonilo, e seus sais, em especial os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» invento diz em especial respeito, por outro lado, a compostos de fórmula. I em que R, é hitíroxi-C,-C.alquilo, tal como hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo ou 4-hidroxibutilo, C|-C^alcoxi~-C₁ -C^alquilo, tal como metoximetilo, etoxietilo,

2- metoxietilo, 3-metoxipropilo ou 4—metoxibutilo, um grupo fenil-CL-C^alcoxi-C,-C^alquilo que é não substituido ou mono™, di™ ou trí-substitu£do na metade fenilo por Cj-C^alquilo, tal como metilo, C,-C^alcoxi, tal como métoxi, halogênio tendo um X número atómico até 35 inclusivé, tal como fluor ou cloro, ciano e/ou trifluorometilo, tal como benziloximetilo, 2-benziloxietilo,

3- benziloxipropilo ou 4-benziIoxibutilo, ou um halo-C^-C^-alquilo, tal como halometilo, 2-haloetilo, 3-halopropilo, 4-halobutilo, 5-halopentilo ou 6-halohexilo, nos quais o halogênio é cloro ou.

em especial fluor, e R„ é carboxi, C,-C.alcoxicarhonilo, como metoxícarbonílo ou etoxicarbonilo, cicloalcoxicarfaonilo tal de o- a 7-membros, tal como ciclopentiloxi- ou ciclohexiloxi-carbonilko, ou fenil-C^-C^alcoxicarbonilo que é não substituída ou mono™ ou di-substituído por

Γ:, —C,al ,alquilo, tal coroo metilo.

áX ¹ · ·

Cj-C^alcoxi, tal como métoxi, halogênio tendo um número atómico até 35 inclusivé, tal como fluor ou cloro, ciano e/ou trifluorometilo, tal como henziloxietilo, ou 2-benziloxietilo.

ha1o—C —C₇alquilo, t«l como halometilo ou 2-haloetilo, nos quai halogênio é cloro ou, em especial, fluor, amina-C„-C_alquilD, tal como 4—ammabutilo ou ó—amxnahexilo, N—C-y-alcanoil — N—C-j — C./.-2.1— quilamino—C|—C^alquilo, tal como N-metilaminoroetilo, azacicloalq~3~ilo de 5— a /—membros ou —4—ilo ou 1—C.₇—C₇—alcanoilazaciclo— alq-3-ilo ou —4—ilo, por exemplo piperidin-4—ilo ou i-acetilpip-eridin-4—ilo, e R₇ é carboxi, C|-C£âlcoxicarbonilo, tal como

Λ

L-| —u^a í ·_οχ ícarbon i iu, ou fenil-C,

tal como metoxicarbonilo ou etoxxcarbonilo.

tlcoxxcarbonilo que é não substituído ou monoou di-substituído por tl?-C^alquilo, t tal como metoxi, halogénio tendo um número atómico até 35 .inclucorno metxxo.

sivé, tal tal como como fluor ou c benzilo x i car bon i especial os seus loro, ciano e/ou por trifluorometilo, lo ou 2-feniIetoxicarbaniío, e seus sais farfliãcsuticaisente aceitáveis» invento diz em especial respeito, por outro lado, a compostos de fórmula I em que é amino-Cj-C^alquilo, tal como aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentílo, 6-aminohexiIo ou 7-aminoheptilo, C₁ -C^alquílamino-C.^—C-,aIquilo, tal como metilaminometilo, etilaminoetilo, propilamiinfc? LX X -5’fHXr}0pF0pX“ nometi1o, buti1amínometi1o, 2~metί1aminoeti1o, lo, 4-metilaminobutilo, 5-metilsminopentilo ou 6-metiIaminohexiíCstilaminometilo, propionilaminomstx1o, butiri1amínometilo, 2-aceti1aminoetilo,

3- acsti1 aminopropi 1 o, 4-aceti 1 aminobu. ti 1 o, 5-acetx 1 aminopen tilo ou ó-acetilaminohexilo, di-Cj-C^alquilamino-Cj-C^alquilo, tal como dimetilamínometilo, dxecxlaminometxlo, N—etxl—N—metxlamxno— metilo, N-mstil-N—propilaminometilo, dipropilaminometilo, tíifaut x 1 amínometi lo, 2—dimeti I amxnoetx Io, 3—d x me ti 1 amxnopropx 1 o,

4— dimetilaminofautilo, 5-dimetilaminopentilo ou 6-tíimetilaminohexilo, N,N—Caza- ou oxa—alqui leno)amxno—C»—C_alquxlo ds 5— a 7-membros, tal como pirrolidinometilo, pi per i d inometi lo, morfolinometilo, piperazino- ou M’-rnetil- ou N-acetil-piperazino-metilo, pirrolidinoetilo, piperidinoetilo, morfolinoetíIo, pirrolidinobutilo, piperidinobutilo, piperidinobutilo, pirrolidinopenti1o, piperxdxnopsntxlo ou piperxdinohexilo, e R-, é carboxi, C^—C^al — como metoxicarbonilo ou etoxxcarbonilo.

ID,

C_a_-t;-₇alcanoiIamino-C₁-C^alquilo, tal como coxicarbonilo, tal cic1oa1coxicarbonx1o de a 7-ffierahrQs..; tal como ciclooentiloxi ou ciclohexiioxi-carbonilko, ou fenil—C»-C.alcoxicarboniIo não substituído? ou mono- ou di-substituído por C₁-C_&alquilo, tal como metilo. C,-C,alcoxi, tal como metoxi, haloqénio tendo um i 4 ' número atómico até 35 inclusivé, tal como flúor ou cloro, ciano xicarbonilo, e seu.í íiien te ac ε i tãvs is.

sais, em especiai os seus sais Tarmaceutica—

O invento diz em especial respeito, a compostos de fórmula 1 em que Kj é hidroxi-C₁-C-alquilo, tal como hidroximetilo, Cj-C^alcoxi-C^-C^alquilo, tal como metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietila, henzcdloxí-C,-C^alquiIo tal como 2-benziloximetilo, feni1-C,-C«alcoxi—C. -C_alquilo, tal como benziloximetilo ou 2~benzíloxietilo, amino-C^-C^alquilo, tal como 4-aminobutilo ou 6-aminohex i 1 o, N~C,-~C-,al canoi 1 -N-C , -C„ a 1 qui 1 amino-C^-C-, alquilo, * Z. / 1 «fr Z. /

CN-acetiI-N-metilamino>etilo, azacicloalq-3-ilo de

U”‘ tal como a 7-membros ou -4-ilo ou Í-Ct,-C~,aleanoilazacicloalq-3-ilo ou

Z. /

-4-ilo, tal como piperidin-4-ilo ou i-acetiIpiperidin—4—ilo, ou halo—C,—C«alquilo, nos ouais o haloqénio é cloro ou, em especial fluor, tal como 2-haloetilo, e R_-, é carboxi, C,~C«aicoxicarboniZ * i ή· lo, tal como metcxicarbonilo ou etoxicarbonilo, e seus sais, em especial os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

U invento diz em especial respeito, por outro lado, a compostos de fórmula I em oue R, é amino-C.-C-alquilo, tal como 1 i 4

4—aminobutilo ou 6-aminohexilo, N—C.—C«alcanoil—N-C, —C,,alqui lamiou 1-C_o-C₇a1canoi1pi peridin-4— no-C,-C-,alquilo, piperidin-4-ilo 1 Z ’ ~ilo, ta.l como l—acetiIpiperidin—4—ilo, ε K-, é carboxi ou C, —C_a —

Z. X ‘f alcoxicarbonilo, tal como.metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, e seus sais.

invento diz em especial respeito, por outro lado, a compostos de fórmula. I em qu-e Fí. έ C^-C^alcoxí-Cj-C-alquilo, tal como me toximetilo, ou me ta x is t x x a«

fenil-C,-U„alcoxi-C,-C.alquilo, tal cchbo benziloximetilo ou

I ,-C,alquilo, tal corso 2-bsnzoiloxiealquilo, tal como hidroximetilo ou 2—hidroxi—

I -Ç .....I

2~benziloxetilo, benzoiloxi tilo3 hidroxi-C^· ezilo, ou nalo C~ L •-S, alquilo.

carboxi ou Cj-C^alcuxicarbomltjj como 2-t luoroetuo, e e tal como metoxicarboni lo ou etoxic &. r ben 11 υ i seus sais» invento diz muito em especial lado_s s compostos ds fórmula I em que R i tal como 4-sminobuti;

respeito, por oucro amino-Cj-C^a1qui1o ,

Cr-aminopentiio, p-affiinohexi io ou

-amii to— heptiio, e R._, é carboxi, C_í-C^alcoxicarbonilo, tal como metoxi— carbonilo ou etoxicarbonilo, ou um grupo fenil-C^-C^alcoxicarbonilo que é não substituído ou mono™ ou di-substituído por Cj—C^_ alquilo, tal como metilo, C„-C.„alcoxi, tal como metoxi, halogénio tendo um número atómico até 35 inclusivé, tal como flúor ou cloro, ciano e/ou trifluoromstilo, tal como benziloxicarbonilo ou invento diz muito em especial respeito, por outro

4 ladt :ompostos d«s iórmul-a I cíTí que R^ é C₁ —C_flalcoxi—C._.—u_flal .o, tal luiku

4—meto x i bu tilo,

2-etoxietilo hidroxi-C^-Ct-alqui lo tal

3-hidroxipropilo ou 4-hidroxibutilo, ou ha como 2—fluoretilo, 2—cloroeilo, 3—fluorpropí

	toxipropilo ou
como	2—hidroxietilo,
1 o—C.—	C^alquílo, tal
lo ou	4—f1uorbutilo,

·_ί_Λα=.χ’_«Λ j-L-cn uu-íiiiu, Xcti c orno fetoxicarsuni 1 o uu

Λ- X —Γ etoxicarbonilo, ou um grupo fenil-C^-C^alcoxicarbonilo que é não substituído ou mono- ou di-substituído por C^-C^alquilo, tai como metilo, C.-C^alcoxi, tal como metoxi, halogénio tendo um número atómico ate szs inclusivé, tal como flúor ou cloro, ciano e/ou trifluorometilo, tal como benziloxicarbonilo ou 2—feniletoxicar banilo e seus sais, em especial os seus saís farmaceuticamente aceitáveis.

a R.-, ê Laruosi, u icoxicarbonilo,

U invento diz especificamente respeito aos compostos de fórmula I mencionsoos nos Exemplos e seus sais, em especial os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» processo para a preparação dos compostos de acordo οοπί o invento é como se seques num Cumposto ds Íóí-muia il

(Π), são hidroxi opcionalmente protegido, 1-? é um radical hidrocarboneto alifático que é substituído por hidroxi cilado ou alifáticamente ou por halogénio, por amino opcionalmsnte prsjiegido ou ira1i fáticamen te ?tsriTicaao, opcionalmente protegido acilado e/ou alifáticamente substituído ou por um radical aza-, diaza--, azoxa- ou oxa—cícloalifático, ou. é um radical hidrocarboneto oxacicloalifático ligado através de um átomo de carbono, ou é um radical hidrocarboneto opcionalmente alifaticaments M—substituído ou azacicloaíifático N—acilado, e Z é amino protegido, convertendo o amino Ζ_Λ protegido e, se presente, o amino protegido na forma de um constituinte de Z— em amino e, s-e presente, conversão do hidroxi Z^ , e/ou nioroxi ρΓυuSgxdo uomo Um uonsuicuin ue Oe eiis ilidi' ujíI e, se presepes, libertação de um radical hidrocarboneto azacicloalifático Z-? e, se o desejarmos, conversão de um composta resultante num composto diferente de fórmula I, separação de uma

mistura isomérica obtive1 de acordo com o processo nos seus componentes e separação do isómero preferido? e/ou conversão ds um composto livre obtiveI de acordo com o processo num sal ou conversão de um sal obtivel de acordo com o processo no 1ivre c orrespondente.

composto

Nos materiais de partida ds fórmula II? o hidroxi protegido e/ou Z.__; á? por exemplo? eterif içado? em especial alifática ou aromaticamente eterifiçado? hidroxi? hidroxi protegido Z-. é? por exemplo? hidroxi acilado ou sililsdo? e amino Z₄ protegido e? se presente? amino protegido na forma de um constituinte de Ζ.? é? por exemplo? amino acilado.

Q hidroxi alif aticamente eteríficad-o é? por exemplo? alcoxi inferior? tal como raetoxi? etoxi ou? em especial? isopropoxi. 0 hidroxi aromaticamente eterifiçado é? por exemplo? fenoxi que é não substituído ou substituído por alquilo inferior? alcoxi inferior? halogénio? ciano e/ou por nitro.

hidroxi acilado contém como o grupo acilo? par exemplo? o radical acilo de um ácido carboxílico aralifático ou de um semi-ester de ácido carbónico e é? por exemplo? alcanoiloxi inferior ou um qrupo feniI—alcanoiIoxi inferior ou fenil—alcoxi— carboniloxi inferior? que é não substituído ou substituído na metade fenilo por alquilo inferior? alcoxi inferior? halogénio? ciano e/ou por trifluorometilo? por exemplo benziloxicarboniIoxi.

O hidroxi sililado é? por exemplo? tri—alquiIsiliIoxi inferior? por exemplo trimetil— ou. tributil—sililoxi.

Os amino acilados contem como grupo acilo? por exemplo? o derivado acilo de um ácido orgânico apropriado? tal como ácido fórmico? ou de semi—éster aralifático ou aromático de ácido

carbónico. Por consequência, o amino acilado >é, por exemplo, formilamino, alcoxicarbonilamino inferior, tal como metoxi-, etoxi- ou tec-butoxi-carbonilamino, ou um grupo fenil-alcoxicarbonilamino inferior ou fenoxicarbonilamino que ê não substituído ou substituído na metade fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, ciano e/ou por nitro, tal como benziloxicar bonilamino, substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, ciano e/ou por nitro.

A libertação dos grupos protegidos dos compostos de fórmula II, i.e. de hidroxi dos grupos hidroxi protegidos Z l^s e/ou dos grupos hidroxi protegidos como um constituinte de 2ou de amino dos grupos 2, amino protegidos e, se presente, dos *T — grupos amino protegidos como um constituinte de ‘Tec ruaoa por exeiuplu, por tratamento t-usi um ayente acidiuo, por exemplo com um tri-alquilhalosilano inferior, tal como trimetilbromosilano, tributi1bromosilano ou trimetiliodosilano. A operação é de preferência efectuada num solvente inerte, tal como um hidrocar— boneto alifático halobenado, por exemplo diclorometano ou, em segundo lugar, em tri— ou tetra—clorometano, trícloroetano ou tetracloroetano, por exemplo numa gama de temperatura de aproximadamente —25*C s aproximadamente +50°C, de preferência de aproximadamente Θ® a 30°C, por exemplo à temperatura ambiente, i.e. a aproximadamente de 15° a 25°C, com vantagem sob condições suostancialmente anidras e soo um gás inerts, tal como argon ou azoto. D processamento é ds preferência, efectuado com a adição de um receptor haleto de hidrogénio, em especial um composto spoxialifático, tal como um epoxi—alca.no inferior, por exemplo óxido de propileno num alcanol inferior, tal como etanol»

Numa forma preferj fórmula 11 em que Zj e Z.—, ί, por exemplo os compostos de são alcoxi inferior, por exemplo i^oprupoxi, e é aleanoilamino inferior, tal como formilamino.

Λ '

são usados como materiais de partida e são tratados num boneto halogenado alifático, tal como diclorometano, de hidroçaraproximadamente Í5* a aproximadamente 25*C_? com um tri-alquilbromosilano inferior, tal como trimetilbromosilano ou tributilbromosilano? a mistura é deixada durante um tempo, por exemplo de 2 a 30 horas, para completar a reaeção, e a seguir juntamos uma solução etanólica de óxido de propileno e o produto é removido por filtração»

Qs por exemplo, materiais de partida de fórmula II são por reaeção de um aldeido B-insaturado ρ repara d os, de fórmula lia (Da) com um éster de ácido «—isocianoacético de fórmula Ilb

N‘ .R, (Hb) numa maneira conhecida per se, por exemplo na presença de um catalisador de cobre ou ds ouro, por exemplo óxido ds cobre, (I) ou tetrafluoroborato de bisíciclohexilisocianeto) ds ouro^r CI5, para obtermos o correspondente éster de ácido 2-oxazolina-4-c.arboxilico 5-substituido de fórmula Ile

tf convertendo o éster de fórmula IXc por hidrólise, por exemplo em tetrahidrofurano aquoso, no correspondente éster de cadeia aberta de fórmula Ild

convertendo o éster de fórmula Ild por tratamento com brometo de tionilo numa maneira conhecida per se no correspondente éster w—brómico de fórmula Ile

BrCH₂

Ζ3

Λύ'

R₂ (Πε)

NHCH=O ε reacção adicional do ester da per se com um triéster de (Z ) , ss que Z = Z, e í_ são C ‘ ã ’ D !_ nrnf i=n i riί-ϊ-5 de fórmula Ile numa maneira conheciácido fosforoso de fórmula PCZ >(Z, > a o grupor hidroxi idênticos ou difereninferior, por exemplo fosfito de triisopropiIo, para obtermos o composto correspondente ds fórmula II'

(Π’)

Qs compostos obteníveis de acordo com o processo podem ser convertidos na maneira usual em compostos diferentes de fórmula I»

Por exemplo, os grupos carboxi livres e esterifiçados podem ser convertidos na maneira usual uns nos outros» Em

particular, o uarboxi ti-istssrif luatíu R— pode ser uonvertxdo na iíL carboxi por hidrólise, ou o carboxi livre R.__s pode ser convertido em carboxi esteri i iuddu por r caução luhi uh> aluod» Axt^m oisso, o carboxi esteri ficado R_ pode ser transesterifiçado para formar um £m qrupo carboxi esterificado diferente» Estas reacçSes de esterifi— cação são efectuadas na maneira usual sob condições hidrolíticas, alcoolíticas ou transesterificantes»

-y

A hidrólise dos ésteres de ácido carboxílico (1= R», = carboxi esterificado) έ efectuada da maneira usual, se necessário na presença de um agente acídico ou básico, tal coro um ácido mineral, por exemplo ácido hidroclórico ou ácido sulfúrico, ou uma base, tal como um hidróxido ds metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio»

A transesterificação dos és-teres- CI , Fí—. = carboxi esterificado) com alcoóis é efectuada normalmente sob condições de catálise ácido ou catálise básica, por exemplo na presença de uma quantidade catalítica de um ácido mineral, por exemplo ácido hidroclórico ou ácido sulfúrico, ou uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio, ou pelo emprego do componente álcool na forma de um alcoolato metálico, por exemplo um alcoolato de metal alcalino»

Além disso, nos radicais hidrocarboneto substituídos por hidroxi araliíaticamente eterifiçados, tal como radicais R» u-fenil-alcoxi inferior-alquilo inferior, o grupo >a~f snil-alcoxi inferior pode cunv«r uiuí.? no hidroxi por redução, por exemplo por tratamento com hidrogénio na presença de um catalizador de hidrogenação, tal como paládio—sobre—carbono ou niquel Raney»

Os sais resultantes podem ser convertidos nos compos toslivres numa maneira conhecida per se, por exemplo por tratamento com uma base, tal como um hidróxido ds metal alcalino, um carboΟΟ com outra base formadora de sal mencionada no principio, ou com um ácido, tal como um ácido mineral, por exemplo ácido hidroclórico, ou outro ácido formador ds sal mencionado no princípio» ι ί rl -Γpt_=def

Qs suis resultantes puuksí ser diferentes numa, maneira conhecida per se, de adição, por exemplo, por tratamento convemoos nos sais no caso dos sais ácidos com uib sal metálico

a.pf opriado, L	al como um sal de sódio, ds bário ou	de	prata.	de um
ácido diferen	te num solvente apropriado no qual é	ΧΠ5	olUvel	o sai
inorgânico formado e ê assim eliminado do equilíbi	rio	da re	acçao,
e n>_í cs.5u ds	sais básicos, por libertação do ác.	ido	livre	e sua
conversão de	novo num sal»
Os	compostos de fórmula I, incluindo	'S	seus	-=.a 5 ,

incluir podem também ser obtidos- na. forma ds hidratos solvente usado para a cristalização»

Por causa da relação próxima, entre os novos compostos na forma livre e na forma dos seus sais, qualquer referência feita, antes e a seguir -aos compostos livres ou seus sais, deve ser entendida como incluindo também os sais correspondentes ou compostos livre, respectivamente, onde apropriado e expediente»

As misturas diastereoisoméricas misturais de racematos podem ser separadas nos puros e racornatos, pela, maneira conhecida com fisico—quimicas entre os constituintes, oor ex grafia e/ou cristalização τraccionada» r BisUi LâiftSb e 35 d i as tereo i sóm-e r os base nas diferenças emplo por cromato—

dos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo por recristalização a partir de um solvente opticamente activo? com a ajuda de microorqanismos-?- o-u por reacção da mistura diastereoiso— rnèrica resultante ou racemato com um composto auxiliar opticamente activo? por exemplo? de acordo com grupos ácidos? básicos ou funcionalmente modificáveis contidos nos compostos de fórmula I? com um ácido opticamente activo, base ou um álcool opticamente activo? para formar misturas de sais diastereoisoméricos ou derivados funcionais, tal como és-teres? e sua separação nos diastereoisómeros a partir dos quais se pode libertar o enatiómero desejado na maneira usual. As bases, ácidos e s.lcoõis apropriados 53o? por exemplo? amino ácidos·? em espscila lisina? bases alcaloides opticamente activas? tal como estricnina? cinconins ou brucina? ou D- ou L-<l-íenilletilamina? 3-pipecolina? efedrina? anfetamina e bases análogas sinteticamente obteníveis? ácidos carboxílicos ou sulfònicos opticamente activos? tal como ácido quínico ou ácido D— ou L—tartárico? ácido D— ou L—di—o—fcoluiltar— t-árico? ácido D— ou L-málico? ácido D- ou L-málico? ácido D- ou L-mandélico ou ácido D— ou L—canforsulfóníco? e alcoóis opticamente activos? tal como borneol ou D- ou L-{i-fenilletanol=

D invento diz respeito também às formas dos processos nas quais um composto obtenível como intermediário em qualquer etapa do processo? é usado como material de partida e as et-apasrestarstes sSo efectuadas? ou em que o material de partida é usado na forma de um sal ou? em especial, se forma sob as condições de reacção.

U invento diz respeito também a novos matéria* partida desenvolvidos especificamente para · compostos de acordo com o invento? em especial aos materiais partida provenientes dos compostos ds fórmula I preparaçao οο·~· que foram jjcir a descritos no principio como sendo preferidos, so-=- prucabsos •a sua preparação e so seu uso como intermediários»

Os novos compostos de fórmula ϊ podem ser usados, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas que contem uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente aetivo, opcionalmente em cojunto com suportes farmaceuticamente aceitáveis, inorgânicos ou. orgânicos, sólidos ou líquidos, os quais são próprios para admnistração enteral, e»g» oral ou parenteral» Usamos, por exemplo, pastilhas ou cápsulas ds gelatina que contem o ingrediente aetivo em conjunto com diluentes, por exemplo :al uOiho tíSts-araLo ds magnésio uu de cálcio, e/ou pulishi— de sódio CL l-í 5* Ί^(ζ· ·Ξ· lubrificantes, por exemplo sílica, talco» ácido esteárico ou seus leno glicol» As pastilhas podem também conter ligantes, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, amidos, tal como de milho, trigo, arroz ou -amido de araruta, gelatina» tragacanto, metilcelulose, carboximetil celuluse de sódio e/ou. polivinilpirrolidons, e, se o desejarmos, desintegradores, por exemplo amidos, agar, ácido algínico ou um seu sal, por exemplo alginato /ou misturas efervescentes, ou absorventes, agantes ragrantes e de adoçamento» Os novos compostos de fórmula I podem também ser usados na forma de e par açoes p-srsnteralmente admnistráveis ou na forma de soluções de infusão» Tais soluções são de preferência soluçSes ou suspensões aquosas isotónicas as quais, por exemplo no caso ds preparações liotili— zadas que conteis o inqrsoienc aetivo sózinho ou em conjunto um suporte, por exemplo manitol, podem ser preparadas antes do uso» As -preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem conter adjuvantes, por exemplo preservativos, estabilizantes, agentes molhantes e/ou emulsionantes, solubilizsntes, sais para egulação da pressão osmótica e/ou agentes tampão» As prepa— as quais, se o desejarmos, podem rações farmacêuticas em questão.

’Χ,Λ ' conter substâncias farmacologicamente aetivas adicionais, são preparaoas numa fflsnsirs connecxda per se» por sxempio por meio dos processos convencionais de mistura, granulação, manipulação, dissolução ou liofiiização, e conter aproximadamente de 0,1% a i®0%, em especial de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, no caso dos liofilizados até aproximadamente 100%, de ingrediente activo» .4 — de fórmula í, de preferência na forma· de preparações farmacêuticas» A dosagem pode depender de vários factores, tal como o modo de admnistração e das espécies, idade e/ou condição do indivíduo» As doses diárias são, no caso da admnistração oral, de aproximadano caso de animais de sangue quente tendo um peso do corpo de aproximadamente 70 kg, elas variam de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 5ΘΘ mg» mente 0,25 a aproximadamente 10 mg/kg,

Us Exemplos seguintes ilustram o invento? as temperaturas são dadas em graus Celsius e as pressões em mbar»

Exemplo ís Dissolvemos 3,5/ g (8,5 mmol) de éster etílico de ácido ó—acetoxi-4—diisopropilfosfonometi1—2—formilamino—hsx—3~ -enóico, em 22 ml de diclorometano, e juntamos gota a gota 4,4 ml Í34 mmol) de trimetilbromosilano à temperatura ambiente» A mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 22 horas, juntamos gota a gota 22 ml de etanol, a mistura foi deixada em repouso durante mais 22 horas e é concentrada por evaporação num evaporador rotativo», o residuo é dissolvido em 22 ml de etanol, e juntamos gota a gota 22 ml de óxido de propileno e 22 ml de etanol agitada durante Obtivemos s-orma—se uma suspensão, a qual é is 90 minutos e a seguir filtrada com sucção» al·* 1 q

1CQ rfsa

s.c ι α g

2-amino-ó—hidroxi—4—fosfonometi 1— hex—3-enóico tendo uai ponto de fusão de 195° (decomp.).

□ material de partida pode s-er preparado, por exemplo, com se segues

Aquecemos 13,0 g ÍÍ00 mmol) de éster C4—oxo)butilico de ácido acético, 92,0 g í112,6 mmol) de cloreto de difiiefcilamónio e 10,8 ml (117 mmol) de solução de formsldeido a 377= a 100° durante uma hora cora agitação. Deixamos arrefecer a mistura e extraímos 3 vezes com 30 ml de éter dietílico ds cada vez. Juntamos as fases orgânicas, lavamos com solução ds cloreto de sódio saturado, secamos sobre sulfato ds magnésio e concentramos â secura por evaporação. 0 éster (3-forrail)but-3-enílico de ácido acético é obtido na forma de um óleo incolor o qual pode reagir a seguir sem purificação adicional.

juncamos goca a gota â suspensão de éster etílico de ácido

X SOC X -3.Π O«iC St ICO :

g (95 mmol) de _fOi=:

LiíTs-S SUSp£nS’5.O Ώ·ξ?

0,3b g de óxido de cobre Cl) em 50 ml de benzeno. Quando baixou a exotermia da reacção, a mistura é agitada à temperatura ambiente _ D durante mais 40 minutos, filtrada sobre Hyflo^!i e concentrada à secura por evaporação. D resíduo é processado em 75 ml de tetrahidrofurano, juntamos 25 ml ds água, e a mistura é aquecida sob rsTiuxo durante 4 horas com agitação. A mis-tura é concentrada à secura por evaporação e cromatografada sobre sílica qel com tolueno/isopropanol £9sl> como eluente. Obtivemos éster etílico de ácido 6—acetoxi—2~formilamino—3—hidroxi—4—metileno—hexanóico na forma de um óleo castanho.

Dissolvemos 9,19 g C-5b,9 mmol) de éster etílico de âc ido 6—acetoxi—ô—f ormi 1 amino—3—hi droxi—4—metI1 eno—hexanóico em

1@0 ml de diclorometano, e juntamos gota a gota 3,34 ml (43,1 mmol) de brometo de tionilo à temperatura ambiente. Após uma hora, juntamos 10 ml ds -água e a mistura foi vigorosamente agitada durante 10 minutos. A fase orgânica é separada, lavada em sucessão com água, solução saturada de hidrogeno carbonato de potássio ε de novo com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada por evaporação. Obtivemos éster etílico de ácido 6-acetoxi-4-faromometiΙ-2-formilamino-hex-3-enóico na f orma de um óleo castanho.

Aquecemos 8,7 g <25 mmol? de ester etílico de ácido â-acetoxi-4-bromometil-2-formilamino-hex-3-enóico s 21 ml <75 mmol) de triisopropil fosfíto (90%) ds 80° a 90°C e agitamos durante 19 horas sob uma pressão de aproximadamente 100 mbar. Destilamos o excesso ds triisopropil fosfito e o resíduo de evaporação é cromatografado sobre 150 g de sílica gel primeiro com acetato de etilo e a seguir com acetato de etilo/etanol (9sl) como eluentes. Obtivemos éster etílico de ácido 6—acetoxi-4-di— Isopropilfosfonometil-2 formilamino-hex-3-enóico na forma de um óleo amarelado.

Exemplo Ss Aquecemos €í,415 g <1,55 mmol) de éster etílico de ác2.do 2-ammo-ó-hidroxi-4-fosfonometil-hex-3-enóíco sob refluxo em 3 ml de água durante 24 horas. A mistura reagente é concentrada por evaporação, purificada por cromatografía sobre 10 g de> sílica gel com eíanol/água <is 1) como eluente, e cristalizada a partir de etanol. Obtivemos ácido 2—amino—ó—hidroxi—4—fosfonome— til-hex-3-enóico tendo um ponto de fusão > 300°.

Exemplo 3g Aquecemos 0,5 g <1,0 mmol) de éster metílico de ácido 8— íN—benziloxicarboni1amino)—4—formi1amino—oct—3—enóico sob refluxo em 5,0 ml de ácido hidroclórico 6N durante ó horas. A evaporação originou hidrocloreto do concentração a secura por

ácido 2,8~di-amino-4—fosf onometil—oct-3—enóico na forma de usi sólido tipo borracha o qual é recristalizado a partir de acetonitrilo; p»f» 128^o (decomp.).

O material de partida pode ser preparado como se segues

Juntamos gota a gota 7,06 ml (47 mmol) de éster benzilico de ácido clorofórmico a uma solução de 5,52 g Í47 mmol) ds mente /0 ml

e 3 , 95 q (47	mmol)	de hi«
te acetona e 50	ml de	Ci tá-Cd α j
inte durante 18	horas	-Ξ COPO
o precipitado	branco é f.
!0 ml de água.	preces	sado em

A mistura é agitada ã entrada a aproximadafii ui adu, .tavas com raetiienu e ±-sco Bubre sulíatu» de magnésio; u suliato de Kíaynésxu é filtrado β o residuo é concentrado -a secura por evaporação. Obtivemos ó-CN—benzilox.icarboni1amino)hexan—1—ol na forma ds cristais brancos tendo um oonto de fusão ds 58—60°.

tf

Juntamos goLa. a. yoLa 0,oz nil (4.40/ mmol) ds cfimeLil sulfóxido sob azoto a uma solução de 0,19 ml (2 = 20 mmol) de cloreto de oxalilo em 10 ml ds cloreto de metileno a qual está a ser agitada a -5€/°» A mistura é agitada durante 15 minutos, e a C 2 mrno 1) de 6- (IM— ben z i 1 ox i c ar bon i 1 amino) hea -50° durante 25 minutos juntaseguir juntamos g c xan—1—ol. A agitação continuou mos gota a gota 1,78 ml CIO mmol) de M-etí I-fM,N-diisQpropílamina ε a mistura ê deitada em 10 ml d-e ádua—gelo. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com 1Θ ml de cloreto de metileno» Juntamos as fases orgânicas, lavamos duas vezes com 5 ml de -ácido N-hidroclórico ds cada vez, e uma vez com í® ml de solução saturada de cloreto de sódio, secamos sobre sulfato de magnésio e concentramos à secura por evaporação» 0 óleo resultante é purificado por cromatografia sobre sílica gel com hexano/acetato ds etilo (lsl> como eluente»

Obtivenios 6-ÍN-benzilo

jonilamino)hsxana1» .Juntamos 2,44 g (30 mmol) ds solução aquosa ds formaldeido a 37X a uraa solução de 1,5 q (17 mmol5 de piperazina anidra e 2,03 p (34 mmol) de ácido acético em iS,7 ml de água» A mistura é aqitada a 25° durante 15 minutos» ε

(30 mmo1)	de 6- (IM—	ben z i 10 x ic ar
reagente é	aquec ida	sob refluxo
arrefecida	com gelo-	áq use s xtr
cloreto de	metileno d	e cada vez»
duas vezes	com 25 ml	d e so1ução

jn i 1 arai η o) he x an a. 1» A durante 2 noras ε a Lda duas vezes· com 50 un tamOS 7,48 y mistura seguir ml de ds sódio de cada vez» e com 25 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secamos e concentramos à secura por evaporação» Obtive— raos 6-(N-benziloxicarbonilafflino)-2-metileno-hsxanal na forma de um líquido amarelado»

Dissolvemos 4,0 g <15,3 mmol) de 6-<N~benziloxicsrbonilamino)—2—raeti leno—hexanal s 1,62 ml (16,8 mmol) tíe éster metálico de ácido isocianoacètico sm 00 mi ds· tolueno e juntamos gota a gota a 40° a uma suspensão de 0,12 g de óxido de cobre CI) a 96,4% em 50 ml de tolueno» A mistura é a seguir agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, filtrada, introduzida numa coluna cheia com 60 g de sílica gel s extraída primeiro com hexano/acetato de etilo (isí) e a seguir com acetato de etilo» Obtivemos éster metílico de ácido S-Eó-CN-benziloxicarbonilamino)hex—1—en—2—i13 —oxaζo1ina—4—carbox i1ico 5 óleo»

Dissolvemos 9,4 g (26,1 mmol) de éster metílico de ácido 5—C6—(N—benziloxicarbonilamino)hex—1—en-2-il3—oxazolina—4— —carboxmco em 40 ml de tetrahidroTurano e 20 ml de áqua, juntamos algumas gotas de trietilamina. ε a. mistura, é aquecida, sob refluxo durante 18 horas» 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o óleo que resta é processado num total de 125 ml de

cloreto de metileno, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado á secura por evaporação» ubcivemos esxer metilico ue acido 8-( N-benzi1ox icarbon i1amino >-2-formi1amino-3-hidroxi-4-fisetί1enooctanóico»

A 2,46 g (6,5 mmol) ds éster metílico de ácido B-~CN—benzi1ox icarbon i1amino)—2—formilamino-3—hidrox i—4—meti1eno— de hexa-í,5-dieno e a seguir, gota a. gota a -5©°, 2,6 ml mmol) de brometo ds lonilo» A mistura é agitada de €5° durante 2 horas, deitada, em 25 ml de solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio arrefecida por gelo e extraída duas vezes com 20 ml de cloreto de metileno ds cada vez» A fase orgânica é lavada com 10 ml ds solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de amgnésio s concentrada è secura por evaporação» 0 óleo resultante é purificado por cromatografia sobre sílica gel com hexano/acetato ds etilo (3=1). Obtivemos éster metílico de ácido 8-(IM-benziloxicarbonilamino)-4-bromometi 1-2-formilamino— —oct—3—enóico»

Juntamos 5 ml de trietil fosfito a 1,45 g C3,3 mmol) de éster metílico de ácido S-(N—benziloxicarbonilaminoí-4—bromomsti1-2-formilamino-oct-o-enoico, e a mistura é aquecida a 75’··' durante 8 horas com agitação» O excesso ds trietil fosfito é destilado sob pressão reduzida para obtermos um resíduo oleoso o qual é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel primeiro com acetato ds etilo e a seguir com acetato de etilo/me— tanol (9sí)= Obtivemos éster metílico de ácido 8-(N-benziloxicarboni lamino)-4-dieti1fosfonometiI-2-formi1amino-oci-3-enóico »

Exemplo 4; Dissolvemos 1,/7 g (4,5 ornol) de éster etílico de ácido 4-di isopropi1fosfonometi1-2-formi1amino-6-metoxi-hex-3-

á. Λ, enóico, era 12 ml de diclorometano, e juntamos gota a gola 2,32 ml CÍS-,0 mmol) de trimetilbromosils.no à temperatura ambiente, A mistura Toi deixada em repouso a temperatura ambiente durante z2 horas, juntamos gota a gota 12 ml de etanol, a mistura foi deixada em repouso durante «Sc horas e é concentrada por evaporação num evaporador rotativo, o resíduo ê dissolvido em iii 1 Qtí juntamos uma mistura de 2 ml de óxido de propileno e 2 ml de etanol» Forma-se uma suspensão, a qual é agitada durante mais 2 horas á temperatura ambiente ε durante 2 horas por arrefecimento por gelo, e a seguir filtrada com sucção» Obtivemos éster etílico de -ácido 2—amino—ó—metoxi—4—fosfonometil— -hex-3-enóico tendo um ponto de fusão de 242° tdecomp,)» material de partida pode ssr preparado, por exempla, como se seques

17,7

Aquecemos 19,7 g (193 mmol) ds éster 4-metoxibutansl (217 mmol) ds cloreto de dimetilamónio e 17,0 ml de solução de formal deído a 37%, a IGfev-’ durante agitação» Deixamos arrefecer a mistura e extraímos vezes com éter dietílico» Juntamos as fases orgânicas, lavamos com solução de cloreto de sódio saturado, secamos sobre sulfato \ ₍ι£,·£··£3 HííílLJ X / horas com de magnésio à bsi-Lírs pyr evaporação» Obtivesiius

4—metoxi-2—metilenebutanal na forma de um óleo amarelado o qual pode reagir a seguir sem puriTica.ção adicional»

Dissolvemos 16,o q (144,5 mmol) de 4—metoxi—2—metilene— cobre CI)„

etílico de	íâr’ i H/*s *? zsri?** 4 —
.-amos 4@0 mg	de óxido de
QS	a m i s t u r a e
obre Hyflo^'	e concentrada
PFOCS3S-Ã.QO £’	m 145 ml de
.« 3 -5. (Fí X 3 tlVl F*	-a é aquecida

ί e

sob refluxo durante Ξ à secura por evaporação, juntamos tolueno, e a mistura é de novo concentrada por evaporação» A cromatograf ia sobre sílica, gel com to1ueno/etanol ácido forma ds um óleo castanho avermelhado

5) como eluente originou éster etílico de .eno-nexanóicu

Dissolvemos 19,0 g (7/,5 fnmol5 de éster etílico de ácido 2-f ormi lafnino-3-hidroxi-ó-metoxi-4—meti leno-hexanóico em

190 ml de 1,2-diclarometano, e juntamos gota a gota 7,20 ml mmol) de brometo de tionilo è temperatura ambiente» Apó minutos, juntamos 100 ml de água e a mistura foi. vigorosamente agitada durante Í0 minutos» A fase- orgânica é separada, lavada em sucessão com água, solução saturada de hidrogeno carbonato de potássio ÍN e de novo com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação» Obtivemos éster í 73

·. -l·· na forma de um ôíso cascanno avermemado.

Aquecemos 3,38 g ílí,0 mmol) de éster etílico de ácido 4-bromometi1-2-formilamino-ó-metoxi-hex-3-enóico e 12,0 ml (44 mmol) de triisopropil fosfito (96)0 a 8®° e agitamos durante 16 horas sob uma pressão de aproximadamente í-ití mbar» Destilamos o excesso de triisopropi1 fosfito e o resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sobre sílica gel com acetato de etilo» Obtivemos éster etílico de ácido 4—diisopropilfosfonome— ti1—2-formilamino—ó—metoxi—hex—3—snóico na forma ds um óleo a m a r s 1 a d o»

Exemplo 5s Aquecemos 0,98 g (3,5 mmol) de éster etílico de ácido 2—amino—ó—metoxi—4—fosfonofflet.il—hex—3—enóico sob refluxo e.m 7 ml □e água durante 1/ horas» A mistura, reagente é concentrada por cristalizada a partir evaporação ε de uma mistura, ds áqua ,· etanol. Obtivemos acido 2—amino—6—metóxi—4—fosf onometi 1—hex-3-enóico tendo um ponto ds fusão ds 214°C (decomp»>

Exemplo 6s Dissolvemos «3,52 g (3,5 mmol) ds éster etílico de ácido 4-diisopropi1fosfonometi1-2-formilamino-hex-3-enóíco sm 3,5 ml de diclorometano, e juntamos gota a gota 0,7 ml (5,45 mmol) de trimetilbromosilano á temperatura ambiente. A mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 24 horas, juntamos gota a gota 3,5 ml de etanol, a mistura foi deixada em repouso durante mais 24 horas s é concentrada por evaporação num evaporador j un ramos etanol» horas &

rotativo, o resíduo é dissolvido em 2,4 ml de etanol, e uma mistura, de 0,ó ml de óxido de propileno e 0,6 ml de Forma-se uma suspensão, a qual é agitada durante miais 2 temperatura, ambiente s durante 2 horas por arrefecimento por gelo, e a seguir filtrada com sucção» Obtivemos éster etílico de ácido 2-amino-ó-f luoro-4-f osf onometi l-hex-3-enóico tendo u.m ponto de fusão de

CDíTsp,

U material de partida, pode ser preparado como se segu.e:

ftqUKtesios 2,4 ml (2é>,6 mmol) de 4—i luof obuta.na.1, 2,44 g (30,0 mmol) de cloreto de dimetilamónio e 2,34 ml (31,í mmol) de solução de forma.λdeido a 37?», a 100’-’ durante 2 horas com agitação» Deixamos arrefecer a mistura e extraímos 3 vezes com éter d3.ets.l3.co» uuntamos as fases orgânicas» lavamos com solução de cloreto de sódio saturado, secamos sobre sulfato de sódio, filtramos e concentramos à secura por evaporação» Obtivemos 4-fluoro-2-metilenebutanal na. forma de um óleo amarelado o qual pode reagir a seguir sem purificação adicional»

Dissolvemos í,43 g (Í4,0 mmol) de 4-fluoro-2-metilenebutanal e 1,53 ml (14,0 mmol) de éster etílico de ácido isociano— acético em 14 ml de tolueno, s juntamos 40 mq ds óxido ds cobre

4Α (I) ₌ Quando baixou, a exotermia da reacção, a. mistura é agitada durante mais 2 horas, filtrada sobre Hyflo’ e concentrada à secura por evaporaçao» 0 resiouo é processado em 14 mi de tetrahidrofurano, juntamos 3,1 ml ds água, e a mistura é aquecida sob refluxo durante 2 horas com agitação» Ά mistura ê concentrada à. secura por evaporação, juntamos tolueno, e a mistura é de novo concentrada por evaporação» A cromatografada sobre sílica gel com tolueno/acetato de etilo Cl si) como eluente originou éster eti1ico ds ácido 6-fluoro-2-formi1amino-3-hidroxi-4-meti1eno-hexanóico na forma de um óleo amarelo escuro..

Dissolvemos í,4y g ϊώ,ϋ mmol í os éster etílico de ácido fc-fluoro-2-formilamino-3—hidroxi-4-metileno-hexanóico eni 14 ml de í s2~diclQromeie.no, e juntamos gota a gota 0,56 ml (7,2 mmol) de brometo de tionilo à temperatura ambiente» Após 45 minutos, juntamos 12 ml ds água e a mistura foi vigorosamente agitada durante 15 minutos» A fase orgânica é separada, lavada em sucessão com água, solução saturada ds hidrogsno carbonato de potássio IN e de novo com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação» Obtivemos éster etílico de ácido 4-bromomef.il-6-fluoro“2-formilamino-hex-3-enóico na forma de um óleo castanho amarelado»

Aquecemos 1,43 g (4,82 mmol) de éster etílico de ácido 4-bromometil~6-fluoro-2-formilamiria-hex-3-enóico ε 5,3 ml (19 mmol) de triisopropil fosfito C96=%) a 80° e agitamos durante 18 horas sob uma pressão de aproximadamente 130 mb-ar» Destilamos o excesso de triisopropil fosfito e o residuo de evaporação é purificado por cromatografia sobre sílica gel com acetato de etiio. Ootivemos éster etílico de ácido 4—diisooropilfosfonome— í-il—o^-! luos· u—2 “ormilamino-nex o enóico na. forma de um óleo amare1ado» s ácido

2-amino”6~flúDro-4-“fo5fonD{netil“hex-3-enóicD sob refluxo em 4 ml de ãgua durante 17 horas. A mistura reagente e concentrada por evaporação e separada com água num permutdor iónico fortemente

A.

acídico CDowsx 50WxB; H form). Obtivemos ácido 2-amino-ó-fluoro—4—fosfonometi1—hex—3—enóico tendo um ponto de fusão de 160—ló2°C Cdecomp,).·

Exemplo 8; η® maneira análoqa á descrita no Exemolo 3, obtivemos hidrocloreto do ácido

Lft-diamino-4-fosfonoflieti1—dec-3-enóico

-y tendo um ponto de fusão de 12ó°C, partindo de S-aminooctan-l-ol

Exemplo 9s Dissolvemos 8,63 g CÍ5,2 mmol) de éster etílico ds ácido i 0- (W—ben z i1o x i carbon i1ami no)-4—d i i sopropi1fos f onome til-2-

—f urwi laminu—d«t_		ml de tíiclor
gota a qota 9,82	ml (75,9 mmol)	de trimetilbr
tura ambiente.	A mistura foi.	agitada á t
durante 22 horas	, juntamos gota	a gota 2.2 ml
e a mistura foi	agitada durante	mais 22 horas

se ra tu ra am b i en te etanol absoluto, é concentrada por evaporação num evaporatíor rotativo. Deitamos 20 ml de tolueno sobre o residuo, e a mistura é concentrada por evaporação in vacuo. Esta operação é repetida mais tres vezes. A espuma amarelo pálida resultante é dissolvida em Í50 ml ds etanol absoluto, e juntamos gota a gota uma solução de 7,5 ml de óxido de propileno e 7,5 ml de etanol durante um periodo de 90 minutos.· Forma-se uma suspensão cristalina, a qual ê agitada, durante a noite s. temperatura ambiente. □ produto è filtrado a lavado com etanol e éter. A secagem sob um vácuo elevado á. temperatura ambiente origina 4,70 g de produto em bruto na forma de cristais amarela pálido. Para purificação adicional, o produto é agitado com 46 ml de água. Após uma pequena quantidade (0,33 g) de material não dissolvido ter sido filtrada, o filtrado amarelo pálido claro é completa-mente uoncentraoo por evaporação in vacuo. «Juntamos ao residuo 20 ml

χ de etanol e 20 ml de tolueno, e a mistura é de novo concentrada por evaporação à secura. Repetimos esta operação duas vezes mais usando tolueno. Após secagem sob um vácuo eievaGO? o residuo e

suspenso em 150 ml de	etanol a	.bsoluto?	e juntamos	gota a gota	utns
solução 5—normal de	ácido c	. 1 uí í‘ xu rlu;	o gasoso	em etanol?	COíTí
agitação? até a mistu	íf-S ds.r	uma rea	cçã.o ácida	ao vermelho	do
Congo« ò un tamos gota	-5 yOu5. u	ima mist	ura de /,4	ml de óxido	do

propileno em 7?4 ml de etanol? à solução límpida resultante durante um período de uma hora. Forma-se uma suspensão cristalina? a qual á aqitada durante mais 15 horas e a sequir filtrada com sucção, Após lavagem com etanol s éter? o produto é seco sob um vácuo- elevado a 50* durante 48 horas, originando 2?86 g de éster etílico de ãcido 2?10-diamino-4-ίosfonometil—dec-3-enóico? o qual começa a sinterizar a 157* e funde a 194* com decomposição«

Este produto contém como impurezas aproximadamente de 5 a 10Z em peso do composto correspondente que é N-benzilada na posição 10 e do composto N-Í2—hidroxi)propilado.

material de partida pode ser preparado como se segues

Numa maneira análoga á descrita no Exemplo 3? obtivemos 8-CN-benziloxicarbonilamino)-2-metilensoctanal? partindo de 8—aminooctan—1—ol? atrevés de. 8—(N—benziloxícarbonilaminoloctan— —í—ol e 8-íN-benziloxicarbonilamino)octanal=

Dissolvemos 15,-s q (5-2?v mmol) de 8—CN—benziloxicarbo— nilamino)—2—metileneoctanal ε 7?37 ml (ó4?4 mmol) de éster etílico de acido isociano-acético em 78 ml de tolueno e juntamos gota a gota sob argon? durante um período de 75 minutos? a uma suspensão de ©?ρ·0 g de óxido de cobre (I) em 7ó ml de tolueno

A mistura é a seguir aqitada durante 90 minutos a 30°, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado limpido, vermelho brilhante é introduzido numa coluna cheia com 250 mg de sílica gel (tamanho das partículas 0,04-0,063 mm) e eluída com hexano/ /acetato de etilo C2sl)= A concentração das fracções apropriadas por evaporação origina 8,15 g de éster etílico de ácido 5-E8-CN-ben z i1oxicarboni1amino)oc t-1—en-2—i13--oxazolina-4-c arbox i1ico na torna us um me*l xncolur»

Aquecemos 8,15 g (20,25 mmol) de éster etílico de ácido 5-C8-C N-benz i1ox icarfaon i1amino)oc t-í-en~2-i13-oxazolina-4-carboxílico sob refluxo em 40 ml de tetrahidrofurano e 20 ml de água durante 4 horas com agitação» A mistura reagente é concentrada à secura por evaporação in vacuo a 45°, ε o resíduo tipo mel é concentrado por evaporação duas vezes mais após a adição do tolueno» 0 produto em bruto é dissolvido em diclorometano, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado por evaporação» A secagem sob um vácuo elevado à temperatura ambiente origina 9,03 g de éster etílica de ácida 10-(N-benziloxicarbonilamino)—2-formilamino—3-hidroxi-4-metílenodecanóico na forma de um mel -amarelado = fi 13,70 g (32,60 mmol) de éster etílico de ácido 10— ( N—benzilox icarbonilamino)—2—formilamino—3—hidrox i—4—metileno— —decanóico em bruto, em 137 ml de tetrahidrofurano juntamos, sob árgon, 18,5 ml (156,4 mmol) de hexa-1,5—díerso, e a seguir, gota a gota a 10° dentro de um período de 15 minutos, 6,1 ml (78,2 mmol) de brometo de tionilo» A mistura foi agitada durante uma hora a 10°e durante 2 horas à temperatura ambiente, e é a seguir deitada em Ξ®© ml de uma solução saturada de hidrogsno carbonato de sódio arrefecida por geloj a fase orgânica é separada e re—extraída uma vez com diclorometano» As fases orgânicas são lavadas com solução •Μ

de hidrogeno carbonato de sódio 0,5 normal arrefecida por gelo, e a seguir com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfata de sódio e concentradas à secura por evapora,ção in vacuo a 40°C« Juntamos imediatamente 64 ml <26® mmol) de triisopropil ?6/») ao éster etílico ds amino) -2-formi 1 amino-3-h.id rox i-4-met i I eno-decanóico em bruto resultante <27 g, mel amarelo), e a mistura é agitada durante 17 horas a 80° sob uma pressão de aproximadamente IbG mbar, sendo o brometo de isopropilo formado retido numa armadilha a frio <C0^)» 0 excesso de triisopropil fosfito é a seguir destilado sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação <23 g> é purificado por cromatografia numa coluna cheia com 650 mg ds sílica gel <®,04—®,®63 mm) com acetato de etilo/metanol <95s5)» Qbtivemos 8,73 g de éster etílico de ácido 10— CN-faenziloxicarbonilamina)-4-diisopropi1fosfonometiI-2-formi1amino-dec-3-enóico na f orma de um mel amarelado»

Exem pio 10 s D í sso 1 vemos '4,

Π < A - Ví ··»?·· mmol) de éster etílico de duiuu ζ., Λ0 ulaiiiiiH—?—4— í usfonoussti 1 dei_—o srtaiuo eí=s 45 s»« 1 hidroclórico 2—normal e agitamos durante 17 horas a uma fcura do banho de 120°» A solução límpida castanho clara trada por evaporação num evaporador rotativo» 0 resíduo vido em 20 ml ds etanol, e após a adição de 30 ml de df ál_3.dtJ temperaé concen— ê dissolconcentrado por evaporação in vacuo» Esta operação e repetida ml mais ires vezes» A espuma beje resultante é dissolvida de etanol absoluto, e juntamos gota s gota uma solução de 15 ml ds óxido de propileno em 15 ml ds etanol durante um período de 35 minutos» Forma—se uma suspensão cristalina, a qual tem um pH de 3, e é após 1 1/2 horas de agitação e é vigorosamente lavada

UUIH etanol e éter» A secagem in vacuo origina 1,65 q de produto beje em bruto, o qual é dissolvido numa quantidade mínima de água Ccsrca de 2 ml) e cromatografado numa coluna cheia com 67 g de sílica gel de fase inversa <Opti-Up C,,-,, tamanho da partícula de

ί 1' V \

μίΐΩ , usando água pura como eluente, -a uma (0,2 bar). Obtivemos uma fracção pura, valor com n-propanol/água/ácido acético e várias fracções mistas contendo um sub-produto com um ~ €5,48. A croma tograf ia de novo daquelas fracções mistas

1igeira sobrepressão Rf sobre silica gel (15sl2sl®s3) como eluente, valor Rf e a puríf lucsçao das if acçoes pur =ss, seguida por lioTixizaçâo a partir de água, origina semi-hidrocloreto hidratado ds ácido 2,Í0-“diamxno-4-fo5fonometil~dec-3~enóico na Torma de um vidro amorfo, o qual sinteriza lentamente -a 134^o e decompõe—se a 149° com formação de espuma.

hxemplo 11; Dissolvemos 4,3 g Í9 ácido 7—acetoxi-4-dii mmol) de éster etílico de iisopf· ujjl i Tus» íunouieti I—2—ToriHl 1 aHliuD—hept—3 • er 1

-enóico, sm 2b ml de diclorometano, e juntamos gota a gota 5,1 ml (39,5 mmol) de trimetilbromosilano á temperatura ambiente^ a mistura foi deixada em repouso A temperatura ambiente durante noras. Juntamos gota a goxa deixada em repouso durante mais 24 horas, e é concentrada por evaporação, o resíduo é dissolvido em 25 ml de etanol, e juntamos gota a gota uma mistura de 25 ml de óxido de propileno e 25 ml de etanol. Forma-se uma suspensão, a qual é agitada durante uma hora â temperatura ambiente e durante uma hora por arrefecimento num ml banho de gelo, e a seguir filtrada com sucção.

jcsuefii obtivemos éster etílico de ácido 2—amino—7—hidroxi—4—fosfonome— til-hept-3—enóico tendo um ponto de fusão ds 210^o Cdecomp.).

material de partida pode ser preparado, por exemplo, como ss segues í-íef luxamos í® q <6 mmol) de 5—acetoxioentanal g (78,2 mmol) ds cloreto de dimetilamón: e form<

110°C) com agitação. Deixamos arrefecer a mistura mmol) de solução de formaldeido a 377 durante i 1/2 horas <temperatura banho ‘

. ./ζ'.·' extraímos 3 vezes com éter dietílico» Juntamos as fases orgânicas 5 secamos sobre sulfato de magnésio, filtramos e concentramos por evaporação. Obtivemos 5—acetoxi—2—metilenepentanal na forma de um óleo amarelado o qual pode reagir a seguir sem purificação

L-olocamos 9»ó g Cói.o mmol) de 3— acetoxi—2-ma ti lene pen— tanal e / ,-~>8 mi (67,0 mmol) de ester etílico ue <sciccj isOi_ianoa— cético em 70 ml de tolueno à temperatura ambiente, e juntamos 250 mg de óxido de cobre (I). Quando baixou a exotermia ds reacção, a mistura é agitada durante mais 1 hora, filtrada sobre p

Hyflo^rt e concentrada por evaporação. 0 resíduo ê processado em Sã ml de tetrahidrofurano, juntamos Ití ml ds água, s a mistura é ref luxada durante 3 horas. A mistura é- concentrada à secura por evaporação, juntamos tolueno, e a mistura è de novo concentrada por evaporação» A cromatografia sobre sílica gel com tolueno/ /acetato de etilo (4ãl) como eluente, originou éster etílico de ácido 7-acetoxí”2-formilafflino-3-hidroxi-4“ffletileno~heptanóico na forma de um óleo cor de laranja»

Dissolvemos 5,9 g (20,5 mmol) de éster etílico de ácido / —ace tox i—2—formilamino—3—nidrox 1—4—met 2. leno—hep tarióxco em ml de diclorometano, e juntamos gota a gota 1,9 ml (24,6 mmol) de brometo de tionilo à temperatura ambiente» Após uma hora, juntamos 40 ml de água e a mistura foi vigorosamente agitada durante I0 minutos» h fase orgânica e separada, lavaos em sucessão com água, solução de KHCO-^ IN e de novo com água, seca sobre MgSO^,, fxltrada e concentrada por evaporação» Obtivemos éster etílico de ácido 7—ace tox i-4-bromome ti 1-2-f ormi Iamino-hept-3-enóico na forsia de um óleo castanho, o qual reage a seguir no estado bruto»

Aquecemos ϊ g s. 1 / »4 ffijuo j etílico de ácido /-acetoxi-4—bromomecil—2—íormi1amino—hspt—3—enóico

19,í mi < 69,6 mmo 1) de tr i isopropi 1

aproximadamente 130 mbar. fosfito s o residuo de durante 18 horas sob uma pressão de Destilamos o excesso de triisopropil evaporação é purificado por cromatografia sobre sílica gel com acetato de etilo. Obtivemos éster etílico de ácido 7—acetoxi—4— -di isopropi1fosfonometi1-2-formi1amino-hept-3-enóico ns forms de um óleo amarelado.

Exemplo 12 s Agitamos 1.1 g C3,9 mmol) de éster etílico de ácido 2—amino—7—hidroxi—4—fosfonometi1—hept—3—enóico em 8 ml de água a 130°C durante 18 horas num tubo bomba» A solução reagente escura □ f i1trado e juntamos κ 25 ml de etanol. A com sucção e seca, sob um vácuo incolor é concentrado a ~ 3 ml, suspensão resultante é filtrada elevado a 5@°C„ Obtivemos ácido 2-smino-7-hidroxi-4-fosfonomstiI· -hept-3-enóico tendo um ponto de fusão de Í9®°C (decomp.)»

Exemplo

Dissolvemos 8,2 q CiS,9 mmol) de éster etílico ác ido 6-C N-aceti1-N-meti1amino)~4~d i isopropi1fosfonometi1-2-forai lamino—hex—3—enóico em 4® ml de diclorometano, e juntamos gota a gota 9,8 ml (75,6 mmol) de trimetilbromosilano á temperatura ambiente» A mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 24 horas, juntamos gota a gota 40 ml de etanol, a mistura foi deixada em repouso durante mais 24 horas e é concentrada por evaporação, o resíduo é dissolvido em 4® ml de etanol, ε juntamos uma mistura de 4® ml de óxido de propileno e 4® ml de etanol. Forma—ss uma suspensão, a qual é agitada durante mais uma hora à temperatura ambiente e durante 1 hora a ®°C e a seguir filtrada com sucção» A secagem origina éster etílico ds ácido ó-CN-acstil—N-meti1amino)—2—ammo—4—fosfonometi1—hex—3—enóico tendo um ponto de fusão ds 222-223°C ídecomp.).

Dissolvemos 35,8 g (0,2 mol) ds 4—aminDbutiroaldeido— diet.ilacetal (80X5 em 600 ml de diclorometano, ε juntamos 300 ml de solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio, e a mistura é arrefecida a 0°C« Juntamos gota a gota 17 ml (0,24 mol) de cloreto de acetilo a 0-5°C, e a misturai é- agitada durante mais 6 horas a 0—5*C. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duas vezes mais com diclorometano. Juntamos as fases orgânicas, secamos sobre MqSO,, filtramos e concentramos por evaporação num evaporador cromatografis sobre sílica rotativo. 0 resíduo é purificado por Obtivemos ytíl com acetato uss etzlo 4— (IM—acetilamino)butiraldeido—dietilacetal na forma de um óleo amareIado.

Disso 1 vemos 35 g (172,2 mmol) de 4—(IM—aceti lamino) buti— raldeido—dietilacetal em 180 ml de dimetilformamida, e juntamos em porçSes 8,3 g (206,6 mmol) de dispersão ds hidreto de sódio (60X em óleo mineral), ε a mistura é agitada -à temparatura ambiente durante 45 minutos.

Juntamos a ssquir 12,9 ml (206,6 mmol) de iodeto de metilo em 20 ml de ? αιmeti 1formamida ubsequentemente agitada à temperatura ambiente

-3. ÍB Í.S-ÍILÍ Γ*3. é ί Ϊ iÇC-C-χ T COt-njCZ-r·: CCr 42 η T -l· CjH durante 4 hora.s. Juntamos água/gelo à mistura reagente, a a fornada é extraída tres vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas umu áuUtf.

solução saturada de cloreto de sódio, juntas, secas sobre MgóU^, filtramos ε concentramos por evaporação. 0 resíduo ê destilado sob um vácuo elevado. Obtivemos

4— (N—aceti1—N—metilamino5butiraldeido—dietilacetal na forma de um óleo incolor, o.e. . „ — 92—84°.

‘ V B i

tM-fil·

?.mi-

no)butiraldeido-dietilscetal, 12 = 6 g (154,4 romol) de cloreto de dimetil amónio e 12,1 ml (161,7 mmol) de solução de formaldeído a 37°á₅ durante 45 minutos com agitação. Deixamos arrefecer a mistura e é- extraída tres vezes com diclorometano» Juntamos as fases orgânicas, secamos sobre MgSO,, filtramos e concentramos por evaporação= Obtivemos 4—(M—aceti1—N—meti1amino )—2—meti1eno-butiraldeido na forma de um óleo amarelado o qual pode reagir sem purificação adicional.

Oolocamos λ ,-, , amino}-2-metileno~butanal e 15,4 ml (141,1 mmol) de éster etílico de ácido isocianoacético à temperatura ambiente em 8© ml de tolueno, e juntamos 500 mg de óxido de cobre (I) = Quando baixou a exotermia da reacção, a mistura é agitada durante mais 1 hora à temperatura ambiente, filtrada sobre Hyflo ’ e concentradas por evaporação. 0 resíduo é processado sm 6© ml de tetrahidrofurano, juntamos 2© ml de água, e a mistura é refluxada durante 4 horas. A mistura é concentrada à secura por evaporação, juntamos tolueno, e a mistura é de novo concentrada por evaporação. A cromatografia sobre sílica gel com acetato de etilo/isopropanol (7s1) como eluente originou éster etílico de ácido 6-CN-aceti1-N-metilamino)—2—formilamino—3—hidroxi—4—metileno—hexanóico na forma de um óleo amarelado»

Dissolvemos 15,tí g (5o,2 mmol5 de éster etílico ds ácido ó—(N-aceti1-N-metiIamino—2-formi1amino—3-hidroxi-4-metileno—hexanóico em Í3<0 ml de diclorometano, e juntamos gota a gota o,í ml <66,2 mmol) de brometo tíe tionilo à temperatura ambiente» Após uma hora, juntamos 10© ml ds água e a mistura foi vigorosamente agitada durante 10 minutos» A fase orgânica é separada, lavada em sucessão com água, solução ds KHCO^· ÍN e de novo com água, seca sobre MgSCu, filtrada e concentrada por evaporação» Obtivemos éster etílico de ácido 6~< N-aceti 1-N-meti lamino )-4--

ύ V

-bromometil-2-formilamino-hex-3-enóico na forma ds um óleo cor dí laranja, o aual reage a seguir no estado bruto»

Aquecemos 16,® g £45,8 mmol) ds éster etílica de ácido 6— £ W—aceti1—N—metx1amino)—4—bromometx1—2—forroílamino—hex—3—enóxco e 50,3 ml £183,3 mmol) de triisopropil fosfito CR®/») a 8®°C e agitamos durante 18 horas sob uma pressão de aproximadamente Í3® mbar, Destilamos o excesso ds triisopropil fosfito s o resíduo de evaporação é purificado por cromatográfia sobre silica gel com acetato de etilo/isopropanoi £7,2)» Obtivemos éster etílico de ácido 6-£ IM-acst i 1-W-meti1amino)~4-di isopropi1fosfonometi1-2-formxlamino-hex—3-enóxco na forma ds um óleo amarelo,

Exemplo 14s Dissolvemos 3,3 g £ó,82 mmol) de éster etílico de ácido 6-bsn z ilox i-4-diisopropi1fosfonometiI-2-formiIamino-hexsnoicu t} síTí «π de diclorometano, e juntamos gota a gota 3,52 ®I £27,3 mmol) de trimetilhromosilano à temperatura ambiente» A mistura foi deixada em repouso à. temperatura ambiente durante 22 horas, juntamos gota a gota 20 ml de etanol, a mistura foi deixada em repouso durante mais 22 horas e é concentrada por tanoi, e juntamos evaporação, o resíduo é dissolvido em 2® ml dt gota a. gota uma mistura ds 2€? ml ds óxido de propileno e 2® ml ds etanol» Forma—se uma suspensão» a gual e agxtada durante I hora è temperatura ambiente e durante 1 hora a ®°C, s a seguir filtrada com sucção. Obtivemos éster etílico de ácido 2-amino-ó-benzoiloxi—2-amino—4—fosfonometiI—hex—3-snóico tendo um ponto de fusão de 236-237°C Cdecomp»)»

O matei· ial de partida pode ser preparado, COíTjO 5S SSQUS s sxefôpw,

- /

Ref luxanioS 10 y g (58,6 mmol) de cloreto solução de formaldeído a ratura do banho ?í 110°C).

de dimetilamé

377 ₃ du r an te De i x amos ar f

(52 mmol) de 4-benzoiloxitautanal ’8 nio e 4,6 ml (60,8 mmol) de 1 hora com agitação (tempeSÍSCSr δ ini Ξ-ΐΧΙΓ'δ 9ΚΙΓ·5.ί mos o veies υυω eter» duntamus a.s fases- oryanicas, lavamos (_ohi solução de cloreto de sódio saturado, secamos sobre sulfato de magnésio, filtramos e concentramos -à secura por evaporação» Obtivemos 4-benzoiloxi-2-metilenebutanal na forma de um óleo amarelado o qual pode reagir a seguir sem purific

Mo adicional«

Colocamos 10 g (49 mmol) ds 4— banal e 5,3 ml (49 mmol) ds éster etílico co à temperatura ambiente em 70 ml de tol de óxido de cobre (I), Quando baixou a mistura έ agitada durante mais í hora.

benzoi1ox i-2-metilenehude ácido isocianoacétiueno, e juntamos 200 mg exoterraia da reacção, a . . ,. , È

Tiltraoa soore hyuo e concenrraaa por evaporação.

resíduo é processado em ml de água, e a mistura é refluxada trada por evaporação, juntamos novo concentrada por evaparagel com tolueno/acetato de éster etílico de ácido ó-benetileno—hexanóico na forma de tetrahidrofurano, juntamos 10 ml de durante 3 horas» A mistura é concen de novo tolueno, e a mistura é de ção» A cromatografia sobre sílica etilo (-is2) como eluente originou zoiloxi-2-formilamino-3-hidroxi-4-m um ό 1 eo casta» i hu»»

Dissolvemos 8 g (23,9 mmol) tíe éster etílico de ácido 6-benzoi1—2—forrailamino-3—hidroxi—4—metileno-hexanóico em 80 ml de diclorometano, e juntamos gota a qota 2,22 ml (28 = 6 mmol) de brometo de tionilo á temperatura ambiente» Após 2 horas, juntamos é& ml ds água e a mistura foi vigorosamenfce agitada durante 10 minutos» A fase orgânica é separada, lavada em sucessão com água, solução saturada de hidrogeno carbonato de potássio íN e tíe novo cora água, seca, sobre MgSO^, filtrada e concentrada por evaporação» Obtivemos éster etílico de ácido 6—benzolloxi—4-bronometil— <

-2-formilamino-hex-3-enóico na forraa ds ura ólso castanho o qual reage a seguir na forma bruta»

Aqueuemu·-. a , 4 q 6-benzoiloxi-4-bromometi1 mmol) de triisopropil fos <21 mmol) de éster etílico 2-formilamino-hex-3-enóico e : ito <90%) a 8Θ° e agitamos d* ds ácido :3 ml <84 rante 18 horas sob uma pressão de aproximadamente 1'· excesso de triisopropil fosfito e o res purificado por cromatografia sobre sílica m bs r» Des tilamos duo tíe evaporação gel c om ac e t a to oe etilo» ObtlVanui» éSi-ΗΓ títillLU tíe pi 1 fosf onometi 1-2-f ormi lamino-hex· castanho» eido ó-benzoiloxi-4-diisopro—enóico na. forma de um óleo horas, juntamos gota a gota 24 ml

Exemplo 15 s Dissolvemos 4,0 g <8,51 mmol) de éster etílico de ácido ó-henza. lox i—4—tí i isopropil fosf onometi 1—2—formi lamino—hex—3— —enóico em 24 ml de diclorometano, e juntamos gota a gota 4,4 ml <34 mmol) de trimetilbromosilano s temperatura ambiente» A mistura foi deixada em repouso a temperatura ambiente durante 22 de etanol, a mistura foi deixada em repouso durante mais 24 horas s è concentrada por evaporação num evaporador ra„tstivo» o resíduo é dissolvido em 24 ml de etanol, e juntamos uma mistura de 24 ml de óxido de propileno e 24 ml de etanol» Forma-se uma suspensão, a qual é agitada durante mais uma hora à temperatura ambiente e durante 1 hora a ©°C e a seguir filtrada. com sucção» A secagem origina 2,2 g de um produto cristalino branco o qual é uma mistura de éster etílico de ácido 2—amino—6—benziloxi-4—fosfonometi1—hex—3— —enóico e ácido 2—amino—6— bensiloxi—4—fos-fonometi 1—hex—3—enóico» Para obtermos um produto uniforme, aquela mistura e hidrolizada durante a. noite à tempere.tura. ambiente com 20 ml de hxdoxido os soqíq UM em mi de etanol, acidif:

hidroclórico ÍN e neutralizamos com óxido de propileno» Uma vez que o produto cristaliza fracamente, ele é concentrado por

é	hidrolizada
tíS	solução de
.iTlQS	com ácido
len	o» Uma. ve z

-X .evaporação num evaporador rotativo, o resíduo é filtrado era água sobre 2® g de silica gel, e as fracções contendo o produto desejado sSo concentradas por evaporação num evaporador rotativo» 0 resíduo é dissolvido com ±© ml de trec»—butanol/água Cisl) e seco por congelação» Obtivemos acido 2—amino—6—benziloxi—4—fosfo— nometi1—hex—3—enóico na forma de um liofilizato» material de partida poda :orao se seque?

--«X ;r preparado, por exemplo.

Colocamos 6 g (0,2 mol) de uma dispersão de hidreto de sódio (3©% em óleo branca) â temperatura ambiente em 12® ml de dimetilformamida absoluta, e juntamos gota a gota 22,2 ml (0,25 mol) de 1,4-butanadiol» Após a adição completa, a mistura é agitada durante- mais 30 minutos à temperatura ambiente» Juntamos então lentamente, gota a gota, 23,1 ml (0,2 mol) de cloreto da benzilo, observando—ss uma reaeção levemente exotérmica» A mistura reagente é agitada, durante a noite à temperatura ambiente, juntamos água/gelo, e a mistura é extraída duas vezes com éter, As fases orgânicas são lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, juntarao-las, secamos sobre MgSD_fl, filtramos e concentramos por evaporação, 0 resíduo é submetido a destilação fraccionada sob um vácuo de jacto de é.qua numa coluna Viqreux de 1© cm» Obtivemos 4-benziloxibutanol. p»e»„„ = 161-162°»

Colocamos 36,6 g (17© mmol) de clorocromato de piridi-nium à temperatura ambiente em 12u ml de diclorometano sob N.-», e juntamos uma solução de 2©,4 q (1Í3 mmol) de 4—benziloxibutanol em 2© ml ds diclorometano» A mistura reagente torna—se rapidamente escura e a reaeção é 1ipeiramente exotérmica» A mistura, reagente s agitada â temperatura ambiente durante 3 1/2 horas» A fase de diclorometano sobrenadante è decantada e concentrada por evaporação num evaporador rotativo» 0 resíduo é filtrado sobre

elevado numa coj ub t i vemus 4~ Den ziloxi bu t a·· sedução de formaldeído a ó/a, durante í hora cora agitação»

Mantemos 8,0 g (44,9 mmol) de 4—benziloxbutana.l, 4,12 g (50,6 mmol) de cloreto de diraetilaraónio e 3,95 ml (52,6 mmol) de uma temperatura de banho de ilO'-¹ Deixamos arrefecer a mistura e é extraída tres vezes- com êter» Juntamos, as fases orgânicas-, lavamos com solução de cloreto de sódio saturado, secamos sobre MgSO„, filtramos e concentramos por evaporação. Obtivemos 4-ben— ziloxi—2-metiIenobutanal na forma de um óleo amarelado o qual pode reagir sem purificação adicional»

Colocamos 8,0 g (42 mmol) de 4-—benziloxi—2—raetilenobu— tanal e 4,57 ml (42 mmol) de éster etílico de ãcido isocianoacético em 60 ml de tolueno, e juntamos 20® mg de óxido de cobre (15» Quando baixou a exoterraia da reacção, durante mais 2 horas, filtrada sobre Hyflo^ evaporação» 0 resíduo ê processado em 50 ml de tetrahidrofurano= juntamos 10 ml de -água, e a mis tur-;

A mistura é concentrada à secura pc mistura c e c on c en t r ad a po r

ref luxada durai	_ * _ *3· nis 2«	horas
evaporação, jun		tolue
: por evaporação	= A Ci	roraa tc

• i ui· tu liam!

grafia sobre sílica gel com tolueno/acetato de etilo (3s2) como eluente oriqinuu éster etílico de ácido ó—benziloxi—2no—3—hidroxi-4—metileno—hexanóico na forma de um óleo castanho averraelhado»

“ffietileno-	ΉΒΧ	anóico em
qota 2,®	ml	(26,1 ramo
ente» Após		horas, ju

uissolvemos 7,0 q (21,8 mmol) de éster etílico de ãcido ó-benzilQXÍ-2-forraiIaraino-3-hidroxi~4“ffietilena-hí de dic1oroaetano, brometo de tionilo ac tsstpsratura amoiente» hoõs 2 noras» juntamos-

minutos» A fase orgânica é separada, lavada em sucessão com água, solução de KHCO-y IN ε de novo com água, seca sobre MgSO^, filtrada e concentrada -ρα-r evaporação» Obtivemos éster etílico de ácido 6-benziloxi-2-formiIamino-hex-3-enóico na forma de um óleo de cor castanho avermelhado, o qual pode reagir sem purificação adicionai »

Aquecemos 7,9 g (20,5 mmol) de éster etílico de ácido 6—benziloxi—4—bromometi1—2—formilamino—hex—3—enóico e 22,5 (82,2 mmol) de triisopropil fo fosfit o C ^07,) .x, o m í

S©°C e agitamos durante 18 horas sob uma pressão de aproximadamente 130 mbar» Destilamos o excesso de triisopropil fosfito num evaporador rotativo e o resídua de evaporação é purificado por cromatografia sobre sílica gel com acetato de etilo» Obtivemos éster etílico de acido 6—benzoi1—4—diisopropilfosfonometi 1—2—formilamino—hex—3— -enóico na forma de um óleo amarelado»

Exemplo 16 s E^issolvemos 3,15 q (6,84 mmol) de éster etílico de ácido 4-C1-acetí1piperidin-4-i!)~5~diisopropilfosfono~2~formilamino— pent—3—enóico» sm 17 ml de diclorometano» e juntamos gota a gota ó,54 φΐ (27,3 mmol) de trimetilbromosilano à temperatura amoience» κ mistura το5. osixsds em repouso á temperatura ambiente durante 16 horas, juntamos gota a gota 17 ml de etanol, a mistura ίoi ueixaca em repuus-o uu? assoe mais ití hora.s e t? concsntraoa evaporação num evaporador rotativo» o resíduo é dissolvido sm por «il ds etanol, e juntamos uma mistura de 3 de óxido ds propileno e -í ml de etanol = Forma—se

~.us-Dsnsão qual agitada durante mais 2 horas a Leoiperatui· a ambiente e durante 2 horas com arrefecimento por gelo, e a seguir filtrada com succão» Obtivemos éster etílico da ácido 2—amino—4—(1—acetilpiperidin— —4—il) —5—fosfono-pent-3—enóico tendo um oonto de fusão de 225°C material de partida pode -ssr -preparado, -por exemplo,

Como --G S-SgU®^{3 B}

Aquecemos 3,95 g (23,3 mmol) de 2-í1-acetiIpiperidin-4-illetanol, 2» 16 g (26,3 mmol) de cloreto de dimetilamónio e 3 ml <4® mmol) de -solução de formaldeído a 37X, durante 2 horas com agitação a líO^C» Deixamos arrefecer a mistura e extraímos várias vezes com éter» Juntamos as fases orgânicas, lavamos com solução de cloreto de sódio saturado, secamos sobre sulfato tíe sódio, filtramos e concentramos à -secura por evaporação» Obtivemos 2-Cl-acefcilpiperidin-4-il)propenal na forma de um óleo amarelado o qual pode reagir a seguir sem purificação adicional»

Dissolvemos 2,9 g (16,0 mmol) de 2--(l-acetilpiperidin~ —4—11)propenal e 1,75 ml (16 mmol) de sster etílico oe ácido isocianoacético em 13 ml de tolueno, e juntamos 46 mg de óxido ds coore \I)

UustiOu baixou exotermia da reacção, a mxsrura e agitada durante mais 2 horas, filtrada sobre Hyflo^K e concentrada por evaporação à secura» 0 resíduo é processado em 13 ml de tetrahidrofurano, juntamos 6 ml ds água, e a mistura é aquecida sob refluxo durante 2 horas com agitação, por evaporação â secura, juntamos toluenc h isisiurs e concencraoa e a miscura é de novo concentrada, por evaporação» A cromatograf ia sobre sílica gel com acetato de etilo/metanol (9sl) como eluente originou éster etílico de ácido 4—(1—acetilpiperidin—4-il)—2—formilamino—3—hidroxi— —pent-4—enóico na forma ds um ólso castanho amarelado»

Dissolvemos -3,3 g (í®,o mmol) de éster etílico de ácido 4— íí-aceti Ipiper i-d in-4-il)-2-formilamino— 3-hidroxi-pent-4-enóico em 2b ml de í ,2—diclorostano» e juntamos gota a. gota 0,98 ml (12,6 mmol) de brometo de tionilo à temperatura ambiente» Após 1 i/2 horas, juntamos 2® ml de água, e a. mistura, foi vigorosa.mente

agitada durante 15 minutos» A fase orgânica é separada, lavada sí sucessão com água, solução saturada de hidrogsno carbonato ds

potássio	1H e de novo com áqua, sec	a sobre	sulfato	de sódi
filtrada	e concentrada por evaporação»	Obtivem	os éster	e -.ι i As_o
ácido	4—(1—acetilpiperidin—4—il)—5—	bromo-2-	f ormilanu	Lno-pent-

-enóico na forma de um óleo castanho avermelhado,

Aquecemos 2,68 g C7,Í4 mmol) de éster etílico de ácioo 4~< í—aceti1piperidin—4-x1 )-5- bromo—2—formilamino—pent—3—enóico e 7,5 ml (28,5 mmol) de triisopropil fosfito (90%) a 80° ε agitamos durante 18 horas sob uma pressão de aproximadamente 130 mbar» Destilamos o excesso de triisopropil fosfito sob pressão reduzida e o resíduo d© evaporação é purificado por cromatografia sobre sílica qel com acetato de etilo/metanol (9si5» Obtivemos éster etílico de ácido 4-<1-acetilpiperidin-4-iI)-5-diisopropilfosfono—2-formilamino—pent—3—enóico na forma de um óleo amarelado»

Exemplo 1 / s Aquecemos 1 q (2,17 mmol) de éster etílico ds ácidc 4— (1— aceti 1 piperidin-4·— i 1) —5—diisopropi 1 fosfono—2—formilamino—pent-3-enóico sob refluxo em 2® ml de ácido hidroclórico 6N durante 8 horas» Após concentração por evaporação, o resídua é dissolvid do em ml de etanol» Juntamos a seguir 3 ml de óxido de propileno, a mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente © durante í hora com arrefecimento por gelo, e a seguir a suspensão formada é filtrada com sucção» Obtivemos ácido 2-amino~4~(pipe™ •idin-4-il )-5—fosfono-pent-3-enóico tendo um ponto de fusão ds 212*0 ídecomp»>»

Exemplo Í8g Dissolvemos 0,68 g (1,49 mmol) de éster etílico ds ácido 5-benziloxi—4—diisopropilfosfonometi1—2-formilamino—pent* e juntamos gota a gota 0,fcj ã temperatura ambiente» A ·>—enóico, em lí-* ml de diclorometano, ml C6 mmol) de trimetilbromosilano mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durant

horas, juntamos gota a gota 10 ml de etanol, a mistura foi deixada em repouso durante mais 18 horas e é concentrada por evaporação, o resíduo έ dissolvido em 5 ml de etanol, e juntamos gota a gota uma mistura de 5 ml de óxido de propileno e 5 ml de etanol» Forma-se uma suspensão, a qual ê agitada durante mais 2 horas à temperatura ambiente, e a seguir filtrada com sucção» Por —f osf onometi 1—pen t—-5—enóxco tendo um ponto de fusão ds 2ítí—220°C (decorap.).

U materiai oe como se segues sartida pode ser preparado» por exemplo,

Colocamos 3,·3 g (62,4 mmol) de dispersão de. hidreto de sódio a 50% em óleo mineral em 50 ml de tetrahidrofurano e 40 ml de dimetilformamida, e juntamos solução de 10,0 g (62,4 mmol) de lentamente gota a gota um« -S—hxdrox x—2—met 3.1. enepropxonal deido-dietilacetal em 10 ml de tetrahidrofurano, e a mistura, é agitada a ©° durante 2 horas» A mistura e diluída, com 15 ml de tetrahidrofurano e 10 ml de dimetilformamida e agitada, à temperatura ambiente durante mais 2 horas» Juntamos então 7,2 ml (62,4 mmol) de cloreto de benzilo em 10 ml ds dimetilformamida a 8°, e a mistura s agitada â temperatura ambiente durante 18 horas» Juntamos água â mistura, reagente, a qual é a seguir extraída trãs vezes com acetato de etilo, e as fases orgânicas, são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio» Juntamos asfases orgânicas, secamos sobre sulfata de sódio, filtramos e concentramos por evaporação» O resíduo é cromatografado sobre sílica gel com cloreto de metileno, para obtermos 3—benziloxi—2— —me t x 1 e n e ρ r o p i o n a I d e i d o- d i e t i 1 a c e t a 1 n a. ama relo ciaro» forma de um . xqux

Ha

Agitamos 4,8 g CiF^:»l mmol) de 3—benzxloxil—2—meti iene—

propionaldeido-dietilacetal s «	&,3ó ml (1	,9 mmo1	}	de ácido
p-tolueno	sul fónico monohidratado	durante 3	ΠΟΓ·Ξ(3	Síít	o© m i d e
acetona»	A mistura é diluída com	4®0 ml de	clorato	ΓΙΟ	metileno.
extraída	com solução ds KHCO-» IN	e solução s	aturada	d-S	cloreto de

sca sobre Na^bQ^, filtrada e concentrada por evaporação»

SOUXU J5 ·;··ΌΕ'ΠΖ .1 XΟΧtΛ ISnSpZOp-STiQX colocado â hooporatura ambiente₅ oom purificação adicional_ri em conjunto com 2,1 ml (19 mmol) de éster etílico de ácido isocianoacético, em 25 ml de tolueno» e juntamos 5© mg ds de cobre (I)» Quando baixou a

GLVS ‘fSS-Ltó

Lquioo amarelo; e óxido agitada durante mais 1 hora à temperatura ambiente, filtrada

P sobre Hyflo ' e concentrada por evaporação» ϋ resíduo é processado em 25 ml ds tetrahidrofurano, juntamos 5 ml de água, e a mistura é refluxada durante 4 horas» A mistura é concentrada por evaporação, juntamos tolueno, ε a mistura é de novo concentrada por evaporação» A cromatografia sobre sílica gel com tolueno/ etato de etilo <1:

iubsequen te a partir de éter dietílico originou éster etílico de ácido 5-faenziIoxi-2-formi1amino-3-hidroxi-4-mefi1enopentanóico tendo um ponto de fusão de 112—i14°C»

Su.’=}peri d emuí mmol) dí ílico de acide

O—ben z i 1 ox i-2-formi 1 amino™ -i-hid roxí-4—metileno—pen tanóic?

SV:i m1 de 1,2-d ic1aros tano, e j un tamos gota (4,9 mmol) de cloreto de tionilo à temperatura minutos, juntamos 2© ml ds água e a mistura foi. vigorosamente agitada durante 15 minutos» A fase orgânica é separada» lavada em sucessão com água, solução saturada ds cloreto ds sódio, seca sobre sulfato ds sódio, filtrada e concentrada por evaporação» Obtivemos éster etílico ds ácido 5-benziloxi-4~bromometil-2-formilamino—psnt—3—enóico na forma de um óleo amarelado o qual reaqe a seguir no estado em bruto» qota ©,õ-3 ml imbiente» Após 45

Aquecemos 1,14 g (3,1 mmol) de éster etílico de ãcido 5-benziloxi-4~ bromometil-2-formilamino—pent— 3-enóico ε 10 ml (38,5 mmol) de triisopropil fosfito (9©%) a Q&^c' e agitamos durante 3 1/2 horas sob uma pressão de aproximadamente 130 abar. Destilamos o excesso de triisopropil fosfito e o resíduo de evaporação é purificado por cromatograf ia sobre sílica, gel com acetato de etilo» Obtivemos éster etílico de ãcido 5-benziloxi-4™ -diisopropi1fosfonometi1—2-formiIamino-pent-3-enóico na forma de um óleo amarelado»

Exemplo 19 s Dissolvemos 1,1@ q ,8 mmol oe éster etílico ácido 5-etoxi-4-diisopropilfosfonometil-2~formilamino-pent-3-enóico em 20 ml de diclorometano, s juntamos qota a qota i,6 mi (12,3 mmol) de trimetiIsilano à temperatura ambiente» A mistura

Tui deixada em juntamos 20 ml de etanol repouso à tsmperatur ambien «.s líUt ante x ποΐ· as a mistura foi deixada em reoouso dissolvido em 10} ml de etanol, e juntamos gota a gota uma mistura □e Í0 ml de oxioo ds propileno e ífe* ml de etanol» Forma—ss uma suspensão, a qual é agitada durante 2 horas è temperatura ambiente, e a seguir filtrada com sucção» Por secagem obtivemos éster etílico de ácido 5—etoxi—2—amino—4—fosfonometi1—pent—3—enóico tendo um ponto de fusão ds 217-218¾ Cdecomp»)»

O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se seques

Aquecemos 50 g (283 mmol) de 3—etoxipropionaldeido— —distilacetal, 27,3 g (335 mmol) de cloreta ds dimetilamónio e 30 ml (392 mmol) de solução de formaldeido a 36%, durante 2 horas com -agitação a lítr-O» Deixamos arrefecer a mistura e extraímos tres vezes com éter dietílico» Juntamos as fases orqãnicas,

0/

lavamos oom solução saturada ds cloreto de sódio saturado, secamos sobre sulfato de sódio? filtramos s concentramos è secura por evaporação. Obtivemos 2—etoxipropanol na forma de um liquido amarelado o qual pode reagir a seguir sem purificação adicional.

Dissolvemos 4?2 g (06?1 mmol) de 2-etoxipropanol e

Λ A

ml (4© ffiiftul	) de éster	eti	1 ico	de áuido istueisn	Oa?_cíixí-O fcfíTí	50	fu .1
ds tolueno?	e juntamos	20© mg	de óxido de c	obre CI).	Qua	ndo
EiaXXOLl a ©X	otermia da	rea	cção?	a mistura e agit	ada durante	ííiaX	s 1
hora? filtr	ada sobre	Hy	R fio'	e concentrada	por evapor	ação	â

iecura» O

0 f	~ £=1*3 4 fiL-j-·
12	íTil dS
í hc	3Γ3. COOl

em 5© ml ds tetrahidrofurano? mistura s aquecida sob refluxo ção à secura? juntamos tolueno? e a mistura é de novo concentrada por evaporação. A cromatográfia sobre sílica gel com tolueno/isopropanol C9sí> como eluente originou éster etílico de ácido 5—etoxi-2—formilamino—pent—3—enóico na forma de um óleo castanha amarelo.

D i sso1vemos 3,70 g (15 ¹ siaioi 5 •tílico de ác ido 5-s to x i-2-f orai i 1 am ino-3-h id rc< x i-4-me til eno-pen tanóico em 100 ml de 1?2—dicloroetano? e juntamos gota a. -gota. 1?B ml (22?8 mmol) de brometo de tionilo a temperatura ambiente. Após 1 hora? juntamos 10© ml de água e a mistura foi vigorosamente aqitada durante 15 minutos. A fase orgânica & separada? lavada em sucessão com solução saturada de hidroqeno carbonato de potássio IN e com água salgada? seca sobre sulfato de sódio? filtrada e concentrada por evaporação. Obtivemos éster etílico de ácido 5-etoxi-4—bromometil—2—formilamino—pent-3—enóico na forma de um óleo castanho amarelado que reage adicionaimente no estado em bruto.

Aqusscesuos -5? 12 g íl0?l mmol) de éster etílico de ãcido -etoxi-4-bromometiI-2-formilamino-pent~3-enóico e

Λ V ‘ .ml (ΙίΘ mmol) ds triisopropil fosfito (90%) a 80° e agitamos durante 7 horas sob uma pressão de aproximadamente 130 mbar» Destilamos o excesso de triisopropil fosfito e o resíduo de evaporação é purificado por crornatografia sobre silica gel com óxido de meti leno/'metanol (97s3 a 9555)» Obtivemos éster etílico de ácido 5-etoxi-4-dihidropropi1fosfonometil-2~formilamino-pent—3—enóico na forma de um óleo amarelo»

Exemplo 20s Pastilhas, contendo cada uma 50 mg de ácido

-amin —6—h i d r o x i —4 - f os f on orne til o sal de sodio, podem ser hex—3—enóico ou um seu sal preparadas como se segues exemp1u

Composição (10.000 pastilhas) ingediente activo

ISCtuSS amido da batata gelatina talco estearato de magnésio silica íaltamente dispersa) etanol

000,G g 50®,O g 3o2,0 g

8,0 g Í30 5 59 g 10,0 g 20,0 g q = s„ □ ingrediente activo é misturado com a lactose e de amido da batata (fécula), e a mistura é solução etanólica da gelatina e granulada at ae um peneiro.

Apòij secagem, o amido da batata restante, o estearato de magnésio, ;aluo e a sílica são misturados e a mistura ê comprimida paf a Turmar pastilhas a.s quais pesam cada uma 14o,0 mg e contem «=:,·Α ,*., _iTlg jjg ingrediente activo, e as quais podem, ss o eSe j ,-ιΓ it<u5 , ser fabricadas com xanfros ds divisão para uma mais fina adaptação da dose» ί

Exemplo 21 s Kas t i1 has rev? ácido 2-amino-ó-hidroxi-4 sal, por exemplo o sal de segues

stidas, con tendo	cada uma	10	0 mg	ds
fosfonometil-hex-	-3~enóico	ou	um	C-SLÍ

sódio? podem ssr preparadas uumo se

Composição (para Í.000 pastilhas revestidas) masaiente activo

1ac tose amido de milho talco estearato de cálcio h i d r o x i ρ r o p i 1 m e t i 1 c ε 1 u 1 o s e goma laca água cloreto de metileno i<30_?0 g ± , V y

70,0 g o S rt -s , o y 1,5 g 2, ·~-ό g 0,64 g q » S q,5.

de amido de milho, e a mistura é humedecida com uma preparada a partir de 15 g de amido de milho mento), e granulado» 0 granulado é seco, o amido d« ts, o talco e o estearato dt com o granulado, A mistura (pesos 2S0 mg), as quais câicxo sao adicionado é comprimida CBVSS lXCI c com milho

O i7il£ •4-0 asi aquecirestan?turados para formar pastilhas com uma soxucáo de hidroxipropi1metiIcelulosa e a goma laca em cloreto ds metileno.

mg

Exemplo 22 s Cápsulas de gelatina cheias a seco, contendo cada uma 100 mg de ingrediente activo, por exemplo ácido 2~amino-ó-hi~ —droxi-4-fosfonometi1—hex-3-enóico ou um seu sal, por exemplo o sal de sódio, podem ser preparadas como se segues

Cu fsi posição

C para 1. &&& câpsu I a* inqediente activo lactose c e 1 u 1ose mio rocris t a 1 i ni lauril sulfato de sódio estearato de magnésio activo liofilizado

í®0,® g 2oW ₅ ® Ç3

30,0 g 2,0 g q 0 π

Z? ς V í4

j.i s a.tu us sódio 6 adiuioTisdu 3u ingrsdim!Ls :ravés de um peneiro tendo um tamanho de mesh misturados.

de ®,2 mm» Us dois componentes são intimamente seguir, juntamos primeiro a lactose através de um oeneiro tendo um tamanho de mesh de 0,6 mm e a seguir a celulose microcristali— na através de um peneiro tendo um tamanho de mesh de 0,9 mm. A mistura é de novo intimamente misturada durante 1® minutos» Finalmente, juntamos o estearato de magnésio através de um peneiro tendo um tamanho ds mesh de ©,8 mm» Após -a a qitação adicional durante 3 minutos» as cápsulas de oelatina cheias- a são cada uma cheias com 39 seco tamanho ®, resultante» í!iy u-H forniU iãçcsO

Exemplo 2õs Uma injecçâo ou infusão com ©,2% de solução de 2—amino—6—hidroxi—4—fosfonometil—hex—3—enóico ou um seu sal exemplo o sal de sódio, pode ser preparada como se segues

CoínpCjsiçciG (para 1 «000 •swpol-^.s) ingediente activo cloreto de sódio fosfato tampão pH = 7,4 água desminera1i zada

g g

ad

30®,0 g 25®® » ® rn 1

2,5 ΐίΐ 1 tíiii i_ada ampola c mg, respscti vamen te, dc

de um micro	f i	1 tro,
tura até 25*3*	0 iTí	X co®
introduzimos	í s	0 QU
era então 2,®	ou	5,®

ingrediente activo.

Exemplo 24; Numa maneira análoga à descrita nos anteriores Exemplos í a 1®, também podem ser preparados os compostos que se seguem = éster ds etilo do ácido 2—amino—B—hidroxi—4—fosfonometiI—oct—3— -enoico, p.f „ 23*3-233 °C Cdecomp» éster de etilo do ácido 2”amino-ó-hidroxi-5-hidroximetií-4-fosfonometil—hex—3—enoico, p.f» 1 '77— i8®°Cs s éster de etilo do ácido 2—amino—1*3—hidroxi—4—fosf onometil—dec—3— —enoico, p„f» 243-244°C Cdecomp») g

E x em ρ 1 o 25 s Numa maneira análoga à d< é também possível preparar composiçSí composto diferente de fórmula I de

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES íâ, - Processo para a preparaçí aroinocarboxílico insaturado de fórmula ϊ de derivados de ácido (D, em que ê um radical hidrocarboneto alifático que é substibuído por hidroxi .opcionalmente acilado ou alifeticamente ou irai ift por halogénio, por amino opcionalmence acilado ε/ou alifeticamente substituído ou por um radical aza-, diaza-, azoxa— ou oxa-cicloalifático, ou é um radical hidrocarbo— neto oxacicloalifático ligado através d é um radical alifaticaments N-substituído ou N-acilado, e R_ é um carboxi um átomo de carbono, ou hidrocarboneto azacic ioslifático opcionalmente livre ou escent içado, compreenders e de seus sais, caracterizado por num compcjsto de fórmula II (Π), em que são hidroxi opcional mente protegido. um radical hidrocarboneto alifático que é opcionalmente protegido ou acilado substituído por hidroxi ou a1i f a t icamen te ou araiifeticamente sterificado, por halogénio, por amino opcionalmente- protegido acilado e/ou alifaticamente substituído ou por um oiaza-» radical aza—_ rad i c a 1 h i d r oc a r bon eto ou oxa.—cicioaiiTsucc, ou ê um oxseic lual if ãtii_u 1 igado ri? átomo tíe carbono, ou é um radicai hidrocarboneto azacicloalifátxco opcionalmente aliTauicame-nie Im substituído ou N acx.ie.dOtj e ZA é amino protegido, a conversão do amino Z„ protegido s, se presente, o amino protegido como um constituinte de Z^., em amino se presente, a. conversão do hidroxi protegido z. ?/ou do hidroxi protegido como um constituinte de z^., em hidroxi e, se presente, a libertação de um radical hidrocarboneto azacicloalifático Z_» b, se desejado, a conversão de um composto resultante num composto diferente de fórmula I, a -separação de uma mistura ísomérica obtenível de acordo com o processo nos seus componentes e a separação do isómero preferido, e/ou a conversão de um composto livre obtenível de acordo com o processo num sal ou a conversão de ura sal obtenível ds acordo com o processo no composto livre correspondente» 2ã-„ — Krocesso de acordo com a Reivindicação 1 para, a preparação de compostos de fórmula I em que R. é um radical hidrocarboneto alifático que é substituído por hidroxi opcionalmente alifaticamente ou araiifeticamente eterifiçado, por amino opcionalmente alifaticamente substituído ou por halogénio, s R,_ é carboxi livre ou esterifiçado, s de seus sais, caracterizada por compreender s num composto ds fórmula II (Π), em que Ζ» , Ζ„ são hidroxi opcionalmente protegido, Z_ é um radical hidrocarboneto alifático que é substituído por hidroxi opcionalmente protegido ou acilado ou alifáticamente ou arai if eticamente eterif i-cado ou por halogénio, e Z„ é amino protegido, a conversão do amino protegido Z» e, se presente, do amino protegi como um constituinte □e em presente, a conversão do hidroxi Z^, Z- e/ou do hidroxi protegido :orno uai consticum te oe em hidroxi e, se desejado. conversão de um composto resultante num composto diferente de fórmula 1, a separação de uma mistura isoméríca obtenível de acordo com o processo nos seus componentes e a separação do isómero preferido, e/ou a conversão de um composto livre obtenível ds acordo com o processo num sal ou a conversão de um sal ootenivei de acurdo com o pruuesso no t.uisípO'9j-.o livrs :orrespondente. 3e» — PrucessD de suuruo s_q«í a Reivindicação I, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I -era que R» é um radical hidrocarboneto alifático que é substituído por hidroxi opuionalmence alifaticamente ou araiifaxicamente eterivicado, por amino opcionalmente alífaticamente substituído ou por halogénio, e R^ é carboxi livre ou esterificado, ou seus sais» 4ã» — Processo ds acordo ci por se prepararem composto; di—hidroxi—alquilo inferior o r, ben ζ o iIo x i—aIqu tilo infe; :fe fórmula I em que -R. é L-nferior, alcanoiloxi inferior—alquisr, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenil-alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, inferior, axcanoilamino inferior alquilo ϊπτεποΓ, di aiquiiaínino inferior—alquilo inferior, N—alquil inferior—N—alcanoilamino inferior, azacicloalquilo de 5 a 7 membros-alquilo inferior cuja porção azacicloalquilo está ligada através do átomo N ou de um átomo de carbono e, no último caso, pode ser N-alquil(inferior)ado, N-alcanoil(inferior)ado ou N—substituído por um grupo benzoilo que é nao substituído ou substituído na porção fenilo, diazacicloalqu.il de 5 a 7 membros-alquilo inferior cuja porção diazacicloalquilo está ligada através de um átomo de IM e & opcionalmente N —alquilíinferior)ado, N'—alcanoiIíinferior)ado ou N'-substituído por um grupo benzoilo que h-SO SUhístltUiQD uU substituído na porção fenilo, azoxacicloalquil ds 5 a / membros-alquilo inferior ligado ís de um átomo tíe N, oxacicloalqui 1 de 5 a z membros-alquilo inferior ligado através de um átomo de membros-alquiλο inferior ligado através de um átomo de C e é opcionalmente N—alquil(inferior)ado, N-alcanoilCinferior>ado ou N—substituido por um grupo benzoilo que é não substituído ou substituído na porção fenilo, ou oxat» 11_ λ oa i qui 1 ufc? ·~: a iiíSifibr uS“SXqUlXU Ii ? κΓΙυΓ líoado atr um átomo de C, e H._, é carboxi, alcoxicarbonilo inferior, cicloalcoxicarbonilo de 4 e até 7 membros inclusivé ou fenil—alcoxi— carbonil inferior, quaisquer radicais fenilo nos grupos mencionados Rj e/ou Eç, sendo não substituidos ou mono—, di— ou tri—substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, ciano e/ou por trifluorometilo, ou seus sais» 5s» - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I em que R, é hidroxi—alquilo inferior, alcoxi inferior—alquilo inferior, fenil-alcoxi inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior—alquila inferior, di—alquilamino inferior— -alquilo inferior, Ν,Ν-alquilenoamino inferior- ou N,N—(aza- ou memoros bonilo xnferio d. c x c1oa1co x i c -a r bon i 1 o xnulusaxve eu senil aluuxxuarumiilu inísrior, quss.X::-s_|uer raoxcaxs fenilo nos grupos mencionados R, e/ou R„ sendo não substituídos ou mono—, di- ou tri—substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, ciano e/ou por trifluorometilo, ou seus sais» C7~C7a 1 canoinão substituído 6s« - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac terizado por se prepararem compostos de fórmula I em que R, hidroxi-C,-C7-a1qui1o, d i-hid rox i-C7~C7-aIquilo, loxi-C1 -C-yãlquilo, bsnzoiloxi-C,-C-^alquilo que é ou mono- ou di-substituído na porção fenilo por C^-C^alquilo, C,—C,alcoxi, haloqénio tendo um número atómico até 35 incluisivé, ciano e/ou por t^ifluorometilo- C- —C,alcoxi—C4-C—alquilo» um ’ ’ * “ ? 1 Zj. x / ~ grupo fenil-C,-C«alcoxi-C4-C-,alquilo que é não substituído ou mono- ou di-substituído na porção fenilo por C^-C^alquilo, C»-C^ãlcoxi, halogénio tendo um número atómico até- 35 incluisivé, ciano e/ou por trifluorometilo» halo-CO—C—alquilo, nos quais o I / halogénio é cloro ou flúor, amino-C,-C-yalquilo, 0,-C^alquxlamino-C,-0-,31 qui 1 o, C„-C-,alcanoi 1 amino-C, -C^alqui 1 o, N~C„~C_a 1 canoi1—N—C „ —C ,a 1 qui 1 amino—C» x j X alquilo, d i -0 -0-,-a1 qui 1 -amino—C » — 07aΪ qui1o, a zac ic1oa1qu-í-i1-C»-C7aIquilo, azac ic1oa1qu-3-iI-C-C^a1quii / lo ou —4—i 1 —C, —C-,a.l r-ui lo, ale anoi 1 az ac ic 1 oa. 1 qu—3—i 1 · —C-,alqui lo ou —4—i I —C, — C7alqui lo, IM—C, —O alqui 1 a zac ic loalqu—3— -il-C,-C7alquilo ou -4-il-C»-C-,alquilo, N-C,-tçbenzoilazacicloalqu—3—il— C»—C—sIquilo ou — 4—i 1— C, —C-^aIquilo, diszacicloalqu—í— -i 1 -C,—C-.alquilo, M'-C,-C»alquildiazacicloa 1 qu-1 -iI-C,-C-,s 1 qui 1 o, N' -C7-C7a1canoi1-azacicloalqu~í—i1-0, -C7-alquilo, azoxacic loalqu— — l-il—C,—C-?alquiIo, oxacicloalqu ds memu£* os-—o—il— o» — o-^axquilo ou -4—i 1—C»~C-r-alquilo, azacicloalqu de 5 membros-3-i1o ou —4—iio, ou N-oenzuilamacieloalqu—-5—ilo ou —4—ilo que é não suuisuiLUiuu uu bUubuituíuo na porção τεπχχο, ou oxacicloaiqu ae -\ 'S a 7 membros-ó-ilo ou -4-iio, e R._, é carboxi, C1 -C^alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo ds 5 a. / membros, ou feni1—C.-C.alcoxi— * ’ i *í· csrbonuo que e nao substituído ou mono— ou. di—subsLituiuu po·? C..--C .alquilo, C,~C,alcoxi, halogénio tendo um número atómico até 35 inclusivé, cia.no e/ou por trif luorom-etilo, ou os seus sais. /2 Processo ds guurúo cu® Rsivindicauãu 2, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I em que R ê hidroxi-C»-C-v-alquilo, C» -C,,alcoxi~C» -C_alquilo, um i / i ή- 1 / -C» — C,alcoxi—C»— C—alguilo oue é não substituído ou. i á 1 / grupo mono-, feni1 — di ou tri-substituido na porção halogénio tendo um número ven x í >_í yí xr C»—C.alquilo. L-, -|_-AãÍCOXX romico ate ob inclusive, ciano e/ou por trif1uorometilo, amino-C,—U_,a1qui1o, alquilo. -C_alcanoilamino—C,-C_.alquilo, di ; t -L» Λ a 1 q υ. 11 am i n o-C» -C_a 1 qui 1 amino-C» -C7alquilo, azacidoalqu-í-il-C, ~C-,alquilQ, Ν,Ν-Caza- ou oxa-al quilenolamino de 5 a 7 membros—( « y-—» ·“ —I HCíS QLi-SIS O hS.lOOBnXO S ΰ1θΓϋ QU flQor ...

1 3

R,

N—C, —C-,31 carsoi 1 -N-C, -C^a 1 qui 1 amino-C^-Cy alquila, pipsridin-4-ίlo ou 1—Cy~Cyaleanailpipsridin-4-ilQ, e R, é anilhe C₄ C-— aiquilo, zarbaxi ou C»-C^alcoxicarbonilo, ou os seus sais, i4ã= - Processo ds caracterizado por se prepararem hidroxi—C,—C„alquilo, ’ i 4 fenil-C,—C.alcoxi

-0_Λalquilo, abordo uDifí α Reivindicação 1 ₅ compostos de fórmula I, em que R,

C, —C.»a 1 c o x i —C, —C , a 1 q u ilo, x -t i 4 benzoiloxi—C,—C,alouilo x -t x halo-Cy-C^alquilo, e R₇ é carboxi ou C,-C^alcoxicarbonil seus sais»

U a QU

OU

15ã» — Processo Js? auuf do cu«í =/. Reivindicação 1, caracterizado por se prepararem -compostos de fórmula I en? que R-j é amino-CyC-y-alqui lo , e R.-, é carboxi, Cj-C^alcoxicarbonilo ou um grupo feni1—C,-C.alcoxicarbanilo que ê não substituído ou ®ann* X *’ □u d i—su bs t í tu í do oo r U - —C - s.1 qu i 1 o, he.í ooèn xo tendo

Uffl ϋύιιικΓυ tilo, ou c caracterii é C.~C„alc i '* halo-C^-C^ grupo fen 3 ou di-subí um número tilo, ou c caracteri3 •--hidroxi™csracteri:

nometil-hí carac teri; ti 1-dec—3caracteri:

-oct-3-ení ΰ 0Γ ciC ÍLS t~ X s —metoxi-4ProceSBD ds acordo com a Reivindicação :ado por se prepararem compostos os formula I em que κ ; o x i —C - —C .-.—-alquil o, hidro x i—C„ -C „ -a 1 q u i 1 o ou ,-alquilo, e R.-. é carboxi, C,-C.âlcaxicarfaonilo ou u * ’ i ‘'f

Ll—C» —Cjjalcoxícarbonilo que é não substituído ou mono itituído por Cj-C^alquilo, C.-C^alcoxi, halogénio tendo as seus sais» íei vx nd icação 2 as ácido 2-amino-ó

Í7ã. — HroCtíSSO de SLcrdu s.uw s :ado por se preparar o éster etílica d?

TOSTonometii-nex—ô-enoico ou um

Í8s» - Processo ds acordo com a Reivindicação 2 :ado por se preparar o ãcido 2—amino—6—hidroxi—4—fosfo ?x—3-enóico ou um seu sal» i9ã= - Processo de acordo com a Reivindicação 2 •ado por se preparar o ácido 2, Í0~diamino~4-f osf o-nome enoico ou um seu sal»

2©ã. - Processo de zado por se preparar o bico ou um seu sal»

2íi. — Processo de zado por se preparar o acordo com a Reivindicação 2 ácido 2,8—d i s.m i n o—4—f os f on o m e t i 1

-5.COí™dO CO‘Ti S Rsi. vi.no XCHÇcío 2 éster etílico de ácido 2-amino-ó fosfonometi1—hex—3—enóico ou um seu sal —fluoro—4—fosfonometil—hex—3—enóico ou um seu ss. 1 =

2õs» - Processo de- acordo caracterizado por se preparar o -ácido meti 1—hex—3—enóico ou um seu sal» com a Kfeíi vindiuau.au 2 an· i η o--6--me to x i—4—f osf on o acordo com a Reivindicação

2-4-5*: = — F t“O€Z6:'1555G CH caracterizado por se preparar —benzoiloxi—4—fosfonometil—hex-3—enóico ou um seu

-tíHSXí iO“ zo£. - Processo cl· caracterizado por se preparar nidroxi 4 TOSTonometii nepc -> snoico ou u»i seu sal» acoroo com a éster etílico ds ácido 2—amino—7

26â» — Processo de caracterizado ρο-r se preparar o acordo com a Reivindicação 2 ác i d o 2-amin o-7—hidroxi—4-fosf o nometil-hept-3-enóico ou um seu sal

1—acetilpioeridin—4—ilo ou 2—fluoroetilo, e R.-, é carboxi

C,-C„alcoxicarboniio, ou os seus sais» ί “ nn rie x v mo x c aç ão . 1 13ã» - Processo de acordo com caracterizado por se prepararem compostos ds fórmula I em que

1?

Ri !, —C -slcoxi-C., -C_slquiIo„ benzoiloxi-C, x 4 1 / ' 1 ê hidroxi—C,·

-alquilo, C t

-’Δ

-C-₇a 1 c an o i I o-N-C,-C^a IquiI ·

-C^alquilo, amino-C^-C₇-alquilo, Namino-C^-C^alquilo, azacicloalqu de 5 a 7 membros-3-ilo ou 4-ilo jí. Z ou i~Ci-—C-ιBlcanoilazacicloalqu-3— ilo ou 4—ilo» ou halo—C,-C_ítal1 quilo» no qual o halogênio é cloro ou flúor Cj-C^alcoxicarbonilo, ou os seus sais» c arbo xi ou

12ã-= — Processo de acordo cora a Reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos oe Tòrmuia i, em que ri, é hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxistilo, 2-benz oi1ox iet ί1o, ben z i1o x i met i1o, 2-ben z i1o x i met ilo, 4-arainobuti1o, ó-araino-hexilo, 2- CN—aceti1—N-metiIamino)etilo, piperidin-4-ilo,

1 qui lo ou hal o-C _. -C_,aiqu.ilo,

Cp — C , -a 1 cox icarbon ilo, c ic 1 oa 1 cox i car con ilo íenil-C,-C.alquilo, C,-C^alcoxi, halogénio

FP, é carboxi, membros, ou tendo um número atomico ate seus sa is» nciusive, ciano e?

es y f-w ι por trifluorometilo, ou os

Sã» Processo de auurdo com a P’eivmdii_açâD 1, Lsrsc terizado por se prepararem compostos de fórmula 1 em que R. é hidroxi-C»-Cy-alquilo, benzoiloxi-C^-C^-alquilo que é não substituído ou mono- ou di—substituído na porção fenilo por C» —C-a.lau.ilo, Cj— C^alcoxi, halogénio tendo um número -atómico até 35 inclusive, ciano e/ou por trífluorometilo, fenil-C»-C.alcoxi-C»-C-alquilo que ê não substituído ou mono— ou di—substituído na porção temio por Cj—c^alguiio, L j—o^alcoxi, nalogèmo tendo um número atómico até 35 inclusive, ciano e/ou por trifluorometilo, halo— -Cq-C₇a.lquila, nos qu.ais o halogénio é cloro ou flúor, amino-Cj—Cy a 1 q u. i 1 o, ÍM—C₇—C—a 1 c an oil -N-C j -C^ a 1 qu i 1 am i n o—C» — Cp. alquilo ou.

azacicloalou de azac ic1oa 1 qu-3-i1o au la ou fenil-C.-C.alco i 4 ou di—substituído por um número atómico até lo, ou os seus sais.

membros—3-ilo ou -4—ilo ou 1—C_—C_-a.lcanoi 1™ ώ z —4—ilo, e K—, é carboxi. Lq —C^alcoxicarboni— itSrDui i X i u

-C.alquil que é nâo sl o, L.. —O _rt a 1 c o ?

i.

s, c i an o e / ol bstituído ou monoi, halogénio tendo , por trifluorometi9é= - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I em que R» é hidroxi-C, -C .-alquilo, C„.-C.alcoxi-C,-C,alquilo, um qrupo fenilJL ’ x «4 I ** * ·

-Ο,-C,alcoxi-C,-C,alquilo que é não substituído ou mono-, di ou X 4 I 4 tri-subsiituído na metade fenilo por C^—C-alquilo.

X 4 halogénio tendo um número atómico até 35 incluisivé, ciano e/ou

... -C.aicoKi, ι 4 por trifluorometilo, é cloro ou fluor» e alcoxicarbonilo de 5 ou. ha 1 o—L o

-C^alquilu, i!U’= qiitíis u halogémc e uaruuKlj b, a 7 membros, ou

-C«aluux iuarbo! silo, ι-iu lu~ a fenil-C,-C„alcoxicarbonilo

Λ ‘S·

LAÍJ.cc Éí SUbstitUÍd- o ou mono- ou di· quilo, ít ·~ χ u.aUuxi, ha1ogénio tendo inclus ivé« C JL 3.Π D S Z O* u por trifluorome

um nújuero atómicu iUSStltUlQQ por

L-, — u ,ax— í elté í@ã» — Processo ds acordo com a Reivindicação 2• f ’ í caracterizaao por se prepararem compostos de fórmula I em que R. έ -C^alquilamino-C^-Cj-alquilo, C^₅-C₇alcanoilamino-C₁ -C^alquilo, di—C^—C^alquilamino—C^—C^—alquilo ou iM,N—Íszí tia-aiquileno)amino de o— a 7—membros—C,—C-^alquilo;

pentilo ou piperidino—hexilo, e R^, é carboxi, C, — C^alcoxicarbonilo que ε nao substituído ou mono ou o.i—substitu ido por C«—C^al·· quilo, C,. —C^alcoxi, halogénio tendo um número atómico até 3í incluisivé, ciano e/ou por trifluorometilo, ou os seus sais» asaQU piperidinolis» — HruCBbSQ de -acordo com a Reivindicação raracterizado por se prepararem compostos de fórmula I em que

2/ã,

Processo com vin diuaçãu caracterizado por se preparar o ácido 2—-amino—6—benziloxi—4—fo= fanometil-hex-3-enóico ou um seu sal» caracterizado por til—N—meti1amino} sal =

Processo de acordo com a Reivindicação '2 ss preparar o éster etílico de ácido 6-CN—ace 2—amino—4—fosf onometil—hex—3—enóico ou um se caracteri piperidin·

29â» — Processo de acordo :ado por se preparar o éster et 4—i 1 ϊ — 2—am i n o—3— f osfono— oen t—3om a Reivindicação 2 1ico de ácido κ1 acetil enóico ou um seu sal_ carsíc.

iTsSti 1

3Ís» — Processo ds aoordo com a Rei erizado por se preparar o ácido 2-amino-ó-flu ίΊ€?Κ ·-» '3ΠΰΐΕθ QLt LlíTi SSL» 5·3.1 « indicação 2, r o—4—fos fon o—

Processo de acoroo com

Ks ivmoic aç âo ± =, hidroxi—4-fosfonometil—pent—3~enóico ou um seu sal» caracterizado por se preparar o éster etílico de ácido 2-amino-5

33ã» - Processo de acordo com a Reivindicação í ₅ caracterizado por se preparar o ácido 2-amino~5-hidroxi-4-fosfonometil—pent—3—enóico ou um seu sal»

34ã» - Processo de acordo com a Reivindicação í, caracterizado por se preparar o ester etil ico de acido 2—assino^-o-benziloxi-4-fosfonometil-pent-3-enóico ou um seu sal.» ;oroo com a Reivindicação 1. caracterizado por ss preparar o ácido 2-aminc-5—benzilox Tonometi i—penx.—3—enóico ou um seu sal»

36â» - Processo ds acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por se preparar o éster etílico de ácido : -hidroxi—4-fosfonometil-oct-3-enóico ou um seu sal»

Ο/ίΐ.-ί dfcr tíLU? do caracterizado por se preparar o ácido nometioct—3—enóico ou um seu sal» mm a Reivindicação amino—8—h id ra x i —4—f os f o-

39ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 1₅ caracterizado por se preparar o ácido 2-amino-ó-{N-metilamino)-4-fosf onometiI~hex-3-enéico ou um seu sal.

caraccerizaao doí • C piperid in-4i1)-5-f osf ono-per

Krucsssc de ai.urúu loi« s R*si vindicação 1 ..

se preparar o éster etílico ds ácido 2—amino—4— 3—enóico ou um seu sal.

41â» — Processo de acordo com a Reivindicação í, caracterizado por se preparar o ácido 2-aminó-4-(piperidin~4-il)—5-fosfono-pent-3-enóico ou um seu sal,

Processo de acoroo com a rteivinaicaçao ι, caracterizado por se preparar o acido 5—etoxi-2—amino—4—fosfono— meti1—pent—3^—enóico ou um seu sal.

43â, — Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar o éster etílico do ácido 2-amino-8-enóico.

caracterizado ρ-or sa preparar o éster etílico do ácido 2—amino—ó— —hidroxi-5—hidroximetil—4—fosfonometil—hex—3—enóico ou um seu ssl SC caracterxzado por se preparar o èste -l©-hidroxi-4~fosfonometil-dsc-3-enói tílico do ácidc ou um seu sal» tino4Α rocesso de -acordo um a Rsivindicauiío caracterizado por ss preparar o éster etílico de ácido 5 -amino-4-fcsfonometil-pent-3-enóico ou. um seu sal» ,UK