HUT56110A - Process for producing 4-substituted 2-amino-3-alkenecarboxylic acids - Google Patents
Process for producing 4-substituted 2-amino-3-alkenecarboxylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HUT56110A HUT56110A HU906210A HU621090A HUT56110A HU T56110 A HUT56110 A HU T56110A HU 906210 A HU906210 A HU 906210A HU 621090 A HU621090 A HU 621090A HU T56110 A HUT56110 A HU T56110A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- mmol
- enoic acid
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 40
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 Ethyl 2-amino-7-hydroxy-4-phosphonomethylhept-3-enoic acid Chemical compound 0.000 claims description 467
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 138
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 29
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 claims description 21
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 18
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 claims description 10
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 9
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 8
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 8
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 239000001602 (E)-hex-3-enoic acid Substances 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYQKONACMHXMLZ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropylidene)-6-hydroxyhexyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCCCO VYQKONACMHXMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- BQMBORWVTRUNLU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-phenylmethoxy-4-(phosphonomethyl)hex-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCOCC1=CC=CC=C1 BQMBORWVTRUNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTRJVCAKYINYSZ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropylidene)-8-hydroxyoctyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCCCCCO DTRJVCAKYINYSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJNVBXBIQHJTNP-UHFFFAOYSA-N [4-amino-2-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-5-ethoxy-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)C(CO)CO RJNVBXBIQHJTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNMKUTJZKQHZJX-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-(2-hydroxyethyl)-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CCO)CP(O)(O)=O DNMKUTJZKQHZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKCQTPLGPMICCC-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-(ethoxymethyl)-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOCC(CP(O)(O)=O)=CC(N)C(=O)OCC WKCQTPLGPMICCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical compound C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BCSPXGHLTKQWAB-UHFFFAOYSA-N 2,10-diamino-4-(phosphonomethyl)dec-3-enoic acid Chemical compound NCCCCCCC(CP(O)(O)=O)=CC(N)C(O)=O BCSPXGHLTKQWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims 3
- RFPJMDKTBMDVFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxy-4-(phosphonomethyl)hex-3-enoic acid Chemical compound COCCC(CP(O)(O)=O)=CC(N)C(O)=O RFPJMDKTBMDVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PTYIQTMXSJCCIC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-hydroxy-4-(phosphonomethyl)hept-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCCO PTYIQTMXSJCCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DDSLGZOYEPKPSJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobutanal Chemical compound CC(=O)NCCCC=O DDSLGZOYEPKPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WDCOJSGXSPGNFK-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctan-1-ol Chemical compound NCCCCCCCCO WDCOJSGXSPGNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KYUTWTPEZZUKDM-UHFFFAOYSA-N C(C(=C)CO)CF Chemical compound C(C(=C)CO)CF KYUTWTPEZZUKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDIISILJKJGWEW-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-(2-fluoroethyl)-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CCF)CP(O)(O)=O BDIISILJKJGWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FDAGOTTWUNLLOP-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-(2-methoxyethyl)-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCOC FDAGOTTWUNLLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZWECDLATICDICM-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-(3-hydroxypropyl)-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCCO ZWECDLATICDICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GAMAQLIMMSMPNA-UHFFFAOYSA-N [8-amino-2-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropylidene)octyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCCCCCN GAMAQLIMMSMPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 claims 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 2
- CPXWWJJHBKEPIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyloxy-4-(bromomethyl)-2-formamidohept-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C=C(CBr)CCCOC(C)=O CPXWWJJHBKEPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims 2
- KXRZPLUCPXRPCC-UHFFFAOYSA-N n-(3-formylbut-3-enyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CCC(=C)C=O KXRZPLUCPXRPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QRJQQZHBUXTNEY-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-diethoxybutyl)-n-methylacetamide Chemical compound CCOC(OCC)CCCN(C)C(C)=O QRJQQZHBUXTNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 2
- PELAWLSLMMVXAK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(ethoxymethyl)-5-phosphonopent-3-enoic acid Chemical compound CCOCC(CP(O)(O)=O)=CC(N)C(O)=O PELAWLSLMMVXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBPWJAAXBIRKQO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(hydroxymethyl)-5-phosphonopent-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CO)CP(O)(O)=O NBPWJAAXBIRKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHRONUPHLFTNIE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(phenylmethoxymethyl)-5-phosphonopent-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 GHRONUPHLFTNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSTSEHBPVVVXHA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(methylamino)-4-(phosphonomethyl)hex-3-enoic acid Chemical compound CNCCC(CP(O)(O)=O)=CC(N)C(O)=O WSTSEHBPVVVXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YOOOMZRMCBKOPS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluoro-4-(phosphonomethyl)hex-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CCF)CP(O)(O)=O YOOOMZRMCBKOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLTVTLNNHBUFOL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-hydroxy-4-(phosphonomethyl)oct-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCCCO GLTVTLNNHBUFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims 1
- DZQLQEYLEYWJIB-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanal Chemical compound NCCCC=O DZQLQEYLEYWJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHOBGSRUFRALBO-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobutan-1-ol Chemical compound OCCCCF SHOBGSRUFRALBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMEZFWZGUJRWFX-UHFFFAOYSA-N 4-formylpent-4-enyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCC(=C)C=O UMEZFWZGUJRWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KOVAQMSVARJMPH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutan-1-ol Chemical compound COCCCCO KOVAQMSVARJMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KAHBGXDEWUZAPC-UHFFFAOYSA-N 5-oxopentyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCC=O KAHBGXDEWUZAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 claims 1
- ISXYJRJKPGCEAP-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[acetyl(methyl)amino]ethyl]-4-amino-5-ethoxy-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCN(C)C(C)=O ISXYJRJKPGCEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGFPWFYDEFFDNB-UHFFFAOYSA-N [4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-amino-5-ethoxy-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CC=CC(N)(C(=O)OCC)C1CCN(C(C)=O)CC1 PGFPWFYDEFFDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFCZCYLKZOTICM-UHFFFAOYSA-N [4-amino-2-(2-benzoyloxyethyl)-5-ethoxy-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 SFCZCYLKZOTICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDNUXVXTSKURHQ-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-(hydroxymethyl)-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CO)CP(O)(O)=O WDNUXVXTSKURHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMENRQHOVGHBPJ-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-[2-(methylamino)ethyl]-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCNC DMENRQHOVGHBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICYNXGZHWHDFJO-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-5-oxo-2-(phenylmethoxymethyl)pent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 ICYNXGZHWHDFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- CUNSRDNJMLJVKI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(8-hydroxyoctyl)carbamate Chemical compound OCCCCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CUNSRDNJMLJVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBNDCTMLFAYPMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formamido-3-hydroxy-4-methylidene-10-(phenylmethoxycarbonylamino)decanoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C(O)C(=C)CCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PBNDCTMLFAYPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XVZJGMGVADITSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]-2-formamido-6-methoxyhex-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C=C(CCOC)CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C XVZJGMGVADITSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRNDPUAZIAXQAG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]-6-fluoro-2-formamidohex-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C=C(CCF)CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C IRNDPUAZIAXQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNSCZNLLGPLEMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[acetyl(methyl)amino]-2-formamido-3-hydroxy-4-methylidenehexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C(O)C(=C)CCN(C)C(C)=O FNSCZNLLGPLEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims 1
- AFHFWLNCUQBZAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol 2-pyridin-2-ylacetic acid hydrate Chemical compound O.CCCO.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 AFHFWLNCUQBZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract description 7
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 10
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 5
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine Chemical compound CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJRFMEFSYATRFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-4-phenylmethoxybutan-1-ol Chemical compound OCC(=C)CCOCC1=CC=CC=C1 WJRFMEFSYATRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYROJDFHUXSBHC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybutan-1-ol Chemical compound OCCCCOCC1=CC=CC=C1 TYROJDFHUXSBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- VIXHACZSIRXGIV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-acetylpiperidin-4-yl)prop-2-enal Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(=C)C=O)CC1 VIXHACZSIRXGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRFSKDSNWWTEJH-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)prop-2-enal Chemical compound O=CC(=C)COCC1=CC=CC=C1 NRFSKDSNWWTEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTVZYLFMXUAAQZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-hydroxy-4-(phosphonomethyl)hex-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CCO)CP(O)(O)=O CTVZYLFMXUAAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)C[N+]#[C-] CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFMRZGOBLFVKQY-UHFFFAOYSA-N 3-formylbut-3-enyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC(=C)C=O FFMRZGOBLFVKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- GYRGNZVTBIFKSO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(5-formylhex-5-enyl)carbamate Chemical compound O=CC(=C)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GYRGNZVTBIFKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPGMGPSEWHRDSL-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-oxohexyl)carbamate Chemical compound O=CCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XPGMGPSEWHRDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- MDLUKMKCJMAFBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(bromomethyl)-2-formamido-5-phenylmethoxypent-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C=C(CBr)COCC1=CC=CC=C1 MDLUKMKCJMAFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMZLYJWFANYSHV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-2-formamido-8-(phenylmethoxycarbonylamino)oct-3-enoate Chemical compound COC(=O)C(NC=O)C=C(CBr)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WMZLYJWFANYSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;toluene Chemical compound CC(C)O.CC1=CC=CC=C1 FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- YJAUDQOJDLZYTB-UHFFFAOYSA-N (6-ethoxy-5-formamido-4-hydroxy-3-methylidene-6-oxohexyl) benzoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C(O)C(=C)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YJAUDQOJDLZYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZNHXRJHROBAFF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(CCO)CC1 MZNHXRJHROBAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLAIDWQRHBWNH-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxymethyl)prop-2-enoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)C(=C)COCC1=CC=CC=C1 XBLAIDWQRHBWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPFICPUYUBKIL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-phosphono-4-piperidin-4-ylpent-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)C1CCNCC1 AKPFICPUYUBKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEDUBNVYPMOFDR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropan-1-ol Chemical compound CCOC(C)CO DEDUBNVYPMOFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQJKQXELPQTSS-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropanal Chemical compound CCOC(C)C=O CKQJKQXELPQTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTDLCMOLHVQTTL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methylpent-4-enoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(C)=C KTDLCMOLHVQTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBLAXMITNSURQX-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanobutanoic acid Chemical compound CCC([N+]#[C-])C(O)=O HBLAXMITNSURQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PLYYEABTGSSXJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)but-3-enyl benzoate Chemical compound OCC(=C)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 PLYYEABTGSSXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSGQXSDRYHVTM-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropanal Chemical compound CCOCCC=O RKSGQXSDRYHVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDBFCZCIBRFQBR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl benzoate Chemical compound OCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 QDBFCZCIBRFQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTUJRSHRYXRFW-UHFFFAOYSA-N 4-oxobutyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCC=O OZTUJRSHRYXRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABNRCGCQCEZCK-UHFFFAOYSA-N 4-oxobutyl benzoate Chemical compound O=CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 XABNRCGCQCEZCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- SBZHZJQGQCPUJQ-UHFFFAOYSA-N CCCC(C=C(CBr)C(CC1)CCN1C(C)=O)NC=O Chemical compound CCCC(C=C(CBr)C(CC1)CCN1C(C)=O)NC=O SBZHZJQGQCPUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-2-oxo-3H-1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCN1CCNC(=O)C2=CC3=C(C=C2)NC(=O)O3)C4=CN=C(N=C4)NC5CC6=CC=CC=C6C5 NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- VNECGCBCRUQOAT-UHFFFAOYSA-N [2-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-amino-5-ethoxy-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)C1CCN(C(C)=O)CC1 VNECGCBCRUQOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDDFIUCYXKHKOI-UHFFFAOYSA-N [3-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]-6-ethoxy-5-formamido-6-oxohex-3-enyl] benzoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C=C(CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 DDDFIUCYXKHKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMOQYRXPJQMWRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-hydroxyhexyl)carbamate Chemical compound OCCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JMOQYRXPJQMWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- RCOYNCXZNKSXPX-UHFFFAOYSA-N bromo(tert-butyl)silane Chemical compound CC(C)(C)[SiH2]Br RCOYNCXZNKSXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N bromosilane Chemical compound Br[SiH3] VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanide Chemical compound [C-]#[N+]C1CCCCC1 XYZMOVWWVXBHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- MHYIAOBOPFBFOR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(bromomethyl)-2-formamido-6-phenylmethoxyhex-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C=C(CBr)CCOCC1=CC=CC=C1 MHYIAOBOPFBFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHUSYIFZXNTRCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]-2-formamido-7-oxo-7-phenylhept-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C=C(CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 XHUSYIFZXNTRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHZULFYQYBSJIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyloxy-4-(bromomethyl)-2-formamidohex-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C=C(CBr)CCOC(C)=O XHZULFYQYBSJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- HXNGGNUHNXWRTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-formamido-3-hydroxy-4-methylidene-8-(phenylmethoxycarbonylamino)octanoate Chemical compound COC(=O)C(NC=O)C(O)C(=C)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HXNGGNUHNXWRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanoacetate Chemical compound COC(=O)C[N+]#[C-] CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFUXNFMHFCELM-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphate Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)OC(C)C OXFUXNFMHFCELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü szubsztituált 2-amino-alk-3-énsav-származékok mely képletben adott esetben egy szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)alkoxicsoport. Ennek megfelelően egy alifás éterezett hidroxicsoporttal szubsztituált, alifás szénhidrogéncsoport, például egy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport és egy aralifás éterezett hldroxicsoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoport például egy adott esetben szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénlácú) -alkilcsoport.
Halogénatommal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoport például egy halogén-(rövidszénláncú)-alkilcsoport.
Adott esetben acilezett és/vagy alifás csoporttal szubsztituált aminocsoport például az amino-, egy N-mono- vagy N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-, N-(rövidszénláncú) alkanoil-aminocsoport, a fenil részben adott esetben szubsztituált N-benzoil-amino- vagy N-(rövidszénláncú)-alkanoil(rövidszénláncú)-aminocsoport. Adott esetben acilezett és/vagy alifás csoporttal szubsztituált amlnocsoporttal szubsztituált szénhidrogéncsoportok ennek megfelelően például az amino(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkil-amino-(rövidszénláncú) -alkil-, rövidszénláncú alkanoil-amino-(rövidszénláncú) -alkilcsoportok, a fenil részben adott esetben szubsztituált benzoil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, di(rövidszénláncú)-amino-(rövidszénláncú)-alkil- vagy N-(rövidszénláncú) -alkanoil-N-(rövidszénláncú) -alkil-amino-(rövidszénláncú) -alkilcsoportok.
Az aza-cikloalifás csoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoportok például 4-7 tagú aza-cikloalifás-(rö4 vidszénláncú)-alkilcsoportok, melyek aza-cikloalkil-része a nitrogén- vagy egy szénatomon keresztül kapcsolódik és másodsorban N-(rövidszénláncú)-alkilezett, N-(rövidszénláncú)alkanoilezett vagy egy a fenil részben adott esetben szubsztltuált benzoilcsoporttal N-szubsztituált csoportok lehetnek.
4-7 tagú aza-cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportok, melyeknek az aza-cikloalkil része egy szénatomon keresztül kapcsolódik, például az Ν,N-(rövidszénláncú)-alkilén-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoportok, azaz az aza-cikloalk-l-il-(1-7 szénatomos)-alkilcsoportok. 4-7 tagú aza-cikloalkil(rövidszénláncú)-alkilcsoportok, melyek aza-cikloalkil része egy szénatomon keresztül kapcsolódik és adott esetben N(rövidszénláncú)-alkilezett, N-(rövidszénláncú)-alkanoilezett vagy egy, a fenil-részben adott esetben szubsztituált benzoilcsoporttal N-szubsztituált csoportok például 5-7 tagú, szénatomon keresztül kapcsolódó aza-cikloalkil-(1-7 szénatomos)alkil- vagy N-(2-7 szénatomos)-alkanoil-aza-cikloalkil-(1-7 szénatomos)-alkilcsoportok, továbbá N-(l-4 szénatomos)-alkilaza-cikloalkil-(1-7 szénatomos)-alkil- vagy a fenil részben adott esetben szubsztituált N-benzoil-aza-cikloalkil-(1-7 szénatomos)-alkilcsoportok.
Diaza-cikloalifás csoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoportok például a 4-7 tagú diaza-cikloalkil(rövidszénláncú)-alkilcsoportok, melyek diaza-cikloalkil-része egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik és a másik nitrogénatomon adott esetben rövidszénláncú alkilezett, rövidszénláncú
- 5 alkanoilezett vagy egy, a fenil részben adott esetben szubsztituált benzoilcsoporttal szubsztituált csoportok lehetnek, mint például a 4-7 tagú, egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben Ν'-(rövidszénláncú)-alkilezett-, N'(rövidszénláncú)-alkanoilezett vagy egy, a fenil részben adott esetben szubszztituált benzoilcsoporttal Ν'-szubsztituált diaza-cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportok, főként az
5-7 tagú diaza-cikloalk-1-il-(1-7 szénatomos)-alkilcsoportok.
Azoxa-cikloallfás csoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoportok például a 4-7 tagú aza-cikloalkil(rövidszénláncú)-alkilcsoportok, melyek azoxa-clkloalkll-része egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, főként az 5-7 tagú N,N,- (oxa-/rövidszénláncú/-alkilén)-amino-(1-7 szénatomos)alkilcsoportok, azaz az azoxa-cikloalk-1-il-(1-7 szénatomos)alkilcsoportok.
Oxa-cikloalifás csoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoportok például a 4-7 tagú oxa-cikloalkil(rövidszénláncú)-alkilcsoportok, melyek oxa-cikloalkil része egy szénatomon keresztül kapcsolódik, például az 5-7 tagú, egy szénatomon keresztül kapcsolódó oxa-cikloalkil-(1-7 szénatomos) -alkilcsoportok.
Szénatomon keresztül kapcsolódó oxa-cikloalifás szénhidrogéncsoportok például az 5-7 tagú, szénatomon keresztül kapcsolódó oxa-cikloalkilcsoportok.
Szénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben alifás csoporttal N-szubsztituált vagy N-acilezett aza-cikloalifás • « ··*··· · · * · · * · · • · · · · ·
- 6 szénhidrogéncsoportok az egy szénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben N-(rövidszénláncú)-alkilezett, N-(rövidszénláncú) -alkanoilezett vagy a fenil-részben adott esetben szubsztituált benzoilcsoporttal N-szubsztituált aza-cikloalkllcsoportok, például az 5-7 tagú, szénatomon keresztül kapcsolódó aza-cikloalkil- vagy N-(2-7 szénatomos)-alkanoilaza-cikloalkil-, továbbá az N-(l-4 szénatomos)-alkil-azacikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált N-benzoil-azacikoalkllcsöpörtök.
Észterezett karboxicsoport például egy alifás, cikloalifás vagy aralifás alkohollal észterezett karboxicsoport, például egy rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, 4-7 tagú, főként 5-6 tagú clkloalkoxi-karbonllcsoport, például a ciklopentiloxi- vagy a ciklohexiloxi-karbonilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilcsoport .
Az előzőekben és az ezután említett csoportokban a fenilcsoportok szubsztituálatlanok vagy a szokásos módon, például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoportokkal, halogénatomokkal, ciano- és/vagy trifluor-metilcsoportokkal, mono-, di- vagy triszubsztituáltak, főként monovagy diszubsztituáltak lehetnek.
Az előzőekben és az ezután következőkban rövidszénláncú csoportok és vegyületek alatt olyanok értendők, melyek legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
* · ·
- 7 1-7 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport előnyösen egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például a metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy a butilcsoport, de lehet izobutil-, szekunder-butil-, terc-butil- vagy egy pentil-, hexil- vagy heptilcsoport is.
Mono- vagy dihidroxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport például egy hidroxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például a hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etll-, 3-hidroxi-propil-, 4-hidroxi-butil-, 5-hidroxi-pentil- vagy a 6-hidroxi-hexilcsoport, illetve dihidroxi-(2-7 szénatomos)-alkilcsoport, melyben a hidroxicsoportok különböző szénatomokhoz kapcsolódnak, ilyen például az 1,2-dihidroxi-etil- vagy főként az 1,3-dihidroxiprop-2-ilcsoport.
A rövidszénláncú alkanoilcsoport például 2-7 szénatomos alkanoil-, főként 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, például az acetil-, propionil- vagy butirilcsoport, de lehet egy 5-6 szénatomos alkanoilcsoport is, például pivaloilcsoport. Ennek megfelelően rövidszénlánncú alkanoil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport főként egy 2-7 szénatomos alkanoiloxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például az acetoxi-metil-, propioniloxi-metil-, butiriloxi-metil-, 2-acetoxi-etil-, 3-acetoxi-propil-, 4acetoxi-butil-, 5-acetoxi-pentil- vagy a 6-acetoxi-hexilcsoport. Hasonló módon benzoil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport alatt például a fenilrészben adott esetben szubsztituált benzoiloxi-(1-7 szénatomos)-alkil-, például a benzoiloxi-metil-, 2-benzoiloxi-etil-, 3-benzoiloxi-propil-, 4-benzoilo8 xi-butil-, 5-benzoiloxi-pentil- vagy a 6-benzoiloxi-hexilcsoport értendő.
A rövidszénláncú alkoxicsoport például 1-7 szénatomos alkoxl-, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például a metoxi-, etoxi-, propiloxi-, izopropiloxi- vagy a butiloxicsoport, de lehet izobutiloxi-, szekunder-butiloxi-, terc-butiloxi- vagy egy pentiloxi-, hexiloxi- vagy heptiloxicsoport is. Ennek megfelelően rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú) -alkilcsoport, például egy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, például a metoxi-metil-, etoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 3-metoxi-propil-,
4-metoxi-t>util-, 5-metoxi-pentil- vagy a 6-metoxi-hexilcsoport.
Fenil-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport például adott esetben a megadottak szerint szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxicsoport például a benzlloxi-, 2-fenil-etoxivagy a 3-fenil-propiloxicsoport. Ennek megfelelően fenil(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport például egy adott esetben a megadottak szerint szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például a benziloxi-metil-, 2-fenil-etoxi-metil-, 2-benziloxi-etil-, 3-benzlloxi-propil-, 4-benziloxi-butil-, 5-benziloxipentil- vagy a 6-benziloxi-hexilcsoport.
Halogén-(rövidszénláncú)-alkilcsoport például egy halogén-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például halogén-metil-,
2-halogén-etil-, 3-halogén-propil-, 4-halogén-butil-, 5-ha · ·«♦·
logén-pentil- vagy 6-halogén-hexilcsoport, mely csoportokban a halogénatom, klór- vagy főként fluoratomot jelent.
Amino-(rövidszénláncú)-alkilcsoport például egy amino(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például az amino-metil-, 2amino-etil-, 3-amino-propil-, 4-amino-butil-, 5-amino-pentilvagy a 6-amino-hexilcsoport.
Rövidszénláncú alkil-aminocsoport például egy 1-7 szénatomos alkil-amino-, főként 1-4 szénatomos alkilaminocsoport, például a metil-amino-, etil-amino-, propilamino-vagy a butil-aminocsoport, de lehet 5-6 szénatomos alkil-aminocsoport is, például pentll-amino- vagy hexilaminocsoport. Ennek megfelelően rövidszénláncú alkil-amino(rövidszénláncú)-alkilcsoport főként egy 1-4 szénatomos alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például a metilamino-metil-, etil-amino-metil-, propil-amino-metil-, butilamino-metil-, 2-metil-amino-etil-, 3-metil-amino-propil-, 4metil-amino-butil-, 5-metil-amino-pentil- vagy a 6-metil-amino-hexilcsoport.
Rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport például egy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-, főként 2-4 szénatomos alkanoilaminocsoport, például az acetil-amino-, propionll-amino- vagy a butiril-aminocsoport, de lehet 5-6 szénatomos alkanoilaminocsoport, is például a pivaloil-aminocsoport. Ennek megfelelőeen rövidszénáncú alkanoil-amino-(rövidszénláncú)alkilcsoport, főként egy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például az acetil-amino-metil-, propionil-amino-metil-, butiril-amino-metil-, 2-acetil-aminoetil-, 3-acetil-amino-propil-, 4-acetil-amino-butil-, 5-acetil-amino-pentll-, vagy a 6-acetil-amino-hexilcsoport. Hasonló módon benzoil-amino-(rövidszénláncú)-alkilcsoport alatt például a fenil-részben adott esetben szubsztituált benzoilamino- (1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például a benzoil-aminometil-, 2-benzoil-amino-etil-, 3-benzoil-amino-propil-, 4benzoil-amino-butil-, 5-benzoil-amino-pentil- vagy a 6-benzoil-amino-hexilcsoport értendő.
Di-(rövidszénláncú)-alkil-aminocsoport például egy di(1-7 szénatomos)-alkil-amino-, főként di-(l-4 szénatomos)alkil-aminocsoport, például a dimetil-amino-, dietil-amino-, N-etil-N-metil-amino-, N-metil-N-propil-amino-, dipropil-amino-, vagy a dibutil-aminocsoport. Ennek megfelelően di(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkilcsoport főként egy di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-(1-7 szénatomos)alkilcsoport, például a dimetil-amino-metil-, dipropil-aminometil-, dibutil-amino-metil-, 2-dimetil-amino-etil-, 3-dimetil-amino-propil-, 4-dimetil-amino-butil-, 5-dimetil-aminopentil- vagy a 6-dimetil-amino-hexilcsoport.
N-(rövidszénláncú)-alkanoil-N-(rövidszénláncú)-alkilamino- (rövidszénláncú) -alkilcsoport például egy N-(2-7 szénatomos) -alkanoil-N-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-(1-7 szénatomos) -alkilcsoport, például az N-acetil-N-metil-amino-metil-, N-acetil-N-etil-amino-metil-, N-propionil-N-metil-amino-metil-, N-butiril-N-metil-amino-metil-, 2-(N-acetil-N-metil-amino)9 »» ·»»» * ··►,·< * · * · · · · • « · · · » ··» ·· ··»· Λ ,f‘
- 11 etil-, 2-(N-propionil-N-metil-amino)-etil-, 2-(N-acetil-N-etil-amino)-etil-, 3-(N-aacetil-N-metil-amino)-propil-,
4-(N-acetil-N-metil-amino)-butil-, 5-(N-acetil-N-metil-amino)pentll- vagy a 6-(N-acetil-N-metil-amino)-hexilcsoport.
4-7 tagú egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó azacikloalkil-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport előnyösen egy N,N(rövidszénláncú)-alkilén-amino-(1-7 szénatomos)-alkil-, azaz egy aza-cikloalk-1-il-(1-7-szénatomos)-alkilcsoport, például pirrolidino-metil-, piperidino-metil-, 2-pirrolidino-etil-, 2-piperidino-etil-, 3-pirrolidino-propil-, 3-piperidino-propil-, 4-pirrolidino-butil-, 4-piperidino-butil-, 5-pirrolidino-pentil-, 5-piperidino-pentil-, 6-pirrolidino-hexilvagy 6-piperidino-hexilcsoport.
4- 7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó azacikloalkil-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport előnyösen egy azacikloalk-3-il-(1-7 szénatomos)-alkil- illetve -4-11-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például a piperidin-4-il-metil-, 2(piperldin-4-il)-etil-, 3-(piperidin-4-il)-propil- vagy a 4(piperidin-4-il)-butilcsoport.
5- 7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó N-(2-7 szénatomos)-alkanoil-aza-cikloalkil-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport előnyösen egy 1-(2-7 szénatomos)-alkanoil-aza-cikloalkil-3-il-(1-7 szénatomos)-alkil- illetve -4-11-(1-7 szénatomos) -alkilcsoport, például az l-acetil-piperldin-4-il-metil-, 2-(l-acetil-piperidin-4-11)-etil-, 3-(l-acetil-piperidin-4-il)-propil- vagy a 4-(l-acetil-piperidin-4-il)-butilcsoport.
5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó N-(l-4 szénatomos)-alkll-aza-cikloalkll-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport előnyösen egy N-(l-4 szénatomos)-alkil-aza-cikloalk-3-il-(1-7 szénatomos)-alkil- illetve -4-il-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, például az l-metil-piperidin-4-il-metil-, 1-etil-piperidin-4-il-metil-, 2-(l-metil-piperidin-4-il)-etil-, 2-(l-etilpiperidin-4-il)-etil-, 3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil-, 3(l-etil-piperidin-4-il)-propil-, 4-(l-metil-piperidin-4-il)butil- vagy a 4-(l-etil-piperidin-4-il)-butilcsoport.
5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó és a fenil részben adott esetben szubsztituált N-benzoil-aza-cikloalkil(1-7 szénatomos)-alkilcsoport előnyösen egy N-(l-4 szénatomos)-oenzoil-aza-cikloalk-3-il-(1-7-szénatomos-alkililletve -4-il-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, például az 1benzoil-piperidin-4-il-metil-, 2-(l-benzoil-piperidln-4-il) etil-, 3-(l-benzoil-piperidin-4-il)-propil- vagy a 4—(l— benzoil-piperidin-4-il)-butilcsoport.
5-7 tagú egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó és adott esetben Ν'-(rövidszénláncú)-alkilezett-, Ν' -(rövidszénláncú) -alkanoilezett vagy egy a fenil részben adott esetben szubsztituált benzoilcsoporttal Ν'-szubsztituált diaza-cikloalk-1-il-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport például egy N,N-(aza-/rövidszénláncú/-alkilén)-amino-(1-7 szénatomos)alkilcsoport, azaz diaza-cikloalk-1-il-(1-7 szénatomos)-alkil-, Ν' - (1-4 szénatomos)-alkil-diaza-cikloalk-1-il-(1-7 szénatomos)-alkil- vagy Ν'-(2-7 szénatomos)-alkanoil-aza- 13 - cikloalk-1-il-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például a piperazino- illetve az Ν'-metil- illetve Ν'-acetil-piperazino-metilcsoport, 2-(piperazino- illetve N'metll- illetve N'-acetilpiperazino)-etilcsoport, 3-(piperazino- illetve N'-metililletve Ν'-acetll-piperazino)-propil- vagy a 4-(piperazinoilletve Ν'metil- illetve Ν'-acetil-piperazino)-butilcsoport.
5-7 tagú N,N-(oxa-/rövidszénláncú/-alkilén)-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, azaz azoxa-cikloalk-1-11-(1-7 szénatomos) -alkilcsoport például a morfolino-metil-, 2-morfolinoetil-, 3-morfolino-propil- vagy a 4-morfolino-butilcsoport.
5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó oxacikloalkil-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport például főként egy
5-7 tagú oxa-cikloalk-3-il-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport vagy oxa-cikloalk-4-il-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például tetrahidro-pirán-4-ll-metil-, a 2-(tetrahidro-pirán-4-il)-etil-, 3-(tetrahidro-pirán-4-il)-propil- vagy a 4-(tetrahidro-pirán-4-il)-butilcsoport.
5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó oxacikloalkilcsoport például egy megfelelő oxa-cikloalk-3-ililletve -4-ilcsoport, például a tetrahidro-pirán-4-ilcsoport.
5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó azacikloalkil-, N-(l-4 szénatomos)-alkil-aza-cikloalkil- vagy N(2-7 szénatomos)-alkanoil-aza-cikloalkilcsoport előnyösen egy aza-cikloalk-3-il- illetve -4-il- vagy 1-(2-7 szénatomos)alkanoil-aza-cikloalk-3-il- illetve -4-ilcsoport, például piperidln-4-il- vagy l-acetil-piperidin-4-ilcsoport, továbbá • · ·
- 14 Μ—(1—4 szénatomos)-alkil-aza-cikloalk-3-il- illetve -4-ilvagy a fenil részben adott esetben szubsztituált N-benzoil-aza-cikloalk-3-il- vagy -4-ilcsoport, például az 1-metilpiperidin-4-il- vagy l-benzoil-piperidln-4-ilcsoport.
Rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport például egy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, főként 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, például a metoxi-karbonil-. etoxi-karbonilpropoxi-karbonil-, izopropoxl-karbonil- vagy a butiloxikarbonilcsoport, de lehet egy 5-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport is, például pentiloxi-karbonil-, hexiloxi-karbo nil- vagy heptiloxi-karbonilcsoport.
Fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoport például egy fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, például a benziloxi-karbonil-, 2-fenil-etoxi-karbonil-, 3-fenil-propoxi-karbonil- vagy a 4-fenil-butiloxi-karbonilcsoport.
Az (I) általános képletü vegyületek amfoter jellemük következtében belső sók alakjában fordulnak elő és savakkal (savaddíciós sókat) és bázisokkal is alkothatnak sókat.
Az (I) általános képletü vegyületek savaddiciós sói, például gyógyászatilag felhasználható savaddiciós sói a megfelelő ásványi savakkal, például halogén-hidrogénsavakkal, kénsavval, vagy foszforsavval alkotott sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, hidrogénszulfátok vagy foszfátok, vagy a megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfaminsavakkal alkotott sók, például a
- 15 metánszulfonátok, benzolszulfonátok, p-toluolszulfonátok vagy az N-ciklohexil-szulfaminátok (ciklamátok). ..
Az (I) általános képletü vegyületek bázisokkal, például gyógyászatilag felhasználható bázisokkal alkotott sói például a nem-toxikus, a periódusos rendszer la, Ib, Ha és Ilb csoportjainak féméiből levezethető fémsók, például az alkálifém-, főként nátrium- vagy káliumsók, alkáli-földfém-, főként kalcium- vagy magnéziumsók, továbbá az ammóniával vagy szerves aminokkal vagy kvaterner ammóniumbázisokkal, például adott esetben C-hidroxilezett alifás aminokkal, főként mono-, divagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminokkal, például metil-, etil-, dietil- vagy trietil-aminnal, mono-, di- vagy tri(hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil)-aminokkal, például etanol-, dietanol- vagy trietanol-aminnal, trisz-(hidroxi-metil)-metil-aminnal vagy 2-hidroxi-terc-butilamlnnal, vagy N-(hidroxi/rövidszénláncú/-alkil)-N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-aminokkal illetve N-(polihidroxi-/rövidszénláncú/-alkil)-N-(rövidszénláncú) -alkil-aminokkal, például a 2-(dimetil-amino)etanollal vagy D-glükaminnal, vagy kvaterner, alifás ammóniumhidroxidokkal, például a tetrabutil-ammőniumhidroxiddal alkotott sók.
Izolálásra és tisztításra a gyógyászati célokra alkalmatlan sók is felhasználhatók. Terápiás felhasználásra csak a gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sók kerülnek, melyek ezért előnyösek.
• · « «
- 16 A találmány tárgya például eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, mely képletben adott esetben alifás vagy aromás csoporttal éterezett hidroxicsoport, adott esetben alifás csoporttal szubsztituált aminocsoport vagy halogénatommal szubsztituált alifás szénhidrogén csoport és R2 szabad vagy észterezett karboxicsoport.
Az (I) általános képletü vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen kifejezett és szelektív antagonisztikus hatást mutatnak melegvérűek kezelésénél az N-metil-D-aszparaginsav-szenzitív (NMDA-szenzitív) excitatórikus aminosav-receptorokkal szemben. Ez in vitro például a G. Fagg és A. Matus által a Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 81, 6876-80 (1984) helyen ismertetett kísérleti útmutatás szerint határozható meg. Emellett meghatároztuk, hogy milyen mértékben gátolják az L- H-glutaminsav kapcsolódását az NMDA-szenzitív receptoroknál. Az új vegyületek NMDA-antagonisztikus tulajdonságai azonban in vivő is kimutathatóak például egereknél az NMDA által előidézett görcsös állapot gátlásával.
Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik ezen tulajdonságaik alapján kiválóan alkalmasak patologikus állapotok kezelésénél, melyek NMDAszenzitív receptorok blokkolására irányulnak, például iskémiás betegségek, például az agyi iskémia és a szem iskémiás megbetegedéseinek, az ér- és izomgörcsök, például migrének, helyi vagy általános görcsös állapotok, és főként görcsös rohamok, például epilepszia kezelésénél.
A találmány szerinti vegyületek görcsoldó tulajdonságai például-egereknél elektrosokk által kiváltott vagy audiogén úton előidézett görcsökkel szembeni kifejezett védőhatásuk alapján határozhatók meg, úgy, hogy a szokásos elektrosokkegérmodellt vesszük igénybe illetve Chapman és munkatársai által, az Arzneimittel-Forsch. 34. 1261 (1985) helyen ismertetett kísérleti útmutatás szerint dolgozunk. A találmány szerinti vegyületek emellett, főként az elektrosokk-egérmodellben, jobb hatást muatatnak a szerkezetileg rokon vegyületekkel szemben.
Az, hogy a találmány szerinti vegyületek görcsoldó tulajdonságaik alapján migrének kezelésére alkalmasak patkányokkal végzett kísérletek során, a homloki agykéregben bekövetkező depresszió-gátló hatásuk alapján R. Marannes és munkatársai által, Brain Rés. 457, 226 (1988) helyen ismertetett kísérleti módszer felhasználásával igazolható. Ebben a modellben a találmány szerinti vegyületek körülbelül 3-30 mg/kg ip. dózisban csökkentik a spreading depression küszöbértékét és rövidítik tartósságát.
A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, mely képletben mono- vagy dihidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkil-, benzoiloxi(rövidszénlácú)-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénlácú)-alkil-, -halogén-(rövidszénlácú)-alkil-, amino-(rövidszénláncú)-alkil-,
- 18 -rövidszénláncú alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkanoil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, di(rövldszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, N(rövldszénláncú)-alkil-N-(rövidszénláncú)-alkanoil-amino(rövidszénláncú)-alkilcsoport, 5-7 tagú aza-cikloalkil-(rövidszénláncú) -alkilcsoport, melynek aza-cikloalkil része a nitrogén- vagy egy szénatomon keresztül kapcsolódik és az utóbbi esetben N-(rövidszénláncú)-alkilezett, N-(rövidszénláncú) -alkanoilezett vagy egy a fenil részben adott esetben szubsztiutált benzoilcsoporttal N-szubsztituált lehet, 5-7 tagú diaza-cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, melynek diaza-cikloalkil része egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik és adott esetben Ν'-(rövidszénláncú)-alkilezett, Ν'-(rövidszénláncú)-alkanoilezett vagy egy a fenil részben adott esetben szubsztituált benzoilcsoporttal Ν'-szubsztituált lehet, 5-7 tagú a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó azoxacikloalkil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, 5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó oxa-clkloalkil-(rövidszénláncú)alkilcsoport, 5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben N-(rövidszénláncú)-alkilezett, N-(rövidszénláncú) -alkanoilezett vagy egy a fenil részben adott esetben szubsztituált benzoilcsoporttal N-szubsztituált azacikloalkilcsoport vagy 5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó oxa-cikloalkilcsoport és R2 karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, 4-7 tagú cikloalkoxikarbonil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoport, ·*···· · · ♦ · · · · · • · · · · · *·· ·» ···« · ··· ahol az említett és/vagy R2 csoportokban adott esetben jelenlevő fenilcsoportok szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, ciano-, és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono-, divagy triszubsztituáltak lehetnek.
A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, mely képletben hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkoxi(rövidszénláncú)-alkil-, fenil- (rövidszénláncú)-alkoxi(rövldszénáncú)-alkil, amíno-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, di(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, N,N(rövidszénláncú)-alkilén-amino- illetve N,N-(aza- vagy oxa/rövidszénláncú/-alkilén)-amino-(rövidszénláncú)-alkil- vagy halogén-(rövidszénláncú)-alkilcsoport és R2 karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, 4-7 tagú cikloalkoxi-karbonil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoport, ahol az említett R^ és/vagy R2 csoportokban adott esetben jelenlevő fenilcsoportok szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, ciano és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituáltak lehetnek.
A találmány tárgya mindenekelőtt eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben R^ hidroxi-(1-7 szénatomos)-alkil-, például hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, •4 ···· ····«· · ♦ • · · ♦ · · · « · « · »« · ·· ···♦ · ···
3- hidroxi-propil- vagy 4-hidroxi-butilcsoport, dihidroxi-(2-7 szénatomos)-alkilcsoport, például 1,3-dihidroxi-prop-2-ilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoiloxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például acetoxi-metil-, propioniloxi-metil-, butiriloxi-metil-, 2-acetiloxi-etil-, 3-acetiloxi-propil-, 4-acetiloxi-butil-, 5-acetiloxi-pentil- vagy 6-acetiloxi-hexilcsoport, a fenil részben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal például fluor- vagy klóratommal ciano- és/vagy trifluormetilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált benzoiloxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például benzoiloxi-metil-, 2-benzoiloxi-etil-, 3-benzoiloxi-propil-, 4-benzoiloxi-butil-, 5benzoiloxi-pentil- vagy 6-benzoiloxi-hexilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például metoximetil-, etoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 3-metoxi-propil- vagy
4- metoxi-butilcsoport, egy a fenil részben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluor- vagy klőratommal, cianoés/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)- alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például benzoiloxi-metil-, 2-benzoiloxi-etil-, 3-benzoiloxipropil- vagy 4-benzolloxi-butilcsoport, halogén-(1-7 szénatomos) -alkil-, például halogén-metil-, 2-halogén-etil-, 3-halogén-propll-, 4-halogén-butil-, 5-halogén-pentil- vagy 6·· ·«··
I · ·· ·· • ·· • 4»4 • 44· halogén-hexllcsoport, mely csoportokban a halogénatom klór vagy főként brómatomot jelent, amino-(l-7 szénatomos)-alkil-, például amino-metil-, 2-amino-etil-, 3-amino-propil-,
4-amino-butil-, 5-amino-pentil- vagy 6-amino-hexilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amlno-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például metil-amino-metil-, etil-amino-metil-, propil-amino-metil-, butil-amlno-metll-, 2-metil-amino-etil-, 3-metil-amino-propil-,
4-metll-amino-butil-, 5-metil-amino-pentil- vagy
6-metil-amino-hexilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például acetil-amino-metil-, propio nil-amino-metil-, butiril-amino-metil-, 2-acetil-amino-etil-,
3-acetil-amino-propil-, 4-acetil-amino-butil-, 5-acetil-amino
-pentil- vagy 6-acetil-amino-hexllcsoport, N-(2-7 szénatomos)
-alkanoil-N-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-(1-7 szénatomos)
-alkilcsoport, például N-acetil-N-metil-amino-metil-, N-ace til-N-etil-amino-metil-, Ν-propionil-N-metil-amino-metil-, N butiril-N-metil-amino-metil-, 2-(N-acetil-N-metil-amino)-etil-,
2-(N-propionil-N-metil-amino)-etil-,
2-(N-acetil-N-etil-amino)-etil-, 3-(N-acetil-N-metil-amino) propil-, 4-(N-acetil-N-metil-amino)-butil-, 5-(N-acetil-N metil-amino)-pentil- vagy 6-(N-acetil-N-metil-amino)-hexilcso port, dl-(1-7 szénatomos alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkil csoport, például dimetil-amino-metil-, dietil-amino-metil-,
N-etil-N-metil-amino-metil-, N-metil-N-propil-amino-metil-, dlpropil-amino-metil-, dibutil-amino-metil-, 2-dimetil-aminoetil-, 3-dimetil-amino-propil-, 4-dimetil-amino-butil-, 54 «4 «· **Ο · ····«· · · » · * * * · • · * · * · ··· ·· ··*· · ··· dimetil-amino-pentil- vagy 6-dimetil-amino-hexllcsoport, azacikloalk-l-il-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például pirrolidino-metil-, piperidino-metil-, 2-pirrolidino-etil-, 2-piperidino-etil-, 3-pirrolidino-propil-, 3-piperidino-propil-, 4pirrolidino-butil-, 4-piperidino-butil-, 5-pirrolidino-pentil-, 5-piperidino-pentil-, 6-pirrolidino-hexil- vagy 6-piperidinohexilcsoport, aza-cikloalk-3-il-(1-7 szénatomos)-alkil- illetve -4-il-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, például piperidin-4il-metil-, 2-(piperidin-4-il)-etil-, 3-(piperidin-4-il)-propil- vagy 4-(piperidin-4-il)-butilcsoport, 1-(2-7 szénatomos)-alkanoil-aza-cikloalk-3-il-(1-7 szénatomos)-alkil- illetve -4-il-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, például 1-acetil-piperidin-4-il-metil-, 2-(l-acetil-piperidin-4-il)-etil-, 3—(l— acetil-piperidin-4-il)-propil- vagy 4-(l-acetil-piperidin-4il)-butilcsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-aza-cikloalk-3-il(1-7 szénatomos)-alkil- iletve —4—il—(1—7 szénatomos)- alkilcsoport, például l-metil-piperidin-4-il-metil-, 1-etil-piperidin-4-il-metil-, 2-(l-metil-piperidin-4-il)-etil-, 2-(l-etilpiperidin-4-il)-etil-, 3-(l-metil-piperidin-4-il)-propil-, 3(l-etil-pip©ridin-4-il)-propil-, 4-(l-metil-piperidin-4-il)butil- vagy 4-(l-etil-piperidin-4-il)-butilcsoport, N-(l-4 szénatomos)-benzoil-aza-cikloalk-3-il-(1-7 szénatomos)-alkililletve -4-il-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, például 1-benzoil-piperidin-4-il-metil-, 2-(l-benzoil-piperidin-4-il)-etil-, 3-(l-benzoil-piperidin-4-il)-propil- vagy 4-(1-benzoil-piperidin-4-il)-butilcsoport, diaza-cikloalk-1-11-(1-7 szénatomos)23 alkil-, Ν'-(1-4 szénatomos)-alkil-diaza-cikloalk-1-il-(1-7 szénatomos)-alkil- vagy Ν'-(2-7 szénatomos)- alkanoil-azacikloalk-l-il-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például piperazino-, illetve Ν'-metil- illetve Ν'-acetil-piperazino-metilcsoport, 2-(piperazino- illetve Ν'-metil- illetve N’-acetilpiperazino)-etil-, 3-(piperazino- illetve Ν'-metil- illetve Ν'-acetil-piperazino)-propil- vagy 4-(piperazino- illetve N'metil- illetve Ν'-acetil-piperazino)-butilcsoport, azoxacikloalk-l-il-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például morfoliηο-metil-, 2-morfolino-etil-, 3-morfolino-propil- vagy 4morfolino-butilcsoport, 5-7 tagú oxa-cikloalk-3-il-(1-7 szénatomos) -alkil- vagy -4-il-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, például tetrahidro-pirán-4-il-metil-, 2-(tetrahidro-pirán-4il)-etil-, 3-(tetrahidro-pirán-4-il)-propil- vagy 4-(tetrahidro-pirán-4-il)-butilcsoport, 5-7 tagú aza-cikloalk-3-ililletve -4-il- vagy 1-(2-7 szénatomos)-alkanoil-aza-cikloalk-3-il- illetve -4-il- vagy a fenil részben adott esetben szubsztituált N-benzoll-aza-cikloalk-3-il- vagy -4-ilcsoport, például l-metil-piperidin-4-il- vagy l-benzoil-piperidin-4ilcsoport, vagy 5-7 tagú oxa-cikloalk-3-il- illetve -4-ilcsoport, például tetrahidro-pirán-4-ilcsoport, és R2 karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport, 5-7 tagú ciklo-alkoxi-karbonil-, például ciklopentiloxi- vagy ciklohexiloxi-karbonilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal például fluor- vagy klóratommal, ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal monovagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, például benzlloxi-karbonll- vagy 2-fenil-etoxikarbonilcsoport.
A találmány tárgya mindenekelőtt eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előálítására, mely képletben hidroxi-(l-7 szénatomos)-alkil-, például hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-,
3- hidroxi-propil- vagy 4-hidroxi-butilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például metoxi-metil-, etoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 3-metoxi-propilvagy 4-metoxi-butilcsoport, egy a fenil részben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal, ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például benzoiloxi-metil-, 2-benzoiloxi-etil-, 3-benzoiloxi-propllvagy 4-benzoiloxi-butilcsoport, amino-(l-7 szénatomos)-alkil-, például amino-metil-, 2-amino-etil-, 3-amlno-propil-,
4- amino-butil-, 5-amino-pentil- vagy 6-amino-hexilcsoport, 1-4 szénatomos alkll-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például metil-amino-metil-, etil-amino-metil-, propil-amino-metil-, butil-amino-metil-, 2-metil-amino-etil-, 3-metil-amino-propil-,
4-metil-amino-butil-, 5-metil-amino-pentil- vagy 6-metil-amino25
-hexilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például_acetil-amino-metil-, propiönil-aminometil-, butiril-amino-metil-, 2-acetil-amino-etil-, 3-acetilamino-propil-, 4-acetil-amino-butil-, 5-acetil-amino-pentilvagy 6-acetil-amino-hexilcsoport, di-(l-7 szénatomos)-alkilamino- (1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például dimetil-aminometil-, dietil-amino-metil-, N-etil-N-metil-amino-metil-, Nmetil-N-propil-amino-metil-, dipropil-amino-metil-, dibutilamino-metil-, 2-dimetil-amino-etil-, 3-dimetil-amino-propil-, 4-dimetil-amino-butil-, 5-dimetil-amino-pentil- vagy 6-dimetil-amino-hexilcsoport, 5-7 tagú N,N-alkilén-amino-(1-7 szénatomos)-alkil- illetve N,N-(aza- vagy oxa-alkilén)-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport például pirrolidino-metil-, piperidino-metil-, morfolino-metil-, piperazino- illetve N'-metil- illetve Ν'-acetil-piperazino-metilcsoport, 2-pirrolidino-etil-, 2-piperidino-etil-, 2-morfollno-etil-, 3-pirrolidino-propil-, 3-piperidino-propil-, 3-morfolino-propil-, 4-pirrolidino-butil-, 4-piperidino-butil-, 5-pirrolidinopentil-, 5-piperidino-pentil- vagy 6-piperidino-hexilcsoport, halogén-(1-7 szénatomos)-alkil-, például halogén-metil-, 2halogén-etil-, 3-halogén-propil-, 4-halogén-butil-, 5-halogén-pentil- vagy 6-halogén-hexilcsoport, mely csoportokban a halogénatom klór- vagy főként fluoratomot jelent és R2 karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonilcsoport, 5-7 tagú ciklo-alkoxi-karbonil-, például ciklopentiloxi- vagy ciklohexiloxi-karbonilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal például fluor- vagy klóratommal, ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal monovagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonil- vagy 2-fenil-etoxi-karbonilcsoport.
A találmány tárgya előnyösen eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben Rj_ hidroxi-(1-7 szénatomos)-alkil-, például hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil- vagy 3-hidroxi-propilcsoport, a fenil- észben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal, ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált benzoiloxi-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, például 2-benzoiloxi-etilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkil-, például etoxi-metil- vagy 2-metoxi-etilcsoport, a fenil részben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoportal, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal, ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal monovagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-(1-7 szénatomos) -alkilcsoport, például benziloxi-metil- vagy 2-benziloxi-etilcsoport, halogén-(1-7 szénatomos)-alkil-, például halogén-metil-, 2-halogén-etilcsoport, ahol a halogénatom, klór- vagy főként fluoratomot jelent, amino-(4-7 széna tomos)-alkilcsoport, például 4-amino-butil- vagy 6-aminohexilcsoport, N-(2-7 szénatomos)-alkanoil-N-(1-4 szénatomos)alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például 2-(N-acetil-N-metil-amino)-etilcsoport, 5-7 tagú aza-cikloalk-3-ililletve -4-11- vagy 1-(2-7 szénatomos)-alkanoil-aza-cikloalk-3-11- illetve -4-ilcsoport, például piperidin-4-il- vagy 1acetil-piperidin-4-ilcsoport és R2 karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, például mmetoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal vagy ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonil- vagy 2-feniletoxi-karbonilcsoport.
A találmány tárgya egyrészt eljárás főként olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben Rj^ hidroxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, például hldroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil- vagy 4-hidroxi-butilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, például metoxi-metil-, etoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 3-metoxi-propil- vagy 4-metoxibutilcsoport, egy a fenil részben adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, például meto xicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal, ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, például benziloxi-metil-, 2benziloxi-etil-, 3-benziloxi-propil- vagy 4-benziloxi-butilcsoport vagy halogén-(1-4 szénatomos)-alkil-, például halogén-metil-, 2-halogén-etil-, 3-halogén-propil- vagy 4halogén-butilcsoport, ahol a halogénatom klór- vagy főként fluoratomot jelent és R2 karboxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-karboxil- vagy etoxi-karbonilcsoport, 5-7 tagú cikloalkoxi-karbonilcsoport, például ciklopentiloxi- vagy ciklohexiloxi-karbonilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal, cianoés/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, például benziloxikarbonil- vagy 2-fenil-etoxi-karbonilcsoport.
A találmány tárgya másrészt eljárás főként olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például amino-metil-, 2-amino-etil-, 3-amino-propil-, 4-amino-butil-, 5-amino-pentil-, 6-aminohexil- vagy 7-amino-heptilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, például metil-aminometil-, etil-amino-metil-, propil-amino-metil-, butil-amino metil-, 2-metll-amlno-etil-, 3-metil-amino-propil-, 4-metilamino-butil-, 5-metil-amino-pentil- vagy 6-amino-metil-hexilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például acetil-amino-metil-, propionil-amino-metil-, butiril-amino-metil-, 2-acetil-amino-etil-, 3-acetil-amino-propil-, 4-acetil-amino-butll-, 5-acetil-amino-pentll- vagy
6-acetil-amino-hexilcsoport, di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például dimetil-amino-metll-, dietil-amino-metil-, Ν-etil-N-metll-amino-metil-, N-metil-Npropil-amlno-metil-, dipropil-amino-metll-, dibutil-aminometil-, 2-dimetil-amino-etil-, 3-dimetil-amlno-propil-, 4dlmetll-amino-butll-, 5-dimetil-amino-pentil- vagy 6-dimetilamino-hexilcsoport, 5-7 tagú N,N-alkilén-amino-(1-7 szénatomos) -alkil- illetve N,N-(aza- vagy oxa-alkllén)-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsport, például pirrolidino-metll-, piperidino-metll, morfolino-metilcsoport, piperazino- illetve Ν'-metil- illetve Ν'-acetil-piperazino-metilcsoport, pirrolidino-etil-, piperidino-etil-, morfolino-etilcsoport, pirrolidino-propil-,piperidino-propil~, morfolino-propil-, pirrolidiηο-butil-, piperidino-butil-, pirrolidino-pentil-, piperidino-pentil- vagy piperidino-hexilcsoport, és R2 karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport, 5-7 tagú cikloalkoxi-karbonil-, például ciklopentiloxi- vagy ciklohexiloxi-karbonilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkíl-csoporttal, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoport- tál, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal például fluorvagy klóratommal, ciano- és/vagy trifluormetilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxikarbonilcsoport, például benzlloxl-karbonll- vagy 2-feniletoxi-karbonllcsoport.
A találmány tárgya eljárás különösen olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben R^ hidroxi-(l-7 szénatomos) -alkilcsoport, például hldroxi-etllcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például metoximetll-, etoxl-metil- vagy 2-metoxl-etilcsoport, benzoiloxi-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, például 2-benzoiloxi-etilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, például benziloxi-metil- vagy 2-benziloxi-etilcsoport, amino-(4-7 szénatomos)-alkilcsoport, például 4-amino-butilvagy 6-amino-hexilcsoport, N-(2-7 szénatomos)-alkanoil-N-(1-4 szénatomos)-alkil-amlno-(2-7 szénatomos)-alkilcsoport, például 2-(N-acetil-N-metil-amino)-etilcsoport, 5-7 tagú aza-cikloalk-3-il- illetve -4-il- vagy 1-(2-7 szénatomos)-alkanoil-aza-cikloalk-3-il-illetve -4-ilcsoport, például piperidin-4-ilvagy l-acetil-piperidin-4-ilcsoport, vagy halogén-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, ahol a halogénatom klór- vagy főként fluoratomot jelent és R2 karboxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, például metoxi-karbonil- vagy etoxikarbonilcsoport.
A találmány tárgya eljárás előnyösen egyrészt olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, mely képletben amino-(4-7 szénatomos) alkilcsoport, például 4amino-butil- vagy 6-amino-hexilcsoport, N-(l-7 szénatomos)alkanoil-N-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-(1-7 szénatomos)alkilcsoport, például 2-(N-acetil-N-metil-amino)-etilcsoport,
5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó aza-cikloal kilcsoport, például piperidin-4-ilcsoport vagy 5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó (N-/2-7 szénatomos/-alkanoilaza)-cikloalkilcsoport, például 1-(2-7 szénatomos)-alkanoilpiperidin-4-il-, például l-acetil-piperidin-4-ilcsoport és R2 karboxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport.
A találmány tárgya eljárás másrészt előnyösen olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, mely képletben R^ 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, például metoxi-metil-, etoxi-metil- vagy 2-metoxi-etilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, például benziloxi-metil- vagy 2-benziloxi-etilcsoport, benzoiloxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, például 2-benzoiloxi-etilcsoport, hidroxi-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, például hidroxi-metilvagy 2-hidroxi-etilcsoport, vagy halogén-(2-4 szénatomos)alkil-, például 2-fluor-etilcsoport és R2 karboxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, például metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonilcsoport.
A találmány tárgya egyrészt eljárás kiváltképp olyan (I) általános képietű vegyületek es sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben amino-(4-7 szénatomos)-alkil-, például 4-amino-butil-,
5-amino-pentil-, 6-amino-hexil- vagy 7-amino-heptilcsoport, és R2 karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil, például metoxikarbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport, vagy egy adott esetben
1- 4 szénatomos alkil-, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal, ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, például benziloxi-karbonil- vagy 2-fenil-etoxi-karbonilcsoport.
A találmány tárgya másrészt eljárás kiváltképp olyan (I) általános képietű vegyületek és sóik, főként gyógyászati lag elfogadható sóik előállítására, mely képletben 1-4 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos)-alkil-, például 2-metoxietil-, 2-etoxi-etil-, 3-metoxi-propil- vagy 4-metoxi-butil csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-, például 2-hidroxietil-, 3-hidroxi-propll- vagy 4-hidroxl-butilcsoport, vagy halogén-(2-4 szénatomos)-alkil-, például 2-fluor-etil-,
2- klór-etil-, 3-fluor-propil- vagy 4-fluor-butilcsoport, és R2 karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, legfeljebb 35 atom számú halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal, clanoés/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, például benziloxikarbonil- vagy 2-fenil-etoxi-karbonilcsoport.
A találmány tárgya legelsősorban eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, mely képletben R1 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, hidroxi-metil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-benzoiloxi-etil-, benziloxi-metil-, 2-benziloxi-etil-, 4-aminobutil-, 6-amino-hexil-, 2-(N-acetil-N-metil-amino)-etil-, piperidin-4-il-, l-acetil-piperidin-4-il- vagy 2-fluor-etilcsoport és R2 karboxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport.
A találmány tárgya nevezetesen eljárás a példákban említett (I) általános képletü vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
Az eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására azzal jellemezhető, hogy egy (II) általános képletü vegyületben, ahol Zj, Z2 adott esetben védett hidroxicsoport, Z3 egy adott esetben védett vagy acilezett vagy alifás csoporttal éterezett hidroxicsoporttal, halogénatommal, adott esetben védett vagy acilezett és/vagy alifás csoporttal szubsztituált aminocsoporttal vagy egy aza-, diaza-, azoxa- vagy oxa-cikloalifás csoporttal szubsztituált alifás vagy egy szénatomon keresztül kapcsolódó oxa-cikloalifás vagy adott esetben védett vagy alifás csoporttal N-szubsztltuált vagy N-acilezett aza cikloalifás szénhidrogéncsoport és Z4 védett aminocsoport, a Z4 védett aminocsoportot, és ilyen csoportot amennyiben a Z3 csoport alkotórészeként előfordul aminocsoporttá, és amennyiben előfordul a zlx z2 védett hidroxicsoportot és/vagy a z3 csoport alkotórészeként jelenlevő védett hidroxicsoportot hidroxicsoporttá alakítjuk, és amennyiben előfordul egy Z3 védett aza-cikloalifáscsoport, ezt felszabadítjuk és kívánt esetben egy kapott vegyületet más (I) általános képletü vegyületté alakítunk, egy találmány szerinti eljárás során nyert izomerelegyet az egyes komponensekre választunk szét és mindenkor az előnyös Izomert különítjük el és/vagy egy találmány szerinti eljárás során nyert szabad vegyületet sóvá vagy egy találmány szerinti eljárás során nyert sót a megfelelő szabad vegyületté alakítunk.
A (II) általános képletü kindulási anyagokban a Z^ és/vagy Z2 védett hidroxicsoport például éterzett, főként alifás vagy aromás csoporttal éterezett hidroxicsoport, a Z3 csoport alkotórészeként előforduló védett hidroxicsoport például acilezett vagy szililezett hidroxicsoport, és a Z4 védett aminocsoport, és a Z3 csoport alkotórészeként elő forduló védett aminocsoport például acilezett aminocsoport.
Alifás csoporttal éterezett hidroxicsoport például egy rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, etoxi- vagy főként izoproplloxicsoport. Aromás csoporttal éterezett hidroxi csoport például adott esetben rövidszénláncú alkil-,rö vidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, ciano- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenoxicsoport.
Az acilezett hidroxicsoport acilcsoportként például egy aralifás karbonsav vagy a szénsav valamely félészterének acilcsoportját, például egy rövidszénláncú alkanoiloxicsoportot vagy egy a fenil részben adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenil(rövidszénláncú)-alkanoiloxi- vagy fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karboniloxicsoportot, például benziloxi-karboniloxicsoportot tartalmaz.
Szililezett hidroxicsoport például egy tri-(rövidszénláncú) -alkil-szililoxicsoport, például a trimetil- vagy a tributil-szililoxicsoport.
Az acilezett aminocsoport acilcsoportként például egy megfelelő szerves sav, például a hangyasav vagy a szénsav egy aralifás vagy aromás félészteréből levezethető acilcsoportot tartalmaz. Az acilezett aminocsoport tehát például formilamino-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-, például metoxi-, etoxi- vagy terc-butiloxi-karbonil-aminocsoportot, a fenil részben adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, ciano- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-aminocsoportot, például benziloxi-karbonil-aminocso portot, vagy rövidszénnláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi csoporttal, halogénatommal, ciano- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenoxi-karbonil-aminocsoportot jelent.
A (II) általános képletü vegyületek védett csoportjainak felszabadítását, azaz a Z^,Z2 és/vagy a Z^ csoport alkotórészeként előforduló védett hidroxicsoportokból a hidroxicsoport Illetve a Z4 védett aminocsoportokból és a Z3 csoport alkotórészeként előforduló védett aminocsoportokból az amlnocsoport felszabadítását példái egy savas szerrel, például egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-halogén-szilánnal, például trimetil-brómszilánnal, trlbutil-brómszilánnal vagy trimetil-jódszilánnal kezelve végezzük. A művelet során előnyösen inért oldószerben, például egy halogénezett alifás szénhidrogénban, például díklórmetánban vagy másodsorban trivagy tetraklórmetánban, triklóretánban vagy tetraklóretánban, például -25°C és +5O°C közti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0-30°C-on, például szpobahőmérsékleten, azaz körülbelül 15-25°C-on, előnyösen messzemenően vízmentes körülmények között és inertgáz, például argon vagy nitrogén atmoszférában dolgozunk. A feldolgozást előnyösen egy halogénhidrogént megkötő szer, főként egy alifás epoxi-vegyület, például egy epoxi-(rövidszénláncú)-alkán, például propilénoxid hozzáadása közben egy rövidszénláncú alkanolban, például etanolban végezzük.
Az eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint olyan (II) általános képletü vegyületekből indulunk ki, melyekben Z^ és Z2 rövidszénláncú alkoxi-, például izopropiloxicsoport és
- 37 Z4 rövidszénláncú alkanoil-amino-, például formil-aminocsoport és ezt egy alifás halogén-szénhidrogénben, például diklórmetánban, körülbelül 15-25°C-on egy tri-(rövidszénláncú)alkil-brómszilánnal, például trimetil-brómszilánnal vagy tributil-brómszilánnal kezeljük, és körülbelül 2-30 órán át reagáltatjuk, majd propilénoxid etanolos oldatát adjuk a reakcióelegyhez és a terméket szűrjük.
A (II) általános képletü kiindulási anyagokat például úgy állítjuk elő, hogy egy (Ha) általános képletü alfa,bétatelítetlen aldehidet (Ilb) általános képletü alfa-izo-ciánecetsav-etilészterrel, az önmagában ismert módon, például rézvagy arany-katalizátor, például réz-(I)-oxid vagy bisz-(ciklohexil-izocianid)-arany-(I)-tetrafluor-borát jelenlétében a megfelelő (IIc) általános képletü 5-szubsztituált 2-oxazolin-4-karbonsav-észterré reagáltatunk, ezt hidrolízissel, például vizes tetrahidrofuránban végzett hidrolízissel a megfelelő, nyílt láncú (lld) általános képletü észterré alakítjuk , majd ezt tionilbromiddal az önmagában ismert módon kezelve a megfelelő (He) általános képletü omega-brómészterré alakítjuk, és ezt az önmagában ismert módon egy P(Za) (Z^) (Zc) általános képletü foszforossav-triészterrel, ahol Za, Z^ és Zc azonos vagy egymástól eltérő módon éteralakban védett hidroxilcsoportot jelent például egy tri-(rövidszénláncú)-alkilfoszfittal, például tri-izopropil-foszfittál a megfelelő (II') általános képletü vegyületté reagáltatjuk tovább.
- 38 A találmány szerinti eljárás során nyert (I) általános képletü vegyületeket a szokásos módon alakíthatjuk más (I) általános képletü vegyületekké.
így például az R2 szabad vagy észterezett karboxicsoportokat a szokásos módon alakíthatjuk egymássá. Főként az R2 észterezett karboxicsoportot hidrolízissel szabad karboxicsoporttá illetve a szabad R2 karboxicsoportot alkohollal reagáltatva észterzett karboxicsoporttá alakíthatjuk. Továbbá az észterezett R2 karboxicsoportot egy másik R2 éazterezett karboxicsoporttá alakíthatjuk át. A műveletek során a hidrolízisnél, alkoholízisnél vagy átészterezésnél szokásosan alkalmazott körülmények között dolgozunk.
A karbonsav-észterek (olyan /1/ általános képletü vegyületek, melyekben R2 észterezett karboxicsoport) hidrolízisét a szokásos módon, szükség esetén savas vagy bázikus szer, például egy ásványi sav, például sósav vagy kénsav, vagy egy bázis, például egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében végezzük.
Az észterek (olyan /1/ általános képletü vegyületek, melyekben R2 észterezett karboxicsoport) átészterezését alkoholokkal a szokásos módon sav- vagy bázis-katalizált körülmények között, például katalitikus mennyiségű ásványi sav, például sósav vagy kénsav, vagy fémbázis, például nátriumhidroxidjelenlétében, vagy az alkohol komponenst fémalkoholát, például alkálifém-alkoholát alakjában alkalmazva végezzük.
Továbbá alifás csoporttal éterezett hidroxlcsoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoportokban, például az alfa-fenil- (rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoportokban az alfa-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxicsoportot reduktív úton, például hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, például palládium-szén vagy Raney-nikkel jelenlétében hidroxlcsoporttá alakíthatjuk.
A keletkezett sókat az önmagában ismert módon, például bázissal, például alkálifémhidroxiddal, fémkarbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal, vagy ammóniával vagy más a bevezetőben említett sóképző bázissal, illetve egy savval például ásványi savval, például sósavval, vagy más a bevezetőben említett sóképző savval kezelve alakíthatjuk a szabad vegyületekké.
A keletkezett sókat az önmagában ismert módon alakíthatjuk más sókká, például úgy, hogy a savaddiciós sókat megfelelő fémsóval, például egy másik sav nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával, egy megfelelő oldószerben - melyben a képződött szervetlen só nem oldódik és ezért a reakcióelegyből kiválik kezeljük, a bázis-sókat a szabad savakká, majd ezeket ismét sókká alakítjuk.
Az (I) általános képletü vegyületeket hidrátjaik alakjában vagy a kristályosításuknál alkalmazott oldószert magukba zárva nyerhetjük.
Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közti szoros összefüggés következtében, az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületek és sóik alatt ész- és célszerűen ·♦ »
- 40 adott esetben a megfelelő sók és szabad vegyületek Is értendők.
A keletkezett dlasztereomerelegyeket és racemát keverékeket az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján, az önmagában ismert módon, például kromatografálással és/vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk a tiszta diasztereomerekre illetve racemátokra.
A keletkezett racemátokat az ismert módszerekkel bonthatjuk az optikai antipódokra, így például optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, mikroorgaanizmusok segítségével vagy a keletkezett diasztereomer- vagy racemátelegyeket optikailag aktív segédanyagokkal - például az (I) általános képletü vegyületekben lévő savas, bázikus vagy funkcionálisan kialakított csoportoknak megfelelő - optikailag aktív savval, bázissal vagy optikailag aktív alkohollal, a diasztereomer sók illetve funkcionális származékaik, például észtereik keverékévé reagáltatjuk, ezeket a diasztereomerekre választjuk szét, melyekből a mindenkori, kívánt enantiomert a szokásos módon szabadíthatjuk fel. E célra megfelelő bázisok, savak illetve alkoholok például az aminosavak, főként a Dvagy L-lizin, optikailag aktív alkaloid-bázisok, például a sztrihnin, kinkonin vagy brucin, vagy a D-. vagy L-(1-fenil)etilamin, 3-pipekolin, efedrin, amfetamin vagy hasonló, szintetikus úton előállítható bázisok, optikailag aktív karbonvagy szulfonsavak, például kínasav vagy D- vagy L-borkősav, Dvagy L-di-o-toluil-borkősav, D- vagy L-almasav, D- vagy L•ί ·♦·· · • · » > .· *,
- 41 mandulasav, vagy D- vagy L-kámfor-szulfonsav, illetve optikailag aktív alkoholok, például a borneol vagy a D- vagy L-(lfenil)-etanol.
A találmány tárgyát képezik az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében nyert közbenső termékből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre vagy egy kiindulási anyagot valamely sója alakjában alkalmazunk vagy a reakció körülményei között képzünk.
Az eljárás az új kiindulási anyagok - melyeket spe ciálisan a találmány szerinti vegyületek előállítására fej lesztettünk ki - főként a bevezetőben különösen előnyösnek említett (I) általános képletü vegyületekhez vezető kiindulá si anyagok előállítására, valamint közbenső termékekként történő felhasználásuk szintén a találmány tárgya.
Az új (I) általános képletü vegyületeket például gyógyszer-készítmények alakjában használhatjuk fel, melyek az aktív anyag terápiásán hatásos mennyiségét adott esetben szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, és melyek enterális, például orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Ilyen gyógyszer-készítmények például a tabletták vagy zselatin kapszulák, melyek a hatóanyagot higítószerekkel, például laktózzal, dextrőzzal, szaharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy csúsztatóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearínsavval vagy sóival, például magnézium- vagy ♦· *♦·· ♦ * ··»· u« kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagokat, például magnézium-aluniiniumszilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizs-vagy nyílgyökér-keményítőt, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metilcellulózt és/vagy polivinll-pirrolidont, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, például nátriumalginátot, és/vagy pezsgőkeverékeket, vagy abszorpciós szereket, színező-, ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak. Továbbá, az új (I) általános képletü vegyületek parenterális adagolásra alkalmas készítmények vagy infúziók alakjában használhatók. Az ilyenek előnyösen izotoníkus vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyek például liofilizált preparátumoknál az aktív anyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák és közvetlen a felhasználás előtt állíthatók elő. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffért tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket, melyek kívánt esetben további gyógyászatilag hatásos anyagokat tartalmazhatnak, az önmagában ismert módon, például a szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilízáló eljárásokkal állíthatjuk elő, és körülbelül 0,1-100 %, főként körülbelül 1-50 %, liofilizátum ··· • ·· esetén körülbelül, legfeljebb 100 % aktív anyagot tartalmaznak.
Szintén a találmány tárgya az (I) általános képietű vegyületeknek, főként gyógyszer-készítmények alakjában történő felhasználása. Az adagolás különböző tényezőktől, például az adagolás módjától, fajtól, kortól és/vagy egyedi állapottól függ. Orális adagolás esetén a napi dózis melegvérűeknek körülbelül 0,25-10 mg/kg - körülbelül 70 kg testsúly esetén előnyösen 20-500 mg/kg.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt; a hőmérsékleti értékeket °C-ban, a nyomás értékeket mbar egységekben adtuk meg.
1.példa:
3,57 g ( 8,5 mmól) 6-aectoxi-4-dilzopropil-foszfonometil-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert oldunk 22 ml diklórmetánban és szobahőmérsékleten 4,4 ml ( 34 mmól) trimetil-brőmszilánt csepegtetünk hozzá. Ezután 22 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, forgó bepárlóban bepároljuk, a maradékot 22 ml etanolban oldjuk és 22 ml propilénoxid és 22 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá. így egy szuszpenzió képződik, melyet 90 percen át keverünk majd leszivatunk. így a 2-amlno-6-hidroxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsav-etilésztért nyerjük, mely 195°-on olvad bomlás közben.
··· ··· *··* ···· ·
- 44 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
13,0 g (100 mmól) ecetsav-(4-oxo)-butilésztert, 92,0 g (112,6 mmól) dimetil-ammóniumkloridot és 10,8 ml (117 mmól) 37 %-os formaldehidoldatot keverés közben egy órán át melegítünk 100°-on. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lehűlni, majd háromszor extraháljuk 30-30 ml dietiléterrel. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így ecetsav-(3-formll)-but-3-enil-észtert nyerünk színtelen olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
13,5 g (95 mmól) ecetsav-(3-formil)-but-3-enil-észtert és 10,4 g (95 mmól) izociánecetsav-etilésztert csepegtetünk 0,38 g réz-(l)-oxld 50 ml benzzollal készített szuszpenziójához. Az exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 45 D percen át keverjük szobahőmérsékleten, Hyflo -n keresztül szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml tetrahidrofuránban vesszük fel, 25 ml vizet adunk hozzá és 4 órán át keverjük visszafolyatás közben. Ezután szárazra pároljuk, majd kromatografáljuk, eluálószerként toluol-izopropanol (9:1) elegyet használunk. így a 6-acetoxi-2-formil-amlno-3-hidroxi-4-metilén-hexánsav-etilész-tert nyerjük, barnás színű, olajos anyag alakjában.
9,19 g (35,9 mmól) 6-acetoxi-2-formll-amino-3-hldroxi-4-metilén-hexánsav-etilésztert oldunk 100 ml diklórmetánban és 3,34 ml (43,1 mmól) tionilbromidot csepegtetünk hozzá. Egy
- 45 óra múlva 10 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és 10 percen át erősen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymást követően vízzel, telített káliumhidrogénkarbonátoldattal és mégegyszer vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a 6-acetoxi-4-bróm-metil-formilamino-hex-3-énsav-etilésztert nyerjük barnás színű, olajos anyag alakjában.
8,7 g (25 mmól) 6-acetoxi-4-bróm-metil-2-formil-aminohex-3-énsav-etilésztert és 21 ml (75 mmól) triizopropilfoszfitot (90 %-os) 80-90°-ra melegítünk és 100 mbar nyomáson 19 órán át keverünk. A triizopropil felesleget ledesztillál juk és a maradaékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként először etilacetátot, majd etilacetát-etanol (9:1)elegyet használunk. így a 6-acetoxi-4-diizopropil-foszfono-metil-2-formil-amino-hex-3-énsav-metilésztert nyerjük sárgásszínű, olajos anyag alakjában.
2.példa:
0,415 g (1,55 mmól) 2-amino-6-hidroxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsav-metilésztert 3 ml vízben 24 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etanol-víz (1:1) elegyet használva tisztítjuk és etanolból átkristályosítjuk. így a 2-amino-6-hidroxi-4-foszfono-metil- 46 hex-3-énsavat nyerjük, mely 300°-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
3.példa:
0,5 g (1,0 mmól) 8-(N-benziloxi-karbonil-amino)-4dletil-foszfono-metil-2-formil-amino-okt-3-énsav-metilésztert 5,0 ml 6 n sósavban visszafolyatás közben forralunk 6 órán át. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, így a 2,8-diamino-4foszfonometil-2-formil-amino-okt-3-énsavat nyerjük gumiszerű szilárd anyag alakjában, melyet acetonitrilből kristályosítunk át. A termék 128°-on olvad, bomlás közben.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
5,52 g (47 mmól) 6-amino-hexán-l-ol és 3,95 g (47 mmól) nátriumhidrogénkarbonát 100 ml aceton és 50 ml víz elegyével készített oldatához 7,06 ml (47 mmól) klór-hangyasav-benzilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, körülbelül 70 ml térfogatúra pároljuk be, a képződött fehér csapadékot szűrjük, körülbelül 20 ml vízzel mossuk, 250 ml metilénkloridban felvesszük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a maradékot szárazra pároljuk, így a 6-(N-benziloxi-karbonil-amino)-hexán-l-olt nyerjük, fehér kristályos anyag alakjában, mely 58-60°-on olvad.
0,19 ml (2,20 mmól) oxalil-klorid 10 ml metilénklo riddal készített oldatához -50°-on keverés közben,^nitrogén atmoszférában 0,32 ml (4,40 mmól) dimetilszulfoxidot csepeg tétünk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük tovább és 0,5 g (2 nunól) 6-(N-benziloxi-karbonil-amino)-hexán-l-olt adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 percen át keverjük tovább -50°-on, majd 1,78 ml (10 mmól) N-etil-N,N-diizopropil-amint csepegte tünk hozzá és 10 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 10 ml metilénkloriddal ext raháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 5-5 ml 1 n sósavval és egyszer 10 ml telített nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajos anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán-etilacetát (1:1) elegyet használunk. így a 6-(N-benziloxi-karbonil-amino)-hexanalt nyerjük.
1,5 g (17 mmól) vízmentes piperazin és 2,03 g (34 mmól) ecetsav 18,7 ml vízzel készített oldatához 2,44 g (30 mmól) 37 %-os vizes formaldehidoldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük 25°-on, majd 7,48 g (30 mmól) 6-(Nbenziloxi-karbonil-amino)-hexanalt öntünk hozzá. A reakcíóelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd jeges vízzel lehűtjük és kétszer 50-50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 25 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és 25 ml telített nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. így a 6-(N-benziloxi-karbonil-amino)-2-metilén-hexanalt nyerjük, sárgásszínű folyadék alakjában.
4,0 g (155,3 mmól) 6-(N-benziloxi-karbonil-amino)-2metilén-hexanalt és 1,62 ml (16,8 mmól) izociánecetsavmetilésztert oldunk 50 ml toluolban és 40°-on 0,12 g 96,4 %-os réz-(I)-oxid 50 ml toluollal készített szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten, szűrjük és 60 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként először hexán-etilacetát (1:1) elegyet, majd etilacetátot használunk. így az 5-(6-(Nbenziloxi-karbonil-amino)-hex-l-én-2-il]-oxazolin-2-karbonsav-metilésztert nyerjük, olajos anyag alakjában.
9,4 g (26,1 mmól) 5-[6-(N-benziloxi-karbonil-amino)hex-l-én-2-il>-oxazolin-4-karbonsav-metilésztert oldunk 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében, néhány csepp trietilamint adunk hozzá és 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk a visszamaradt olajos anyagot összesen 125 ml metílénkloridban felvesszük, magnéziumszufát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így a 8-(N-benziloxi-karbonil-amino)-2-formil-amino-3-hidroxi-4-metilén-oktánsav-metilésztert nyerjük.
2,46 g (6,5 mmól) 8-(N-benziloxi-karbonil-amino)-2formil-amino-3-hidroxi-4-metilén-oktánsav-metilészterhez 25 ml tetrahidrofuránban 5,5 ml (46 mmól) hexa-1,5-diént és -50°-on
2,6 ml (32,5 mmól) tionilbromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük tovább 0-5°-on, 25 ml jéghideg telített nátriumhidrogénkarbonátoldathoz adjuk és kétszer 20-20 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat 10 ml teli tett nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A keletkezett olajos anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán-etilacetát (3:1) elegyet használunk. így a 8-(N-benziloxi-karbonil-amino) -4-bróm-metil-2-formil-amino-okt-3-énsavmetilésztert nyerjük.
1,45 g (3,3 mmól) 8-(N-benziloxi-karbonil-amino)-4-bróm-metil-2-formil-amino-okt-3-én-sav-metilészterhez 5 ml trietil-foszfitot adunk és 8 órán át keverjük 75°-on.A trietilfoszfit felesleget csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így egy olajos maradékot nyerünk. Ezt szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként először etilacetátot, majd etilacetát-metanol (9:1) elegyethasználunk. így a 8-(N-benziloxi-karbonil-amino) -4-dietil-foszfono-metil-2formil-amino-okt-3-énsav-metilésztert nyerjük.
4.példa:
1,77 g (4,5 mmól) 4-diizopropil-foszfono-metil-2formil-amino-6-metoxi-hex-3-énsav-metilésztert oldunk 12 ml dlklőrmetánban és szobahőmérsékleten 2,32 ml (18,0 mmól) trimetil-brómszilánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 22 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd 12 ml etanolt csepegtetünk hozzá, további 24 órán át állni hagyjuk, ezután forgó bepárolóban bepároljuk, a maradékot 10 ml etanolban káliumhldrogénkarbonátoldattal és mégegyszer vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a 6-(N-acetil-N-metil-amino)-4-brőm-metil-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert nyerjük sárgás-narancsszínű, olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
16,0 g (45,8 mmól) 6-(N-acetil-N-metil-amino)-4-brómmetil-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert és 50,3 ml (183,3 mmól) triizopropil-foszfitot (90 %-os) 80°-ra melegítünk és körülbelül 130 mbar nyomáson 18 órán át keverünk. A triizopropil-foszfit felesleget ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát-izopropanol (7:2) elegyet használunk. így a 6-(N-acetl-Nmetil-amino)-4-diizopropil-foszfono-metll-2-formi1-amino-hex-3-énsav-etilésztert nyerjük sárga, olajos anyag alakjában.
14. példa:
3,3 g (6,82 mmól) 6-benzoiloxi-4-lzopropil-foszfonometil-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert oldunk 20 ml diklőrmetánban és szobahőmérsékleten 3,52 ml ( 27,3 mmól) trimetil-brómszilánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 22 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, 20 ml etanolt csepegtetünk hozzá, további 22 órán át hagyjuk állni, bepároljuk, a maradékot 20 ml etanolban oldjuk és 20 ml propilénoxid és 20 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá. Egy szuszpenzió képződik, melyet egy órán át szobahőmésékleten és további egy órán át 0°-on keverünk, majd leszivatunk. A szárítás után nyert 2-amino-6-benzoiloxi-2-amino-4-foszfono-metil-hex-3énsav-etilészter bomlás közben olvad 236-237°-on.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
g (52 mmol) 4-benzoiloxi-butanalt, 4,78 g (58,6 mmól) dimetil-ammóniumkloridot és 4,6 ml (60,8 mmól) formaldehidoldatot (37 %-os) egy órán át keverünk és forralunk, visszafolyatás közben (fürdő-hőmérséklet kb. 110°). Ezután hagyjuk lehűlni és háromszor extraháljuk éterrel, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a 4-benzoiloxi-2-metilén-butanalt nyerjük sárgás színű, olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül reagáltathatunk tovább.
g (49 mmól) 4-benziloxi-2-metilén-butanalt és 5,3 ml (49 mmól) izociánecetsav-etilésztert teszünk 70 ml toluolba szobahőmérsékleten és 200 mg réz-(I)-oxidot adunk hozzá. Az exotem reakció befejeződése után még egy órán át keverjük,
D
Hyflo -en keresztül szűrjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránban felvesszük, 10 ml vizet adunk hozzá és 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután bepároljuk, toluolt adunk hozzá és ismét bepároljuk. A maradékot szí likagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát (3:2) elegyet használunk. Az így nyert 6-benzoiloxi-2-formil amino-3-hidroxi-4-metilén-hexánsav-etilészter barnássárga, olajos anyag.
g (23,9 mmól) 6-benzoil-2-formil-amino-3-hidroxi-4metilén-hexánsav-etilésztert oldunk 80 ml dlklórmetánban és szobahőmérsékleten 2,22 ml (28,6 mmól) tionilbromidot csepeg tétünk hozzá. 2 óra múlva 60 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és 10 percen át erősen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymást követően vízzel, 1 n káliumhidrogénkarbon átoldattal és mégegyszer vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a 6-benzoiloxi-4-brőm-metil-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert nyerjük barnás színű, olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
8,4 g (21 mmól) 6-benzoiloxi-4-bróm-metil-2-formilamino-hex-3-énsav-etilésztert és 23 ml (84 mmól) triizopropil-foszfitot ( 90 %-os) 80°-ra melegítünk és körülbelül 130 mbar nyomáson 18 órán át keverünk. A triizopropil-foszfit felesleget ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így a 6-benzoiloxi-4-diizopropil-foszfono-metil-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert nyerjük, mely barna, olajos anyag.
15, üélda:
4,0 g (8,51 mmól) 6-benzoiloxi-4-diizopropil-foszfonometil-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert oldunk 24 ml díklórmetánban és szobahőmérsékleten 4,4 ml (34 mmól) trimetil-brómszilánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 22 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, 24 ml etanolt csepegtetünk hozzá, majd további 24 órán át hagyjuk állni, ezután forgó bepárlóban bepároljuk, a maradékot 24 ml etanolban oldjuk, majd 24 ml propilénoxid és 24 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá. A keletkezett szuszpenziót egy órán át szobahőmérsékleten, egy órán át 0°-on keverjük, majd leszivatjuk. Szárítás után 2,2 g fehér kristályos terméket nyerünk, mely 2-amino-6-benziloxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsav-etilészter és 2-amino-6-benziloxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsav keveréke. Egységes termékhez úgy jutunk, hogy a keveréket 20 mi 1 n nátriumhidroxidoldat 30 ml etanollal készített elegyével egy éjszakán át szobahőmérsékleten elszappanosítjuk, a keverék pH értékét 1 n sósavval savasra állítjuk és propílénoxiddal semlegesítjük. Mivel a termék rosszul kristályosodik, a reakcióelegyet forgó bepárlón bepároljuk, a maradékot vízben vesszük fel és 20 g szilikagélen keresztül szűrjük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat forgó bepárlóban bepároljuk. A maradékot 10 ml terc-butanol-víz (1:1) elegyben oldjuk és fagyasztva szárítjuk. így a 2-amino-6-benziloxi-4-foszfonometil-hex-3-énsavat nyerjük liofilizátum alakjában.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
g (0,2 mól) nátriumhidrid-diszperziót (80 %-os, fehér-olajban) helyezünk 120 ml vízmentes dimetilformamidba szobahőmérsékleten és 22,2 ml (0,25 mól) 1,4-butándiolt csepegtetünk hozzá. A csepegtetés befejezése után.még 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 23,1 ml (0,2 mól) benzilklorldot csepegtetünk lassan a reakciőelegyhez, eközben enyhe exoterm folyamat észlelhető. Egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, jég-víz keveréket adunk hozzá és éterrel kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, egyesítjük, magnézium szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot
X vízsugárszivattyús vákuumban egy 10 cm-es Vigreux-kolonnán frakclonáltan desztilláljuk. így a 4-benziloxi-butanolt nyerjük, mely 22 mbar nyomáson 161-162°-on forr.
36,6 g (170 mmól) piridinium-klórkromátot teszünk 120 ml diklórmetánba szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában és
20,4 g (113 mmól) 4-benziloxi-butanol 20 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakciőelegy gyorsan sötété dlk és a reakció enyhén exoterm. A reakcióelegyet három és fél órán át keverjük szobahőmérsékleten. A felső diklórmetános fázist dekantáljuk és forgó bepárlóban bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen keresztül szűrjük. A terméket tartalmazó frakciókat forgó bepárlón bepároljuk és nagyvákuumban egy 10 cm-es Vigreux-kolonnán desztilláljuk. így a 4-benzoiloxibutanalt nyerjük, mely 0,1 mbar nyomáson 72-73°-on forr.
ΊΟ
8,0 g (44,9 mmól) 4-benziloxi-butanalt, 4,12 g (50,6 mmól) dimetil-ammóniumkloridot és 3,95 ml (52,6 mmól) 37 %-os formaldehidoldatot keverés közben egy órán át 110° fürdőhőmérsékleten tartunk. Ezután hagyjuk lehűlni és háromszor extraháljuk éterrel. A szerves fázisokat telített nátriumklo ridoldattal mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a 4-benziloxi-2-metilén-butanalt nyerjük színtelen, olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül reagáltathatunk tovább.
8,0 g (42 mmól) 4-benzlloxi-2-metilén-butanalt és 4,57 ml (50,6 mmól) izociánecetsav-etilésztert teszünk 60 ml toluolba és 200 mg réz-(I)-oxidot adunk hozzá. Az exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük tovább, Hyflo -en keresztül szűrjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránban felvesszük, 10 ml vizet adunk hozzá és 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután szárazra pároljuk, toluolt adunk hozzá és ismét bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát (3:2) elegyet használunk, így a 6-benziloxi-2-formilamlno-3-hidroxi-4-metilén-hexánsav-etilésztert nyerjük vörösesbarna, olajos anyag alakjában.
7,0 g (21,8 mmól) 6-benziloxi-3-hldroxi-4-metílénhexánsav-etílésztert oldunk 70 ml diklórmetánban és szobahőmérsékleten 2,0 ml (26,1 mmól) tionilbromidot csepegtetünk hozzá. 2 óra múlva 40 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és 10 percen át erősen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymást követően vízzel, 1 n káliumhidrogénkarbonátoldattal és mégegyszer vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a 6-benziloxi-4-brómmetil-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert nyerjük vörösesbarna olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
7,9 g (20,5 mmól) 6-benziloxi-4-bróm-metil-2-formilamino-hex-3-énsav-etilésztert és 22,5 ml (82,2 mmól) triizop o
ropil-foszfitot (90 %-os) 80 -ra melegítünk és körülbelül 130 mbar nyomáson 18 órán át keverünk. A triizopropil-foszfit felesleget forgó bepárlőban ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etilacetátot használunk. így a 6-benzoil-4-diizopropil-foszfonometil-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert nyerjük sárgás színű, olajos anyag alakjában.
16. példa:
3,15 g (6,84 mmól) 4-(l-acetil-piperidin-4-il)-5diizopropil-foszfοηο-2-formil-amino-pent-3-énsav-etilésztért oldunk 17 ml diklórmetánban és szobahőmérsékleten 3,54 ml (27,3 mmól) trimetil-brómszilánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, 17 ml etanolt csepegtetünk hozzá, további 18 órán át hagyjuk állni, ezután forgó bepárlőban bepároljuk, a maradékot 12 ml etanolban oldjuk és az oldathoz 3 ml propilénoxid és 3 ml etanol elegyét öntjük. A keletkezett szuszpenziót további 2 órán át szobahőmérsékleten és 2 órán át jéggel történő hűtés közben keverjük, majd leszivatjuk. így a 2-amino-4-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-foszfono-pent-3-énsav-etilésztert nyerjük, mely bomlás közben olvad 225°-on.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
3,95 g (23,3 mmól) 2-(l-acetil-piperidin-4-il)-etanolt,
2,12 g (26,3 mmól) dlmetil-ammóniumkloridot és 3 ml (40 mmól) 37 %-os formaldehldoldatot keverés közben 2 órán át meleg! tünk 110°-on. A reakcióelegyet lehűlés után többször extraháljuk dietiléterrel. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a 2-(l-acetil-piperidin-4-il)propenalt nyerjük, sárgás színű olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül reagáltathatunk tovább.
2,9 g (16,0 mmól) 2-(l-acetil-piperidin-4-il)-propenalt és 1,75 ml (lőmmól) izociánecetsav-etilésztert oldunk 13 ml toluolban és 46 mg réz-(I)-oxidot adunk hozzá. Az exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet még két órán át
D keverjük tovább, Hyflo -en keresztül szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 13 ml tetrahidrofuránban felvesszük, 6 ml vizet adunk hozzá és 2 órán át forraljuk keverés és visszafolyatás közben. Ezután szárazra pároljuk, toluolt adunk hozzá és ismét bepároljuk. A maradékot sszilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát-metanol (9:1) elegyet
Ί3 használunk. így a 4-(l-acetil-piperidin-4-il)-2-formil-amino-3-hidroxi-pent-4-énsav-etilésztert nyerjük sárgásbarna, olajos anyag alakjában.
3,3 g (10,5 mmól) 4-(l-acetil-piperldln-4-il)-2-formilamino-3-hidroxi-pent-4-énsav-etilésztert oldunk 25 ml 1,2diklór-etánban és szobahőmérsékleten 0,98 ml (12,6 mmól) tionilbromidot csepegtetünk hozzá. Másfél óra múlva a reakci óelegyhez 20 ml vizet adunk és 15 percen át erősen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymást követően vízzel, 1 n káliumhidrogénkarbonátoldattal és mégegyszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a 4-(l-acetil-piperidin-4-il)-5-brőm-2-formil-amino-pent-3-énsav-etilésztert nyerjük vörösesbarna, olajos anyag alakjában.
2,68 g (7,14 mmól) 4-(l-acetil-piperidin-4-il)-5-bróm-2-formil-amlno-pent-3-én-sav-etilésztert és 7,5 ml (28,5 mmól) triizopropil-foszfitot (90 %-os) 80°-ra melegítünk és körülbelül 130 mbar nyomáson 18 órán át keverünk. A triizopropil-foszfit felesleget csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát-metanol (9:1) elegyet használunk. így a 4-(l-acetil-piperidin-4-il)-5-diizopropil-foszfοηο-2-formil-amino-pent-3-énsav-etilésztert nyerjük sárgás színű, olajos anyag alakjában.
» *
17. példa:
g (2,17 mmól) 4-(l-acetil-piperidin-4-il)-5-dli zopropil-foszfono-2-formll-amino-pent-3-énsav-etilésztért 20 ml 6 n sósavban 8 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot 25 ml etanolban oldjuk. 3 ml propilénoxidot öntünk hozzá, 2 órán át szobahőmérsékleten és egy órán át jéggel történő hűtés közben keverjük, a keletkezett szuszpenziót leszivatjuk. így a 2amino-4-(piperidin-4-il)-5-foszfono-pent-3-énsavat nyerjük, mely bomlás közben, 212°-on olvad.
18. példa:
0,68 g (1,49 mmól) 5-benziloxi-4-diizopropil-foszfonometil-2-formil-amino-pent-3-énsav-etilésztert oldunk 10 ml diklórmetánban és szobahőmérsékleten 0,8 ml (6 mmól) trimetil-brómszilánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, 10 ml etanolt csepegtetünk hozzá, további 18 órán át állni hagyjuk, ezután bepároljuk, a maradékot 5 ml etanolban oldjuk és 5 ml pro pilénoxid és 5 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá. A kelet kezett szuszpenziót két órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd leszivatjuk. A szárítás után nyert 2-amino-5-benziloxi-4-foszfono-metil-pent-3-énsav-etilészter bomlás közben olvad 218-220°-on.
*· *«
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
3,0 g (62,4 mmól) 50 %-os ásványi olajjal készített nátriumhidrid diszperziót teszünk 50 ml tetrahidrofurán és 40 ml dimetilformamid elegyébe, 0°-on lassan 10,0 g (62,4 mmól) 3-hidroxi-2-metilén-propionaldehid-dietilacetil 10 ml dimetilf ormamiddal készített oldatát adjuk hozzá és 2 órán át keverjük 0°o-on. Ezután 15 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml dimetilformamiddal hígítjuk és további két órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 7,2 ml (62,4 mmól) benzilklorid 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá 0°-on és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcioelegyhez vizet adunk, háromszor extraháljuk etilaoetáttal és a szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorldot használunk, így a 3-benziloxi-2-metilén-propionaldehid-dietilacetált nyerjük halványsárga folyadék alakjában.
4,8 g (19,1 mmól) 3-benziloxi-2-metilén-propionaldehiddietilacetál és 0.36 g (1,9 mmól) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot 3 órán át keverünk 60 ml acetonban. A reakcióelegyet 400 ml metilénkloriddal hígítjuk, 1 n káliumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó 3-benziloxi-2-metllén-propanalt (sárga folyadék) tisztítás nélkül helyezünk 2,1 ml (19 mmól) izociánecetsav··· · • ♦»·
- 76 etilészterrel együtt 25 ml toluolba szobahőmérsékleten, majd mg réz-(I)-oxidot adunk hozzá. Az exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet még egy órán át keverjük szobap hőmérsékleten, Hyflo -en keresztül szűrjük és bepároljuk. A maradékot 25 ml tetrahidrofuránban felvesszük, 5 ml vizet adunk hozzá és 4 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk, toluolt adunk hozzá és ismét bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát (1:1) elegyet használunk és ezután dietiléterből kristályosítjuk, így az 5-benziloxi-2-formilamino-3-hidroxi-4-metilén-pentánsav-etilésztert nyerjük, mely 112-114°-on olvad.
1,0 g (3,25 mmól) 5-benziloxi-2-formil-amino-3-hidroxi-
4- metilén-pentánsav-etilésztert szuszpendálunk 30 ml 1,2diklór-etánban és szobahőmérsékleten 0,38 ml (4,9 mmól) tionilbromidot csepegtetünk hozzá. 45 perc múlva a sárga oldathoz 20 ml vizet adunk és 15 percen át erősen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így az
5- benziloxi-4-bróm-metil-2-formil-amino-pent-3-énsav-etilésztert nyerjük sárgás színű, olajos anyag alakjában, melyet nyers állapotban reagáltatunk tovább.
1,14 g (3,1 mmól) 5-benziloxi-4-brőm-metil-2-formilamino-pent-3-énsav-etilésztert és 10 ml (38,5 mmól) triizopropll-foszfltot (95 %-os) 80°-ra melegítünk és körülbelül 130 mbar nyomáson három és fél órán át keverünk. A triizopro·· ·· ···· • · * * · • · · · « 4 · * • ·· ♦·»· ·
- 77 pil-foszfit felesleget ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografalva tisztítjuk. Eluálőszerként etilacetátot használunk. így az 5-benziloxi-4-diizorpoil-foszfono-metil-2-formil-amino-pent-3-énsav-etilésztert nyerjük, sárgás színű, olajos anyag alakjában.
19. példa:
1,10 g (2,8 mmól) 5-etoxi-4-diizopropil-foszfono-metil2-formil-amino-pent-3-énsav-etilésztert oldunk 20 ml díklórmetánban és szobahőmérsékleten 1,6 ml (12,3 mmól) trimetilbrómszilánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 7 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, 2 ml etanolt csepegtetünk hozzá, további 15 órán át hagyjuk állni, majd bepároljuk, a maradékot 10 ml etanolban oldjuk és 10 ml propilénoxid és 10 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá. A képződött szuszpenziót 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten majd leszivatjuk. A nyert 5-etoxi-2-amino-4-foszfono-metil-pent-3-énsav-etilésztér szárítás után 217-218°-on olvad bomlás közben.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
g (283 mmól) 3-etoxi-propionaldehid-dietilacetált,
27,3 g (335 mmól) dimetil-ammóniumkloridot és 30 ml (392 mmól) 36 %*-os formaldehidoldatot keverés közben 2 órán át melegítünk 110°-on. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni majd háromszor extraháljuk dietiléterrel. A szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal mossuk, egyesítjük, nátriumszulfát
felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így a 2-etoxi-propanalt nyerjük sárga folyadék alakjában, melyet tisztítás nélkül reagáltathatunk tovább.
4,2 g (36,1 mmól) 2-etoxi-propanalt és 4,4 ml (40 mmól) izociánecetsav-etilésztert oldunk 50 ml toluolban és 200 mg réz-(I)-oxidot adunk hozzá. Az exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet egy órán át keverjük tovább, HyfloR-en keresztül szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránban felvesszük, 12 ml vizet adunk hozzá és egy órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután szárazra pároljuk, toluolt adunk hozzá és ismét bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-izopropanol (9:1) elegyet használunk. így az 5-etoxi-2-formil-amino-3-hidroxi-4-metilén-pentánsav-etilésztert nyerjük sárga, olajos anyag alakjában.
3,70 g (15,1 mmól) 5-etoxi-2-formil-amino-3-hidroxi-4metilén-pentánsav-etilésztert oldunk 100 ml 1,2-diklór-etánban és szobahőmérsékleten 1,8 ml (22,8 mmól) tionilbromidot csepegtetünk hozzá. Egy óra múlva 100 ml vizet adunk a reak cióelegyhez és 15 percen át erősen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymást követően 1 n káliumhidrogénkarbonáto ldattal, és nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így az 5-etoxi-4-bróm-metil-2-formil-amino-pent-3-énsav-etilésztert nyerjük sárgásbarna, olajos anyag alakjában, melyet nyers állapotban reagáltatunk tovább.
···
- 79 ·· • · ·
···· • · · · • ·· ···· ·
3,12 g (10,1 mmól) 5-etoxi-4-bróm-metíl-2-formil-aminopent-3-énsav-etilésztert és 30 ml (118 mmól) triizopropilfoszfitot (90 %-os) 80°-ra melegítünk és körülbelül 130 mbar nyomáson 7 órán át keverünk. A triizopropil-foszfit felesleget ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként metilénoxid-metanol elegyet ( 97:3 - 95:5) használunk. így az 5-etoxi-4-díízopropil-foszfonometil-2-formll-amino-pent-3-énsav-etilésztert nyerjük sárga, olajos anyag alakjában.
20. példa:
| Egyenként 50 mg 2-amino-6-hidroxi-4-foszfono-metíl-hex- 3-énsavat vagy valamely sóját, például nátriumsóját tartalmazó | ||
| tablettákat a következőképpen állíthatunk | elő: | |
| Összetétel(10000 tabletta) | ||
| Hatóanyag | 500,0 | g |
| Laktóz | 500,0 | g |
| Burgonyakeményítő | 352,0 | g |
| Zselatin | 8,0 | g |
| Talkum | 60,0 | g |
| Magnéziumsztearát | 10,0 | g |
| Sziliciumdioxid (erősen diszpergált) | 20,0 | g |
Etanol szükség szerint
A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel keverjük össze, a keveréket a zselatin etanolos oldatával benedvesítjük és egy szitán át granuláljuk. Szárítás után a maradék burgonyakeményítőt, a magnéziumsztearátot, a talkumot és a sziliciumodixidot hozzákeverjük és a keveréket egyenként 145,0 mg tömegű és 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük, melyek kívánt esetben az adagolás finomítása céljából osztórovátkával lehetnek ellátva.
21. példa:
Egyenként 100-100 mg 2-amino-6-hidroxi-4-foszfono-metil
-hex-3-énsavat vagy valamely sóját, például nátriumsóját tartalmazó, lakkal bevont tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 lakkozott tablettára)
Hatóanyag
100,0 g
Laktóz
100,0 g
Kukoricakeményítő
Talkum
Kalciumsztearát
Hidroxipropil-metilcellulóz
70,0 g
8,5 g
1/5 g
2,36 g
Sellak
0,64 g
Víz és metilén-klorid szükség szerint
A hatóanyagot, laktózt és 40 g kukoricakeményítőt összekeverünk és 15 g kukoricakeményítőből és vízből melegítés közben előállított csirizzel benedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, hozzáadjuk a maradék kukoricakeményítőt, talkumot és a kalciumsztearátot és a granulátummal összekeverjük. A keveréket egyenként 280 mg tömegű taablettákká préseljük és ezeket a hidroxipropil-metilcellulóz és a sellak metilénkloriddal készített oldatával lakkozzuk. A tabletták végső tömege 238 mg.
22, példa:
Egyenként 100-100 mg hatóanyagot, például 2-amino-6hidroxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsavat vagy valamely sóját, például nátriumsóját tartalmazó zselatin-kapszulákat például a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 kapszulára)
| Hatóanyag | 100,0 g |
| Laktóz | 250,0 g |
| Mikrokristályos cellulóz | 30,0 g |
| Nátriumlaurilszulfát | 2,0 g |
Magnéziumsztearát
8,0 g
A nátriumlaurilszulfátot egy 0,2 mm lyukméretű szitán keresztül a liofilizált hatóanyaghoz szitáljuk. A két kom ponenst alaposan összekeverjük. Ezután először a laktózt szitáljuk hozzá egy 0,6 mm lyukméretű szitán, majd a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm lyukméretű szitán. Ezután 10 percen át ismét alaposan keverjük. Végül a megnéziumsztearátot szitáljuk hozzá egy 0,8 mm lyukméretű szitán. További 3 percen át keverjük, majd a kapott keverékből 390-390 mg-t töltünk 0 nagyságú zselatin -kapszulákba.
23. példa:
Hatóanyagként 2-amino-6-hidroxi-4-foszfono-metil-hex3-énsavat vagy valamely sóját például nátriumsóját tartalmazó 0,2 %-os injekcióoldatot vagy infúziót a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 ampullára)
| Hatóanyag | 5,0 g |
| Nátriumklorid | 22,5 g |
| Foszfátpuffér pH=7,4 | 300,0 g |
| Ionmentesített víz | 2500,0 ml-re történő |
feltöltéshez
A hatóanyagot és a nátriumkloridot 1000 ml vízben oldjuk és egy mikroszűrön keresztül szűrjük. Ezután hozzáadjuk a pufferoldatot és vízzel 2500 ml-re töltjük fel. A kapott oldatból 1,0-1,0 vagy 2,5-2,5 ml-t töltünk üvegampullákba, melyek így 2,0 illetve 5,0 mg hatóanyagot tartalmaznak.
24. példa:
Az 1-19. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
2-amino-8-hidroxi-4-foszfono-metil-okt-3-énsav-etilésztér, bomlás közben olvad 230-233°-on;
2-amino-6-hidroxi-5-hldroxi-metll-4-foszfono-metil-hex-3-énsav-etilészter, olvadáspontja 177-180°, és
2-amino-10-hidroxi-4-foszfono-metil-dec-3-énsav-etilészter, bomlás közben olvad 243-244°-on.
25. példa:
A 20-23. példákban leírtak szerint állíthatunk elő olyan gyógyászati készítményeket, melyek bármely más, az 1-19. és 24. példák szerint előállított hatóanyagot tartalmaznak.
Claims (15)
1.1 g (3,9 mmól) 2-amino-7-hidroxi-4-foszfono-metllhept-3-énsav-etilésztert 8 ml vízben 18 órán át 130°-on bombacsőben keverünk. A sötét színű reakcióoldatot aktívszénnel p
kezeljük és Hyflo -en keresztül szűrjük. A színtelen szűrletet körülbelül 3 ml térfogatúra pároljuk be és körülbelül 25 ml etanolt adunk hozzá. A keletkezett szuszpenziót szűrjük és nagyvákuumban 50°-on szárítjuk. így a 2-amino-7-hidroxi-4foszfono-metil-hept-3-énsavat nyerjük, mely bomlás közben olvad 190°-on.
1,40 g (6 mmól) 6-fluor-2-formil-amino-3-hidroxi-4metilén-hexánsav-etilésztert 14 ml 1,2-diklór-etánban oldunk és szobahőmérsékleten 0,56 ml (7,2 mmól) tionilbromidot csepegtetünk hozzá. 45 perc múlva 12 ml vizet adunk a reakci óelegyhez és 15 percen át erősen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és egymást követően vízzel, 1 n káliumhidrogénkarbonátoldattal és mégegyszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a 4-bróm-metil-6-fluor-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert nyerjük barnássárga, olajos anyag alakjában.
« fc ·
- 54 1,43 g (4,82 mmól) 4-bróm-metil-6-fluor-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert és 5,3 ml (19 mmól) triizopropilfoszfitot (96 %-os) 80°-ra melegítünk és körülbelül 130 mbar nyomáson 18 órán át keverünk. A triizopropil-foszfit felesle get csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot használunk. így a 4-diizopropil-foszfono-metil-6-fluor-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert nyerjük sárgás színű, olajos anyag alakjában.
1,43 g (14,0 mmól) 4-fluor-2-metilén-butanalt és 1,53 g (14,0 mmól) izociánecetsav-etilésztert oldunk 14 ml toluolban és 40 mg réz-(I)-oxidot adunk hozzá. Az exoterm reakció befeD jeződése után mág két órán át keverjük, Hyflo -en keresztül szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 14 ml tetrahidrofuránban felvesszük, 3,1 ml vizet adunk hozzá és 2 órán át forraljuk, keverés és visszafolyatás közben. Ezután szárazra pároljuk, toluolt adunk hozzá, majd ismét bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluoletilacetát (1:1) elegyet használunk. így a 6-fluor-2-formilamino-3-hidroxi-4-metilén-hexánsav-etilésztert nyerjük sötétsárga, olajos anyag alakjában.
1. Eljárás (I) általános képletü telítetlen aminokarbonsav-származékok - mely képletben
R^ egy adott esetben acilezett vagy alifás- vagy aralifáscsoporttal éterezett hidroxicsoporttal, halogénatommal, adott esetben acilezett és/vagy alifás csoporttal szubsztituált aminocsoporttal vagy egy aza-, diaza-, azoxa- vagy oxacikloalifás csoporttal szubsztituált alifás vagy egy szénato mon keresztül kapcsolódó oxa-cikloalifás vagy adott esetben alifás csoporttal N-szubsztituált vagy N-acilezett azacikloalifás szénhidrogéncsoport és
R2 szabad vagy észterezett karboxicsoport és sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületben - ahol Z^, Z2 adott esetben védett hldroxicsoport, Z3 egy adott esetben védett vagy acilezett vagy alifás vagy aralifás csoporttal éterezett hidroxicsoporttal, halogénatommal, adott esetben védett vagy acilezett és/vagy alifás csoporttal szubsztituált aminocsoporttal vagy egy aza-, diaza-, azoxa- vagy oxacikloalifás csoporttal szubsztituált alifás vagy egy szénato mon keresztül kapcsolódó oxa-ciklo-alifás vagy adott esetben védett vagy alifás csoporttal N-szubsztítuált vagy N-acilezett aza-cikloalifás szénhidrogéncsoport és Z4 védett aminocsoport - a Z^ védett aminocsoportot és amennyiben aZ3 csoport al85 kotórészeként ilyen előfordul aminocsoporttá, és amennyiben előfordul a Zp Z2 védett hidroxilcsoportot és/vagy amennyiben a a Zg csoport alkotórészekéntilyen előfordul hidroxicsoporttá alakítjuk, és amennyiben előfordul egy védett aza-cikloalifás /
Z^ szénhidrogéncsoport eztfelszabadítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletü vegyületet más (I) általános képletü vegyületté alakítunk, egy találmány szerint nyert izomerekeveréket a komponensekre választunk szét és mindenkor az előnyös izomert különítjük el és/vagy egy találmány szerint nyert szabad vegyületet sóvá vagy egy találmány szerint nyert sót a megfelelő szabad vegyületté alakítunk.
2,25 g (6,98 mmól) 2,10-diamino-4-foszfono-metil-dec3-énsav-etilésztert argon atmoszférában 45 ml 2 n sósavban oldunk és 17 órán át keverünk 120° fürdőhőmérsékleten. A tiszta, világossárga oldatot forgó bepárlón bepároljuk. A maradékot 20 ml etanolban oldjuk és 30 ml toluol hozzáadása után vákuumban bepároljuk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük. A keletkezett beigeszínü habot 75 ml vízmentes etanolban oldjuk és 35 perc alatt 15 ml propilénoxid 15 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A keletkezett kristályszuszpenziót, mely 3 pH-értékkel rendelkezik, másfél órán át keverjük, utnána szűrjük és etanollal és éterrel mossuk. A maradékot vákuumban szárítjuk, így 1,65 g beige színű nyers terméket kapunk, melyet minimális mennyiségű (körülbelül 2 ml) vízben oldunk, és egy 67 g, reverz-fázis szilikagéllel töltött oszlopon (Opti-Up C^2, szemcsenagyság 40 mikrométer) eluálószerként tiszta vizet használva enyhe túlnyomás mellett (0,2 bar) kromatografáljuk. így egy tiszta frakciót nyerünk, mely szilikagélen, futtatószerként n-propanol-víz-piridin-ecetsav (15:12:10:3) elegyet alkalmazva 0,37 Rf-értéket mutat, ezenkívül több, egy melléktermékkel alkotott kevert frakciót nyerünk, melynek Rf-értéke 0,48. A kevert frakció Ismételt kromatografálásával és a tiszta frakciók egyesítésével és ezt követő, vízből történő liofilizálásával a 2,10-diamino-4foszfono-metil-dec-3-énsav-hemi-hidroklorid-hidrátot nyerjük, amorf üveges anyag alakjában, mely 134°-tól lassan zsugorodik és 149°-nál felhabzás közben bomlik.
2,4 g (26,6 mmól) 4-fluor-butanalt, 2,44 g (30,0 mmól) dimetil-ammóniumkloridot és 2,34 ml (31,1 mmól) 37 %-os formaldehidoldatot 2 órán át melegítünk keverés közben 100°-on. Ezután lehűtjük és háromszor extraháljuk dietiléterrel. A szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal mossuk, • · ·· • · ·
- 53 egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így a 4-fluor-2-metilén-butanalt nyerjük sárgásszínű, olajos anyag alakjában, melyet a következő reakcióban tisztítás nélkül használunk fel.
2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, hidroxi-metil-, metoxi-metll-, etoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-benzoiloxietil-, benziloxi-metil-, 2-benziloxi-etil-, 4-amino-butil-, 6-amino-hexil-, 2-(N-acetil-N-metil-amino)-etil-, piperidin-4-il-, l-acetil-piperidin-4-il- vagy 2-fluor-etilcsoport és R2 karboxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
2. Az 1.igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előálllítására, mely képletben egy adott esetben alifás vagy aralifás csoportal éterezett hidroxicsoporttal, adott esetben alifás csoporttal szubsztituált aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált szénhidrogéncsoport és R2 szabad vagy észterezett karboxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületben - ahol Z^, Z2 adott esetben védett hidroxicsoport, Z3 egy adott esetben védett vagy alifás vagy aralifás csoporttal éterezett hid roxicsoporttal, adott esetben védett vagy vagy alifás cső porttal szubsztituált aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoport és Z^ védett amino csoport - a Z4 védett aminocsoportot és amennyiben a Z3 csoport alkotórészeként ilyen előfordul, aminocsoporttá, és amennyiben előfordul, a Z^, Z2 védett hidroxicsoportot és/vagy amennyiben a Z3 csoport alkotórészeként ilyen előfordul, hidroxicsoporttá alakítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletü vegyületet más (I) általános képletü vegyületté alakítunk, egy találmány szerint nyert izomerkeveréket a komponensekre választunk szét és mindenkor az előnyös izomert különítjük el és/vagy egy találmány szerint nyert szabad vegyületet sóvá vagy egy találmány szerint nyert sót a megfelelő szabad vegyületté alakítunk.
3,38 g (11,0 mmól) 4-bróm-metil-2-formil-amino-6-metoxi-hex-3-énsav-etilésztert és 12,0 ml (44 mmól) triizopropil-foszfitot (96 %-os) 80°ra melegítünk és körülbelül 130 mbar nyomáson, 18 órán át keverünk. A tionilbromid felesleget csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot használunk. így a 4-diizopropil-foszfono-metil-2-formil-amino-6-metoxi-hex-3-énsav-etilésztert nyerjük sárgásszínű, olajos anyag alakjában.
3. Az. 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, mely képletben R| mono- vagy dihidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkil-, benzoiloxi-(rövidszénlácú)-alkil-, rövidszénáncú alkoxi-(rövidszénláncú) -alkil, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénlácú) -alkil-, halogén-(rövidszénlácú)-alkil-, amino-(rövidszénláncú) -alkil-, rövidszénáncú alkil-amino-(rövidszénláncú) -alkil-, rövidszénlácú alkanoil-amino-(rövidszénláncú) -alkil-, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú) -alkil-, N-(rövidszénláncú) -alkil-N-(rövidszénláncú) -alkanoil-amino-(rövidszénláncú) -alkilcsoport, 5-7 tagú aza-clkloalkil-(rövidszénláncú)alkilcsoport, melynek aza-cikloalkil-része a nitrogén- vagy egy szénatomon kérész tül kapcsolódik és az utóbbi esetben, adott esetben N(rövidszénláncú)-alkilezett, N-(rövidszénláncú)-alkanoilezett vagy egy a fenil-részben adott esetben szubsztiutált benzoilcsoporttal N-szubsztituált lehet, 5-7 tagú diaza-cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, melynek diaza-cikloalkilrésze egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik és adott esetben Ν' (rövidszénláncú)-alkilezett, Ν'-<rövidszénláncú)-alkanoilezett vagy egy a fenil-részben adott esetben szubsztituált benzoilcsoporttal Ν'-szubsztituált lehet, 5-7 tagú a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó azoxa-cikloalkil-(rövidszénláncú) -alkilcsoport, 5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó oxa-cikloalkll-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, 5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben N(rövidszénláncú)-alkilezett, N-)rövidszénláncú)-alkanoilezett vagy egy a fenil-részben adott esetben szubsztituált benzoilcsoporttal N-szubsztituált aza-cikloalkilcsoport vagy 5-7 tagú egy szénatomon keresztül kapcsolódó oxa-cikloalkilcsoport és R2 karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, 4-7 tagú cikloalkoxi-karbonil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoport, ahol az említett R^ és/vagy R2 csoportokban adott esetben jelenlevő fenilcsoportok szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxícsoporttal, halogénatommal, ciano-, és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituáltak lehetnek, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
4,3 g (9,9 mmól) 7-acetoxi-4-diizopropil-foszfono-metil-2-formil-amino-hept-3-énsav-etilésztert oldunk 25 ml diklórmetánban és szobahőmérsékleten 5,1 ml (39,5 mmól) trimetilbrőmszilánt adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk 24 órán át állni, 25 ml etanolt csepegtetünk hozzá majd további 24 órán át hagyjuk állni, azután bepároljuk, a maradékot 25 ml etanolban oldjuk és 25 ml propilénoxid és 25 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá. íígy egy szuszpenziót nyerünk, melyet egy órán át szobahőmérsékleten és egy órán át jégfürdőben keve
X.
rünk, majd leszivatunk. Szárítás után a nyert 2-amino-7-hidroxi-4-foszfono-metil-hept-3-énsav-etllészter 210°-on olvad bomlás közben.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
4-foszfono-metil-okt-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
« «« «· · ·*···· ·* • · · · * » • · « « « * • Μ * · · ··<· « ···
20. Α 2. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-metoxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
21. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-fluor-4foszfono-metil-hex-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
22. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-metoxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6benzoiloxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-7-hidroxi-4-foszfono-metil-hept-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
• ·« ·« ···. · »···«* » ·
25. Az 12. igénypont szerinti eljárás 2-amino-7-hidroxi-4-foszfono-metil-hept-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztltuált kiindulási anyagokat használjuk.
26. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6benziloxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubszti tuált kiindulási anyagokat használjuk.
27. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(N-acetil-Nmetil-amlno)-2-amino-4-foszfono-metil-hex-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
28. Az 1.igénypont szerinti eljárás (1-acetil-piperidin-4-il)-2-amino-5-foszfono-pent-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
29. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,10-diamino-4- foszfono-metil-dec-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
-4-il- vagy 1-(2-7 szénatomos)-alkanoil-aza-cikloalk-3-ililletve -4-ilcsoport, halogén-(1.4 szénatomos)-alkilcsoport, ahol a halogénatom klór- vagy fluoratomto jelent, és R2 karboxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállitására, mely képletben hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú) -alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénáncú)-alkil, amino-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, di-(rövidszénláncú) -alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, N,N-(rövidszénláncú) -alkilén-amino- illetve N,N-(aza- vagy oxa-/rövidszénláncú/-alkiléán)-amino-(rövidszénláncú)-alkil- vagy halogén-(rövidszénláncú)-alkilcsoport és R2 karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, 4-7 tagú cikloakoxi-karbonilvagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoport, ahol az említett R^ és/vagy R2 csoportokban adott esetben jelenlevő fenilcsoportok szubsztituélatlano vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, ciano és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituáltak lehetnek, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
5,9 g (20,5 mmól) 7-acetoxi-2-formil-amino-3-hidroxi-4-metilén-heptánsav-etilésztert oldunk 60 ml diklórmetánban és szobahőmérsékleten 1,9 ml (24,6 mmól) tionllbromidot csepegtetünk hozzá. Egy óra múlva 40 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és 10 percen át erősen keverjük. A szerves fázist elválsz^juk, egymást követően vízzel, 1 n káliumhidrogénkarbonátoldattal és mégegyszer vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a 7-acetoxi-4bróm-metil-2-formil-amino-hept-3-énsav-etilésztert nyerjük barnás színű, olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
5.példa:
0,98 g ( 3,5 mmól) 2-amino-6-metoxi-4-foszfono-metilhex-3-énsav-etilésztert 7 ml vízben 17 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot víz-etanol elegyből átkristályosítjuk. így a 2-amino-6-metoxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsavat nyerjük, mely bomlás közben olvad 214°-on.
5., 7., 10-13. és 22-45. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletü vegyületet - mely képletben R1 és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű - az önmagában ismert módon, egymagában vagy a gyógyszer készítőnél szokásos gyógyászati segédanyagokkal, adott esetben más gyógyszerhatóanyagokkal együtt tabletta, kapszula, pirula kúp, emulzió, injekcióoldat vagy infúzió vagy más ismert gyógyszeralakká alakítunk.
47. Eljárás kalcium-anyagcserét befolyásoló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2., 4., 6.,
5-7 tagú aza-cikloalk-3-il- illetve -4-il- vagy 1-(2-7 szénatomos) -alkanoil-aza-ciukloalk-3-il- illetve -4-ilcso-port, és R2 karboxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, vagy adott esetben 1.4 szénatomos alkil-, csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal vagy ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(l-4szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előálítására, mely képletben R1 hidroxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, dihidroxi-(2-7 szénatomos) -alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoiloxi-(1-7 szénatomos) -alkilcsoport, a fenil-részben adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal ciano- és/vagy trifluor89 metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált benzoiloxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-7 szénatomos) -alkilsoport, egy a fenil-részben adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, ciano- és/vagy trifluormetilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)- alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, halogén-(1-7 szénatomos)-alkilcsoportmely csoportokban a halogénatom klórvagy főként brómatomot jelent, amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport 1-4 szénatomos alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, , 2-7 szénatomos alkanoil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport,N- (2-7 szénatomos)-alkanoil-N-(1-4 szénatomos)-alkilamino- (1-7 szénatomos)-alkilcsoport, di-(l-7 szénatomos alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, 5-7 tagú azacikloalk-l-il-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, aza-cikloalk-3-11-(1-7 szénatomos)-alkil- illetve -4-11-(1-7 szénatomos)alkilcsoport, 1-(2-7 szénatomos)-alkanoil-aza-cikloalk-3-il-(1-7 szénatomos)-alkil- illetve -4-il-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-aza-cikloalk-3-il-(1-7 szénatomos)-alkil- iletve -4-11-(1-7 szénatomos)- alkilcsoport, N-(l-4 szénatomos)-benzoil-aza-cikloalk-3-il-(1-7 szénatomos) -alkil- illetve -4-il-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, dlaza-cikloalk-1-il-(1-7 szénatomos)-alkil-, Ν'-(1-4 szénatomos) -alkil-diaza-cikloalk-1-il- (1-7 szénatomos)-alkil- vagy Ν'-(2-7 szénatomos)- alkanoil-aza-cikloalk-1-11-(1-7 szénatomos) -alkilcsoport, 5-7 tagú azoxa-cikloalk-1-il-(1-7 szén atomos)-alkilcsoport, 5-7 tagú oxa-cikloalk-3-il-(1-7 szénatomos) -alkil- vagy -4-11-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, 5-7 tagú aza-cikloalk-3-il- illetve -4-il- vagy 1-(2-7 szénatomos)alkanoil-aza-cikloalk-3-il- illetve -4-il- vagy a fenilrészben adott esetben szubsztituált N-benzoil-aza-clkloalk-3il- vagy -4-ilcsoport, vagy 5-7 tagú oxa-cikloalk-3-il- illetve -4-ilcsoport, és R2 karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 5-7 tagú ciklo-alkoxi-karbonilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, cianoés/vagy trifluor-metilcsoporttal ono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
6.1 g (17,4 mmól) 7-acetoxi-4-bróm-metil-2-formil-aminohept-3-énsav-etilésztert és 19,1 ml (69,6 mmól) triizopropllfoszfitot (90 %-os) 80°-ra melegítünk és körülbelül 130 mbar nyomáson 18 órán át keverünk. A triizopropil-foszfit felesleget ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen, etilacetáttal eluálva tisztítjuk. így a 7-acetoxi-4-diizopropil-foszfonometil-2-formil-amino-hept-3-énsav-etilésztert nyerjük sárga, olajos anyag alakjában.
6,1 ml (78,2 mmól) tionilbromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük 10°-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten, ezután 200 ml jéghideg telített nátriumhidrogénkarbonátoldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és diklórmetánnal egyszer utána extraháljuk. A szerves fázisokat jéghideg 0,5 n nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd telített nátríumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 40°-on vákuumban szárazra pároljuk. A keletkezett nyers
6. példa:
0,52 g (1,36 mmól) 4-diizopropil-foszfono-metil-6-fluor2-formil-amino-hex-3-énsav-etilésztert oldunk 3,5 ml diklórmetánban és szobahőmérsékleten 0,7 ml (5,45 mmól) trimetilbrőmszilánt csepegtetünk hozzá. A reakcieóelegyet 24 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, ezután 3,5 ml etanot csepegtetünk hozzá, ismét hagyjuk 24 órán át állni, majd forgó bepárlón bepároljuk. A maradékot 2,4 ml etanolban oldjuk és az oldathoz 0,6 ml propilénoxid és 0,6 ml etanol elegyét öntjük, így egy szuszpenzió képződik, melyet további két órán szobahőmérsékleten ezután peddig két órán át jéggel történő hűtés közben keverünk, majd leszivatjuk. így a 2-amino-6-fluor-4foszfono-metil-hex-3-énsav-etilésztert nyerjük, mely bomlás közben olvad 222°-on.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
6 ·· ·· ··«··« 4 , · · fr · • · · · · · · ···· ·
- 96 alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, ciano és/vagy trifluormetilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
16. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-hidroxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
17. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-diamino-6-hidroxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
18. A 2. igénypont szerinti eljárás 2,10-diamino-4- foszfono-metil-dec-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
19. A 2. igénypont szerinti eljárás 2,8-diamino-
6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előálítására, mely képletben R1 hidroxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport 1-4 szénatomos alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkilsoport, egy a fenil-részben adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, cianoés/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, amino-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilamino-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoilamino-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, di-(l-7 szénatomos)91
-alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, 5-7 tagú N,Nalkilén-amino-(1-7 szénatomos)-alkil- illetve N,N-(-aza- vagy oxa-alkilén)-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, halogén-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, mely csoportokban a halogénatom klór- vagy főként fluoratomot jelent és R2 karboxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 5-7 tagú ciklo-alkoxikarbonilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxikarbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
7. példa:
0,5 g (1,86 mmól) 2-amino-6-fluor-4-foszfono-metil-hex-3-énsav-etilésztert 4 ml vízben 17 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk, és erősen savas ioncserélőn (Dowex 50Wx8; H+-alak) vízzel hasítjuk. így a 2amino-6-fluor-4-foszfono-metil-hex-3-énsavat nyerjük, mely bomlás közben olvad 16O-162°-on.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képietű vegyületek és sóik, előálitására, mely képletben hidroxi-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport a fenil-részben adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, cianoés/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált benzoiloxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, a fenil-részben adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-(1-7 szénatomos)alkilcsoport, halogén-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, ahol ahalogénatom, klór- vagy főként fluoratomot jelent, amino-(4-7 ♦ * szénatomos)-alkilcsoport, N-(2-7 szénatomos)-alkanoil-N-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-(1—7 szénatomos)-alkilcsoport,
8,2 g (18,9 mmól) 6-(N-acetil-N-metil-amino)-4-diizopropil-foszfono-metil-2-formil-amino-hex-3-énsav-etilész tért oldunk 40 ml diklórmetánban és szobahőmérsékleten 9,8 ml (75,6 mmól) trimetil-brómszilánt csepegtetünk hozzá. A reak cióelegyet 24 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, 40 ml etanolt adunk hozzá, majd további 24 órán át hagyjuk állni, ezután bepároljuk, a maradékot 40 ml etanolban oldjuk és 40 ml propilénoxid és 40 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá. így egy szuszpenziót nyerünk, melyet még egy órán át szobahőmérsékleten és egy órán át 0°-on keverünk, majd leszivatunk. Szárítás után a nyert 6-(N-acetil-N-metil-amino)-2-amino-4foszfono-metil-hex-3-énsav-etilészter bomlás közben olvad 222-223°-on.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
35,8 g (0,2 mól) 4-amino-butiraldehid-dietilacetált (90 %-os) oldunk 600 ml diklórmetánban, 300 ml telített nátri63 umhidrogénkarbonátoldatot adunk hozzá és 0°-ra hűtjük le. 0-5°-on 17 ml (0,24 mól) acetilkloridot csepegtetünk hozzá és 0-5°-on keverjük tovább 6 órán át. A szerves fázist elválasztjuk és vizes fázist diklórmetánnal kétszer utána extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva, etilacetáttal eluálva tisztítjuk. így a 4-(N-acetil-amino)-butiraldehid-dietílacetált nyerjük sárgás színű, olajos anyag alakjában.
35 g (172,2 mmól) 4-(N-acetil-amino)-butiraldehiddietílacetált oldunk 180 ml dimetilformamidban, és részletenként összesen 8,3 g (206,6 mmól) 60 %-os ásványi olajjal készült nátriumhidrid-diszperziót adunk hozzá és 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 12,9 ml (206,6 mmól) metiljodid 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá és 4 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez víz-jég keveréket adunk és háromszor extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázisokat vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. így a 4-(N-acetil-N-metil-amino)-butiraldehid-dietil-acetált nyerjük színtelen, olajos anyag alakjában. A termék 0,1 mbar nyomáson 92-94°-on forr.
30 g (138,2 mmol) 4-(N-acetil-N-metil-amino)butiraldehid-dietil-acetált, 12,6 g (154,4 mmól) dimetilammóniumkloridot és 12,1 ml (161,7 mmól) formaldehidoldatot (37 %-os) keverés és visszafolyatás közben forralunk 45 percen át. Hagyjuk lehűlni, majd háromszor extraháljuk diklórmetánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárol·juk. így a 4-(N-acetil-N-metilamino)-2-metilén-butiraldehidet nyerjük sárgás színű, olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban.
19,9 g (128,3 mmól) 4-(N-acetil-N-metil-amino)-2metilén-butanalt és 15,4 ml (141,1 mmól) izociánecetsavetilésztert helyezünk 80 ml toluolba szobahőmérsékleten, majd 500 mg réz(I)-oxidot adunk hozzá. Az exoterm reakció befe jeződése után még egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, p
Hyflo -en keresztül szűrjük és bepároljuk. A maradékot 60 ml tetrahidrofuránban felvesszük, 20 ml vizet adunk hozzá és 4 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután bepároljuk toluolt adunk hozzá és ismét bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát-ízopropanol (7:1) elegyet használunk. így a 6-(N-acetil-N-metilamino) -2-formil-amino-3-hidroxi-4-metilén-hexánsav-etilész tért nyerjük, sárga, olajos anyag alakjában.
8,15 g (20,25 mmól) 5-[8-(N-benziloxi-karbonil-amino) okt-l-én-2-il]-oxazolin-4-karbonsav-etilésztert 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében keverés és visszafolyatás közben 4 órán át forralunk. A reakcióelegyet vákuumban 45°-on szárazra pároljuk és a mézszerű maradékot még kétszer pároljuk szárazra toluol hozzáadása után. A nyersterméket diklórmetánban oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, így 9,03 g 10-(N-benziloxi-karbonil-amino)-2-formil-amino-3-hidroxi-4-metilén-dekánsav-etilésztert nyerünk sárgás, mézszerű anyag alakjában.
8,63 g (15,2 mmól) 10-(N-benziloxi-karbonil-amino)-4diizopropil-foszfono-metil-2-formll-anilno-dec-3-énsavetilésztert oldunk 22 ml diklórmetánban és szobahőmérsékleten 9,82 ml (75,9 mmól) trimetll-brómszilánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 22 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 22 ml vízmentes etanolt csepegtetünk hozzá, ezután további 22 órán át keverjük és forgó bepárlóban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml toluolt öntünk és ismét bepároljuk. Ezt a műveletet még háromszor megismételjük. A keletkezett halványsárga habot 150 ml vízmentes etanolban oldjuk és 90 perc alatt 7,5 ml propilén-oxid 7,5 ml etanollal késztített oldatát csepegtetjük hozzá, így egy kristály-szuszpenziót nyerünk, melyet egy éjszakán át keverünk szobahőmérsékleten. A terméket szűrjük és etanollal és éterrel mossuk. Ezután nagyvákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, így 4,70 g nyersterméket nyerünk világossárga kristályok alakjában. További tisztítás céljából 46 ml vízzel felkeverjük. A kis mennyiségű (0,33 g) oldhatatlan anyag szűrése után a halványsárga oldatot vákuumban teljesen bepároljuk. A maradékhoz 20 ml etanolt és 20 ml toluolt adunk és ismét szárazra pároljuk. Ezt a műveletet toluollal még kétszer ismételjük meg. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk, majd 150 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk és keverés közben 5 n sősavgázzal készített etanolos oldatot csepegtetünk hozzá, míg az elegy kongósavasan nem reagál. A képződött tiszta oldathoz
- 56 egy óra alatt 7,4 ml propilénoxid és 7,4 ml etanol keverékét csepegtetjük. Egy kristály-szuszpenzió képződik, melyet további 15 órán át keverünk és aztán leszivatjuk. Etanollal és éterrel mossuk, majd 48 órán át szárítjuk nagyvákuumban 50°on. így 2,86 g 2,10-diamino-4-foszfono-metil-dec-3-énsavetilésztert nyerünk, mely 157°-on zsugorodni kezd és 194°-on olvad bomlás közben.
Ez a termék 5-10 tömeg %-nyi szennyeződést tartalmaz, mely a megfelelő 10-helyzetben N-benzilezett, valamint N-(2hidroxi)-propilezett vegyületből áll.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
A 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 8-amino-oktán-1-olból kiindulva, 8-(N-benziloxi-karbonil-amino)-oktán-1-olon és 8-(N-benziloxi-karbonil-amino)-oktanalon keresztül nyerjük a 8-(N-benziloxi-karbonil-amino)-2-metilén-oktanalt.
15,30 g (52,9 mmól) 8-(N-benziloxi-karbonil-amino)-2metilén-oktanalt és 7,37 ml (67,4 mmól) izociánecetsavetílésztert oldunk 78 ml toluolban és az oldatot 0,3 g réz-(I)-oxid 76 ml toluollal készített szuszpenziójához csepegtetjük 75 perc alatt, argon atmoszférában. Ezután 90 percen át keverjük tovább 3O°-on, majd szobahőmérsékletűre hűtjük le, szűrjük és a tiszta halványpiros szűrletet 250 g szilikagéllel (szemcsenagyság 0,04-0,063 mm) töltött oszlopra visszük fel és hexán-etilacetát (2:1) eleggyel eluálunk. Az egyesített frak ciók bepárlása után 8,15 g 5-[8-(N-benziloxi-karbonil-amino)57 ··· okt-l-én-2-il]-oxazolin-karbonsav-etilésztert nyerünk színtelen, mézszerü anyag alakjában.
8-amino-oktán-l-olból kiindulva nyerjük a 2,10-diamino-4foszfono-metil-dec-3-énsavat, mely 126°-on olvad.
β · 4 . · · • · 4 · · · ··« ··*« « ·«·
8. példa:
A 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan
8., 9. és 14-21. igénypontok bármelyike szerint előllított (I) általános képletü vegyületet - mely képletben R^ és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű - az önmagában ismert módon, egymagában vagy a gyógyszer készítenél szokásos gyógyászati segédanyagokkal, adott esetben más gyógyszer-hatóanyagokkal együtt tabletta, kapszula, pirula^ kúp, emulzió, injekcióoldat vagy infúzió vagy más ismert gyógyszeralakra dolgozunk fel.
Ρ9006210
- 50 ,’ZZÉTÉTELI XDÁNY oldjuk és 2 ml propilénoxid és 2 ml etanol elegyét öntjük hozzá. így egy szuszpenzió képződik, melyet 2 órán át szobahőmérsékleten, további két órán át jéggel történő hűtés közben keverünk és leszivatunk. A keletkezett 2-amino-6-metoxi-4-foszfono-metil-hex-3-énsav-etilészter 242°-on olvad, bomlás közben.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
19,7 g (193 mmól) 4-metoxi-butanalt, 17,7 g (217 mmól) dimetil-ammóniumkloridot és 17,0 ml (226 mmól) 37 %.os formaldehidoldatot keverés közben, 3 órán át melegítünk 100°on. Lehűtés után háromszor extrahálunk dietiléterrel. A szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal mossuk, egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így a 4-metoxi-2-metilén-butanalt nyerjük sárgásszínű, olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban.
16,5 g (144,5 mmól) 4-metoxi-2-metilén-butanalt és 15,8 ml (144,5 mmól) izociánecetsav-etilésztert oldunk 145 ml toluolban és 400 mg réz-(I)-oxidot adunk hozzá. Az exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet még két órán át n
keverjük tovább, Hyflo -en keresztül szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 145 ml tetrahidrofuránban felvesszük, 33 ml vizet adunk hozzá és toluollal ismét bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluoletanol (95:5)elegyet használunk, így a 2-formil-amino-3-hid-
- 51 roxi-6-metoxi-4-metilén-hexánsav-etilésztert nyerjük vörösesbarna, olajos anyag alakjában.
19,0 g (77,5 mmól) 2-formil-amino-3-hidroxi-4-metilénhexánsav-etilésztert oldunk 190 ml 1,2-diklór-etánban és szobahőmérsékleten 7,20 ml (93,0 mmól) tlonilbromidot csepegtetünk hozzá. 45 perc múlva 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és 10 percen át erősen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és egymást követően vízzel, 1 n káliumhidrogénkarbonátoldattal és mégegyszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a 4-bróm-metil-2-formil-amino-6-metoxi-hex-3-énsav-etilésztert nyerjük vörösesbarna, olajos anyag alajában.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás főként olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, mely képletben R^ hidroxi-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, egy a fenilrészben adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, ciano- és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-(1-4 szénatomos)alkilcsoport, vagy halogén-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, ahol a halogénatom klór- vagy főként fluoratomot jelent és R2 karboxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport,5-7 tagú cikloalkoxi-karbonilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, ciano- és/vagy trifluor-metilcso porttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
9,6 g (61,5 mmól) 5-acetoxi-2-metilén-pentanal és 7,38 ml (67,6) mmól) izociánecetsav-etilésztert 70 ml toluolba helyezünk szobahőmérsékleten és 250 mg réz-(I)-oxidot adunk hozzá. Az exoterm reakció befejeződése után még egy órán át keverjük, Hyflo -en keresztül szűrjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránban felvesszük, 10 ml vizet adunk hozzá és 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután szárazra pároljuk, toluolt adunk hozzá és mégegyszer bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát (4:1) elegyet használunk. így a 7acetoxi-2-formil-amino-3-hidroxi-4-metilén-heptánsav-etilésztert nyerjük narancsszínű, olajos anyag alakjában.
9. Példa:
·* ··»« ·····» · · • · · · 9» • · · » · · ·>*« 99 · »·« ·*··
30. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-fluor-4-foszfono-metll-hex-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
31. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-5-hidroxi-4-foszfono-metil-pent-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
32. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-5-hidroxi-4-foszfono-metil-pent-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
33. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-5-benziloxi-4-foszfono-metil-pent-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
34. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-5-benziloxi-4-foszfono-metil-pent-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
100 • ·· ·* ♦·»· ·
44 4 4 4 * 4· • · a · a v • 4 4 4 «4 ·4· ·« ·4·· 4···
35. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amlno-8-hidroxi-4-foszfono-metil-okt-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
36. Az 1. Igénypont szerinti eljárás 2-amino-8-hidroxi-4-foszfono-metil-okt-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
37. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-(N-metil-amino)-4-foszfono-metil-hex-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
38. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-(N-metil-amino)-4-foszfono-metil-hex-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
39. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-4-(piperidln-4-il)-5-foszfono-metil-pent-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
101 • 4» ·· <···· ··«·*· · · • · 4 · ·* • · · · · · ··· ·« 4··· ····
40. Az 1. Igénypont szerinti eljárás 2-amino-4-(piperidln-4-il)-5-foszfono-metil-pent-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
41. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-etoxi-2-amino-4-foszfono-metil-pent-3-énsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
42. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-etoxi-2-amino-4-fcszfono-metil-pent-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
43. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-8-hidroxi-4-foszfono-metil-okt-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
44. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-hidroxi-5-hidroxi-metil-4-foszfono-metil-hex-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
···
- 102 -
45. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amlno-10-hidroxi-4-foszfono-metíl-dec-3-énsav-etilészter vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
46. Eljárás kalcium-anyagcserét befolyásoló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 3.,
9. A 2. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, mely képletben Rx 1-4 szénatomos alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkanoil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport vagy 5-7 tagú N,N-(aza- vagy oxa-alkilén)-amino-(1-7 szénatomos) -alkilcsoport és R2 karboxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 5-7 tagú cikloalkoxi-karbonil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, ciano és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
10 g (69,4 mmól) 5-acetoxi-pentanalt, 6,37 g (78,2 mmól) dimetil-ammóniumkloridot és 6,1 ml (81,2 mmól) 37 %-os formaldehidoldatot másfél órán át forralunk keverés és visszafolyatás közben (a fürdő hőmérséklete kb. 110°). A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, háromszor extraháljuk éterrel, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az 5-acetoxi-2-metilénpentanalt sárgás színű, olajos anyag alakjában nyerjük, és tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő reakcióban.
10.példa:
10-(N-benziloxi-karbonil-amino)-4-bróm-metil-2-formil-amino• · ·
- 58 -dec-3-énsav-etilésztert (27 g, sárga, mézszerű anyag) azonnal 64 ml (260 mmol) trizopropil-foszfittál (96 %-os) reagáltatjuk és körülbelül 100 mbar nyomáson 17 órán át keverjük 80°on, eközben a keletkezett izopropilbromidot egy hűtőcsapdában (CO2) fogjuk fel. Ezután a triizopropil-foszfit felesleget csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot (23 g) 650 g szilikagéllel töltött oszlopon (0,04-0,063 mm) oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát-metanol (95:5) elegyet használunk. így 8,73 g 10-(N-benziloxi-karbonil-amino)-4-di-izopropil-foszfono-metil-2-formi1-amino-dec-3-énsav-etilésztert nyerünk sárga, mézszerű anyag alakjában.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben R^ hidroxi-(l-7 szénatomos)-alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, benzoiloxi-(1-4 szénatomos) -alkilcsoport, amino-(4-7 szénatomos)-alkil-, N-(2-7 szénatomos)-alkanoil-N-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-(2-7 szénatomos)-alkilcsoport, 5-7 tagú aza-cikloalk-3-il- illetve
11.példa:
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben
12. példa:
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben amino-(4-7 szénatomos)-alkil, N-(l-4 szénatomos)-alkanoil(1-4 szénatomos)-alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, piperidin-4-il- vagy 1-(2-7 szénatomos)-alkanoil-piperidin-4ilcsoport és R2 karboxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
• · ·
13, példa:
13,70 g (32,60 mmól) nyers 10-(N-benziloxi-karbonil amino) -2-formil-amino-3-hidroxi-4-metilén-dekánsavetilészterhez 137 ml tetrahidrofuránban, argon atmoszférában 18,5 ml (156,4 mmól) hexa-1,5-diént majd 10°-on, 15 perc alatt
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, benzoiloxi-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy halogén-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport és R2 karboxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonílcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
14. A 2. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben Rj amlno-(4-7 szénatomos)-alkilcsoport és R2 karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy adfott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, ciano és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztítuált fenil-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonílcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
15. A 2. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben R| 1-4 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos)-alkilcsoport, hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkilcsoport vagy halogén-(2-4 szénatomos) -alkilcsoport és R2 karboxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonílcsoport vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos f ··
15,8 g (55,2 mmól) 6-(N-acetil-N-metil-amino)-2-formilamino-3-hidroxi-4-metilén-hexánsav-etilésztert oldunk 150 ml diklórmetánban és szobahőmérsékleten 5,1 ml (66,2 mmól) tionilbromidot csepegtetünk hozzá. Egy óra múlva 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és 10 percen át erősen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymást követően vízzel, 1 n
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH347989 | 1989-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU906210D0 HU906210D0 (en) | 1991-03-28 |
| HUT56110A true HUT56110A (en) | 1991-07-29 |
Family
ID=4256862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU906210A HUT56110A (en) | 1989-09-26 | 1990-09-25 | Process for producing 4-substituted 2-amino-3-alkenecarboxylic acids |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0420806B1 (hu) |
| JP (1) | JPH03130296A (hu) |
| KR (1) | KR910006312A (hu) |
| AT (1) | ATE124700T1 (hu) |
| AU (1) | AU638057B2 (hu) |
| CA (1) | CA2026038A1 (hu) |
| DD (1) | DD298105A5 (hu) |
| DE (1) | DE59009368D1 (hu) |
| DK (1) | DK0420806T3 (hu) |
| ES (1) | ES2074153T3 (hu) |
| FI (1) | FI97231C (hu) |
| HU (1) | HUT56110A (hu) |
| IE (1) | IE67873B1 (hu) |
| IL (1) | IL95729A (hu) |
| MX (1) | MX22528A (hu) |
| NO (1) | NO179450C (hu) |
| NZ (1) | NZ235427A (hu) |
| PT (1) | PT95401B (hu) |
| ZA (1) | ZA907641B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE112282T1 (de) * | 1989-04-07 | 1994-10-15 | Ciba Geigy Ag | Ungesättigte aminodicarbonsäurederivate. |
| GB9022785D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5464843A (en) * | 1992-06-23 | 1995-11-07 | G.D. Searle & Co. | Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury |
| WO2018193999A1 (ja) * | 2017-04-17 | 2018-10-25 | 国立大学法人京都大学 | 光学活性な２－アミノ－ホスホノアルカン酸、光学活性な２－アミノ－ホスホノアルカン酸塩、及びこれらの水和物 |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3775229D1 (de) * | 1986-02-13 | 1992-01-30 | Ciba Geigy Ag | Ungesaettigte aminosaeuren. |
| EP0302826A3 (de) * | 1987-08-04 | 1991-04-03 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung neuer ungesättigter Aminosäureverbindungen |
-
1990
- 1990-09-18 EP EP90810712A patent/EP0420806B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-18 DK DK90810712.1T patent/DK0420806T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-09-18 IL IL95729A patent/IL95729A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 DE DE59009368T patent/DE59009368D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-18 AT AT90810712T patent/ATE124700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 ES ES90810712T patent/ES2074153T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-24 FI FI904690A patent/FI97231C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-24 CA CA002026038A patent/CA2026038A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-24 PT PT95401A patent/PT95401B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-24 NZ NZ235427A patent/NZ235427A/en unknown
- 1990-09-24 MX MX2252890A patent/MX22528A/es unknown
- 1990-09-25 AU AU63152/90A patent/AU638057B2/en not_active Ceased
- 1990-09-25 DD DD90344183A patent/DD298105A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-25 HU HU906210A patent/HUT56110A/hu unknown
- 1990-09-25 JP JP2252073A patent/JPH03130296A/ja active Pending
- 1990-09-25 IE IE345290A patent/IE67873B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-25 KR KR1019900015186A patent/KR910006312A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-09-25 NO NO904169A patent/NO179450C/no unknown
- 1990-09-25 ZA ZA907641A patent/ZA907641B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE67873B1 (en) | 1996-05-01 |
| ES2074153T3 (es) | 1995-09-01 |
| JPH03130296A (ja) | 1991-06-04 |
| AU638057B2 (en) | 1993-06-17 |
| ZA907641B (en) | 1991-05-29 |
| FI97231C (fi) | 1996-11-11 |
| CA2026038A1 (en) | 1991-03-27 |
| NO179450C (no) | 1996-10-09 |
| DD298105A5 (de) | 1992-02-06 |
| FI904690A0 (fi) | 1990-09-24 |
| AU6315290A (en) | 1991-04-11 |
| EP0420806A1 (de) | 1991-04-03 |
| NO904169L (no) | 1991-03-27 |
| NZ235427A (en) | 1992-10-28 |
| IL95729A (en) | 1998-02-22 |
| EP0420806B1 (de) | 1995-07-05 |
| KR910006312A (ko) | 1991-04-29 |
| PT95401A (pt) | 1991-05-22 |
| PT95401B (pt) | 1997-07-31 |
| NO179450B (no) | 1996-07-01 |
| IE903452A1 (en) | 1991-04-10 |
| DK0420806T3 (da) | 1995-10-16 |
| FI97231B (fi) | 1996-07-31 |
| DE59009368D1 (de) | 1995-08-10 |
| ATE124700T1 (de) | 1995-07-15 |
| MX22528A (es) | 1994-02-28 |
| NO904169D0 (no) | 1990-09-25 |
| HU906210D0 (en) | 1991-03-28 |
| IL95729A0 (en) | 1991-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000301B1 (ko) | 페닐에탄올 아민 유도체의 제조 방법 | |
| KR910000855B1 (ko) | 아릴히드록사메이트 및 그의 제조방법 | |
| JPH072702B2 (ja) | ヒドロキサメート類 | |
| SI9111099A (sl) | Postopek za pripravo aralifatsko N-substituiranih aminoalkanfosfinskih kislin | |
| IE59310B1 (en) | Substituted alpha-amino acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH10182583A (ja) | 新規ヒドロキサム酸誘導体 | |
| AU608692B2 (en) | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists | |
| JPS6210508B2 (hu) | ||
| NZ517069A (en) | New stilbenes with vascular damaging activity | |
| ES2202171T3 (es) | Derivados del acido fosfonico que poseen actividad inhibidora de la carboxipeptidas b. | |
| HUT56110A (en) | Process for producing 4-substituted 2-amino-3-alkenecarboxylic acids | |
| CA1328113C (en) | Process for the manufacture of novel unsaturated amino acid compounds | |
| JP2716746B2 (ja) | ホスフィン酸類 | |
| JPS63295566A (ja) | キノキサリノン誘導体 | |
| KR20190114955A (ko) | Mtor-deptor 상호작용의 저해제 및 이의 사용 방법 | |
| JPH0217157A (ja) | 中枢神経系障害治療用アジピン酸化合物 | |
| US5134134A (en) | Unsaturated aminodicarboxylic acid derivatives | |
| SU1491335A3 (ru) | Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот | |
| US5294734A (en) | 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic acids | |
| US5488140A (en) | 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic | |
| JP2778122B2 (ja) | ホスフィン酸誘導体 | |
| JP4660197B2 (ja) | ２−（５−クロロチエン−２−イル）−ｎ−｛（３ｓ）−１−［（１ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミドの結晶性誘導体 | |
| SK2798A3 (en) | Novel quinoxaline- and quinoxalinylalkane-phosphonic acids | |
| JPH0561276B2 (hu) | ||
| JPH07149773A (ja) | デオキシミオイノシトールの置換誘導体、それらの製造方法および薬剤におけるそれらの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NOVARTIS AG., CH |
|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |