NO179450B

NO179450B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4-substituerte 2-aminoalk-3-ensyrer

Info

Publication number: NO179450B
Application number: NO904169A
Authority: NO
Inventors: Christof Angst; Hans Allgeier; Roland Heckendorn; Daniel Wallach
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1989-09-26
Filing date: 1990-09-25
Publication date: 1996-07-01
Also published as: IE67873B1; ES2074153T3; JPH03130296A; AU638057B2; ZA907641B; FI97231C; CA2026038A1; NO179450C; DD298105A5; FI904690A0; AU6315290A; EP0420806A1; NO904169L; NZ235427A; IL95729A; EP0420806B1; KR910006312A; PT95401A; PT95401B; IE903452A1

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 2-aminoalk-3-ensyrederivater med formel I

hvor R^ står for hydroksy-C^-Cy-alkyl, Ci-C^alkoksy-C-L-Cy-alkyl, amino.-Cjj-Cy-alkyl eller halogen-C^-Cy-alkyl, hvorved halogen betyr klor eller fluor og R2 betyr karboksy eller C±-C4~alkoksykarbonyl og salter derav.

Hydroksy-C^-C7-alkyl er eksempelvis hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 5-hydroksy-pentyl eller 6-hydroksyheksyl.

Ci-C4-alkoksy-C^-C7-alkyl betyr eksempelvis metoksymetyl, etoksymetyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 3-metoksypropyl, 4-metoksybutyl, 5-metoksypentyl eller 6-metoksyheksyl.

Halogen-C^-C7-alkyl er eksempelvis halogenmetyl, 2-halogen-etyl, 3-halogenpropyl, 4-halogenbutyl, 5-halogenpentyl eller 6-halogenheksyl, hvorved halogen betyr klor eller spesielt fluor.

Amino-C4-Cy-alkyl er eksempelvis 4-aminobutyl, 5-aminopentyl eller 6-aminoheksyl.

Ci~C4-alkoksykarbonyl er eksempelvis etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller butoksykarbonyl.

Forbindelsene med formel I foreligger pga. deres amfotære karakter i form av indre salter og kan såvel danne syreaddisjonssalter som også salter med baser.

Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I er eksempelvis de farmasøytisk anvendbare saltene med egnede mineralsyrer, som halogenhydrogensyrer, svovelsyre eller fosforsyre, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, hydrogensulfåter eller fosfater, eller salter med egnede alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer eller N-substituerte sulfaminsyrer, f.eks. metansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater eller N-cykloheksylsulfaminater (cykla-mater).

Salter av forbindelser med formel I med baser er eksempelvis deres salter med farmasøytisk anvendbare baser, som ikke-toksiske, fra metaller fra gruppe Ia, Ib, Ila og Ilb avledede metallsalter, f.eks. alkalimetall-, spesielt natrium- eller kaliumsalter, jordalkalimetall-, spesielt kalsium- eller magnesiumsalter, videre ammoniumsalter med ammoniakk eller organiske aminer eller kvaternære ammoniumbaser, som eventuelt C-hydroksylerte alifatiske aminer, spesielt mono-, di- eller trilaverealkylaminer, f.eks. metyl-, etyl-, dietyl-eller trietylamin, mono-, di- eller tri-(hydroksylavere-alkyl)aminer, som etanol-, dietanol- eller trietanolamin, tris-(hydroksymetyl)metylamin eller 2-hydroksytertiær-butylamin, eller N-(hydroksylaverealkyl)-N,N-dilaverealkyl-aminer hhv. N-(polyhydroksylaverealkyl)-N-laverealkylaminer, som 2-(dimetylamino)etanol eller D-glukamin, eller kvaternære alifatiske ammoniumhydroksyder, f.eks. tetrabutylammonium-hydroksyd.

For isolering eller rensing kan det også anvendes farma-søytisk uegnede salter. For terapeutisk anvendelse anvendes bare de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske saltene, som derfor er foretrukket.

Forbindelsene med formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de en utpreget og selektiv antagonistisk virkning overfor N-metyl-D-asparaginsyre-følsomme (NMDA-sensitive) eksitatoriske aminosyrereseptorer hos varmblodige dyr. Denne kan in vitro eksempelvis bestemmes ved forsøksanordningen ifølge G. Fagg og Å. Matus, Proe. Nat. Acad. Sei., USA, 81, 6876-80 (1984). Herved bestemmes det i hvilken grad bindingen av L-^H-glutaminsyre til NMDA-sensitive reseptorer hemmes. De NMDA-antagonistiske egenskapene for de nye forbindelsene kan imidlertid også demonstreres in vivo, f.eks. på mus, på bakgrunn av hemme-virkningen på NMDA-induserte konvulsjoner.

På grunn av disse egenskapene er forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter fremragende egnet for behandling av patologiske tilstander som viser respons på en blokkering av NMDA-sensitive reseptorer, eksempelvis ischemiske sykdomstilstander, som cerebral ischemi og av ischemiske sykdomstilstander i øyet, av vevs- og muskel-spasmer, samt av migrene eller av lokal eller generell spastisitet, og spesielt av konvulsjoner som epilepsi.

De antikonvulsive egenskapene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis bestemmes på mus på bakgrunn av deres utpregede beskyttelsesvirkning overfor, ved elektro-sjokk utløste eller audiogent fremkalte, konvulsjoner, hvorved man f.eks. kan anvende den etablerte elektrosjokk-musemodellen hhv. forsøksanordningen ifølge Chapman et al., Arzneimittel-Forsch. 34» 1261 (1984). Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utmerker seg derved, spesielt i elektro-sjokk -musemodellen , ved en virkning som er forbedret overfor strukturelt beslektede forbindelser.

De antispastiske egenskapene som begrunner egnetheten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen for behandling av migrene, kan eksempelvis vises på rotte på bakgrunn av den depresjonshemmende virkningen i den frontale cortex ifølge forsøksanordningen beskrevet av R. Marannes et al., Brain Res. 457, 226 (1988). I denne modellen reduserer de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelsene i doseområdet fra ca. 3 til 30 mg/kg ip. , terskelverdien for "spreading depression" og forkorter dens varighet.

I NO-søknadene nr. 870577 og nr. 883444, samt i Br. J. Pharmacol. 99, 791-797 (1990) beskrives forbindelser med formel I med NMDA-antagonistiske egenskaper, som istedenfor R^L oppviser en alkylrest. Sammenlignet med de i de nevnte publikasjonene med navn nevnte strukturelt nærmestliggende forbindelsene oppnås ved forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen fordelen med en forhøyet anti-epileptisk virksomhet. Følgelig ga sammenligningsforsøk i elektrosjokk-modellen på mus, Chapman et al., Arzneimittel-Forsch. 34, 1261 (1984) de nedenfor angitte ED50-verdiene:

Forbindelser ifølge patentsøknad nr. 870577

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I,, hvori Ri betyr 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, hydroksymetyl, metoksymetyl, etoksymetyl, 2-metoksyetyl, 4-aminobutyl, 6-aminoheksyl eller 2-fluoretyl, og Rg betyr karboksy eller C^-C4-alkoksykarbonyl og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene angitte forbindelser med formel I og deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at man

i en forbindelse med formel II

hvor Z^, Z2 står for eventuelt beskyttet hydroksy, Z3 står for en eventuelt beskyttet rest R^ og Z4 betyr beskyttet amino, overfører beskyttet amino Z4 og, om tilstedeværende, som bestanddel av Z3 til amino og, dersom tilstedeværende, overfører beskyttet hydroksy Z^, 1% og/eller som bestanddel av Z3 til hydroksy og, om tilstedeværende, settes en beskyttet 5— til 7-leddet azacykloalkylrest Z3 fri og, om

ønsket, overføres en oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I, en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding oppdeles i komponentene og den i ethvert tilfelle foretrukne isomeren fraskilles og/eller en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres til et salt eller et ved fremgangsmåten oppnådd salt til den tilsvarende frie forbindelsen.

I utgangsstoffer med formel II betyr beskyttet hydroksy Z± og/eller Z2 eksempelvis foretret, spesielt alifatisk eller aromatisk foretret hydroksy, beskyttet hydroksy som bestanddel av Z3 eksempelvis acylert eller silylert hydroksy, og beskyttet amino Z4 og, om tilstedeværende, som bestanddel av Z3 eksempelvis acylert amino.

Alifatisk foretret hydroksy er eksempelvis laverealkoksy, som metoksy, etoksy eller spesielt isopropyloksy. Aromatisk foretret hydroksy er eksempelvis eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano og/eller nitro substituert fenoksy.

Acylert hydroksy oppviser som acylgruppe eksempelvis acyl-resten av en aralifatisk karboksylsyre eller en halvester av karbonsyre og betyr eksempelvis laverealkanoyloksy, eller en i fenyldelen eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano og/eller trifluormetyl substituert fenyl-laverealkanoyloksy- eller fenyllaverealkoksykarbonyloksy-gruppe , f.eks. benzyloksykarbonyloksy.

Silylert hydroksy er eksempelvis trilaverealkylsilyloksy, f.eks. trimetyl- eller tributylsilyloksy.

Acylert amino oppviser som acylgruppe eksempelvis fra en egnet organisk syre, som maursyre eller en aralifatisk eller aromatisk halvester av karbonsyreavledet acyl. Acylert amino betyr følgelig eksempelvis formylamino, laverealkoksy-karbonylamino, som metoksy-, etoksy- eller tertiærbutyloksy-karbonylamino, eventuelt i fenyldelen med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano og/eller nitro substituert fenyllaverealkoksykarbonylamino, som benzyloksykarbonylamino, eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano og/eller nitro substituert fenoksykarbonylamino.

Frigivelsen av de beskyttede gruppene fra forbindelser med formel II, dvs. av hydroksy fra beskyttede hydroksygrupper Zi, Z2 og/eller beskyttede hydroksygrupper som bestanddel av Z3 hhv. av amino fra beskyttede aminogrupper Z4 og, om tilstedeværende, av beskyttede aminogrupper som bestanddel av Z3, foregår eksempelvis ved behandling med surt middel, eksempelvis med en trilaverealkylhalogensilan, som trimetylbromsilan, tributylbromsilan eller trimetyljodsilan. Derved arbeider man fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. i diklormetan eller i andre rekke tri- eller tetraklormetan, trikloretan eller tetrakloretan, eksempelvis i temperaturområde fra ca. -25° til ca. +50°C, fortrinnsvis fra ca. 0° til 30°C, f.eks. ved romtemperatur, dvs. ved ca. 15" til 25°C, fordelaktig under idet vesentlige vannfrie betingelser og under inertgass, som argon eller nitrogen. Opparbeidelsen foregår fordelaktig under tilsetning av et hydrogenhalogenidoppfangende middel, spesielt en alifatisk epoksyforbindelse, som en epoksylavere-alkan, f.eks. av propylenoksyd eller i en laverealkanol, som etanol.

I en foretrukket utførelsesform går man eksempelvis ut fra forbindelser med formel II, hvor Z^ og Zg betyr laverealkoksy, f.eks. isopropyloksy, og Z4 betyr laverealkanoyl-amino, som formylamino, og behandler disse i et alifatisk hydrogen-hydrokarbon, som diklormetan, ved 15" til 25°C med en trilaverealkylbromsilan, som trimetylbromsilan eller tributylbromsilan, lar dette utreagere noen tid, f.eks. 2 til 30 timer, tilsetter deretter en etanolisk oppløsning av propylenoksyd og frafUtrerer produktet.

Utgangsstoffer med formel II fremstilles eksempelvis ved at man omsetter et a,<g->umettet aldehyd med formel Ila

med en a-isocyaneddiksyreester med formel Hb på i og for seg kjent måte, eksempelvis i nærvær av en kobber- eller gullkatalysator, f.eks. av kobber-I-oksyd eller bis(cykloheksylisocyanid)gull-I-tetrafluorborat, til den tilsvarende 5-substituerte 2-oksazolin-4-karboksylsyreesteren med formel lic denne overføres ved hydrolyse, f.eks. i vandig tetrahydrofuran, til den tilsvarende åpenkjedede esteren med formel Ild denne omvandles ved behandling med tionylbromid på i og for seg kjent måte til den tilsvarende u-bromesteren med formel Ile og denne omsettes videre på i og for seg kjent måte med en fosforsyrlingstriester med formel P(Za)()(Zc), hvor Za, Z^ og Zc står for like eller forskjellige i en eterform beskyttede hydroksygrupper, som en trilaverealkylfosfitt, f.eks. med triisopropylfosfitt, til tilsvarende forbindelser med formel II'

Ved fremgangsmåten oppnådde forbindelser kan på vanlig måte overføres til andre forbindelser med formel I.

Følgelig kan man overføre frie og forestrede karboksygrupper R2 på vanlig måte til hverandre. Spesielt kan man overføre forestret karboksy R2 ved hydrolyse til karboksy hhv. fritt karboksy R2 ved omsetning med en alkohol i forestret karboksy. Videre kan man omestre forestret karboksy R2 til en annen forestret karboksygruppe. Herved arbeider man på vanlig måte under hydrolytiske, alkoholytiske eller omestrende betingelser.

Hydrolysen av karboksylsyreestere (I; R2 = C1-C4-alkoksy-karbonyl) foregår på vanlig måte, om nødvendig i nærvær av et surt eller basisk middel, som en mineralsyre, f.eks. av hydrogenklorid eller svovelsyre, eller en base, som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd.

Ved omestrlngen av estere (I; R2 = C1-C4~alkoksykarbonyl) med alkoholer, arbeider man vanligvis under syre- eller base-katalytiske betingelser, eksempelvis i nærvær av en katalytisk mengde av en mineralsyre, som av hydrogenklorid eller svovelsyre, eller en metallbase, som av natriumhydroksyd, eller ved at man anvender alkoholkomponenten i form av et metallalkoholat, f.eks. et alkalimetallalkoholat.

Videre kan man i med alifatisk foretret hydroksy substituerte alifatiske hydrokarbonrester, som a-fenyllaverealkoksylavere-alkylrester, overføre R-^ i a-f enyllaverealkoksygruppen reduktivt, f.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som palladium på kull eller Raney-nikkel, til hydroksy.

Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte omvandles til de frie forbindelsene, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller -hydrogen-karbonat, eller ammoniakk, eller en annen innledningsvis nevnt saltdannende base hhv. med en syre, som en mineralsyre, f.eks. med hydrogenklorid, eller en annen innledningsvis nevnt saltdannende syre.

Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte overføres til andre salter, syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et egnet metallsalt som et natrium-, barium- eller sølvsalt, eller annen syre i et egnet oppløsningsmiddel, hvori et uorganisk salt som dannes, er uoppløselig og dermed ved reaksjonslikevekt utskilles, og basesalter ved frigivelse av den frie syren og fornyet saltdannelse.

Forbindelsene med formel I, innbefattende deres salter, kan også oppnås i form av hydrater, eller inneslutte det for krystallisasjon anvendte oppløsningsmiddel.

På grunn av den nære relasjonen mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter, forstås ovenfor og i det følgende under fri forbindelse og deres salter, hensikts-messig eventuelt også de tilsvarende saltene hhv. de frie forbindelsene.

Oppnådde diastereomerblandinger og racematblandinger kan oppdeles på bakgrunn av fysikalsk-kjemiske forskjeller for bestanddelene, på kjent måte til de rene diastereomerene hhv. racematene, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystall isasjon.

Oppnådde racemater kan videre ved kjente fremgangsmåter dekomponeres i de optiske antipodene, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av den oppnådde diastereomerblanding, f.eks. racematet med en optisk aktiv hjelpeforbindelse, f.eks. tilsvarende de i forbindelsene med formel I inneholdte sure, basiske eller funksjonelt avledede gruppene med en optisk aktiv syre, base eller en optisk aktiv alkohol, i blandinger av diastereomere salter hhv. funksjonelle derivater, som estere, oppdeling av disse i diastereomerene, hvorfra den i ethvert tilfelle ønskede enantiomeren kan settes fri på vanlig måte. For dette formålet egnede baser, syrer hhv. alkoholer er eksempelvis aminosyrer, spesielt D- eller L-lysin, optisk aktive alkaloidbaser, som stryknin, kinkonin eller brucin, eller D-eller L-(1-fenyl)etylamin, 3-pipekolin, efedrin, amfetamin og lignende syntetisk tilgjengelige baser, optisk aktive karboksyl- eller sulfonsyrer, som kinasyre eller D- eller L-vinsyre, D- eller L-di-o-toluylvinsyre, D- eller L-eplesyre, D- eller L-mandelsyre, eller D- eller L-kamfersulfonsyre, hhv. optisk aktive alkoholer, som borneol eller D- eller L-(1-fenyl)etanol.

De nye forbindelsene med formel I kan f.eks. finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater som inneholder en terapeutisk virksom mengde av det aktive stoffet, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærerstoffer, som egner seg for enteral, f.eks. oral eller parenteral administrering. Følgelig anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoffet sammen med fortynnings-midler, f.eks. laktose, dekstrose, sakkarose, mannitt, sorbitt, cellulose og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan også inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og om ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyrer eller et salt derav, f.eks. natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller absorpsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye forbindelsene med formel I i form av parenteralt administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotonisk vandige oppløsninger eller suspen-sjoner, hvorved disse f.eks. ved lyofiliserte preparater som inneholder det virksomme stoffet alene eller sammen med et bærermateriale, f.eks. mannitt, kan fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparatene kan være steriliserte og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabili-serings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighets-formidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. De foreliggende farmasøytiske preparatene som om ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragéerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholder fra 0,1 % til 100 Sé, spesielt fra 1 % til 50 %, lyofilisater inntil 100 1o av det aktive stoffet.

Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, som til-førselsmåte, spesies, alder og/eller individuell tilstand. De daglige dosene som administreres ligger ved oral tilførsel mellom 0,25 og 10 mg/kg og for varmblodige dyr med en kroppsvekt på 70 kg fortrinnsvis mellom 20 mg og 500 mg.

De etterfølgende eksemplene tjener til illustrasjon av oppfinnelsen.

Eksempel 1

3,57 g (8,5 mmol) 6-acetoksy-4-diisopropylfosfonometyl-2-formylaminoheks-3-ensyreetylester oppløses i 22 ml diklormetan og blandes ved romtemperatur dråpevis med 4,4 ml (34 mmol) trimetylbromsilan. Blandingen får stå ved romtemperatur i 22 timer, det tilsettes dråpevis 22 ml etanol, blandingen får igjen stå i 22 timer, det inndampes på rotasjonsfordamper, resten oppløses i 22 ml etanol og tilsettes dråpevis en blanding av 22 ml propylenoksyd og 22 ml etanol. Det danner seg en suspensjon som omrøres i ytterligere 90 minutter og deretter frasuges. Man oppnår 2-amino-6-hydroksy-4-fosfonometyl-heks-3-ensyreetylester med smp. 195"C (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 13,0 g (100 mmol) eddiksyre-(4-okso)butylester, 92,0 g (112,6 mmol) dimetylammoniumklorid og 10,8 ml (117 mmol) 37 % formaldehydoppløsning oppvarmes under omrøring i 1 time til 100°C. Blandingen får avkjøle og ekstraheres 3 ganger, hver gang med 30 ml dietyleter. De organiske fasene samles, vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Man oppnår eddiksyre-(3-formyl)but-3-enylester som fargeløs olje, som kan omsettes videre uten ytterligere rensing.

13,5 g (95 mmol) eddiksyre-(3-formyl)but-3-enylester og 10,4 g (95 mmol) isocyaneddiksyreetylester tilsettes dråpevis til en suspensjon av 0,38 g kobber-I-oksyd i 50 ml benzen. Etter avslutning av den eksoterme reaksjonen omrøres det i ytterligere 45 minutter ved romtemperatur, filtreres over "Hyflo" og inndampes til tørrhet. Resten opptas i 75 ml tetrahydrofuran, blandes med 25 ml vann og oppvarmes under omrøring i 4 timer til tilbakeløp. Det inndampes til tørrhet og kromatograferes på silikagel med toluen/isopropanol (9:1) som elueringsmiddel. Man oppnår 6-acetoksy-2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-heksansyreetylester som brunlig olje.

9,19 g (35,9 mmol) 6-acetoksy-2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-heksansyreetylester oppløses i 100 ml diklormetan og blandes ved romtemperatur dråpevis med 3,34 ml (43,1 mmol) tionylbromid. Etter 1 time tilsettes det 10 ml vann og omrøres intenst i 10 minutter. Den organiske fasen fraskilles, vaskes trinnvis med vann, mettet kaliumhydrogen-karbonatoppløsning og nok en gang med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Man oppnår 6-acetoksy-4-brommetyl-2-formylamino-heks-3-ensyreetylester som brunlig olje.

8,7 g (25 mmol) 6-acetoksy-4-brommetyl-2-formylamino-heks-3-ensyreetylester og 21 ml (75 mmol) triisopropylfosfitt (90 %) oppvarmes til 80 til 90°C og omrøres under et trykk på ca. 100 mbar i 19 timer. Det overskytende triisopropylfosfitt fradestilleres og inndampingsresten kromatograferes på 150 g silikagel med først eddiksyreetylester og deretter eddiksyreetylester/etanol (9:1) som elueringsmiddel. Man oppnår 6-acetoksy-4-di i sopropylf osf onometyl-2-f ormylamino-heks-3-ensyreetylester som gulaktig olje.

Eksempel 2

0,415 g (1,55 mmol) 2-amino-6-hydroksy-4-fosfonometyl-heks-3-ensyreetylester oppvarmes i 3 ml vann i 24 timer til tilbake-løp. Reaksjonsblandingen inndampes, renses kromatografisk på 10 g silikagel med etanol/vann (1:1) som elueringsmiddel og utkrystalliseres fra etanol. Man oppnår 2-amino-6-hydroksy-4-fosfonometyl-heks-3-ensyre med smp. >300°C.

Eksempel 3

0,5 g (1,0 mmol) 8-(N-benzyloksykarbonylamino)-4-dietyl-fosfonometyl-2-formylamino-okt-3-ensyremetylester oppvarmes i 5,0 ml 6n-saltsyre i 6 timer til tilbakeløp. Inndamping til tørrhet gir 2,8-diamino-4-fosfonometyl-okt-3-ensyre-dihydro-klorid i form av et gummiaktig faststoff som omkrystalliseres fra acetonitril; smp. 128°C (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

Til en oppløsning av 5,52 g (47 mmol) 6-aminoheksan-l-ol og 3,95 g (47 mmol) natriumhydrogenkarbonat i 100 ml aceton og 50 ml vann tilsettes det dråpevis 7,06 ml (47 mmol) klor-maursyrebenzylester. Det omrøres i 18 timer ved romtemperatur, inndampes til ca. 70 ml, det hvite bunnfallet frafiltreres, dette vaskes med 20 ml vann, opptas i 250 ml metylenklorid, tørkes over magnesiumsulfat, dette frafiltreres og resten inndampes til tørrhet. Man oppnår 6-(N-benzyloksykarbonylamino)heksan-l-ol i form av hvite krystaller med smp. 58-60°C.

Til en ved -50° C omrørt oppløsning av 0,19 ml (2,20 mmol) oksalylklorid i 10 ml metylenklorid tilsettes det under nitrogen dråpevis 0,32 ml (4,40 mmol) dimetylsulfoksyd. Det omrøres i 15 minutter og tilsettes deretter 0,5 g (2 mmol) 6-(N-benzyloksykarbonylamino)heksan-l-ol. Det omrøres i 25 minutter ved -50°C, tilsettes dråpevis 1,78 ml (10 mmol) N-etyl-N,N-diisopropylamin og helles i 10 ml isvann. Den organiske fasen fraskilles, og vannfasen ekstraheres med 10 ml metylenklorid. De organiske fasene forenes, vaskes 2 ganger, hver gang med 5 ml n-saltsyre og 1 gang med 10 ml mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Den oppnådde oljen renses kromatografisk på silikagel med heksan/eddiksyreetylester (1:1) som elueringsmiddel. Man oppnår 6-(N-benzyloksykarbonylamino)-heksanal.

Til en oppløsning av 1,5 g (17 mmol) vannfritt piperazin og 2.03 g (34 mmol) eddiksyre i 18,7 ml vann tilsettes det 2,44 g (30 mmol) 37 # vandig formaldehydoppløsning. Det omrøres i 15 minutter ved 25°C og deretter tilsettes 7,48 g (30 mmol) 6-(N-benzyloksykarbonylamino)heksanal. Reaksjons-blandingen oppvarmes i 2 timer til tilbakeløp, avkjøles deretter med isvann og ekstraheres to ganger, hver gang med 50 ml metylenklorid. "Uttrekkene forenes, vaskes to ganger, hver gang med 25 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med 25 ml mettet koksaltoppløsning, tørkes og inndampes til tørrhet. Man oppnår 6-(N-benzyloksykarbonylamino)-2-metylen-heksanal som gulaktig væske.

4,0 g (15,3 mmol) 6-(N-benzyloksykarbonylamino)-2-metylen-heksanal og 1,62 ml (16,8 mmol) isocyaneddiksyremetylester oppløses i 50 ml toluen og tilsettes ved 40°C dråpevis til en suspensjon av 0,12 g 96,4 % kobber-I-oksyd i 50 ml toluen. Det omrøres i 2,5 timer ved romtemperatur, filtreres, helles på en med 60 g silikagel fylt søyle og ekstraheres først med heksan/eddiksyreetylester (1:1) og deretter med eddiksyreetylester. Man oppnår 5-[6-(N-benzyloksykarbonylamino)heks-l-en-2-yl]-oksazolin-4-karboksylsyremetylester; olje.

9.4 g (26,1 mmol) 5-[6-(N-benzyloksykarbonylamino )heks-l-en-2-yl]-oksazolin-4-karboksylsyremetylester oppløses i 40 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann, blandes med noen dråper trietylamin og oppvarmes i 18 timer til tilbakeløp. Opp-løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og den tilbake-blivende oljen opptas i totalt 125 ml metylenklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Man oppnår 8-(N-benzyloksykarbonylamino )-2-f ormylamino-3-hydroksy-4-metylen-oktansyremetylester.

2,46 g (6,5 mmol) 8-(N-benzyloksykarbonylamino)-2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-oktansyremetylester i 25 ml tetrahydrofuran blandes med 5,5 ml (46 mmol) heksa-1,5-dien og deretter ved -50°C dråpevis med 2,6 ml (32,5 mmol) tionylbromid. Det omrøres i 2 timer ved 0 til 5°C, helles i 25 ml iskald mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstraheres 2 ganger, hver gang med 20 ml metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med 10 ml mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Den oppnådde oljen renses kromatografisk på silikagel med heksan/eddiksyreetylester (3:1). Man oppnår 8-(N-benzyl-oksykarbonyl amino ) -4 -br omme tyl - 2-f ormylamino-okt-3-ensyre-metylester.

1,45 g (3,3 mmol) 8-(N-benzyloksykarbonylamino)-4-brommetyl-2-formylamino-okt-3-ensyremetylester blandes med 5 ml trietylfosfitt og oppvarmes under omrøring i 8 timer til 75° C. Det overskytende trietylfosfitt avdestilleres under redusert trykk og gir en oljeformig rest. Denne renses kromatografisk på en silikagelsøyle med først eddiksyreetylester og deretter eddiksyreetylester/metanol (9:1). Man oppnår 8-(N-benzyloksykarbonylamino)-4-dietyl-fosfonometyl-2-formylamino-okt-3-ensyremetylester.

Eksempel 4

1,77 g (4,5 mmol) 4-diisopropylfosfonometyl-2-formylamino-6-metoksy-heks-3-ensyreetylester oppløses i 12 ml diklormetan og blandes ved romtemperatur dråpevis med 2,32 ml (18,0 mmol) trimetylbromsilan. Man lar det stå i 22 timer ved romtemperatur, tilsetter dråpevis 12 ml etanol, lar det på nytt stå i 24 timer, inndamper på rotasjonsfordamper, oppløser resten i 10 ml etanol og tilsetter en blanding av 2 ml propylenoksyd og 2 ml etanol. Det danner seg en suspensjon som omrøres ytterligere 2 timer ved romtemperatur og 2 timer under isavkjøling og deretter frasuges. Man oppnår 2-amino-6-metoksy-4-fosfonometyl-heks-3-ensyreetylester med smp. 242°C (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

19,7 g (193 mmol) 4-metoksybutanal, 17,7 g (217 mmol) dimetylammoniumklorid og 17,0 ml (226 mmol) 37 # formaldehyd-oppløsning oppvarmes under omrøring i 3 timer til 100°C. Dette får avkjøles og ekstraheres 3 ganger med dietyleter. De organiske fasene vaskes med mettet koksaltoppløsning, forenes, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Man oppnår 4-metoksy-2-metylenbutanal som gulaktig olje, som videre omsettes uten ytterligere rensing.

16,5 g (144,5 mmol) 4-metoksy-2-metylen-butanal og 15,8 ml (144,5 mmol) isocyaneddiksyreetylester oppløses i 145 ml toluen og blandes med 400 mg kobber-I-oksyd. Etter avslutning av den eksoterme reaksjonen etteromrøres det i ytterligere 2 timer, filtreres over "Hyflo" og inndampes til tørrhet. Resten opptas i 145 ml tetrahydrofuran, blandes med 33 ml vann og oppvarmes under omrøring i 2 timer til tilbakeløp. Man inndamper til tørrhet, blander med toluen og inndamper på nytt. Kromatografi på silikagel med toluen/etanol (95:5) som elueringsmiddel gir 2-formylamino-3-hydroksy-6-metoksy-4-metylen-heksansyreetylester som rødbrun olje.

19,0 g (77,5 mmol) 2-formylamino-3-hydroksy-6-metoksy-4-metylen-heksansyreetylester oppløses i 190 ml 1,2-dikloretan og blandes ved romtemperatur dråpevis med 7,20 ml (93,0 mmol) tionylbromid. Etter 45 minutter tilsettes det 100 ml vann og omrøres intenst i 10 minutter. Den organiske fasen fraskilles, vaskes trinnvis med vann, 1 N kaliumhydrogen-karbonatoppløsning og nok en gang med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Man oppnår 4-brom-metyl-2-formylamino-6-metoksy-heks-3-ensyreetylester som rødbrun olje.

3,38 g (11,0 mmol) 4-brommetyl-2-formylamino-6-metoksy-heks-3-ensyreetylester og 12,0 ml (44 mmol) triisopropylfosfitt

(96 %) oppvarmes til 80'C og omrøres under et trykk på ca. 130 mbar i 18 timer. Den overskytende triisopropylfosfitt avdestilleres under redusert trykk og inndampingsresten renses kromatografisk på silikagel med eddiksyreetylester. Man oppnår 4-diisopropylfosfonometyl-2-formylamino-6-metoksy-heks-3-ensyreetylester som gulaktig olje.

Eksempel 5

0,98 g (3,5 mmol) 2-amino-6-metoksy-4-fosfonometyl-heks-3-ensyreetylester oppvarmes i 7 ml vann i 17 timer til tilbake-løp. Reaksjonsblandingen inndampes og utkrystalliseres fra en blanding av vann og etanol. Man oppnår 2-amino-6-metoksy-4-fosfonometyl-heks-3-ensyre med smp. 214°C (dekomponering).

Eksempel 6

0,52 g (1,36 mmol) 4-diisopropylfosfonometyl-6-fluor-2-formylamino-heks-3-ensyreetylester oppløses i 3,5 ml diklormetan, og blandes ved romtemperatur dråpevis med 0,7 ml (5,45 mmol) trimetylbromsilan. Dette får stå i 24 timer ved romtemperatur, det tilsettes dråpevis 3,5 ml etanol, blandingen får igjen stå i 24 timer, inndampes på rotasjonsfordamper, resten oppløses i 2,4 ml etanol og det tilsettes en blanding av 0,6 ml propylenoksyd og 0,6 ml etanol. Det danner seg en suspensjon som omrøres ytterligere 2 timer ved romtemperatur og 2 timer under isavkjøling, og deretter frasuges. Man oppnår 2-amino-6-fluor-4-fosfonometyl-heks-3-ensyreetylester med smp. 222°C (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 2,4 g (26,6 mmol) 4-fluorbutanal, 2,44 g (30,0 mmol) dimetylammoniumklorid og 2,34 ml (31,1 mmol) 37 % formaldehyd-oppløsning oppvarmes under omrøring i 2 timer til 100°C. Man lar blandingen avkjøle og ekstraherer 3 ganger med dietyleter. De organiske fasene vaskes med mettet koksaltopp-løsning, forenes, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Man oppnår 4-fluor-2-metylen-butanal som gulaktig olje, som kan omsettes videre uten ytterligere rensing.

1,43 g (14,0 mmol) 4-f luor-2-metylen-butanal og 1,53 ml (14,0 mmol) isocyaneddiksyreetylester oppløses i 14 ml toluen og blandes med 40 mg kobber-I-oksyd. Etter avslutning av den eksoterme reaksjonen omrøres det i ytterligere 2 timer, filtreres over "Hyflo" og inndampes til tørrhet. Resten opptas i 14 ml tetrahydrofuran, blandes med 3,1 ml vann og oppvarmes under omrøring i 2 timer til tilbakeløp. Man inndamper til tørrhet, blander med toluen og inndamper på nytt. Kromatografi på silikagel med toluen/eddiksyreetylester (1:1) som elueringsmiddel, gir 6-fluor-2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-heksansyreetylester som mørkegul olje.

1,40 g (6,0 mmol) 6-fluor-2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-heksansyreetylester oppløses i 14 ml 1,2-dikloretan og blandes ved romtemperatur dråpevis med 0,56 ml (7,2 mmol) tionylbromid. Etter 45 minutter tilsetter man 12 ml vann og omrører intenst i 15 minutter. Den organiske fasen fraskilles, vaskes trinnvis med vann, 1 N kaliumhydrogen-karbonatoppløsning og nok en gang med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Man oppnår 4-brom-metyl-6-fluor-2-formylamino-heks-3-ensyreetylester som brun-gul olje.

1,43 g (4,82 mmol) 4-brommetyl-6-fluor-2-formylamino-heks-3-ensyreetylester og 5,3 ml (19 mmol) triisopropylfosfitt (96 $ >) oppvarmes til 80°C og omrøres under et trykk på ca. 130 mbar i 18 timer. Det overskytende triisopropylfosfitt avdestilleres under redusert trykk og inndampingsresten renses kromatografisk på silikagel med eddiksyreetylester. Man oppnår 4-diisopropylfosfonometyl-6-fluor-2-formylamino-heks-3-ensyreetylester som gulaktig olje.

Eksempel 7

0,5 g (1,86 mmol) 2-amino-6-fluor-4-fosfonometyl-heks-3-ensyreetylester oppvarmes i 4 ml vann i 17 timer til tilbake-løp. Reaksjonsblandingen inndampes og oppdeles på sterkt sur ionebytter ("Dowex 50Wx8"; H<®->form) med vann. Man oppnår 2-amino-6-fluor-4-fosfonometylheks-3-ensyre med smp. 160-162°C (dekomponering).

Eksempel 8

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 3 oppnår man med utgangspunkt i 8-aminooktan-l-ol, 2,10-diamino-4-fosfono-metyl-dec-3-ensyre-dihydroklorid, smp. 126°C.

Eksempel 9

8,63 g (15,2 mmol) 10-(N-benzyloksykarbonylamino)-4-diiso-propylfosfonometyl-2-f ormyl amino-dec-3-ensyreetylester oppløses i 22 ml diklormetan, og blandes ved romtemperatur dråpevis med 9,82 ml (75,9 mmol) trimetylbromsilan. Det omrøres i 22 timer ved romtemperatur, deretter tilsettes dråpevis 22 ml absolutt etanol, det omrøres i ytterligere 22 timer og inndampes på rotasjonsfordamper. Resten overhelles med 20 ml toluen og inndampes i vakuum. Denne prosessen gjentas 3 ganger. Det oppnådde klart gule skummet oppløses i 150 ml absolutt etanol og blandes i løpet av 90 minutter dråpevis med en oppløsning av 7,5 ml propylenoksyd i 7,5 ml etanol. Det danner seg en krystallsuspensjon som omrøres over natten ved romtemperatur. Produktet frafiltreres og vaskes med etanol og eter. Etter tørking i høyvakuum ved romtemperatur oppnår man 4,70 g råprodukt som klart gule krystaller. For ytterligere rensing utrøres det med 46 ml vann. Etter frafiltrering fra litt uoppløst materiale (0,33 g) inndampes det klare gule filtratet totalt i vakuum. Resten blandes med 20 ml etanol og 20 ml toluen og inndampes på nytt til tørrhet. Denne prosessen gjentar man ytterligere 2 ganger med toluen. Resten suspenderes etter tørking i høyvakuum i 150 ml absolutt etanol og blandes under omrøring dråpevis med en 5 N oppløsning av hydrogenkloridgass i etanol, inntil blandingen reagerer kongosurt. Den dannede

klare oppløsningen blandes i løpet av 1 time dråpevis med en blanding av 7,4 ml propylenoksyd i 7,4 ml etanol. Det danner seg en krystallsuspensjon som omrøres i ytterligere 15 timer og deretter frasuges. Etter vasking med etanol og eter tørkes produktet 48 timer i høyvakuum ved 50°C. Man oppnår på denne måten 2,86 g 2,10-diamino-4-fosfonometyl-dec-3-ensyreetylester, som begynner å sintre ved 157°C og smelter ved 194° C under dekomponering.

Dette produktet inneholder som forurensninger ca. 5-10 vekt-# av den tilsvarende, i 10-stilling N-benzylerte samt N-(2-hydroksy)propylerte, forbindelsen.

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

På tilsvarende måte som i eksempel 3 oppnår man med utgangspunkt i 8-aminooktan-l-ol via 8-(N-benzyloksykarbonylamino)-oktan-l-ol og 8-(N-benzyloksykarbonylamino)oktanal, 8-(N-benzyloksykarbonylamino)-2-metylen-oktanal.

15,30 g (52,9 mmol) 8-(N-benzyloksykarbonylamino)-2-metylen-oktanal og 7,37 ml (67,4 mmol) isocyaneddiksyreetylester oppløses i 78 ml toluen og tilsettes dråpevis til en suspensjon av 0,30 g kobber-I-oksyd i 76 ml toluen under argon i løpet av 75 minutter. Det omrøres i 90 minutter ved 30° C, avkjøles til romtemperatur, filtreres og det klart skarprøde filtratet helles på en med 250 g silikagel (kornstørrelse 0,04 - 0,063 mm) fylt søyle og elueres med heksan/eddiksyreetylester (2:1). Man oppnår etter inndamping av de egnede fraksjonene 8,15 g 5-[8-(N-benzyloksykarbonylamino)okt-l-en-2-yl]oksazolin-4-karboksylsyreetylester som fargeløs honning.

8,15 g (20,25 mmol) 5-[8-(N-benzyloksykarbonylamino)okt-l-en-2-yl]oksazolin-4-karboksylsyreetylester oppvarmes i 40 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann under omrøring i 4 timer til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum ved 55° C til tørrhet, og den honningaktige resten inndampes ytter-

ligere 2 ganger etter toluentilsats. Råproduktet oppløses i diklormetan, tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Etter tørking i høyvakuum ved romtemperatur oppnår man 9,03 g 10-(N-benzyloksykarbonylamino)-2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-dekansyreetylester som gulaktig honning.

13,70 g (32,60 mmol) rå 10-(N-benzyloksykarbonylamino)-2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-dekansyreetylester i 137 ml tetrahydrofuran blandes under argon med 18,5 ml (156,4 mmol) heksa-1,5-dien og deretter ved 10° C dråpevis i løpet av 15 minutter med 6,1 ml (78,2 mmol) tionylbromid. Det etter-omrøres i 1 time ved 10" C og 2 timer ved romtemperatur, helles i 200 ml iskald, mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, den organiske fasen fraskilles og ekstraheres 1 gang med diklormetan. Den organiske fasen vaskes med iskald 0,5 N natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes ved 40° C i vakuum til tørrhet. Den oppnådd rå 10-(N-benzyloksy-karbony 1 am i no ) - 4 - br omme ty 1 - 2 - f ormylamino-dec-3-ensyreetylester (27 g, gul honning) blandes straks med 64 ml (260 mmol) triisopropylfosfitt (96 $ >) og omrøres under et trykk på ca. 100 mbar i 17 timer ved 80°C, hvorved det dannede isopropylbromidet oppfanges i kjølefelle (COg). Deretter avdestilleres det overskytende triisopropylfosfitt under redusert trykk og inndampingsresten (23 g) renses kromatografisk på en søyle med 650 g silikagel (0,04 - 0,063 mm) med eddiksyreetylester/metanol (95:5). Man oppnår 8,73 g 10-(N-benzyl ok sykarbonylamino)-4-diisopropylfosfonometyl-2-formylamino-dec-3-ensyreetylester som gulaktig honning.

Eksempel 10

2,25 g (6,98 mmol) 2,10-diamino-4-fosfonometyl-dec-3-ensyreetylester oppløses under argon i 45 ml 2 N saltsyre og omrøres i 17 timer ved en badtemperatur på 120°C. Den klare, lysebrune oppløsningen inndampes på rotasjonsfordamper. Resten oppløses i 20 ml etanol og inndampes etter tilsats av 30 ml toluen i vakuum. Denne prosessen gjentar man ytter-

ligere 3 ganger. Det oppnådde, beige skummet oppløses i 75 ml absolutt etanol og blandes i løpet av 35 minutter dråpevis med en oppløsning av 15 ml propylenoksyd i 15 ml etanol. Den dannede krystallsuspensjonen, som oppviser en pH-verdi på 3, frafiltreres etter 1,5 times omrøring og vaskes godt med etanol og eter. Etter tørking i vakuum oppnår man 1,65 g beige råprodukt som oppløses i den minimale mengden vann (ca. 2 ml), og kromatograferes på en søyle, fylt med 67 g reversed-phase kiselgel ("Opti-Up C^g"» kornstørrelse 40 pm), med rent vann som elueringsmiddel ved svakt overtrykk (0,2 bar). Man oppnår en ren fraksjon, Rf-verdi på kiselgel = 0,37 med n-propanol/vann/pyridin/eddiksyre (15:12:10:3) som elueringsmiddel, og flere blandefraksjoner med et biprodukt av Rf-verdi = 0,48. Fornyet kromatografi av denne blandefraksjonen og forenelse av de rene fraksjonene etter-fulgt av lyofilisering fra vann, gir 2,10-diamino-4-fosfono-metyl-dec-3-ensyre-hemihydrokloridhydrat som amorft glass, som fra 134°C langsomt sintrer og som dekomponeres ved 149°C under oppskumming.

Eksempel 11

4,3 g (9,9 mmol) 7-acetoksy-4-diisopropylfosfonometyl-2-formylaminohept-3-ensyreetylester oppløses i 25 ml diklormetan og blandes ved romtemperatur dråpevis med 5,1 ml (39,5 mmol) trimetylbromsilan. Det får stå i 24 timer ved romtemperatur, 25 ml etanol tilsettes dråpevis og det hele får stå i ytterligere 24 timer, inndampes, resten oppløses i 25 ml etanol og det tilsettes dråpevis en blanding av 25 ml propylenoksyd og 25 ml etanol. Det danner seg en suspensjon som omrøres 1 time ved romtemperatur og 1 time i isbad og deretter frasuges. Etter tørking oppnår man 2-amino-7-hydroksy-4-fosfonometyl-hept-3-ensyreetylester med smp. 210°C (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 10 g (69,4 mmol) 5-acetoksypentanal, 6,37 g (78,2 mmol) dimetylammoniumklorid og 6,1 ml (81,2 mmol) 37 # formaldehyd-oppløsnlng holdes under omrøring i 1,5 time ved tilbakeløp (badtemperatur ~ 110°C). Dette får avkjøle, ekstraheres tre ganger med eter, de organiske fasene forenes, tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. 5-acetoksy-2-metylen-pentanal oppnås som gulaktig olje som kan omsettes uten ytterligere rensing.

9,6 g (61,5 mmol) 5-acetoksy-2-metylen-pentanal og 7,38 ml (67,6 mmol) isocyaneddiksyreetylester anbringes i 70 ml toluen ved romtemperatur og blandes med 250 mg kobber-I-oksyd. Etter opphør av den eksoterme reaksjonen omrøres det i ytterligere 1 time, filtreres over "Hyflo" og inndampes. Resten opptas i 50 ml tetrahydrofuran, blandes med 10 ml vann og holdes i 3 timer ved tilbakeløp. Man inndamper til tørrhet, blander med toluen og inndamper ytterligere én gang. Kromatografi på silikagel med toluen/eddiksyreetylester (4:1) gir 7-acetoksy-2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-heptansyre-etylester som orange olje.

5,9 g (20,5 mmol) 7-acetoksy-2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-heptansyreetylester oppløses i 60 ml diklormetan og blandes ved romtemperatur dråpevis med 1,9 ml (24,6 mmol) tionylbromid. Etter 1 time tilsetter man 40 ml vann og omrører intenst i 10 minutter. Den organiske fasen fraskilles, vaskes trinnvis med vann, 1 N KHC03-oppløsning og ytterligere én gang med vann, tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. Man oppnår 7-acetoksy-4-brommetyl-2-formylamino-hept-3-ensyreetylester som brun olje, som kan omsettes videre i rå tilstand.

6,1 g (17,4 mmol) 7-acetoksy-4-brommetyl-2-formylamino-hept-3-ensyreetylester og 19,1 ml (69,6 mmol) triisopropylfosfitt (90 %) oppvarmes til 80° C og omrøres i 18 timer under et trykk på ca. 130 mbar. Det overskytende triisopropylfosfitt fradestilleres og resten renses på silikagel med eddiksyre-

etylester. Man oppnår 7-acetoksy-4-diisopropylfosfonometyl-2-formylamino-hept-3-ensyreetylester som gul olje.

Eksempel 12

1,1 g (3,9 mmol) 2-amino-7-hydroksy-4-fosfonometyl-hept-3-ensyreetylester i 8 ml vann omrøres i 18 timer ved 130°C i bomberør. Den mørke reaksjonsoppløsningen behandles med aktivt kull og filtreres over "Hyflo". Det fargeløse filtratet inndampet til ~3 ml og blandes med ~25 ml etanol. Den dannede suspensjonen frafiltreres og tørkes i høyvakuum ved 50°C. Man oppnår 2-amino-7-hydroksy-4-fosfonometyl-hept-3-ensyre med smp. fra 190°C (dekomponering).

Eksempel 13

1,10 g (2,8 mmol) 5-etoksy-4-diisopropylfosfonometyl-2-formylamino-pent-3-ensyreetylester oppløses i 20 ml diklormetan og blandes ved romtemperatur dråpevis med 1,6 ml (12,3 mmol) trimetylbromsilan. Dette får stå ved romtemperatur i 7 timer, tilsettes dråpevis 20 ml etanol og får igjen stå i 15 timer, inndampes, resten oppløses i 10 ml etanol og det tilsettes dråpevis en blanding av 10 ml propylenoksyd og 10 ml etanol. Det danner seg en suspensjon som omrøres i 2 timer ved romtemperatur, og deretter frasuges. Etter tørking oppnår man 5-etoksy-2-amino-4-fosfonometyl-pent-3-ensyreetylester med smp. 217-218°C (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

50 g (283 mmol) 3-etoksy-propionaldehyd-dietylacetal, 27,3 g (335 mmol) dimetylammoniumklorid og 30 ml (392 mmol) 36 # formaldehydoppløsning oppvarmes under omrøring i 2 timer til 110°C. Man avkjøler og ekstraherer 3 ganger med dietyleter. De organiske fasene vaskes med mettet koksaltoppløsning, forenes, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Man oppnår 2-etoksypropanal som gul væske, som kan omsettes videre uten ytterligere rensing.

4,2 g (36,1 mmol) 2-etoksypropanal og 4,4 ml (40 mmol) isocyaneddiksyreetylester oppløses i 50 ml toluen og blandes med 200 mg kobber-I-oksyd. Etter opphør av den eksoterme reaksjonen etteromrøres det 1 1 time, filtreres over "Eyflo" og inndampes til tørrhet. Resten opptas i 50 ml tetrahydrofuran, blandes med 12 ml vann og oppvarmes under omrøring i 1 time til tilbakeløp. Man inndamper til tørrhet, blander med toluen og inndamper på nytt. Kromatografi på silikagel med toluen/isopropanol (9:1) som elueringsmiddel gir 5-etoksy-2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-pentansyreetylester som gul olje.

3,70 g (15,1 mmol) 5-etoksy-2-formylamino-3-hydroksy-4-metylen-pentansyreetylester oppløses i 100 ml 1,2-dikloretan og blandes ved romtemperatur dråpevis med 1,8 ml (22,8 mmol) tionylbromid. Etter 1 time tilsetter man 100 ml vann og omrører intenst i 15 minutter. Den organiske fasen fraskilles, vaskes trinnvis med 1 N kaliumhydrogenkarbonat-oppløsning og sol, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Man oppnår 5-etoksy-4-brommetyl-2-formylamino-pent-3-ensyreetylester som gulbrun olje, som omsettes videre i rå tilstand.

3,12 g (10,1 mmol) 5-etoksy-4-brommetyl-2-formylamino-pent-3-ensyreetylester og 30 ml (118 mmol) triisopropylfosfitt (90 %) oppvarmes til 80° C og omrøres under et trykk på ca. 130 mbar i 7 timer. Det overskytende triisopropylfosfitt avdestilleres og resten renses kromatografisk på silikagel med metylenoksyd/metanol (97:3 til 95:5). Man oppnår 5-etoksy-r4-diisopropylfosf on onre ty 1-2-f ormylamino-pent-3-ensyreetylester som gul olje.

Claims

1. Ånalogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, umettede aminokarboksylsyrederivater med formel I hvor Ri står for hydroksy-C^-Cy-alkyl, C1-C4-alkoksy-C1-C7-alkyl, amino-C4-C7-alkyl eller halogen-C1-C7-alkyl, hvorved halogen betyr klor eller fluor og R2 betyr karboksy eller C^-C4~alkoksykarbonyl og salter derav, karakterisert ved at man i en forbindelse med formel II hvor Z]_, Z2 står for eventuelt beskyttet hydroksy, Z3 står for en eventuelt beskyttet rest R^ og Z4 betyr beskyttet amino, overfører beskyttet amino Z4 og, om tilstedeværende, som bestanddel av Z3 til amino og, dersom tilstedeværende, overfører beskyttet hydroksy Z±, Z2 og/eller som bestanddel av Z3 til hydroksy og, om tilstedeværende, settes en beskyttet 5- til 7-leddet azacykloalkylrest Z3 fri og, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I, en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding oppdeles i komponentene og den i ethvert tilfelle foretrukne isomeren fraskilles og/eller en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres til et salt eller et ved fremgangsmåten oppnådd salt til den tilsvarende frie forbindelsen.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-amino-6-hydroksy-4-fosfonometyl-heks-3-ensyreetylester eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-amino-6-hydroksy-4-fosfonometyl-heks-3-ensyre eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-amino-7-hydroksy-4-fosfonometyl-hept-3-ensyreetylester eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-amino-7-hydroksy-4-fosfonometyl-hept-3-ensyre eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-fosfonometyl-pent-3-ensyreetylester eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-fosfonometyl-pent-3-ensyre eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2,10-diamino-4-fosfonometyl-dec-3-ensyre, 2-amino-6-metoksy-4-fosfonometyl-heks-3-ensyreetylester, 2-amino-6-fluor-4-fosfonometyl-heks-3-ensyreetylester, 2-amino-6-metoksy-4-fosfonometyl-heks-3-ensyre, 2,10-diamino-4-fosfonometyl-dec-3-ensyreetylester, 2-amino-8-hydroksy-4-fosfonometyl-okt-3-ensyre, 2-amino-6-(N-metylamino)-4-fosfonometyl-heks-3-ensyre, 5-etoksy-2-amino-4-fosfonometyl-pent-3-ensyreetylester, 2-amino-8-hydroksy-4-fosfonometyl-okt-3-ensyreetylester, 2-amino-10-hydroksy-4-fosfonometyl-dec-3-ensyreetylester eller 5-etoksy-2-amino-4-fosfonometyl-pent-3-ensyreetylester eller et salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.