JPH06247965A - ピペラジン−及びピペリジンイソオキサゾール誘導体 - Google Patents
ピペラジン−及びピペリジンイソオキサゾール誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、ＲはＯＨ、ＣＯＲ2 等、Ｒ1 は水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル等、Ｒ2 はＯＨ、Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ等、ＡはＣ1 −Ｃ4
アルキレン等、Ｙは窒素又は炭素である）の化合物又は
その医薬上許容可能な塩、この化合物又は塩の製法、並
びにこの化合物又は塩を含む医薬組成物。 【効果】 この化合物又は塩は、抗痙攣活性、抗虚血活
性、抗神経変性活性、鎮痛活性等を有する。
ン、トリフルオロメチル等、Ｒ2 はＯＨ、Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ等、ＡはＣ1 −Ｃ4
アルキレン等、Ｙは窒素又は炭素である）の化合物又は
その医薬上許容可能な塩、この化合物又は塩の製法、並
びにこの化合物又は塩を含む医薬組成物。 【効果】 この化合物又は塩は、抗痙攣活性、抗虚血活
性、抗神経変性活性、鎮痛活性等を有する。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はイソオキサゾール誘導体、その製
法及びイソオキサゾール誘導体を含む医薬組成物に関す
る。
法及びイソオキサゾール誘導体を含む医薬組成物に関す
る。
【０００２】特に、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化７】
【０００４】［式中、ＲはＯＨ、ＣＯＲ2 、ＰＯ
（Ｒ2 ）2 、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、またはハロゲンで
あり；Ｒ1 は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ1 −
Ｃ4 アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニル部分がハロ
ゲンまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルで置換されているベンジ
ルオキシ、フェニル、またはハロゲンで置換されている
フェニルであり；Ｒ2 はＯＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、
ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、アミノ、または
１つまたは２つのＣ1 −Ｃ4 アルキル基で置換されてい
るアミノであり；ＡがＣ1 −Ｃ4 アルキレンであり、Ｙ
が窒素または炭素であるか、ＡがＣ2 −Ｃ4 アルケニレ
ンまたは（ＣＨ2 ）t −ＣＨ＝［式中、ｔは０、１、２
または３である］であり、Ｙが炭素であるか、またはＡ
が（ＣＨ2 ）p −ＣＯ−または−ＣＯ−（ＣＨ2 ）
q ［式中、ｐ及びｑは独立して０、１または２である］
であり、Ｙが窒素であり；−−は一重結合または二重結
合を表わす］の化合物またはその医薬上許容され得る塩
を提供する。
（Ｒ2 ）2 、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、またはハロゲンで
あり；Ｒ1 は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ1 −
Ｃ4 アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニル部分がハロ
ゲンまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルで置換されているベンジ
ルオキシ、フェニル、またはハロゲンで置換されている
フェニルであり；Ｒ2 はＯＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、
ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、アミノ、または
１つまたは２つのＣ1 −Ｃ4 アルキル基で置換されてい
るアミノであり；ＡがＣ1 −Ｃ4 アルキレンであり、Ｙ
が窒素または炭素であるか、ＡがＣ2 −Ｃ4 アルケニレ
ンまたは（ＣＨ2 ）t −ＣＨ＝［式中、ｔは０、１、２
または３である］であり、Ｙが炭素であるか、またはＡ
が（ＣＨ2 ）p −ＣＯ−または−ＣＯ−（ＣＨ2 ）
q ［式中、ｐ及びｑは独立して０、１または２である］
であり、Ｙが窒素であり；−−は一重結合または二重結
合を表わす］の化合物またはその医薬上許容され得る塩
を提供する。
【０００５】本明細書では、 ａ）「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原
子を意味し； ｂ）「Ｃ1 −Ｃ4 アルキル」は炭素原子数１から４個の
分枝または直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等
を意味し； ｃ）「Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ」は炭素原子数１−４個の
直鎖または分枝アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ等を意味し； ｄ）「Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル」は炭素原子数３−７
個のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル等を意味し； ｅ）Ｒ2 についての「置換ベンジルオキシ」はフェニル
環が１、２または３個の置換基で置換されているベンジ
ルオキシ部分を意味し、ここで各置換基は独立してハロ
ゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2 及びＮＯ2 から選択し、これ
らの置換基は同じであっても異なっていてもよく、オル
ト、メタまたはパラ位のいずれにあってもよく； ｆ）「Ｃ1 −Ｃ4 アルキレン」は炭素原子数１−４個の
直鎖または分枝のアルキレン基、例えば−ＣＨ2 −、−
ＣＨ2 ＣＨ2 −、−（ＣＨ3 ）ＣＨ−、−ＣＨ2 ＣＨ2
ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −を意味
し； ｇ）「Ｃ2 −Ｃ4 アルケニレン」は炭素原子数２−４個
のアルケニレン基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2−または
−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −を意味し； ｈ）「医薬上許容され得る塩」という表現は医薬品とし
て許容され得る付加塩を含み、酸付加塩または塩基付加
塩のいずれかを意味し； ｉ）「イソオキサゾール誘導体」は部分：
子を意味し； ｂ）「Ｃ1 −Ｃ4 アルキル」は炭素原子数１から４個の
分枝または直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等
を意味し； ｃ）「Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ」は炭素原子数１−４個の
直鎖または分枝アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ等を意味し； ｄ）「Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル」は炭素原子数３−７
個のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル等を意味し； ｅ）Ｒ2 についての「置換ベンジルオキシ」はフェニル
環が１、２または３個の置換基で置換されているベンジ
ルオキシ部分を意味し、ここで各置換基は独立してハロ
ゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ
Ｆ3 、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2 及びＮＯ2 から選択し、これ
らの置換基は同じであっても異なっていてもよく、オル
ト、メタまたはパラ位のいずれにあってもよく； ｆ）「Ｃ1 −Ｃ4 アルキレン」は炭素原子数１−４個の
直鎖または分枝のアルキレン基、例えば−ＣＨ2 −、−
ＣＨ2 ＣＨ2 −、−（ＣＨ3 ）ＣＨ−、−ＣＨ2 ＣＨ2
ＣＨ2 −または−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −を意味
し； ｇ）「Ｃ2 −Ｃ4 アルケニレン」は炭素原子数２−４個
のアルケニレン基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2−または
−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −を意味し； ｈ）「医薬上許容され得る塩」という表現は医薬品とし
て許容され得る付加塩を含み、酸付加塩または塩基付加
塩のいずれかを意味し； ｉ）「イソオキサゾール誘導体」は部分：
【０００６】
【化８】
【０００７】［式中、−−は一重結合または二重結合で
ある］を含む化合物を意味する。
ある］を含む化合物を意味する。
【０００８】特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
ＲがＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＰＯ3Ｈ2 であり；Ｒ1 が
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、好ましくはメチル、エチルまたは
第三ブチル、臭素またはフェニルであり；Ｒ2 がＯＨ、
Ｃ1 またはＣ2 アルコキシ、例えばメトキシ、ベンジル
オキシ、アミノ、または１つまたは２つのＣ1 −Ｃ2ア
ルキル基で置換されたアミノであり；ＡがＣ1 またはＣ
2 アルキレン、Ｃ2 −Ｃ4 アルケニレンまたはカルボニ
ル基である化合物である。
ＲがＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＰＯ3Ｈ2 であり；Ｒ1 が
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、好ましくはメチル、エチルまたは
第三ブチル、臭素またはフェニルであり；Ｒ2 がＯＨ、
Ｃ1 またはＣ2 アルコキシ、例えばメトキシ、ベンジル
オキシ、アミノ、または１つまたは２つのＣ1 −Ｃ2ア
ルキル基で置換されたアミノであり；ＡがＣ1 またはＣ
2 アルキレン、Ｃ2 −Ｃ4 アルケニレンまたはカルボニ
ル基である化合物である。
【０００９】本発明に含まれる化合物の例には次のもの
を含む： １）４−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサ
ゾール； ２）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサ
ゾール； ３）４−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）エチル−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサ
ゾール； ４）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）エチル−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサ
ゾール； ５）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−ヒドロキシイソオキサゾール； ６）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）カルボニルメチル−３−ヒドロキシ−イソオキサ
ゾール； ７）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−オキソ−１（Ｈ）−４，５−デヒド
ロイソオキサゾール； ８）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−メトキシ−イソオキサゾール； ９）３−ブロモ−５−（２−カルボキシ−１，４−ピペ
ラジン−４−イル）メチルイソオキサゾール； １０）３−ブロモ−５−（２−カルボキシアミド−１，
４−ピペラジン−４−イル）メチルイソオキサゾール； １１）３−カルボキシ−４−（２−カルボキシアミド−
１，４−ピペラジン−４−イル）メチル−５−メチルイ
ソオキサゾール；及び １２）３−カルボキシ−５−（２−カルボキシアミド−
１，４−ピペラジン−４−イル）メチル−４−メチルイ
ソオキサゾール。
を含む： １）４−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサ
ゾール； ２）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサ
ゾール； ３）４−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）エチル−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサ
ゾール； ４）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）エチル−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサ
ゾール； ５）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−ヒドロキシイソオキサゾール； ６）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）カルボニルメチル−３−ヒドロキシ−イソオキサ
ゾール； ７）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−オキソ−１（Ｈ）−４，５−デヒド
ロイソオキサゾール； ８）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−メトキシ−イソオキサゾール； ９）３−ブロモ−５−（２−カルボキシ−１，４−ピペ
ラジン−４−イル）メチルイソオキサゾール； １０）３−ブロモ−５−（２−カルボキシアミド−１，
４−ピペラジン−４−イル）メチルイソオキサゾール； １１）３−カルボキシ−４−（２−カルボキシアミド−
１，４−ピペラジン−４−イル）メチル−５−メチルイ
ソオキサゾール；及び １２）３−カルボキシ−５−（２−カルボキシアミド−
１，４−ピペラジン−４−イル）メチル−４−メチルイ
ソオキサゾール。
【００１０】本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容され得る塩の製法も提供し、この方法は次の図
式：
上許容され得る塩の製法も提供し、この方法は次の図
式：
【００１１】
【化９】
【００１２】［式中、ＺはＮＨまたは−Ｃ＝Ｏであり；
Ｂは（ＣＨ2 ）n ［式中、ｎは１、２、３または４であ
る］であり、またはＺがＮＨであるときだけは（Ｃ
Ｈ2 ）p −ＣＯ−または−ＣＯ−（ＣＨ2 ）q ［式中、
ｐ及びｑは上記と同義である］であり；ＸはＣｌ、Ｂ
ｒ、Ｉまたは脱離基例えばメシルオキシ、トシルオキシ
またはトリフルオロアセテート、またはイミダゾール、
トリフェニルホスホニウムまたはジアルキルホスホン酸
基であり；Ａ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及び記号−−は上記
と同義である］に従って、ピペラジンまたはピペリジン
誘導体（ＩＩ）とイソオキサゾール誘導体（ＩＩＩ）を
反応させ；適宜、得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）
の別な化合物に変換する、及び／または、得られた式
（Ｉ）の化合物をその医薬上許容され得る塩に変換する
ことを包含する。
Ｂは（ＣＨ2 ）n ［式中、ｎは１、２、３または４であ
る］であり、またはＺがＮＨであるときだけは（Ｃ
Ｈ2 ）p −ＣＯ−または−ＣＯ−（ＣＨ2 ）q ［式中、
ｐ及びｑは上記と同義である］であり；ＸはＣｌ、Ｂ
ｒ、Ｉまたは脱離基例えばメシルオキシ、トシルオキシ
またはトリフルオロアセテート、またはイミダゾール、
トリフェニルホスホニウムまたはジアルキルホスホン酸
基であり；Ａ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及び記号−−は上記
と同義である］に従って、ピペラジンまたはピペリジン
誘導体（ＩＩ）とイソオキサゾール誘導体（ＩＩＩ）を
反応させ；適宜、得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）
の別な化合物に変換する、及び／または、得られた式
（Ｉ）の化合物をその医薬上許容され得る塩に変換する
ことを包含する。
【００１３】特にＺがＮＨであり；Ｂが（ＣＨ2 ）n ま
たはＣＯ−（ＣＨ2 ）q であり、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉま
たは脱離基例えばメシルオキシ、トシルオキシまたはト
リフルオロアセテートである場合には、好適な塩基例え
ば無水炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等を使用
し、好適な溶媒例えばエタノール、アセトニトリル、メ
タノール、ジメチルホルムアミド、トルエン中、約０℃
から１１０℃の好適温度、好ましくは約６０℃で、約３
０分間から約４時間、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を反応させる。
たはＣＯ−（ＣＨ2 ）q であり、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉま
たは脱離基例えばメシルオキシ、トシルオキシまたはト
リフルオロアセテートである場合には、好適な塩基例え
ば無水炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等を使用
し、好適な溶媒例えばエタノール、アセトニトリル、メ
タノール、ジメチルホルムアミド、トルエン中、約０℃
から１１０℃の好適温度、好ましくは約６０℃で、約３
０分間から約４時間、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を反応させる。
【００１４】ＺがＮＨであり、Ｂが（ＣＨ2 ）p ＣＯで
あり、Ｘがハロゲンまたはイミダゾールである場合に
は、好適な条件下で、例えば、溶媒例えばジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等中、約２０℃から約
１００℃の温度で、好適な触媒、例えばジメチルアミノ
ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の存在下また
は不在下で反応を実施する。
あり、Ｘがハロゲンまたはイミダゾールである場合に
は、好適な条件下で、例えば、溶媒例えばジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等中、約２０℃から約
１００℃の温度で、好適な触媒、例えばジメチルアミノ
ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の存在下また
は不在下で反応を実施する。
【００１５】Ｚが−Ｃ＝Ｏであり、Ｂが（ＣＨ2 ）n で
あり、Ｘがトリフェニルホスホニウムまたはジアルキル
ホスホネートである場合には、ウィッチヒ（Wittig）条
件下で変換を実施する。この反応は一般に、適当なホス
ホン酸またはホスホニウム塩を塩基例えば水素化ナトリ
ウムで処理して対応のナトリウム塩を生成し、これを次
に非反応性溶媒例えば無水テトラヒドロフラン中で適当
な４−オキソピペリジンと反応させると対応のアルケン
が得られる。この反応は一般に０℃から反応混合物の還
流温度で実施する。わずかにモル過剰のホスホルイリド
（phosphor ylid ）または燐酸陰イオンを使用した場
合、一般に、混合物の還流温度で約６時間加熱すると反
応が完了する。
あり、Ｘがトリフェニルホスホニウムまたはジアルキル
ホスホネートである場合には、ウィッチヒ（Wittig）条
件下で変換を実施する。この反応は一般に、適当なホス
ホン酸またはホスホニウム塩を塩基例えば水素化ナトリ
ウムで処理して対応のナトリウム塩を生成し、これを次
に非反応性溶媒例えば無水テトラヒドロフラン中で適当
な４−オキソピペリジンと反応させると対応のアルケン
が得られる。この反応は一般に０℃から反応混合物の還
流温度で実施する。わずかにモル過剰のホスホルイリド
（phosphor ylid ）または燐酸陰イオンを使用した場
合、一般に、混合物の還流温度で約６時間加熱すると反
応が完了する。
【００１６】式（Ｉ）の化合物は好適な官能基間変換に
より他の一般式（Ｉ）の化合物に変化させることができ
る。例えば、 −（Ｉ）中のＲがハロゲンの場合、文献で公知の方法に
より対応のエーテルに、または好適な加水分解法で対応
のヒドロキシ誘導体に変化させることができ； −（Ｉ）中のＲがアルコキシ基の場合、約２０℃から約
１４０℃、好ましくは約１１０℃の好適温度で、約１５
分から約６時間、好適な脱アルキル剤例えば臭化水素、
ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化水素で処理して対応の
ヒドロキシ誘導体（Ｒ＝ＯＨ）に変化させることがで
き； −Ａがアルケニレンの場合、公知の方法で、例えば好適
溶媒例えばエタノール中の遷移金属触媒例えばロジウム
またはパラジウム塩の存在下、約２５℃から約７８℃、
好ましくは約７８℃の温度で、約１時間から６４時間、
二重結合を異性化することができ； −Ａがアルキレンの場合、好適な水素添加法、好ましく
は触媒例えば炭担持パラジウムの存在下、不活性溶媒例
えばエタノール中で実施するのが好ましい接触水素化
で、化合物を対応の飽和アルキレン誘導体に変化させる
ことができ； −（Ｉ）中のＲ2 がアミド誘導体の場合、文献で公知の
方法で対応の酸またはエステルに変化させることができ
る。
より他の一般式（Ｉ）の化合物に変化させることができ
る。例えば、 −（Ｉ）中のＲがハロゲンの場合、文献で公知の方法に
より対応のエーテルに、または好適な加水分解法で対応
のヒドロキシ誘導体に変化させることができ； −（Ｉ）中のＲがアルコキシ基の場合、約２０℃から約
１４０℃、好ましくは約１１０℃の好適温度で、約１５
分から約６時間、好適な脱アルキル剤例えば臭化水素、
ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化水素で処理して対応の
ヒドロキシ誘導体（Ｒ＝ＯＨ）に変化させることがで
き； −Ａがアルケニレンの場合、公知の方法で、例えば好適
溶媒例えばエタノール中の遷移金属触媒例えばロジウム
またはパラジウム塩の存在下、約２５℃から約７８℃、
好ましくは約７８℃の温度で、約１時間から６４時間、
二重結合を異性化することができ； −Ａがアルキレンの場合、好適な水素添加法、好ましく
は触媒例えば炭担持パラジウムの存在下、不活性溶媒例
えばエタノール中で実施するのが好ましい接触水素化
で、化合物を対応の飽和アルキレン誘導体に変化させる
ことができ； −（Ｉ）中のＲ2 がアミド誘導体の場合、文献で公知の
方法で対応の酸またはエステルに変化させることができ
る。
【００１７】式（ＩＩ）の化合物中のＺがＣＯであり、
式（ＩＩＩ）の化合物中のＢが（ＣＨ2 ）n である場
合、生じたウィッチヒ反応により、Ａが（ＣＨ2 ）t −
ＣＨ＝であり、Ｙが炭素である式（Ｉ）の化合物が形成
される。次に、この式（Ｉ）の化合物は、水素添加によ
り、ＡがＣ1 −Ｃ4 アルキレンである式（Ｉ）の対応の
化合物に、または基（ＣＨ2 ）t −ＣＨ＝中の二重結合
を異性化させることにより、ＡがＣ2 −Ｃ4 アルキレン
である式（Ｉ）の対応の化合物に変化させることができ
る。
式（ＩＩＩ）の化合物中のＢが（ＣＨ2 ）n である場
合、生じたウィッチヒ反応により、Ａが（ＣＨ2 ）t −
ＣＨ＝であり、Ｙが炭素である式（Ｉ）の化合物が形成
される。次に、この式（Ｉ）の化合物は、水素添加によ
り、ＡがＣ1 −Ｃ4 アルキレンである式（Ｉ）の対応の
化合物に、または基（ＣＨ2 ）t −ＣＨ＝中の二重結合
を異性化させることにより、ＡがＣ2 −Ｃ4 アルキレン
である式（Ｉ）の対応の化合物に変化させることができ
る。
【００１８】式（ＩＩ）の化合物は公知の化合物または
文献で公知の方法で製造できる化合物である。式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の一部は文献で公知である。他のものは新
規である。これらは式（ＩＩＩ′）及び式（ＩＩ
Ｉ″）：
文献で公知の方法で製造できる化合物である。式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の一部は文献で公知である。他のものは新
規である。これらは式（ＩＩＩ′）及び式（ＩＩ
Ｉ″）：
【００１９】
【化１０】
【００２０】［式中、Ｒ′は塩素、臭素またはエトキシ
カルボニルであり；Ｒ′1 はメチル、エチル、ｔ−ブチ
ルまたはフェニルであり；ｍは１、２、３または４であ
り；Ｒ″はジアルキル燐酸（dialkylphosphoric ）基ま
たはフッ素原子であり、Ｘは上記と同義である］の化合
物であり、これらも本発明の一部である。式（ＩＩ
Ｉ′）及び（ＩＩＩ″）の新規化合物は下記の式（Ｉ
Ｖ′）及び（ＩＶ″）の化合物から製造する。式（Ｉ
Ｖ′）及び（ＩＶ″）の化合物も本発明の一部である。
カルボニルであり；Ｒ′1 はメチル、エチル、ｔ−ブチ
ルまたはフェニルであり；ｍは１、２、３または４であ
り；Ｒ″はジアルキル燐酸（dialkylphosphoric ）基ま
たはフッ素原子であり、Ｘは上記と同義である］の化合
物であり、これらも本発明の一部である。式（ＩＩ
Ｉ′）及び（ＩＩＩ″）の新規化合物は下記の式（Ｉ
Ｖ′）及び（ＩＶ″）の化合物から製造する。式（Ｉ
Ｖ′）及び（ＩＶ″）の化合物も本発明の一部である。
【００２１】式（ＩＶ′）［式中、Ｒ1 ′はメチル、エ
チル、第三ブチル、またはフェニルであり、Ｒ′は塩
素、臭素またはエトキシカルボニルであり、ｍは１、
２、３または４である］の化合物は、好適な塩基例えば
トリエチルアミン、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、フッ化カリウム、４オングストローム モレキュ
ラーシーブ等の存在下、好適溶媒例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、第三ブチルアルコ
ール、ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、モノエチルグリコールジエチルエ
ーテル等中、１０℃から１１０℃、好ましくは約６０℃
の好適温度で、約３から６４時間、好適なアルキン誘導
体（Ｖ）［式中、Ｒ′は上記と同義である］を好適なハ
ロオキシム（ＶＩ）［式中、Ｒ′は上記と同義であり、
Ｗは塩素または臭素である］を用いて１，３−双極性付
加環化反応することにより製造する：
チル、第三ブチル、またはフェニルであり、Ｒ′は塩
素、臭素またはエトキシカルボニルであり、ｍは１、
２、３または４である］の化合物は、好適な塩基例えば
トリエチルアミン、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、フッ化カリウム、４オングストローム モレキュ
ラーシーブ等の存在下、好適溶媒例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、第三ブチルアルコ
ール、ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、モノエチルグリコールジエチルエ
ーテル等中、１０℃から１１０℃、好ましくは約６０℃
の好適温度で、約３から６４時間、好適なアルキン誘導
体（Ｖ）［式中、Ｒ′は上記と同義である］を好適なハ
ロオキシム（ＶＩ）［式中、Ｒ′は上記と同義であり、
Ｗは塩素または臭素である］を用いて１，３−双極性付
加環化反応することにより製造する：
【００２２】
【化１１】
【００２３】より好ましくは、塩基としてフッ化カリウ
ムの存在下で、式（ＩＶ′）の化合物を製造する。
ムの存在下で、式（ＩＶ′）の化合物を製造する。
【００２４】一般式（ＩＶ′）の生成物の一部は一般式
（ＩＶ″）：
（ＩＶ″）：
【００２５】
【化１２】
【００２６】［式中、Ｒ′及びｍは上記と同義であり、
Ｒ″はジアルキルホスホン酸（dialkylphosphonic ）基
またはフッ素原子である］の化合物に変化させることが
できる。式（ＩＶ′）中のＲ′が臭素の場合、触媒例え
ばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン及び塩
基例えばトリエチルアミンの存在下、好適溶媒例えばト
ルエン中、好適温度例えば５０℃から１１０℃で、好適
な時間例えば２−２４時間、ジアルキルホスファイトと
反応させることにより、臭素をジアルキルホスホノ基一
般にジエチルホスホノ基に置換できる。一般に、アルキ
ル基はＣ1 −Ｃ4アルキル基である。あるいは、Ｒ′基
は、好適溶媒例えば非プロトン性溶媒例えばジメチルス
ルホキシド中、好適温度例えば約５０℃から約１８０℃
で、好適な時間例えば約４時間から約４８時間、好適な
アルキル金属ハロゲン化物例えばフッ化カリウムと反応
させることにより、フッ素原子で置換できる。
Ｒ″はジアルキルホスホン酸（dialkylphosphonic ）基
またはフッ素原子である］の化合物に変化させることが
できる。式（ＩＶ′）中のＲ′が臭素の場合、触媒例え
ばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン及び塩
基例えばトリエチルアミンの存在下、好適溶媒例えばト
ルエン中、好適温度例えば５０℃から１１０℃で、好適
な時間例えば２−２４時間、ジアルキルホスファイトと
反応させることにより、臭素をジアルキルホスホノ基一
般にジエチルホスホノ基に置換できる。一般に、アルキ
ル基はＣ1 −Ｃ4アルキル基である。あるいは、Ｒ′基
は、好適溶媒例えば非プロトン性溶媒例えばジメチルス
ルホキシド中、好適温度例えば約５０℃から約１８０℃
で、好適な時間例えば約４時間から約４８時間、好適な
アルキル金属ハロゲン化物例えばフッ化カリウムと反応
させることにより、フッ素原子で置換できる。
【００２７】次に、式（ＩＶ′）及び（ＩＶ″）の化合
物を式（ＩＩＩ′）及び（ＩＩＩ″）の化合物に変化さ
せる。これは、公知の反応、例えばハロゲン化し、次に
適宜ホスホランを製造する、またはヒドロキシ基を一般
的な脱離基に変換することにより実施できる。
物を式（ＩＩＩ′）及び（ＩＩＩ″）の化合物に変化さ
せる。これは、公知の反応、例えばハロゲン化し、次に
適宜ホスホランを製造する、またはヒドロキシ基を一般
的な脱離基に変換することにより実施できる。
【００２８】「医薬上許容され得る塩」とは、医薬上使
用できる酸、すなわち無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸または燐酸、または適
切な有機酸例えば脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、アリ
ール脂肪族酸（araliphaticacid）、複素環式酸、カル
ボン酸及びアルキルスルホン酸、具体例としては、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グ
ルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピル
ビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、ア
ントラニル酸、パラヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、
フェニル酢酸、マンデル酸、エンボリックアシッド（em
bolic acid）（パモイックアシッド（pamoic acid
））、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシ
ル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン
酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラ
クタル酸及びガラクツロン酸との付加塩である。また、
アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、
カリウム、ナトリウム及び亜鉛で作製する金属塩、ベン
ザチン（Ｎ，Ｎ−ジベンジル−エチレンジアミン）、ク
ロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、メグル
ミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作製
する有機塩も含む。
用できる酸、すなわち無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸または燐酸、または適
切な有機酸例えば脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、アリ
ール脂肪族酸（araliphaticacid）、複素環式酸、カル
ボン酸及びアルキルスルホン酸、具体例としては、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グ
ルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピル
ビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、ア
ントラニル酸、パラヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、
フェニル酢酸、マンデル酸、エンボリックアシッド（em
bolic acid）（パモイックアシッド（pamoic acid
））、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシ
ル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン
酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラ
クタル酸及びガラクツロン酸との付加塩である。また、
アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、
カリウム、ナトリウム及び亜鉛で作製する金属塩、ベン
ザチン（Ｎ，Ｎ−ジベンジル−エチレンジアミン）、ク
ロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、メグル
ミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作製
する有機塩も含む。
【００２９】式（Ｉ）の化合物は１つ以上の不斉中心を
持ってよく、従って、種々の純粋な光学異性体として、
またラセミまたは非ラセミ混合物の形として存在でき
る。これらの形態はすべて本発明の範囲に含まれる。光
学異性体は慣用法、例えば、光学活性な酸例えば酒石
酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオ
イル酒石酸及び樟脳スルホン酸で処理してジアステレオ
マー塩を形成し、次にジアステレオマー混合物を結晶化
により分離し、次にこれらの塩から光学活性な塩基を遊
離させることにより、ラセミ混合物を光学分割して得ら
れる。
持ってよく、従って、種々の純粋な光学異性体として、
またラセミまたは非ラセミ混合物の形として存在でき
る。これらの形態はすべて本発明の範囲に含まれる。光
学異性体は慣用法、例えば、光学活性な酸例えば酒石
酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオ
イル酒石酸及び樟脳スルホン酸で処理してジアステレオ
マー塩を形成し、次にジアステレオマー混合物を結晶化
により分離し、次にこれらの塩から光学活性な塩基を遊
離させることにより、ラセミ混合物を光学分割して得ら
れる。
【００３０】光学異性体は、異性体混合物を本発明の生
成物またはその誘導体の光学対掌体の分離が最大になる
よう最適に選択したキラルクロマトグラフィーカラムに
通して分離することもできる。もう１つ別の使用可能な
方法は、活性型または光学的に純粋なイソシアネート中
で、本発明の化合物を光学的に純粋な酸と反応させるこ
とにより共有的な立体異性分子を合成することを含んで
いる。次に、合成したジアステレオマーを慣用の手段、
例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華
で、または光学対掌体として純粋な化合物を分離する加
水分解ステップにかけて分離することができる。式
（Ｉ）の光学活性化合物は光学活性な出発物質を使用し
ても同様に得られる。これらの立体異性体、光学異性
体、ジアステレオマー、及びその混合物、例えばラセミ
混合物はすべて本発明の範囲である。
成物またはその誘導体の光学対掌体の分離が最大になる
よう最適に選択したキラルクロマトグラフィーカラムに
通して分離することもできる。もう１つ別の使用可能な
方法は、活性型または光学的に純粋なイソシアネート中
で、本発明の化合物を光学的に純粋な酸と反応させるこ
とにより共有的な立体異性分子を合成することを含んで
いる。次に、合成したジアステレオマーを慣用の手段、
例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華
で、または光学対掌体として純粋な化合物を分離する加
水分解ステップにかけて分離することができる。式
（Ｉ）の光学活性化合物は光学活性な出発物質を使用し
ても同様に得られる。これらの立体異性体、光学異性
体、ジアステレオマー、及びその混合物、例えばラセミ
混合物はすべて本発明の範囲である。
【００３１】式（Ｉ）の治療上活性な化合物は単独で、
または溶媒中で投与することができるが、医薬品として
許容され得る組成物に含まれるのがより好ましい。。こ
のような医薬組成物は、活性成分として少なくとも１つ
の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上使用できる酸との
付加塩と、医薬上許容され得る担体または希釈剤を含み
得る。従って、組成物は１つ以上の好適な賦形剤を含ん
でよい。これらの組成物は、経口、経直腸、非経口また
は局所経路で投与できるように製造される。組成物は固
体、液体またはゲル状であってよく、投与経路により、
粉末、錠剤、トローチ、被覆錠、カプセル、顆粒、シロ
ップ、懸濁液、エマルジョン溶液、座薬またはゲルの形
で使用できる。これらの組成物は本発明化合物と同様の
活性または異なる活性を持つ別の治療剤も含むことがで
きる。
または溶媒中で投与することができるが、医薬品として
許容され得る組成物に含まれるのがより好ましい。。こ
のような医薬組成物は、活性成分として少なくとも１つ
の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上使用できる酸との
付加塩と、医薬上許容され得る担体または希釈剤を含み
得る。従って、組成物は１つ以上の好適な賦形剤を含ん
でよい。これらの組成物は、経口、経直腸、非経口また
は局所経路で投与できるように製造される。組成物は固
体、液体またはゲル状であってよく、投与経路により、
粉末、錠剤、トローチ、被覆錠、カプセル、顆粒、シロ
ップ、懸濁液、エマルジョン溶液、座薬またはゲルの形
で使用できる。これらの組成物は本発明化合物と同様の
活性または異なる活性を持つ別の治療剤も含むことがで
きる。
【００３２】式（Ｉ）の化合物は興奮性アミノ酸（ＥＡ
Ａ）拮抗剤であり、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラ
ギン酸（ＮＭＤＡ）受容体複合体に対するＥＡＡの作用
に拮抗する。これらの化合物はヒトまたは動物の治療に
有用である。ＮＭＤＡ受容体に対する化合物の親和性
は、Murphy, E.D. et al., Br. J. Pharmacol. 95., 93
2-938, 1988 に従って、 3Ｈ−ＣＧＳ１９７５５をリガ
ンドとして使用して評価した。
Ａ）拮抗剤であり、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラ
ギン酸（ＮＭＤＡ）受容体複合体に対するＥＡＡの作用
に拮抗する。これらの化合物はヒトまたは動物の治療に
有用である。ＮＭＤＡ受容体に対する化合物の親和性
は、Murphy, E.D. et al., Br. J. Pharmacol. 95., 93
2-938, 1988 に従って、 3Ｈ−ＣＧＳ１９７５５をリガ
ンドとして使用して評価した。
【００３３】これらの化合物は抗痙攣特性を示し、癲癇
の治療に有用である。抗痙攣特性は、１つの方法では、
ＮＭＤＡの投与により生じる痙攣（seizures）に対する
阻止能で示される。このテストは次のように実施でき
る。一般に、１群１０匹の雄性のＣＤ−１マウスにテス
ト化合物のメトセル（Methocel）懸濁液を１０ｍｌ／ｋ
ｇ投与する。テスト化合物は腹腔内投与する。３０分
後、マウスにＮＭＤＡの水溶液２２５ｍｇ／ｋｇを皮下
注射し、１匹ずつガラスの容器に入れ、３０分間観察す
る。この間、各マウスを強直性−間代性痙攣及び／また
は死亡について観察する。第二群のマウスには同じ経路
で等量の食塩溶液対照物を投与する。対照群では、テス
ト化合物投与群に比べて、痙攣の発生頻度が統計的に高
いであろう（T. J. Haley et al., Brit. J. Pharmaco
l. 1957, 12, 12; J.W. Ferkany et al., J. Pharmaco
l. Exp. Ther. 1989, 250(1), 10）。
の治療に有用である。抗痙攣特性は、１つの方法では、
ＮＭＤＡの投与により生じる痙攣（seizures）に対する
阻止能で示される。このテストは次のように実施でき
る。一般に、１群１０匹の雄性のＣＤ−１マウスにテス
ト化合物のメトセル（Methocel）懸濁液を１０ｍｌ／ｋ
ｇ投与する。テスト化合物は腹腔内投与する。３０分
後、マウスにＮＭＤＡの水溶液２２５ｍｇ／ｋｇを皮下
注射し、１匹ずつガラスの容器に入れ、３０分間観察す
る。この間、各マウスを強直性−間代性痙攣及び／また
は死亡について観察する。第二群のマウスには同じ経路
で等量の食塩溶液対照物を投与する。対照群では、テス
ト化合物投与群に比べて、痙攣の発生頻度が統計的に高
いであろう（T. J. Haley et al., Brit. J. Pharmaco
l. 1957, 12, 12; J.W. Ferkany et al., J. Pharmaco
l. Exp. Ther. 1989, 250(1), 10）。
【００３４】式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）に含まれる神経組織が虚血、低酸素または低血糖条
件に曝されて生じた障害または身体外傷による障害を防
ぐまたは最小限にするのに有用である。このような症状
の代表例には、発作（strokes）または脳血管障害、高
インシュリン血症、心停止、身体外傷、溺れ、呼吸困難
及び新生児の低酸素ショックが含まれる。
Ｓ）に含まれる神経組織が虚血、低酸素または低血糖条
件に曝されて生じた障害または身体外傷による障害を防
ぐまたは最小限にするのに有用である。このような症状
の代表例には、発作（strokes）または脳血管障害、高
インシュリン血症、心停止、身体外傷、溺れ、呼吸困難
及び新生児の低酸素ショックが含まれる。
【００３５】本発明化合物は、神経変性疾患、例えばハ
ンチントン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、Ｉ型グ
ルタル酸血症、パーキンソン病、多梗塞痴呆及び不随痙
攣を伴う神経損傷の治療にも有用である。このような症
状の患者にこれらの化合物を投与すると、患者のこれ以
上の神経変性を防止するよう作用するか、または神経変
性の起こる割合を低下させる。
ンチントン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、Ｉ型グ
ルタル酸血症、パーキンソン病、多梗塞痴呆及び不随痙
攣を伴う神経損傷の治療にも有用である。このような症
状の患者にこれらの化合物を投与すると、患者のこれ以
上の神経変性を防止するよう作用するか、または神経変
性の起こる割合を低下させる。
【００３６】これらの化合物は鎮痛作用も示し、痛みの
抑制に有用である。化合物はまた偏頭痛の治療にも有用
である。
抑制に有用である。化合物はまた偏頭痛の治療にも有用
である。
【００３７】本発明化合物の毒性は無視できるものであ
り、従って、治療に安全に使用できる。本発明化合物を
患者に投与できる投与量は種々の因子、例えば治療すべ
き症状、患者の体重、患者の状態等により異なる。しか
し、一般に、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、０．０
１−３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、任意の経路例えば
経口または注射で投与できる。
り、従って、治療に安全に使用できる。本発明化合物を
患者に投与できる投与量は種々の因子、例えば治療すべ
き症状、患者の体重、患者の状態等により異なる。しか
し、一般に、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、０．０
１−３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、任意の経路例えば
経口または注射で投与できる。
【００３８】
【実施例】以下の実施例は、式ＶＩＩの化合物から式Ｉ
の化合物を合成する典型的な合成を示す。これらの実施
例は説明のためだけのものであり、いかなる点でも本発
明を限定するものではないことが理解されよう。以下の
実施例では、「ＴＬＣ」は薄相クロマトグラフィーを意
味し、「ＦＣ」はフラッシュクロマトグラフィーを意味
する。
の化合物を合成する典型的な合成を示す。これらの実施
例は説明のためだけのものであり、いかなる点でも本発
明を限定するものではないことが理解されよう。以下の
実施例では、「ＴＬＣ」は薄相クロマトグラフィーを意
味し、「ＦＣ」はフラッシュクロマトグラフィーを意味
する。
【００３９】実施例１ ３−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−５−メチルイソオ
キサゾール（１）及び３−ブロモ−５−ヒドロキシメチ
ル−４−メチルイソオキサゾール（２）：５ｇ（０．０
２６モル）の２−ブチン−１−オールをエチレングリコ
ールジメチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解した。混合
物を加熱還流し、次に、ＫＦ２Ｈ2 Ｏ（７．３５ｇ；
０．０７８ｍｏｌ）及びジブロモホルムアルドキシム
（１３．１８ｇ；０．０６５ｍｏｌ）を１時間毎に、５
回に分けて加えた。混合物を６時間還流し、次に濾過
し、白色の沈澱を酢酸エチルで数回洗い、濾液を蒸発さ
せ、未精製残渣をＦＣ（シリカゲル；シクロヘキサン：
酢酸エチル８：２）で精製すると無色の液体として
（１）が４．６ｇ（３５％）、（２）が３．１ｇ（２４
％）得られた。
キサゾール（１）及び３−ブロモ−５−ヒドロキシメチ
ル−４−メチルイソオキサゾール（２）：５ｇ（０．０
２６モル）の２−ブチン−１−オールをエチレングリコ
ールジメチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解した。混合
物を加熱還流し、次に、ＫＦ２Ｈ2 Ｏ（７．３５ｇ；
０．０７８ｍｏｌ）及びジブロモホルムアルドキシム
（１３．１８ｇ；０．０６５ｍｏｌ）を１時間毎に、５
回に分けて加えた。混合物を６時間還流し、次に濾過
し、白色の沈澱を酢酸エチルで数回洗い、濾液を蒸発さ
せ、未精製残渣をＦＣ（シリカゲル；シクロヘキサン：
酢酸エチル８：２）で精製すると無色の液体として
（１）が４．６ｇ（３５％）、（２）が３．１ｇ（２４
％）得られた。
【００４０】（１）： 1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：４．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）；２．４８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
ｌ3 ）：４．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）；２．４８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００４１】（２）： 1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：４．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）；１．９９
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
ｌ3 ）：４．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）；１．９９
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００４２】同様に以下の化合物を製造した： ３−ブロモ−４−ヒドロキシエチル−５−メチルイソオ
キサゾール（３）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：３．７６（ｔ，２
Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ、ｊ＝７Ｈｚ）；２．６０（ｔ、
３Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ，ｊ＝７Ｈｚ）；２．４１
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）； ３−ブロモ−５−ヒドロキシエチル−４−メチルイソオ
キサゾール（４）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：３．９７（ｔ，２
Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ、ｊ＝７Ｈｚ）；３．０１（ｔ、
３Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ，ｊ＝７Ｈｚ）；２．００
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
キサゾール（３）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：３．７６（ｔ，２
Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ、ｊ＝７Ｈｚ）；２．６０（ｔ、
３Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ，ｊ＝７Ｈｚ）；２．４１
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）； ３−ブロモ−５−ヒドロキシエチル−４−メチルイソオ
キサゾール（４）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：３．９７（ｔ，２
Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ、ｊ＝７Ｈｚ）；３．０１（ｔ、
３Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ，ｊ＝７Ｈｚ）；２．００
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００４３】実施例２ ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−メトキシイソ
オキサゾール（５）：化合物（１）（３ｇ；０．０１５
６ｍｏｌ）をメタノール／水（１０：１／ｖ：ｖ；５０
ｍｌ）に溶かし、加熱還流した。次に８５％ＫＯＨ
（８．７５ｇ；０．１３２ｍｏｌ）を加え、混合物を８
時間還流した。冷却、中和及び蒸発後、残渣を水に溶か
し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機相をＮ
ａ2 ＳＯ4で乾燥した。蒸発後、（５）が無色の液体と
して１．９８ｇ（８９％）得られた。
オキサゾール（５）：化合物（１）（３ｇ；０．０１５
６ｍｏｌ）をメタノール／水（１０：１／ｖ：ｖ；５０
ｍｌ）に溶かし、加熱還流した。次に８５％ＫＯＨ
（８．７５ｇ；０．１３２ｍｏｌ）を加え、混合物を８
時間還流した。冷却、中和及び蒸発後、残渣を水に溶か
し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機相をＮ
ａ2 ＳＯ4で乾燥した。蒸発後、（５）が無色の液体と
して１．９８ｇ（８９％）得られた。
【００４４】1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：４．４
０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）；３．９８（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ3 ）；２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）；３．９８（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ3 ）；２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００４５】同様に次の化合物を得た： ５−ヒドロキシメチル−４−メチル−３−メトキシイソ
オキサゾール（６）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：４．５６（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）；３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；
１．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）； ４−ヒドロキシエチル−５−メチル−３−メトキシイソ
オキサゾール（７）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：３．９７（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．７２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ；
ｊ＝７Ｈｚ）；２．５１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ
Ｈ；ｊ＝７Ｈｚ）；２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）； ５−ヒドロキシエチル−４−メチル−３−メトキシイソ
オキサゾール（８）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：３．９８（ｔ，２
Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ；ｊ＝７Ｈｚ）；３．９７（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．００（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ
Ｈ；ｊ＝７Ｈｚ）；１．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
オキサゾール（６）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：４．５６（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）；３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；
１．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）； ４−ヒドロキシエチル−５−メチル−３−メトキシイソ
オキサゾール（７）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：３．９７（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．７２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ；
ｊ＝７Ｈｚ）；２．５１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ
Ｈ；ｊ＝７Ｈｚ）；２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）； ５−ヒドロキシエチル−４−メチル−３−メトキシイソ
オキサゾール（８）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：３．９８（ｔ，２
Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ；ｊ＝７Ｈｚ）；３．９７（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．００（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ
Ｈ；ｊ＝７Ｈｚ）；１．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００４６】実施例３ ３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチル−５−
メチルイソオキサゾール（９）及び３−エトキシカルボ
ニル−５−ヒドロキシメチル−４−メチルイソオキサゾ
ール（１０）：７．５ｇ（０．１０７ｍｏｌ）の２−ブ
チン−１−オールをトルエン（１５０ｍｌ）に溶かし
た。この溶液に、４オングストローム モレキュラーシ
ーブ２７ｇを加え、次に、混合物を５分間還流した。ト
ルエン（５０ｍｌ）中のクロロオキシミド酢酸エチル
（１６ｇ；０．１０７ｍｏｌ）の溶液を４５分以内に加
えた。さらに１時間還流を続けた。次に、反応混合物を
濾過し、濾液を蒸発させて未精製シロップを得、これを
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シ
クロヘキサン：酢酸エチル７５：２５）で溶出すると、
（１０）（淡黄色の油）０．４２ｇ（２％）と（９）
（無色の油）２．１ｇ（１１％）がこの順に溶出され
た。
メチルイソオキサゾール（９）及び３−エトキシカルボ
ニル−５−ヒドロキシメチル−４−メチルイソオキサゾ
ール（１０）：７．５ｇ（０．１０７ｍｏｌ）の２−ブ
チン−１−オールをトルエン（１５０ｍｌ）に溶かし
た。この溶液に、４オングストローム モレキュラーシ
ーブ２７ｇを加え、次に、混合物を５分間還流した。ト
ルエン（５０ｍｌ）中のクロロオキシミド酢酸エチル
（１６ｇ；０．１０７ｍｏｌ）の溶液を４５分以内に加
えた。さらに１時間還流を続けた。次に、反応混合物を
濾過し、濾液を蒸発させて未精製シロップを得、これを
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シ
クロヘキサン：酢酸エチル７５：２５）で溶出すると、
（１０）（淡黄色の油）０．４２ｇ（２％）と（９）
（無色の油）２．１ｇ（１１％）がこの順に溶出され
た。
【００４７】（９）： 1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：４．５９（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）；４．５０
（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；３．２７（ｔ，１Ｈ，
ＯＨ）；２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．４５
（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
ｌ3 ）：４．５９（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）；４．５０
（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；３．２７（ｔ，１Ｈ，
ＯＨ）；２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．４５
（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
【００４８】（１０）： 1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：４．７７（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）；４．４
５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；２．２４（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3）；１．４０（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ 3 ）。
ｌ3 ）：４．７７（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ）；４．４
５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；２．２４（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3）；１．４０（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ 3 ）。
【００４９】実施例４ ４−ブロモメチル−３−メトキシ−５−メチルイソオキ
サゾール（１１）：化合物（３）（２．６８ｇ；０．０
１８７ｍｏｌ）を塩化メチレン中、１０℃で、ＰＰｈ3
（５．８３ｇ；０．０２２２ｍｏｌ）と混合した。１０
℃で撹拌しながら、Ｎ−ブロモコハク酸イミド４ｇ
（０．００２２５ｍｏｌ）を１ｇずつ小分けして加え
た。次に、混合物を室温にもたらした。撹拌をさらに１
５分間続けた後、水を加え、有機相を酢酸エチルで抽出
し（３×２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１０ｍ
ｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。未精製残
渣をＦＣ（溶出液：シクロヘキサン：酢酸エチル８０：
２０）にかけると、淡黄色の液体２．５ｇ（６７％）が
得られた。
サゾール（１１）：化合物（３）（２．６８ｇ；０．０
１８７ｍｏｌ）を塩化メチレン中、１０℃で、ＰＰｈ3
（５．８３ｇ；０．０２２２ｍｏｌ）と混合した。１０
℃で撹拌しながら、Ｎ−ブロモコハク酸イミド４ｇ
（０．００２２５ｍｏｌ）を１ｇずつ小分けして加え
た。次に、混合物を室温にもたらした。撹拌をさらに１
５分間続けた後、水を加え、有機相を酢酸エチルで抽出
し（３×２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１０ｍ
ｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。未精製残
渣をＦＣ（溶出液：シクロヘキサン：酢酸エチル８０：
２０）にかけると、淡黄色の液体２．５ｇ（６７％）が
得られた。
【００５０】（１１）： 1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：４．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｂｒ）；４．０１
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）；２．３４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3 ）。
ｌ3 ）：４．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｂｒ）；４．０１
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）；２．３４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3 ）。
【００５１】同様に、次の化合物を得た。
【００５２】５−ブロモメチル−３−メトキシ−４−メ
チルイソオキサゾール（１２）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：４．３２（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ 2 Ｂｒ）；３．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）；
１．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
チルイソオキサゾール（１２）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：４．３２（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ 2 Ｂｒ）；３．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ）；
１．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００５３】４−ブロモエチル−３−メトキシ−５−メ
チルイソオキサゾール（１３）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：３．９９（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ 3 ）；３．５５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｂ
ｒ；ｊ＝７Ｈｚ）；２．８２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ 2ＣＨ2
Ｂｒ；ｊ＝７Ｈｚ）；２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
チルイソオキサゾール（１３）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：３．９９（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ 3 ）；３．５５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｂ
ｒ；ｊ＝７Ｈｚ）；２．８２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ 2ＣＨ2
Ｂｒ；ｊ＝７Ｈｚ）；２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００５４】５−ブロモエチル−３−メトキシ−４−メ
チルイソオキサゾール（１４）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：３．９８（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ 3 ）；３．５９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｂ
ｒ；ｊ＝７Ｈｚ）；３．１７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ 2ＣＨ2
Ｂｒ；ｊ＝７Ｈｚ）；１．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
チルイソオキサゾール（１４）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：３．９８（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ 3 ）；３．５９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｂ
ｒ；ｊ＝７Ｈｚ）；３．１７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ 2ＣＨ2
Ｂｒ；ｊ＝７Ｈｚ）；１．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００５５】４−ブロモメチル−３−エトキシカルボニ
ル−５−メチルイソオキサゾール（１５）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：４．５６（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2 Ｂｒ）；４．４５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ 2 ＣＨ
3 ）；２．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．４５（ｔ，
３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
ル−５−メチルイソオキサゾール（１５）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：４．５６（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2 Ｂｒ）；４．４５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ 2 ＣＨ
3 ）；２．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．４５（ｔ，
３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
【００５６】５−ブロモメチル−３−エトキシカルボニ
ル−５−メチルイソオキサゾール（１６）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：４．４８（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2 Ｂｒ）；４．４５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ
3 ）；２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．４１（ｔ，
３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
ル−５−メチルイソオキサゾール（１６）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：４．４８（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2 Ｂｒ）；４．４５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ
3 ）；２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．４１（ｔ，
３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
【００５７】４−ブロモエチル−３−エトキシカルボニ
ル−５−メチルイソオキサゾール（１７）。
ル−５−メチルイソオキサゾール（１７）。
【００５８】５−ブロモエチル−３−エトキシカルボニ
ル−４−メチルイソオキサゾール（１８）。
ル−４−メチルイソオキサゾール（１８）。
【００５９】実施例５ ４−（２−カルボキシアミド−１，４−ピペラジン−４
−イル）メチル−３−メトキシ−５−メチルイソオキサ
ゾール（１９）：６０℃で、予め調製したＤＭＦ中の２
−カルボキシアミド−１，４−ピペラジン（１．４１
ｇ；１０．９２ｍｍｏｌ）と無水Ｋ2 ＣＯ3 （１．５
ｇ；１０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に化合物（１１）
（１．５ｇ；７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６
０℃に２時間加熱し、次に冷却し、蒸発させ、直接フラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2
Ｃｌ2 ：ＣＨ3 ＯＨ：３０％ＮＨ4 ＯＨ９５：５：０．
５）にかけると、粘稠な油状物として（１９）が１．５
６ｇ（８４％）得られた。
−イル）メチル−３−メトキシ−５−メチルイソオキサ
ゾール（１９）：６０℃で、予め調製したＤＭＦ中の２
−カルボキシアミド−１，４−ピペラジン（１．４１
ｇ；１０．９２ｍｍｏｌ）と無水Ｋ2 ＣＯ3 （１．５
ｇ；１０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に化合物（１１）
（１．５ｇ；７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６
０℃に２時間加熱し、次に冷却し、蒸発させ、直接フラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2
Ｃｌ2 ：ＣＨ3 ＯＨ：３０％ＮＨ4 ＯＨ９５：５：０．
５）にかけると、粘稠な油状物として（１９）が１．５
６ｇ（８４％）得られた。
【００６０】1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：７．１８
及び６．９９（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；３．８４
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2
Ｎ＜）；３．０８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＮＨ
2 ）；１．８８−２．９２（ｍ，６Ｈ，ピペラジン）；
２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
及び６．９９（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；３．８４
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2
Ｎ＜）；３．０８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＮＨ
2 ）；１．８８−２．９２（ｍ，６Ｈ，ピペラジン）；
２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００６１】同様に、次の化合物を得た。
【００６２】５−（２−カルボキシアミド−１，４−ピ
ペラジン−４−イル）メチル−３−メトキシ−４−メチ
ルイソオキサゾール（２０）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：７．１８及び７．０２
（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ3 ）；３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｎ＜）；３．
０８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＮＨ2 ）；１．９
０−２．８３（ｍ，６Ｈ，ピペラジン）；２．１２（ｂ
ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
ペラジン−４−イル）メチル−３−メトキシ−４−メチ
ルイソオキサゾール（２０）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：７．１８及び７．０２
（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ3 ）；３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｎ＜）；３．
０８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＮＨ2 ）；１．９
０−２．８３（ｍ，６Ｈ，ピペラジン）；２．１２（ｂ
ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００６３】４−（２−カルボキシアミド−１，４−ピ
ペラジン−４−イル）エチル−３−メトキシ−５−メチ
ルイソオキサゾール（２１）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：６．９１及び５．４０
（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；３．９２（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ3 ）；３．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ
＜）；３．４４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＮ
Ｈ2 ）；２．１５−３．０５（ｍ，６Ｈ，ピペラジ
ン）；２．４３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；２．２６
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ＜）。
ペラジン−４−イル）エチル−３−メトキシ−５−メチ
ルイソオキサゾール（２１）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：６．９１及び５．４０
（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；３．９２（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ3 ）；３．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ
＜）；３．４４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＮ
Ｈ2 ）；２．１５−３．０５（ｍ，６Ｈ，ピペラジ
ン）；２．４３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；２．２６
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ＜）。
【００６４】５−（２−カルボキシアミド−１，４−ピ
ペラジン−４−イル）エチル−３−メトキシ−４−メチ
ルイソオキサゾール（２２）。
ペラジン−４−イル）エチル−３−メトキシ−４−メチ
ルイソオキサゾール（２２）。
【００６５】４−（２−カルボキシアミド−１，４−ピ
ペラジン−４−イル）メチル−３−エトキシカルボニル
−５−メチルイソオキサゾール（２３）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：６．９２及び５．７３
（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；４．４２（ｑ，２Ｈ，
ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；３．５３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｎ
＜）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＮ
Ｈ2 ）；２．０８−３．１１（ｍ，６Ｈ，ピペラジ
ン）；２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．４２（ｔ，
３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
ペラジン−４−イル）メチル−３−エトキシカルボニル
−５−メチルイソオキサゾール（２３）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：６．９２及び５．７３
（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；４．４２（ｑ，２Ｈ，
ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；３．５３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｎ
＜）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＮ
Ｈ2 ）；２．０８−３．１１（ｍ，６Ｈ，ピペラジ
ン）；２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．４２（ｔ，
３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
【００６６】５−（２−カルボキシアミド−１，４−ピ
ペラジン−４−イル）メチル−３−エトキシカルボニル
−４−メチルイソオキサゾール（２４）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：７．０９及び７．０１
（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；４．３５（ｑ，２Ｈ，
ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；３．６４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｎ
＜）；３．１２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＮ
Ｈ2 ）；１．９５−２．８６（ｍ，６Ｈ，ピペラジ
ン）；２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．３５（ｔ，
３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
ペラジン−４−イル）メチル−３−エトキシカルボニル
−４−メチルイソオキサゾール（２４）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：７．０９及び７．０１
（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；４．３５（ｑ，２Ｈ，
ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；３．６４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｎ
＜）；３．１２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＮ
Ｈ2 ）；１．９５−２．８６（ｍ，６Ｈ，ピペラジ
ン）；２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．３５（ｔ，
３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
【００６７】４−（２−カルボキシアミド−１，４−ピ
ペラジン−４−イル）エチル−３−エトキシカルボニル
−５−メチルイソオキサゾール（２５）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：６．８８及び５．８０
（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；４．４１（ｑ，２Ｈ，
ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｎ
Ｈ）ＣＯＮＨ）；２．０２−３．０５（ｍ，１０Ｈ，ピ
ペラジン＋ＣＨ2ＣＨ2 Ｎ＜）；２．３８（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3 ）；１．３５（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
ペラジン−４−イル）エチル−３−エトキシカルボニル
−５−メチルイソオキサゾール（２５）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：６．８８及び５．８０
（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；４．４１（ｑ，２Ｈ，
ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｎ
Ｈ）ＣＯＮＨ）；２．０２−３．０５（ｍ，１０Ｈ，ピ
ペラジン＋ＣＨ2ＣＨ2 Ｎ＜）；２．３８（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3 ）；１．３５（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ）。
【００６８】５−（２−カルボキシアミド−１，４−ピ
ペラジン−４−イル）エチル−３−エトキシカルボニル
−４−メチルイソオキサゾール（２６）。
ペラジン−４−イル）エチル−３−エトキシカルボニル
−４−メチルイソオキサゾール（２６）。
【００６９】実施例６ ４−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−イ
ル）メチル−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾ
ール（２７）：化合物（１９）（０．４ｇ；１．５７ｍ
ｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ（２０ｍＬ）に溶解し、３時間
１２０℃に加熱した。次に、混合物を冷却し、蒸発さ
せ、数回水に取り上げ、アセトン／水から再結晶させる
と、吸湿性の白色の固体として（２７）（０．５２ｇ；
８２％）が得られた。
ル）メチル−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾ
ール（２７）：化合物（１９）（０．４ｇ；１．５７ｍ
ｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ（２０ｍＬ）に溶解し、３時間
１２０℃に加熱した。次に、混合物を冷却し、蒸発さ
せ、数回水に取り上げ、アセトン／水から再結晶させる
と、吸湿性の白色の固体として（２７）（０．５２ｇ；
８２％）が得られた。
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：９．４５
（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2 + ）；４．２５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ
（ＮＨ2 + ）ＣＯＯＨ）；４．０５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2
ＮＨ+ ＜）；２．８５−４．１２（ｍ，６Ｈ，ピペラジ
ン）；２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2 + ）；４．２５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ
（ＮＨ2 + ）ＣＯＯＨ）；４．０５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2
ＮＨ+ ＜）；２．８５−４．１２（ｍ，６Ｈ，ピペラジ
ン）；２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００７１】同様に、以下の化合物を得た。
【００７２】５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジ
ン−４−イル）メチル−３−ヒドロキシ−４−メチルイ
ソオキサゾール（２８）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：９．２５及び９．０３
（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2 + ）；４．２０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ
（ＮＨ2 + ）ＣＯＯＨ）；３．６９（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2
ＮＨ+ ＜）；２．０８−３．２５（ｍ，６Ｈ，ピペラジ
ン）；１．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
ン−４−イル）メチル−３−ヒドロキシ−４−メチルイ
ソオキサゾール（２８）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：９．２５及び９．０３
（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2 + ）；４．２０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ
（ＮＨ2 + ）ＣＯＯＨ）；３．６９（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2
ＮＨ+ ＜）；２．０８−３．２５（ｍ，６Ｈ，ピペラジ
ン）；１．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００７３】４−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジ
ン−４−イル）エチル−３−ヒドロキシ−５−メチルイ
ソオキサゾール（２９）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：９．４５（ｂｓ，２
Ｈ，ＮＨ2 + ）；４．４２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｎ
Ｈ2 + ）ＣＯＯＨ）；２．５０−３．８２（ｍ，６Ｈ，
ピペラジン）；３．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
+ ＜）；２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
+ ＜）；２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
ン−４−イル）エチル−３−ヒドロキシ−５−メチルイ
ソオキサゾール（２９）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：９．４５（ｂｓ，２
Ｈ，ＮＨ2 + ）；４．４２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｎ
Ｈ2 + ）ＣＯＯＨ）；２．５０−３．８２（ｍ，６Ｈ，
ピペラジン）；３．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
+ ＜）；２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
+ ＜）；２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００７４】５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジ
ン−４−イル）エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルイ
ソオキサゾール（３０）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：９．４５（ｂｓ，２
Ｈ，ＮＨ2 + ）；４．３８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｎ
Ｈ2 + ）ＣＯＯＨ）；２．６５−３．８０（ｍ，６Ｈ，
ピペラジン）；３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
+ ＜）；２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
+ ＜）；１．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
ン−４−イル）エチル−３−ヒドロキシ−４−メチルイ
ソオキサゾール（３０）：1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：９．４５（ｂｓ，２
Ｈ，ＮＨ2 + ）；４．３８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｎ
Ｈ2 + ）ＣＯＯＨ）；２．６５−３．８０（ｍ，６Ｈ，
ピペラジン）；３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
+ ＜）；２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ
+ ＜）；１．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）。
【００７５】実施例７ ３−カルボキシ−４−（２−カルボキシ−１，４−ピペ
ラジン−４−イル）メチル−５−メチルイソオキサゾー
ル（３１）：化合物（２３）（０．５ｇ；１．６９ｍｍ
ｏｌ）をメタノール／水（１５／１．５ｍｌ）に溶解し
た。加熱還流したこの溶液に８５％ＫＯＨ（ペレット）
０．８９ｇ（１３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
８時間還流下で撹拌し、冷却し、蒸発させ、水に溶かし
た残渣を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で中和し、アンバーライ
トイオン交換樹脂に通し、水、次に２％ＮＨ4 ＯＨで溶
出した。生成物を含む画分を集めると、（３１）が０．
２７ｇ（６０％）得られた［白色のプリズム状晶（イソ
プロパノール）；融点１４５℃］。
ラジン−４−イル）メチル−５−メチルイソオキサゾー
ル（３１）：化合物（２３）（０．５ｇ；１．６９ｍｍ
ｏｌ）をメタノール／水（１５／１．５ｍｌ）に溶解し
た。加熱還流したこの溶液に８５％ＫＯＨ（ペレット）
０．８９ｇ（１３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
８時間還流下で撹拌し、冷却し、蒸発させ、水に溶かし
た残渣を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で中和し、アンバーライ
トイオン交換樹脂に通し、水、次に２％ＮＨ4 ＯＨで溶
出した。生成物を含む画分を集めると、（３１）が０．
２７ｇ（６０％）得られた［白色のプリズム状晶（イソ
プロパノール）；融点１４５℃］。
【００７６】同様に以下の化合物を製造した：３−カル
ボキシ−５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−
４−イル）メチル−４−メチルイソオキサゾール（３
２）；３−カルボキシ−４−（２−カルボキシ−１，４
−ピペラジン−４−イル）エチル−５−メチルイソオキ
サゾール（３３）；３−カルボキシ−５−（２−カルボ
キシ−１，４−ピペラジン−４−イル）エチル−４−メ
チルイソオキサゾール（３４）。
ボキシ−５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−
４−イル）メチル−４−メチルイソオキサゾール（３
２）；３−カルボキシ−４−（２−カルボキシ−１，４
−ピペラジン−４−イル）エチル−５−メチルイソオキ
サゾール（３３）；３−カルボキシ−５−（２−カルボ
キシ−１，４−ピペラジン−４−イル）エチル−４−メ
チルイソオキサゾール（３４）。
【００７７】実施例８ ３−ブロモ−５−（２−カルボキシアミド−１，４−ピ
ペラジン−４−イル）メチル−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾール（３５）：６０℃で、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中
の２−カルボキシアミド−１，４−ピペラジン（１．５
８ｇ；０．０１２３ｍｏｌ）と無水Ｋ2 ＣＯ3 （１．７
０ｇ；０．０１２３ｍｏｌ）の撹拌混合物に３−ブロモ
−５−ブロモメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル２ｇ（０．０１２３ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０
℃で２時暗加熱し、濾過し、蒸発させ、直接フラッシュ
クロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＣＨ3 Ｏ
Ｈ：３０％ＮＨ4 ＯＨ１８５：１５：２．５）にかける
と固体が得られ、これをペンタン／ジイソプロピルエー
テルに取り上げ、濾過し、乾燥した（０．９ｇ；３０
％；融点９３−９５℃）。
ペラジン−４−イル）メチル−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾール（３５）：６０℃で、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中
の２−カルボキシアミド−１，４−ピペラジン（１．５
８ｇ；０．０１２３ｍｏｌ）と無水Ｋ2 ＣＯ3 （１．７
０ｇ；０．０１２３ｍｏｌ）の撹拌混合物に３−ブロモ
−５−ブロモメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル２ｇ（０．０１２３ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０
℃で２時暗加熱し、濾過し、蒸発させ、直接フラッシュ
クロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＣＨ3 Ｏ
Ｈ：３０％ＮＨ4 ＯＨ１８５：１５：２．５）にかける
と固体が得られ、これをペンタン／ジイソプロピルエー
テルに取り上げ、濾過し、乾燥した（０．９ｇ；３０
％；融点９３−９５℃）。
【００７８】1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：６．９
１及び５．４８（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；４．８
１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ−Ｏ）；３．３６（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2 ＣＮ＜）；３．２５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｎ
Ｈ）ＣＯＮＨ2 ）；２．３８−３．０５（ｍ，８Ｈ，ピ
ペラジン及びＣＨ2 ＣＨ−Ｏ）。
１及び５．４８（２ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；４．８
１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ−Ｏ）；３．３６（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2 ＣＮ＜）；３．２５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｎ
Ｈ）ＣＯＮＨ2 ）；２．３８−３．０５（ｍ，８Ｈ，ピ
ペラジン及びＣＨ2 ＣＨ−Ｏ）。
【００７９】実施例９ ５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−イ
ル）メチル−３−オキソ−（１Ｈ）−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール（３６）：化合物（３１）０．７５ｇ
（２．５７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに入れた。こ
の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ６０ｍｌと硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム６０ｍｇを加えた。混合物を６０℃で
５時間撹拌し、次に室温に一晩おいた。ｐＨ６に中和し
てから、二相性の溶液を蒸発させ、残渣をアンバーライ
トＩＲ−１２０（Ｈ）カラムに通し、水、次に２％ＮＨ
4 ＯＨで溶出した。生成物を含む画分を蒸発させると化
合物（３２）が０．５２ｇ（８８％）得られた。
ル）メチル−３−オキソ−（１Ｈ）−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール（３６）：化合物（３１）０．７５ｇ
（２．５７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに入れた。こ
の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ６０ｍｌと硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム６０ｍｇを加えた。混合物を６０℃で
５時間撹拌し、次に室温に一晩おいた。ｐＨ６に中和し
てから、二相性の溶液を蒸発させ、残渣をアンバーライ
トＩＲ−１２０（Ｈ）カラムに通し、水、次に２％ＮＨ
4 ＯＨで溶出した。生成物を含む画分を蒸発させると化
合物（３２）が０．５２ｇ（８８％）得られた。
【００８０】1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：４．４０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ−Ｏ）；３．６８（ｄｄ，１
Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＯＨ）；２．４０−３．２５
（ｍ，１０Ｈ，ピペラジン＋ＣＨ2 ＣＨ−Ｏ＋ＣＨ2 Ｎ
＜）。
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 ＣＨ−Ｏ）；３．６８（ｄｄ，１
Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＯＨ）；２．４０−３．２５
（ｍ，１０Ｈ，ピペラジン＋ＣＨ2 ＣＨ−Ｏ＋ＣＨ2 Ｎ
＜）。
【００８１】実施例１０ ５−（２−カルボキシアミド−１，４−ピペラジン−４
−イル）カルボニル−３−ヒドロキシイソオキサゾール
（３７）：５℃で、窒素下に維持したＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）中の３−ヒドロキシ−５−カルボキシイソオキサゾ
ール０．７ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭ
Ｆ（８ｍｌ）中の１，１′−カルボニルジイミダゾール
０．８ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）を５−１０℃で２０分以
内に滴下した。この混合物に、２−カルボキシアミド−
１，４−ピペラジンの溶液を滴下した。反応混合物を５
℃で１時間撹拌し、ＦＣ（溶出液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＣＨ
3 ＯＨ：３０％ＮＨ4 ＯＨ１２０：８：０．８）で直接
精製した。得られたシロップを熱い９６％ＥｔＯＨで処
理し、冷却し、濾過すると、淡褐色の固体［融点２００
℃（分解）］０．４２ｇ（３２％）が得られた。
−イル）カルボニル−３−ヒドロキシイソオキサゾール
（３７）：５℃で、窒素下に維持したＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）中の３−ヒドロキシ−５−カルボキシイソオキサゾ
ール０．７ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭ
Ｆ（８ｍｌ）中の１，１′−カルボニルジイミダゾール
０．８ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）を５−１０℃で２０分以
内に滴下した。この混合物に、２−カルボキシアミド−
１，４−ピペラジンの溶液を滴下した。反応混合物を５
℃で１時間撹拌し、ＦＣ（溶出液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＣＨ
3 ＯＨ：３０％ＮＨ4 ＯＨ１２０：８：０．８）で直接
精製した。得られたシロップを熱い９６％ＥｔＯＨで処
理し、冷却し、濾過すると、淡褐色の固体［融点２００
℃（分解）］０．４２ｇ（３２％）が得られた。
【００８２】1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：７．３４
及び７．１８（２ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；６．２３
（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ）Ｏ）；４．２２（ｄｄ，
１Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＮＨ2 ）；２．５２−３．８１
（ｍ，６Ｈ，ピペラジン）。
及び７．１８（２ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ2 ）；６．２３
（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ）Ｏ）；４．２２（ｄｄ，
１Ｈ，ＣＨ（ＮＨ）ＣＯＮＨ2 ）；２．５２−３．８１
（ｍ，６Ｈ，ピペラジン）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＢＮ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/653 9155−4Ｈ //(Ｃ０７Ｄ 413/06 211:00 9165−4Ｃ 261:00） 9283−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 413/06 241:00 8615−4Ｃ 261:00） 9283−4Ｃ (72)発明者 パオロ・ペバレーロ イタリー国、27100・パビア、サン・ピエ トロ・イン・チエル・ドロ、７／ア (72)発明者 ラフアエラ・アミチ イタリー国、29100・ピアチエンツア、ビ ア・ノルド・ロツカ、11／ア (72)発明者 ニコラ・カルフアニヤ イタリー国、20014・ネルビアーノ（ミラ ン）、ビア・アウストラーレ・テルツア ジ、41 (72)発明者 アルベルト・ボンシニヨーリ イタリー国、20146・ミラン、ビア・デ イ・ベネデツテイーニ、２
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 ＲはＯＨ、ＣＯＲ2 、ＰＯ（Ｒ2 ）2 、Ｃ1 −Ｃ4 アル
コキシ、またはハロゲンであり；Ｒ1 は水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ3 −
Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ベンジル
オキシ、フェニル部分がハロゲンまたはＣ1 −Ｃ4 アル
キルで置換されているベンジルオキシ、フェニル、また
はハロゲンで置換されているフェニルであり；Ｒ2 はＯ
Ｈ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ベンジルオキシ、置換ベン
ジルオキシ、アミノ、または１つまたは２つのＣ1 −Ｃ
4 アルキル基で置換されているアミノであり；ＡがＣ1
−Ｃ4 アルキレンであり、Ｙが窒素または炭素である
か、ＡがＣ2 −Ｃ4 アルケニレンまたは（ＣＨ2 ）t −
ＣＨ＝［式中、ｔは０、１、２または３である］であ
り、Ｙが炭素であるか、またはＡが（ＣＨ2 ）p −ＣＯ
−または−ＣＯ−（ＣＨ2 ）q ［式中、ｐ及びｑは独立
して０、１または２である］であり、Ｙが窒素であり；
−−は一重結合または二重結合を表わす］の化合物また
はその医薬上許容され得る塩。 - 【請求項２】 ＲがＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＰＯ3 Ｈ2
であり；Ｒ1 がＣ1−Ｃ4 アルキル、臭素、またはフェ
ニルであり；Ｒ2 がＯＨ、Ｃ1 またはＣ2 アルコキシ、
ベンジルオキシ、アミノ、または１つまたは２つのＣ1
またはＣ2 アルキル基で置換されているアミノであり；
ＡがＣ1 またはＣ2 アルキレン、Ｃ2−Ｃ4 アルケニレ
ンまたはカルボニルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 １）４−（２−カルボキシ−１，４−ピ
ペラジン−４−イル）メチル−３−ヒドロキシ−５−メ
チルイソオキサゾール； ２）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサ
ゾール； ３）４−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）エチル−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサ
ゾール； ４）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）エチル−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサ
ゾール； ５）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−ヒドロキシイソオキサゾール； ６）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）カルボニルメチル−３−ヒドロキシ−イソオキサ
ゾール； ７）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−オキソ−１（Ｈ）−４，５−デヒド
ロイソオキサゾール； ８）５−（２−カルボキシ−１，４−ピペラジン−４−
イル）メチル−３−メトキシ−イソオキサゾール； ９）３−ブロモ−５−（２−カルボキシ−１，４−ピペ
ラジン−４−イル）メチルイソオキサゾール； １０）３−ブロモ−５−（２−カルボキシアミド−１，
４−ピペラジン−４−イル）メチルイソオキサゾール； １１）３−カルボキシ−４−（２−カルボキシアミド−
１，４−ピペラジン−４−イル）メチル−５−メチルイ
ソオキサゾール；及び １２）３−カルボキシ−５−（２−カルボキシアミド−
１，４−ピペラジン−４−イル）メチル−４−メチルイ
ソオキサゾール から選択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容され得る塩の製法であって、式（Ｉ
Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ｒ2 は請求項１と同義であり、ＺはＮＨまたは
ＣＯである］の化合物を式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中、Ｒ、Ｒ1 及び記号−−は請求項１と同義であ
り、Ｂは（ＣＨ2 ）n ［式中、ｎは１、２、３または４
である］、またはＺがＮＨである場合のみ、（ＣＨ2 ）
p −ＣＯ−、または−ＣＯ−（ＣＨ2 ）q ［式中、ｐ及
びｑは請求項１と同義である］であり、ＸはＣｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、脱離基、イミダゾール基、トリフェニルホスホ
ニウムまたはジアルキルホスホネート基である］の化合
物と反応させ；適宜、得られた式（Ｉ）の化合物を式
（Ｉ）の別の化合物に変換する、及び／または、得られ
た式（Ｉ）の化合物を医薬上許容され得る塩に変換する
ことを包含する前記方法。 - 【請求項５】 ＺがＮＨであり；Ｂが（ＣＨ2 ）n また
はＣＯ（ＣＨ2 ）q［式中、ｎ及びｑは請求項４と同義
である］であり；ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは脱離基であ
り；塩基の存在下、好適溶媒中、０℃から１１０℃の温
度で、３０分間から４時間、反応を実施する請求項４記
載の方法。 - 【請求項６】 ＺがＮＨであり；Ｂが（ＣＨ2 ）p ＣＯ
［式中、ｐは請求項４と同義である］であり；Ｘがハロ
ゲンまたはイミダゾールであり；溶媒中、−２０℃から
１００℃の温度で、適宜触媒の存在下で、反応を実施す
る請求項４記載の方法。 - 【請求項７】 ＺがＣＯであり；Ｂが（ＣＨ2 ）n ［式
中、ｎは請求項４と同義である］であり；Ｘがトリフェ
ニルホスホニウムまたはジアルケニルホスホネート基で
あり；反応をウィッチヒ条件下で実施する請求項４記載
の方法。 - 【請求項８】 請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物また
はその医薬上許容され得る塩と医薬上許容され得る希釈
剤または担体とを含有してなる医薬組成物。 - 【請求項９】 式（ＩＶ′）または（ＩＶ″）： 【化４】 ［式中、Ｒ′は塩素、臭素またはエトキシカルボニルで
あり；Ｒ′1 はメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはフェ
ニルであり；ｍは１、２、３または４であり；Ｒ″はジ
アルキル燐酸基またはフッ素原子である］の化合物。 - 【請求項１０】 請求項９に定義の式（ＩＶ′）の化合
物の製法であって、式（Ｖ）： Ｒ′−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ2 ）m −ＯＨ （Ｖ） ［式中、Ｒ′1 及びｍは請求項９と同義である］の化合
物を式（ＶＩ）： 【化５】 ［式中、Ｒ′1 は請求項９と同義であり、Ｗは塩素また
は臭素を表わす］の化合物と、塩基の存在下、溶媒中、
１０℃から１１０℃の温度で、３時間から６４時間反応
させることを包含する前記方法。 - 【請求項１１】 請求項９に定義の式（ＩＶ″）の化合
物の製法であって、請求項９に定義の式（ＩＶ′）［式
中、Ｒ′は臭素原子である］の化合物を、（ｉ）触媒及
び塩基の存在下、溶媒中で、５０℃から１１０℃の温度
で、２時間から２４時間、亜燐酸ジアルキルと、または
（ｉｉ）溶媒中、５０℃から１８０℃の温度で、４時間
から４８時間、アルカリ金属フッ化物と反応させること
を包含する前記方法。 - 【請求項１２】 式（ＩＩＩ′）または（ＩＩＩ″）： 【化６】 ［式中、Ｘは請求項４と同義であり、Ｒ′、Ｒ′1 、
Ｒ″及びｍは請求項９と同義である］の化合物。 - 【請求項１３】 請求項１２に定義の式（ＩＩＩ′）ま
たは（ＩＩＩ″）の化合物の製法であって、請求項９に
各々定義の式（ＩＶ′）または（ＩＶ″）の化合物を式
（ＩＩＩ′）または（ＩＩＩ″）の化合物に変換するこ
とを包含する前記方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9300950A GB2274282B (en) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | Piperazine-and piperidine-isoxazole derivatives |
| GB9300950.4 | 1993-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06247965A true JPH06247965A (ja) | 1994-09-06 |
Family
ID=10728919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6003580A Pending JPH06247965A (ja) | 1993-01-19 | 1994-01-18 | ピペラジン−及びピペリジンイソオキサゾール誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06247965A (ja) |
| DE (1) | DE4401159A1 (ja) |
| GB (1) | GB2274282B (ja) |
| IT (1) | IT1269178B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100616099B1 (ko) * | 2004-09-20 | 2006-08-28 | 한국과학기술연구원 | Ｔ-타입 칼슘채널 길항제로 유효한 신규 피페라지닐알킬이소옥사졸 유도체 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100022590A1 (en) * | 2008-01-17 | 2010-01-28 | Biovitrum Ab (Publ.) | Novel compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3515093A1 (de) * | 1985-04-26 | 1986-10-30 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 4-aminoalkylidensubstituierte 3-aryl-5(4h)-isoxazolone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
-
1993
- 1993-01-19 GB GB9300950A patent/GB2274282B/en not_active Expired - Fee Related
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- 1994-01-17 DE DE4401159A patent/DE4401159A1/de not_active Withdrawn
- 1994-01-18 JP JP6003580A patent/JPH06247965A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100616099B1 (ko) * | 2004-09-20 | 2006-08-28 | 한국과학기술연구원 | Ｔ-타입 칼슘채널 길항제로 유효한 신규 피페라지닐알킬이소옥사졸 유도체 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI940025A0 (it) | 1994-01-12 |
| GB2274282B (en) | 1996-08-14 |
| GB2274282A (en) | 1994-07-20 |
| DE4401159A1 (de) | 1994-07-21 |
| ITMI940025A1 (it) | 1995-07-12 |
| IT1269178B (it) | 1997-03-21 |
| GB9300950D0 (en) | 1993-03-10 |
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