JP2015520201A

JP2015520201A - Ｌｐａｒ拮抗薬としての置換ピラゾール化合物

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Publication number: JP2015520201A
Application number: JP2015517702A
Authority: JP
Inventors: ガブリエル，スティーブン・ディームズ; ハミルトン，マシュー・マイケル; チャン，イミン; シドゥリ，アチュサラオ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-06-20
Filing date: 2013-06-17
Publication date: 2015-07-16
Also published as: SG11201407229UA; US20150259295A1; MX2014014105A; IL236091A0; KR20150011003A; EP2864294A1; PH12014502364A1; CL2014003242A1; EA201492283A1; BR112014031108A2; CA2869602A1; PE20142445A1; CO7160077A2; UA109867C2; IN2014DN09347A; AU2013279510A1; WO2013189862A1; HK1206341A1; CN104411690A; MA37765A1

Abstract

本明細書において、式（Ｉ）（式中、置換基は、本明細書に開示されるとおりである）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を提供する。これらの化合物及びそれらを含有する医薬組成物は、例えば、肺線維症などの炎症性疾患及び障害の処置に有用である。

Description

本発明は、哺乳動物における炎症性疾患又は障害の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、置換化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及びリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）拮抗薬としてのそれらの使用に関する。

ＬＰＡは、生理活性を有するリン酸脂質ファミリーであり、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーであるＬＰＡ受容体と相互作用することによって成長因子メディエーターのように機能する。その脂質ファミリーは、エステル結合を介してグリセロールに連結している長鎖の飽和（Ｃ１８：０又はＣ１６：０など）又は不飽和（Ｃ１８：１又はＣ２０：４）炭素鎖を有する。生体系において、ＬＰＡは、膜リン脂質の脱エステル化を介する多段階酵素経路によって産生される。ＬＰＡ合成に寄与する酵素としては、リゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）、オートタキシン（ＡＴＸ）、ホスホリパーゼＡ１（ＰＬＡ１）、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）及びアシルグリセロールキナーゼ（ＡＧＫ）が挙げられる（British J. of Pharmacology 2012, 165, 829-844）。

少なくとも６種のＬＰＡ受容体（ＬＰＡＲ１〜６）が同定されている。ＬＰＡシグナル伝達は、多くの異なる細胞型に対して、細胞成長、細胞増殖、細胞遊走及び細胞収縮をもたらしうる広範な生物学的応答を及ぼす。ＬＰＡ経路のアップレギュレーションは、癌、アレルギー性気管支炎ならびに腎臓、肺及び肝臓の線維症を含む、多発性疾患と関係している。そのため、ＬＰＡ受容体又はＬＰＡ代謝酵素を標的化することは、精神神経障害、神経因性疼痛、不妊症、心血管疾患、炎症、線維症及び癌を含む、医学的に重要な疾患の処置に対する新しいアプローチを提供しうる（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 157-186; J. Biochem. 2011, 150, 223-232）。

線維症は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な蓄積をもたらす、未制御の組織治癒プロセスの結果である。最近になって、特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者においてＬＰＡ１受容体が過剰発現していることが報告された。ＬＰＡ１受容体ノックアウトマウスは、ブレオマイシン誘発性肺線維症の発症を防いだ（Nature Medicine 2008, 14, 45-54）。従って、ＬＰＡ１受容体に拮抗することは、腎線維症、肺線維症、動脈線維化及び全身性硬化症などの線維症の処置に有用でありうる。

本発明のある実施態様において、一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｘは、酸素、窒素又は炭素であり；
Ｒ_１は、低級アルキルであり；
Ｒ_２は、水素、ハロゲン、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アルコキシ、シクロアルキルカルボン酸、非置換フェニル、又はハロゲン、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロパンカルボン酸、シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、メタンスルホニルアミノカルボニルもしくはテトラゾールで置換されているフェニルであり；そして
Ｒ_３は、シクロブチル、オキセタニル、非置換低級アルキル、非置換フェニルで置換されている低級アルキル、又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されている低級アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明のさらなる実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と治療上不活性な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明のなおさらなる実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。

以下に引用する又は帰依する全ての文献は、参照によって本明細書に明示的に組み入れられる。

特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び表現を、次のように定義する：

本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、１〜１６個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。

用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜９個の炭素原子、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは、１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖アルキル基を指す。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基によってさらに例示される。

用語「シクロアルキル」は、３〜１０個、好ましくは、３〜６個の炭素原子の一価の単環式又は多環式炭素環基を指す。この用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルなどの基によってさらに例示される。好ましい実施態様において、「シクロアルキル」部分は、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されていてよいが、前記置換基は、次にさらに置換されないと理解されるものとする。特に指示がない限り、各置換基は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル又は酸素（Ｏ＝）であってよい。シクロアルキル部分の例としては、特に限定されないが、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキシレン、場合により置換されているシクロヘプチルなど又は本明細書において具体的に例示するものが挙げられる。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素環原子の１、２又は３個がＮ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子に置き換わっている、単環式又は多環式アルキル環を示す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、特に限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよく、連結は、必要に応じてそれらの炭素骨格を介してもそれらのヘテロ原子を介してもよいが、前記置換基は、次にさらに置換されないと理解されるものとする。

用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有する、６〜１２個の炭素原子の芳香族の単環式又は多環式炭素環基を指す。そのような基の例としては、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニルなどが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有しかつ残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の原子の芳香族の単環式又は多環式基を指す。そのような基の例としては、特に限定されないが、ピリジン、チアゾール及びピラニルが挙げられる。

上述したアルキル、低級アルキル、アリール及びヘテロアリール基は、１、２又は３個の置換基で独立して置換されていてよいが、前記置換基は、次にさらに置換されないと理解されるものとする。置換基としては、例えば、ハロゲン、低級アルキル、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＨ、−ＳＣＨ_３及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを挙げることができる。

本明細書において使用されるように、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し；そして、「アルコイル（alkoyl）」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えば、１つ又は複数のアルキル基によって置換されていてよいが、前記置換基は、次にさらに置換されないと理解されるものとする。

本明細書において使用されるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素基、より好ましくは、フッ素又は塩素基を意味する。

式Ｉの化合物は、１つ又は複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体又はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在することができる。この光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。

本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む薬学的に許容しうる無毒の酸及び塩基から調製することができる。そのような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸（ethensulfonic）、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容しうる塩基の塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウムの塩が挙げられる。

本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容しうる塩を、当技術分野で公知の通常の許容しうる方法のいずれかを介して、単独又は組み合わせのいずれかで投与する。従って、本化合物又は本組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤によって）、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）又は吸入（例えば、エアロゾルによって）によって、錠剤又は懸濁剤を含む、固体、液体又は気体の投与剤形で投与することができる。投与は、適宜、単回の単位投与剤形の持続的治療で、又は単回投与治療で実施することができる。治療組成物は、また、パモ酸などの脂溶性の塩と併せた油乳剤又は分散剤の形態であっても、皮下又は筋肉内投与用の生物分解性の徐放性組成物の形態であってもよい。

本発明の組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であってよい。従って、本組成物を、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか又は脂質−タンパク質小胞に封入されている）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態にすることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油を含む様々な油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが、特に（血液と等張である場合）注射剤用の好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することにより調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。本組成物に、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤などの従来の薬学的添加剤を添加してもよい。適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin に記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、受容者へ適切に投与するための適切な投与剤形を調製するように、有効量の活性化合物を適切な担体と共に含有する。

本発明の化合物の用量は、例えば、投与方法、被検体の年齢及び体重ならびに処置される被検体の状態などの多くの要因に依存し、最終的には、主治医又は獣医によって決定される。主治医又は獣医によって決定されるそのような活性化合物の量は、本明細書及び特許請求の範囲において、「治療有効量」と呼ぶ。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には、１日あたり約１〜約１０００mgの範囲である。好ましくは、治療有効量は、１日あたり約１mg〜約５００mgの量である。

１つの実施態様において、本発明は、Ｘが、酸素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の実施態様において、Ｒ_１が、メチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の実施態様において、Ｒ_２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メトキシ、エトキシ、シクロプロパンカルボン酸、非置換フェニル又はシクロヘキサン酢酸である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の実施態様において、Ｒ_２が、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロパンカルボン酸又はシクロプロパンカルボン酸エチルで置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の実施態様において、Ｒ_３が、シクロブチル、オキセタニル又は非置換低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の実施態様において、Ｒ_３が、−Ｆ、−Ｃｌ又は−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されている低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の実施態様において、Ｘが、酸素であり；Ｒ_１が、低級アルキルであり；Ｒ_２が、ハロゲン、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロパンカルボン酸、シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、メタンスルホニルアミノカルボニル又はテトラゾールで置換されているフェニルであり；そして、Ｒ_３が、ハロゲン又は−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されている低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

さらに別の実施態様において、Ｘが、酸素であり；Ｒ_１が、メチルであり；Ｒ_２が、シクロプロパンカルボン酸で置換されているフェニルであり；そして、Ｒ_３が、ハロゲン又は−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されている低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

式（Ｉ）の特定の化合物は、以下を含む：
２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
（２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル；
１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４’−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
（４−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
１−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸；
｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−酢酸；
［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
（Ｒ）−１−｛４’−［５−（sec−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−１−｛４’−［５−（１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−１−｛４’−［５−（（１−（２−フルオロフェニル）エトキシ）カルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−１−｛４’−［１−メチル−５−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［５−（（１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）カルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［５−（シクロブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［１−メチル−５−（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；
１−｛４’−［５−（３−ベンジル−ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；及び
１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸。

本発明の別の実施態様において、治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と治療上不活性な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明の別の実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明の別の実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明の別の実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、以下のプロセスに従って製造される、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。

本発明の別の実施態様において、本明細書において上述した発明を提供する。

本発明において、一般式Ｉの化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻すことが可能な誘導体を提供してよいことが理解されるであろう。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することが可能な、生理学的に許容可能でかつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。

本発明の化合物は、市販の出発物質から開始し、当業者に公知の一般的な合成技術及び手順を利用して調製することができる。化学薬品は、例えば、Aldrich, Argonaut Technologies, VWR, Lancaster, Princeton, Alfa, Oakwood, TCI, Fluorochem, Apollo, Matrix, Maybridge又はMeinoahなどの販売会社から購入することができる。クロマトグラフィー用品及び機器は、例えば、AnaLogix, Inc, Burlington, WI; Biotage AB, Charlottesville, VA; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; Varian Inc., Palo Alto, CA及びMultigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DE などの販売会社から購入することができる。BiotageのISCO及びAnalogixカラムは、標準的なクロマトグラフィーにおいて使用される充填済みシリカゲルカラムである。最終化合物及び中間体は、MDL ISIS DrawアプリケーションのAutoNom2000機能を使用して命名した。

本発明は、また、治療有効量の式Ｉの化合物を、炎症性又はアレルギー性の疾患及び障害の処置用の他の薬物又は活性剤と組み合わせて又は一緒に投与することに関する。１つの実施態様において、本発明は、そのような疾患又は障害の治療及び／又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に、治療有効量の式Ｉの化合物と別の薬物又は活性剤（別の抗炎症性又は抗アレルギー性の薬物又は薬剤など）を同時に、連続的に又は別々に投与することを含む方法に関する。これらの他の薬物又は活性剤は、同じ作用機序、類似する作用機序又は完全に異なる作用機序を有していてよい。適切な他の薬物又は活性剤としては、特に限定されないが、β２−アドレナリン作動薬、例えば、アルブテロール又はサルメテロール；コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン又はフルチカゾン；抗ヒスタミン剤、例えば、ロラチジン（loratidine）；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；抗ＩｇＥ抗体治療薬、例えば、オマリズマブ；抗感染薬、例えば、フシジン酸（特にアトピー性皮膚炎の処置用）；抗真菌薬、例えば、クロトリマゾール（特にアトピー性皮膚炎の処置用）；免疫抑制剤、例えば、タクロリムス及びピメクロリムス；他の受容体に作用するその他のＰＧＤ２の拮抗薬、例えば、ＤＰ拮抗薬；４型ホスホジエステラーゼの阻害薬、例えば、シロミラスト；サイトカイン産生を調節する薬物、例えば、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害薬；Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物、例えば、遮断モノクローナル抗体及び可溶性受容体；ＰＰＡＲ−γ作動薬、例えば、ロシグリタゾン；ならびに５−リポキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ジロートンを挙げることができる。

本発明の化合物は、任意の従来手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するための適切なプロセスは、実施例において提供する。一般的に、式Ｉの化合物は、以下に説明するスキームに従って調製することができる。例えば、本発明の特定の化合物は、スキーム１に概説するアプローチを使用して製造することができる。

スキーム１に記載するように、ブロモ置換Ｎ−アルキルピラゾールカルボン酸（１）（式中、Ｒ１は、低級アルキル基であってよい）を酸性条件下でエステル化すると、対応するメチルエステル（２）を提供することができる。化合物（１）は、４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸であってよい。パラジウム触媒Suzukiカップリング条件下で、化合物（２）とボロン酸の反応を介して、化合物（３）を形成することができる。式中のＲ２は、アルキル、アリール、ハロゲン及びアルコキシ基であってよい。塩基性条件下での化合物（３）の加水分解は、対応するカルボン酸（４）を提供することができ、これをCurtis転位反応条件下でカルバメート（５）に変換することができる。式中のＲ３は、アルキル、シクロアルキル又はアリール置換アルキル基であってよい。

あるいは、スキーム２に記載するように、ブロモ置換Ｎ−アルキル−アミノピラゾール（６）をパラジウム触媒条件下でアリールボロン酸にカップリングさせると、化合物（７）を与えることができる。式中のＲ１は、低級アルキル基、例えば、メチルであってよく、そして、Ｒ２は、アルキル、アリール、ハロゲン及びアルコキシ基であってよい。アリール置換アミノピラゾール中間体（７）を塩基性条件下でトリホスゲン及び置換アルコールと反応させると、カルバメート（５）を与えることができる。式中のＲ３は、アルキル、シクロアルキル又はアリール置換アルキル基であってよい。

あるいは、スキーム３に記載するように、化合物（１）をCurtis転位条件下で置換アルコールと反応させると、中間体カルバメート（８）を与えることができる。式中のＲ１は、低級アルキル基、例えば、メチル基であってよく、そして、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル又はアリール置換アルキル基であってよい。パラジウム触媒下で化合物（８）とアリールボロン酸をカップリングさせると、所望の化合物（５）を提供することができる。

必要なアリールボロン酸が市販されていない場合、所望のアリールボロン酸の調製をスキーム４に記載する。４−ブロモフェニル酢酸誘導体（９）をSuzukiカップリング条件下で４−ヒドロキシボロン酸（１０）と反応させることができる。式中のＲ１は、メチル又はエチル基であってよく、Ｒ２及びＲ３は、水素、低級アルキル基であるか、又はＲ２及びＲ３は、連結して、環、例えば、３員、４員又は５員炭素環を形成してよく、そして、Ｒ４は、水素、アルコキシ又はフッ素などのハロゲンであってよい。ビアリールフェノール（１１）は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応を介して対応するトリフラート（１２）に変換することができる。環状ボロン酸エステル（１３）への化合物（１２）中のトリフラートの変換は、パラジウム触媒下でのビス−ピナコラトジボランとの反応を介して達成することができる。

スキーム５において、ビアリール置換カルボン酸誘導体（１６）を調製するために、カルバメート（１４）をピナコラトボロン酸エステル（１３）とカップリングさせると、ビアリール置換Ｎ−アルキルピラゾール中間体（１５）を提供することができる。式中の化合物（１４）は、スキーム３に記載した化合物（８）と同じ構造であってよい。パラジウム触媒は、ホスフィン配位子、例えば、Ｘ−Ｐｈｏｓの存在下での酢酸パラジウムであってよい。塩基性条件下での化合物（１５）の加水分解は、所望のカルボン酸（１６）を提供することができる。式中のＲ２、Ｒ３及びＲ４は、スキーム４において定義し、Ｒ５は、低級アルキル、例えば、メチル基であってよく、そして、Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル又はアリール置換アルキル基であってよい。

あるいは、スキーム６に記載するように、ブロモ置換Ｎ−アルキル−アミノピラゾール（１７）をパラジウム触媒条件下でビアリール置換ピナコラトホウ酸エステル（１３）とカップリングさせると、ビアリール置換アミノピラゾール（１８）を提供することができる。式中の構造（１７）は、スキーム２中の構造（６）と同じであってよい。カップリング条件は、ホスフィン配位子、例えば、Ｘ−Ｐｈｏｓの存在下での酢酸パラジウムであってよい。ビアリール置換アミノピラゾール（１８）は、トリホスゲンの存在下で置換アルコールと反応させることによって、対応するカルバメート（１５）に誘導体化することができる。エステル（１５）の加水分解は、所望のカルボン酸（１６）を提供することができる。

シクロヘキシル置換アリールボロン酸エステルの調製について、その反応をスキーム７に記載する。化合物（１９）は、文献の手順（WO2009/016462）に従って調製することができる。化合物（２０）（式中、Ｒ１は、水素又はフッ素であってよい）は、対応するブロモフェノールから調製することができる。パラジウム触媒下での化合物（１９）と化合物（２０）のカップリングは、化合物（２１）を提供することができる。化合物（２１）の水素化は、所望のフェノール（２２）を与えることができ、これを対応するピナコラトホウ酸エステル（２３）に変換することができる。化合物（２３）を、スキーム６に記載するようにブロモ置換アミノピラゾールにカップリングさせると、所望のシクロヘキシル置換カルボン酸を提供することができる。

複素環置換アリールボロン酸の調製について、その反応をスキーム８に記載する。ピペリジン酢酸誘導体（２４）は市販されているか、又は文献に従って調製することができる。出発物質（２４）について、Ｒ２は、メチル、エチル又はtert−ブチルであってよく、Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルであってよく、Ｒ３及びＲ４は、連結して、環、例えば、３員炭素環を形成してよい。化合物（２４）について、Ｒ３及びＲ４は、連結して、シクロプロパン環を形成し、その調製は、文献の手順（WO2008/053194）に従って実施することができる。Buchwald/Hartwigアミノ化条件下で（２４）と（２０）を反応させて、複素環置換アリールフェノールエーテル（２５）を提供することができる。式中のＲ１は、水素又はフッ素であってよい。（２５）を水素化し、続いて、フェノール（２６）をピナコラトボロン酸エステルに変換して、所望のアリールボロン酸エステル（２７）を提供することができる。化合物（２７）を、スキーム６に記載するようにブロモ置換アミノピラゾールにカップリングさせると、所望の複素環置換カルボン酸を提供することができる。

カルボニルスルホンアミド誘導体（３７）の調製をスキーム９に記載する。市販のカルボン酸（２８）を、塩化チオニルと反応させることによって、対応する塩化アシル（２９）に変換することができる。式中、（２８）中のＲ３は、水素又はフッ素であってよく、Ｒ４及びＲ５は、連結して、３員又は４員炭素環式環を形成してよい。化合物（２９）を、メタンスルホンアミドと反応させることによって、カルボニルスルホンアミド誘導体（３０）に変換することができる。ブロモピラゾール誘導体（２）をSuzukiカップリング条件下で４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（３１）と反応させると、（３２）を提供することができる。パラジウムによって触媒される（３２）の水素化は、所望のフェノール誘導体（３３）に導くことができ、これを対応するトリフラート（３４）に変換することができる。パラジウム触媒条件下でトリフラート（３４）とピナコラトジボランをさらに反応させると、重要な中間体であるボロン酸エステル誘導体（３５）を提供することができる。Suzukiカップリング条件下で（３５）と（３０）をカップリングさせると、所望のビフェニル誘導体（３６）を与えることができ、これを温和な塩基性条件下で加水分解し、Curtius転位条件下で所望のカルバメート（３７）にさらに変換することができる。

テトラゾール誘導体（４１）の調製をスキーム１０に記載する。Suzukiカップリング条件下でボロン酸エステル中間体（３５）と市販の臭化アリール（３８）を反応させると、化合物（３９）を提供することができる。温和な塩基性条件下で、化合物（３９）を対応するカルボン酸に加水分解することができ、これをCurtius転位させると、化合物（４０）を提供することができる。化合物（４０）を、加熱したトルエン中、アジドトリメチルシラン及びジ−ｎ−ブチルチンオキシドで処理して、所望のテトラゾール（４１）に導くことができる。

最後に、尿素（４２）及びカルボキサミド（４３）の調製をスキーム１１に記載する。スキーム６からの中間体（１８）をトリホスゲン及びアミンと反応させると、対応する尿素を提供することができ、これを加水分解して所望の化合物（４２）を与えることができる。同じ中間体（１８）で、アミド形成及びエステル加水分解を介してカルボキサミド（４３）を得ることができる。

実施例
本明細書において、特定の例示的実施態様を記述及び記載しているが、適当な出発物質を使用し、本明細書に一般的に記載する方法に従って、かつ／又は当業者に利用可能な方法によって、本発明の化合物を調製することができる。

略語の定義：ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；Ｘ−Ｐｈｏｓ：ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン；Ｓ−Ｐｈｏｓ：ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−ホスフィン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ＥＳ＋：正電荷電子スプレー；ＥＳ−：負電荷電子スプレー。

実施例１
２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル

４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６ｇ、２９．３mmol）を１５０mLのメタノールに加え、塩化チオニル（３．５ｇ、２９．３mmol）で処理した。混合物を１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒の蒸発後、白色の固体（４．１９ｇ、収率６５．４％）を所望の化合物４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルとして得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.97 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 7.51 (s, 1H)。水性抽出物を濾過し、１Ｎ塩酸で中和した。白色の固体を濾過し、乾燥させて、未反応の出発物質カルボン酸（１．５１ｇ）を得た。

４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（４３８．１mg、２．０mmol）、フェニルボロン酸（２４４mg、２．０mmol）及び炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０mmol）をＤＭＦに溶解させ、溶液をアルゴンで脱気した。この混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３９mg、０．１２mmol）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷まし、濾過した。固体をＴＨＦですすいだ。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜２５％酢酸エチル、４０ｇシリカゲル）によって精製して、油状物質として２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（３８８．６mg、収率８９．８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.77 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 4H), 7.52 (s, 1H); LC/MS C₁₂H₁₂N₂O₂についての計算値２１６．０、観測値２１７．０ (M+H, ES+)

２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（３８８．６mg、１．８mmol）をＴＨＦ（８mL）に溶解させ、０．５ＮＬｉＯＨ溶液（４mL）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣を水（３０mL）に溶解させ、濾過した。濾液を１Ｎ塩酸で中和し、白色の沈殿物を濾過し、真空オーブン中６０℃で一晩乾燥させて、２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３３８．５mg、収率９３．１％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.06 (s, 3H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 13.42 (s, 1H); LC/MS C₁₁H₁₀N₂O₂についての計算値２０２．０、観測値２０１．０ (M-H, ES-)

２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．４９５mmol）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（６０．４mg、０．４９５mmol）、ＤＰＰＡ（１３６mg、０．４９５mmol）及びＴＥＡ（１００mg、０．９８９mmol）を３mLのトルエンと混合した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中の０％〜５５％酢酸エチル）によって精製して、白色の粉末として２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（１０６mg、収率６６．７％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13-1.29 (br, 0.7 H), 1.52 (d, J=5.8 Hz, 2.3 H), 3.60 (s, 3H), 5.58-5.82 (br m, 1H), 6.92-7.53 (m, 10H), 7.74 (s, 1H), 9.18 (br, 0.2H), 9.55 (s, 0.8H); LC/MS C₁₉H₁₉N₃O₂についての計算値３２１．０、観測値３２０．０ (M-H, ES-)

実施例２
｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸

４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７８７．２mg、３．８４mmol）、ＤＰＰＡ（１．１６ｇ、４．２２mmol）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（４９１mg、４．０２mmol）及びＴＥＡ（１．１０mL、７．６８mmol）を１５mLのトルエン中で混ぜ合わせて清澄な溶液を得た。混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて、油状物質（１．３８ｇ）を得た。ＴＬＣは、ＵＶ吸収を示さなかった。粗物質の^１Ｈ−ＮＭＲは、７５％の所望の化合物４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルを示した。LRMS C₁₃H₁₄BrN₃O₂(m/e) についての計算値３２４．０、観測値３２３．０ (M-H, ES-)

２−（４−ブロモフェニル）−酢酸エチル（２．４３ｇ、１０mmol）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．６５ｇ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６９３mg、０．０６当量）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２．０当量）を１４mLの脱水ＤＭＦ中で混ぜ合わせた。混合物を窒素で泡立てて、密閉した。混合物を８５℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜５０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮した。残渣を酢酸エチル（４mL）に溶解させ、温ヘキサンを加えた。白色の固体を濾過し、乾燥させて、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル−酢酸エチルエステル（１．６８ｇ、収率６５．６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H) 3.66 (s, 2H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.95 (br. s., 1 H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H) 7.47 (m, 4H); LC/MS C₁₆H₁₆O₃ (m/e) についての計算値２５６．０、観測値２５７．１ (M+H, ES+)

２−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−酢酸エチル（６４１mg、２．５mmol）をジクロロメタン（１５mL）に溶解させた。この溶液に、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７０６mg、０．４２mL）を加えた。トリエチルアミン（０．３５mL、２．５mmol）を加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、室温まで温めた。３０分後、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。混合物を水及び塩化メチレンで抽出した。有機層を希塩酸及び濃重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンで処理した。灰色の結晶性物質を濾過して、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−４−イル−酢酸エチルエステル（８１２mg、収率８３．６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.68 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H)

２−（４’−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチル（８００mg、２．０６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６２８mg、２．４７mmol）、酢酸カリウム（６０７mg、６．１８mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９０．４mg、０．１２４mmol）を脱水ジオキサン（１５mL）中で混ぜ合わせた。アルゴンで泡立てながら混合物を５分間撹拌した。混合物を９０℃まで加熱し、４時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質と同じＲ_ｆを示した。ＬＣ／ＭＳは出発物質の完全な消費及び所望の化合物の生成を示した。混合物をシリカゲル層で濾過し、酢酸エチルですすいだ。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中の０％〜３０％酢酸エチル）によって精製して、［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸エチルエステル（７２８mg、収率９６．５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 12H), 3.67 (s, 2H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=8.0, 6.4 Hz, 4H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 2H)

酢酸パラジウム（１２．５mg、０．０５５mmol）、Ｘ−ＰＨＯＳ（CAS#564483-18-7、５２．９mg、０．１１mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（２３６mg、１．１１mmol）を０．５mLの脱気水及び１mLのトルエン中で混合し、１分間撹拌した。次に、２mLのトルエン中の４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（１８０mg、０．５５mmol）を加え、続いて、［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸エチルエステル（２０３mg、０．５５mmol）及び１mLのトルエンを加えた。混合物をアルゴンで脱気し、密閉した。混合物を９５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中の５％メタノールを含有する酢酸エチル）によって精製して、（Ｒ）−エチル２−（４’−（１−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル）−アセテート（７８．０mg、収率２９．１％）を非晶質物質として得た。LC/MS C₂₉H₂₉N₃O₄(m/e) についての計算値４８３．０、観測値４８４．１ (M+H, ES+)

（Ｒ）−エチル２−（４’−（１−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル）−アセテート（７８mg、０．１６１mmol）を６mLのＴＨＦに溶解させ、水酸化リチウム溶液（１mL、０．５Ｎ）、続いて、０．２mLのメタノールを加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。混合物を濃縮し、次に、温水（３５mL）に溶解させた。混合物を撹拌し、濾過した。濾液を１Ｎ塩酸（０．６mL）で酸性化し、混合物を濾過した。固体を真空下で一晩乾燥させて、淡黄色の固体として｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（３０mg、収率４０．８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15-1.32 (br, 0.6H), 1.56 (d, J=5.8 Hz, 2.4H), 3.62 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 5.66-5.83 (br m, 1H), 7.03 (br, 0.5H), 7.18 (br, 0.5H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.57-7.68 (m, 5H), 7.81 (s, 1H), 9.24 (br, 0.2H), 9.62 (s, 0.8H), 12.38 (s, 1H); LC/MS C₂₇H₂₅N₃O₄(m/e) についての計算値４５５．０、観測値４５６．０ (M+H, ES+)

実施例３
（２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル

２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例１において中間体として調製した、６０mg、０．２９７mmol）、１−（２−クロロフェニル）エタノール（４６．５mg、０．２９７mmol）、ＤＰＰＡ（８１．７mg、０．２９７mmol）及びトリエチルアミン（０．０９mL）を２．５mLのトルエン中で混ぜ合わせた。混合物を８５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、白色の綿状の固体として（２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（４０mg、収率３８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15-1.28 (br, 0.6H), 1.55 (d, J=5.8 Hz, 2.4H), 3.54-3.78 (m, 3H), 5.82-6.10 (m, 1H), 7.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.28-7.54 (m, 7H), 7.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 9.31 (br, 0.2H), 9.68 (s, 0.8H). LC/MS C₁₉H₁₈ClN₃O₂(m/e) についての計算値３５５．０、観測値３５６．０ (M+H, ES+)

実施例４
１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル

１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（２．５ｇ、９．２９mmol）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．６７ｇ、１２．１mmol）、炭酸カリウム（２．５７ｇ、１８．６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６４４mg、０．５５７mmol）をＤＭＦ（１５mL）中で混ぜ合わせた。混合物を窒素で脱気し、密閉した。混合物を８５℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を希塩酸及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及びヘキサンから結晶化して、１−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルである第一のバッチの明黄色の固体（１．３６ｇ）を得た。母液を濃縮し、酢酸エチル及びヘキサンから結晶化して、第二のバッチの結晶性化合物（３３０mg）を得た。両方のバッチは、同じ^１Ｈ−ＮＭＲを与えた（合計１．６９ｇ、収率６４．４％）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.15-1.32 (m, 5H), 1.60-1.71 (m, 2H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.15 (br s, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.42-7.54 (m, 4H)

１−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（１．４１ｇ、４．９９mmol）及びＴＥＡ（０．８mL）を塩化メチレン（８０mL）に溶解させた。溶液をドライアイス／アセトン条件下で撹拌し、塩化メチレン（４mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４８ｇ、５．２４mmol）をシリンジで加えた。溶液を３０分間撹拌し、冷却浴を取り外した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を塩化メチレン及び水で抽出した。有機層を希塩酸、水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、油状物質として１−（４’−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチル（１．９８ｇ、収率９５．７％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.16-1.26 (m, 5H), 1.62-1.70 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H)

１−（４’−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチル（１．９８ｇ、４．７８mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４６ｇ、５．７３mmol）及び酢酸カリウム（１．４１ｇ、１４．３mmol）を脱水ジオキサン（１５mL）中で混合した。この混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２８０mg、０．３８mmol）を加え、混合物を窒素で２分間脱気した。混合物を密閉し、９０℃に予熱した油浴下で撹拌した。４時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物の存在と出発物質がもはや存在しないことを示した。混合物を室温まで冷まし、酢酸エチル（４０mL）で希釈した。混合物をセライトの薄層で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０mL）及びヘキサン（９０mL）で処理した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜２０％酢酸エチルで２０分、１２０ｇシリカゲル）によって精製して、白色の固体として１−（４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチル（１．０３ｇ、収率５５％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.17-1.30 (m, 5H), 1.39 (s, 12H), 1.60-1.71 (m, 2H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.54-7.70 (m, 4H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H)

１−（４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチル（１００mg、０．２５５mmol）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６７．３mg、１．５０当量）、Ｘ−ＰＨＯＳ（３６．５mg、０．３０当量）、三塩基性リン酸カリウム（１６２mg、３．０当量）及び酢酸パラジウム（８．６mg、０．１５当量）を４mLのトルエン中で混合した。混合物を撹拌し、脱気水（０．８mL）を加えた。混合物を窒素で脱気し、密閉した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次に、酢酸エチル及び水で抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の０％〜１０％メタノール、１２ｇシリカゲル）によって精製して、淡灰色の固体として１−［４’−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４８mg、収率５２．１％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.19-1.25 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.81(br s, 2H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.44 (t, J=8.8 Hz, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H); LC/MS C₂₂H₂₃N₃O₂(m/e) についての計算値３６１．０、観測値３６２．１ (M+H, ES+)

１−（４’−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチル（１００mg、０．２７７mmol）及びトリホスゲン（１２３mg、０．４１５mmol）を塩化メチレン（２mL）に溶解させて溶液を得た。トルエン（６mL）を加え、混合物を撹拌し、続いて、ＴＥＡ（０．１６mL）を加えた。混合物を密閉し、９０℃で１０分間撹拌した。トルエン（２mL）中の（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエタノール（６８mg、０．５５３mmol）を加えた。混合物を１０５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、１つの主要なスポットの存在と出発物質の完全な消失を示した。混合物を酢酸エチル及び塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘキサン中の０％〜６０％酢酸エチルで１５分）によって精製して、灰色の粉末として１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０１mg、収率７１．６％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.20-1.34 (m, 6H), 1.49-1.75 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.93 (m, 1H), 6.25 (br s, 1H), 7.35-7.48 (m, 9H), 7.53-7.64 (m, 4H), 7.72 (s, 1H); LC/MS C₃₁H₃₁N₃O₄(m/e) についての計算値５０９．０、観測値５１０．０ (M+H, ES+)

実施例５
１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（８０mg、０．１５７mmol）を４mLのＴＨＦに溶解させ、水酸化リチウム溶液（０．５Ｎ、２mL）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。メタノール（１mL）を加え、清澄な溶液を得た。混合物を６５℃で５時間、次に、３０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１２mL）に溶解させた。塩酸（１Ｎ、１．３mL）を加え、固体を濾過して、白色の固体（６５mg）を得た。ＬＣ／ＭＳは、純度が８５％であり、カルバメートが開裂した主な不純物を含有することを示した。この固体をアセトニトリル／塩化メチレン（５％メタノール含有）に溶解させ、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ジクロロメタン中の０％〜５％メタノールで１５分）によって精製して、白色の固体として１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（４５mg、収率５９．５％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.19-1.25 (m, 2H), 1.49-1.57 (m, 5H), 3.64 (s, 3H), 5.65-5.83 (m, 1H), 6.95-7.25 (br m, 1H), 7.27-7.48 (m, 6H), 7.49-7.67 (m, 6H), 7.82 (br s, 1H), 9.25 (br s, 0.2H), 9.57 (s, 0.8H), 12.35 (s, 1H); LC/MS C₂₉H₂₇N₃O₄(m/e) についての計算値４８１．０、観測値４８２．１ (M+H, ES+)

実施例６
１−（４’−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸

１−（４’−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチル（実施例４からの中間体、１３３mg、０．３６８mmol）をジクロロメタン（５mL）中のトリホスゲン（１６４mg、０．５５２mmol）と混合した。トルエン（５mL）を加え、混合物を撹拌した。この混合物にＴＥＡ（０．５mL）を加え、反応管を密閉した。混合物を９０℃で１０分間撹拌し、４０℃まで冷却した。トルエン（１mL）中の１−（２−クロロフェニル）−エタノール（１１５mg、０．７３６mmol）を加えた。混合物を１０５℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び水で抽出し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中の１０％〜６５％酢酸エチル）によって精製して、白色の綿状の固体として１−（４’−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１４１mg、収率７０．４％）を得た。LC/MS C₃₁H₃₀ClN₃O₄(m/e) についての計算値５４３、観測値５４４．１ (M+H, ES+)

１−（４’−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１４０mg、０．２５７mmol）を４mLのＴＨＦに溶解させ、ＬｉＯＨ溶液（０．５Ｎ、２mL）を加えた。混合物を６５℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、多量の脱カルバメート副生成物を示した。混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸で処理した。白色の固体を濾過し、乾燥させた（７５mg）。この物質を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル水溶液）を使用して精製して、１−（４’−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（２０mg、収率１５．１％）を白色の凍結乾燥した非晶質（amorous）物質として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14-1.30 (m, 2.6H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.57 (d, J=5.8 Hz, 2.4H), 6.03 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.29-7.69 (m, 12H), 7.83 (s, 1H), 9.37 (br s, 0.2H), 9.74 (s, 0.8H), 12.35 (br s, 1H); LC/MS C₂₉H₂₆ClN₃O₄(m/e) についての計算値５１５．０、観測値５１６．０ (M+H, ES+)

実施例７
（４−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル

この化合物を、ビフェニル−４−イル−ボロン酸及び４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを使用することによって、２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルの調製について記載した方法と同じ方法で調製した。LC/MS C₂₅H₂₃N₃O₂(m/e) についての計算値３９７、観測値３９８．０ (M+H, ES+)

実施例８
［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル

この化合物を、４−メトキシフェニル−ボロン酸及び４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを使用することによって、２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルの調製について記載した方法と同じ方法で調製した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15-1.30 (br, 0.6H), 1.54 (d, J=5.8 Hz, 2.4 H), 3.60 (br s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.76 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.97-7.25 (m, 1H), 7.28-7.51 (m, 6H), 7.67 (s, 1H), 9.12 (br s, 0.2H), 9.48 (br s, 0.8H); LC/MS C₂₅H₂₃N₃O₂(m/e) についての計算値３９７、観測値３９８．０ (M+H, ES+); LC/MS C₂₀H₂₁N₃O₃(m/e) についての計算値３５１、観測値３５０．０ (M-H, ES-)

実施例９
１−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸

（Ｒ）−１−フェニルエチル４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−カルバメート（１６５mg、０．５１mmol）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル（１５４mg、０．５１mmol）、Ｓ−ＰＨＯＳ（CAS# 657408-07-6、６２．７mg、０．１５３mmol）、酢酸パラジウム（１７．１mg、０．０７６mmol）をトルエン（４mL）に溶解させ、脱気水（１mL）中の三塩基性リン酸カリウム（３２４mg、１．５３mmol）を加えた。混合物を５分間脱気し、密閉した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次に、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜５０％）を使用したＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル）によって精製して、ロウ状の淡黄色の物質として１−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１２３mg、収率５７．６％）を得た。LC/MS C₂₄H₂₅N₃O₄(m/e) についての計算値４１９．０、観測値４２０．０ (M+H, ES+)

（Ｒ）−メチル１−（４−（１−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル）−シクロプロパンカルボキシレート（１２３mg、０．２９mmol）をＴＨＦ（４mL）に溶解させ、水酸化リチウム水溶液（０．５Ｎ、１mL）を加えた。反応物を６５℃まで加熱し、４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を温水（２５mL）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を１Ｎ塩酸（０．５mL）で処理した。白色の固体を濾過し、水ですすぎ、風乾させて、１−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（４２mg、収率３５．４％）を得た。LC/MS C₂₃H₂₃N₃O₄(m/e) についての計算値４０５、観測値４０６ (M+H, ES+)

実施例１０
｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−酢酸

この化合物を、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）−酢酸エチル及び（Ｒ）−１−フェニルエチル４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−カルバメートを使用することによって、１−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸の調製について記載した方法と同じ方法を使用して調製した。LC/MS C₂₁H₂₁N₃O₄(m/e) についての計算値３７９．０、観測値３８０．０ (M+H, ES+)

実施例１１
［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル

４−フルオロフェニルボロン酸（２１１mg、１．５１mmol）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（３００mg、１．３７mmol）、炭酸セシウム（８９３mg、２．７４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９５mg、０．０８２mmol）をトルエン（１２mL）中で混合した。混合物を窒素で脱気し、密閉した。混合物を９０℃で一晩撹拌し、次に、濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中の０％〜３０％酢酸エチル）によって精製して、油状物質として４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１４０mg、収率４３．６％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.78 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 7.08 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.49 (s, 1H)

４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１４０mg、０．６０mmol）をＴＨＦ（４mL）に溶解させ、ＬｉＯＨ溶液（０．５Ｎ、２mL）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に溶解させた。溶液を１Ｎ塩酸（１．１０mL）で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、油状物質として４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１１５mg、収率８７．４％）を得た。

４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０６mg、０．４８mmol）、ＤＰＰＡ（１３２mg、０．４８mmol）、１−（２−クロロフェニル）エタノール（７６mg、０．４８mmol）及びＴＥＡ（０．２mL）を５mLのトルエン中で撹拌した。混合物を９０℃まで加熱し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜６０％酢酸エチル）によって精製して、［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（１１６mg、収率６４．５％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15-1.30 (br, 0.6H), 1.56 (br d, J=5.3 Hz, 2.4H), 3.62 (br s, 3H), 5.86-6.06 (m, 1H), 6.81-7.27 (m, 3H), 7.31-7.65 (m, 5H), 7.76 (br s, 1H), 9.32 (s, 0.2H), 9.65 (s, 0.8H); LC/MS C₁₉H₁₇ClFN₃O₂(m/e) についての計算値３７３．０、観測値３７４．０ (M+H, ES+)

実施例１２
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル

４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８００mg、４．５５mmol）、２−フルオロフェニルボロン酸（８９０mg、６．３６mmol）、Ｘ−ＰＨＯＳ（２１７mg、０．４５mmol）、酢酸パラジウム（５１mg、０．２２７mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（１．９３ｇ、９．０９mmol）を混ぜ合わせ、トルエン（１２mL）を加えた。この撹拌した溶液に、脱気水（４mL）を加え、混合物を脱気し、次に、密閉した。混合物を９５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜８０％酢酸エチル（３％メタノール含有）、４０ｇシリカゲル）によって精製して、４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６４９mg、収率７４．７％）を褐色の油状物として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.60 (s, 3H), 5.30 (br s, 2H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 1H); LC/MS C₁₀H₁₀FN₃(m/e) についての計算値１９１．０、観測値１９２．０ (M+H, ES+)

４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５０mg、０．７８mmol）及びトリホスゲン（３０３mg、１．０２mmol）をジクロロメタン（３mL）に溶解させた。トルエン（８mL）を加え、混合物を密閉した。混合物を氷浴中で撹拌し、ＴＥＡ（０．９mL、８．０当量）を加えた。混合物を８５℃で２０分間撹拌し、トルエン（２mL）中の１−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）エタノール（１９４mg、１．０２mmol）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜６０％酢酸エチル）によって精製して、［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（２２６mg、収率７０．７％）を淡黄色のロウ状物質として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.11-1.29 (m, 0.6H), 1.55 (br d, J=5.81 Hz, 2.4H), 3.65 (s, 3H), 5.73-5.85 (m, 1H), 7.06-7.24 (m, 2H), 7.25-7.52 (m, 3H), 7.56-7.82 (m, 4H), 9.29 (br s, 0.2H), 9.66 (s, 0.8H); LC/MS C₂₀H₁₇F₄N₃O₂(m/e) についての計算値４０７．０、観測値４０８．０ (M+H, ES+)

実施例１３
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル

４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１０mg、０．５７５mmol）及びトリホスゲン（２２２mg、０．７４８mmol）をジクロロメタン（４mL）中で混合し、トルエン（６mL）を加え、管を密閉した。混合物を氷浴中で撹拌し、トリエチルアミン（０．７mL）を加えた。混合物を８５℃で２０分間撹拌し、１mLのトルエン中の１−（２−クロロフェニル）エタノール（１１７mg、０．７４８mmol）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（１３４mg、収率６２．３％）を非晶質粉末として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.06-1.28 (m, 0.6H), 1.53 (br d, J=5.6 Hz, 2.4H), 3.65 (br s, 3H), 5.83-5.98 (m, 1H), 6.83-7.50 (m, 7H), 7.56 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 9.31 (br, 0.2H), 9.66 (s, 0.8H); LC/MS C₁₉H₁₇ClFN₃O₂ (m/e) についての計算値３７３．０、観測値３７２．０ (M-H, ES-)

実施例１４
（Ｒ）−１−｛４’−［５−（sec−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

２５０mLの丸底フラスコ中、１−（４−ブロモフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル（９．４ｇ、３６．８mmol）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（６．６１ｇ、４７．９mmol、１．３当量）及び炭酸カリウム（１０．２ｇ、７３．７mmol、２．０当量）をＤＭＦ（５０mL）と混ぜ合わせて明褐色の懸濁液を得た。Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２．５５ｇ、２．２１mmol、０．０６当量）を加え、混合物を排気し、アルゴンでパージした。反応混合物を８５℃まで加熱し、アルゴン下で１７時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ_２ＯとＥｔＯＡｃで分液し、濾過した。相を分離し、有機層を０．１ＭＨＣｌ（１５mL）、Ｈ_２Ｏ（１５mL）及び飽和ＮａＣｌ（１５mL）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を温ＥｔＯＡｃ及びヘキサンに溶かし、不溶性の赤色の固体からデカントした。黄色の上清を揮散し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶させて、４．４９ｇ（４６％）の１−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチルをオフホワイトの固体として得た。濾液を揮散し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、追加の１．６４ｇ（１７％）の所望の生成物を桃色の粉末として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 9.53 (s, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 4H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 6.82 - 6.86 (m, 2H), 3.59 (s, 3H),), 1.46 - 1.52 (m, 2H), 1.20 - 1.24 (m, 2H)

５００mLの丸底フラスコ中、１−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（３ｇ、１１．２mmol）及びＴＥＡ（１．６４mL、１１．７mmol、１．０５当量）をジクロロメタン（２００mL）と混ぜ合わせて黄色の懸濁液を得た。混合物を−７８℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３１ｇ、１１．７mmol、１．０５当量）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間、次に、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、有機層を０．５ＭＨＣｌ（２００mL）、Ｈ_２Ｏ（２００mL）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０mL）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルベッドで濾過して、暗赤色の不純物を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、１−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た。粗物質をさらに精製することなくその後の反応に使用した。

１Ｌの丸底フラスコ中、１−（４’−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２．８ｇ、６．９９mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１３ｇ、８．３９mmol、１．２当量）及び酢酸カリウム（２．０６ｇ、２１．０mmol、３．０当量）をジオキサン（１０mL）と混ぜ合わせて褐色の懸濁液を得た。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４５７mg、５５９μmol、０．０８当量）を加え、反応混合物を９０℃まで加熱して、４時間撹拌し、続いて、２５℃で１２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、減圧下で揮散させた。粗物質を、真空下、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離させてシリカゲルで濾過することによって精製した。濾液をオフホワイトの粉末まで揮散させた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３００ｇ、ヘプタン中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって再精製して、２．１１ｇ（７８％）の１−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルをオフホワイトの結晶性固体として得た。(M+H)⁺ = 379.0 (m/e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 7.72 - 7.94 (m, 2H), 7.53 - 7.72 (m, 4H), 7.26 - 7.53 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.40 - 1.64 (m, 2H), 1.27 - 1.40 (m, 12H), 1.21 - 1.27 (m, 2H)

５０mLの管に、トルエン（３１mL）及び水（６mL）中の１−（４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２．０３３ｇ、５．３７mmol）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．２３ｇ、６．９９mmol、１．３当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７６９mg、１．６１mmol、０．３０当量）及びＫ_３ＰＯ_４（３．４２ｇ、１６．１mmol、３．０当量）を加えた。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１８１mg、８０６μmol、０．１５当量）を加え、管を密閉した。反応物をアルゴンでパージし、１００℃で２１時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。懸濁液を濾過し、相を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３００ｇ、ジクロロメタン中の０％〜５％メタノール）によって精製した。生成物を不純な油状の赤色固体として単離した。この物質を最少量の温ジクロロメタンに溶かし、ヘキサンで沈殿させた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で揮散させた。残渣を最少量の温ジクロロメタンに溶かし、ヘキサンで沈殿させた。上清を黄褐色の固体からデカントし、固体をヘキサンで洗浄した。合わせた固体を真空下で乾燥させて、７３８mg（３９％）の１−［４’−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た。(M+H)⁺ = 348.2 (m/e); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 7.37 - 7.63 (m, 8H), 7.11 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.52 - 3.61 (m, 6H) 1.49 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 3.0 Hz, 2H)

２５mLの管中、１−（４’−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチル（９４mg、２７１μmol）を２mLのジクロロメタン及び５mLのトルエンと混ぜ合わせた。この懸濁液に、トリホスゲン（１２０mg、４０６μmol、１．５当量）、続いて、ＴＥＡ（１５１μL、１．０８mmol、４当量）を加えた。管を密閉し、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、（Ｒ）−ブタン−２−オール（４０．１mg、４９．８μL、５４１μmol、２当量）を加えた。反応混合物を密閉し、９０℃で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌで分液した。有機層をＨ_２Ｏ（２５mL）、飽和ＮａＣｌ（２５mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６０mg（５０％）の１−｛４’−［５−（（Ｒ））−sec−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルをオフホワイトの固体として得た。(M+H)⁺ = 448.0 (m/e)

２５０mLの丸底フラスコ中、（Ｒ）−メチル１−（４’−（５−（sec−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート（６０mg、１３４μmol）をテトラヒドロフラン（３mL）及びメタノール（３．００mL）と混ぜ合わせて明黄色の溶液を得た。１ＭＮａＯＨ（１．３４mLｌ、１．３４mmol、１０当量）を加え、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、１ＭＨＣｌで酸性化した。残渣をジクロロメタンと水で分液した。水層をジクロロメタン（１０mL）で逆抽出した。有機層を合わせ、Ｈ_２Ｏ（１０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５４mg（９３％）の（Ｒ）−１−｛４’−［５−（sec−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸を白色の粉末として得た。LC/MS C₂₅H₂₇N₃O₄ (m/e) についての計算値４３３．０、観測値４３４．１ (M+H, ES+); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 12.32 (br. s., 1H), 9.38 (br. s., 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 - 7.69 (m, 6H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.69 (br. s., 1H), 3.65 (s, 3H), 1.58 (br. s., 2H), 1.33 - 1.52 (m, J = 2.6 Hz, 2H), 1.22 (br. s., 3H), 1.14 (m, J = 2.6 Hz, 2H), 0.91 (br. s., 3H)

実施例１５
（Ｒ）−１−｛４’−［５−（１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

（Ｒ）−ブタン−２−オールを（Ｒ）−３−メチルブタン−２−オールに交換する以外は実施例１４と同様の手順によって調製して、（Ｒ）−１−｛４’−［５−（１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸を得た。LC/MS C₂₆H₂₉N₃O₄ (m/e) についての計算値４４７．０、観測値４４８．２ (M+H, ES+); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 12.34 (br. s., 1H), 9.37 (br. s., 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 - 7.68 (m, 6H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 3.65 (s, 3H), 1.82 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 2H), 1.03 - 1.30 (m, 5H), 0.92 (br. s., 6H)

実施例１６
（Ｒ）−１−｛４’−［５−（（１−（２−フルオロフェニル）エトキシ）カルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

（Ｒ）−ブタン−２−オールを（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノールに交換する以外は実施例１４と同様の手順によって調製して、（Ｒ）−１−｛４’−［５−（（１−（２−フルオロフェニル）エトキシ）カルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸を得た。LC/MS C₂₉H₂₆FN₃O₄ (m/e) についての計算値４９９．０、観測値５００．１ (M+H, ES+); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 12.37 (br. s., 1H), 9.67 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.45 - 7.70 (m, 8H), 7.39 (d, 2H), 7.19 - 7.33 (m, 1H), 5.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 2H), 1.22 (s, 1H), 1.15 (d, 2H)

実施例１７
（Ｒ）−１−｛４’−［１−メチル−５−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

（Ｒ）−ブタン−２−オールを（Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）エタノールに交換する以外は実施例１４と同様の手順によって調製して、（Ｒ）−１−｛４’−［１−メチル−５−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸を得た。LC/MS C₃₀H₂₆F₃N₃O₄(m/e) についての計算値５４９．０、観測値５５０．１ (M+H, ES+); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 12.34 (br. s., 1H), 9.71 (br. s., 1H), 7.45 - 7.85 (m, 10H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.22 (br. s., 1H), 1.09 - 1.19 (m, 2H)

実施例１８
１−｛４’−［５−（（１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）カルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

２５０mLの丸底フラスコ中、１−（４’−（５−（（１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）カルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（６６mg、１２９μmol）をＴＨＦ（２mL）及びメタノール（２mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。ＮａＯＨ（１．２９mL、１．２９mmol、１０当量）を加え、反応混合物を４５℃で加熱し、３．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、１ＭＨＣｌで酸性化した。反応物をジクロロメタンと水で分液した。水層をジクロロメタン（１０mL）で逆抽出した。有機層を合わせ、Ｈ_２Ｏ（１０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、白色の粉末まで減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン中の０％〜５％メタノール）によって精製して、２９mg（４６％）の１−（４’−（５−（（１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）カルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸をオフホワイトの粉末として得た。LC/MS C₂₉H₂₆FN₃O₄ (m/e) についての計算値４９９．０、観測値４９８．０ (M-H, ES-); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 12.36 (br. s., 1H), 9.62 (br. s., 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.35 - 7.44 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94 - 7.18 (m, 1H), 5.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.68 (br. s., 3H), 1.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 - 1.51 (m, 2H), 1.21 - 1.33 (br.m, 1H), 1.11 - 1.21 (m, 2H)

実施例１９
１−｛４’−［５−（シクロブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸の調製

１−（４−フルオロフェニル）エタノールをシクロブタノールに交換する以外は実施例１８と同様に手順によって調製して、１−｛４’−［５−（シクロブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸を得た。LC/MS C₂₅H₂₅N₃O₄ (m/e) についての計算値４３１．０、観測値４３２．０ (M+H, ES+); ¹H NMR (メタノール-d₄) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.52 - 7.72 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.01 (br. s., 1H), 3.79 (s, 3H), 2.40 (br.s., 2H), 2.05 - 2.29 (m, 2H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 1.46 - 1.76 (m, 3H), 1.12 - 1.42 (m, 2H)

実施例２０
１−｛４’−［１−メチル−５−（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

１−（４−フルオロフェニル）エタノールをオキセタン−３−オールに交換する以外は実施例１８と同様に手順によって調製して、１−｛４’−［１−メチル−５−（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸を得た。LC/MS C₂₄H₂₃N₃O₅ (m/e) についての計算値４３３．０、観測値４３４．１ (M+H, ES+); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 12.33 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 - 7.73 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.59 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.41 (br. s., 1H), 4.85 - 4.94 (m, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.66 - 3.83 (m, 6H), 3.57 (br. d., 1H), 1.42 - 1.62 (m, 2H), 1.13 - 1.22 (m, 2H)

実施例２１
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル

この化合物を、実施例１３の対応するラセミ体のキラルＳＦＣ分離によって調製した。分離条件は、以下である：キラルＷＨＥＬＫＯカラム、ＣＯ_２中の１０％〜６５％メタノール。第二の分画を濃縮して、所望の化合物を得た。LC/MS C₁₉H₁₇ClFN₃O₂(m/e) についての計算値３７３．０、観測値３７４．０ (M+H, ES+)

実施例２２
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル

この化合物を、実施例１３の対応するラセミ体のキラルＳＦＣ分離によって調製した。分離条件は、以下である：キラルＷＨＥＬＫＯカラム、ＣＯ_２中の１０％〜６５％メタノール。第一の分画を濃縮して、所望の化合物を得た。LC/MS C₁₉H₁₇ClFN₃O₂(m/e) についての計算値３７３．０、観測値３７４．０ (M+H, ES+)

実施例２３
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル

この化合物を、実施例１２の対応するラセミ体のキラルＳＦＣ分離によって調製した。分離条件は、以下である：キラルＷＨＥＬＫＯカラム、ＣＯ_２中の１０％〜６５％メタノール。第二の分画を濃縮して、所望の化合物を得た。LC/MS C₂₀H₁₇F₄N₃O₂(m/e) についての計算値４０７．０、観測値４０８．０ (M+H, ES+)

実施例２４
１−｛４’−［５−（３−ベンジル−ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

鉱油中の水素化ナトリウム（４０．２mg、１．０１mmol）を、窒素雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（８mL）中の１−（４’−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２３３mg、０．６７mmol）の溶液に加え、混合物を５分間撹拌した。反応混合物は、水素化ナトリウムの添加後に赤褐色の溶液に変化した。次に、ベンジルイソシアネート（８９．２mg、０．６７mmol）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌したところ、この時点で、ＬＣ／ＭＳ分析は所望の生成物の存在を示した。混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）中に抽出した。合わせた抽出物を水及びブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって粗残渣を得て、これを、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）で溶離するＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、１−（４’−（５−（３−ベンジルウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０５mg、収率３２％）を褐色の油状物として得た。LC/MS C₂₉H₂₈N₄O₃(m/e) についての計算値４８０、観測値４８１．１ (M+H, ES+)

ＴＨＦ（６mL）及びエタノール（６mL）中の１−（４’−（５−（３−ベンジルウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０５mg、０．２２mmol）の溶液に、室温で、過剰の１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５．８３mL、５．８３mmol）を加えた。得られた明黄色の溶液を室温で１５時間撹拌したところ、この時点で、ＬＣ／ＭＳ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を除去し、塩基性の水層を水で希釈し、中性の不純物を酢酸エチル中に抽出した。塩基性の溶液を１．０ＮＨＣｌで中和した。得られた固体を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、１−（４’−（５−（３−ベンジルウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（５９mg、収率５７％）をオフホワイトの固体として単離した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.34 (br. s., 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 - 7.73 (m, 9H), 7.19 - 7.36 (m, 4H), 7.03 (br. s., 1H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60 - 3.74 (m, 3H), 1.39 - 1.58 (m, 2H), 1.04 - 1.30 (m, 2H). LC/MS C₂₈H₂₆N₄O₃ (m/e) についての計算値４６６、観測値４６７．３ (M+H, ES+)

実施例２５
１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

トルエン（５mL）中の（Ｓ）−３−フェニルブタン酸（１８１mg、１．１mmol）の溶液に、室温で、過剰の塩化チオニル（２．６２ｇ、１．６１mL、２２．０mmol）を加えた。得られた無色の溶液を還流温度で１５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、真空下で溶媒を除去した。得られた残渣をトルエンと共に１回共沸させて、高真空下で乾燥させた。

ジクロロメタン（５mL）中の１−（４’−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１７４mg、０．５mmol）及びＤＭＡＰ（６７．２mg、０．５５mmol）の懸濁液に、ジクロロメタン（５mL）中の（Ｓ）−３−フェニルブタノイルクロリド（先に調製した）（９５．９mg、０．５２５mmol）の溶液を加えた。得られた明褐色の懸濁液を、窒素雰囲気下、室温で２日間撹拌したところ、この時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、２つの層を分離し、水層をジクロロメタンでもう１回抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって粗残渣を得て、これを、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）で溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、（Ｓ）−１−（４’−（１−メチル−５−（３−フェニルブタンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５０mg、収率２０％）を白色の固体として得た。LC/MS C₃₁H₃₁N₃O₃(m/e) についての計算値４９３、観測値４９４．１ (M+H, ES+)

ＴＨＦ（５mL）及びＥｔＯＨ（５mL）中の（Ｓ）−１−（４’−（１−メチル−５−（３−フェニルブタンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４３mg、０．０８７mmol）の溶液に、室温で、過剰の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．７４mL、１．７４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌したところ、この時点で、ＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を真空下で除去し、水層を水で希釈し、１ＮＨＣｌで中和した。得られた固体を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、（Ｓ）−１−（４’−（１−メチル−５−（３−フェニルブタンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（３２mg、収率７６．６％）をオフホワイトの固体として単離した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12.35 (br. s., 1H), 9.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 - 7.71 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 4H), 7.25 (td, J = 6.0, 2.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.43 (m, 4H), 2.63 - 2.86 (m, 2H), 1.41 - 1.58 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 - 1.23 (m, 2H). LC/MS C₃₀H₂₉N₃O₃(m/e) についての計算値４７９、観測値４８０．３ (M+H, ES+)

実施例２６
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用したカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件：ヒト組み換えＬＰＡ１リゾリン脂質受容体を含有する安定なChemiScreen Calcium−Optimized 細胞株を、Chemicon International, Inc./Milliporeから購入した。１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン、１００U/mLペニシリン／１００μg/mLストレプトマイシン、１×非必須アミノ酸、１０mM ＨＥＰＥＳ及び０．２５mg/mLジェネティシンを補充したＤＭＥＭ−高グルコース中で細胞を培養した。細胞をトリプシン−ＥＤＴＡを用いて回収し、ViaCount試薬を使用してカウントした。完全増殖培地を用いて細胞懸濁液の容量を２．０×１０^５細胞／mLに調整した。５０μLのアリコートを３８４ウェルの黒色／透明組織培養処理プレート（ＢＤ）に分注し、そのマイクロプレートを３７℃のインキュベーターに一晩入れた。翌日、プレートをアッセイに使用した。

ダイローディング及びアッセイ：ローディングバッファー（FLIPR Calcium-4, molecular Devices）は、２０mM ＨＥＰＥＳ及び２．５mMプロベネシドを含有する１００mLのハンクス平衡塩類溶液にワンボトル分の内容物を溶解することによって調製した。プレートをBiotekプレート洗浄機に載せ、増殖培地を除去し、２０mM ＨＥＰＥＳ及び２．５mMプロベネシドを含有する２０μLのハンクス平衡塩類溶液、続いて、２５μLのローディングバッファーを入れた。次に、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。

インキュベートの間、９０μLのＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡバッファーを２μLの段階希釈した化合物に加えることによって試験化合物を調製した。段階希釈物を調製するために、化合物の１０mMストックを１００％ＤＭＳＯ中に調製した。化合物希釈プレートを以下のように準備した：ウェル＃１に２９μLのストック化合物及び３１μLのＤＭＳＯを入れ；ウェル２〜１０に４０μLのＤＭＳＯを入れ；混合して、ウェル＃１の溶液の２０μLをウェル＃２に移し；１：３段階希釈を１０工程繰り返し；２μLの希釈化合物を３８４ウェル「アッセイプレート」の２連ウェルに移し、次に、９０μLのバッファーを加えた。

インキュベート後、細胞プレートと「アッセイ」プレートの両方をＦＬＩＰＲに運び、２０μLの希釈化合物をＦＬＩＰＲによって細胞プレートに移した。化合物の添加をＦＬＩＰＲによってモニタリングして、化合物の任意のアゴニスト活性を検出した。次に、プレートを遮光して室温で３０分間インキュベートした。インキュベート後、プレートをＦＬＩＰＲに戻し、２０μLの４．５×濃縮のアゴニストを細胞プレートに加えた。アッセイの間、細胞プレートの３８４ウェル全てからの蛍光読み取りを１．５秒毎に同時に行った。５回の読み取りを行って、安定ベースラインを確立し、次に、細胞プレートの各ウェルに２０μLの試料を素早く（３０μL／秒）かつ同時に加えた。試料の添加の前、間及び後の蛍光を合計１００秒の経過時間にわたって連続してモニタリングした。アゴニスト添加後の各ウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を決定した。リガンド刺激の前の各ウェルからの初期の蛍光読み取り値をそのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答をバッファーコントロールの阻害％として表した。Genedata Condoseo プログラム［モデル２０５、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））］を使用して、１０種類の濃度についての阻害率データをシグモイド用量応答（４パラメーターロジスティック）モデルに適合させることによって、ＩＣ_５０値（バッファーコントロールの５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義される）を計算し、その結果を以下の表１に示す：

本発明において特定の実施態様の変更を行ってもよく、これが依然として添付の特許請求の範囲の範囲内にあることから、本発明は上述した本発明の特定の実施態様に限定されないことを理解されたい。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｘは、酸素、窒素又は炭素であり；
Ｒ_１は、低級アルキルであり；
Ｒ_２は、水素、ハロゲン、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アルコキシ、シクロアルキルカルボン酸、非置換フェニル、又はハロゲン、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロパンカルボン酸、シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、メタンスルホニルアミノカルボニルもしくはテトラゾールで置換されているフェニルであり；そして
Ｒ_３は、シクロブチル、オキセタニル、非置換低級アルキル、非置換フェニルで置換されている低級アルキル、又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されている低級アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
Ｘが、酸素である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メトキシ、エトキシ、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサン酢酸又は非置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シクロプロパンカルボン酸又はシクロプロパンカルボン酸エチルで置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３が、シクロブチル、オキセタニル又は非置換低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３が、Ｆ、Ｃｌ又は−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されている低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
以下の化合物である、請求項１に記載の化合物：
２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
（２−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル；
１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４’−｛５−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
（４−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
１−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸；
｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−酢酸；
［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
（Ｒ）−１−｛４’−［５−（sec−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−１−｛４’−［５−（１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−１−｛４’−［５−（（１−（２−フルオロフェニル）エトキシ）カルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−１−｛４’−［１−メチル−５−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［５−（（１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）カルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［５−（シクロブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［１−メチル−５−（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；
１−｛４’−［５−（３−ベンジル−ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；又は
１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸。
治療活性物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
肺線維症の治療又は予防のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
肺線維症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
肺線維症の治療又は予防のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
肺線維症の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜８のいずれか一項に定義される化合物を投与する工程を含む方法。
本明細書に記載される発明。