JP2020532550A

JP2020532550A - リゾホスファチジン酸受容体１（ｌｐａｒ１）阻害剤化合物

Info

Publication number: JP2020532550A
Application number: JP2020512678A
Authority: JP
Inventors: マ，ティアンウェイ; ウ，リアン; ジャン，シュエジュン
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2017-09-04
Filing date: 2018-08-28
Publication date: 2020-11-12
Anticipated expiration: 2038-08-28
Also published as: WO2019041340A1; BR112020002217A2; CN111032647B; KR102341064B1; JP6854386B2; MX2020002430A; SA520411406B1; EA039482B1; CA3073983C; IL273000B2; US20220281845A1; EP3679032B1; IL273000A; ES2966827T3; AU2018323969B2; IL273000B1; US20200231568A1; WO2019046239A1; EP3679032A1; AU2018323969A1

Abstract

本発明は、記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的な塩、使用、その調製方法を提供する。【化１】

Description

本発明は、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡＲ１）阻害剤化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに治療におけるそれらの使用を提供する。

ＬＰＡＲ１は、小さな生理活性グリセロリン脂質であるリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に対して同定された最初の高親和性受容体である。ＬＰＡを介したＬＰＡＲ１の活性化は、細胞の増殖、遊走、および生存を含む多くの細胞応答に関係している。特に、ＬＰＡ−ＬＰＡＲ１経路は、脂肪沈着、炎症、および組織損傷を特徴とする肝疾患である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の発症に寄与する可能性がある。ＮＡＳＨの進行は、肝臓に瘢痕化または線維症の蓄積をもたらす。さらに進行すると、ＮＡＳＨは肝硬変および門脈圧亢進症を引き起こす可能性がある。成人アメリカ人の約２〜５パーセント、および肥満の人の最大２０パーセントが、ＮＡＳＨに罹患する可能性がある。線維症および肝硬変を超えて、ＮＡＳＨは肝細胞癌および肝不全に進行する可能性がある。

ＬＰＡＲ１の阻害は、炎症、線維症、および他のＬＰＡＲ１媒介疾患または障害の治療に有用である可能性が示唆されている。例えば、米国特許第９，２７２，９９０号は、線維症を治療するためのＬＰＡＲアンタゴニストを開示している。

国際公開第２０１７／０８６４３０号は、ＮＡＳＨの治療および／または予防のためのＬＰＡＲ１アンタゴニストとしてのαハロゲン置換チオフェン化合物を開示している。

米国特許第９，２７２，９９０号明細書国際公開第２０１７／０８６４３０号

ＮＡＳＨならびに他のＬＰＡＲ１媒介疾患または障害を治療するのに有用であり得るＬＰＡＲ１アンタゴニスト化合物についての必要性は満たされていない。したがって、本発明は、インビトロでの強力かつ選択的なＬＰＡＲ１アンタゴニスト活性、ならびに肝臓炎症および線維症の動物モデルにおける効力を示す化合物を提供する。さらに、本発明は、そのようなＬＰＡＲ１アンタゴニスト化合物のエステルプロドラッグを提供する。本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、Ｘ^３は、Ｃ−Ｒ^２またはＮであり、ただし、Ｘ^１がＣＨの場合、Ｘ^２はＣＨで、Ｘ^３はＣ−Ｒ^２であり、Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２およびＸ^３のうちただ１つがＮであることができ、
Ｙ^１およびＹ^２は、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｙ^１またはＹ^２のうちただ１つがＮであることができ、
Ｒ^１は、
イソプロピル、
イソブチル、
ｔ−ブチル、
２−ヒドロキシプロパ−２−イル、
シクロプロピル、
シクロプロピルオキシ、
ｔ−ブチルオキシ、
シクロブチルオキシ、
３，３−ジフルオロシクロブチルオキシ、
２−フルオロプロパ−２−イル、
１，１−ジフルオロエチル、
トリフルオロメチル、
イソプロピルオキシ、または
２−メトキシプロパ−２−イルであり、
Ｒ^２は、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシメチル、ＣＦ_３、シアノメチル、またはシアノであり、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、またはシアノであり、
Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、Ｘ^１は、Ｎである。

一実施形態では、Ｘ^１は、ＣＨである。

一実施形態では、Ｙ^１は、ＣＨである。

一実施形態では、Ｒ^１は、イソプロピルである。

一実施形態では、Ｒ^１は、シクロプロピルオキシである。

一実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、メチル、メトキシメチル、シアノメチル、またはシアノである。

一実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、メチル、ＣＦ_３、またはシアノである。

一実施形態では、Ｒ^５は、Ｈである。

別の実施形態では、本発明の化合物は、実施例の化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。本発明のこの態様はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、哺乳動物、特にヒトのＮＡＳＨを治療するための薬学的組成物を提供する。さらに、本発明のこの態様は、哺乳動物、特にヒトにおいて、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心臓線維症、または皮膚線維症などの線維症を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明のこの態様は、哺乳動物、特にヒトにおいて、例えば、慢性呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、およびクローン病などの炎症性疾患を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、薬学的組成物を提供する。

本発明の別の態様では、哺乳動物、特にヒトにおいてＮＡＳＨを治療する方法であって、ＮＡＳＨを治療する必要のある哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

本発明のこの態様の一実施形態では、哺乳動物、特にヒトにおいて、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心臓線維症、または皮膚線維症などの線維症を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

本発明のこの態様の別の実施形態では、哺乳動物、特にヒトにおいて、例えば、慢性呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、およびクローン病などの炎症性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

本発明の他の実施形態では、治療に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。この態様内で、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＮＡＳＨの治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける、例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心臓線維症、または皮膚線維症などの線維症の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける炎症性疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明のこの態様の一実施形態では、炎症性疾患は、慢性呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、およびクローン病からなるがこれらに限定されない群から選択される。

本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＡＳＨの治療用の医薬の製造における、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明の別の態様は、哺乳動物における繊維症の治療用の医薬の製造における、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明のさらなる一態様は、哺乳動物における炎症性疾患の治療用の医薬の製造における、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明のこの態様の一実施形態では、炎症性疾患は、慢性呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、およびクローン病からなるがこれらに限定されない群から選択される。

本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書に記載されるようなＮＡＳＨ、繊維症、炎症性疾患、他のＬＰＡＲ１媒介疾患または障害などの障害または疾患を治療するのに有効な量または投薬量を指す。主治医の診断医は、当業者として、従来技術の使用によって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、有効量を容易に決定することができる。化合物の有効量または用量を決定する際に、投与される化合物、使用される場合は他の薬物の共投与、哺乳動物の種、そのサイズ、年齢、および全般的な健康状態、障害の程度または重症度、個々の患者の応答、投与の様式、投与される調製物の生物学的利用能特性、選択される投薬レジメン、他の併用薬の使用、およびその他の関連する状況を含むがこれらに限定されない多くの要因が考慮される。

本明細書で使用される用語「治療」および「治療する」は、全てのプロセスを指すことを意図しており、既存の障害および／またはその症状の進行の遅延、中断、停止、制御、または停止があり得るが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すとは限らない。

用語「薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤」は、担体、希釈剤、および賦形剤が組成物の他の成分と薬学的に適合性であることを意味する。特定の実施形態では、薬学的組成物は経口投与用の錠剤またはカプセル剤として製剤化される。錠剤またはカプセル剤は、繊維症、炎症性疾患、ＮＡＳＨ、他のＬＰＡＲ１媒介疾患または障害を治療するのに有効な量で本発明の化合物を含み得る。

本明細書で使用される場合、「線維症」という用語は、器官または組織における過剰な結合組織の形成または存在を指す。線維症は、組織損傷や炎症などの刺激に対する修復または置換反応として生じ得る。線維症の特徴は、過剰な細胞外マトリックスの産生である。損傷に対する正常な生理学的応答は、治癒過程の一部として結合組織の沈着をもたらすが、この結合組織沈着が持続し、病的となり、組織の構造および機能を改変することがある。例示的な実施形態では、線維症は、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心臓線維症、または皮膚線維症である。

本発明の方法で使用される化合物を製剤化せずに直接投与することは可能であるが、化合物は通常、有効成分として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含む薬学的組成物の形態で投与される。これらの組成物は、経口、舌下、鼻、皮下、静脈内、および筋肉内を含むさまざまな経路で投与することができる。そのような医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆｔｈｅＳｃｉｅｎｃｅｓｉｎＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ｅｄ．，２１^ｓｔｅｄ．，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆ＷｉｌｋｉｎｓＣｏ．，２００５）を参照されたい。

式Ｉの化合物は一般に、広い投与量範囲にわたって効果的である。例えば、１日当たりの投与量は、通常、体重１ｋｇあたり、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より一般的には約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、例えば、約１．５ｍｇ／ｋｇである。ある場合には、前述の範囲の下限よりも低い投与量レベルが十分以上である場合があり、他の場合には、いかなる有害な副作用を伴うことなく、さらに多い用量が用いられてもよく、したがって、前述の投与量範囲は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。また、１日用量を１日にわたって部分に分けて投与することも有益である（例えば、１日あたり１／２用量を２回、または１日あたり１／３投与用量を３回）。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物（単数または複数）、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重症度を含む関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。

組成物は、好ましくは、単位用量形態で製剤化され、各用量は、約２０〜約２０００ｍｇ、より通常は、約５０〜約５００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬量として適切な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、少なくとも１つの適切な薬学的に許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性物質を含有する。

本発明の化合物は、塩基性および酸性部分を有し、したがって、多数の有機および無機酸および塩基と反応して、薬学的に許容される塩を形成する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、本出願の範囲内で企図される。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、生きている生物に対して実質的に非毒性である本発明の化合物の任意の塩を指す。そのような薬学的に許容される塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＨＡＮＤＢＯＯＫＯＦＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ、ＳＥＬＥＣＴＩＯＮＡＮＤＵＳＥ、（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８）；およびＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ６６、Ｎｏ．１、Ｊａｎｕａｒｙ１９７７．を参照されたい。

本明細書で使用される略語は次のように定義される。
「ブライン」は、飽和ＮａＣｌを意味する。
「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを意味する
「ＤＡＳＴ」は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄を意味する。
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。
「ＤＭＦ」は、ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシド（ＮＭＲの場合は過重水素化［ｄ６］された）を意味する。
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。
「ＦＬＩＰＲ」は、蛍光イメージングプレートリーダーを意味する。
「ＨＢＳＳ」は、ハンクス緩衝塩溶液を意味する。
「ＨＥＰＥＳ」は、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を意味する。
「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーを意味する。
「ｈｒ」または「ｈ」は、時間を意味する。
「ＩＣ_５０」は、最大阻害の５０％が達成される濃度を意味する。
「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析法を意味する。
「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味する。
「ＭＳ」は、質量分析または質量スペクトルを意味する。
「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する。
「ＰＥ」は、石油エーテル溶剤を意味する。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。

式Ｉの化合物は、化学技術分野において周知のプロセスによって、または本明細書に記載の新規のプロセスによって調製されてもよい。式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の製造のための新規中間体の調製プロセスは、本発明のさらなる特徴を提供し、以下の手順で説明される。

一般に、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物から調製され得る（スキーム１）。より具体的には、式ＩＩの化合物は、適切な溶媒中、トリス（ジベニリデンアセトン）ジパラジウムなどの適切な遷移金属触媒、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物と反応し、式Ｉの化合物を提供する。適切な溶媒には、ジオキサンが含まれる。式ＩＩＩの化合物は、化学技術分野で既知の方法、ならびに調製例および実施例で提供される方法によって調製することができる。

あるいは、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物から調製してもよい（スキーム１）。より具体的には、式ＩＶの化合物は、適切な溶媒中、トリス（ジベニリデンアセトン）ジパラジウムなどの適切な遷移金属触媒、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、適切なＲ^１−ホウ素試薬と反応し、式Ｉの化合物を提供する。適切な溶媒には、ジオキサンが含まれる。適切なＲ^１−ホウ素試薬化合物は、化学技術分野で既知の方法、ならびに調製例および実施例で提供される方法によって調製することができる。

式Ｉの化合物の調製中に使用される特定の官能基は、最終的に式Ｉの化合物に含まれる基の前駆体として作用し得ることが理解される。そのような基は、化学技術分野で知られており、調製例および実施例において開示され得る。例えば、式Ｉの化合物のＲ５−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−基は、シアノ（−ＣＮ）などの適切な前駆体基の化学変換により獲得され得る。

あるいは、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物および式ＶＩの化合物から調製してもよい（スキーム２）。より具体的には、式ＶＩの化合物を、ジオキサンなどの適切な溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの適切な遷移金属触媒の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと最初に反応させて、中間体ピナコラトボロン化合物を得、これを、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、式Ｖの化合物とさらに反応させて、式Ｉの化合物を得る。式Ｖの化合物または式ＶＩの化合物は、化学技術分野で周知の方法、ならびに調製例および実施例で提供される方法によって調製することができる。

スキーム３に示すように、式ＩＩの化合物は、適切な溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの適切な遷移金属触媒および炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩのピナコラトボロン化合物と反応させることにより、調製することができる。適切な溶媒にはジオキサンが含まれる。

カップリング法に適した反応基は、化学技術分野で知られており、かつ調製例および実施例に開示されていると理解される。例えば、式ＶＩＩの化合物のピナコラトボロン反応基は、トリブチルスタニルなどの代替カップリング基で置換されてもよい。

あるいは、式ＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物から調製してもよい（スキーム３）。より具体的には、式ＩＸの化合物は、適切な溶媒中、トリス（ジベニリデンアセトン）ジパラジウムなどの適切な遷移金属触媒、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、４−ブロモ−２−メチル−ピラゾール−３−アミンと反応し、式ＩＩの化合物を提供する。適切な溶媒にはジオキサンが含まれる。

式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、または式ＩＸの化合物は、化学技術分野で既知の方法、ならびに調製例および実施例で提供される方法によって調製することができる。

調製１：２−クロロ−６−（シクロプロポキシ）ピラジン

０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のシクロプロパノール（１．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（１．３６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、６０質量％）を加え、反応混合物を２０℃で３０分間撹拌する。次に、２，６−ジクロロピラジン（２．５７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぐ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ、８１．７％）を白色固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製２：２−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン

１．１−（６−クロロピラジン−２−イル）エタノンの合成

Ｎ_２雰囲気下、無水トルエン（１００ｍＬ）中のトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（８．０８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）に、２，６−ジクロロピラジン（３．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加える。次に、混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を飽和ＫＦ水溶液（３００ｍＬ）およびＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１、２００ｍＬ）へ注ぎ、１時間攪拌する。固体をセライトで濾過し、ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１、１５０ｍＬｘ２）で洗浄する。濾液を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮する。残渣をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）で処理し、１０〜１５℃で１時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのアセトンを除去し、残渣をＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１、１００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ×２）、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０ｇ、３１．４％）を黄色固体として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）。

２．２−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジンの合成

０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．８１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−（６−クロロピラジン−２−イル）エタノン（５４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に加え、溶液を１５℃で１２時間攪拌する。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（水中１０％質量）を滴下して、ｐＨ＝８に調整する。反応混合物を３０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬｘ３）で抽出する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（８００ｍｇ）を黄色の油として得る。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ中の０〜３０％ＥＡで溶出して精製し、表題化合物（３８５ｍｇ、９０質量％、５６．３％）を黄色の油として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、３Ｈ）。

調製３：２−クロロ−６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピラジン

１．２−（６−クロロピラジン−２−イル）プロパン−２−オールの合成

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（２０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１２０ｇ、３４８ｍｍｏｌ、３．０ｍｏｌ／Ｌ）中のメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ）に０℃で加え、混合物をこの温度で２時間撹拌する。１．０ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の油を得る。黄色の油を、ＰＥ中０〜３０％のＥＡで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．８０ｇ、１８．０％）を褐色の油として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２．２−クロロ−６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピラジンの合成

０℃でＤＡＳＴ（６．７４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の２−（６−クロロピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（３．８０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌する。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、黄色の油を得る。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ中０〜３０％のＥＡで溶出して精製し、黄色の油として表題化合物（３．４０ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ、６Ｈ）。

調製４：２−クロロ−６−イソプロポキシ−ピラジン

０℃で、油中の水素化ナトリウム（１．０７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、６０質量％）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中のプロパン−２−オール（０．８０７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）に加え、混合物をこの温度で２０分間撹拌する。次に、２，６−ジクロロピラジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２．２０ｇ、８５．４％）を茶色の油として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、５．２５−５．０４（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。

調製５：２−クロロ−６−イソプロピル−ピラジン

１．２−クロロ−６−イソプロペニル−ピラジンの合成

Ｎ_２下、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．００ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（９．３７ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１０．６ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）へ加える。反応物を１００℃で６時間撹拌する。固体を濾過で除く。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製し、無色の油として表題化合物（３．０ｇ、５４．９％収率）を得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、）δ＝８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。

２．２−クロロ−６−イソプロピル−ピラジンの合成

Ｎ_２下、酢酸エチル（４０ｍＬ）中の２−クロロ−６−イソプロペニル−ピラジン（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、６０質量％）に、活性炭担持パラジウム（５００ｍｇ、１０質量％）を加える。分子水素（１５ｐｓｉ）の下で２０℃で１２時間攪拌する。固体を濾過で除く。混合物を蒸発させて、粗生成物を得る。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として表題化合物（１．５６ｇ、４５％収率）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。

調製６：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−ピラジン

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）に０℃で加え、反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次に、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として表題化合物（２．１８ｇ、８６％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１．２［Ｍ−ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）_２＋Ｈ］^＋。

調製７：２−クロロ−６−（シクロブトキシ）ピラジン

シクロブタノール（２．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、６０質量％）に加え、反応混合物を２０℃で３０分間攪拌し、次に、２，６−ジクロロピラジン（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぐ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、８７％）を白色固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製８：２−クロロ−６−（３、３−ジフルオロシクロブトキシ）ピラジン

３，３−ジフルオロシクロブタノール（２．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、６０質量％）に加え、次に、混合物を２０℃で３０分間攪拌する。２，６−ジクロロピラジン（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぐ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．４ｇ、８５％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製９：２−クロロ−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピラジン

０℃で、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の６−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（５．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル（２８．７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ／Ｌ）中のメチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌する。１．０ＭのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の油を得る。黄色の油を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色の油として表題化合物（６００ｍｇ、１１．５％）を得た。

２．２−クロロ−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピラジンの合成

０℃で、水素化ナトリウム（０．０７９２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、６０質量％）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−クロロピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（１８０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を３０分間撹拌し、次に、ヨードメタン（０．２１３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を２０℃で２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、７７．１％）を茶色の油として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）。

調製１０：４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン

１．（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−エトキシ−プロプ−２−エンニトリルの合成

オルトギ酸トリエチル（３０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−ピリジル）アセトニトリル（５．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７．９３ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１２５℃で３６時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、次の工程のためにさらに精製することなく、褐色の粗生成物として表題化合物（５．６ｇ、８８％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２．４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミンの合成

エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−エトキシ−プロプ−２−エンニトリル（５．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をメチルヒドラジン（１０ｍＬ）に加える。反応混合物を１００℃に温め、３時間撹拌する。次に、反応混合物を濃縮し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．１５ｇ、５７．１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．８／２５６．８［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ^７９／Ｂｒ^８１］^＋。

調製１１：Ｎ−［４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−６−イソプロポキシ−ピラジン−２−アミン

水素化ナトリウム（０．５８５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、６０質量％）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（１．３０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ加える。反応混合物を５０℃に加熱し、次に、２−クロロ−６−イソプロポキシ−ピラジン（０．９７５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で３時間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜８０％のＥＡ）で精製し、黄色の油として表題化合物（１．２０ｇ、６０．０％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．０／３９０．８［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ^７９／Ｂｒ^８１］^＋。

実施例１Ａ１−［４−［６−［５−［（６−ｔｅｒｔ−ブトキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル
１．１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

Ｎ_２下、１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（０．９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（０．７５４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシレート（１．１９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２６６ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）へ加える。次に、Ｎ_２下で、反応混合物を１００℃で４時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、黒色の固体を得、これをＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１ｇ、８９．２％）を茶色固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２．１−［４−［６−［５−［（６−ｔｅｒｔ−ブトキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

２５℃で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、Ｏ_２−不含１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（４３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−ピラジン（２５４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液へ加える。次に、混合物を１００℃で６時間撹拌する。混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濾液を濃縮する。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、２５％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１Ｂ１−［４−［６−［５−［（６−ｔｅｒｔ−ブトキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸

水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［（６−ｔｅｒｔ−ブトキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に加える。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈する。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４〜６に酸性化する。混合物をＤＣＭ（５ｍＬｘ５）で抽出する。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して［カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ条件：水（０．１％ＦＡ）−ＡＣＮ開始Ｂ２９終了Ｂ４４勾配時間（分）１０１００％Ｂ保持時間（分）９．０流速（ｍｌ／分）３０］、黄色の固体として表題化合物（１００ｍｇ、６４％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．２３（ｓ、９Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）。

実施例２Ａ１−［４−［６−［５−［［６−（シクロブトキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル

Ｏ_２不含条件下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、１−［４−［６−［５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（４３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）（実施例１Ａに従って調製）、２−クロロ−６−（シクロブトキシ）ピラジン（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液へ加え、１００℃で６時間撹拌する。混合物をシリカゲルのパッド（２００〜３００マッシュ）を通して濾過し、濾液を濃縮する。石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、４１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２Ｂ１−［４−［６−［５−［［６−（シクロブトキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸

水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［［６−（シクロブトキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール［−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈する。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４〜６に酸性化する。混合物をＤＣＭ（５ｍＬｘ５）で抽出する。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣで精製して［カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ条件：水（０．１％ＦＡ）−ＡＣＮ開始Ｂ２９終了Ｂ４４勾配時間（分）１０１００％Ｂ保持時間（分）８．５流速（ｍｌ／分）３０］、黄色の固体として表題化合物（５０ｍｇ、２３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）。１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）。

実施例３Ａ１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−フルオロ−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル
１．２−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）アセトニトリルの合成

窒素下、−７８℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１１０ｇ、３８１ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアセトニトリル（１７．２ｇ、４１９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。次に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−２，３−ジフルオロ−ピリジン（６０．０ｇ、３８１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌する。混合物を２０℃に温め、１時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して黄色の残渣を得、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）アセトニトリル（２０．０ｇ、３０．８％）を黄色の油として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２．（Ｚ）−２−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−３−エトキシ−プロプ−２−エンニトリルの合成

無水酢酸（４７．９ｇ、４６９ｍｍｏｌ）中の２−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）アセトニトリル（２０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（１００ｍＬ）に加え、混合物を１２５℃で３６時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、表題化合物（Ｚ）−２−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−３−エトキシ−プロプ−２−エンニトリル（４５．７ｇ、１１７ｍｍｏｌ、５８質量％、９９．５％）を茶色の油として得る。これをさらに精製することなく、次の工程で直接使用する。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．４−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミンの合成

メチルヒドラジン（４０．４ｇ、３５１ｍｍｏｌ、４０質量％）を、エタノール（１００ｍＬ）中の２−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−３−エトキシ−プロプ−２−エンニトリル（４５．７ｇ、１１７ｍｍｏｌ、５８質量％）の溶液に加え、反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題（５．５０ｇ、１９．７％）を茶色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４．１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．５７６ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．１８４ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．３３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１．５５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、９０質量％）、および４−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（１．００ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）に加え、次に、反応混合物を窒素下で９０℃で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、黒色残渣を得、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：３）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題（１．２０ｇ、７４．２％）を茶色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５．１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−フルオロ−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１０７ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０６７５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（シクロプロポキシ）ピラジン（０．１６８ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．７６０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、次に、反応混合物を９０℃で１時間窒素下で攪拌する。反応混合物を濃縮し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、８７％質量、７１．５％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３Ｂ１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−フルオロ−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸塩酸塩

水酸化リチウム水和物（０．０４６１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−フルオロ−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、８７質量％）の溶液へ加え、混合物を６０℃で１時間撹拌する。その後、反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、溶媒を除去する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０ｘ３０ｍｍｘ５μｍ、条件：５５〜８５％のＢ（Ａ：水／０．０５％のＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分］、凍結乾燥して、表題化合物（１５３．０ｍｇ、５５．３％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．５８（ｍ、４Ｈ）。

実施例４Ａ１−［４−［５−フルオロ−６−［５−［［６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル

Ｎ_２下、炭酸セシウム（１．１８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８５．７ｍｇ、０．０９０７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（３５０ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）（実施例３Ａに従って調製）、２−クロロ−６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピラジン（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、９０質量％）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン８１．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）へ加える。反応物を１００℃で１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。残渣を、ＰＥ中の０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の油として表題生成物（３５０ｍｇ、６０質量％、４５．９％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４Ｂ１−［４−［５−フルオロ−６−［５−［［６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸塩酸塩

水酸化リチウム水和物（５３．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の１−［４−［５−フルオロ−６−［５−［［６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（３５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、６０質量％）へ加える。反応物を５０℃で１４時間撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し［カラムＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１００ｘ３０ｍｍｘ５μｍ条件：水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ開始Ｂ５０終了Ｂ８０勾配時間（分）９．５１００％Ｂ保持時間（分）２．５流速（ｍｌ／分）２５］、黄色の固体として表題生成物（１１６ｍｇ、５１．６％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ＝８．７１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ、２Ｈ）。

実施例５Ａ１−［４−［６−［５−［［６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル

トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ））、および炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、２５℃で、Ｏ_２−不含１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（５３０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）（実施例１Ａに従って調製）、および２−クロロ−６−（シクロブトキシ）ピラジン（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に加える。混合物を１００℃で６時間撹拌する。混合物をシリカゲルのパッド（２００〜３００マッシュ）を通して濾過し、濾液を濃縮する。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、４１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５Ｂ１−［４−［６−［５−［［６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸

水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［［６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈する。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４〜６に酸性化し、ＤＣＭ（５ｍＬｘ５）で抽出する。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し［カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ条件：水（０．１％のＦＡ）−ＡＣＮ開始Ｂ２９終了Ｂ４４勾配時間（分）１０１００％Ｂ保持時間（分）８．５流速（ｍｌ／分）３０］により、黄色の固体として表題化合物（５０ｍｇ、２３％）が得られる。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）。１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）。

実施例６Ａ１−［４−［６−［５−［［６−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル

Ｎ_２下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３８４ｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０３６４ｇ、０．０６１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３９８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（０．１４２ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピラジン（８０．０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を１００℃で４時間撹拌する。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、茶色の油として表題化合物（９０ｍｇ、４４．３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施例６Ｂ１−［４−［６−［５−［［６−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸塩酸塩

室温で、水酸化リチウム（１１．４ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［［６−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液へ加える。反応物を６０℃で２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、水性物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５〜７に調整する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得る。分取ＨＰＬＣにより精製し［カラムＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０＊３０、５μｍ、条件水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ開始Ｂ３５終了Ｂ６５勾配時間（分）３１００％Ｂ保持時間（分）１．６６流速（ｍｌ／分）２５］、黄色の固体として表題化合物（４４．１ｍｇ、４５．３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ＝９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）。

実施例７Ａ１−［４−［６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−２−メチル−フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
１．２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）酢酸エチルの合成

硫酸（３．６８ｇ、２ｍＬ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）酢酸（２．００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を８０℃で２時間攪拌する。反応混合物を２０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぐ。得られた混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３によりｐＨ＝８に中和する。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物（２．３０ｇ、９７．３％）を黄色の油として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）

２．１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

油中の水素化ナトリウム（６０質量％）（０．２９６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、６０質量％）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）酢酸エチル（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物へ加える。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次に、１，２−ジブロモエタン（０．７６４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、次に、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、９．０８％）無色の油として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４−１．０９（ｍ、２Ｈ）

３．１−［４−［６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−２−メチル−フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０２２５ｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０９１６ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（９０．０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．０８６１ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、その後、反応混合物を窒素下で９０℃で１時間撹拌する。Ｎ−［４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−６−イソプロポキシ−ピラジン−２−アミン（０．１３６ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０９６０ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、および水（０．１ｍＬ）を上記の溶液に加え、窒素下で９０℃で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮して黒色の残渣を得、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０ｍｇ、５８．０％）を黄色の油として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７Ｂ１−［４−［６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−２−メチル−フェニル］シクロプロパンカルボン酸塩酸塩

水酸化リチウム水和物（０．０１３７ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］３−ピリジル］−２−メチル−フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（９０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次に、反応混合物を６０℃で２時間撹拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌによりｐＨ＝６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０ｘ３０ｍｍｘ５μｍ、条件：３０〜６０％Ｂ（Ａ：水／０．０５％のＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分］により精製し、凍結乾燥して、表題化合物（１７．９ｍｇ、２０．５％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例８Ａ１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
１．２−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸の合成

酢酸（２ｍＬ）中の２−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（２ｍＬ、１２Ｍ）を加え、混合物を窒素下で２時間１００℃で攪拌する。反応混合物を濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、８９．５％）を無色の油として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．８２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）。

２．２−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチルの合成

エタノール（１０ｍＬ）中の２−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸（３．６８ｇ、２ｍＬ）を加え、混合物を窒素下で８０℃で３時間攪拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、無色の油として表題化合物（６００ｍｇ、９１．０％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．８０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

３．１−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

パラフィン油中の水素化ナトリウム（０．１４８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、６０質量％）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル（５５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に、混合物を５０℃に１時間加熱する。１，２−ジブロモエタン（０．３３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で２時間撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、粗生成物を得る。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０ｘ３０、５μｍ条件：３５〜６５％Ｂ（Ａ：水（０．０５％のＨＣｌ）、Ｂ：ＡＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分］により精製し、無色の油として表題化合物（０．１５０ｇ、２５．２％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．９／３３８．８［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ^７９／Ｂｒ^８１］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−３．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

４．１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

Ｐｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ_２（０．０３１６ｇ、０．０４２３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１２８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１２０ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、その後、反応混合物を窒素下で９０℃で１時間撹拌する。次に、４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（０．１２４ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１３４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）を上記の溶液に加え、窒素下で９０℃で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮して黒色の残渣を得、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、７７．６％）を黄色の油として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５．１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３００ｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１９０ｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３２０ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（１４０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（シクロプロポキシ）ピラジン（０．０７０６ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物へ加え、次に、反応混合物を窒素下で９５℃で２時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３３ｍｇ、７２．０％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８Ｂ１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸塩酸塩

水酸化リチウム水和物（０．０１８７ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（１３３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の混合物へ加え、次に、反応混合物を６０℃で１時間撹拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、次に、分取ＨＰＬＣにより精製し［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、条件：４０〜７０％Ｂ（Ａ：水／０．０５％のＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分］、凍結乾燥して、表題化合物（３４．４ｍｇ、２５．３％）を白色固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ＝９．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、３．９１−３．８４（ｍ、４Ｈ）、１．９７−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．５５（ｍ、４Ｈ）

実施例９Ａ１−［２−シアノ−４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
１．２−（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）アセテートの合成

クロロトリメチルシラン（０．２３３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を１５℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の亜鉛（２．５５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を１５分間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（５．１１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加える。反応物を４０℃に３０分間加熱する。混合物を２０℃に冷却し、上清を次の工程で表題化合物ブロモ−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）亜鉛（３０ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ、１００％）として直接使用する。窒素下で、ブロモ−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）亜鉛（１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード−ベンゾニトリル（４．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．１８７ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１８８ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の混合物へ加える。反応物を６５℃に１２時間加熱する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡い灰色の固体として表題化合物（０．５２０ｇ、１４．３％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

２．１−（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

パラフィン油中の水素化ナトリウム（０．１６２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、６０質量％）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）酢酸エチル（０．５２０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１時間５０℃に加熱する。次に、１，２−ジブロモエタン（０．３６７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で２時間撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰色の固体として表題化合物（０．３７０ｇ、６４．９％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

３．１−［４−［６−［５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−シアノ−フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４８２ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１８４ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．１９６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を窒素下で９０℃で１時間攪拌する。次に、４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（０．１８９ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２０５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）を上記の溶液に加え、窒素下で９０℃で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮して黒色の残渣を得、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、８７．３％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

４．１−［２−シアノ−４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６９５ｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０４３４ｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−シアノ−フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（シクロプロポキシ）ピラジン（０．１０６ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．４７９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物へ加え、次に、反応混合物を窒素下で９５℃で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮して黒色の残渣を得、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：４）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ、６３質量％、４９．３％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９Ｂ１−［２−シアノ−４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸塩酸塩

水酸化リチウム水和物（０．０２０３ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１−［２−シアノ−４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、６３質量％）の混合物へ加え、その後、反応混合物を６０℃で１時間撹拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌによりｐＨ＝６に酸性化し、濃縮する。その後、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０ｘ３０ｍｍｘ５μｍ、条件：３５〜６５％Ｂ（Ａ：水／０．０５％のＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分］により精製し、凍結乾燥して、黄色の固体として表題化合物（４９．６ｍｇ、９２．４４質量％、３５．８％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８０（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．５４（ｍ、４Ｈ）。

実施例１０Ａ１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル

２５℃で、Ｏ_２−不含１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（５３０ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）（実施例１Ａに従って調製）、２−クロロ−６−（シクロプロポキシ）ピラジン（３００ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）に加える。次に、混合物を１００℃で６時間撹拌する。混合物をシリカゲルのパッド（２００〜３００マッシュ）を通して濾過し、濾液を濃縮する。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油として表題化合物（３００ｍｇ、４５．２％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０Ｂ１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸

ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）へ加える。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈する。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４〜６に酸性化する。混合物をＤＣＭ（５ｍＬｘ５）で抽出する。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し［カラムＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、５μｍ、３０ｘ１００ｍｍ条件：水（０．１％のＦＡ）−ＡＣＮ開始Ｂ２９終了Ｂ４４勾配時間（分）１０１００％Ｂ保持時間（分）７．５流速（ｍｌ／分）３０］、黄色の固体として表題化合物（５０ｍｇ、４２．１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−７．９８（Ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）。

実施例１１Ａ１−［４−［５−フルオロ−６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル

トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０７１２ｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０４５０ｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．５０７ｇ、３１．５６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）（実施例３Ａに従って調製）、２−クロロ−６−イソプロポキシ−ピラジン（０．１１３ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、次に、反応混合物を窒素下で９０℃で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、４９．９％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１Ｂ１−［４−［５−フルオロ−６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸塩酸塩

水酸化物リチウム水和物（０．０２１７ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−［４−［５−フルオロ−６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、６５質量％）の混合物に加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌによりｐＨ＝６に酸性化した。得られた混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製し［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０ｘ３０ｍｍｘ５μｍ、条件：４８〜７８％Ｂ（Ａ：水／０．０５％のＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分］、凍結乾燥して、表題化合物（１０１．６ｍｇ、９９．６９質量％、７４．６％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８６−４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．６３−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）

実施例１２Ａ１−［４−［６−［５−［［６−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル

Ｎ_２下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１０３ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０９７６ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（０．４００、１．０９ｍｍｏｌ）（実施例１Ａに従って調製）、２−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン（０．３２５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、９０質量％）、および炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）に加える。反応物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題（３６１ｍｇ、６８．１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２Ｂ１−［４−［６−［５−［［６−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸；塩酸塩

水酸化リチウム水和物（９１．０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［［６−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（３６０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を５０℃で１４時間撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し［カラムＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１００ｘ３０ｍｍｘ５μｍ条件：水（０．０５％のＨＣｌ）−ＡＣＮ開始Ｂ３０終了Ｂ６０勾配時間（分）９．５１００％Ｂ保持時間（分）２．５流速（ｍｌ／分）２５］により、表題化合物（８０．０ｍｇ、２１．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．１６（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｔ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．１５（ｍ、２Ｈ）。

実施例１３Ａ１−［４−［６−［５−［［６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル

Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．１０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．０４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９．８０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピラジン（２．５０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、８４質量％）、１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル））−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（４．１９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、９０質量％）（実施例１Ａに従って調製）に加え、次に、反応混合物を窒素下で１００℃で５時間攪拌する。反応混合物を濃縮して黒色の残渣を得、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．１０ｇ、５０．３％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３Ｂ１−［４−［６−［５−［［６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸；塩酸塩

水酸化リチウム水和物（０．７５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［［６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（６．１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に、反応混合物を６０℃で１時間撹拌する。水相を１ＮのＨＣｌによりｐＨ＝６に酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａＣ１８２５０ｘ５０ｍｍｘ１０μｍ、条件：２０〜４５％Ｂ（Ａ：水／０．０５％のＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分］により精製し、凍結乾燥して、表題化合物（２．７３８０ｇ、３７．８％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２６−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−３．８５（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ、５Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、１Ｈ）

実施例１４Ａ１−［４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル
１．２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）酢酸エチルの合成

エタノール（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）酢酸（５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物に硫酸（９．２ｇ、５ｍＬ）を加え、反応物を８０℃に３時間加熱する。混合物を２０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５．３０ｇ、９４．４％）を無色の油として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

２．１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

ＮａＨ（１．６３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、６０質量％）を、２０℃で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）酢酸エチル（５．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を５０℃で１時間撹拌する。次に、２−ジブロモエタン（３．６８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１２時間撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（５０／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として表題化合物（５５０ｍｇ、９．９９％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．６３−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．１１（ｍ、５Ｈ）。

３．１−［４−ブロモ−３−（ブロモメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

四塩化炭素（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（０．３６９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（３１．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（５５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を７０℃に１２時間加熱する。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２０／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として表題化合物（５００ｍｇ、７１．１％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．１３（ｍ、５Ｈ）。

４．１−［４−ブロモ−３−（メトキシメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

ナトリウムメトキシド（０．０５１５ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を、２０℃で、メタノール（５ｍＬ）中の１−［４−ブロモ−３−（ブロモメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応駅を５０℃で２時間攪拌する。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２０／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として表題化合物（２００ｍｇ、８０．７％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．１４（ｍ、２Ｈ）。

５．Ｎ−［４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ピラジン−２−アミンの合成

ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（１．６８ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、油中の水素化ナトリウム（１．２６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、６０質量％）を加える。反応混合物を５０℃に加熱し、次に、２−クロロ−６−イソプロピル−ピラジン（１．１２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で１時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、３４．３％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６．１−［４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

窒素下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３５６ｇ、０．０４７６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−［４−ブロモ−３−（メトキシメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１２８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．１４２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物へ加える。反応物を１００℃に１時間加熱する。混合物を２０℃に冷却し、次に、Ｎ−［４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ピラジン−２−アミン（０．１９６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３５６ｇ、０．０４７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１５３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）を窒素下で加える。反応物を１００℃に１２時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、固体を濾別する。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として表題化合物（１５３ｍｇ、６２．７％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ、８Ｈ）。

実施例１４Ｂ１−［４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸；塩酸塩

水酸化リチウム水和物（０．０３８０ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（０．１７０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、９０質量％）の混合物へ加え、混合物を５０℃に１２時間加熱する。混合物を１．０ＭのＨＣｌ溶液でｐＨを５〜６に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製する（カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１００ｘ３０ｍｍｘ５μｍ、勾配：３２〜６２％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％のＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物（５９．５ｍｇ、３６．９％）を白色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３１−８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．９７−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例１５Ａ１−［３−（シアノメチル）−４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
１．１−［４−ブロモ−３−（シアノメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

ＴＨＦ（０．６３ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ／Ｌ）中のトリメチルシリルシアニド（０．０６３７ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｎ１−［４−ブロモ−３−（ブロモメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（０．２００ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）（実施例１４Ａに従って調製）の溶液へ加え、反応物を２０℃で３時間撹拌する。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として表題化合物（１００ｍｇ、５８．７％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．１４（ｍ、５Ｈ）。

２．１−［３−（シアノメチル）−４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

窒素下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０２３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）酢酸カリウム（０．０９１７ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の１−［４−ブロモ−３−（シアノメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（０．１００ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．０８３ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．０９１７ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の混合物に加える。反応物を１００℃に３時間加熱する。混合物を２０℃に冷却し、次に、Ｎ−［４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ピラジン−２−アミン（０．１２７ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）（実施例１４Ａに従って調製）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０２３０ｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０９９０ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、および水（０．３ｍＬ）を加える。反応物を１００℃に３時間加熱する。固体を濾別し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として表題化合物（８１．０ｍｇ、５０．４％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５Ｂ１−［３−（シアノメチル）−４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸；塩酸塩

水酸化リチウム水和物（０．００７９ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の１−［３−（シアノメチル）−４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（９０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、９０質量％）の溶液へ加え、混合物を５０℃に１２時間加熱する。混合物を１．０ＭのＨＣｌ溶液でｐＨを５〜６に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製する（カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１００ｘ３０ｍｍｘ５μｍ、勾配：３５〜６５％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％のＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物（２７．６ｍｇ、３３．２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例１６Ａ１−［３−シアノ−４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩
１．２−（４−ブロモ−３−シアノ−フェニル）酢酸エチルの合成

ブロモ−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）亜鉛（２．９７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）（実施例９Ａに従って調製）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨード−ベンゾニトリル（２．６０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．１２１ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１２２ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の混合物へ加え、次に、反応混合物を６５℃で窒素下で１時間攪拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、黒色の残渣を得、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．００ｇ、４２．０％収率）を黄色の固体として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）

２．１−（４−ブロモ−３−シアノ−フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

油中の水素化ナトリウム（０．１４２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、６０質量％）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−３−シアノ−フェニル）酢酸エチル（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２０℃で１時間撹拌し、次に、１，２−ジブロモエタン（０．３３３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、２０℃で２時間撹拌する。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈する。得られた混合物を水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、濃縮して、淡黄色残渣を得、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、４７．４％）を黄色の固体として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．６８−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．１５（ｍ、５Ｈ）

３．１−［４−［６−［５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−３−シアノ−フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルの合成

［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４８２ｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−シアノ−フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１８２ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．１９０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を窒素下で９０℃で１時間攪拌する。反応混合物を２０℃に冷却し、次に、４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（０．１８９ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２０５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）を上記の溶液に加え、窒素下で９０℃で１時間攪拌する。反応混合物を濃縮して黒色の残渣を得、これをＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、４６．７％）を黄色の油として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４．１−［３−シアノ−４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩の合成。

トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２７７ｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０２６２ｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−３−シアノ−フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−イソプロピル−ピラジン（０．０５８５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２９５ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加え、次に、反応混合物を窒素下で１００℃で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、黒色残渣を得、これを、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０ｘ３０ｍｍｘ５μｍ、条件：４５〜７５％Ｂ（Ａ：水／０．０５％のＨＣｌ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分］により精製して、黄色の固体として表題化合物（６０．０ｍｇ、３５．１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６Ｂ１−［３−シアノ−４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸塩酸塩

水酸化リチウム水和物（４．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−［３−シアノ−４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル；塩酸塩（６０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）に加え、次に、反応混合物を６０℃で１時間撹拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化する。沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物（２９．５ｍｇ、９６．９質量％、５２．３％）を白色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）

実施例１７１−［４−［４−［５−［（６−イソブチルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸
１．１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

ＤＭＦ（５０．０ｍＬ、６４６ｍｍｏｌ）中の１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１０．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１１．５ｇ。、８３．０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１１．７ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）に加える。次に、混合物を２０℃で０．５時間撹拌する。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、次に、合わせた有機相を水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油として表題化合物（１０．０ｇ、９４．５％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．８／２５６．８［Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ^７９／Ｂｒ^８１］^＋。

２．１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

ジオキサン（５０．０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を、酢酸カリウム（１８．９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２．９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）に加える。次に、反応混合物をＮ_２下で１００℃で２時間撹拌する。反応混合物に水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加える。溶液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬｘ２）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、８４．４％）を白色固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

ジオキサン（５０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中の１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシレート（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼン（１０．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（９．１ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２．４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物を１００℃で２時間Ｎ_２下で撹拌する。反応混合物を濃縮して、黒色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、白色の固体として表題化合物（１０．０ｇ、９１．２％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５６−７．４０（ｍ、８Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）。

４．１−［４−［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

１，４−ジオキサン（５０．０ｍＬ）中の１−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１０．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、酢酸カリウム（１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２．２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）に加える。次に、反応混合物をＮ_２下で１００℃で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、黒色の固体を得る。黒色の固体をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、淡黄色の固体として表題化合物（８．００ｇ、７０．０％）を得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）。

５．１−［４−［４−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

エタノール（４．００ｍＬ）、トルエン（２０．０ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中の１−［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボキシレート（２．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（１．１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６０ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（２．３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）に加える。反応物を１１０℃で４時間Ｎ２下で撹拌する。反応混合物を濃縮して、黄色の残渣を得る。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、表題化合物（１．１２ｇ、６１．０％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。

６．１−［４−［４−［５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸の合成

油中の水素化ナトリウム（６０質量％）（０．１３１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、６０質量％）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−［４−［４−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を５０℃に加熱し、次いで２，６−ジクロロピラジン（０．１２３ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬ×３）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ１５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ、勾配：３６〜６６％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％のＨＣｌ、Ｂ＝アセトントリル）、流速：２５ｍＬ／分）で精製し、表題生成物（７５．０ｍｇ、２０．８％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

７．１−［４−［４−［１−メチル−５−［［６−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピラジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸の合成

Ｎ_２下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１２７ｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０３２９ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０３６１ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、および１−［４−［４−［５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸（７５．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液へ加える。次に、反応混合物をＮ_２下で１００℃で２時間撹拌する。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題生成物（６３．０ｍｇ７９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）４６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

８．１−［４−［４−［５−［（６−イソブチルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸の合成

活性炭上のパラジウム（１０．０ｍｇ、１０質量％）を、メタノール（５ｍＬ）中の１−［４−［４−［１−メチル−５−［［６−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピラジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸（７０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、９０質量％）の溶液に加える。次に、反応混合物を水素分子（１５ｐｓｉ、バルーン）下で、２５℃で１時間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０ｘ３０５μｍ；条件：４３〜７３％のＢ（Ａ＝０．０５％のＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）；流速：２５ｍＬ／分］により精製し、黄色の固体として表題生成物（２２．０ｍｇ、３４．８％）を得る。
ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）４６８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、６Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例１８Ａ１−［４−［２−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−５−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル
１．（Ｅ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−エトキシ−プロプ−２−エンニトリルの合成

２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アセトニトリル（９５０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリエチル（３ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（２．５０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間１２０℃で攪拌する。反応混合物を濃縮して、表題化合物（０．９６ｇ、７９．６％）を茶色の粗生成物として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２．４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミンの合成

エタノール（３ｍＬ）中に溶解した（Ｅ）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−エトキシ−プロプ−２−エンニトリル（０．９６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（２．１８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、４０質量％）を加える。反応混合物を１００℃に２時間加熱する。反応混合物を濃縮し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．７ｇ、７２．９％）を茶色の粗生成物として得る。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ＝８．７４（ｓ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８７−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）。

３．Ｎ−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ピラジン−２−アミンの合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（２１０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、油中の水素化ナトリウム（０．１６５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、６０質量％）を加える。反応混合物を５０℃に加熱し、次に、２−クロロ−６−イソプロピル−ピラジン（０．１４０ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で３時間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として表題化合物（１４０ｍｇ、４５．３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４．１−［４−［２−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−５−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

Ｎ_２下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１４０ｇ、０．０１８７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（０．１２５ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７９３ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、およびＮ−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−６−イソプロピル−ピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、７０質量％）の懸濁液に加える。次に、反応混合物をＮ_２下で１００℃で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、黒色の固体を得る。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として表題化合物（９０ｍｇ、５１．２％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８Ｂ１−［４−［２−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−５−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸

水酸化リチウム水和物（０．０２０５ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１−［４−［２−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−５−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０ｘ３０、５μｍ；条件：３６〜６６％のＢ（Ａ＝０．０５％のＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）；流速：２５ｍＬ／分］により精製し、白色固体として表題化合物（４４．３ｍｇ、５０．７％収率）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例１９Ａ１−［４−［５−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル
１．１−［４−（５−クロロピラジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

Ｎ_２下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４４５ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２．００ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、および２，５−ジクロロピラジン（８．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。次に、反応混合物をＮ_２下で１００℃で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、黒色の固体を得る。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として表題化合物（１．０ｇ、５７．６％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．８０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２３（ｍ、２Ｈ）。

２．１−［４−（５−トリブチルスタニルピラジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

Ｎ_２下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０８ｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０５３５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の１−［４−（５−クロロピラジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（５４０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジスズ（１．７１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．４８１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を１００℃で１２時間撹拌する。固体を濾過で除く。混合物を飽和ＫＦ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、茶色の固体として表題化合物（２８８ｍｇ、２８．３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１−［４−［５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

Ｎ_２下、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７６ｇ、０．０５３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中１−［４−（５−トリブチルスタニルピラジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２８８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、およびＮ−（４−ヨード−２−メチル−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５６ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。反応物を８０℃で１６時間撹拌する。固体を濾過で除く。混合物を飽和ＫＦ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、茶色の固体として表題化合物（６７．０ｍｇ、２８．３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４．１−［４−［５−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ中の１−［４−［５−［５−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（６７．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）に加える。溶液を２５℃で２時間撹拌する。反応液を減圧下で濃縮する。残渣を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）に加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３２．０ｍｇ、６０．０％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５．１−［４−［５−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

Ｎ_２下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００７３０ｇ、０．００７７３ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．００６９１ｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１−［４−［５−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２７．０ｍｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−イソプロピル−ピラジン（０．０１３６ｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．０５０４ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。反応物を１００℃で２時間撹拌する。固体を濾過で除く。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、茶色の固体として表題化合物（１６．０ｍｇ、４４．１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９Ｂ１−［４−［５−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸；塩酸塩

水酸化リチウム水和物（０．００４３３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の１−［４−［５−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１６ｍｇ、０．０３４１ｍｍｏｌ、８０質量％）のの混合物へ加え、６０℃で４時間撹拌する。混合物を１．０ＭのＨＣｌ溶液でｐＨを５〜６に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０ｘ３０、５μｍ；条件：３６〜６６％のＢ（Ａ＝０．０５％のＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）；流速：２５ｍＬ／分］により精製し、表題化合物（６．３ｍｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ＝８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５９−７．７０（ｍ、５Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例２０Ａ１−［４−［６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル

２５℃で、Ｏ_２−不含１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）（実施例１Ａに従って調製）、２−クロロ−６−イソプロポキシ−ピラジン（１３８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４２７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６１．８ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５８．６ｍｇ、０．０９８２ｍｍｏｌ）に加える。次に、混合物を１００℃で６時間撹拌する。混合物をシリカゲルのパッド（２００〜３００マッシュ）を通して濾過し、濾液を濃縮する。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５９．３％）を茶色の油として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０Ｂ１−［４−［６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸；塩酸塩

ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物（４８．８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に加える。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈する。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝約６まで酸性化する。混合物をＤＣＭ（５ｍＬｘ５）で抽出する。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮する。残渣を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＤＹＡ−５Ｃ１８１５０ｘ２５ｍｍｘ５μｍ、条件：１８〜４８％Ｂ（Ａ：水／０．０５％のＨＣｌ、Ｂ：アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分］で精製し、表題化合物１−［４−［６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸（４８．０ｍｇ、２４．４％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３−４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例２１Ａ１−［４−［６−［１−メチル−５−［［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル

２５℃で、Ｏ_２−不含１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）（実施例１Ａに従って調製）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ピラジン（１３１ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４２７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１．８ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５８．６ｍｇ、０．０９８２ｍｍｏｌ）に加える。次に、混合物を１００℃で６時間撹拌する。混合物をシリカゲルのパッド（２００〜３００マッシュ）を通して濾過し、濾液を濃縮する。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油として表題化合物（２８０ｍｇ、６５．８％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１Ｂ１−［４−［６−［１−メチル−５−［［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸

ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１−［４−［６−［１−メチル−５−［［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２８０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物（５４．２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に加える。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈する。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４〜６に酸性化する。混合物をＤＣＭ（５ｍＬｘ５）で抽出する。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物（９２．０ｍｇ、４２．１％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０４−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、１．５１−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．１３（ｍ、２Ｈ）。

実施例２２１−［４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−フェニル］シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
１．１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）シクロプロパンカルボニトリルの合成

Ｎ_２下で、パラフィン油中の水素化ナトリウム（９５２ｍｇ、２３．８ｍｍｏｌ、６０質量％）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）アセトニトリル（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。混合物を２０℃で１時間撹拌する。１、２−ジブロモエタン（１．０７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を上記混合物に加える。反応物を２０℃で３時間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜８％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５７６ｍｇ、５１．２％）を黄色の固体として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３３（ｍ、２Ｈ）。

２．１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリルの合成

Ｎ_２下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（５７６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（４７９ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）に加える。反応物を１００℃で３時間撹拌する。固体を濾過で除く。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜８％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物（７００ｍｇ、７０質量％、７１％）を黄色の固体として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）。

３．１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−３−メチル−フェニル］シクロプロパンカルボニトリルの合成

Ｎ_２下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２７．７ｍｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボニトリル（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、７０質量％）、４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（２２９ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、９０質量％）、およびＮａ_２ＣＯ_３（１９６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物に加える。反応物を１００℃で５時間撹拌する。固体を濾過で除く。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物（２００ｍｇ、８５．２％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２−５．４６（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ、２Ｈ）。

４．１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−３−メチル−フェニル］シクロプロパンカルボン酸の合成

水（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（３００ｍｇ）を、エタノール（３ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−３−メチル−フェニル］シクロプロパンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を８０℃で３時間撹拌する。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の固体として表題生成物（１４０ｍｇ、６３．６％）を得る。ＬＭＣＳ（ｍ／ｚ）：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、）δ＝１２．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．１２（ｍ、２Ｈ）。

５．１−［４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−フェニル］シクロプロパンカルボン酸塩酸塩の合成

Ｎ_２下で、油中の水素化ナトリウム（９２．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、６０質量％）を、０℃で、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−３−メチル−フェニル］シクロプロパンカルボン酸（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、８０質量％）の溶液に加え、次に、混合物を５０℃で１０分間撹拌する。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−クロロ−６−イソプロピル−ピラジン（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、７０質量％）の溶液を上記混合物に加える。反応物を５０℃で３時間撹拌する。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ＊３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０＊３０、５μｍ、条件：２５〜５５％のＢ、Ａ：水（０．０５％のＨＣｌ）、Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分］により精製し、表題の生成物（２４．８ｍｇ、９９．１質量％、２８．６％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２８−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１７−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．５２−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例２３アンモニア；１−［５−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−２−ピリジル］シクロプロパンカルボン酸
１．１−［５−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−ピリジル］シクロプロパンカルボニトリルの合成

Ｎ_２下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．２５１ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（０．９０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９１５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−２−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル（０．７５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．８４２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）に加える。次に、反応混合物をＮ_２下で１００℃で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、黒色固体を得、これをＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、１３．４％）を茶色固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２．１−［５−［６−［５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−ピリジル］シクロプロパンカルボン酸の合成

水（３ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３２．０質量％）を、エタノール（３．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中の１−［５−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−ピリジル］シクロプロパンカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６〜７に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物（６８．０ｍｇ、４０．６％）を茶色の固体として得る、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．アンモニア１−［５−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−２−ピリジル］シクロプロパンカルボン酸の合成

Ｎ_２下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１７３ｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１６４ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１−［５−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−２−ピリジル］シクロプロパンカルボン酸；塩酸塩（６８．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−イソプロピル−ピラジン（０．０３２ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７９ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を１００℃で２時間撹拌する。固体を濾過で除く。混合物をｐＨ＝５〜６に酸性化し、濾過し、蒸発させて、粗製物を得る。分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０ｘ３０、５μｍ；条件：３６〜６６％Ｂ（Ａ＝０．０５％のＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）；流速：２５ｍＬ／分］により精製し、生成物（９０ｍｇ）を得る。次に、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０ｘ３０、５μｍ；条件：３６〜６６％のＢ（Ａ＝０．０５％のＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル）；流速：２５ｍＬ／分］により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、３４．９％）を白色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．８２−８．６８（ｍ、２Ｈ）、８．１１−７．９９（ｍ、４Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例２４１−［６−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−３−ピリジル］シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩
１．１−（６−クロロ−３−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリルの合成

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−３−ピリジル）アセトニトリル（５．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（３．８９ｇ、９７．３ｍｍｏｌ、６０質量％）を加える。反応物を２０℃で２０分間撹拌し、次に、１−ブロモ−２−クロロ−エタン（５．６４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１０℃で３時間撹拌する。混合物をＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に加える。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（４．２０ｇ、７２．５％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２．１−（６−トリブチルスタンニル−３−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリルの合成

Ｎ_２下で、１、４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（６−クロロ−３−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル（１．２．０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．７３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、およびヘキサブチルジスズ（６．１５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３１７ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．１９２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）へ加える。反応物を１００℃で１２時間撹拌する。固体を濾過で除く。混合物を飽和ＫＦ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、茶色の固体として表題化合物（９．６ｇ、３３．０％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１−［６−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−３−ピリジル］シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩の合成

Ｎ_２下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（６−トリブチルスタンニル−３−ピリジル）シクロプロパンカルボニトリル（０．２４０ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．０６８５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、および４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−メチル−ピラゾール−３−アミン（１３５ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０３９８ｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．２０７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に加える。反応物を１００℃で２時間撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６〜７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出する。水相を１０％のＥＤＴＡ溶液（３０ｍＬ）で希釈し、２０℃で１．５時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１１２ｍｇ、６６．４％）を茶色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４．１−［６−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−３−ピリジル］シクロプロパンカルボン酸の合成

エタノール（３．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中の１−［６−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−３−ピリジル］シクロプロパンカルボニトリル（１１２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３２．０質量％）へ加える。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６〜７に調整し、濃縮して、粗製物を得る。分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０＊３０、５μｍ；条件：３６〜６６％のＢ（Ａ＝０．０５％のＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）；流速：２５ｍＬ／分］により精製して、白色固体として表題化合物（７０．０ｍｇ、５０．０％）を得る、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５．１−［６−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−３−ピリジル］シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩の合成

Ｎ_２下で、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１−［６−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］−３−ピリジル］シクロプロパンカルボン酸（７０．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−イソプロピル−ピラジン（０．０３１ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７３ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１６７ｇ、０．０１７７ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１５８ｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）に加える。反応物を１００℃で５時間撹拌する。固体を濾過で除く。混合物をｐＨ＝５〜６に酸性化し、濾過し、蒸発させて、粗製物を得る。それを、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０ｘ３０、５μｍ；条件：３６〜６６％のＢ（Ａ＝０．０５％のＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）；流速：２５ｍＬ／分］により精製して、表題化合物（１４．８ｍｇ、１５．２％）を白色固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、５Ｈ）。

実施例２５１−［４−［４−［５−［（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸アンモニウム
１．１−［４−［４−［５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸の合成

パラフィン油中の水素化ナトリウム（０．２７３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を、１０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−［４−［４−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）（実施例１７Ａに従って調製）の溶液へ加える。反応物を５０℃で２０分間撹拌し、次に、２，６−ジクロロピラジン（０．２４７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を５０℃で３時間撹拌する。混合物をＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液に加える。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出する。次に、水相を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化する。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（４９０ｍｇ、８０．４％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２．アンモニア；１−［４−［４−［５−［（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸の合成

窒素下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２３０ｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）を、水（０．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−［４−［４−［５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸（２００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、７０質量％）、シクロプロピルボロン酸（０．０３２７ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２０５ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の混合物へ加える。反応物を９０℃に３時間加熱する。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０ｘ３０、５μｍ；条件：３６〜６６％のＢ（Ａ＝０．０５％のアンモニア、Ｂ＝アセトニトリル）；流速：２５ｍＬ／分］により精製し、白色の固体として表題化合物（１８．５ｍｇ、１２．３％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、１Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．８８−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．６３−０．６０（ｍ、２Ｈ）。

実施例２６Ａ１−［４−［４−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル
１．１−［４−［４−［５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

水素化ナトリウム（０．０７０９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、６０質量％）を、０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−［４−［４−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（５４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）（実施例１７Ａに従って調製）に加える。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２，６−ジクロロピラジン（０．２６７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を３０℃に６時間加熱する。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、９０質量％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２．１−［４−［４−［５−［（６−イソプロペニルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

窒素下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０４８７ｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．６５１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）水（０．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−［４−［４−［５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（３４０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、９０質量％）および２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１６９ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）に加える。反応物を９０℃に５時間加熱する。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２５ｍｇ、７２．６％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１−［４−［４−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−［４−［４−［５−［（６−イソプロペニルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（３１５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、９０質量％）を、Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ、１０質量％）に加え、混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で１８時間撹拌する。固体を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物（２９７ｍｇ、９３．９％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６Ｂ１−［４−［４−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸

ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の１−［４−［４−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸メチル（２９５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム水和物（０．０８０８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を５０℃で１８時間撹拌する。次に、１．０ＭのＨＣｌ溶液で混合物のｐＨを５〜６に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製する（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ１５０ｘ２５ｍｍｘ１０μｍ、勾配：５０〜８０％のＢ（Ａ＝水／０．０５％のＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物（１１２．６ｍｇ、３８．３％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、６Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例２７１−［４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸
１．１−［４−［６−［５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸の合成

２０℃で、水素化ナトリウム（０．２９３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−［４−［６−（５−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸（０．６００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８５質量％）（実施例１Ａに従って調製）の溶液に加える。反応物を５０℃で２０分間撹拌し、次に、２，６−ジクロロピラジン（０．２６４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を５０℃で３時間撹拌する。混合物を水（２０ｍＬ）に加える。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出する。次に、水相を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（４９５ｍｇ、７５％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２．１−［４−［６−［５−［（６−イソプロペニルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸の合成

窒素下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０８１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を、水（０．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２８２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、１−［４−［６−［５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸（４９５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３５２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。反応物を９０℃に３時間加熱する。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物（２９３ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１−［４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸の合成

室温で、メタノール（１０ｍＬ）中の１−［４−［６−［５−［（６−イソプロペニルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸（４００ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、６５質量％）を、活性炭上のパラジウム（１２０ｍｇ、１０質量％）に加え、混合物を水素分子（１５ｐｓｉ）下で１０℃で１８時間攪拌する。固体を濾別し、濾液を蒸発させて粗生成物を得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０＊３０、５μｍ；条件：３６〜６６％Ｂ（Ａ＝０．０５％のＨＣｌ、Ｂ＝アセトニトリル）；流速：２５ｍＬ／分］により精製して、白色固体として表題化合物（３１．１ｍｇ、１１％）を得る。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．１６（ｍ、２Ｈ）、０．９７−０．８６（ｍ、６Ｈ）。

ＬＰＡＲ１カルシウムフラックスアッセイ
ヒトＬＰＡＲ１受容体をコードするｃＤＮＡを合成し、ｐＤＮＡ３発現プラスミドにクローニングする。リポフェクタミン２０００（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐ．，ＵＳＡ）を使用して、プラスミドをＵ９３７細胞にトランスフェクトする。ピューロマイシンを使用して、ヒトＬＰＡＲ１を安定して発現するクローンを選択し、ＬＰＡに応答してＣａインフラックスを示す細胞として同定する。

ヒトＬＰＡＲ１を過剰発現しているＵ９３７細胞を、６０μｌのアッセイバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．２％のＢＳＡを含有するＨＢＳＳ）中、９６ウェルフィブロネクチン（１０ｕｇ／ｍＬ）コーティングプレートにウェルあたり１００，０００細胞で播種し、次に、６０分間インキュベートする。次に、５０μｌのカルシウム指示色素（Ｆｌｕｏ−４ＮＷ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）を各ウェルに加え、３７℃で３０分間、その後、室温で３０分間インキュベーションを続ける。４％のＤＭＳＯ中の試験化合物５０μｌを細胞に加え、室温で４０分間インキュベーションを続ける。１２８ｎＭのＬＰＡ５０μｌの添加により細胞を刺激し、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を使用して細胞内カルシウムを測定する。ＩＣ５０値は、「ＧｅｎｅｄａｔａＳｃｒｅｅｎｅｒ」分析ツールを使用して決定される。

ＬＰＡＲ３カルシウムフラックスアッセイ
ヒトＬＰＡＲ３受容体をコードするｃＤＮＡを合成し、ｐＤＮＡ３発現プラスミドにクローニングする。リポフェクタミン２０００（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐ．，ＵＳＡ）を使用して、プラスミドをＵ２ＯＳ細胞にトランスフェクトする。ネオマイシンを使用して、ヒトＬＰＡＲ３を安定して発現するクローンを選択し、ＬＰＡに応答してＣａインフラックスを示す細胞として同定する。

ヒトＬＰＡＲ３を過剰発現しているＵ２ＯＳ細胞を、アッセイの１日前に９６ウェルのポリＤ−リジンコーティングプレートにウェルあたり２０，０００〜４０，０００個の細胞で播種する。アッセイの前に、細胞をアッセイバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．２％のＢＳＡを含有するＨＢＳＳ）で１回洗浄し、その後、アッセイバッファー５０μｌ中で６０分間インキュベートする。次に、５０μｌのカルシウム指示色素（Ｆｌｕｏ−４ＮＷ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）を各ウェルに加え、３７℃で３０分間、その後、室温で３０分間インキュベーションを続ける。４％のＤＭＳＯ中の試験化合物５０μｌを細胞に加え、室温で４０分間インキュベーションを続ける。１２８ｎＭのＬＰＡ５０μｌの添加により細胞を刺激し、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を使用して細胞内カルシウムを測定する。ＩＣ５０値は、「ＧｅｎｅｄａｔａＳｃｒｅｅｎｅｒ」分析ツールを使用して決定される。

ＬＰＡＲ１膜結合アッセイ
リガンド（１−（４’−（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸）のＬＰＡＲ１への結合を阻害するための化合物の能力は、膜結合アッセイにより評価される。ＬＰＡＲ１を含有する膜は、Ｃｅｒｅｐ（カタログ番号２９０３１２ＲＢ）から購入した。アッセイの前に、膜を解凍し、１５秒間均質化する。５０μｌの試験化合物および５０μｌの放射標識リガンドを９６ウェルプレートに加え、次に、５０μｌの膜（５０〜４００ｕｇ／ｍＬ）を加える。次に、５０μｌのＳＰＡＰＶＴＷＧＡビーズを加え（１〜５ｍｇ／ｍＬ）、プレートを密封し、室温で５分間インキュベートする。放射能は、ベータカウンターによって測定され、ＩＣ５０値は、「ＧｅｎｅｄａｔａＳｃｒｅｅｎｅｒ」分析ツールを使用して決定される。

ヒト肝星細胞のカルシウムインフラックス（ＬＸ−２）
ヒト肝星細胞株ＬＸ−２は、ＥＭＤＭｉｌｌｐｏｒｅから購入する。ＬＸ−２細胞を、アッセイの１日前に９６ウェルのポリＤ−リジンコーティングプレートにウェルあたり２０，０００〜４０，０００個の細胞で播種する。アッセイの前に、細胞をアッセイバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．２％のＢＳＡを含有するＨＢＳＳ）で１回洗浄し、その後、アッセイバッファー５０μｌ中で６０分間インキュベートする。次に、５０μｌのカルシウム指示色素（Ｆｌｕｏ−４ＮＷ、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）を各ウェルに加え、３７℃で３０分間、その後、室温で３０分間インキュベーションを続ける。４％のＤＭＳＯ中の試験化合物５０μｌを細胞に加え、室温で４０分間インキュベーションを続ける。１２８ｎＭのＬＰＡ５０μｌの添加により細胞を刺激し、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を使用して細胞内カルシウムを測定する。ＩＣ５０値は、「ＧｅｎｅｄａｔａＳｃｒｅｅｎｅｒ」分析ツールを使用して決定される。

ＬＰＡＲ１サイトカイン放出アッセイ
ヒトＭＧ６３細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり２０，０００個播種し、ＭＥＭ培地でインキュベートする。１日後、細胞培養培地を除去し、試験化合物６０μｌを各ウェルに加える。３０分後、６０μｌのＬＰＡ（１０μＭ）を各ウェルに加える。２４時間後、各ウェルから５０μｌの上清を採取し、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号．Ｄ６０５０）を使用してＩＬ−６レベルを測定する。ＩＣ５０値は、「ＧｅｎｅｄａｔａＳｃｒｅｅｎｅｒ」分析ツールを使用して決定される。

本発明の代表的な活性化合物（エステルプロドラッグ実施例「Ａ」とは対照的に、実施例「Ｂ」）を本質的に上記のようにアッセイし、結果を以下の表１に要約した：

げっ歯類の薬物動態
化合物の薬物動態は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットまたはＣ５７マウスで決定される。ラットに、１ｍｇ／ｋｇの静脈内（ＩＶ）および１０ｍｇ／ｋｇの経口強制飼養（ＰＯ）用量を単回投与する。ビヒクルは、それぞれ静脈内投与および経口投与用に、２５ｍＭのＮａＰＯ４緩衝液中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌｗ／ｖ、ｐＨ８、ならびに蒸留水中の１％のヒドロキシエチルセルロース／０．２５％のポリソルベート８０および０．０５％の消泡剤１５１０−ＵＳである。血液試料は、投与前（ＰＯのみ）、化合物投与の開始後０．０８（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、および２４時間で収集される。血液試料を遠心分離して、血漿を採取する。血漿試料は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析され、化合物濃度が決定される。

本発明の代表的な活性化合物（エステルプロドラッグとは対照的に）を、本質的に上記のようにアッセイし、結果を以下の表２Ａおよび２Ｂに要約した：

食餌誘導性の肝炎症および線維症
雄のＣ５７Ｂ１／６マウス（７〜８週齢）は、食物および水に自由に接近できる。マウスには、１９６日間、高脂肪、高スクロース、高コレステロールの餌が与えられる。その後、５ｍＬ／ｋｇの容量で７７日間、動物にビヒクルまたは試験化合物を１日１回経口投与する。体重および摂食量は週に２回測定され、２週間後、ＢＷおよびＦＩが週に１回測定される。研究の終わりに、動物をＣＯ２窒息によって安楽死させる。動物の肝臓試料を収集し、１０％のＮＢＦ中で固定する。肝臓試料は、１０％のＮＢＦ中で２０〜２４時間固定した後に調製し、ＦＦＰＥブロックに調製する。ＦＦＰＥブロックのスライド切片は、Ｈ＆ＥおよびＭａｓｓｏｎのトリクローム染色で処理される。組織病理学の解釈および結果は、適任の病理学者によって提供される。データは、Ｇｒａｐｈｐａｄｐｒｉｓｍを使用してプロットされ、群間の統計的差異が決定される。

活性化合物実施例第２７（エステルプロドラッグとは対照的に）を本質的に上記のようにアッセイし、結果を以下の表３に要約した：

マウス静脈内ＬＰＡ誘発ヒスタミンおよびエイコサノイド放出
マウス静脈内ＬＰＡ誘発ヒスタミンおよびエイコサノイド放出モデルを利用して、本発明の化合物のインビボ効力を決定する。２０〜２５グラムの体重の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、標準的マウス食餌および水に自由に接近できる。ＬＰＡを、０．１％の脂肪酸不含ウシ血清アルブミン中に溶解して、２ｍｇ／ｍＬの溶液を作製する。試験化合物を、０．５％のメチルセルロースおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ８０中で製剤化して、実験の１日前に必要な濃度を作製し、使用するまで冷蔵庫で貯蔵する。動物に１０ｍｌ／ｋｇの試験化合物を経口投与し、その２時間後に、３０ゲージの針を用いて尾静脈に静脈内ＬＰＡ投与（マウスあたり３００ｕｇ）する。ＬＰＡ投与の２時間後、動物をＣＯ２窒息により安楽死させる。血液を心臓穿刺により採取する。血液試料を５分間以上氷上に保持し、４℃で４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、上清血漿を生成する。血漿ヒスタミン、メチルイミダゾール酢酸、エイコサノイドのレベルをＬＣ／ＭＳで測定する。

活性化合物実施例第２０および２７（エステルプロドラッグとは対照的に）を本質的に上記のようにアッセイし、結果を以下の表４に要約した：

Claims

以下の式：

［式中、
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、Ｘ^３は、Ｃ−Ｒ^２またはＮであり、ただし、Ｘ^１がＣＨの場合、Ｘ^２はＣＨで、Ｘ^３はＣ−Ｒ^２であり、Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２およびＸ^３のうちただ１つがＮであることができ、
Ｙ^１およびＹ^２は、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｙ^１またはＹ^２のうちただ１つがＮであることができ、
Ｒ^１は、
イソプロピル、
イソブチル、
ｔ−ブチル、
２−ヒドロキシプロパ−２−イル、
シクロプロピル、
シクロプロピルオキシ、
ｔ−ブチルオキシ、
シクロブチルオキシ、
３，３−ジフルオロシクロブチルオキシ、
２−フルオロプロパ−２−イル、
１，１−ジフルオロエチル、
トリフルオロメチル、
イソプロピルオキシ、または
２−メトキシプロパ−２−イルであり、
Ｒ^２は、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシメチル、ＣＦ_３、シアノメチル、またはシアノであり、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、またはシアノであり、
Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ^１がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ^１がＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｙ^１がＣＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がイソプロピルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がシクロプロピルオキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^５が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
以下：
１−［４−［６−［５−［（６−ｔｅｒｔ−ブトキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［５−［［６−（シクロブトキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−フルオロ−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［５−フルオロ−６−［５−［［６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［５−［［６−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［５−［［６−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−２−メチル−フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［２−シアノ−４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［５−［［６−（シクロプロポキシ）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［５−フルオロ−６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［５−［［６−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［５−［［６−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−３−（メトキシメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［３−（シアノメチル）−４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［３−シアノ−４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［４−［５−［（６−イソブチルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［２−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−５−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［５−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［５−［（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［１−メチル−５−［［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−３−メチル−フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
アンモニア；１−［５−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−２−ピリジル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［６−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］−３−ピリジル］シクロプロパンカルボン酸、
１−［４−［４−［５−［（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸アンモニウム、
１−［４−［４−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸、もしくは
１−［４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１−［４−［６−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１−［４−［４−［５−［（６−イソプロピルピラジン−２−イル）アミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］フェニル］フェニル］シクロプロパンカルボン酸である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療を必要とする哺乳動物に有効量の式：

［式中、
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、Ｘ^３は、Ｃ−Ｒ^２またはＮであり、ただし、Ｘ^１がＣＨの場合、Ｘ^２はＣＨで、Ｘ^３はＣ−Ｒ^２であり、Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２およびＸ^３のうちただ１つがＮであることができ、
Ｙ^１およびＹ^２は、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｙ^１またはＹ^２のうちただ１つがＮであることができ、
Ｒ^１は、
イソプロピル、
イソブチル、
ｔ−ブチル、
２−ヒドロキシプロパ−２−イル、
シクロプロピル、
シクロプロピルオキシ、
ｔ−ブチルオキシ、
シクロブチルオキシ、
３，３−ジフルオロシクロブチルオキシ、
２−フルオロプロパ−２−イル、
１，１−ジフルオロエチル、
トリフルオロメチル、
イソプロピルオキシ、または
２−メトキシプロパ−２−イルであり、
Ｒ^２は、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシメチル、ＣＦ_３、シアノメチル、またはシアノであり、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、またはシアノであり、
Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
繊維症を治療する方法であって、繊維症の治療を必要とする哺乳動物に有効量の式：

［式中、
Ｘ^１およびＸ^２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、Ｘ^３は、Ｃ−Ｒ^２またはＮであり、ただし、Ｘ^１がＣＨの場合、Ｘ^２はＣＨで、Ｘ^３はＣ−Ｒ^２であり、Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２およびＸ^３のうちただ１つがＮであることができ、
Ｙ^１およびＹ^２は、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｙ^１またはＹ^２のうちただ１つがＮであることができ、
Ｒ^１は、
イソプロピル、
イソブチル、
ｔ−ブチル、
２−ヒドロキシプロパ−２−イル、
シクロプロピル、
シクロプロピルオキシ、
ｔ−ブチルオキシ、
シクロブチルオキシ、
３，３−ジフルオロシクロブチルオキシ、
２−フルオロプロパ−２−イル、
１，１−ジフルオロエチル、
トリフルオロメチル、
イソプロピルオキシ、または
２−メトキシプロパ−２−イルであり、
Ｒ^２は、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシメチル、ＣＦ_３、シアノメチルまたはシアノであり、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、またはシアノであり、
Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
前記哺乳動物がヒトである、請求項１２または１３に記載の方法。
治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ＮＡＳＨの治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
繊維症の治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。