KR20200035440A - 리소포스파티드산 수용체 1 (lpar1) 억제제 화합물 - Google Patents
리소포스파티드산 수용체 1 (lpar1) 억제제 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약 염, 용도, 그의 제조 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 리소포스파티드산 수용체 1 (LPAR1) 억제제 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 요법에서의 그의 용도를 제공한다.
LPAR1은 리소포스파티드산 (LPA)에 대해 확인된 제1 고친화성 수용체이며, 이는 소형 생물활성 글리세로인지질이다. LPA-매개 LPAR1 활성화는 세포 증식, 이동, 및 생존을 포함한 수많은 세포성 반응에 연루된다. 특히, LPA-LPAR1 경로는 비-알콜성 지방간염 (NASH)의 발병에 기여할 수 있으며, 이는 지방 침착물, 염증 및 조직 손상을 특징으로 하는 간 질환이다. NASH 진행은 간에서의 반흔형성의 축적, 또는 섬유증으로 이어진다. 더 진행되면, NASH는 간경변증 및 문맥 고혈압을 야기할 수 있다. 성인 미국인의 약 2-5 퍼센트 및 비만인의 최대 20 퍼센트가 NASH에 걸릴 수 있다. 섬유증 및 간경변증을 넘어서, NASH는 간세포성 암종 및 간부전까지도 진행될 수 있다.
LPAR1의 억제가 염증, 섬유증, 및 다른 LPAR1-매개 질환 또는 장애를 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 시사된 바 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 9,272,990에는 섬유증을 치료하기 위한 LPAR 길항제가 개시되어 있다.
PCT 공개 번호 WO 2017/086430에는 NASH의 치료 및/또는 예방을 위한 LPAR1 길항제로서의 α 할로겐-치환된 티오펜 화합물이 개시되어 있다.
NASH 뿐만 아니라 다른 LPAR1-매개 질환 또는 장애를 치료하는데 유용할 수 있는 LPAR1 길항제 화합물에 대한 미충족 필요가 있다. 따라서, 본 발명은 시험관내에서의 강력하고 선택적인 LPAR1 길항제 활성, 뿐만 아니라 간 염증 및 섬유증의 동물 모델에서의 효능을 나타내는 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이러한 LPAR1 길항제 화합물의 에스테르 전구약물을 제공한다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, X3은 C-R2 또는 N이며, 단 X1이 CH인 경우에, X2는 CH이고 X3은 C-R2이고, 단 X1이 N인 경우에, X2 및 X3 중 하나 이하만이 N일 수 있고;
Y1 및 Y2는 CH 또는 N이며, 단 Y1 또는 Y2 중 단지 하나만이 N일 수 있고;
R1은 하기이고:
이소프로필,
이소부틸,
t-부틸,
2-히드록시프로프-2-일,
시클로프로필,
시클로프로필옥시,
t-부틸옥시,
시클로부틸옥시,
3,3-디플루오로시클로부틸옥시,
2-플루오로프로프-2-일,
1,1-디플루오로에틸,
트리플루오로메틸,
이소프로필옥시, 또는
2-메톡시프로프-2-일;
R2는 H 또는 플루오로이고;
R3은 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시메틸, CF3, 시아노메틸 또는 시아노이고;
R4는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, CF3 또는 시아노이고;
R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이다.
한 실시양태에서, X1은 N이다.
한 실시양태에서, X1은 CH이다.
한 실시양태에서, Y1은 CH이다.
한 실시양태에서, R1은 이소프로필이다.
한 실시양태에서, R1은 시클로프로필옥시이다.
한 실시양태에서, R3은 H, 메틸, 메톡시메틸, 시아노메틸 또는 시아노이다.
한 실시양태에서, R4는 H, 메틸, CF3 또는 시아노이다.
한 실시양태에서, R5는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 실시예의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 하나이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 이러한 측면은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 NASH를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 게다가, 본 발명의 이러한 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 섬유증, 예를 들어 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증 또는 피부 섬유증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 게다가, 본 발명의 이러한 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 염증성 질환, 예를 들어 만성 호흡기 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 쇼그렌 증후군, 궤양성 결장염 및 크론병을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서 포유동물, 특히 인간에서 NASH를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 한 실시양태에서 포유동물, 특히 인간에서 섬유증, 예를 들어 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증 또는 피부 섬유증을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태에서 포유동물, 특히 인간에서 염증성 질환, 예를 들어 만성 호흡기 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 쇼그렌 증후군, 궤양성 결장염 및 크론병을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 이러한 측면 내에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서의 NASH의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간에서의 섬유증, 예를 들어 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증 또는 피부 섬유증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간에서의 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면의 한 실시양태에서 상기 염증성 질환은 비제한적으로 만성 호흡기 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 쇼그렌 증후군, 궤양성 결장염 및 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 포유동물에서의 NASH의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 포유동물에서의 섬유증의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 포유동물에서의 염증성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명의 이러한 측면의 한 실시양태에서 상기 염증성 질환은 비제한적으로 만성 호흡기 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 쇼그렌 증후군, 궤양성 결장염 및 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 "유효량" 또는 "치료 유효량"이라는 용어는 장애 또는 질환, 예컨대 NASH, 섬유증, 염증성 질환, 본원에 기재된 바와 같은 다른 LPAR1-매개 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 양 또는 투여량을 지칭한다. 담당 진단자는, 관련 기술분야의 통상의 기술자로서, 통상적인 기술의 사용에 의해 및 유사한 상황 하에 얻어진 결과를 관찰함으로써 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 화합물의 유효량 또는 유효 용량을 결정하는데 있어서, 투여하려는 화합물; 사용될 경우, 다른 작용제의 공동-투여; 포유동물의 종; 그의 사이즈, 연령, 및 전반적 건강; 장애의 침범 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특징; 선택된 용량 레지멘; 다른 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 고려된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 존재하는 장애 및/또는 그의 증상 진행의 지연, 중단, 저지, 제어 또는 정지가 있을 수 있으나, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아닌 모든 과정을 지칭하도록 의도된다.
용어 "제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 담체, 희석제, 및 부형제가 조성물의 다른 성분과 제약상 상용성임을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 정제 또는 캡슐로서 제제화된다. 정제 또는 캡슐은 섬유증, 염증성 질환, NASH, 다른 LPAR1-매개 질환 또는 장애를 치료하는 유효량으로 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "섬유증"은 기관 또는 조직에서의 과도한 결합 조직의 형성 또는 존재를 지칭한다. 섬유증은 자극 예컨대 조직 손상 또는 염증에 대한 복구 또는 대체 반응으로서 발생할 수 있다. 섬유증의 특징은 과도한 세포외 매트릭스의 생산이다. 손상에 대한 정상 생리학적 반응은 치유 과정의 일부로서 결합 조직의 침착을 초래하지만, 그러나 이러한 결합 조직 침착은 지속적이고 병리적으로 되어, 조직의 아키텍처 및 기능을 변경시킬 수 있다. 예시적 실시양태에서, 섬유증은 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증 또는 피부 섬유증이다.
본 발명의 방법에 이용되는 화합물을 임의의 제제화 없이 직접적으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물은 통상적으로 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 경구, 설하, 비강, 피하, 정맥내, 및 근육내를 포함한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 1일 투여량은 통상적으로 약 0.2 mg/kg 체중 내지 약 15 mg/kg 체중, 보다 통상적으로 약 0.7 mg/kg 체중 내지 약 7.5 mg/kg 체중 범위 내, 예를 들어 약 1.5 mg/kg 체중에 해당한다. 일부 경우에는 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 적절량보다 클 수 있는 한편, 다른 경우에는 훨씬 더 큰 용량이 어떠한 유해 부작용도 초래하지 않으면서 이용될 수 있으므로, 따라서 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하도록 의도된 것이 아니다. 1일 용량을 하루 동안에 걸쳐 나누어 투여하는 것 (예를 들어, 1/2 용량으로 1일 2회 또는 1/3 용량으로 1일 3회)이 또한 유리할 수 있다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 또는 화합물들, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 및 환자 증상의 중증도를 포함한 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화되며, 각각의 투여량은 약 20 내지 약 2000 mg, 보다 통상적으로 약 50 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 200 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하는 것으로 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적어도 1종의 적합한 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 함유한다.
본 발명의 화합물은 염기성 및 산성 모이어티를 가지며, 따라서 다수의 유기 및 무기 산 및 염기와 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염이 본 출원의 범주 내에서 고려된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은 살아있는 유기체에 대해 실질적으로 비-독성인 본 발명의 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 이러한 제약상 허용되는 염 및 그를 제조하는 통상의 방법론은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008); 및 S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다:
"염수"는 포화 NaCl을 의미한다.
"BSA"는 소 혈청 알부민을 의미한다.
"DAST"는 디에틸아미노황 트리플루오라이드를 의미한다.
"DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.
"DMF"는 n,n-디메틸포름아미드를 의미한다.
"DMSO"는 디메틸 술폭시드를 의미한다 (NMR용인 경우에 과중수소화됨 [d6]).
"EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다.
"FLIPR"은 형광 영상화 플레이트 판독기를 의미한다.
"HBSS"는 행크 완충 염 용액을 의미한다.
"HEPES"는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄술폰산을 의미한다.
"HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다.
"hr." 또는 "h"는 시간을 의미한다.
"IC50"은 최대 억제의 50%가 달성되는 농도를 의미한다.
"LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법을 의미한다.
"MeOH"는 메탄올을 의미한다.
"MS"는 질량 분광법 또는 질량 스펙트럼을 의미한다.
"MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 의미한다.
"PE"는 석유 에테르 용매를 의미한다.
"THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 화학 기술분야에 공지된 방법에 의해 또는 본원에 기재된 신규 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 신규 중간체가 본 발명의 추가의 특색을 제공하고, 하기 절차에 의해 예시된다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다 (반응식 1). 보다 구체적으로, 화학식 II의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 전이 금속 촉매작용 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공한다. 적합한 용매는 디옥산을 포함한다. 화학식 III의 화합물은 화학 기술분야에 공지된 방법 뿐만 아니라 제조예 및 실시예에 제공된 방법에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다 (반응식 1). 보다 구체적으로, 화학식 IV의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 전이 금속 촉매작용 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 적합한 R1-붕소 시약 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공한다. 적합한 용매는 디옥산을 포함한다. 적합한 R1-붕소 시약 화합물은 화학 기술분야에 공지된 방법 뿐만 아니라 제조예 및 실시예에 제공된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 동안 이용되는 특정 관능기가 화학식 I의 화합물에 궁극적으로 포함되는 기에 대한 전구체로서 작용할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 기는 화학 기술분야에 공지되어 있고, 제조예 및 실시예에 개시되어 있을 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 R5-O-(C=O)- 기는 적합한 전구체 기 예컨대 시아노 (-CN)의 화학적 변환을 통하여 획득될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물 및 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다 (반응식 2). 보다 구체적으로, 화학식 VI의 화합물은 먼저 적합한 용매 예컨대 디옥산 중에서 적합한 전이 금속 촉매 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐의 존재 하에 비스(피나콜레이토)디보론과 반응하여 중간체 피나콜레이토보론 화합물을 제공하며, 이는 염기 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 화학식 V의 화합물과 추가로 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화학식 V의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물은 화학 기술분야에 공지된 방법 뿐만 아니라 제조예 및 실시예에 제공된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 3에 제시된 바와 같이, 화학식 II의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 전이 금속 촉매작용 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 및 적합한 염기 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII의 피나콜레이토보론 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매는 디옥산을 포함한다.
커플링 방법에 적합한 반응 기가 화학 기술분야에 공지되어 있을 뿐만 아니라 제조예 및 실시예에 개시되어 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 VII의 화합물의 피나콜레이토보론 반응 기는 대안적 커플링 기 예컨대 트리부틸스탄닐로 치환될 수 있다.
대안적으로, 화학식 II의 화합물은 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다 (반응식 3). 보다 구체적으로, 화학식 IX의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 전이 금속 촉매작용 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 4-브로모-2-메틸-피라졸-3-아민과 반응하여 화학식 II의 화합물을 제공한다. 적합한 용매는 디옥산을 포함한다.
화학식 VII, 화학식 VIII 또는 화학식 IX의 화합물은 화학 기술분야에 공지된 방법 뿐만 아니라 제조예 및 실시예에 제공된 방법에 의해 제조될 수 있다.
제조예 1: 2-클로로-6-(시클로프로폭시)피라진
수소화나트륨 (1.36 g, 34.1 mmol, 60 질량%)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 시클로프로판올 (1.00 g, 17.0 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2,6-디클로로피라진 (2.57 g, 17.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.50 g, 81.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 170.9 [M+H]+.
제조예 2: 2-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피라진
1. 1-(6-클로로피라진-2-일)에타논의 합성
2,6-디클로로피라진 (3.00 g, 20.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (2.33 g, 2.01 mmol)을 N2 분위기 하에 무수 톨루엔 (100 mL) 중 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (8.08 g, 22.2 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 수성 포화 KF (300 mL) 및 MTBE/EtOAc (1/1, 200 mL)의 혼합물에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트 상에서 여과하고, MTBE/EtOAc (1/1, 150 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (200 mL)에 녹이고, 1 N HCl 수성 (120 mL)으로 처리하여, 10-15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 아세톤을 제거하고, 잔류물을 MTBE/EtOAc (1/1, 100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (150 mL x 2), 염수 (150 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 0-10% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 31.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 2.74 (s, 3H).
2. 2-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피라진의 합성
디에틸아미노황 트리플루오라이드 (2.81 g, 17.2 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 1-(6-클로로피라진-2-일)에타논 (540 mg, 1.15 mmol)에 첨가하고, 용액을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (30 mL)에 붓고, 수성 Na2CO3 (물 중 10 질량%)을 적가하여 pH = 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 30mL 물로 희석하고, DCM (40 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (800 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 0-30% EA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (385 mg, 90 질량%, 56.3%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 2.05 (t, J = 18.4 Hz, 3H).
제조예 3: 2-클로로-6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)피라진
1. 2-(6-클로로피라진-2-일)프로판-2-올의 합성
THF (100 mL) 중 메틸 6-클로로피라진-2-카르복실레이트 (20.0 g, 116 mmol)를 0℃에서 디에틸 에테르 (120 g, 348 mmol, 3.0 mol/L) 중 메틸마그네슘 브로마이드 (3.0 mol/L)에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 M HCl 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 0-30% EA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.80 g, 18.0%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 172.8 [M+H]+.
2. 2-클로로-6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)피라진의 합성
DAST (6.74 g, 41.8 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (30 mL) 중 2-(6-클로로피라진-2-일)프로판-2-올 (3.80 g, 20.9 mmol)에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (20 mL), 1 M HCl (20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 0-30% EA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.40 g, 84%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 174.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 1.76 (d, J = 22.4 Hz, 6H)
제조예 4: 2-클로로-6-이소프로폭시-피라진
오일 중 수소화나트륨 (1.07 g, 26.8 mmol, 60 질량%)을 0℃에서 THF (20 mL) 중 프로판-2-올 (0.807 g, 13.4 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2,6-디클로로피라진 (2.00 g, 13.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)에 붓고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.20 g, 85.4%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.25-5.04(m, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
제조예 5: 2-클로로-6-이소프로필-피라진
1. 2-클로로-6-이소프로페닐-피라진의 합성
2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (6.00 g, 35.4 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (1.32 g, 1.77 mmol) 및 탄산나트륨 (9.37 g, 88.4 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 2,6-디클로로피라진 (10.6 g, 70.7 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.0 g, 54.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
2. 2-클로로-6-이소프로필-피라진의 합성
활성탄 상 팔라듐 (500 mg, 10 질량%)을 N2 하에 에틸 아세테이트 (40 mL) 중 2-클로로-6-이소프로페닐-피라진 (5.00 g, 19.4 mmol, 60 질량%)에 첨가하였다. 이를 분자 수소 (15 psi) 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 혼합물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.56 g, 45% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 156.8 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ = 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
제조예 6: 2-tert-부톡시-6-클로로-피라진
THF (20 mL) 중 2,6-디클로로피라진 (2.0 g, 13 mmol)을 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (1.0 g, 8.8 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)에 붓고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.18 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 131.2 [M-CH2=C(CH3)2+H]+.
제조예 7: 2-클로로-6-(시클로부톡시)피라진
시클로부탄올 (2.00 g, 17.0 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 수소화나트륨 (0.5 g, 19.8 mmol, 60 질량%)에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 2,6-디클로로피라진 (2.0 g, 13.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.1 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 185.2 [M+H]+.
제조예 8: 2-클로로-6-(3,3-디플루오로시클로부톡시)피라진
3,3-디플루오로시클로부탄올 (2.00 g, 17.0 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 수소화나트륨 (0.5 g, 19.8 mmol, 60 질량%)에 첨가하고, 이어서 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하고, 2,6-디클로로피라진 (2.0 g, 13.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.4 g, 85%)을 수득하였다. LCMS (m/z): 221.1 [M+H]+.
제조예 9: 2-클로로-6-(1-메톡시-1-메틸-에틸)피라진
1. 2-(6-클로로피라진-2-일)프로판-2-올의 합성
에테르 (28.7 mL, 86.1 mmol, 3 mol/L) 중 메틸마그네슘 브로마이드 (3 mol/L)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 메틸 6-클로로피라진-2-카르복실레이트 (5.00 g, 28.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 M HCl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/ EtOAc (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 11.5%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
2. 2-클로로-6-(1-메톡시-1-메틸-에틸)피라진의 합성
수소화나트륨 (0.0792 g, 1.98 mmol, 60 질량%)을 0℃에서 DMF (1 mL) 중 2-(6-클로로피라진-2-일)프로판-2-올 (180 mg, 0.991 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄 (0.213 g, 1.49 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (150 mg, 77.1%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.75 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
제조예 10: 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민
1. (E)-2-(5-브로모-2-피리딜)-3-에톡시-프로프-2-엔니트릴의 합성
트리에틸 오르토포르메이트 (30 mL) 중 2-(5-브로모-2-피리딜)아세토니트릴 (5.00 g, 25.1 mmol)을 아세트산 무수물 (7.93 g, 75.4 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (5.6 g, 88%)을 갈색 조 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z): 253.1 [M+H]+.
2. 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민의 합성
에탄올 (10 mL) 중 (E)-2-(5-브로모-2-피리딜)-3-에톡시-프로프-2-엔니트릴 (5.5 g, 21.8 mmol)을 메틸히드라진 (10 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (3: 1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.15 g, 57.1%)을 수득하였다. LCMS (m/z): 254.8/256.8 [M+H, Br79/Br81]+.
제조예 11: N-[4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-일]-6-이소프로폭시-피라진-2-아민
수소화나트륨 (0.585 g, 14.6 mmol, 60 질량%)을 DMF (15 mL) 중 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민 (1.30 g, 4.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 이어서 2-클로로-6-이소프로폭시-피라진 (0.975 g, 5.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액 (20 ml)에 붓고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 0-80% EA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.20 g, 60.0%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 389.0/390.8 [M+H, Br79/Br81]+.
실시예 1A 메틸 1-[4-[6-[5-[(6-tert-부톡시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
1. 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산 (10.0 mL) 및 물 (2 mL) 중 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민 (0.9 g, 3.56 mmol %), 탄산나트륨 (0.754 g, 7.11 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로판카르복실레이트 (1.19 g, 3.73 mmol)를 N2 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.266 g, 0.356 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 고체를 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc: CH2Cl2 (1: 1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 89.2%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 348.9 [M+H]+.
2. 메틸 1-[4-[6-[5-[(6-tert-부톡시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (116 mg, 0.123 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (110 mg, 0.185 mmol)을 25℃에서 O2-무함유 1,4-디옥산 (4 mL) 중 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (430 mg, 1.23 mmol), 2-tert-부톡시-6-클로로-피라진 (254 mg, 1.23 mmol) 및 탄산세슘 (1.21 g, 3.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc (1: 1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 25%)을 수득하였다. LCMS (m/z): 499.3 [M+H]+.
실시예 1B 1-[4-[6-[5-[(6-tert-부톡시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산
수산화리튬 일수화물 (200 mg, 8.1 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 1-[4-[6-[5-[(6-tert-부톡시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐] 시클로프로판카르복실레이트 (160 mg, 0.32 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 HCl (1M)을 사용하여 pH = 4~6으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (5 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축시키고, 정제용 HPLC [칼럼 선파이어 C18, 5μm, 30x100 mm 조건: 물 (0.1%FA)-ACN 시작 B 29 종료 B 44 구배 시간(분) 10 100%B 유지 시간(분) 9.0 유량(ml/분) 30]에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 485.3 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.23 - 1.23 (s, 9H), 1.15 (m, 2H).
실시예 2A 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로부톡시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
O2 무함유 조건 하에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (116 mg, 0.123 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (110 mg, 0.185 mmol)을 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]페닐]시클로프로판 카르복실레이트 (430 mg, 1.23 mmol) (실시예 1A에 따라 제조됨), 2-클로로-6-(시클로부톡시)피라진 (250 mg, 1.36 mmol) 및 탄산세슘 (1.21 g, 3.7 mmol)의 1,4-디옥산 (4 mL) 용액에 첨가하고, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 (200-300 메쉬)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (1: 1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 41%)을 수득하였다. LCMS (m/z): 497.3 [M+H]+.
실시예 2B 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로부톡시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산
수산화리튬 일수화물 (200 mg, 8.1 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로부톡시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (260 mg, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 HCl (1M)을 사용하여 pH = 4~6으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (5 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축시킨 다음, 정제용 HPLC [칼럼 선파이어 C18, 5μm, 30x100 mm 조건: 물 (0.1%FA)-ACN 시작 B 29 종료 B 44 구배 시간 (분) 10 100%B 유지 시간 (분) 8.5 유량 (ml/분) 30]에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 23%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 483.3 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 4.63 (m, 1H) 3.68 (s, 3H), 2.11 (m,2H), 2.02 (m, 2H). 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).
실시예 3A 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-5-플루오로-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
1. 2-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)아세토니트릴의 합성
헥산 중 n-부틸리튬 (110 g, 381 mmol, 2.5 mol/L)을 -78℃에서 질소 하에 무수 THF (50 mL) 중 아세토니트릴 (17.2 g, 419 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (100 mL) 중 5-클로로-2,3-디플루오로-피리딘 (60.0 g, 381 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (300 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 2-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)아세토니트릴 (20.0 g, 30.8%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 170.8 [M+H]+.
2. (Z)-2-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-3-에톡시-프로프-2-엔니트릴의 합성
아세트산 무수물 (47.9 g, 469 mmol) 중 2-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)아세토니트릴 (20.0 g, 117 mmol)을 트리에틸 오르토포르메이트 (100 mL)에 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (Z)-2-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-3-에톡시-프로프-2-엔니트릴 (45.7 g, 117 mmol, 58 질량%, 99.5%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (m/z): 226.9 [M+H]+.
3. 4-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민의 합성
메틸히드라진 (40.4 g, 351 mmol, 40 질량%)을 에탄올 (100 mL) 중 2-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-3-에톡시-프로프-2-엔니트릴 (45.7 g, 117 mmol, 58질량%)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (5.50 g, 19.7%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 226.9 [M+H]+.
4. 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-5-플루오로-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
Pd2(dba)3 (0.576 g, 0.629 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (0.184 g, 0.629 mmol)을 1,4-디옥산 (16 mL) 및 물 (4 mL) 중 탄산나트륨 (1.33 g, 12.6 mmol), 메틸 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로판 카르복실레이트 (1.55 g, 4.61 mmol, 90 질량%) 및 4-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민 (1.00 g, 4.19 mmol)에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (2:3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.20 g, 74.2%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 367.1 [M+H]+.
5. 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-5-플루오로-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
Pd2(dba)3 (0.107 g, 0.117 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.0675 g, 0.117 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL) 중 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-5-플루오로-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (300 mg, 0.778 mmol), 2-클로로-6-(시클로프로폭시)피라진 (0.168 g, 0.933 mmol) 및 탄산세슘 (0.760 g, 2.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:2)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 87 질량%, 71.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 501.2 [M+H]+.
실시예 3B 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-5-플루오로-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
수산화리튬 수화물 (0.0461 g, 1.04 mmol)을 메탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-5-플루오로-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (300 mg, 0.521 mmol, 87 질량%)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 1N HCl에 의해 pH = 6으로 산성화시키고 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: YMC-액투스트리아트 C18 150 x 30mm x 5μm, 조건: 55-85%B (A: 물/ 0.05% HCl, B: CH3CN), 유량: 25 mL/분]에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (153.0 mg, 55.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 487.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 4H).
실시예 4A 메틸 1-[4-[5-플루오로-6-[5-[[6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
탄산세슘 (1.18 g, 3.63 mmol) 및 Pd2(dba)3 (85.7 mg, 0.0907 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (5 mL) 중 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-5-플루오로-3-피리딜]페닐] 시클로프로판카르복실레이트 (350 mg, 0.907 mmol) (실시예 3A에 따라 제조됨), 2-클로로-6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)피라진 (220 mg, 1.13 mmol, 90 질량%) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (81.0 mg, 0.136 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 0-80% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (350 mg, 60 질량%, 45.9%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 505.1 [M+H]+.
실시예 4B 1-[4-[5-플루오로-6-[5-[[6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드
수산화리튬 수화물 (53.5 mg, 1.25 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 1-[4-[5-플루오로-6-[5-[[6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (350 mg, 0.416 mmol, 60 질량%)에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH=5-6으로 조정하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼 YMC-액투스 트리아트 C18 100 x 30mm x 5μm 조건: 물 (0.05%HCl)-ACN 시작 B 50 종료 B 80 구배 시간(분) 9.5 100%B 유지 시간(분) 2.5 유량(ml/분) 25]에 의해 정제하여 표제 생성물 (116 mg, 51.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 491.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.44 (d, J = 22.0 Hz, 6H), 1.29-1.22 (m, 2H).
실시예 5A 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(3,3-디플루오로시클로부톡시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (116 mg, 0.123 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (110 mg, 0.185 mmol) 및 탄산세슘 (1.21 g, 3.7 mmol)을 25℃에서 O2-무함유 1,4-디옥산 (4 mL) 중 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (530 mg, 1.52 mmol) (실시예 1A에 따라 제조됨) 및 2-클로로-6-(시클로부톡시)피라진 (250 mg, 1.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 (200-300 메쉬)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 41%)을 수득하였다. LCMS (m/z): 497.3 [M+H]+.
실시예 5B 1-[4-[6-[5-[[6-(3,3-디플루오로시클로부톡시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산
수산화리튬 일수화물 (200 mg, 8.1 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(3,3-디플루오로시클로부톡시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (260 mg, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 HCl (1M)을 사용하여 pH = 4~6으로 산성화시키고, DCM (5 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축시키고, 정제용 HPLC [칼럼 선파이어 C18, 5μm, 30x100 mm 조건: 물 (0.1%FA)-ACN 시작 B 29 종료 B 44 구배 시간(분) 10 100%B 유지 시간(분) 8.5 유량(ml/분) 30]에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 23%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 483.3 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 9.41 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 4.61 (m, 1H) 3.69 (s, 3H), 2.79 (m,2H), 2.57 (m, 2H). 1.45 (m,2H), 1.14 (m, 2H).
실시예 6A 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(1-메톡시-1-메틸-에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.0384 g, 0.0407 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.0364 g, 0.0611 mmol) 및 탄산세슘 (0.398 g, 1.22 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (4 mL) 중 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (0.142 g, 0.387 mmol), 2-클로로-6-(1-메톡시-1-메틸-에틸)피라진 (80.0 mg, 0.407 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/ EtOAc (1:5)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 44.3%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 521.1[M+Na]+.
실시예 6B 1-[4-[6-[5-[[6-(1-메톡시-1-메틸-에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
수산화리튬 (11.4 mg, 0.271 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(1-메톡시-1-메틸-에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (90 mg, 0.181 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10mL x 3)로 추출하고, 수층을 HCl (1M)을 사용하여 pH=5-7로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이것을 정제용 HPLC [칼럼 보스톤 그린 ODS 150*30, 5 μm, 조건 물 (0.05%HCl)-ACN 시작 B 35 종료 B 65 구배 시간(분) 3 100%B 유지 시간(분) 1.66 유량(ml/분) 25]에 의해 정제하여 표제 화합물 (44.1 mg, 45.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 485.2 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 9.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.22-1.09 (m, 2H), 1.09 (s, 6H).
실시예 7A 에틸 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-메틸-페닐]시클로프로판카르복실레이트
1. 에틸 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)아세테이트의 합성
황산 (3.68 g, 2 mL)을 에탄올 (20 mL) 중 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)아세트산 (2.00 g, 8.73 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 포화 Na2CO3에 의해 pH = 8로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.30 g, 97.3%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.34 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
2. 에틸 1-(4-브로모-2-메틸-페닐)시클로프로판카르복실레이트의 합성
오일 중 수소화나트륨 (60 질량%) (0.296 g, 7.39 mmol, 60 질량%)을 DMF (5 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)아세테이트 (1.00 g, 3.69 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 1,2-디브로모에탄 (0.764 g, 4.06 mmol)을 첨가하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (10 :1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 9.08%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 - 1.09 (m, 2H)
3. 에틸 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-메틸-페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
Pd(dppf)Cl2 (0.0225 g, 0.0302 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.0916 g, 0.906 mmol)을 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 에틸 1-(4-브로모-2-메틸-페닐)시클로프로판카르복실레이트 (90.0 mg, 0.302 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.0861 g, 0.332 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. N-[4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-일]-6-이소프로폭시-피라진-2-아민 (0.136 g, 0.332 mmol), 탄산나트륨 (0.0960 g, 0.906 mmol) 및 물 (0.1 mL)을 상기 용액에 첨가하고, 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 58.0%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 513.2 [M+H]+.
실시예 7B 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-메틸-페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
수산화리튬 수화물 (0.0137 g, 0.323 mmol)을 메탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-메틸-페닐]시클로프로판카르복실레이트 (90 mg, 0.162 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl에 의해 pH = 6으로 산성화시키고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: YMC-액투스트리아트 C18 150 x 30mm x 5μm, 조건: 30-60%B (A: 물/ 0.05% HCl, B: CH3CN), 유량: 25 mL/분]에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (17.9 mg, 20.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 485.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 8A 에틸 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트
1. 2-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산의 합성
염산 (2 mL, 12 M)을 아세트산 (2 mL) 중 2-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴 (600 mg, 2.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (600 mg, 89.5%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.83 (s, 2H).
2. 에틸 2-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트의 합성
황산 (3.68 g, 2 mL)을 에탄올 (10 mL) 중 2-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (600 mg, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (20 mL), 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (600 mg, 91.0%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3. 에틸 1-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판 카르복실레이트의 합성
파라핀 오일 중 수소화나트륨 (0.148 g, 3.69 mmol, 60 질량%)을 DMF (5 mL) 중 에틸 2-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (550 mg, 1.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 1,2-디브로모에탄 (0.335 g, 1.76 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/ EtOAc (20:1)로 용리시키면서 정제하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC [칼럼: 보스톤 그린 ODS 150 x 30, 5μm. 조건: 35-65%B (A:물(0.05%HCl), B:ACN), 유량: 25 mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.150 g, 25.2%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 336.9/338.8 [M+H, Br79/Br81]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4. 에틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-2-(트리플루오로메틸) 페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
Pd(dppf)Cl2 (0.0316 g, 0.0423 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.128 g, 1.27 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mL) 중 에틸 1-[4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트 (150 mg, 0.423 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.120 g, 0.465 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민 (0.124 g, 0.465 mmol), 탄산나트륨 (0.134 g, 1.27 mmol) 및 물 (1 mL)을 상기 용액에 첨가하고, 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 77.6%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 431.1 [M+H]+.
5. 에틸 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.0300 g, 0.0328 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.0190 g, 0.0328 mmol) 및 탄산세슘 (0.320 g, 0.984 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 에틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트 (140 mg, 0.328 mmol), 2-클로로-6-(시클로프로폭시)피라진 (0.0706 g, 0.393 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (4:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (133 mg, 72.0%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 565.1 [M+H]+.
실시예 8B 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
수산화리튬 수화물 (0.0187 g, 0.446 mmol)을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 에틸 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트 (133 mg, 0.223 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 의해 pH = 6으로 산성화시키고, 이어서 정제용 HPLC [칼럼: YMC-액투스 트리아트 C18 150*30mm*5μm, 조건: 40-70%B (A: 물/ 0.05% HCl, B: CH3CN), 유량: 25 mL/분]에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (34.4 mg, 25.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 537.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 1.97 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.08 (m, 2H), 0.65 - 0.55 (m, 4H)
실시예 9A 에틸 1-[2-시아노-4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
1. 2-(4-브로모-2-시아노-페닐)아세테이트의 합성
클로로트리메틸실란 (0.233 g, 2.10 mmol)을 15℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 아연 (2.55 g, 39.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 브로모아세테이트 (5.11 g, 30.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 40℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 상청액을 표제 화합물 브로모-(2-에톡시-2-옥소-에틸)아연 (30 mmol, 1 mol/L, 100%)으로서 후속 단계에 직접 사용하였다. 브로모-(2-에톡시-2-옥소-에틸)아연 (15.4 mL, 15.4 mmol, 1 mol/L)을 질소 하에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-브로모-2-아이오도-벤조니트릴 (4.00 g, 12.9 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0.187 g, 0.322 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.188 g, 0.322 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 65℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc (10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.520 g, 14.3%)을 담회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2. 에틸 1-(4-브로모-2-시아노-페닐)시클로프로판카르복실레이트의 합성
파라핀 오일 중 수소화나트륨 (0.162 g, 4.05 mmol, 60 질량%)을 DMF (10 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-2-시아노-페닐)아세테이트 (0.520 g, 1.84 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 1,2-디브로모에탄 (0.367 g, 1.93 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/ EtOAc (20:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.370 g, 64.9%)을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3. 에틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-2-시아노-페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.0482 g, 0.0646 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mL) 중 에틸 1-(4-브로모-2-시아노-페닐)시클로프로판카르복실레이트 (200 mg, 0.646 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.184 g, 0.711 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.196 g, 1.94 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민 (0.189 g, 0.711 mmol), 탄산나트륨 (0.205 g, 1.94 mmol) 및 물 (1 mL)을 상기 용액에 첨가하고, 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 87.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 388.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 5.62 (br s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
4. 에틸 1-[2-시아노-4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.0695 g, 0.0736 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.0434 g, 0.0736 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 에틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-2-시아노-페닐]시클로프로판카르복실레이트 (200 mg, 0.490 mmol), 2-클로로-6-(시클로프로폭시)피라진 (0.106 g, 0.589 mmol) 및 탄산세슘 (0.479 g, 1.47 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:4)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 63 질량%, 49.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 522.1 [M+H]+.
실시예 9B 1-[2-시아노-4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
수산화리튬 수화물 (0.0203 g, 0.483 mmol)을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 에틸 1-[2-시아노-4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (200 mg, 0.242 mmol, 63 질량%)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 의해 pH = 6으로 산성화시키고, 농축시켰다. 이어서, 정제용 HPLC [칼럼: YMC-액투스 트리아트 C18 150 x 30mm x 5μm, 조건: 35-65%B (A: 물/ 0.05% HCl, B: CH3CN), 유량: 25 mL/분]에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (49.6 mg, 92.44 질량%, 35.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 494.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.02 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 3.99 - 3.80 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 0.71 - 0.54 (m, 4H).
실시예 10A 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
O2-무함유 1,4-디옥산 (10 mL) 중 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]페닐]시클로 프로판카르복실레이트 (530 mg, 1.377 mmol) (실시예 1A에 따라 제조됨), 2-클로로-6-(시클로프로폭시)피라진 (300 mg, 1.758 mmol) 및 탄산세슘 (1.0 g, 3.1 mmol)을 25℃에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (300 mg, 0.33 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (280 mg, 0.483 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 (200-300 메쉬)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (1: 1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 45.2%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 483.2 [M+H]+.
실시예 10B 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산
THF (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (300 mg, 0.621 mmol)을 수산화리튬 일수화물 (200 mg, 8.1 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 HCl (1M)을 사용하여 pH = 4~6으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (5 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축시키고, 정제용 HPLC [칼럼 선파이어 C18, 5μm, 30x100 mm 조건: 물 (0.1%FA)-ACN 시작 B 29 종료 B 44 구배 시간 (분) 10 100%B 유지 시간(분) 7.5 유량(ml/분) 30]에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 42.1%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 469.2 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10-7.98 (M,2H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.60 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 11A 메틸 1-[4-[5-플루오로-6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.0712 g, 0.0778 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.0450 g, 0.0778 mmol) 및 탄산세슘 (0.507 g, 3 1.56 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL) 중 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-5-플루오로-3-피리딜]페닐] 시클로프로판카르복실레이트 (200 mg, 0.519 mmol) (실시예 3A에 따라 제조됨), 2-클로로-6-이소프로폭시-피라진 (0.113 g, 0.622 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (1:2)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 49.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 503.2 [M+H]+.
실시예 11B 1-[4-[5-플루오로-6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
수산화리튬 수화물 (0.0217 g, 0.517 mmol)을 메탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 1-[4-[5-플루오로-6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (200 mg, 0.259 mmol, 65 질량%)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 의해 pH = 6으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC [칼럼: YMC-액투스트리아트 C18 150 x 30mm x 5μm, 조건: 48-78%B (A: 물/ 0.05% HCl, B: CH3CN), 유량: 25 mL/분]에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (101.6 mg, 99.69 질량%, 74.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 489.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.60 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.0, 12.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (br s, 1H), 4.86 - 4.83 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
실시예 12A 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(1,1-디플루오로에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.103 g, 0.109 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.0976 g, 0.164 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (8 mL) 중 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (0.400, 1.09 mmol) (실시예 1A에 따라 제조됨), 2-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피라진 (0.325 g, 1.64 mmol, 90 질량%) 및 탄산세슘 (1.42 g, 4.36 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc: PE(1:1))에 의해 정제하여 표제 화합물 (361mg, 68.1%)을 수득하였다. LCMS (m/z): 491.1 [M+H]+.
실시예 12B 1-[4-[6-[5-[[6-(1,1-디플루오로에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
수산화리튬 수화물 (91.0 mg, 2.12 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(1,1-디플루오로에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (360 mg, 0.706 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH = 5-6으로 조정하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼 YMC-액투스 트리아트 C18 100 x 30mm x 5μm 조건: 물 (0.05%HCl)-ACN 시작 B 30 종료 B 60 구배 시간(분) 9.5 100%B 유지 시간(분) 2.5 유량(ml/분) 25]에 의해 정제하여 표제 화합물 (80.0 mg, 21.0%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 477.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.65 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H).
실시예 13A 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
Pd2(dba)3 (1.10 g, 1.20 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (1.04 g, 1.80 mmol) 및 탄산세슘 (9.80 g, 30.1 mmol)을 1,4-디옥산 (60 mL) 중 2-클로로-6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)피라진 (2.50 g, 12.0 mmol, 84 질량%), 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (4.19 g, 10.8 mmol, 90 질량%) (실시예 1A에 따라 제조됨)에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EtOAc(1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.10 g, 50.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 487.2 [M+H]+.
실시예 13B 1-[4-[6-[5-[[6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
수산화리튬 수화물 (0.750 g, 17.9 mmol)을 THF (30 mL) 및 물 (30 mL) 중 메틸 1-[4-[6-[5-[[6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (6.10 g, 11.9 mmol)에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수층을 1N HCl에 의해 pH = 6으로 산성화시킨 다음, EtOAc (60 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: 페노메넥스루나 C18 250 x 50mm x 10 μm, 조건: 20-45%B (A: 물/ 0.05% HCl, B: CH3CN), 유량: 25 mL/분]에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (2.7380 g, 37.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 473.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 1.67 - 1.62 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 5H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 1.19 (s, 1H)
실시예 14A 메틸 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트
1. 에틸 2-(4-브로모-3-메틸-페닐)아세테이트의 합성
황산 (9.2 g, 5 mL)을 에탄올 (50 mL) 중 2-(4-브로모-3-메틸-페닐)아세트산 (5.00 g, 20.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (5.30 g, 94.4%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2. 에틸 1-(4-브로모-3-메틸-페닐)시클로프로판카르복실레이트의 합성
NaH (1.63 g, 40.6 mmol, 60 질량%)를 20℃에서 DMF (50 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-메틸-페닐)아세테이트 (5.00 g, 18.5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-디브로모에탄 (3.68 g, 19.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/ EtOAc (50:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (550 mg, 9.99%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 5H).
3. 에틸 1-[4-브로모-3-(브로모메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
사염화탄소 (10 mL) 중 NBS (0.369 g, 2.03 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (31.0 mg, 0.184 mmol)을 사염화탄소 (10 mL) 중 에틸 1-(4-브로모-3-메틸-페닐)시클로프로판카르복실레이트 (550 mg, 1.84 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/ EtOAc (20:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 71.1%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 5H).
4. 메틸 1-[4-브로모-3-(메톡시메틸)페닐]시클로프로판 카르복실레이트의 합성
나트륨 메톡시드 (0.0515 g, 0.944 mmol)를 20℃에서 메탄올 (5 mL) 중 에틸 1-[4-브로모-3-(브로모메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트 (300 mg, 0.787 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/ EtOAc (20:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 80.7%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 2H).
5. N-[4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-일]-6-이소프로필-피라진-2-아민의 합성
오일 중 수소화나트륨 (1.26 g, 31.5 mmol, 60 질량%)을 DMF (8 mL) 중 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민 (1.68 g, 6.31 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 이어서 2-클로로-6-이소프로필-피라진 (1.12 g, 6.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (20 mL)에 붓고, EtOAc (30 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (850 mg, 34.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 373.0 [M+H]+.
6. 메틸 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.0356 g, 0.0476 mmol)을 질소 하에 1,4-디옥산 (5 mL) 중 메틸 1-[4-브로모-3-(메톡시메틸)페닐]시클로 프로판카르복실레이트 (150 mg, 0.476 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.128 g, 0.500 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.142 g, 1.43 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, N-[4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-일]-6-이소프로필-피라진-2-아민 (0.196 g, 0.500 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.0356 g, 0.0476 mmol), 탄산나트륨 (0.153 g, 1.43 mmol) 및 물 (0.5 mL)을 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/ EtOAc (1:2)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (153 mg, 62.7%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 513.3 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.38 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 1.27 - 1.25 (m, 8H).
실시예 14B 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
수산화리튬 수화물 (0.0380 g, 0.895 mmol)을 THF (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트 (0.170 g, 0.298 mmol, 90 질량%)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1.0M HCl 용액을 사용하여 pH를 5-6으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC (칼럼: YMC-액투스 트리아트 C18 100 x 30mm x 5μm, 구배: 32-62% B (A = 물/0.05% HCl, B= 아세토니트릴), 유량: 25 mL/분)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (59.5 mg, 36.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 499.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 7.97 - 7.80 (m, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.42 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.78 (br s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.24 - 1.09 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 15A 에틸 1-[3-(시아노메틸)-4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
1. 에틸 1-[4-브로모-3-(시아노메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
THF (0.63 mL, 0.630 mmol, 1.0 mol/L) 중 트리메틸실릴 시아나이드 (0.0637 g, 0.630 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 mol/L)를 THF (5 mL) 중 에틸 1-[4-브로모-3-(브로모메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트 (0.200 g, 0.525 mmol) (실시예 14A에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하고, 반응물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/ EtOAc (20:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 58.7%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 5H).
2. 에틸 1-[3-(시아노메틸)-4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
Pd(dppf)Cl2 (0.023 g, 0.031 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.0917 g, 0.925 mmol)을 질소 하에 1,4-디옥산 (3 mL) 중 에틸 1-[4-브로모-3-(시아노메틸)페닐]시클로프로판카르복실레이트 (0.100 g, 0.308 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.083 g, 0.324 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.0917 g, 0.925 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, N-[4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-일]-6-이소프로필-피라진-2-아민 (0.127 g, 0.324 mmol) (실시예 14A에 따라 제조됨), Pd(dppf)Cl2 (0.0230 g, 0.0308 mmol), 탄산나트륨 (0.0990 g, 0.925 mmol) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/ EtOAc (1:2)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (81.0 mg, 50.4%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 522.1 [M+H]+.
실시예 15B 1-[3-(시아노메틸)-4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
수산화리튬 수화물 (0.0079 g, 0.186 mmol)을 THF (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 에틸 1-[3-(시아노메틸)-4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (90.0 mg, 0.155 mmol, 90 질량%)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1.0M HCl 용액을 사용하여 pH를 5-6으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC (칼럼: YMC-액투스 트리아트 C18 100 x 30mm x 5μm, 구배: 35-65% B (A = 물/0.05% HCl, B= 아세토니트릴), 유량: 25mL/분)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (27.6 mg, 33.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 494.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.91 (br s, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 16A 에틸 1-[3-시아노-4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트;히드로클로라이드
1. 에틸 2-(4-브로모-3-시아노-페닐)아세테이트의 합성
브로모-(2-에톡시-2-옥소-에틸)아연 (2.97 g, 12.7 mmol) (실시예 9A에 따라 제조됨)을 THF (20 mL) 중 2-브로모-5-아이오도-벤조니트릴 (2.60 g, 8.44 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0.121 g, 0.211 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.122 g, 0.211 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 하에 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (10 mL)로 세척하고, 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (20:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.00 g, 42.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
2. 에틸 1-(4-브로모-3-시아노-페닐)시클로프로판카르복실레이트의 합성
오일 중 수소화나트륨 (0.142 g, 3.54 mmol, 60 질량%)을 DMF (5 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-시아노-페닐)아세테이트 (500 mg, 1.77 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 1,2-디브로모에탄 (0.333 g, 1.77 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 (10 mL x 2)로 세척하고, 농축시켜 담황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE:EtOAc (20 :1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 47.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 5H)
3. 에틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-3-시아노-페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.0482 g, 0.0646 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mL) 중 에틸 1-(4-브로모-3-시아노-페닐)시클로프로판카르복실레이트 (200 mg, 0.646 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.182 g, 0.711 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.190 g, 1.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민 (0.189 g, 0.711 mmol), 탄산나트륨 (0.205 g, 1.94 mmol) 및 물 (1 mL)을 상기 용액에 첨가하고, 질소 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 46.7%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 388.1 [M+H]+.
4. 에틸 1-[3-시아노-4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트;히드로클로라이드의 합성
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.0277 g, 0.0302 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.0262 g, 0.0453 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 에틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-3-시아노-페닐]시클로프로판카르복실레이트 (130 mg, 0.302 mmol), 2-클로로-6-이소프로필-피라진 (0.0585 g, 0.362 mmol) 및 탄산세슘 (0.295 g, 0.906 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC [칼럼: YMC-액투스트리아트 C18 150 x 30mm x 5μm, 조건: 45-75%B (A: 물/ 0.05% HCl, B: CH3CN), 유량: 25 mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물 (60.0 mg, 35.1%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 508.2 [M+H]+.
실시예 16B 1-[3-시아노-4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
수산화리튬 수화물 (4.4 mg, 0.106 mmol)을 메탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 1-[3-시아노-4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트;히드로클로라이드 (60.0 mg, 0.106 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 1N HCl에 의해 pH =4로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 진공 상에서 건조시켜 표제 화합물 (29.5 mg, 96.9 질량%, 52.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 480.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
실시예 17 1-[4-[4-[5-[(6-이소부틸피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산
1. 메틸 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트의 합성
DMF (50.0 mL, 646 mmol) 중 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실산 (10.0 g, 41.5 mmol)을 탄산칼륨 (11.5 g, 83.0 mmol) 및 아이오도메탄 (11.7 g, 83.0 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL x3)로 추출하고, 이어서 합한 유기 상을 물 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (10.0 g, 94.5%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 254.8/256.8 [M+H, Br79/Br81]+.
2. 메틸 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로 프로판카르복실레이트의 합성
디옥산 (50.0 mL) 중 메틸 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 (10.0 g, 39.2 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (10.5 g, 41.2 mmol)을 아세트산칼륨 (18.9 g, 137 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (2.9 g, 3.92 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 용액을 분리하고, 수층을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL x 2), 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (10.0 g, 84.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 303.1 [M+H]+.
3. 메틸 1-[4-(4-브로모페닐)페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
디옥산 (50.0 mL) 및 물 (10.0 mL) 중 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로 프로판카르복실레이트 (10.0 g, 33.1 mmol), 1-브로모-4-아이오도-벤젠 (10.5g, 34.7 mmol)을 탄산칼륨 (9.1 g, 66.2 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (2.4 g, 3.31 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 고체를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.0 g, 91.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.56-7.40 (m, 8H), 3.65 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
4. 메틸 1-[4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산 (50.0 mL) 중 메틸 1-[4-(4-브로모페닐)페닐]시클로프로판카르복실레이트 (10.0 g, 30.2 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (8.1 g, 31.7 mmol)을 아세트산칼륨 (14.6 g, 106 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (2.2 g, 3.02 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 고체를 수득하였다. 흑색 고체를 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.00 g, 70.0%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.87 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
5. 메틸 1-[4-[4-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
에탄올 (4.00 mL), 톨루엔 (20.0 mL) 및 물 (3.00 mL) 중 1-[4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]페닐] 시클로프로판카르복실레이트 (2.00 g, 5.29 mmol), 4-브로모-2-메틸-피라졸-3-아민 (1.1 g, 6.34 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.60 g, 0.529 mmol)을 탄산나트륨 (2.3 g, 21.1 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.12 g, 61.0%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 347.9 [M+H]+.
6. 1-[4-[4-[5-[(6-클로로피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산의 합성
오일 중 수소화나트륨 (60 질량%) (0.131 g, 3.28 mmol, 60 질량%)을 DMF (3 mL) 중 메틸 1-[4-[4-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (300 mg, 0.820 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 이어서 2,6-디클로로피라진 (0.123 g, 0.820 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액 (50 ml)에 붓고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 150*25mm*10 μm, 구배: 36-66% B (A = 물/0.05% HCl, B = 아세토니트릴), 유량: 25mL/분)에 의해 정제하여 표제 생성물 (75.0 mg, 20.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) 446.0 [M+H]+.
7. 1-[4-[4-[1-메틸-5-[[6-(2-메틸프로프-1-에닐)피라진-2-일]아미노]피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산의 합성
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.0127 g, 0.0170 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-에닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.0329 g, 0.179 mmol), 탄산나트륨 (0.0361 g, 0.341 mmol) 및 1-[4-[4-[5-[(6-클로로피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산 (75.0 mg, 0.170 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (40mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 생성물 (63.0 mg, 79.4%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: (m/z) 466.2 [M+H]+.
8. 1-[4-[4-[5-[(6-이소부틸피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산의 합성
활성탄 상 팔라듐 (10.0 mg, 10 질량%)을 메탄올 (5 mL) 중 1-[4-[4-[1-메틸-5-[[6-(2-메틸프로프-1-에닐)피라진-2-일]아미노]피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산 (70.0 mg, 0.135 mmol, 90 질량%)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 분자 수소 (15 psi, 풍선) 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼:YMC-액투스 트리아트 C18 150 x 30 5μm; 조건: 43-73%B (A=0.05%HCl, B= 아세토니트릴); 유량:25 mL/분]에 의해 정제하여 표제 생성물 (22.0 mg, 34.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: (m/z) 468.4 [M+H]+.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 6H), 7.40-7.32 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 2H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 18A 메틸 1-[4-[2-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]피리미딘-5-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트
1. (E)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-에톡시-프로프-2-엔니트릴의 합성
아세트산 무수물 (2.50 g, 23.7 mmol)을 2-(5-브로모피리미딘-2-일)아세토니트릴 (950 mg, 4.75 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (3 mL, 17.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (0.96 g, 79.6%)을 갈색 조 물질로서 수득하였다. LCMS (m/z): 255.9 [M+H]+.
2. 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸-피라졸-3-아민의 합성
메틸히드라진 (2.18 g, 18.9 mmol, 40 질량%)을 에탄올 (3 mL) 중에 용해된 (E)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-에톡시-프로프-2-엔니트릴 (0.96 g, 3.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.7 g, 72.9%)을 갈색 조 물질로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.74 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.50 (br s, 2H), 4.87 - 4.72 (m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.90 (s, 2H).
3. N-[4-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸-피라졸-3-일]-6-이소프로필-피라진-2-아민의 합성
오일 중 수소화나트륨 (0.165 g, 4.13mmol, 60 질량%)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸-피라졸-3-아민 (210 mg, 0.826 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 이어서 2-클로로-6-이소프로필-피라진 (0.140 g, 0.909 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액 (50 ml)에 붓고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (1:3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 45.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 374.0 [M+H]+.
4. 메틸 1-[4-[2-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]피리미딘-5-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.0140 g, 0.0187 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로판카르복실레이트 (0.125 g, 0.393 mmol), 탄산나트륨 (0.0793 g, 0.748 mmol) 및 N-[4-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-메틸-피라졸-3-일]-6-이소프로필-피라진-2-아민 (200 mg, 0.374 mmol, 70 질량%)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 고체를 수득하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (1:2)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 51.2%)을 황색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 470.2 [M+H]+.
실시예 18B 1-[4-[2-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]피리미딘-5-일]페닐]시클로프로판카르복실산
수산화리튬 수화물 (0.0205 g, 0.479 mmol)을 THF (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 1-[4-[2-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]피리미딘-5-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (90 mg, 0.192 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH=5-6으로 조정하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼:YMC-액투스 트리아트 C18 150 x 30, 5μm; 조건: 36-66%B (A=0.05%HCl, B= 아세토니트릴); 유량:25 mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물 (44.3 mg, 50.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 456.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.43 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.18 - 1.13 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 19A 메틸 1-[4-[5-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]피라진-2-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트
1. 메틸 1-[4-(5-클로로피라진-2-일)페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.445 g, 0.596 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 메틸 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로 프로판카르복실레이트 (2.00 g, 5.4 mmol), 탄산나트륨 (1.26 g, 11.9 mmol) 및 2,5-디클로로피라진 (8.93 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 고체를 수득하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (1:2)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 57.6%)을 황색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 288.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 2H).
2. 메틸 1-[4-(5-트리부틸스탄닐피라진-2-일)페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.108 g, 0.0935 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (0.0535 g, 0.187 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (3 mL) 중 메틸 1-[4-(5-클로로피라진-2-일)페닐]시클로프로판카르복실레이트 (540 mg, 1.87 mmol), 헥사부틸이주석 (1.71 g, 2.81 mmol) 및 염화리튬 (0.481 g, 11.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 혼합물을 포화 KF (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (288 mg, 28.3%)을 갈색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 545.1 [M+H]+.
3. 메틸 1-[4-[5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-메틸-피라졸-4-일]피라진-2-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.0276 g, 0.0530 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (4 mL) 중 메틸 1-[4-(5-트리부틸스탄닐피라진-2-일)페닐]시클로프로판카르복실레이트 (288 mg, 0.530 mmol) 및 tert-부틸 N-(4-아이오도-2-메틸-피라졸-3-일)카르바메이트 (0.256 g, 0.795 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 혼합물을 포화 KF (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (1:3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (67.0 mg, 28.3%)을 갈색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 450.2 [M+H]+.
4. 메틸 1-[4-[5-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)피라진-2-일]페닐] 시클로프로판카르복실레이트의 합성
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 메틸 1-[4-[5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-메틸-피라졸-4-일]피라진-2-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (67.0 mg, 0.150 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 Na2CO3 용액 (10 mL)에 첨가하고, CH2Cl2 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (32.0 mg, 60.0%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 350.1 [M+H]+.
5. 메틸 1-[4-[5-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]피라진-2-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.00730 g, 0.00773 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.00691 g, 0.0116 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (4 mL) 중 메틸 1-[4-[5-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)피라진-2-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (27.0 mg, 0.0773 mmol), 2-클로로-6-이소프로필-피라진 (0.0136 g, 0.0850 mmol) 및 탄산세슘 (0.0504 g, 0.155 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르:EtOAc (1:3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (16.0 mg, 44.1%)을 갈색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 470.2 [M+H]+.
실시예 19B 1-[4-[5-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]피라진-2-일]페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
수산화리튬 수화물 (0.00433 g, 0.102 mmol)을 THF (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 1-[4-[5-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]피라진-2-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (16 mg, 0.0341 mmol, 80 질량%)의 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.0M HCl 용액을 사용하여 pH를 5-6으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼:YMC-액투스 트리아트 C18 150 x 30, 5μm; 조건: 36-66%B (A=0.05%HCl, B= 아세토니트릴); 유량:25 mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.3 mg, 37%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 456.0 [M+H]+.
1H NMR (메탄올-d4, 400 MHz) δ = 8.93 (s, 1H), 8.85 (s, 1H),8.59 - 7.70 (m, 5H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86(s, 3H),3.00 - 2.92 (m, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 20A 메틸 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
O2-무함유 1,4-디옥산 (10 mL) 중 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (240 mg, 0.654 mmol) (실시예 1A에 따라 제조됨), 2-클로로-6-이소프로폭시-피라진 (138 mg, 0.720 mmol) 및 탄산세슘 (427 mg, 1.31 mmol)을 25℃에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (61.8 mg, 0.0654 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (58.6 mg, 0.0982 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 (200-300 메쉬)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc = 1:1로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 59.3%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 485.2 [M+H]+.
실시예 20B 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
THF (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (200 mg, 0.388 mmol)를 수산화리튬 일수화물 (48.8 mg, 1.16 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 HCl (1M)을 사용하여 pH = ~6으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (5 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [칼럼: DYA-5 C18 150 x 25mm x 5μm, 조건: 18-48%B (A: 물/ 0.05% HCl, B: 아세토니트릴), 유량: 25 mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산 (48.0 mg, 24.4%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 471.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.73 - 4.59 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 21A 메틸 1-[4-[6-[1-메틸-5-[[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트
O2-무함유 1,4-디옥산 (10 mL) 중 메틸 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (240 mg, 0.654 mmol) (실시예 1A에 따라 제조됨), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피라진 (131 mg, 0.720 mmol) 및 탄산세슘 (427 mg, 1.31 mmol)을 25℃에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (61.8 mg, 0.0654 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (58.6 mg, 0.0982 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 (200-300 메쉬)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (1: 1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (280 mg, 65.8%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z): 495.2 [M+H]+.
실시예 21B 1-[4-[6-[1-메틸-5-[[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산
THF (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 1-[4-[6-[1-메틸-5-[[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (280 mg, 0.430 mmol)을 수산화리튬 일수화물 (54.2 mg, 1.29 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 HCl (1M)을 사용하여 pH = 4~6으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (5 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (92.0 mg, 42.1%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 481.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H).
실시예 22 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-3-메틸-페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드
1. 1-(4-브로모-3-메틸-페닐)시클로프로판카르보니트릴의 합성
파라핀 오일 중 수소화나트륨 (952 mg, 23.8 mmol, 60 질량%)을 N2 하에 0℃에서 THF (5 mL) 중 2-(4-브로모-3-메틸-페닐)아세토니트릴 (1.00 g, 4.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1,2-디브로모에탄 (1.07 g, 5.71 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-8%, PE 중 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (576 mg, 51.2%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 2H)
2. 1-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로판카르보니트릴의 합성
Pd(dppf)Cl2 (182 mg, 0.244 mmol)를 N2 하에 1,4-디옥산 (6 mL) 중 1-(4-브로모-3-메틸-페닐)시클로프로판카르보니트릴 (576 mg, 2.44 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (650 mg, 2.56 mmol) 및 KOAc (479 mg, 4.88 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-8%, PE 중 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 생성물 (700 mg, 70 질량%, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 12H)
3. 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-3-메틸-페닐]시클로프로판카르보니트릴의 합성
Pd(dppf)Cl2 (27.7 mg, 0.0371 mmol)를 N2 하에 물 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (4 mL) 중 1-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로판카르보니트릴 (300 mg, 0.742 mmol, 70 질량%), 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민 (229 mg, 0.816 mmol, 90 질량%) 및 Na2CO3 (196 mg, 1.85 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-70%, PE 중 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 생성물 (200 mg, 85.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 330.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.72 - 5.46 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H).
4. 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-3-메틸-페닐]시클로프로판카르복실산의 합성
물 (3 mL) 중 NaOH (300 mg)를 에탄올 (3 mL) 중 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-3-메틸-페닐]시클로프로판카르보니트릴 (200 mg, 0.631 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (1M, 20 mL)로 중화시키고, CH2Cl2 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 생성물 (140 mg, 63.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. LMCS (m/z): 349.0 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.34 (br s, 1H), 8.41 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4,2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.36 - 7.14 (m, 3H), 6.49 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 2H)
5. 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-3-메틸-페닐]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드의 합성
오일 중 수소화나트륨 (92.0 mg, 2.3 mmol, 60 질량%)을 N2 하에 0℃에서 DMF (4 mL) 중 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-3-메틸-페닐]시클로프로판카르복실산 (200 mg, 0.46 mmol, 80 질량%)의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중 2-클로로-6-이소프로필-피라진 (110 mg, 0.51 mmol, 70 질량%)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (1M)로 중화시키고, CH2Cl2 (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼:YMC-액투스 트리아트 C18 150*30, 5μm, 조건: 25-55%B, A: 물(0.05%HCl), B:ACN, 유량:25mL/분]에 의해 정제하여 표제 생성물 (24.8 mg, 99.1 질량%, 28.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 469.1 [M +H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.78 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 8.17 - 8.00 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 23 암모니아;1-[5-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-피리딜]시클로프로판카르복실산
1. 1-[5-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-2-피리딜]시클로프로판카르보니트릴의 합성
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.251 g, 0.336 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민 (0.90 g, 3.53 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.915 g, 3.53 mmol), 1-(5-브로모-2-피리딜)시클로프로판카르보니트릴 (0.75 g, 3.36 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.842 g, 8.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 고체를 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc:PE(3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 13.4%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 317.0 [M+H]+.
2. 1-[5-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-2-피리딜]시클로프로판카르복실산의 합성
물 (3 mL) 중 수산화나트륨 (32.0 질량%)을 에탄올 (3.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중 1-[5-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-2-피리딜]시클로프로판카르보니트릴 (150 mg, 0.450 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH=6-7로 조정하고, CH2Cl2 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (68.0 mg, 40.6%)을 갈색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 336.0 [M+H]+.
3. 암모니아 1-[5-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-피리딜]시클로프로판카르복실레이트의 합성
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.0173 g, 0.0183 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.0164 g, 0.0274 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (4 mL) 중 1-[5-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-2-피리딜]시클로프로판카르복실산;히드로클로라이드 (68.0 mg, 0.183 mmol), 2-클로로-6-이소프로필-피라진 (0.032 g, 0.201 mmol) 및 탄산세슘 (0.179 g, 0.549 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 혼합물을 pH=5-6으로 산성화시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이것을 정제용 HPLC [칼럼:YMC-액투스 트리아트 C18 150 x 30, 5μm; 조건: 36-66%B (A=0.05%HCl, B= 아세토니트릴); 유량:25 mL/분]에 의해 정제하여 생성물 (90 mg)을 수득하였다. 이어서, 이것을 정제용 HPLC [칼럼:YMC-액투스 트리아트 C18 150 x 30, 5μm; 조건: 36-66%B (A=0.05% NH3.H2O, B= 아세토니트릴); 유량:25 mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 34.9%)을 백색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 456.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.82 - 8.68 (m, 2H), 8.11 - 7.99 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 24 1-[6-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-3-피리딜]시클로프로판카르복실산;디히드로클로라이드
1. 1-(6-클로로-3-피리딜)시클로프로판카르보니트릴의 합성
수소화나트륨 (3.89 g, 97.3 mmol, 60 질량%)을 0℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-(6-클로로-3-피리딜)아세토니트릴 (5.00 g, 32.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 1-브로모-2-클로로-에탄 (5.64 g, 38.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaCl (20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (4.20 g, 72.5%)을 황색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 178.9 [M+H]+.
2. 1-(6-트리부틸스탄닐-3-피리딜)시클로프로판카르보니트릴의 합성
1,4-디옥산 (20 mL) 중 1-(6-클로로-3-피리딜)시클로프로판카르보니트릴 (1.2.0 g, 6.72 mmol), 염화리튬 (1.73 g, 40.3 mmol) 및 헥사부틸이주석 (6.15 g, 10.1 mmol)을 N2 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.317 g, 0.336 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (0.192 g, 0.672 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 혼합물을 포화 KF (20mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (9.6g, 33.0%)을 갈색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 435.1 [M+H]+.
3. 1-[6-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-3-피리딜]시클로프로판카르보니트릴;히드로클로라이드의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 1-(6-트리부틸스탄닐-3-피리딜)시클로프로판카르보니트릴 (0.240 g, 0.560 mmol), 염화리튬 (0.0685 g, 1.60 mmol) 및 4-(5-브로모-2-피리딜)-2-메틸-피라졸-3-아민 (135 mg, 0.533 mmol)을 N2 하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.0398 g, 0.0533 mmol) 및 아이오딘화제1구리 (0.207 g, 1.07 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH=6-7로 조정하고, EtOAc (20mL x 3)로 추출하였다. 수성 상을 10% EDTA 용액 (30 mL)으로 희석하고, 20℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 여과하고, EtOAc (30mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (112 mg, 66.4%)을 갈색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 317.1 [M+H]+.
4. 1-[6-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-3-피리딜]시클로프로판카르복실산의 합성
에탄올 (3.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중 1-[6-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-3-피리딜]시클로프로판 카르보니트릴 (112 mg, 0.354 mmol)을 H2O (3 mL) 중 수산화나트륨 (32.0 질량%)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH=6-7로 조정하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이것을 정제용 HPLC [칼럼:YMC-액투스 트리아트 C18 150*30, 5μm; 조건: 36-66%B (A=0.05%HCl, B= 아세토니트릴); 유량:25 mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물 (70.0 mg, 50.0%)을 백색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 336.0 [M+H]+.
5. 1-[6-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-3-피리딜]시클로프로판카르복실산;디히드로클로라이드의 합성
1,4-디옥산 (4 mL) 중 1-[6-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]-3-피리딜]시클로프로판카르복실산 (70.0 mg, 0.177 mmol), 2-클로로-6-이소프로필-피라진 (0.031 g, 0.195 mmol) 및 탄산세슘 (0.173 g, 0.531 mmol)을 N2 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.0167 g, 0.0177 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.0158 g, 0.0265 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 혼합물을 pH=5-6으로 산성화시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이것을 정제용 HPLC [칼럼:YMC-액투스 트리아트 C18 150 x 30, 5μm; 조건: 36-66%B (A=0.05%HCl, B= 아세토니트릴); 유량:25 mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.8 mg, 15.2%)을 백색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 456.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.93 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.71-2.63 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 5H).
실시예 25 암모늄 1-[4-[4-[5-[(6-시클로프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트
1. 1-[4-[4-[5-[(6-클로로피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산의 합성
파라핀 오일 중 수소화나트륨 (0.273 g, 6.84 mmol)을 10℃에서 DMF (5 mL) 중 메틸 1-[4-[4-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (500 mg, 1.37 mmol) (실시예 17A에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 2,6-디클로로피라진 (0.247 g, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl (20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 1 M HCl에 의해 pH =4-5로 산성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (490 mg, 80.4%)을 황색 고체로서 수득하였다, LCMS (m/z): 446.1 [M+H]+.
2. 암모니아;1-[4-[4-[5-[(6-시클로프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산의 합성
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.0230 g, 0.0314 mmol)을 질소 하에 물 (0.5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 중 1-[4-[4-[5-[(6-클로로피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산 (200 mg, 0.314 mmol, 70 질량%), 시클로프로필보론산 (0.0327 g, 0.377 mmol) 및 탄산세슘 (0.205 g, 0.628 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH=5-6으로 조정하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: YMC-액투스 트리아트 C18 150 x 30, 5μm; 조건: 36-66%B (A=0.05% 암모니아, B= 아세토니트릴); 유량: 25 mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물 (18.5 mg, 12.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 452.2 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.08 (br s, 4H), 3.60(s, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.83-0.80 (m,2H), 0.63-0.60 (m, 2H).
실시예 26A 메틸 1-[4-[4-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트
1. 메틸 1-[4-[4-[5-[(6-클로로피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
수소화나트륨 (0.0709 g, 1.77 mmol, 60 질량%)을 0℃에서 DMF (10 mL) 중 메틸 1-[4-[4-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (540 mg, 1.48 mmol) (실시예 17A에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 2,6-디클로로피라진 (0.267 g, 1.77 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30℃로 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (1: 1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 90 질량%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 460.1 [M+H]+.
2. 메틸 1-[4-[4-[5-[(6-이소프로페닐피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
Pd(dppf)Cl2 (0.0487 g, 0.0665 mmol) 및 Cs2CO3 (0.651 g, 2.00 mmol)을 질소 하에 물 (0.5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 중 메틸 1-[4-[4-[5-[(6-클로로피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (340 mg, 0.665 mmol, 90 질량%) 및 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.169 g, 0.998 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 90℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (1: 1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (325 mg, 72.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 466.2 [M+H]+.
3. 메틸 1-[4-[4-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트의 합성
MeOH (10 mL) 중 메틸 1-[4-[4-[5-[(6-이소프로페닐피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (315 mg, 0.677 mmol, 90 질량%)를 Pd/C (20.0 mg, 10 질량%)에 첨가하고, 혼합물을 수소 (15 psi) 하에 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물 (297 mg, 93.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 468.1 [M+H]+.
실시예 26B 1-[4-[4-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산
THF (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 1-[4-[4-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (295 mg, 0.635 mmol)를 수산화리튬 수화물 (0.0808 g, 1.91 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물의 pH를 1.0M HCl 용액을 사용하여 5-6으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 150 x 25mm x 10μm, 구배: 50-80% B (A=물/0.05% HCl, B = 아세토니트릴), 유량: 25 mL/분)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (112.6 mg, 38.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 454.2 [M +H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.19 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.61 - 7.51 (m, 6H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.17 - 1.13 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 27 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산
1. 1-[4-[6-[5-[(6-클로로피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산의 합성
수소화나트륨 (0.293 g, 7.32 mmol, 파라핀 오일 중 60%)을 20℃에서 DMF (2 mL) 중 1-[4-[6-(5-아미노-1-메틸-피라졸-4-일)-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산 (0.600 g, 1.46 mmol, 85 질량%) (실시예 1A에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 2,6-디클로로피라진 (0.264 g, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 1 M HCl에 의해 pH =4-5로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (495 mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 447.0 [M+H]+.
2. 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로페닐피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산의 합성
Pd(dppf)Cl2 (0.081 g, 0.111 mmol)를 질소 하에 물 (0.5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 중 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.282 g, 1.66 mmol), 1-[4-[6-[5-[(6-클로로피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산 (495 mg, 1.11 mmol) 및 탄산나트륨 (352 mg, 3.32 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH=5-6으로 조정하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르: EtOAc (2: 1)로 용리시키면서 정제하여 화합물 (293 mg, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 453.0 [M+H]+.
3. 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산의 합성
메탄올 (10 mL) 중 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로페닐피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산 (400 mg, 0.575 mmol, 65 질량%)을 실온에서 활성탄 상 팔라듐 (120 mg, 10 질량%)에 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 분자 수소 (15 psi) 하에 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼:YMC-액투스 트리아트 C18 150*30, 5μm; 조건: 36-66%B (A= 0.05%HCl, B= 아세토니트릴); 유량: 25 mL/분]에 의해 정제하여 표제 화합물 (31.1 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 455.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.98 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 6H).
LPAR1 칼슘 유동 검정
인간 LPAR1 수용체를 코딩하는 cDNA를 합성하고 pDNA3 발현 플라스미드 내로 클로닝하였다. 리포펙타민 2000 (미국 소재의 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corp.))을 사용하여 플라스미드를 U937 세포에 형질감염시켰다. 인간 LPAR1을 안정적으로 발현하는 클론을 퓨로마이신을 사용하여 선택하였으며, 이는 LPA에 반응하여 Ca-유입을 제시하는 세포로서 확인되었다.
인간 LPAR1을 과다발현하는 U937 세포를 60 μl의 검정 완충제 (20 mM HEPES 및 0.2% BSA를 함유하는 HBSS)의 96-웰 피브로넥틴 (10 ug/ml) 코팅된 플레이트에 웰당 100,000개 세포로 시딩하고, 이어서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 칼슘 인디케이터 염료 (플루오-4 NW, 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes)) 50 μl를 각 웰에 첨가하고, 인큐베이션을 37℃에서 30분 동안에 이어서 실온에서 30분 동안 계속하였다. 4% DMSO 중 시험 화합물 50 μl를 세포에 첨가하고, 인큐베이션을 실온에서 40분 동안 계속하였다. 세포를 128 nM LPA 50 μl의 첨가에 의해 자극하고, 세포내 칼슘을 FLIPR TETRA (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 측정하였다. IC50 값을 "진데이터 스크리너" 분석 툴을 사용하여 결정하였다.
LPAR3 칼슘 유동 검정
인간 LPAR3 수용체를 코딩하는 cDNA를 합성하고 pDNA3 발현 플라스미드 내로 클로닝하였다. 리포펙타민 2000 (미국 소재의 인비트로젠 코포레이션)을 사용하여 플라스미드를 U2OS 세포에 형질감염시켰다. 인간 LPAR3을 안정적으로 발현하는 클론을 네오마이신을 사용하여 선택하였으며, 이는 LPA에 반응하여 Ca-유입을 제시하는 세포로서 확인되었다.
인간 LPAR3을 과다발현하는 U2OS 세포를 검정 1일 전에 96-웰 폴리-D-리신 코팅된 플레이트에 웰당 20,000-40,000개 세포로 시딩하였다. 검정 이전에, 세포를 검정 완충제 (20 mM HEPES 및 0.2% BSA를 함유하는 HBSS)로 1회 세척하고, 이어서 50 μl의 검정 완충제 중에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 칼슘 인디케이터 염료 (플루오-4 NW, 몰레큘라 프로브스) 50 μl를 각 웰에 첨가하고, 인큐베이션을 37℃에서 30분 동안에 이어서 실온에서 30분 동안 계속하였다. 4% DMSO 중 시험 화합물 50 μl를 세포에 첨가하고, 인큐베이션을 실온에서 40분 동안 계속하였다. 세포를 128 nM LPA 50 μl의 첨가에 의해 자극하고, 세포내 칼슘을 FLIPR TETRA (몰레큘라 디바이시스)를 사용하여 측정하였다. IC50 값을 "진데이터 스크리너" 분석 툴을 사용하여 결정하였다.
LPAR1 막 결합 검정
LPAR1에 대한 리간드의 결합을 억제하는 화합물 (1-(4'-(4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-메틸이속사졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판-1-카르복실산)의 능력을 막 결합 검정을 통하여 평가하였다. LPAR1을 함유하는 막은 세레프(Cerep)로부터 구입하였다 (Cat. No. 290312RB). 검정 이전에, 막을 해동하고 15초 동안 균질화시켰다. 시험 화합물 50 μl 및 방사성 표지된 리간드 50 μl를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 이어서 막 (50-400 ug/ml) 50 μl를 첨가하였다. 다음에, SPA PVT WGA 비드 50 μl를 첨가하고 (1-5mg/ml), 플레이트를 실링하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 방사능을 베타 카운터에 의해 측정하고, IC50 값을 "진데이터 스크리너" 분석 툴을 사용하여 결정하였다.
인간 간 성상 세포 (LX-2)의 칼슘 유입
인간 간 성상 세포주 LX-2는 EMD 밀리포어(EMD Millpore)로부터 구입하였다. LX-2 세포를 검정 1일 전에 96-웰 폴리-D-리신 코팅된 플레이트에 웰당 20,000-40,000개 세포로 시딩하였다. 검정 이전에, 세포를 검정 완충제 (20 mM HEPES 및 0.2% BSA를 함유하는 HBSS)로 1회 세척하고, 이어서 50 μl의 검정 완충제 중에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 칼슘 인디케이터 염료 (플루오-4 NW, 몰레큘라 프로브스) 50 μl를 각 웰에 첨가하고, 인큐베이션을 37℃에서 30분 동안에 이어서 실온에서 30분 동안 계속하였다. 4% DMSO 중 시험 화합물 50 μl를 세포에 첨가하고, 인큐베이션을 실온에서 40분 동안 계속하였다. 세포를 128 nM LPA 50 μl의 첨가에 의해 자극하고, 세포내 칼슘을 FLIPR TETRA (몰레큘라 디바이시스)를 사용하여 측정하였다. IC50 값을 "진데이터 스크리너" 분석 툴을 사용하여 결정하였다.
LPAR1 시토카인 방출 검정
인간 MG63 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 20,000개로 시딩하고, MEM 배지 중에서 인큐베이션하였다. 1일 이후에, 세포 배양 배지를 제거하고, 시험 화합물 60 μl를 각 웰에 첨가하였다. 30분 이후에, LPA (10 μM) 60 μl를 각 웰에 첨가하였다. 24시간 이후에, 각 웰로부터의 상청액 50 μl를 취하고, IL-6 수준을 ELISA 키트 (알앤디 시스템즈(R&D Systems), Cat. No. D6050)를 사용하여 측정하였다. IC50 값을 "진데이터 스크리너" 분석 툴을 사용하여 결정하였다.
본 발명의 대표적인 활성 화합물 (에스테르 전구약물의 "A" 실시예와 대조적으로, "B" 실시예)을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 검정하였고, 결과는 하기 표 1에 요약하였다:
표 1
*nt: 시험되지 않음.
설치류 약동학
화합물의 약동학을 수컷 스프라그-돌리 래트 또는 C57 마우스에서 결정하였다. 래트는 단일 1 mg/kg 정맥내 (IV) 및 10 mg/kg 경구 위관영양 (PO) 용량을 투여받았다. 비히클은 각각 정맥내 및 경구 용량에 대해 25 mM NaPO4 완충제, pH8 중 20% 캅티솔 w/v 및 증류수 중 1% 히드록시에틸셀룰로스 / 0.25% 폴리소르베이트 80 및 0.05% 소포제 1510-US였다. 혈액 샘플을 화합물 투여전 (PO 단독), 투여의 개시 후 0.08 (IV 단독), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24h에 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 혈장 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하여 화합물 농도를 결정하였다.
본 발명의 대표적인 활성 화합물 (에스테르 전구약물과 대조적으로)을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 검정하였고, 결과는 하기 표 2A 및 2B에 요약하였다:
표 2A
표 2B
식이-유발 간 염증 및 섬유증
수컷 C57B1/6 마우스 (7-8주령)가 먹이 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 마우스는 196일 동안 고지방, 고수크로스 및 고콜레스테롤 먹이를 공급받았다. 이어서, 동물은 비히클 또는 시험 화합물을 5 ml/kg의 부피로 77일 동안 1일 1회 경구로 투여받을 것이다. 체중 및 먹이 섭취량은 1주 2회 측정될 것이고, 2주 후부터는, BW 및 FI가 1주 1회 측정될 것이다. 연구 종료 시, 동물은 CO2 질식에 의해 안락사될 것이다. 동물의 간 샘플을 수집하고, 10% NBF에 고정시켰다. 간 샘플을 10% NBF에의 고정 20 내지 24시간 후에 준비하고, FFPE 블록으로 준비하였다. FFPE 블록의 슬라이드 절편을 H&E 및 마송 트리크롬 염색에 의해 프로세싱하였다. 조직병리학 해석 및 결과는 자격있는 병리학자에 의해 제공될 것이다. 데이터는 그래프패드 프리즘을 사용하여 플롯팅되고, 군 사이의 통계적 차이를 결정하였다.
활성 화합물 실시예 번호 27 (에스테르 전구약물과 대조적으로)을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 검정하였고, 결과는 하기 표 3에 요약하였다:
표 3
* P<0.001 # P<0.003 $ P<0.014
마우스 정맥내 LPA-유도된 히스타민 및 에이코사노이드 방출
마우스 정맥내 LPA-유도된 히스타민 및 에이코사노이드 방출 모델을 활용하여 본 발명의 화합물의 생체내 효력을 결정하였다. 20-25 그램 체중의 수컷 C57BL/6J 마우스가 표준 마우스 사료 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. LPA를 0.1% 지방산-무함유 소 혈청 알부민에 용해시켜 2mg/mL의 용액을 생성하였다. 시험 화합물을 실험 1일 전에 0.5% 메틸 셀룰로스 플러스 0.25% 트윈 80 중에 요구되는 농도를 생성하도록 제제화하고, 사용할 때까지 냉장고에 보관하였다. 동물은 꼬리 정맥을 통해 30 게이지 바늘로 정맥내 LPA 투여 (마우스당 300 ug)를 받기 2시간 전에 10ml/kg의 시험 화합물을 경구로 투여받았다. LPA 투여 2시간 후에 동물을 CO2 질식에 의해 안락사시켰다. 혈액은 심장 천자에 의해 수집될 것이다. 혈액 샘플을 5분 초과 동안 얼음 위에 두고, 4℃에서 10분 동안 4000rpm으로 원심분리하여 상청액 혈장을 생성하였다. 혈장 히스타민, 메틸이미다졸 아세트산 및 에이코사노이드 수준을 LC/MS에 의해 측정하였다.
활성 화합물 실시예 번호 20 및 27 (에스테르 전구약물과 대조적으로)을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 검정하였고, 결과는 하기 표 4에 요약하였다:
표 4
*입수가능하지 않음.
Claims (17)
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
여기서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, X3은 C-R2 또는 N이며, 단 X1이 CH인 경우에, X2는 CH이고 X3은 C-R2이고, 단 X1이 N인 경우에, X2 및 X3 중 하나 이하만이 N일 수 있고;
Y1 및 Y2는 CH 또는 N이며, 단 Y1 또는 Y2 중 단지 하나만이 N일 수 있고;
R1은 하기이고:
이소프로필,
이소부틸,
t-부틸,
2-히드록시프로프-2-일,
시클로프로필,
시클로프로필옥시,
t-부틸옥시,
시클로부틸옥시,
3,3-디플루오로시클로부틸옥시,
2-플루오로프로프-2-일,
1,1-디플루오로에틸,
트리플루오로메틸,
이소프로필옥시, 또는
2-메톡시프로프-2-일;
R2는 H 또는 플루오로이고;
R3은 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시메틸, CF3, 시아노메틸 또는 시아노이고;
R4는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, CF3 또는 시아노이고;
R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이다. - 제1항에 있어서, X1이 N인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, X1이 CH인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 CH인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 이소프로필인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시클로프로필옥시인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
1-[4-[6-[5-[(6-tert-부톡시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[5-[[6-(시클로부톡시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-5-플루오로-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[5-플루오로-6-[5-[[6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[5-[[6-(3,3-디플루오로시클로부톡시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[5-[[6-(1-메톡시-1-메틸-에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-메틸-페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[2-시아노-4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[5-[[6-(시클로프로폭시)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[5-플루오로-6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[5-[[6-(1,1-디플루오로에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[5-[[6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)피라진-2-일]아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[3-(시아노메틸)-4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[3-시아노-4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[4-[5-[(6-이소부틸피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[2-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]피리미딘-5-일]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[5-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]피라진-2-일]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[5-[(6-이소프로폭시피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[1-메틸-5-[[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]아미노]피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산,
1-[4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-3-메틸-페닐]시클로프로판카르복실산,
암모니아; 1-[5-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-2-피리딜]시클로프로판카르복실산,
1-[6-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]-3-피리딜]시클로프로판카르복실산,
암모늄 1-[4-[4-[5-[(6-시클로프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실레이트,
1-[4-[4-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산, 또는
1-[4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산. - 제1항에 있어서, 1-[4-[6-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]-3-피리딜]페닐]시클로프로판카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 1-[4-[4-[5-[(6-이소프로필피라진-2-일)아미노]-1-메틸-피라졸-4-일]페닐]페닐]시클로프로판카르복실산인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 비알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하는 방법으로서, 그를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법:
여기서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, X3은 C-R2 또는 N이며, 단 X1이 CH인 경우에, X2는 CH이고 X3은 C-R2이고, 단 X1이 N인 경우에, X2 및 X3 중 하나 이하만이 N일 수 있고;
Y1 및 Y2는 CH 또는 N이며, 단 Y1 또는 Y2 중 단지 하나만이 N일 수 있고;
R1은 하기이고:
이소프로필,
이소부틸,
t-부틸,
2-히드록시프로프-2-일,
시클로프로필,
시클로프로필옥시,
t-부틸옥시,
시클로부틸옥시,
3,3-디플루오로시클로부틸옥시,
2-플루오로프로프-2-일,
1,1-디플루오로에틸,
트리플루오로메틸,
이소프로필옥시, 또는
2-메톡시프로프-2-일;
R2는 H 또는 플루오로이고;
R3은 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시메틸, CF3, 시아노메틸 또는 시아노이고;
R4는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, CF3 또는 시아노이고;
R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이다. - 섬유증을 치료하는 방법으로서, 그를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법:
여기서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, X3은 C-R2 또는 N이며, 단 X1이 CH인 경우에, X2는 CH이고 X3은 C-R2이고, 단 X1이 N인 경우에, X2 및 X3 중 하나 이하만이 N일 수 있고;
Y1 및 Y2는 CH 또는 N이며, 단 Y1 또는 Y2 중 단지 하나만이 N일 수 있고;
R1은 하기이고:
이소프로필,
이소부틸,
t-부틸,
2-히드록시프로프-2-일,
시클로프로필,
시클로프로필옥시,
t-부틸옥시,
시클로부틸옥시,
3,3-디플루오로시클로부틸옥시,
2-플루오로프로프-2-일,
1,1-디플루오로에틸,
트리플루오로메틸,
이소프로필옥시, 또는
2-메톡시프로프-2-일;
R2는 H 또는 플루오로이고;
R3은 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시메틸, CF3, 시아노메틸 또는 시아노이고;
R4는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, CF3 또는 시아노이고;
R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이다. - 제12항 또는 제13항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, NASH의 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증의 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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