TW202321201A - 化合物及其用途 - Google Patents

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拉斯 安德斯 米可 喬漢森
亨利克 加登
古利亞 柏貢齊尼
洲鎌博志
松村健彥
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瑞典商阿斯特捷利康公司
日商田邊三菱製藥股份有限公司
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Abstract

本說明書總體上關於具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R 1、R 2A、R 2B、R 2C、R 2D、W、X、Y和Z具有本文所定義的含義。此類化合物可用於抑制NLRP3炎症小體活性並且可以用作治療劑。本說明書還關於此類化合物治療或預防與NLRP3炎症小體有關的疾病和病症之用途。本說明書進一步關於包含此類化合物的組成物。

Description

化合物及其用途
本說明書描述了作為NLRP3炎症小體抑制劑的化合物（包括其鹽）、此類化合物之用途和含有此類化合物的組成物。
NLRP3炎症小體係由含NLR家族pyrin域蛋白3（NLRP3）、含PYD和CARD域蛋白（ASC，又稱PYCARD）和半胱天冬酶1（CASP1）組成的多蛋白複合物，係一種導致炎症響應的應激傳感通路（Swanson KV等人 Nat Rev Immunol. [自然綜述：免疫學] 2019年8月; 19(8):477-489）。當被激活時，這三種蛋白質會凝聚成一個大的多蛋白質複合物，即斑點。
NLRP3蛋白由PYD、NACHT和LRR三個結構域組成（Sharif H等人 Nature [自然].2019年6月; 570(7761):338-343）。胺基末端PYD結構域被認為在NLRP3與ASC的PYD結構域的結合中很重要，NACHT結構域具有ATP酶活性，表明可能通過LRR結構域的構象變化來調節寡聚化，並且LRR結構域被認為藉由折疊到NACHT結構域上來誘導自動抑制。NLRP3蛋白的活性進一步受到多種翻譯後修飾（包括磷酸化和泛素化）的調節。
許多細胞應激源，例如病原體相關分子模式（PAMP）、內源性危險信號（DAMP）和環境刺激物，已被證明會導致炎症小體凝聚成斑點。認為炎症小體的激活需要兩個步驟（McKee CM等人 J Leukoc Biol. [白血球生物學雜誌] 2020年9月; 108(3):937-952）。初始致敏步驟用於增加炎症小體組分的水平，並且可以藉由例如脂多糖（LPS，一種常見的PAMP）激活。LPS通過toll樣受體進行檢測，導致NF-kB驅動的NLRP3和IL1B轉錄。二次損傷引發炎症小體組分快速寡聚化成斑點，產生激活的半胱天冬酶1。
除了該兩步式過程之外，誘導高水平NLRP3轉錄已被證明在單一步驟中驅動炎症小體激活，通常通過延長LPS暴露。
激活的NLRP3炎症小體的下游效應通過半胱天冬酶-1介導的切割進一步擴大，從而激活gasdermin D。當被激活時，gasdermin D形成一個大孔，導致調節形式的裂解細胞死亡，稱為細胞焦亡（Kovacs SB等人 Trends Cell Biol. [細胞生物學趨勢] 2017年9月; 27(9):673-684）。實際上，細胞焦亡通過釋放細胞內容物增強炎症，隨後導致額外免疫細胞的募集和流入。
即使在幾年內處於低水平，失調的炎症小體驅動也可能導致組織損傷和慢性疾病。這已被證實可用於冷炎素相關週期性綜合症1、2和3，其中已確定NLRP3中的致病性遺傳病變（Kacar M等人 Rheumatology [風濕病學] (牛津).2019年11月1日; 58(增刊6): vi31-vi43）。
NLRP3炎症小體激活與多種適應症（如本文所討論的）相關，通常在受影響的組織中存在或有活性，因此抑制NLRP3炎症小體將解決不利的炎症。
NLRP3炎症小體可以調節急性腎損傷（AKI）和慢性腎病（CKD）；在AKI和CKD的實驗模型中，可以保護缺乏NLRP3炎症小體組分及其下游介導物的小鼠免受腎損傷（Hutton HL等人 Nephrology [腎病]. 2016 21(9):736-744）。炎症在AKI的發病機制中起關鍵作用；在初始缺血性、膿毒性或腎毒性觸發後，腎內皮細胞和腎小管上皮細胞釋放炎症細胞介素和趨化因子可導致白血球募集和隨後的腎損傷。炎症小體在這一過程中的作用在AKI之生物標誌物和實驗模型的研究中都很明顯（Andersen K等人 Kidney Int.[國際腎臟病雜誌] 2014年11月; 86(5):965-78）。來自臨床和實驗研究的越來越多證據表明，全身性和局部腎臟炎症在糖尿病性腎病（DKD）的發展和進展中起著至關重要的作用（Tang SCW等人 Nat Rev Nephrol. [腎臟病學自然綜述] 2020年4月; 16(4):206-222）。具體而言，NLRP3炎症小體將對糖尿病腎臟中代謝應激的感知與通過誘導IL-1β和IL-18激活促炎級聯反應從而導致CKD/DKD的慢性損傷和腎功能下降聯繫起來（Shahzad K等人 J Am Soc Nephrol. [美國腎臟病學會雜誌] 2016年8月; 27(8):2270-5）。
已有研究表明NLRP3炎症小體與心血管疾病相關（An N等人 Front Immunol. [免疫學前沿] 2019年7月10日;10:1592）。NLRP3炎症小體與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病之間的關係通過膽固醇結晶/麩胺酸鈉和下游因子以及血管損傷得到了很好的描述（Jin Y等人 J Am Heart Assoc.[美國心臟學會雜誌] 2019年6月18日;8(12):e012219）。此外，NLRP3炎症小體也可能參與心肌病（包括心肌梗塞（MI）、心臟重構和心臟肥大）的病理學機制（An N等人 Front Immunol. [免疫學前沿] 2019年7月10日;10:1592）。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）被定義為由酒精攝入以外的原因引起的超過5%的過量肝臟脂肪堆積（脂肪肝）。脂肪肝在不同比例的個體中進展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），伴有或不伴有纖維化，最終導致易感個體中的肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌（Friedman等人 Nat Med. [自然醫學] 2018年7月; 24(7):908-922）。包括NLRP3炎症小體在內的炎症有助於大多數急性和慢性肝病（包括NAFLD、NASH、酒精性脂肪性肝炎、慢性C型肝炎病毒（HCV）感染、缺血再灌注損傷和對乙酼胺基酚引起的肝損傷）的發病（Szabo等人 Nat Rev Gastroenterol Hepatol [自然評論：胃腸病學與肝臟病學] 2015; 12:387-400）。NASH中肝臟NLRP3和下游靶mRNA水平升高，該肝臟NLRP3和下游靶mRNA水平與人類肝臟膠原蛋白表現水平相關。此外，NLRP3誘導型激活增加了小鼠的肝纖維化，並且NLRP3敲除小鼠免受實驗誘導的NASH（包括肝臟炎症和纖維化）的影響（Wree等人 J Mol Med [分子醫學雜誌], 2014, DOI: 10.1007/s00109-014-1170-1）。使用小分子抑制劑（MCC950）抑制NLRP3炎症小體可減少NASH實驗模型中的肝臟炎症和纖維化，其中小鼠被餵食高脂肪飲食或蛋胺酸和膽鹼缺乏飲食（Mridha等人 Journal of Hepatology [肝病學雜誌], 2017, DOI: 10.1016/j.jhep.2017.01.022）。因此，NLRP3炎症小體抑制可以預防包括NAFLD和NASH在內的肝臟疾病。
NLRP3中的一些過度激活突變與自體炎症性疾病有關，導致炎症細胞介素（包括IL-1β）的不當釋放並產生炎症症狀。冷炎素相關週期性綜合症，CAPS，包括家族性寒冷性自體炎症綜合症（FCAS）、Muckle-Wells綜合症（MWS）、嬰兒慢性神經性皮膚關節（CINCA）綜合症或新生兒發病多系統炎症性疾病（NOMID）（Booshehri ML等人 J Clin Immunol. [臨床免疫學雜誌] 2019年4月; 39(3):277-286）。
還顯示NLRP3炎症小體存在於痛風和假性痛風中，因為在痛風中發現的兩種結晶尿酸單鈉（MSU）和二水焦磷酸鈣（CPPD）均為NLRP3炎症小體的激活劑（Martinon F等人 Nature [自然] 440: 237-241, 2006）。在類肉瘤病中，NLRP3炎症小體已被確定為關鍵的細胞途徑之一（Riteau N等人 Eur Respir J. [歐洲呼吸雜誌] 2020; 55(3):2000149）並且已證明在類肉瘤病患者的肺部其活性增加。
有證據表明炎症小體在自體免疫性疾病中發揮作用，抑制NLRP3炎症小體可能對類風濕性關節炎（RA）、多發性硬化症（MS）、艾迪生氏病、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡（SLE）和白斑病有積極作用（Shaw PJ等人 Trends Mol Med. [分子醫學趨勢] 2011年2月; 17(2):57-64）。
在炎症性皮膚病中，NLRP3炎症小體激活已在尋常痤瘡（Li ZJ等人 J Invest Dermatol. [研究性皮膚病學雜誌] 2014年11月; 134(11):2747-2756）和化膿性汗腺炎中得到證實（Kelly G等人 Br J Dermatol. [英國皮膚病學雜誌]2015年12月; 173(6):1431-9）。
新出現的證據表明，NLRP3的持續激活可能與幾種慢性肺病（包括特發性肺纖維化（IPF）、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘）的進展有關（De Nardo D.等人 Am J Pathol. [美國病理學雜誌] 2014年1月; 184(1):42-54）。
在炎症性腸病（IBD）中，有證據表明炎症小體驅動的IL-Ιβ和IL-18在IBD病理學中起作用，並且NLRP3炎症小體抑制劑可能對潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病有效。（Zhen Y等人 Front Immunol. [免疫學前沿] 2019年2月28日;10:276）。
相應地，NLRP3炎症小體的抑制劑可用於治療本文所述之與NLRP3炎症小體激活有關的疾病和病症。然而，迄今為止，還沒有NLRP3炎症小體的小分子合成抑制劑被批准用於醫療用途。
NLRP3炎症小體的小分子抑制劑先前已經討論過，例如在WO 2020/234715 A1中，但儘管如此，仍然需要作為NLRP3炎症小體抑制劑的其他化合物，這可能使該等化合物作為治療劑開發係特別有前景的。與其他已知的NLRP3炎症小體抑制劑相比，本文揭露的化合物還可以表現出對NLRP3炎症小體的改善的抑制（體外和體內）。與其他已知的NLRP3炎症小體抑制劑相比，本文揭露的化合物還表現出有利的毒理學特徵（例如，降低的hERG抑制）、有利的藥物動力學特徵和/或有利的物理性質（例如，更高的水溶性）。因此，此類化合物可以尤其用於治療其中抑制NLRP3炎症小體係有益的疾病狀態。
簡言之，本說明書部分地描述了具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
式 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中 R 1選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
和
Figure 02_image019
； 每個R 3獨立地選自-H和-C 1-3烷基； R 4選自-H和-C 1-3烷基； R 2A、R 2B、R 2C和R 2D各自獨立地選自-H、-F、-Cl、被0-3個-F取代基取代的-C 1-3烷基、環丙基、-OCF 3和-SO 2Me； W、X、Y和Z各自獨立地選自CR 5和N；W、X、Y和Z中的零個或一個係N，並且W、X、Y和Z中其餘的係CR 5； 每個R 5獨立地選自-H、-Me和-F。
本說明書還部分地描述了包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。
本說明書還部分地描述了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
本說明書還部分地描述了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療患有與NLRP3炎症小體活性有關的疾病或病症的受試者中使用。
本說明書還部分地描述了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療選自以下的疾病或病症中使用：腎臟疾病、心血管疾病、肝臟疾病、炎症性疾病、炎症性皮膚病、炎症性腸病、自體免疫性疾病和呼吸系統疾病。
本說明書還部分地描述了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療與NLRP3炎症小體活性有關的疾病或病症的藥物中之用途。
本說明書還部分地描述了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療選自以下的疾病或病症的藥物中之用途：腎臟疾病、心血管疾病、肝臟疾病、炎症性疾病、炎症性皮膚病、炎症性腸病、自體免疫性疾病和呼吸系統疾病。
本說明書還部分地描述了用於在需要這種治療的受試者中治療與NLRP3炎症小體活性有關的疾病或病症之方法，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本說明書還部分地描述了用於在需要這種治療的受試者中治療選自以下的疾病或病症之方法：腎臟疾病、心血管疾病、肝臟疾病、炎症性疾病、炎症性皮膚病、炎症性腸病、自體免疫性疾病和呼吸系統疾病，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
藉由閱讀本說明書，本揭露的另外的方面對於熟悉該項技術者而言將是明顯的。
許多實施方式在整個說明書中詳細描述並且對於本領域技術讀者將是顯而易見的。本說明書不被解釋為受限於本文所述之任何具體的一或多個實施方式。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
式 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中 R 1選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
和
Figure 02_image019
； 每個R 3獨立地選自-H和-C 1-3烷基； R 4選自-H和-C 1-3烷基； R 2A、R 2B、R 2C和R 2D各自獨立地選自-H、-F、-Cl、被0-3個-F取代基取代的-C 1-3烷基、環丙基、-OCF 3和-SO 2Me； W、X、Y和Z各自獨立地選自CR 5和N；W、X、Y和Z中的零個或一個係N，並且W、X、Y和Z中其餘的係CR 5； 每個R 5獨立地選自-H、-Me和-F。
部分R 1、R 2A、R 2B、R 2C、R 2D、R 3、R 4、R 5、W、X、Y、Z的以下實施方式可以單獨或組合地應用於本文所提供的具有式 (I) 之化合物的描述。
在實施方式中，R 1選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
和
Figure 02_image019
。
在實施方式中，R 1選自
Figure 02_image029
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
和
Figure 02_image019
。
在實施方式中，R 1選自
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
和
Figure 02_image043
。
在實施方式中，R 1選自
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
和
Figure 02_image072
。
在實施方式中，R 1選自
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
和
Figure 02_image072
。
在實施方式中，R 1選自
Figure 02_image074
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image050
和
Figure 02_image056
。
在實施方式中，R 1選自
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
和
Figure 02_image097
。
在實施方式中，R 1係
Figure 02_image091
。
在實施方式中，R 1係
Figure 02_image097
。
在實施方式中，每個R 3獨立地選自-H和-C 1-3烷基。
在實施方式中，每個R 3獨立地選自-H和-Me。
在實施方式中，每個R 3係-H。
在實施方式中，每個R 3係-Me。
在實施方式中，R 4選自-H和-C 1-3烷基。
在實施方式中，R 4選自-H和-Me。
在實施方式中，R 4係-H。
在實施方式中，R 4係-Me。
在實施方式中，R 2A、R 2B、R 2C和R 2D各自獨立地選自-H、-F、-Cl、被0-3個-F取代基取代的-C 1-3烷基、環丙基、-OCF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2A、R 2B、R 2C和R 2D各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Me、-Et、-n-Pr、-i-Pr、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、環丙基、-OCF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2A、R 2B、R 2C和R 2D各自獨立地選自-H、-F、-Cl、-Me、-Et、環丙基、-CF 3、-OCF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2A、R 2B、R 2C和R 2D中的兩個、三個或四個係-H，並且R 2A、R 2B、R 2C和R 2D中其餘的不是-H。
在實施方式中，R 2A、R 2B、R 2C和R 2D中的兩個或三個係-H，並且R 2A、R 2B、R 2C和R 2D中其餘的不是-H。
在實施方式中，R 2A、R 2B、R 2C和R 2D中的兩個係-H，並且R 2A、R 2B、R 2C和R 2D中的兩個不是-H。
在實施方式中，R 2A、R 2B、R 2C和R 2D中的三個係-H，並且R 2A、R 2B、R 2C和R 2D中的一個不是-H。
在實施方式中，R 2A選自-H、-F、-Cl、被0-3個-F取代基取代的-C 1-3烷基、環丙基、-OCF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2A選自-H、-F、-Cl、-Me、-Et、環丙基、-CF 3、-OCF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2A選自-H和-F。
在實施方式中，R 2A係-H。
在實施方式中，R 2B選自-H、-F、-Cl、被0-3個-F取代基取代的-C 1-3烷基、環丙基、-OCF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2B選自-H、-F、-Cl、-Me、-Et、環丙基、-CF 3、-OCF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2B選自-H、-F、-CF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2B選自-F、-CF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2B係-H。
在實施方式中，R 2B不是-H。
在實施方式中，R 2B係-F。
在實施方式中，R 2B係-CF 3。
在實施方式中，R 2B係-SO 2Me。
在實施方式中，R 2C選自-H、-F、-Cl、被0-3個-F取代基取代的-C 1-3烷基、環丙基、-OCF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2C選自-H、-F、-Cl、-Me、-Et、環丙基、-CF 3、-OCF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2C選自-H和-F。
在實施方式中，R 2C係-H。
在實施方式中，R 2D選自-H、-F、-Cl、被0-3個-F取代基取代的-C 1-3烷基、環丙基、-OCF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2D選自-H、-F、-Cl、-Me、-Et、環丙基、-CF 3、-OCF 3和-SO 2Me。
在實施方式中，R 2D選自-H和-F。
在實施方式中，R 2D係-H。
在實施方式中，R 2D係-F。
在實施方式中，R 2A和R 2C係-H。
在實施方式中，R 2A係-H，R 2B選自-H、-F、-CF 3和-SO 2Me，R 2C係-H，並且R 2D係-H。
在實施方式中，R 2A係-H，R 2B選自-F、-CF 3和-SO 2Me，R 2C係-H，並且R 2D係-H。
在實施方式中，R 2A係-H，R 2B係-F，R 2C係-H，並且R 2D係-H。
在實施方式中，R 2A係-H，R 2B係-CF 3，R 2C係-H，並且R 2D係-H。
在實施方式中，R 2A係-H，R 2B係-SO 2Me，R 2C係-H，並且R 2D係-H。
在實施方式中，R 2A係-H，R 2B選自-H或-Cl，R 2C係-H，並且R 2D係-F。
在實施方式中，W、X、Y和Z各自獨立地選自CR 5和N；W、X、Y和Z中的零個或一個係N，並且W、X、Y和Z中其餘的係CR 5。
在實施方式中，W、X和Z各自係CR 5；並且Y係CR 5或N。
在實施方式中，W、X、Y和Z各自係CR 5。
在實施方式中，W、X和Z各自係CR 5並且Y係N。
在實施方式中，W、X、Y和Z中的一個係CR 5；W、X、Y和Z中的零個或一個係N；並且W、X、Y和Z中其餘的係CH。
在實施方式中，每個R 5獨立地選自-H、-Me和-F。
在實施方式中，每個R 5係-H。
在實施方式中，W、X、Y和Z各自係CH。
在實施方式中，W、X和Z各自係CH並且Y係N。
在實施方式中，R 1選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
和
Figure 02_image019
； 每個R 3獨立地選自-H和-Me，視需要，每個R 3係-H； R 4選自-H和-Me；視需要，R 4係-H； R 2A和R 2C各自係-H； R 2B選自-H、-F、-CF 3和-SO 2Me；視需要，R 2B係-CF 3； R 2D選自-H和-F；視需要，R 2D係-H； W、X、Y和Z中的一個係CR 5；W、X、Y和Z中的零個或一個係N；並且W、X、Y和Z中其餘的係CH； R 5選自-H、-Me和-F。
在實施方式中，R 1選自
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
和
Figure 02_image072
； 每個R 3獨立地選自-H和-Me，視需要，每個R 3係-H； R 4選自-H和-Me；視需要，R 4係-H； R 2A和R 2C各自係-H； R 2B選自-H、-F、-CF 3和-SO 2Me；視需要，R 2B係-CF 3； R 2D選自-H和-F；視需要，R 2D係-H； W、X、Y和Z中的一個係CR 5；W、X、Y和Z中的零個或一個係N；並且W、X、Y和Z中其餘的係CH； R 5選自-H、-Me和-F。
在實施方式中，R 1選自
Figure 02_image074
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image050
和
Figure 02_image056
； 每個R 3獨立地選自-H和-Me，視需要，每個R 3係-H； R 4選自-H和-Me；視需要，R 4係-H； R 2A和R 2C各自係-H； R 2B選自-H、-F、-CF 3和-SO 2Me；視需要，R 2B係-CF 3； R 2D選自-H和-F；視需要，R 2D係-H； W、X和Z各自係CH；並且Y係CH或N。
在實施方式中，提供了選自以下的化合物：
3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(4,5-二氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(4-氯-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-[2-氟-6-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2-氯-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2-羥基-4-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
2-[4-[[3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-甲基磺醯基-苯酚；
2-[4-[[2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]環庚醇；
2-(4-((3-羥基環己基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-((3-羥基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)苯酚；
2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
5-乙基-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-環丙基-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
4-氟-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
2-[4-[[3-羥基-3-甲基-環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
3-氟-2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氯-2-氟-6-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
4,5-二氟-2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3,5-二氟-2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氟-2-(4-((2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-((2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(1-((2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
5-氟-2-(1-((2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[3-羥基環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氟-2-(4-((3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(1-((3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
3-[[1-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
2-[8-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(8-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基)苯酚；
2-[8-[[3-羥基環己基]胺基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；和
3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]-2-甲基-丙烷-1,2-二醇；
或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，提供了選自以下的化合物：
(2S)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(4,5-二氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(4,5-二氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(4-氯-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(4-氯-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-[2-氟-6-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-氟-6-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2-氯-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2-氯-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2-羥基-4-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2-羥基-4-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-甲基磺醯基-苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-甲基磺醯基-苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-甲基磺醯基-苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-甲基磺醯基-苯酚；
2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
(1R,2R)-2-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]環庚醇；
(1S,2S)-2-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]環庚醇；
(1R,2S)-2-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]環庚醇；
(1S,2R)-2-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]環庚醇；
2-(4-(((1R,3R)-3-羥基環己基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1S,3S)-3-羥基環己基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1s,3s)-3-羥基環丁基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)苯酚；
2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
5-乙基-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-乙基-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-乙基-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-乙基-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-環丙基-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-環丙基-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-環丙基-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-環丙基-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
2-(4-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1R,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1S,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基-3-甲基-環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基-3-甲基-環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基-3-甲基-環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基-3-甲基-環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氯-2-氟-6-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氯-2-氟-6-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
4,5-二氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
4,5-二氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
5-氯-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3,5-二氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3,5-二氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1S,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1R,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1S,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1R,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1S,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1R,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
5-氟-2-(1-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
5-氟-2-(1-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
5-氟-2-(1-(((1R,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
5-氟-2-(1-(((1S,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1R,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1S,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1R,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1S,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚；
(2S)-3-[[1-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[1-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]丙烷-1,2-二醇；
2-[8-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(8-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基)苯酚；
3-氟-2-(8-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基)苯酚；
2-[8-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
(S)-3-((4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酞𠯤-1-基)胺基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；和
(R)-3-((4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酞𠯤-1-基)胺基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；
或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，提供了選自以下的化合物：
Figure 02_image122
和
Figure 02_image124
，或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，提供了以下化合物：
Figure 02_image126
，或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，提供了以下化合物：
Figure 02_image128
，或其藥學上可接受的鹽。
本文未具體定義的術語應理解為具有熟悉該項技術者根據本揭露內容和上下文將給予它們的含義。然而，如在說明書中所使用的，除非有相反的說明，否則以下術語具有所指示的含義並且遵守以下慣例。在以下所定義的基團中，碳原子的數目通常在基團之前指定，例如，C 1-3烷基意指具有1至3個碳原子的烷基基團（group）或基團（radical）。
「烷基」意指具有指定的碳原子數目的飽和脂肪族支鏈或直鏈烴基團。例如，C 1-3烷基意指具有1-3個呈直鏈或支鏈排列的碳原子的基團，諸如-CH 2CH 2CH 3或-CH(CH 3) 2。
「鹵素」意指氟（氟代）、氯（氯代）、溴（溴代）、或碘（碘代）基團。
在本說明書中描述的化合物的化學名稱係使用來自PerkinElmer®或Biovia Draw 2020 EE的ChemDraw®專業版19.0.0.22產生的。技術者將理解，不同的化學命名軟體可以產生特定化合物的不同化學名稱。在本文所描述的化合物以化學名稱和化學式的形式描述的情況下，在任何不一致的情況下，以化學式為準。
在取代基諸如-OH和-CN中，「-」表示取代基與分子的其餘部分的附接點。
在片段例如
Figure 02_image009
中，
Figure 02_image131
指定了片段與分子的其餘部分的附接點。
術語「藥學上可接受的」用於指定對象（例如鹽、劑型或賦形劑）係適合在患者中使用的。藥學上可接受的鹽之實例清單可以發現於： Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use[藥用鹽手冊：特性、選擇和使用], P. H. Stahl和C. G. Wermuth, 編輯，Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002。具有式 (I) 之化合物的適合的藥學上可接受的鹽係，例如，酸加成鹽或鹼加成鹽。在技術者已知的條件下，具有式 (I) 之化合物的酸加成鹽可以藉由使該化合物與適合的無機酸或有機酸接觸來形成。酸加成鹽例如可以使用選自由以下組成之群組的無機酸來形成：鹽酸、氫溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成鹽還可以使用選自由以下組成之群組的有機酸來形成：三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及對甲苯磺酸。
因此，在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
在本說明書中所描述的化合物可以形成鹼加成鹽。具有式 (I) 之化合物的鹼加成鹽可以藉由使該化合物與合適的無機鹼或有機鹼在技術者已知的條件下接觸而形成。例如，可以藉由在水性介質中，用鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或醇鹽（例如，乙醇鹽或甲醇鹽）或合適的鹼性有機胺（例如，膽鹼或葡甲胺）處理化合物來製備鹼金屬（諸如鈉、鉀、或鋰）或鹼土金屬（諸如鈣）鹽。因此，在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、膽鹼鹽或葡甲胺鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物的藥學上可接受的鹽。
本說明書中描述的化合物和鹽可以以溶劑化形式和非溶劑化形式存在。例如，溶劑化形式可為水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量。具有式 (I) 之化合物的所有此類溶劑化和非溶劑化形式都被涵蓋在本文中。
本說明書中所描述的化合物和鹽的原子可以作為它們的同位素存在。本文涵蓋了具有式 (I) 之所有化合物，其中原子被其同位素中的一或多個替換（例如具有式 (I) 之化合物，其中一或多個碳原子係 11C或 13C碳同位素，或其中一或多個氫原子係 2H或 3H同位素）。
本申請的化合物可以以一或多種幾何形式、光學形式、鏡像異構物形式、以及非鏡像異構物形式（包括但不限於順式和反式，E-和Z-形式，以及R-、S-和內消旋形式）存在。除非另有說明，否則對特定化合物的引用包括所有此類異構物形式，包括外消旋物及其其他混合物。在適當的情況下，可以藉由應用或修改已知方法（例如層析技術和重結晶技術）將此類異構物從其混合物中分離。
具有式 (I) 之化合物可以包括一或多個手性中心。在本說明書中的結構或化學名稱不表明手性的情況下，該結構或名稱旨在涵蓋對應於該結構或名稱的任何單一立體異構物，以及立體異構物的任何混合物（例如，外消旋物）。在本說明書中的結構包括繪製為實楔形或虛楔形的鍵（即
Figure 02_image133
和
Figure 02_image135
）的情況下，除非在手性中心處存在「或（or）」或「和（&）」手性標記，否則實楔形和虛楔形旨在表示手性中心的絕對組態。相關手性標記的基團用相同的整數表示，例如「或1」、「&1」、「或2」、「&2」等。技術者將理解手性中心處的手性標記的含義。例如，結構
Figure 02_image137
表明化合物係具有所定義的絕對組態的單一立體異構物。作為另外的實例，結構
Figure 02_image139
表明化合物係在標記的手性中心處具有所定義的相對組態，但在標記的手性中心處具有未知的絕對組態的單一立體異構物。作為另外的實例，結構
Figure 02_image141
表明化合物係在標記的手性中心處具有所定義的相對組態的立體異構物的混合物。
本領域熟知此類光學活性形式係如何分離的。例如，單一立體異構物可以藉由使用例如手性層析分離從異構物的混合物（例如，外消旋物）中分離它而獲得。在其他實施方式中，單一立體異構物通過直接合成從例如手性起始材料獲得。
根據一個實施方式，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係鏡像異構物過量（%ee）≥ 95%、≥ 98%、或 ≥ 99%的單一鏡像異構物。合宜地，單一鏡像異構物係以鏡像異構物過量 ≥ 99%存在。
根據一個實施方式，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係鏡像異構物過量（%ee）95%至100%範圍內的單一鏡像異構物。
根據一個實施方式，提供了一種藥物組成物，其包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（其係鏡像異構物過量（ee%）≥ 95%、≥ 98%、或 ≥ 99%的單一鏡像異構物），與藥學上可接受的稀釋劑或載體聯合。合宜地，該單一鏡像異構物係以鏡像異構物過量 ≥ 99%存在。
根據一個實施方式，提供了一種藥物組成物，其包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（其係鏡像異構物過量（ee%）95%至100%範圍內的單一鏡像異構物），與藥學上可接受的稀釋劑或載體聯合。
本申請的化合物可以以一或多種互變異構形式包括但不限於酮-、以及烯醇-形式存在。提及的具體化合物包括所有互變異構形式，包括其混合物。因此，本文描繪為一種互變異構物的結構也旨在包括其他互變異構物。
具有式 (I) 之化合物可以按前驅藥形式投與，該前驅藥係在人體或動物體內分解以釋放具有式 (I) 之化合物的化合物。如此，藥學上可接受的、式 (I) 之化合物的前驅藥也形成實施方式。各種形式的前驅藥係在本領域已知的。例如，參見 a)  Design of Pro-drugs [前驅藥設計], 由H. Bundgaard編輯（愛思唯爾公司（Elsevier）, 1985）； b)  A Textbook of Drug Design and Development [藥物設計與開發教材], 由Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard編輯, 第5章「Design and Application of Prodrugs [前驅藥的設計與應用]」, 第113-191頁 (1991)； c)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews [高級藥物遞送評論], 8, 1-38 (1992)； d)  H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences [藥學科學雜誌], 77, 285 (1988)；和 e)  N. Kakeya,等人, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)。
在一個實施方式中，提供了一種如本文所定義的具有式 (I) 之化合物的前驅藥、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了一種如本文所定義的具有式 (I) 之化合物的N-氧化物、或者其前驅藥或藥學上可接受的鹽。
由於其NLRP3炎症小體抑制活性，因此預期具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可用於治療。
術語「療法（therapy）」旨在具有其正常的含義：處理疾病或病症，以便完全或部分緩解其症狀的一種、一些或全部，或以便針對潛在病理進行糾正或補償。術語「療法（therapy）」還包括「預防（prophylaxis）」，除非有相反的具體指示。術語「治療（therapeutic）」和「在治療上（therapeutically）」應以相應的方式被解釋。
術語「預防（prophylaxis）」旨在具有其正常的含義，並包括防止疾病或病症發展的初級預防和繼發性預防，其中該疾病或病症已經發展並且患者被暫時或永久保護對抗疾病或病症的加重或惡化或者對抗與疾病或病症相關的新症狀的發展。
術語「治療」（treatment）與「療法」（therapy）同義地使用。類似地，術語「治療」（treat）可視為「施加療法」（applying therapy），其中「療法」（therapy）係如此處所定義的。
因此，本文所描述的化合物或藥物組成物可以用於療法中，例如用於治療疾病或障礙。還提供了一種治療疾病或障礙之方法，其包括向有需要的受試者或患者投與治療有效量的本文所描述的化合物。
在一個實施方式中，提供了用於在需要這種治療的受試者中治療與NLRP3炎症小體活性有關的疾病或病症之方法，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了用於在需要這種治療的受試者中治療選自以下的疾病或病症之方法：腎臟疾病，例如急性腎損傷、慢性腎病和糖尿病性腎病；心血管疾病，例如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌梗塞、心臟肥大和缺血再灌注損傷；肝臟疾病，例如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性C型肝炎病毒感染和對乙酼胺基酚引起的肝損傷；炎症性疾病，例如自體炎症性疾病、冷炎素相關週期性綜合症、家族性寒冷性自體炎症綜合症（FCAS）、Muckle-Wells綜合症（MWS）、嬰兒慢性神經性皮膚關節（CINCA）綜合症和新生兒發病多系統炎症性疾病（NOMID）；炎症性皮膚病，如尋常痤瘡和化膿性汗腺炎；炎症性腸病，如潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病；自體免疫性疾病，例如痛風、假性痛風、類風濕性關節炎（RA）、多發性硬化症（MS）、艾迪生氏病、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡（SLE）和白斑病；和呼吸系統疾病，例如慢性肺病、特發性肺纖維化（IPF）、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了一種用於在需要這種治療的受試者中治療選自以下的疾病或病症之方法：急性腎損傷、慢性腎病、糖尿病性腎病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌梗塞、心臟肥大、缺血再灌注損傷、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性C型肝炎病毒感染、對乙酼胺基酚引起的肝損傷、自體炎症性疾病、冷炎素相關週期性綜合症、家族性寒冷性自體炎症綜合症（FCAS）、Muckle-Wells綜合症（MWS）、嬰兒慢性神經性皮膚關節（CINCA）綜合症、新生兒發病多系統炎症性疾病（NOMID）、尋常痤瘡、化膿性汗腺炎、潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病、痛風、假性痛風、類風濕性關節炎（RA）、多發性硬化症（MS）、艾迪生氏病、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡（SLE）、白斑病、慢性肺病、特發性肺纖維化（IPF）、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘，該方法包括向所述受試者投與治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於在療法中使用。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療患有與NLRP3炎症小體活性有關的疾病或病症的受試者中使用。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療選自以下的疾病或病症中使用：腎臟疾病，例如急性腎損傷、慢性腎病和糖尿病性腎病；心血管疾病，例如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌梗塞、心臟肥大和缺血再灌注損傷；肝臟疾病，例如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性C型肝炎病毒感染和對乙酼胺基酚引起的肝損傷；炎症性疾病，例如自體炎症性疾病、冷炎素相關週期性綜合症、家族性寒冷性自體炎症綜合症（FCAS）、Muckle-Wells綜合症（MWS）、嬰兒慢性神經性皮膚關節（CINCA）綜合症和新生兒發病多系統炎症性疾病（NOMID）；炎症性皮膚病，如尋常痤瘡和化膿性汗腺炎；炎症性腸病，如潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病；自體免疫性疾病，例如痛風、假性痛風、類風濕性關節炎（RA）、多發性硬化症（MS）、艾迪生氏病、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡（SLE）和白斑病；和呼吸系統疾病，例如慢性肺病、特發性肺纖維化（IPF）、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療選自以下的疾病或病症中使用：急性腎損傷、慢性腎病、糖尿病性腎病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌梗塞、心臟肥大、缺血再灌注損傷、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性C型肝炎病毒感染、對乙酼胺基酚引起的肝損傷、自體炎症性疾病、冷炎素相關週期性綜合症、家族性寒冷性自體炎症綜合症（FCAS）、Muckle-Wells綜合症（MWS）、嬰兒慢性神經性皮膚關節（CINCA）綜合症、新生兒發病多系統炎症性疾病（NOMID）、尋常痤瘡、化膿性汗腺炎、潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病、痛風、假性痛風、類風濕性關節炎（RA）、多發性硬化症（MS）、艾迪生氏病、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡（SLE）、白斑病、慢性肺病、特發性肺纖維化（IPF）、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療與NLRP3炎症小體活性有關的疾病或病症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療選自以下的疾病或病症的藥物中之用途：腎臟疾病，例如急性腎損傷、慢性腎病和糖尿病性腎病；心血管疾病，例如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌梗塞、心臟肥大和缺血再灌注損傷；肝臟疾病，例如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性C型肝炎病毒感染和對乙酼胺基酚引起的肝損傷；炎症性疾病，例如自體炎症性疾病、冷炎素相關週期性綜合症、家族性寒冷性自體炎症綜合症（FCAS）、Muckle-Wells綜合症（MWS）、嬰兒慢性神經性皮膚關節（CINCA）綜合症和新生兒發病多系統炎症性疾病（NOMID）；炎症性皮膚病，如尋常痤瘡和化膿性汗腺炎；炎症性腸病，如潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病；自體免疫性疾病，例如痛風、假性痛風、類風濕性關節炎（RA）、多發性硬化症（MS）、艾迪生氏病、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡（SLE）和白斑病；和呼吸系統疾病，例如慢性肺病、特發性肺纖維化（IPF）、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘。
在一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療選自以下的疾病或病症的藥物中之用途：急性腎損傷、慢性腎病、糖尿病性腎病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌梗塞、心臟肥大、缺血再灌注損傷、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性C型肝炎病毒感染、對乙酼胺基酚引起的肝損傷、自體炎症性疾病、冷炎素相關週期性綜合症、家族性寒冷性自體炎症綜合症（FCAS）、Muckle-Wells綜合症（MWS）、嬰兒慢性神經性皮膚關節（CINCA）綜合症、新生兒發病多系統炎症性疾病（NOMID）、尋常痤瘡、化膿性汗腺炎、潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病、痛風、假性痛風、類風濕性關節炎（RA）、多發性硬化症（MS）、艾迪生氏病、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡（SLE）、白斑病、慢性肺病、特發性肺纖維化（IPF）、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘。
術語「治療有效量」係指如在本文任何實施方式中所描述的具有式 (I) 之化合物的量，該量在受試者中有效地提供「療法」，或在受試者中有效地「治療」疾病或病症。如在以上「療法（therapy）」、「治療（treatment）」和「預防（prophylaxis）」的定義中所描述的，治療有效量可以在受試者中引起任何可觀察或可測量的變化。如由熟悉該項技術者所認可的，有效量可以根據投與途徑、賦形劑的使用、以及與其他藥劑的共同使用而改變。例如，在使用組合療法的情況下，本說明書中描述的具有式 (I) 之化合物或藥學上可接受的鹽的量和其他一或多種藥學活性劑的量在組合時共同有效治療受試者的靶向障礙或病症。在此上下文中，如果它們在組合時足以降低如以上所述之響應於NLRP3炎症小體抑制的疾病或病症的症狀，組合的量係「治療有效量」的。通常，這樣的量可以由熟悉該項技術者藉由例如從本說明書中描述的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量範圍開始來確定或從其他一或多種藥學活性化合物的批准的或公開的一或多個劑量範圍來確定。
「受試者」包括例如哺乳動物，例如人。
具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可以作為藥物組成物投與，該藥物組成物包含一或多種藥學上可接受的賦形劑。
因此，在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，其包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
針對包含於具體組成物中而選擇的一或多種賦形劑將取決於如以下因素，如投與方式和提供的組成物的形式。合適的藥學上可接受的賦形劑係熟悉該項技術者所熟知的並且例如描述於 Handbook of Pharmaceutical Excipients[藥用賦形劑手冊]（第六版, Pharmaceutical Press [英國醫藥出版社]; 由Rowe, Ray C; Sheskey, Paul J; Quinn, Marian編輯）中。藥學上可接受的賦形劑可以用作例如，佐劑、稀釋劑、載體、穩定劑、調味劑、著色劑、填料、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、助流劑、增稠劑以及包衣劑。如熟悉該項技術者將理解的是，某些藥學上可接受的賦形劑可用於多於一種功能，並且可用於可替代性作用，這取決於組成物中存在多少賦形劑並且該組成物中存在哪些其他賦形劑。
在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，其包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中該組成物中藥學上可接受的賦形劑的量大於或等於1 mg。在另外的實施方式中，該組成物中藥學上可接受的賦形劑的量大於或等於10 mg。在另外的實施方式中，該組成物中藥學上可接受的賦形劑的量大於或等於100 mg。
藥物組成物可處於適合於以下的形式：口服使用（例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑），局部使用（例如作為乳膏、軟膏劑、凝膠劑、或者水性或油性溶液或懸浮液），藉由吸入投與（例如作為細碎粉末或液體氣霧劑），藉由吹入投與（例如作為細碎粉末），或腸胃外投與（例如作為用於靜脈內、皮下、肌內或肌內給藥的無菌水性或油性溶液），或作為用於直腸給藥投與的栓劑。組成物可以藉由本領域熟知的常規程序來獲得。旨在用於口服使用的組成物可含有另外的組分，例如，一或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
具有式 (I) 之化合物通常將以範圍為2.5-5000 mg/m 2受試者體表面積、或約0.05-100 mg/kg內的單位劑量投與至受試者，並且這通常提供治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑可以含有例如0.1-400 mg的活性成分。日劑量將必然隨所治療的宿主、具體的投與途徑、共投與的任何治療、以及正在治療的疾病或病症的嚴重性而變化。
本文所描述的藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，並且因此預期在療法中係有用的。
因此，在一個實施方式中，提供了如本文揭露的藥物組成物，用於在療法中使用。
在一個實施方式中，提供了如本文揭露的藥物組成物，用於在治療患有與NLRP3炎症小體活性有關的疾病或病症的受試者中使用。
在一個實施方式中，提供了如本文揭露的藥物組成物，用於在治療選自以下的疾病或病症中使用：腎臟疾病，例如急性腎損傷、慢性腎病和糖尿病性腎病；心血管疾病，例如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌梗塞、心臟肥大和缺血再灌注損傷；肝臟疾病，例如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性C型肝炎病毒感染和對乙酼胺基酚引起的肝損傷；炎症性疾病，例如自體炎症性疾病、冷炎素相關週期性綜合症、家族性寒冷性自體炎症綜合症（FCAS）、Muckle-Wells綜合症（MWS）、嬰兒慢性神經性皮膚關節（CINCA）綜合症和新生兒發病多系統炎症性疾病（NOMID）；炎症性皮膚病，如尋常痤瘡和化膿性汗腺炎；炎症性腸病，如潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病；自體免疫性疾病，例如痛風、假性痛風、類風濕性關節炎（RA）、多發性硬化症（MS）、艾迪生氏病、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡（SLE）和白斑病；和呼吸系統疾病，例如慢性肺病、特發性肺纖維化（IPF）、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘。
在一個實施方式中，提供了如本文揭露的藥物組成物，用於在治療選自以下的疾病或病症中使用：急性腎損傷、慢性腎病、糖尿病性腎病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌梗塞、心臟肥大、缺血再灌注損傷、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性C型肝炎病毒感染、對乙酼胺基酚引起的肝損傷、自體炎症性疾病、冷炎素相關週期性綜合症、家族性寒冷性自體炎症綜合症（FCAS）、Muckle-Wells綜合症（MWS）、嬰兒慢性神經性皮膚關節（CINCA）綜合症、新生兒發病多系統炎症性疾病（NOMID）、尋常痤瘡、化膿性汗腺炎、潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病、痛風、假性痛風、類風濕性關節炎（RA）、多發性硬化症（MS）、艾迪生氏病、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡（SLE）、白斑病、慢性肺病、特發性肺纖維化（IPF）、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘。 合成方法
具有式 (I) 之化合物可以根據以下方案的程序，使用合適的材料製備，並藉由本文提供的具體實例進一步舉例說明。此外，藉由利用本文所述之程序，熟悉該項技術者可以容易地製備落入本請求項範圍內的其他化合物。實例進一步說明了製備本文揭露的化合物的細節。熟悉該項技術者將容易理解地，以下製備程序的條件和方法的已知變體可以用來製備該等化合物。
本文示例的化合物也可以以其藥學上可接受的鹽的形式分離，例如本文前面描述的那些。
可能有必要保護用於製備具有式 (I) 之化合物的中間體中的反應性官能基（例如羥基），以避免其參與（所不希望的）導致化合物形成的反應。可以使用常規保護基團，例如P. G. M. Wuts在「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的格林氏保護基團]」, 第五版, 約翰威利父子公司（John Wiley & Sons Inc.）, 2014中描述的那些。例如，當酚羥基被保護為甲醚時，可以藉由使用二氯甲烷中的BBr 3除去保護基團。苄基保護基團可藉由在鈀催化劑上氫化而除去，並且可使用乙醇中的HCl除去對甲氧基苄基基團。二醇的乙縮醛保護基團可以藉由用酸（例如AcOH/H 2O，或1,4-二㗁𠮿中的HCl）處理來去除。 方案 1
Figure 02_image143
化合物6可以藉由方案1中展示的過程製備。化合物1可以在鹼（例如DIPEA）存在下，在極性溶劑（例如NMP）中與胺基醇 (2) 反應，以提供化合物3。當R 5不是-H時，可以使用適當的分離技術如層析法分離所得區域異構物。在合適的過渡金屬催化劑存在下，化合物3可以與視需要保護的芳基硼酸/硼酸酯 (4) 在鈴木交叉偶合反應中反應，以提供化合物5。PG 1係合適的酚羥基保護基團，例如甲基、苄基或4-甲氧基苄基。藉由使用合適的條件去除PG 1保護基團（當存在時）來提供化合物6。 方案 2
Figure 02_image145
化合物10可以藉由方案2中展示的過程製備。化合物1可以在鹼（例如DIPEA）存在下，在極性溶劑（例如NMP）中與視需要保護的胺基二醇 (7) 反應，以提供化合物8。PG 2係用於二醇例如乙縮醛的合適保護基團。當R 5不是-H時，可以使用適當的分離技術如層析法分離所得區域異構物。在合適的過渡金屬催化劑存在下，化合物8可以與視需要保護的芳基硼酸/硼酸酯 (4) 在鈴木交叉偶合反應中反應，以提供化合物9。PG 1係合適的酚羥基保護基團，例如甲基、苄基或4-甲氧基苄基。藉由使用合適的條件去除PG 1和PG 2保護基團（當存在時）來提供化合物10。可替代地，可以在第一步中使用未保護的胺基二醇，並在鈴木交叉偶合反應之前引入保護基團PG 2。
可以使用方案1和方案2中展示的過程（使用化合物11和12代替化合物1），並使用適當的分離技術如層析法分離所得區域異構物，來製備化合物6和10的氮雜衍生物。
Figure 02_image147
方案 3
Figure 02_image149
化合物17可以藉由方案3中展示的過程製備。化合物14可藉由以下獲得：藉由化合物13與烷基鋰（例如n-BuLi）在溶劑例如THF中進行鋰-鹵素交換，隨後添加到3-(三級-丁基) 4-甲基 吡啶-3,4-二甲酸酯中，並與肼反應，以提供化合物14。PG 1係合適的酚羥基保護基團，例如甲基、苄基或4-甲氧基苄基。化合物16可以在鹼（例如吡啶）和溶劑（例如1,4-二㗁𠮿）存在下用氯化劑例如三氯氧磷氯化，然後在鹼（如三乙胺）和極性溶劑（如MeCN）存在下與胺基醇15反應。可替代地，可藉由在偶合劑（如BOP）和鹼（如DBU）存在下在極性溶劑（如DMF）存在下與胺基醇15偶合來提供化合物16。藉由使用合適的條件從化合物16去除PG 1保護基團來提供化合物17。
在上述方案1-3中，
Figure 02_image151
和
Figure 02_image153
代表如本文所述之R 1。 實例
本說明書中所描述的該等化合物進一步在以下實例中闡明。該等實例僅是藉由說明的方式給出並且是非限制性的。
在該等實例中，高分辨質譜在配備有電灑介面的Micromass LCT質譜儀（LC-HRMS）上記錄。
1H NMR測量在分別在300、400、500和600 MHz的 1H頻率下操作的Bruker Avance III 300、400、500和600光譜儀上進行。實驗典型地在25°C下記錄。用溶劑作為內標，以ppm給出化學位移。雜原子上的質子如NH和OH質子僅在NMR中檢測到時報告，並且因此可能丟失。使用了以下縮寫（及其衍生形式，例如dd，雙二重峰等）：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；qn，五重峰（quintet）；p，五重峰（pentet）。
除非另有說明，否則使用正相二氧化矽FLASH+ ®（40M、25M或12M）、Biotage® SNAP Cartridges KP-Sil（340、100、50或10）、Biotage® SNAP Cartridges KP-NH（340、100、50或10）或Agela® Flash Column Silica-CS Cartridges（330、180、120、80）進行快速層析法。
除非另有說明，否則使用Agela® C-18球狀20-35 µm 100A筒進行逆相快速層析法。
藉由製備型HPLC、製備型SFC或逆相快速層析法在標準設備上進行純化，使用MS或UV觸發的級分收集，並使用所述條件。
通常，所有使用的溶劑均為可商購的並且是分析級的。無水溶劑常規用於反應。
使用合格的玻璃反應器在Biotage® Initator+上進行微波反應。
以下命名的中間體和實例使用來自珀金埃爾默公司（PerkinElmer）或Biovia Draw 2020 EE的ChemDraw專業版19.0.0.22命名。熟悉該項技術者將理解，不同的化學命名軟體可以為特定化合物生成不同的化學名稱。 縮寫列表 AcOH = 乙酸 aq. = 水性 BOP = (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻 d  = 天 DBU = 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCM = 二氯甲烷 DIPEA = N,N-二異丙基乙基胺 DMAP = 二甲基胺基吡啶 DME = 二甲氧基乙烷 DMF = 二甲基甲醯胺 DMSO = 二甲基亞碸 DMSO-d6 = 六氘二甲基亞碸 Et 2O = 二乙醚 EtOAc = 乙酸乙酯 EtOH = 乙醇 h = 小時 HPLC = 高效液相層析法 IPA = 2-丙醇 IPE = 異丙醚 iPrOAc = 乙酸異丙酯 KOAc = 乙酸鉀 LCMS = 液相層析質譜 MeCN = 乙腈 MeLi = 甲基鋰 MeOH = 甲醇 min = 分鐘 MS (ESI)/ HRMS (ESI) = 質譜（電灑電離）/高解析度質譜 MTBE = 三級 -丁基甲基醚 NaOAc = 乙酸鈉 n-BuLi = 1-丁基鋰 n-BuNH 2= 1-丁基胺 NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮 Pd/C = 鈀碳 PdCl 2(Amphos) 2= 雙(二三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) Pd(dppf)Cl 2= [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2= [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷複合 Pd(PPh 3) 4= 四(三苯基膦)鈀(0) PMBCl = 4-甲氧基苄基氯 rt = 室溫 RT = 滯留時間 sat. = 飽和的 SFC = 超臨界流體層析法 SPhos Pd G3 = (2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯基) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸酯 TEA = 三乙基胺 TFA = 三氟乙酸 THF = 四氫呋喃 TLC = 薄層層析法 Xphos Pd G3 = (2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸酯 中間體 中間體 1 步驟 1 ：中間體 2 ：三級-丁基 4-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基]吡啶-3-甲酸酯
Figure 02_image155
在-78°C下，向1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯（37.7 g，148.0 mmol，1.0 eq）在THF（100 mL）中之溶液中添加 n-BuLi（100 mL，158.0 mmol，1.1 eq）（1.6 M在己烷中）並在-78°C下攪拌溶液。10 min後，在20 min內藉由注射器滴加在THF（20 mL）中的O3-三級-丁基 O4-甲基 吡啶-3,4-二甲酸酯（35.1 g，148.0 mmol，1.0 eq）並在-78°C下將反應混合物攪拌2 h。在-78°C下，向混合物中添加350 mL H 2O中的AcOH（9.1 mL），並使反應混合物達到rt。向混合物中添加EtOAc並將兩個相分離，並將水相用EtOAc萃取。將有機相經Na 2SO 4乾燥並蒸發以得到呈棕色油狀物的標題化合物（57.5 g，62%）。MS (ESI): m/z[M+H] +: 382.2。 步驟 2 ： 中間體 3 ：1-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3H-吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-酮
Figure 02_image157
將中間體2（57.4 g，91.8 mmol，61wt%純度）溶解於EtOH（306 mL）並添加一水合肼（26.8 mL，551.1 mmol，6.0 eq）並將混合物攪拌10 min，然後添加4.0 M NaOH水溶液（92.0 mL，367.4 mmol，6.0 eq）。將反應混合物在rt下攪拌2 h。向混合物中添加AcOH（31.5 mL，551.1 mmol，6.0 eq），產物開始沈澱。將反應混合物過濾，並將固體用EtOH/H 2O（1 : 1，400 mL）洗滌並乾燥以得到呈淡黃色固體的標題化合物（21.7 g，68%）。MS (ESI): m/z[M+H] +: 322.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3H), 7.21 (dd, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 9.51 (d, 1H), 13.24 (br s, 1H)。 步驟 3 ：中間體 1 ：4-氯-1-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤
Figure 02_image159
在rt下，向中間體3（32 g，100 mmol）在1,4-二㗁𠮿（100 mL）和三氯氧磷（200 g，1304 mmol）中之懸浮液中添加吡啶（12 mL，149.6 mmol）。將混合物加熱至110°C並攪拌1 h。將混合物真空濃縮並用甲苯共沸。將殘餘物溶解在CHCl 3（添加戊烯）和鹽水中，並分離層。將水層用EtOAc萃取，將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物用甲苯共沸，然後將粗混合物與己烷/EtOAc（8 : 2）一起研磨並過濾以得到呈棕色固體的中間體1（22.3 g，66%）。MS (ESI): m/z[M+H] +: 340.1/342.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.78 (s, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 9.04 (d, 1H), 9.82 (d, 1H)。 中間體 4 和 5 步驟 1 ：中間體 6 ：三級-丁基 N-[(1R,3S)-3-羥基環戊基]胺基甲酸酯
Figure 02_image161
在rt下，向(1S,3R)-3-胺基環戊醇鹽酸鹽（3.0 g，21.8 mmol）和TEA（6.1 mL，43.6 mmol）在THF（50 mL）中之溶液中添加二碳酸二三級丁酯（5.7 g，26.2 mmol）。將混合物加熱至60°C並攪拌16 h。將反應混合物冷卻至rt並且過濾。將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法使用在己烷中的40%-100% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈無色漿體的標題化合物（4.3 g，97%）。MS (ESI): m/z[M+H] +: 202.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.44 (s, 9H), 1.57 - 1.67 (m, 1H), 1.70 - 1.83 (m, 2H), 1.87 - 2.12 (m, 2H), 2.31 - 2.52 (m, 1H), 3.96 - 4.09 (m, 1H), 4.31 - 4.42 (m, 1H), 5.05 - 5.33 (m, 1H)。 步驟 2 ：中間體 7 ：三級-丁基 N-[(1R)-3-側氧基環戊基]胺基甲酸酯
Figure 02_image163
在0°C下，向中間體6（4.3 g，21.1 mmol）在CH 2Cl 2（100 mL）中之溶液中緩慢添加(1,1-二乙醯氧基-3-側氧基-1λ 5,2-苯碘醯-1-基)乙酸酯（13.5 g，31.8 mmol）。將反應混合物在0°C下攪拌2 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅並攪拌20 min，然後向混合物中添加飽和Na 2S 2O 3水溶液並攪拌20 min。將混合物用CHCl 3萃取。將有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法使用在己烷中的10%-60% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈無色粉末的標題化合物（3.8 g，90%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.45 (s, 9H), 1.78 - 1.91 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 2.17 - 2.29 (m, 1H), 2.30 - 2.43 (m, 2H), 2.62 (dd, 1H), 4.23 (br d, 1H), 4.64 (br s, 1H)。 步驟 3 ：中間體 4 ：三級-丁基 N-[(1R,3S)-3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基甲酸酯 和中間體 5 ：三級-丁基 N-[(1R,3R)-3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基甲酸酯
Figure 02_image165
和
Figure 02_image167
在-78°C下，向中間體7（3.8 g，19.0 mmol）在THF（160 mL）中之溶液中滴加MeLi（24.5 mL，3.1 mol/L在Et 2O中，76 mmol）並將混合物在-78°C攪拌。1 h後，在-78°C下，向反應混合物中滴加MeLi（24.5 mL，3.1 mol/L在Et 2O中，76 mmol）並將混合物在-78°C攪拌1 h。向混合物中添加飽和NH 4Cl水溶液並將混合物加溫至rt。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法使用己烷中的20%-70% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈無色液體的中間體4（926 mg，23%）和呈無色液體的中間體5（779 mg，19%）。
中間體 4 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.36 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.54 - 1.62 (m, 1H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 1.73 - 1.86 (m, 2H), 1.87 - 1.97 (m, 1H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 2.44 (br s, 1H), 3.96 - 4.16 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H)。
中間體 5 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.37 (s, 3H), 1.44 (s, 11H), 1.66 - 1.84 (m, 2H), 1.95 - 2.04 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.21 - 2.33 (m, 1H), 4.11 - 4.30 (m, 1H), 4.55 (br s, 1H)。 中間體 8 ：3-(三級-丁基) 4-甲基 吡啶-3,4-二甲酸酯
Figure 02_image169
將三級-丁醇（200 mL）添加至4-(甲氧基羰基)菸鹼酸（25.0 g，138 mmol）中，隨後添加二碳酸二三級丁酯（60.2 g，276 mmol）和吡啶（25 mL）。添加DMAP（100 mg，催化劑）並將反應在35°C攪拌過夜。添加水和iPrOAc並將兩個相分離。將有機萃取液用兩份水洗滌，蒸發，並將殘餘物用甲苯蒸發兩次。使用庚烷中的40% MTBE作為流動相通過二氧化矽柱過濾殘餘物以得到呈淡黃色油狀物的標題化合物（27.7 g，84%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 7.65 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.96 (d, 1H)。 中間體 9 ：2-[2-氟-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image171
在-78°C下，向1-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯（2.00 g，10.3 mmol）在THF（20 mL）中之溶液中添加 n-BuLi（6.5 mL，10.3 mmol）並在-78°C下攪拌混合物。1 h後，在-78°C下，向反應混合物中添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（2.3 mL，11.0 mmol）並在-78°C下攪拌混合物持續2 h。向混合物中添加10%檸檬酸水溶液和EtOAc，並將混合物溫熱至rt，用EtOAc萃取，藉由鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並過濾。將溶劑在減壓下蒸發。將粗混合物與IPE一起研磨並過濾以得到呈無色粉末的標題化合物（1055 mg，32%）。在減壓下蒸發溶劑，並將粗混合物藉由矽膠柱層析法使用在己烷中的20%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈無色粉末的標題化合物（1814 mg，55%）。MS (ESI): m/z[M- C 6H 11] -237.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.39 (s, 12H), 3.85 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H)。 中間體 10 ：[2-氟-6-羥基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸
Figure 02_image173
向0°C的中間體9（614.6 mg，1.9 mmol）在CH 2Cl 2（4 mL）中之溶液中添加BBr 3（6.0 mL，6.0 mmol，1 M在CH 2Cl 2中）並在0°C攪拌1 h。將反應混合物傾倒入冰水中並用CHCl 3萃取。將有機層分離並真空濃縮。將殘餘物與己烷一起研磨並過濾以得到呈粉色粉末的標題化合物（285 mg，50%）。MS (ESI): m/z[M-H] -222.9。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.87 (br d, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 9.07 (s, 1H)。 中間體 11 ：(4-氯-2-氟-6-羥基-苯基)硼酸
Figure 02_image175
類似於中間體10，使用(4-氯-2-氟-6-甲氧基-苯基)硼酸（3.0 g，14.7 mmol）製備呈白色粉末的標題化合物（2.2 g，77%）。MS (ESI): m/z[M-H] -188.9/190.9。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 3.37 (s, 1H), 6.59 - 6.66 (m, 2H)。 中間體 12 ：1-溴-4-環丙基-2-甲氧基-苯
Figure 02_image177
在rt下，向1-溴-4-碘-2-甲氧基-苯（2.0 g，6.4 mmol）和環丙基(三氟)硼酸鉀（1.4 g，9.7 mmol）在甲苯（12 mL）和H 2O（6 mL）中之懸浮液中添加Cs 2CO 3（6.3 g，19.3 mmol）、正丁基二(1-金剛烷基)膦（230 mg，0.64 mmol）和二乙醯氧基鈀（74 mg，0.33 mmol）。將混合物在100°C下加熱並攪拌6 h。將反應混合物冷卻至rt，並添加H 2O，並將混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法使用在己烷中的0%-10% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈棕色液體的標題化合物（992.7 mg，48%）。MS (ESI): m/z[M-H] -，未檢測到。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.65 - 0.71 (m, 2H), 0.95 - 1.01 (m, 2H), 1.82 - 1.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.53 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)。 中間體 13 ：2-(4-環丙基-2-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image179
類似於中間體9，使用中間體12（987.2 mg，3.1 mmol）製備呈棕色固體的標題化合物（371 mg，43%）。MS (ESI): m/z[M+H] +275.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.70 - 0.75 (m, 2H), 0.93 - 1.00 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.88 (tt, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.59 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H)。 中間體 14 ：2-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image181
在rt下，向1-氟-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯（2.8 g，8.8 mmol）在1,4-二㗁𠮿（30 mL）中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（2.8 g，11.0 mmol）、KOAc（2.5 g，25.4 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2（689 mg，0.84 mmol）。將混合物在100°C下加熱並攪拌4 h。將反應混合物冷卻至rt，並添加H 2O，並將混合物過濾。將濾液用EtOAc萃取（2次）。將有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法使用在己烷中的10%-40% EtOAc的梯度作為流動相純化以得到棕色膠狀物。將所得產物與EtOAc一起研磨且過濾。真空濃縮濾液以得到呈黑色膠狀物的標題化合物（459.7 mg，16%）。MS (ESI): m/z[M-H] -，未檢測到。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.36 (s, 12H), 3.85 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.46 (d, 1H)。 中間體 15 步驟 1 ：中間體 16 ：2-苄基氧基-1-溴-4-甲基磺醯基-苯
Figure 02_image183
在0°C下，向氫化鈉（60%在礦物油中，1.9 g，48.0 mmol，1.1 eq）在DMF（80 mL，0.5 M）中之懸浮液中添加苄醇（5.0 mL，48.0 mmol，1.1 eq），並將溶液攪拌5 min。然後在0°C下將2-溴-5-甲基磺醯基苯酚（11.1 g，43.9 mmol，1.0 eq）添加至混合物中。將混合物溫熱至rt並攪拌2 h。將反應混合物冷卻至0°C，然後緩慢添加H 2O（100 mL）。藉由過濾收集沈澱，並用H 2O（100 mL）洗滌。將沈澱用己烷/EtOAc = 48/2（300 mL）洗滌以得到呈白色固體的標題化合物（16.3 g，47.7 mmol，定量的）。MS (ESI): m/z[M+H] +338.7/340.9。 步驟 2 ：中間體 15 ：2-(2-苄基氧基-4-甲基磺醯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image185
在rt下，向中間體16（13.9 g，40.6 mmol，1.0 eq）在1,4-二㗁𠮿（135 mL）中之溶液中添加雙(酉品并)二硼（15.5 g，60.9 mmol，1.5 eq）、KOAc（10.0 g，102.0 mmol，2.5 eq）和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2（1.7 g，2.0 mmol，0.05 eq）。將混合物加熱至110°C並攪拌26 h。將反應混合物冷卻至rt並通過Celite ®過濾。將不溶物用EtOAc（300 mL）洗滌。將濾液用H 2O（100 mL）和鹽水（30 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法使用在己烷中的20%-40% EtOAc的梯度作為流動相純化以得到淡黃色漿體。然後將所得漿體用己烷結晶以得到呈白色粉末的標題化合物（11.0 g，69%）；MS (ESI): m/z[M+H] +389.3。 實例 實例 1 ： 步驟 1 ：中間體 17：4-氯-N-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image187
在rt下，向1,4-二氯酞𠯤（177 g，889 mmol，1.0 eq）在無水NMP（450 mL）中之溶液中添加DIPEA（310 mL，1.78 mmol，2.0 eq）和(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲胺（123 g，938 mmol，1.05 eq）並將混合物在110°C攪拌5 h。將反應混合物冷卻至rt並傾倒入H 2O。將混合物用EtOAc/己烷 = 1 : 1萃取並用H 2O洗滌。將有機層在減壓下蒸發。將殘餘物與IPE一起研磨並過濾以得到呈淡黃色粉末的標題化合物（212 g，81%）。MS(ESI): m/z 294.1/296.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.50 - 3.77 (m, 3H), 4.00 - 4.20 (m, 1H), 4.40 - 4.48 (m, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 1H), 7.97 - 8.04 (m, 2H), 8.05 - 8.11 (m, 1H), 8.35 - 8.41 (m, 1H)。 步驟 2 ：中間體 18：2-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image189
向中間體17（203 g，691 mmol，1.0 eq）和(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸（213 g，1.03 mol，1.5 eq）在1,4-二㗁𠮿（1.7 L）和2.0 M Na 2CO 3水溶液（1.04 L，2.08 mol，3.0 eq）中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2（11.3 g，13.8 mmol，0.02 eq），將混合物攪拌並在氬氣氛下回流6 h。向反應混合物中添加(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸（28.5 g，138 mmol）和Pd(dppf )Cl 2·CH 2Cl 2（11.3 g，13.8 mmol，0.02 eq）。3 h後，將混合物冷卻至rt並傾倒入H 2O和EtOAc中。向溶劑中添加活性炭，攪拌混合物並通過Celite ®過濾。將濾液用EtOAc萃取並且將有機層減壓蒸發。將粗混合物藉由快速層析法（二氧化矽；CHCl 3/MeOH = 100/0-19/1-8/2）純化。將收集的級分進一步藉由快速層析法（NH-二氧化矽；CHCl 3/MeOH = 100/0-39/1-8/2）純化以得到呈棕色固體的標題化合物（112 g，39%）。MS(ESI) m/z 420.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.60 - 3.73 (m, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 2H), 4.01 - 4.10 (m, 1H), 4.46 - 4.55 (m, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 7.41 - 7.57 (m, 2H), 7.69 - 7.91 (m, 3H) 8.32 - 8.38 (m, 1H), 10.3 (br s, 1H)。 步驟 3 ：實例 1 ：(2S)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image126
向中間體18（112 g，267 mmol）在AcOH（240 mL）中之懸浮液中添加H 2O（80 mL）並將混合物在80°C攪拌5 h。將混合物冷卻至rt並在減壓下蒸發。將粗混合物藉由快速層析法（二氧化矽；CHCl 3/MeOH = 100/0-90/10-80/20）純化以得到呈無色固體的標題化合物（65.3 g，57%）。將殘餘物（65.3 g+7.51 g（前一批的殘餘物））與MeOH一起研磨並過濾。向得到的固體中添加EtOH，減壓蒸發溶劑，以得到呈無色固體的標題化合物（62.7g，86%）。MS(ESI): m/z 380.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 - 3.49 (m, 2H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 4.80 - 4.90 (m, 1H), 5.21 - 5.29 (m, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.85 - 7.92 (m, 1H), 8.32 - 8.41 (m, 1H) , 10.37 (br s, 1H)。
與實例1的程序類似，使用以下指定的硼酸，由中間體17合成下表1中之實例2-11。與實例1的製備類似，使用中間體17的 R-鏡像異構物合成實例12。 [ 表 1]
實例編號 名稱 硼酸 產物
2    (2S)-3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image192
Figure 02_image194
3    (2S)-3-[[4-(4,5-二氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image196
Figure 02_image198
4    (2S)-3-[[4-(2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image200
Figure 02_image202
5    (2S)-3-[[4-(4-氯-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image204
Figure 02_image206
6    (2S)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image208
Figure 02_image210
7    (2S)-3-[[4-[2-氟-6-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇 中間體10
Figure 02_image212
8    (2S)-3-[[4-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image214
Figure 02_image216
9    (2S)-3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇 中間體11
Figure 02_image218
10    (2S)-3-[[4-(2-氯-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image220
Figure 02_image222
11    (2S)-3-[[4-(2-羥基-4-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image224
Figure 02_image226
12    (2R)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image228
Figure 02_image230
實例 13 ： 步驟 1 ： 中間體 19：2-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-甲基-苯
Figure 02_image232
在rt下，向2-溴-4-甲基-苯酚（1.0 g，5.3 mmol）和K 2CO 3（2.2 g，16 mmol）在DMF（9 mL）中之懸浮液中添加PMBCl（1.0 g，6.4 mmol）並將混合物在rt下攪拌4 d。將反應混合物傾倒入H 2O中並用EtOAc萃取。將有機層用H 2O洗滌並在減壓下蒸發。將粗混合物藉由快速層析法（常規二氧化矽；己烷/EtOAc = 95/5-80/20）純化以得到呈無色油狀物的標題化合物（1.7 g，定量的）。MS(ESI): 未檢測到。 步驟 2 ：中間體 20：2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Figure 02_image234
向中間體19（1.7 g，5.5 mmol）、NaOAc（1.1 g，11 mmol）和雙(酉品并)二硼（1.7 g，6.7 mmol）在1,4-二㗁𠮿（14 mL）中之懸浮液中添加PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2（0.45 g，0.55 mmol）並將混合物加熱至100°C並攪拌4 h。將混合物冷卻至rt，傾倒入H 2O中，並通過Celite ®過濾。將溶劑用EtOAc萃取並減壓蒸發。將粗混合物藉由快速層析法（二氧化矽；己烷/EtOAc = 100/0-80/20）純化以得到呈黃色油狀物的標題化合物（1.73 g，88%）。MS(ESI): m/z 355.0 [M+H] +。 步驟 3 ：中間體 21 ：N-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基]-4-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-苯基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image236
向中間體20（271 mg，0.766 mmol）、中間體17（150 mg，0.511 mmol）和Na 2CO 3（162 mg，1.53 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2.6 mL）和H 2O（0.5 mL）中之懸浮液中添加SPhos Pd G3（40 mg，0.051 mmol）。將小瓶密封並將反應在微波反應器中在120°C下運行1 h。將反應混合物傾倒入鹽水中並用CHCl 3萃取。將有機層在減壓下蒸發。將粗混合物藉由快速層析法（二氧化矽；CHCl 3/MeOH = 100/0-93/7）純化。將收集的級分進一步藉由快速層析法（NH-二氧化矽；CHCl 3/MeOH = 100/0-90/10）純化以得到呈黃色無定形物質的標題化合物（182 mg，73%）。MS(ESI): m/z 484.4 [M-H] - 步驟 4 ：實例 13 ：(2S)-3-[[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image238
向中間體21（180 mg）在MeOH（1 mL）中之懸浮液中添加1,4-二㗁𠮿（1 mL）中的2 M HCl並將反應混合物在rt攪拌2 h。將溶劑在減壓下蒸發。將粗混合物藉由快速層析法（二氧化矽；100/0至85/15）和逆相快速層析法在C18柱上用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，aq）中的20%-50% MeCN的梯度作為流動相純化以得到呈淡黃色無定形物質的標題化合物（55 mg，46%）。MS(ESI): m/z 326.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (s, 3H), 3.39 - 3.47 (m, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 3.68 - 3.77 (m, 1H), 3.80 - 3.89 (m, 1H), 4.84 - 4.91 (m, 1H), 5.30 - 5.38 (m, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1H), 6.95 - 7.16 (m, 2H), 7.48 - 7.59 (m, 2H), 7.75 - 7.90 (m, 2H), 8.30 - 8.35 (m, 1H), 9.30 - 9.45 (m, 1H)。 實例 14 和實例 15 ： 步驟 1 ：中間體 22：6-甲基-2,3-二氫酞𠯤-1,4-二酮
Figure 02_image240
在rt下，向5-甲基異苯并呋喃-1,3-二酮（5.0 g，31 mmol）在AcOH（15 mL）中之溶液中添加一水合肼（4.9 mL，0.10 mol）並將混合物在rt下攪拌16 h並加熱至110°C。1 h後，將混合物冷卻至rt並向混合物中添加IPE和EtOH。將沈澱過濾並傾倒入H 2O中。將沈澱過濾並乾燥以得到呈無色粉末的標題化合物（4.97 g，91%）。MS(ESI): m/z 177.1 [M+H] +。 步驟 2 ：中間體 23：1,4-二氯-6-甲基-酞𠯤
Figure 02_image242
在rt下，向中間體22（4.97 g，28.2 mmol）在甲苯（1.0 mL）和吡啶（4.5 mL）中之溶液中添加三氯氧磷（13.2 mL）並將混合物在100°C下攪拌2 h。將混合物冷卻至rt並在減壓下蒸發。將粗混合物傾倒入0°C的H 2O中並在rt攪拌。將沈澱過濾並乾燥以得到呈淡黃色粉末的標題化合物（5.10 g，83%）。MS(ESI): m/z 213.1/215.1 [M+H] +。 步驟 3 ：中間體 24 ：4-氯-N-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基]-7-甲基-酞𠯤-1-胺
Figure 02_image244
和中間體 25 ：4-氯-N-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基]-6-甲基-酞𠯤-1-胺
Figure 02_image246
在rt下，向中間體23（2.10 g，9.86 mmol）在無水NMP（10 mL）中之溶液中添加DIPEA（4.11 mL，29.6 mmol）和( S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲胺（1.40 g，10.7 mmol）並將混合物在100°C攪拌4 h。將反應混合物冷卻至rt並傾倒入H 2O。將混合物用EtOAc萃取並且將有機層減壓蒸發。將粗混合物藉由快速層析法（二氧化矽，己烷/EtOAc = 100/0-20/80）純化以得到呈淡黃色無定形物質的中間體22和23之1 : 1混合物（0.898 g，30%）。MS(ESI): m/z 308.1/310.1 [M+H] + 步驟 4 ：中間體 26 ：2-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基胺基]-6-甲基-酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image248
和中間體 27 ：2-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基胺基]-7-甲基-酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image250
向中間體24和中間體25之1 : 1混合物（400 mg，1.30 mmol）、(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸（401 mg，1.95 mmol）和Na 2CO 3（413 mg，3.90 mmol）在1,4-二㗁𠮿（3.2 mL）和H 2O（1 mL）中之懸浮液中添加SPhos Pd G3（101 mg，0.130 mmol）。將小瓶密封並將反應在微波反應器中在120°C下運行30 min。將反應混合物傾倒入H 2O中並且用CHCl 3萃取。將有機層在減壓下蒸發。藉由柱層析法（二氧化矽，CHCl 3/MeOH = 100/0-95/5）純化粗混合物。將收集的級分進一步藉由柱層析法（NH-二氧化矽，CHCl 3/MeOH = 100/0-95/5）純化以得到呈黃色無定形物質的標題化合物（180 mg，32%）。分離的材料具有1:1 6-甲基/7-甲基比率。MS(ESI): m/z 434.2 [M+H] + 步驟 5 ：實例 14 ：(2S)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image252
和實例 15 ：(2S)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image254
向中間體26和中間體27之1 : 1混合物（179 mg，0.41 mmol）在MeOH（1 mL）中之懸浮液中添加1,4-二㗁𠮿（4 mL）中的2 M HCl並將反應混合物在rt下攪拌1 h。將溶劑在減壓下蒸發。將粗混合物藉由快速層析法（常規二氧化矽；CHCl 3/MeOH = 100/0-80/20）純化以得到呈淡黃色無定形物質之實例14（24 mg，15%）和呈淡黃色無定形物質之實例15（64 mg，39%）。
實例14： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 3.38 - 3.78 (m, 4H), 3.85 - 3.93 (m, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 3H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.80 - 7.91 (m, 1H), 8.45 - 8.60 (m, 1H)。MS(ESI): m/z 394.1 [M+H] +。
實例15： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 3.41 - 3.52 (m, 2H), 3.57 - 3.68 (m, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 1H), 3.87 - 3.93 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 1H), 8.60 - 8.67 (m, 1H)。MS(ESI): m/z 394.1 [M+H] +。 實例 16 步驟 1 ：中間體 28 ：(1R,3R)-3-[(4-氯酞𠯤-1-基)胺基]環戊醇
Figure 02_image256
在rt下，向1,4-二氯酞𠯤（1.40 g，7.0 mmol）在NMP（9 mL）中之溶液中添加(1R,3R)-3-胺基環戊醇鹽酸鹽（0.97 g，7.0 mmol，1.0 eq）和DIPEA（6.1 mL，35 mmol，5.0 eq）並將反應混合物在110°C加熱22 h。將反應混合物冷卻至rt，用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，並用CHCl 3萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮以得到粗材料。將粗化合物藉由柱層析法（二氧化矽，CHCl 3/MeOH = 100 : 0-90 : 10）純化以得到呈棕色粉末的標題化合物（1.37 g，74%）。MS(ESI): m/z 264.1/266.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.52 - 1.54 (m, 1H), 1.57 - 1.67 (m, 1H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 2.34 - 2.42 (m, 1H), 2.48 - 2.58 (m, 1H), 4.48 - 4.55 (m, 1H), 4.83 - 4.92 (m, 1H), 5.00 - 5.07 (m, 1H), 7.72 - 7.75 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 8.17 - 8.20 (m, 1H)。 步驟 2 ：實例 16 ：2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image258
在rt下，向中間體28（400 mg，27.0 mmol，1.1 eq）和[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸（310 mg，1.5 mmol，1.0 eq）在DME（5.0 mL）中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2（124 mg，0.15 mmol，0.1 eq）和2 M Na 2CO 3水溶液（2.3 mL，3.0 eq）。將混合物在85°C下加熱並攪拌5 h。將反應混合物冷卻至rt，並添加H 2O，然後將混合物用CHCl 3萃取（3次）。將有機層經Na 2SO 4乾燥並且在真空中濃縮。藉由柱層析法（NH-二氧化矽，CHCl 3/MeOH = 100 : 0-80 : 20）純化殘餘物。將收集的級分進一步藉由柱層析法（矽膠，CHCl 3/MeOH = 100 : 0-90 : 10）純化以得到呈黃色粉末的標題化合物（217 mg，37%）。MS(ESI): m/z 390.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 -1.68 (m, 2H), 1.80 - 1.88 (m, 1H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 4.27 - 4.35 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.77 - 4.88 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.84 (td, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.0 - 10.6 (m, 1H)。 實例 17 步驟 1 ：中間體 29 ：(1S,3S)-3-[(4-氯酞𠯤-1-基)胺基]環戊醇
Figure 02_image260
使用與中間體28相同的程序，使用起始材料(1S,3S)-3-胺基環戊醇鹽酸鹽製備標題化合物。將化合物分離為棕色固體。MS(ESI): m/z 264.1/266.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.50 - 1.54 (m, 1H), 1.57 - 1.66 (m, 1H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 2.34 - 2.42 (m, 1H), 2.48 - 2.58 (m, 1H), 4.48 - 4.55 (m, 1H), 4.83 - 4.92 (m, 1H), 5.00 - 5.07 (m, 1H), 7.72 - 7.75 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 8.17 - 8.20 (m, 1H)。 步驟 2 ：實例 17 ：2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image262
使用與實例16相同的程序，使用中間體29作為起始材料製備標題化合物。將化合物分離為棕色固體。
MS(ESI): m/z 390.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.69 (m, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.94 - 2.12 (m, 2H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 4.26 - 4.36 (m, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.77 - 4.88 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.84 (td, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.0 - 10.6 (m, 1H)。 實例 18 步驟 1 ：中間體 30 ：(1R,3R)-3-[[4-(2-苄基氧基-4-甲基磺醯基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]環戊醇
Figure 02_image264
在rt下，向中間體28（70 mg，0.265 mmol，1.0 eq）和中間體15（104 mg，0.268 mmol，1.0 eq）在DME（0.5 mL）中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2（22 mg，0.0265 mmol，0.1 eq）和2 M Na 2CO 3水溶液（0.8 mL，3.0 eq）。將混合物在90°C下加熱並攪拌3 h。將反應混合物冷卻至rt，並添加H 2O，然後將混合物用EtOAc萃取（3次）。將有機層經Na 2SO 4乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（二氧化矽，EtOAc/MeOH = 100 : 0-93 : 7）純化以得到呈橙色固體的標題化合物（34.3 mg，26%）。MS(ESI): m/z 490.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.50 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.83 (m, 1H), 1.85 - 1.98 (m, 1H), 2.12 - 2.15 (m, 1H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 4.95 - 5.05 (m, 1H), 5.05 - 5.18 (m, 3H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 2H)。 步驟 2 ：實例 18 ：2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-甲基磺醯基-苯酚
Figure 02_image266
在氮氣氛下，向中間體30（34.3 mg，0.070 mmol，1.0 eq）在EtOH（2 mL）中之溶液中添加Pd/C（26.0 mg，5%濕）。然後用1 atm的氫替換氮並將反應混合物在rt下攪拌7 h。將混合物通過Celite ®墊過濾。將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法使用在EtOAc中的5%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到呈微黃色粉末的標題化合物（24.7 mg，88%）。MS(ESI): m/z 400.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.69 (m, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 4.27 - 4.33 (m, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.78 - 4.90 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (td, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.2 - 10.7 (m, 1H)。
將表2中的 實例 19至 37均使用合適的胺基醇，類似於 實例 17的程序製備。 [ 表 2]
實例編號 名稱 產物
19 2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image268
20 2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image270
21 2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚   
Figure 02_image272
22 2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚   
Figure 02_image274
23 2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image276
24 2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image278
25 2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image280
26 2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image282
27 外消旋-(1R,2R)-2-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]環庚醇
Figure 02_image284
28 rel-2-(4-(((1R,3R)-3-羥基環己基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 （與實例29相反的鏡像異構物，未知絕對組態）
Figure 02_image286
29 rel-2-(4-(((1R,3R)-3-羥基環己基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 （與實例28相反的鏡像異構物，未知絕對組態）
Figure 02_image288
30 2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image290
31 2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image292
32 2-(4-(((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image294
33 2-(4-(((1s,3s)-3-羥基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image296
34 rel-2-(4-(((1R,3S)-3-羥基環戊基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 （與實例35相反的鏡像異構物，未知絕對組態）
Figure 02_image298
35 rel-2-(4-(((1R,3S)-3-羥基環戊基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 （與實例34相反的鏡像異構物，未知絕對組態）
Figure 02_image300
36 3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)苯酚
Figure 02_image302
37 2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image304
實例 38 步驟 1 ：中間體 31 ：(1R,3R)-3-[[1-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]-1-甲基-環戊醇
Figure 02_image306
在rt下，向中間體5（149.8 mg，0.70 mmol）在CH 2Cl 2（2 mL）中之溶液中添加TFA（1.0 mL，13.1 mmol）。將混合物在rt下攪拌40 min並將反應混合物濃縮。將殘餘物與甲苯共沸。向殘餘物在MeCN（1.2 mL）中之溶液中添加TEA（0.49 mL，3.50 mmol）並將混合物在rt下攪拌10 min。向混合物中添加中間體1（199.3 mg，0.59 mmol）並將小瓶密封。將反應混合物在微波反應器中在130°C運行2.5 h。將反應混合物濃縮，並將殘餘物藉由NH-矽膠柱層析法使用在EtOAc中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到呈棕色粉末的標題化合物（195 mg，74%）。MS (ESI): m/z[M+H] +: 419.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.47 (s, 3H), 1.67 - 1.80 (m, 2H), 1.83 - 2.02 (m, 2H), 2.52 - 2.72 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.99 - 5.15 (m, 1H), 5.50 (br d, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.32 (s, 1H)。 步驟 2 ：實例 38 ：2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image308
在rt下，向中間體31（195 mg，0.44 mmol）在2,4,6-三甲基吡啶（5 mL）中之溶液中添加LiI（626.9 mg，4.68 mmol）。將混合物在黑暗中在160°C下攪拌4 h。將反應混合物冷卻至rt並且添加H 2O。將混合物用EtOAc萃取（3次）。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由NH柱層析法純化，使用EtOAc中的10%-30% MeOH梯度作為流動相，以得到紅色膠狀物。將所得產物藉由快速柱層析法使用在EtOAc中的0%-20% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到呈黃色粉末的標題化合物（102.6 mg，56%）。MS (ESI): m/z[M+H] +405.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (s, 3H), 1.64 - 1.86 (m, 4H), 2.22 (dd, 1H), 2.28 - 2.41 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.86 - 5.01 (m, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.78 (d, 1H), 10.44 (br s, 1H)。 實例 39 ：2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image310
使用中間體4代替中間體5，類似於實例38製備標題化合物。MS (ESI): m/z [M+H] +405.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 3H), 1.51 - 1.67 (m, 1H), 1.74 - 1.91 (m, 2H), 1.93 - 2.08 (m, 1H), 2.10 - 2.25 (m, 2H), 4.59 - 4.80 (m, 2H), 7.22 - 7.36 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.90 (br d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.78 (s, 1H)。 實例 40 步驟 1 ：中間體 32 ：1-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(三氟甲基)苯
Figure 02_image312
將2-溴-5-(三氟甲基)苯酚（3.0 g，12.45 mmol）和1-(溴甲基)-4-甲氧基苯（2.53 g，12.57 mmol）溶解於MeCN（30 mL）並一次性添加碳酸鉀（1.892 g，13.69 mmol）（沒有或非常弱的放熱）。反應混合物變黃。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。根據NMR，16 h後反應完成。添加水和EtOAc，並且分離該等相。將水相用EtOAc萃取並將合併的有機萃取物用鹽洗滌並蒸發。這產生了沒有從IPA中結晶的淡橙色油狀物（大約15 mL）。相反，將油狀物藉由柱層析法（矽膠，庚烷/EtOAc:20/1作為洗脫劑）純化以得到靜置結晶的呈無色油狀物的3.58 g（80%）標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.95 - 7.00 (m, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 1H)。 步驟 2 ：中間體 33 ：三級-丁基 4-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯甲醯基]吡啶-3-甲酸酯
Figure 02_image314
將中間體8（7.0 g，29.6 mmol）溶解於THF（50 mL）並冷卻至-78°C。在另一個燒瓶中，將中間體32（10.7 g，29.6 mmol）溶解在THF（50 mL）中並在-78°C下添加n-BuLi（19.4 mL，31.1 mmol，1.6 M在己烷中）。將淺黃色溶液在-78°C攪拌15秒，然後通過套管滴加到第一溶液中。將反應混合物在-78°C攪拌10 min，然後添加AcOH（1.9 mL在100 mL水中），接著添加EtOAc。允許該反應混合物達到室溫並且將兩個相分離。將有機萃取物用水洗滌並蒸發以得到呈橙色油狀物的標題化合物（14.4 g，定量的）。不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI): m/z[M+H] +488.3。 步驟 3 ：中間體 34 ：1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-3H-吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-酮
Figure 02_image316
將中間體33（41.4 g，84.9 mmol）溶解於THF（300 mL），添加一水合肼（21.1 mL，340 mmol，50%在水中），並將反應混合物在60°C攪拌16 h。添加水（100 mL）並將混合物在rt下攪拌，然後傾倒入水（600 mL）中。將固體濾出並用水和MTBE洗滌。將產物在回流的EtOAc（1 L）中製漿，冷卻至rt並過濾，以得到呈灰白色固體的標題化合物（17.3 g，48%）。MS (ESI): m/z[M+H] +428.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.68 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.93 (d, 1H), 9.48 (s, 1H), 13.23 (s, 1H)。 步驟 4 ：中間體 35 ：4-氯-1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤
Figure 02_image318
將中間體34（6.0 g，14.0 mmol）在1,4-二㗁𠮿（55 mL）中製漿。添加吡啶（9.9 mL，122 mmol）和三氯氧磷（4.6 mL，48.9 mmol）並將反應在60°C攪拌19 h。將混合物冷卻至rt，然後添加至檸檬酸三鈉（180 mL，aq.，1 M）。將沈澱產物過濾出，用水（2 x 50 mL）洗滌，並真空乾燥以得到棕褐色固體。將粗品在MeCN（80 mL）中製漿並加熱至80°C直至溶解。將混合物冷卻至rt並將形成的沈澱過濾出，用MeCN（2 x 15 mL）洗滌並乾燥以得到呈棕褐色固體的標題化合物（2.57 g，41%）。MS (ESI): m/z[M+H] +446.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.73 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 9.10 (d, 1H), 9.69 - 9.82 (m, 1H)。 步驟 5 ：中間體 36 ：(1R,2R)-2-[[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]環己醇
Figure 02_image320
將中間體35（2.6 g，5.7 mmol）、(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇（1.1 g，9.2 mmol）和NaHCO 3（2.4 g，28.7 mmol）在IPA（22 mL）中混合並在80°C下攪拌3 d。將反應混合物傾倒入水（100 mL）中並攪拌至rt持續2 h。濾出固體，用水洗滌並在40°C在真空下乾燥，以得到呈棕褐色固體的標題化合物（2.9 g，96%）。MS (ESI): m/z[M+H] +535.6。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 4H), 1.69 (d, 2H), 1.97 (d, 1H), 2.12 (s, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.19 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.76 (s, 1H)。 步驟 6 ：實例 40 ：2-(4-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image128
將中間體36（2.9 g，5.5 mmol）在無水EtOH（99.5%，7 mL）中製漿，添加HCl（4 M在1,4-二㗁𠮿中，20.7 mL，82.9 mmol）並將反應在rt下攪拌2 h。在攪拌下將混合物滴加到Et 2O（150 mL）中，得到沈澱，將其濾出，用Et 2O洗滌並乾燥，以得到淺黃色固體（HCl-鹽）。將固體在水（50 mL）中製漿，用飽和NaHCO 3水溶液製成鹼性（Ph = 9）並用DCM : MeOH = 9 : 1（多次）萃取。將合併的有機萃取物通過分相器過濾並蒸發以得到1.85 g橙色半固體。將該粗品在70°C溶解於MeCN（20 mL）和IPA（0.5 mL），冷卻至rt，過濾，用MeCN洗滌並在40°C真空乾燥，以得到呈黃色固體的標題化合物（1.25 g，56%）。MS (ESI): m/z[M+H] +405.3。HRMS (ESI): m/z[M+H] +計算為C 20H 19F 3N 4O 2: 405.1538, 實測值: 405.1538。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.41 (m, 4H), 1.72 (d, 2H), 1.99 (d, 1H), 2.13 (s, 1H), 3.56 - 3.69 (m, 1H), 4.17 - 4.28 (m, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)。 實例 41 步驟 1 ：中間體 37 ：(1S,3R)-3-[(1-氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)胺基]環己醇
Figure 02_image323
和 中間體 38 ：(1S,3R)-3-[(4-氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)胺基]環己醇
Figure 02_image325
在rt下，向(1S,3R)-3-胺基環己醇鹽酸鹽（0.93 g，6.1 mmol，1.1 eq）在NMP（12 mL，0.5 M）中之懸浮液中添加1,4-二氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤（1.1 g，5.7 mmol，1.0 eq）和DIPEA（4.0 mL，23 mmol，4.1 eq）。將混合物加熱至90°C並攪拌20 h。將反應混合物冷卻至rt並且真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（二氧化矽，己烷/EtOAc = 50 : 50）純化以得到呈黃色焦糖的標題化合物混合物（中間體37/中間體38 = 7 : 3，2.1 g，89%）。MS(ESI): m/z 279.1/281.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.4 - 1.5 (m, 1H), 1.6 - 1.7 (m, 1H), 2.1 - 1.8 (m, 6H), 2.18 (br s, 2H), 4.19 (br s, 1H), 4.5 - 4.6 (m, 0.3H), 4.6 - 4.7 (m, 0.7H), 6.5 - 6.7 (m, 0.3H), 6.9 - 7.1 (m, 0.7H), 7.55 (dd, 0.3H), 7.87 (dd, 0.7H), 8.99 (d, 0.3H), 9.00 (d, 0.7H), 9.28 (d, 0.7H), 9.52 (d, 0.3H)。 步驟 2 ：中間體 39 ：N-[(1R,3S)-3-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基環己基]-1-氯-吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-胺
Figure 02_image327
和 中間體 40 ：N-[(1R,3S)-3-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基環己基]-4-氯-吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-胺
Figure 02_image329
在0°C下，向來自前一步驟的中間體37和中間體38之混合物（1.7 g，4.1 mmol，1.0 eq）在DMF（25 mL）中之溶液中添加咪唑（0.34 g，5.0 mmol，1.2 eq）、三級-丁基二甲基矽基氯（0.68 mg，4.5 mmol，1.1 eq）和DMAP（0.16 mg，1.3 mmol，0.3 eq），並將混合物在rt攪拌22 h。將反應混合物傾倒入冰水中，並用EtOAc（50 mL，2次）萃取。將有機層用H 2O（20 mL，3次）和鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（二氧化矽，己烷/EtOAc = 70:30）純化以得到呈淡黃色無定形物質的中間體39（798 mg，50%）和呈淡黃色粉末的中間體40（176 mg，11%）。
中間體 39 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.18 (s, 3H), 0.21 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.4 - 1.5 (m, 1H), 1.6 - 1.8 (m, 3H), 1.8 - 2.0 (m, 3H), 2.0 - 2.1 (m, 1H), 4.1 - 4.2 (m, 1H), 4.6 - 4.7 (m, 1H), 7.00 (br s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 9.01 (d, 1H), 9.24 (s, 1H)。MS(ESI): m/z 393.2/395.2 [M+H]+。
中間體 40 ： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.16 (s, 3H), 0.19 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.39 - 1.50 (m, 1H), 1.51 - 1.96 (m, 6H), 1.99 - 2.09 (m, 1H), 4.11 - 4.20 (m, 1H), 4.61 - 4.70 (m, 1H), 6.65 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.98 (d, 1H) 9.53 (s, 1H)。MS(ESI): m/z 393.2/395.2 [M+H]+。 步驟 3 ：中間體 41：2-[4-[[(1R,3S)-3-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image331
向來自前一步驟的中間體39（201 mg，0.51 mmol，1.0 eq）、[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸（131 mg，0.63 mmol，1.2 eq）和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2（45 mg，0.06 mmol，0.1 eq）在1,4-二㗁𠮿（4 mL，0.1 M）中之溶液中添加2 M Na 2CO 3水溶液（0.80 mL，1.6 mmol，3.1 eq）。將混合物在100°C加熱並在氬氣氛下攪拌4 h。將反應混合物冷卻至rt並且用H 2O和EtOAc稀釋。將有機層用EtOAc（10 mL，2次）萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並真空濃縮。將殘餘物藉由一個柱層析法（二氧化矽，己烷/EtOAc = 60 : 40）並且然後另一個柱層析法（NH-二氧化矽，EtOAc/MeOH = 95 : 5）純化以得到呈黃色無定形物質的標題化合物（145 mg，52%）。MS(ESI): m/z 519.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.21 (s, 3H), 0.25 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.4 - 1.6 (m, 2H), 1.6 - 1.8 (m, 3H), 1.9 - 2.1 (m, 3H), 4.27 (d, 1H), 4.80 (td, 1H), 4.80 (td, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.6 - 7.4 (br s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.63 (br s, 1H)。 步驟 4 ：實例 41 ：2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image333
在rt下，向中間體41（140 mg，0.26 mmol，1.0 eq）在THF（3 mL）中之溶液中添加THF溶液（0.4 mL，0.40 mmol，1.6 eq）中的1 M四丁基氟化銨。將混合物在rt攪拌22 h。向所得的混合物中添加飽和NaHCO 3水溶液並用EtOAc（15 mL，2次）萃取。將有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（二氧化矽，EtOAc/MeOH = 95 : 5）純化以得到呈黃色無定形物質的標題化合物（96 mg，89%）。MS(ESI): m/z 405.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.5 - 1.6 (m, 1H), 1.7 - 2.1 (m, 6H), 2.1 - 2.2 (m, 1H), 3.7 - 3.8 (m, 1H), 4.2 - 4.3 (m, 1H), 4.7 - 4.8 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.4 - 11.7 (m, 1H)。 實例 42 步驟 1 ：中間體 42 ：(1S,3R)-3-[[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]環己醇
Figure 02_image335
將中間體35（1.45 g，3.3 mmol）、(1S,3R)-3-胺基環己-1-醇、HCl（0.54 g，3.6 mmol）和Na 2CO 3（0.72 g，6.8 mmol）在環丁碸（14 mL）中混合，並將反應在120°C攪拌3 h。將反應混合物冷卻至rt，然後添加水和iPrOAc並分離各相。將水相用iPrOAc萃取並將合併的有機萃取物用水洗滌兩次並蒸發。將殘餘物藉由快速層析法使用EtOAc作為流動相純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物（1.47 g，86%）。MS (ESI): m/z[M+H] +525.5。 步驟 2 ：實例 42 ：2-(4-(((1R,3S)-3-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚二鹽酸鹽
Figure 02_image337
將HCl（15 mL，60 mmol，4 M在1,4-二㗁𠮿中）添加至在無水EtOH（3 mL）中的中間體42（1.75 g，3.34 mmol）中以得到澄清溶液。將反應在40°C下攪拌15 min，然後冷卻至rt。將反應混合物滴加到Et 2O（100 mL）中，濾出固體並用Et 2O洗滌。將固體重新溶解在EtOH中並添加EtOAc以沈澱產物。過濾固體，用兩份EtOAc洗滌並乾燥，以得到黃色固體。將固體進一步溶解在MeCN/水中並冷凍乾燥，以得到標題化合物（1.45 g，91%）。MS (ESI): m/z[M+H] +405.3。HRMS (ESI): m/z[M+H] +計算為C 20H 19F 3N 4O 2: 405.1536, 實測值: 405.1534。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.21 (m, 1H), 1.38 (q, 1H), 1.46 - 1.63 (m, 2H), 1.80 (dt, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.98 (d, 1H), 2.24 (d, 1H), 3.57 (ddd, 1H), 4.15 (dt, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.24 (s, 1H), 11.02 (s, 1H)。 實例 43 ：2-[1-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image339
使用中間體40代替中間體39，類似於實例41製備標題化合物。MS(ESI): m/z 405.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.45 (m, 3H), 1.72 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 3.50 - 3.63 (m, 1H), 4.22 - 4.35 (m, 1H), 4.65 - 4.75 (m, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 2H), 7.45 - 7.60 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.90 (d, 1H)。 實例 44 步驟 1 ：中間體 43 ：2-[4-[[(1R,3S)-3-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-氯-苯酚
Figure 02_image341
向中間體39（1.1 g，2.8 mmol）、5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚（1.0 g，3.9 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2（231 mg，0.283 mmol，0.1 eq）在1,4-二㗁𠮿（4 mL）中之溶液中添加2 M Na 2CO 3水溶液（4.2 mL，8.4 mmol，3.0 eq）。將混合物在100°C加熱並在氬氣氛下攪拌2.5 h。將反應混合物冷卻至rt並且用H 2O稀釋。將混合物用EtOAc萃取並且將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法使用在己烷中的20%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化。將收集的級分進一步藉由NH-矽膠柱層析法使用在己烷中的50%-100% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈黃色無定形物質的標題化合物（774.7 mg，55%）。MS (ESI): m/z[M+H] +485.2/487.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.20 (s, 3H), 0.24 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.45 - 1.62 (m, 1H), 1.63 - 1.83 (m, 3H), 1.87 - 2.10 (m, 4H), 4.20 - 4.30 (m, 1H), 4.72 - 4.83 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.33 - 9.35 (m, 1H), 11.63 (br s, 1H)。 步驟 2 ：實例 44 ：5-氯-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚
Figure 02_image343
在rt下，向中間體43（174.6 mg，0.35 mmol，1.0 eq）在THF（3 mL）中之溶液中添加THF溶液（0.52 mL，0.52 mmol，1.5 eq）中的1 M四丁基氟化銨。將混合物在rt下攪拌21 h。向所得的混合物中添加飽和的NaHCO 3水溶液並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法使用在EtOAc中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到呈黃色無定形物質的標題化合物（114.5 mg，81%）。MS (ESI): m/z[M+H] +371.1/373.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 - 1.21 (m, 1H), 1.22 - 1.44 (m, 3H), 1.71 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 2.24 - 2.36 (m, 1H), 3.50 - 3.63 (m, 1H), 4.25 - 4.40 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.74 (d, 1H)。
包括在下表3中之實例以類似於實例44的兩步式程序使用指定的硼酸和環戊硼烷合成。 [ 表 3]
實例編號 名稱 硼酸起始材料 產物
45    3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image345
Figure 02_image347
46    5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚
Figure 02_image349
Figure 02_image351
47    3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚
Figure 02_image353
Figure 02_image355
48    2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚
Figure 02_image357
Figure 02_image359
實例 49 和實例 50 ：2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚的 (R) 和 (S) 阻轉異構物
Figure 02_image361
Figure 02_image363
向中間體39（200 mg，0.51 mmol，1.0 eq）、[2-羥基-6-(三氟甲基)苯基]硼酸（125.8 mg，0.61 mmol）和SPhos Pd G3（39.8 mg，0.05 mmol，0.1 eq）在1,4-二㗁𠮿（0.77 mL）中之溶液中添加2 M Na 2CO 3水溶液（0.77 mL，1.5 mmol，3.0 eq）並將小瓶密封。將反應混合物在微波反應器中在150°C運行1 h。將反應混合物冷卻至rt並且用H 2O和EtOAc稀釋。將有機層用EtOAc（3次）萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（使用在EtOAc中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相），然後藉由NH柱層析法（使用在EtOAc中的5%-20% MeOH的梯度作為流動相）純化以得到呈淡黃色粉末的產物混合物。將殘餘物溶解在THF（3 mL）中，並在rt下向混合物中添加在THF溶液（0.6 mL，0.60 mmol）中的1 M四丁基氟化銨。將混合物在rt下攪拌6 h。向所得的混合物中添加飽和NaHCO 3水溶液並用EtOAc（2次）萃取。將有機層用鹽水洗滌、經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由逆相快速層析法在C18柱上使用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，aq.）中的20%-50% MeCN的梯度作為流動相純化以得到呈米色粉末的第一洗脫化合物異構物1實例49（33.3 mg）和呈米色粉末的第二洗脫化合物異構物2實例50（30.3 mg）。
實例 49 ：MS (ESI): m/z[M+H] +405.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.21 (m, 1H), 1.21 - 1.47 (m, 3H), 1.72 - 1.82 (m, 1H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 2.21 - 2.37 (m, 1H), 3.51 - 3.63 (m, 1H), 4.24 - 4.39 (m, 1H), 4.74 (br d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.16 (br s, 1H)。
實例 50 ：MS (ESI): m/z[M+H] +405.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.21 (m, 1H), 1.27 - 1.45 (m, 3H), 1.74 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 1.96 - 2.06 (m, 1H), 2.28 - 2.39 (m, 1H), 3.49 - 3.62 (m, 1H), 4.25 - 4.41 (m, 1H), 4.72 (br d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.15 (br s, 1H)。 實例 51 步驟 1 ：中間體 44 ：2-[4-[[(1R,3S)-3-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-乙烯基-苯酚
Figure 02_image365
向中間體43（185.2 mg，0.37 mmol）在1,4-二㗁𠮿（1.2 mL）和水（0.8 mL）中之溶液中添加K 3PO 4（477.2 mg, 2.2 mmol）、乙烯三氟硼酸鉀（149.6 mg，1.1 mmol）和Xphos Pd G3（30.0 mg，0.035 mmol）。將小瓶密封並將反應在微波反應器中在120°C下運行30 min。然後將反應用EtOAc和H 2O稀釋。分離各層，水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用飽和NaHCO 3水溶液和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法使用在己烷中的15%-70% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈棕色粉末的標題化合物（54.3 mg，30%）。MS (ESI): m/z[M+H] +477.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.20 (s, 3H), 0.24 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.44 - 1.53 (m, 1H), 1.64 - 1.84 (m, 3H), 1.87 - 2.11 (m, 4H), 4.20 - 4.27 (m, 1H), 4.72 - 4.83 (m, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.33 (s, 1H)。 步驟 2 ：中間體 45 ：2-[4-[[(1R,3S)-3-[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-乙基-苯酚
Figure 02_image367
在氮氣氛下，向中間體44（52 mg，0.11 mmol）在EtOAc（2 mL）中之溶液中添加Pd/C（22 mg，10%濕）。然後用1 atm的氫替換氮並將反應混合物在rt下攪拌1 h。將混合物通過Celite ®墊過濾。將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法使用在己烷中的10%-35% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈黃色粉末的標題化合物（33.4 mg，66%）。MS (ESI): m/z[M+H] +479.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.20 (s, 3H), 0.23 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.30 (t, 3H), 1.45 - 1.55 (m, 1H), 1.63 - 1.84 (m, 3H), 1.88 - 2.12 (m, 4H), 2.69 (q, 2H), 4.19 - 4.27 (m, 1H), 4.72 - 4.82 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.94 (d, 1H), 9.33 (d, 1H), 11.26 (br s, 1H)。 步驟 3 ：實例 51 ：5-乙基-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚
Figure 02_image369
使用中間體45，類似於實例44獲得標題化合物。MS (ESI): m/z[M+H] +365.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.29 (t, 3H), 1.47 - 1.76 (m, 3H), 1.79 - 2.04 (m, 4H), 2.12 - 2.25 (m, 1H), 2.69 (q, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.61 - 4.79 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.34 (s, 1H)。 實例 52 步驟 1 ：中間體 46 ：(1S,3R)-3-[[1-(4-環丙基-2-甲氧基-苯基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]環己醇
Figure 02_image371
使用中間體13，類似於實例44獲得標題化合物。MS (ESI): m/z[M+H] +391.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.76 - 0.83 (m, 2H), 1.00 - 1.08 (m, 2H), 1.42 - 1.81 (m, 4H), 1.82 - 2.03 (m, 3H), 2.17 - 2.33 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.06 - 4.17 (m, 1H), 4.62 - 4.77 (m, 1H), 6.42 - 6.63 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.28 (s, 1H)。 步驟 2 ：實例 52 ：5-環丙基-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚
Figure 02_image373
在-78°C下，向中間體46（200 mg，0.45 mmol）在CH 2Cl 2（4 mL）中之溶液中添加BBr 3（3.0 mL，3.0 mmol，1 M在CH 2Cl 2中）。將反應混合物在0°C下攪拌1 h。將反應用NaHCO 3水溶液淬滅並用CHCl 3-MeOH（3次）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法純化，使用CHCl 3中的0%-10% MeOH梯度作為流動相，以得到棕色膠狀物。將所得產物藉由逆相快速層析法在C18柱上用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，aq）中的30%-60% MeCN的梯度作為流動相純化以得到呈橙色粉末的標題化合物（98.7 mg，50%）。MS (ESI): m/z[M+H] +377.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 - 0.74 (m, 2H), 0.95 - 1.03 (m, 2H), 1.08 - 1.21 (m, 1H), 1.23 - 1.45 (m, 3H), 1.72 - 1.82 (m, 1H), 1.83 - 1.97 (m, 2H), 2.03 (br d, 1H), 2.21 - 2.36 (m, 1H), 3.48 - 3.63 (m, 1H), 4.21 - 4.42 (m, 1H), 4.72 (br d, 1H), 6.64 - 6.73 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.73 (d, 1H)。 實例 53 ：4-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image375
按照實例52所述之兩步式程序使用中間體14，獲得標題化合物。MS (ESI): m/z[M+H] +423.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.21 (m, 1H), 1.23 - 1.45 (m, 3H), 1.73 - 1.82 (m, 1H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 1.97 - 2.09 (m, 1H), 2.24 - 2.36 (m, 1H), 3.50 - 3.65 (m, 1H), 4.27 - 4.40 (m, 1H), 4.73 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.77 (s, 1H)。 實例 54 步驟 1 ：中間體 47 ：(1R,2R)-2-[(1-氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)胺基]環己醇
Figure 02_image377
和中間體 48 ：(1R,2R)-2-[(4-氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)胺基]環己醇
Figure 02_image379
在rt下，向(1R,2R)-2-胺基環己醇鹽酸鹽（3.18 g，21 mmol，1.1 eq）在MeCN（20 mL，1 M）中之懸浮液中添加1,4-二氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤（4.0 g，20 mmol，1.0 eq）和DIPEA（10.4 mL，60 mmol，3 eq）。將混合物加熱至100°C並攪拌4 h。將反應混合物冷卻至rt並且真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法使用在EtOAc中的0%-3% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到呈淡黃色固體的中間體47和中間體48的3 : 1混合物（4.2 g，56%）。MS (ESI): m/z[M+H] +279.1/281.1。 步驟 2 ：中間體 49 ：1-氯-N-[(1R,2R)-2-三異丙基矽基氧基環己基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-胺
Figure 02_image381
在0°C下，向來自前一步驟的中間體47和中間體48之混合物（3.2 g，11.5 mmol，1.0 eq）在CH 2Cl 2（35 mL）中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶（2.7 mL，23 mmol，2 eq）、三異丙基矽基三氟甲磺酸酯（4.63 mL，17.2 mmol，1.5 eq），並將混合物在同一溫度下攪拌30 min。將反應混合物用H 2O稀釋並攪拌混合物。將有機層分離並真空濃縮。將殘餘物藉由NH柱層析法使用在己烷中的10%-30% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈淡黃色無定形物質的標題化合物（3.1 g，61%）。MS (ESI): m/z[M-H] -433.3/435.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.00 - 1.14 (m, 21H), 1.17 - 1.44 (m, 2H), 1.45 - 1.73 (m, 3H), 1.78 - 1.89 (m, 1H), 1.99 - 2.12 (m, 1H), 2.57 - 2.71 (m, 1H), 3.87 - 3.99 (m, 1H), 4.09 - 4.20 (m, 1H), 5.65 (br d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.21 - 9.24 (m, 1H)。 步驟 3 ：中間體 50 ：1-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,2R)-2-三異丙基矽基氧基環己基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-胺
Figure 02_image383
向中間體49（150 mg，0.34 mmol）、中間體14（206.9 mg，0.52 mmol）和PdCl 2(Amphos) 2（12.2 mg，0.02 mmol，0.05 eq）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）和H 2O（0.5 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（337 mg，1.03 mmol，3.0 eq）並將小瓶密封。將反應混合物在微波反應器中在120°C運行1 h。將反應混合物冷卻至rt並且用H 2O稀釋。向混合物中添加CHCl 3並攪拌。將有機層分離並真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法使用在己烷中的5%-35% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈淡黃色無定形物質的標題化合物（126.3 mg，62%）。MS (ESI): m/z[M-H] -591.3。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.99 - 1.16 (m, 21H), 1.23 - 1.46 (m, 2H), 1.47 - 1.75 (m, 3H), 1.78 - 1.90 (m, 1H), 2.02 - 2.15 (m, 1H), 2.65 - 2.79 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.90 - 4.01 (m, 1H), 4.20 - 4.31 (m, 1H), 5.76 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.28 (d, 1H)。 步驟 4 ：中間體 51 ：(1R,2R)-2-[[1-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]環己醇
Figure 02_image385
從中間體50開始，類似於實例44製備標題化合物。MS (ESI): m/z[M+H] +437.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.46 - 1.72 (m, 3H), 1.76 - 2.03 (m, 4H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 4.69 - 4.81 (m, 1H), 6.76 - 6.96 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.30 - 9.33 (m, 1H)。 步驟 5 ：實例 54 ：4-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image387
從中間體51開始，類似於實例52步驟2製備標題化合物。MS (ESI): m/z [M+H] +422.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.43 (m, 4H), 1.63 - 1.78 (m, 2H), 1.92 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 2.19 (m, 1H), 3.57 - 3.68 (m, 1H), 4.18 - 4.30 (m, 1H), 4.81 (br d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.80 (s, 1H)。
從中間體49開始並以指定的硼酸作為起始材料，與實例54的程序步驟3和4類似，合成下表4中包括的實例。 [ 表 4]
實例編號 名稱 硼酸起始材料 產物
55 3-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image389
Figure 02_image391
56    2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚
Figure 02_image393
Figure 02_image395
57 5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚
Figure 02_image397
Figure 02_image399
58 5-氯-2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚
Figure 02_image401
Figure 02_image403
實例 59 步驟 1 ：中間體 52 ：(1R,3R)-3-[[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]環戊醇
Figure 02_image405
將中間體35（2.6 g，5.8 mmol）、(1R,3R)-3-胺基環戊-1-醇鹽酸鹽（0.96 g，7.0 mmol）和NaHCO 3（2.94 g，35 mmol）在IPA（25 mL）中混合並在80°C下攪拌20 h。將混合物傾倒在水（100 mL）上，將混合物冷卻至rt，將固體產物濾出，用水洗滌並乾燥以得到呈米色固體的標題化合物（2.82 g，95%）。MS (ESI): m/z[M+H] +511.5。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.61 (ddd, 2H), 1.84 (dt, 1H), 1.94 - 2.15 (m, 2H), 2.25 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.20 - 4.39 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.84 (h, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.73 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.56 - 7.69 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.75 (s, 1H)。 步驟 2 ：實例 59 ：2-(4-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image407
將中間體52（2.7 g，5.29 mmol）在無水EtOH（7 mL）中製漿並添加HCl（4 M在1,4-二㗁𠮿中，19.8 mL，79 mmol）並將反應在rt攪拌2 h，然後在攪拌下滴加至Et 2O（150 mL）。將沈澱過濾出並用Et 2O洗滌。將粗製固體溶於水（100 mL）並用DCM（2 x 50 mL）洗滌。然後將水相用NaHCO 3（飽和，50 mL，pH = 9）製成鹼性，將形成的漿液在rt攪拌1h，將固體濾出，用水洗滌並真空乾燥以得到呈棕褐色固體的標題化合物（1.8 g，87%）。MS (ESI): m/z[M+H] +391.3。HRMS (ESI): m/z[M+H] +計算為C 19H 17F 3N 4O 2: 391.1382, 實測值: 391.1392。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 - 1.70 (m, 2H), 1.85 (dt, 1H), 1.95 - 2.12 (m, 2H), 2.27 (dq, 1H), 4.26 - 4.34 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.86 (h, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)。 實例 60 步驟 1 ：中間體 53 ：(1S,3R)-3-[[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]環戊醇
Figure 02_image409
將中間體35（2.6 g，5.8 mmol）、(1S,3R)-3-胺基環戊-1-醇鹽酸鹽（0.95 g，6.9 mmol）和NaHCO 3（2.94 g，35.0 mmol）在IPA（25 mL）中混合並在80°C下攪拌20 h。將混合物傾倒在水（100 mL）上，將混合物冷卻至rt，將固體產物濾出，用水洗滌並乾燥以得到呈米色固體的標題化合物（2.87 g，96%）。MS (ESI): m/z[M+H] +511.5。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 - 1.95 (m, 4H), 2.07 (d, 1H), 2.32 - 2.45 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.58 (h, 1H), 4.74 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.76 (s, 1H)。 步驟 2 ：實例 60 ：2-(4-(((1R,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image411
將中間體53（2.8 g，5.4 mmol）在無水EtOH（7 mL）中製漿並添加HCl（4 M在1,4-二㗁𠮿中，20.2 mL，80.8 mmol）並將反應在rt攪拌2 h，然後在攪拌下滴加至Et 2O（150 mL）。將沈澱過濾出並用Et 2O洗滌。將粗製固體在水（130 mL）中製漿並用DCM（3 x 50 mL）洗滌。然後將水相用NaHCO 3（飽和，50 mL，pH = 9）製成鹼性並用DCM : MeOH 9 : 1萃取幾次。蒸發合併的有機萃取物，得到含水漿液，攪拌2 h後，過濾漿液，用水洗滌固體並在40°C真空乾燥，以得到呈棕褐色固體的標題化合物（1.45 g，69%）。MS (ESI): m/z [M+H] +391.3。HRMS (ESI): m/z[M+H] +計算為C 19H 17F 3N 4O 2: 391.1382, 實測值: 391.1382。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (ddt, 2H), 1.78 (dq, 1H), 1.87 (dt, 1H), 2.08 (dq, 1H), 2.39 (dt, 1H), 4.18 (p, 1H), 4.59 (h, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.78 (s, 1H)。 實例 61 步驟 1 ：中間體 54 ：三級-丁基 N-[(1R)-3-羥基-3-甲基-環己基]胺基甲酸酯
Figure 02_image413
在-78°C下，向三級-丁基 N-[(1R)-3-側氧基環己基]胺基甲酸酯（920 mg，4.31 mmol）在THF（40 mL）中之攪拌溶液中添加在Et 2O（1.06 mol/L，16.3 mL，17.3 mmol）中的甲基鋰，並將溶液在-78°C下攪拌1 h。再次在-78°C下，向該溶液中添加在Et 2O（1.06 mol/L，16.3 mL，17.3 mmol）中的甲基鋰，並將溶液在-78°C下攪拌1 h，用飽和NH 4Cl水溶液（50 mL）淬滅，並用EtOAc萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓蒸發。向殘餘物中添加己烷，並藉由過濾收集所得沈澱以得到呈無色無定形物質的標題化合物（1 : 4混合物，584 mg，59%）。MS (ESI): m/z [M+H] +230.2。 步驟 2 ：中間體 55 ：(3R)-3-胺基-1-甲基-環己醇
Figure 02_image415
向來自前一步驟的中間體54（580 mg，2.53 mmol）在CH 2Cl 2（6 mL）中之溶液中添加TFA（3 mL），並將溶液在rt攪拌2 h。將反應溶液減壓蒸發以得到呈無色油狀物的標題化合物（1176 mg，27.7%純度，定量的）。該材料無需進一步純化而用於下一步驟。 步驟 3 ：中間體 56 ：(1R,3R)-3-[[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]-1-甲基-環己醇
Figure 02_image417
和 中間體 57 ：(1S,3R)-3-[[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]-1-甲基-環己醇
Figure 02_image419
向中間體55（540 mg，27.7%純度，1.17 mmol）（來自前一步驟）和中間體34（500 mg，1.17 mmol）在DMF（2 mL）中之溶液中添加DBU（1.31 mL，8.78 mmol）和BOP（1280mg，2.63 mmol），並將溶液在rt下攪拌17 h。將反應溶液傾倒入飽和NaHCO 3水溶液中，並將混合物用CHCl 3萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由快速層析法（用CHCl 3至CHCl 3/MeOH（90/10）的梯度洗脫）隨後藉由手性HPLC（柱：CHIRALPAK IE Φ30 mm*250 mm，溶劑：己烷/EtOH/nBuNH 2（35/65/0.1），流速：20 mL/min）純化以得到呈無色粉末的中間體56（40 mg，6%，MS (ESI): m/z 539.3 [M+H] +）和呈無色粉末的中間體57（49 mg，8%，MS (ESI): m/z 539.3 [M+H) +）。 步驟 4 ：實例 61 ：2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基-3-甲基-環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image421
向含有來自前一步驟的中間體56（35 mg，0.065 mmol）的燒瓶中添加在1,4-二㗁𠮿（4 M，2 mL，8.0 mmol）中的氯化氫，並將溶液在rt下攪拌2 h。將反應溶液傾倒入飽和NaHCO 3水溶液中，並將混合物用CHCl 3萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物從EtOAc和己烷重結晶以得到呈黃色粉末的標題化合物（22 mg，81%）。MS (ESI): m/z 419.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (s, 3 H), 1.21 - 1.33 (m, 2 H), 1.47 (t, 1 H), 1.54 - 1.59 (m, 2 H), 1.72 - 1.85 (m, 1 H), 1.94 - 2.00 (m, 1 H), 2.08 - 2.15 (m, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 (br s, 1H), 7.32 (d, 1 H), 7.55 (d, 1H), 7.61 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 10.44 (br s, 1 H)。 實例 62 ：2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基-3-甲基-環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image423
類似於實例61，從中間體57（44 mg，0.082 mmol）製備呈黃色粉末的標題化合物（24 mg，70%）。MS (ESI): m/z 419.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 3 H) 1.36 - 1.53 (m, 3 H) 1.53 - 1.61 (m, 1 H) 1.62 - 1.68 (m, 1 H) 1.69 - 1.81 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H) 4.39 - 4.54 (m, 1 H) 4.69 (s, 1 H) 7.27 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.55 (d, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 8.84 (d, 1 H) 9.66 (s, 1 H) 10.23 - 10.61 (br, 1 H)。 實例 63 步驟 1 ：中間體 58 ：(1s,3s)-3-((1-氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)胺基)-1-甲基環丁-1-醇
Figure 02_image425
在rt下，向3-胺基-1-甲基-環丁醇鹽酸鹽（1.5 g，11.0 mmol，1.1 eq）在MeCN（10 mL）中之懸浮液中添加1,4-二氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤（2.0 g，10.0 mmol，1.0 eq）和DIPEA（5.2 mL，30.0 mmol，3.0 eq）。將混合物在微波反應器中在130°C運行0.5 h。將反應混合物冷卻至rt，並添加H 2O（50 mL），並將混合物用EtOAc（30 mL，3次）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（使用CHCl 3中的0%-5% MeOH的梯度作為流動相）和逆相快速層析法在C18柱上（使用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，aq.）中的12%-17% MeCN的梯度作為流動相）純化以得到標題化合物（1.1 g，43%）。 步驟 2 ：實例 63 ：2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚
Figure 02_image427
在rt下，向中間體58（80.9 mg，0.28 mmol，1.0 eq）和[2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸（91.6 mg，0.41 mmol，1.5 eq）在1,4-二㗁𠮿（1.8 mL）中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2（22.5 mg，2.5 mmol，0.1 eq）和Na 2CO 3（0.41 mL，0.83 mmol，2.0 M在H 2O中）。將混合物在微波反應器中在100°C運行0.5 h。將反應混合物冷卻至rt，並添加H 2O（10 mL）和CHCl 3（10 mL）。將混合物藉由Phase-separator ®過濾，並將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由逆相快速層析法在C18柱上用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，aq）中的30%-60% MeCN的梯度作為流動相純化以得到標題化合物（10.4 mg，9%）；MS (ESI): m/z[M+H] +407.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 3H), 2.13 - 2.27 (m, 2H), 2.50 - 2.57 (m, 2H), 4.23 - 4.35 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 6.89 - 6.97 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.78 (s, 1H)。 實例 64 ：3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚
Figure 02_image429
根據類似於實例63的方法，使用中間體58、(2-氟-6-羥基-苯基)硼酸和Sphos Pd G3，獲得標題化合物（79.9 mg，60%）。MS (ESI): m/z[M+H] +341.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 3H), 2.13 - 2.28 (m, 2H), 2.47 - 2.50 (m, 2H), 4.19 - 4.33 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.81 (d, 1H), 10.03 (brs, 1H)。
包括在下表5中之實例以類似於實例63的程序使用指示的硼酸合成。除非另有說明，否則硼酸係可商購的。 [ 表 5]
實例編號 名稱 結構
65 3-氯-2-氟-6-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚
Figure 02_image431
66    4,5-二氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚
Figure 02_image433
67 3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image435
68    5-氯-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚
Figure 02_image437
69 3,5-二氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚
Figure 02_image439
實例 70 步驟 1 ：中間體 59 ：1-[(1-氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)胺基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure 02_image441
在rt下，向1,4-二氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤（3.0 g，15 mmol）在MeCN（15 mL）中之溶液中添加TEA（6.3 mL，45 mmol）和1-胺基-2-甲基-丙-2-醇（1.5 g，16 mmol）並將混合物在回流溫度下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至rt並且在減壓下蒸發。向粗混合物中添加CHCl 3和H 2O，並將兩個層分離。將有機層在減壓下蒸發。將殘餘物藉由快速層析法純化以得到呈黃色無定形固體的標題化合物（1.15 g，30%）。MS(ESI): m/z 253.1/255.1 [M+H] +。 步驟 2 ：實例 70 ：2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image443
向中間體59（200 mg，791 mmol，1.0 eq）、(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸（261 mg，1.273 mmol）和Na 2CO 3（252 mg，2.34 mol）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）和H 2O（1 mL）中之懸浮液中添加SPhos Pd G3（124 mg，158 mmol）。將小瓶密封並將反應在微波反應器中在120°C下運行1 h。將反應混合物傾倒入H 2O中並且用CHCl 3萃取。將有機層在減壓下蒸發。將粗混合物藉由快速層析法（二氧化矽，CHCl 3/MeOH = 100/0-85/15）和逆相快速層析法在C18柱上用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，aq）中的20%-30% MeCN的梯度作為流動相純化以得到呈黃色粉末的標題化合物（77 mg，24%）。MS(ESI): m/z 379.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 6H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 5.00 - 5.12 (m, 1H), 7.22 - 7.34 (m, 3H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.82 - 7.93 (m, 1H), 8.81 - 8.90 (m, 1H), 9.77 - 9.84 (m, 1H)。
將包括在下表6中之實例以類似於實例70的程序使用指定的起始材料和中間體59來合成。 [ 表 6]
實例編號 名稱 硼酸 產物
71    5-氯-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚
Figure 02_image445
Figure 02_image447
72    2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚
Figure 02_image449
Figure 02_image451
73    5-氯-3-氟-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚
Figure 02_image453
Figure 02_image455
實例 74 步驟 1 ：中間體 60 ：1-[[1-[2-氟-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure 02_image457
向中間體59（200 mg，791 mmol）、中間體9（226 mg，950 mmol）和Na 2CO 3（252 mg，2.37 mol）在1,4-二㗁𠮿（2.0 mL）和H 2O（1.0 mL）中之懸浮液中添加SPhos Pd G3（62 mg，79 mmol）。將小瓶密封並將反應在微波反應器中在120°C下運行1 h。將反應混合物傾倒入H 2O中並且用CHCl 3萃取。將有機層在減壓下蒸發。將粗混合物藉由快速層析法（二氧化矽，CHCl 3/MeOH = 100/0-94/6）純化以得到呈黃色無定形物質的標題化合物（342 mg，定量的）。MS(ESI): m/z 409.1 [M-H] -。 步驟 2 ：實例 74 ：3-氟-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image459
向中間體60（342 mg，833 mmol）在2,4,6-三甲基吡啶（1.0 mL）中之溶液中添加LiI（1.12 g，8.33 mol）並將混合物加熱至160°C並攪拌。0.5 h後，將混合物冷卻至rt，並藉由快速層析法（二氧化矽，CHCl 3/MeOH = 100/0-80/20）和逆相快速層析法在C18柱上用在H 2O中的20%-25% MeCN的梯度作為流動相純化以得到呈黃色無定形物質的標題化合物（94 mg，28%）。MS(ESI): m/z 397.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 6H), 3.66 - 3.76 (m, 2H), 4.95 - 5.05 (m, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 2H), 7.90 - 7.99 (m, 1H), 8.82 - 8.90 (m, 1H), 9.80 - 9.90 (m, 1H)。 實例 75 步驟 1 ：中間體 47 ：(1R,2R)-2-((1-氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)胺基)環己-1-醇
Figure 02_image461
和 中間體 48 ：(1R,2R)-2-((4-氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)胺基)環己-1-醇
Figure 02_image463
在rt下，將DIPEA（6.46 g，49.99 mmol）添加至在NMP（25 mL）中的(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇（1.267 g，11.00 mmol）、1,4-二氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤（2 g，10.00 mmol）中。將所得的溶液在80°C攪拌12 h。 然後在減壓下去除溶劑，並將粗產物藉由製備型手性HPLC（柱：CHIRAL ART纖維素-SB，3*25 cm，5 μm；流動相A：CO 2，流動相B：IPA（0.5% 2 M NH 3在MeOH中）；70 mL/min，含50% B，在35°C）純化。將RT為6.05 min的合併產物級分凍乾，以得到呈黃色固體的0.600 g中間體47（21.5%）。將RT為7.67 min的合併產物級分凍乾，以得到呈黃色固體的0.200 g中間體48（7.2%）。
中間體47：MS (ESI): m/z[M+H] +279.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.42 (m, 4 H), 1.67 (s, 2 H), 1.83 - 2.11 (m, 2 H), 3.50 - 3.65 (m, 1 H), 4.10 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.70 - 7.85 (m, 2 H), 9.02 (m, 1 H), 9.78 (m, 1 H)。
中間體48：MS (ESI): m/z[M+H] +279.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (m, 4 H), 1.65 (m, 2 H), 1.87 - 2.13 (m, 2H), 3.57 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 8.33 (m, 1 H), 9.07 (m, 1 H), 9.37 (m, 1 H)。 步驟 2 ：實例 75 ：5-氟-2-(4-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚
Figure 02_image465
在惰性氣氛下，將Pd(PPh 3) 4（20.73 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）中的中間體47（100 mg，0.36 mmol）、(4-氟-2-羥基苯基)硼酸（84 mg，0.54 mmol）和K 3PO 4（152 mg，0.72 mmol）中。將所得的溶液在90°C攪拌12 h。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30 mm X 150 mm，5 μm；流動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3），流動相B：MeCN；60 mL/min；梯度從10%至43% B，7 min內）純化。將RT為6.63 min的合併產物級分凍乾，以得到呈淡黃色固體的0.038 g標題化合物（29.9%）。MS (ESI): m/z[M+H] +355.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (m, 4 H), 1.69 (s, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 3.61 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H),4.80 (s, 1 H), 6.68 - 6.87 (m, 2 H), 7.18 - 7.40 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.76 (d, 1 H), 10.26 (s, 1 H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -111.322, -111.669(1 F)。 實例 76 ：3-氟-2-(4-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚
Figure 02_image467
在惰性氣氛下，將Pd(PPh 3) 4（20.73 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）中的中間體47（100mg，0.36 mmol）、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（84 mg，0.54 mmol）和K 3PO 4（152 mg，0.72 mmol）中。將所得溶液在90°C下攪拌12小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：XBridge Prep OBD C18柱，30 × 150 mm，5 μm；流動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3），流動相B：MeCN；60 mL/min；梯度從10%至40% B，8 min內）純化。將RT為7.80 min的合併產物級分凍乾，以得到呈黃色固體的0.057 g標題化合物（45.1%）。MS (ESI): m/z[M+H] +355.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (m, 5 H), 1.70 (m, 2 H), 1.97 (s, 1H), 2.11 (s, 1 H), 3.60 (s, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 6.73 - 6.88 (m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 8.82 (m, 1 H), 9.78 (m, 1 H), 10.01 (s, 1 H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -114.433, -114.780 (1 F)。 實例 77 ：3-氟-2-(1-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚
Figure 02_image469
在惰性氣氛下，將Pd(PPh 3) 4（20.73 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的中間體48（100mg，0.36 mmol）、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（84 mg，0.54 mmol）和K 3PO 4（152 mg，0.72 mmol）中。將所得溶液在90°C下攪拌12小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：YMC-Actus Triart C18，30 mm X 150 mm，5 μm；流動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3），流動相B：MeCN；60 mL/min；梯度從12%至32% B，10 min內）純化。將RT為9.92 min的合併產物級分凍乾，以得到呈黃色固體的0.050 g標題化合物（39.3%）。MS (ESI): m/z[M+H] +355.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (m, 4 H), 1.69 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 6.76 - 6.90 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 10.08 (s, 1 H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -114.742 (1 F)。 實例 78 ：5-氟-2-(1-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚
Figure 02_image471
在惰性氣氛下，將Pd(PPh 3) 4（20.73 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）中的中間體48（100 mg，0.36 mmol）、(4-氟-2-羥基苯基)硼酸（84 mg，0.54 mmol）和K 3PO 4（152 mg，0.72 mmol）中。將所得溶液在90°C下攪拌12小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：YMC-Actus Triart C18，30 mm X 150 mm，5 μm；流動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3），流動相B：MeCN；60 mL/min；梯度從16%至36% B，10 min內）純化。將RT為7.80 min的合併產物級分凍乾，以得到呈白色固體的0.062 g標題化合物（48.5%）。MS (ESI): m/z[M+H] +355.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (m, 5 H), 1.96 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 3.59 (s, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 6.65 - 6.98 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 8.28 (m, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.90 (m, 1 H), 10.31 (s, 1 H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -111.459 (1 F)。
包括在下表7中的實例以類似於製備實例40的程序步驟5（但使用中間體1代替中間體35和使用指定的胺基醇代替(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇），然後以類似於製備實例74的程序步驟2去保護來合成。 [ 表 7]
實例編號 名稱 胺基醇起始材料 產物
79    2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image473
Figure 02_image475
80    2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image477
Figure 02_image479
81    2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image481
Figure 02_image483
82    2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image485
Figure 02_image487
83    2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image489
Figure 02_image491
84    2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image493
  
Figure 02_image495
實例 85 步驟 1 ：中間體 61 ：(1R,3R)-3-((1-氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)胺基)環戊-1-醇
Figure 02_image497
和中間體 62 ：(1R,3R)-3-((4-氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)胺基)環戊-1-醇
Figure 02_image499
在rt下，將DIPEA（5.04 g，39.00 mmol）添加至在NMP（5 mL）中的1,4-二氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤（1.3 g，6.50 mmol）、(1R,3R)-3-胺基環戊-1-醇鹽酸鹽（0.984 g，7.15 mmol）中。將所得的溶液在80°C攪拌12 h。在減壓下去除溶劑，並將粗產物藉由製備型手性HPLC（柱：OptiChiral-C9-5，3*25 cm，5 μm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH（0.5% 2 M NH 3，在MeOH中）；100 mL/min；50% B，在35°C）純化。將RT為2.88 min的含有所需產物的級分乾燥，以得到呈黃色固體的1.00 g中間體61（58.1%）。將RT為3.92 min的含有所需產物的級分乾燥，以得到呈黃色固體的0.44 g中間體62（25.6%）。
中間體61：MS (ESI): m/z[M+H] +265.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 - 1.67 (m, 2 H), 1.80 (m, 1 H), 1.88 - 2.09 (m, 2 H), 2.13 - 2.29 (m, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.44 - 4.80 (m, 2 H), 7.77 - 7.91 (m, 2 H), 9.02 (m, 1 H), 9.76 (m, 1 H)。
中間體62：MS (ESI): m/z[M+H] +265.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (m, 2 H), 1.78 (m, 1 H), 1.88 - 2.08 (m, 2 H), 2.12 - 2.28 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.42 - 4.77 (m, 2 H), 7.69 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 9.06 (m, 1 H), 9.37 (m, 1 H)。 步驟 2 ：實例 85 ：5-氟-2-(4-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚
Figure 02_image501
在惰性氣氛下，將Pd(PPh 3) 4（32.7 mg，0.03 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和水（0.2 mL）中的中間體61（150 mg，0.57 mmol）、(4-氟-2-羥基苯基)硼酸（133 mg，0.85 mmol）和K 3PO 4（241 mg，1.13 mmol）中。將所得溶液在90°C下攪拌12小時。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150 mm，5 μm；流動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3和0.1% NH 3），流動相B：MeCN；60 mL/min；梯度從16%至26% B，8 min內）純化。將RT為8.75 min的合併產物級分凍乾，以得到呈灰色固體的0.035 g標題化合物（18.2%）。MS (ESI): m/z[M+H] +341.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 - 1.71 (m, 2 H), 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 2.03 (m, 2 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 6.72 - 6.86 (m, 2 H), 7.23 - 7.41 (m, 2 H), 7.70 (m, 1 H), 8.83 (m, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -111.625,-111.689,-111.768 (1 F)。 實例 86 ：3-氟-2-(1-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚
Figure 02_image503
在惰性氣氛下，將Pd(PPh 3) 4（21.8 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（3 mL）和水（0.5 mL）中的中間體62（100 mg，0.38 mmol）、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（70.7 mg，0.45 mmol）和K 3PO 4（241 mg，1.13 mmol）中。將所得溶液在90°C下攪拌16小時。藉由添加水終止反應並使用EtOAc萃取3次。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，並且將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：XSelect CSH氟苯基，30*150 mm，5 μm；流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：MeCN；60 mL/min；梯度從2%至12% B，7 min內）純化。將合併產物級分凍乾，以得到呈黃色固體的0.072 g標題化合物（53.3 %）。MS (ESI): m/z[M+H] +341.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.98 (m, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 6.83 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.69 (s, 1H), 8.93 (m, 1 H), 10.07 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -114.705, -114.756,  -135.688 (1 F)。 實例 87 步驟 1 ：中間體 63 ：(1S,3R)-3-((1-氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)胺基)環戊-1-醇
Figure 02_image505
和中間體 64 ：(1S,3R)-3-((4-氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)胺基)環戊-1-醇
Figure 02_image507
將1,4-二氯吡啶并[3,4-d]嗒𠯤（1.1 g，5.50 mmol）、(1S,3R)-3-胺基環戊-1-醇鹽酸鹽（0.795 g，5.77 mmol）和Na 2CO 3（1.224 g，11.55 mmol）用環丁碸（11 mL）稀釋並在攪拌下在惰性氣氛下加熱至80°C持續3 h。濾出形成的固體，濾液用DCM和MeOH洗滌，並減壓除去溶劑。將Prep-HPLC用於區域異構物分離（柱：Chiralpak IB N-3，150 * 4.6 mm，3 μm；流動相A：CO 2，流動相B：EtOH（20 mM DEA在EtOH中）；3.5 mL/min；25% B在40°C）。合併RT為2.63 min的級分並乾燥，以得到1.1 g的中間體63（76.0%）。合併RT為1.96 min的級分並乾燥，以得到347 mg的中間體64（23.8%）。
中間體63： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.88 (m, 2H), 2.03 - 2.15 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 4.11 - 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
中間體64： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.88 (m, 2H), 2.03 - 2.15 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 4.11 - 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。 步驟 2 ：實例 87 ：3-氟-2-(1-(((1R,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚
Figure 02_image509
在rt下，中間體64（100 mg，0.38 mmol）、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸（70.7 mg，0.45 mmol）、Pd(PPh 3) 4（21.83 mg，0.02 mmol）和K 3PO 4（241 mg，1.13 mmol）在水（1 mL）和1,4-二㗁𠮿（5 mL）中之混合物。在惰性氣氛下，將所得混合物在90°C攪拌15小時。藉由添加水終止反應並用EtOAc萃取3次。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並且將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：XSelect CSH氟苯基，30*150 mm，5 μm；流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：MeCN；60 mL/min；2% B至12% B，7 min內）純化。合併RT為5.72 min的級分並凍乾。該反應產生0.089 g呈淡黃色固體的標題化合物（66.6 %）。MS (ESI): m/z[M+H] +341.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 10.07 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -114.714, -114.897 (1 F)。 實例 88 步驟 1 ：中間體 65：2-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image511
向[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲胺（85.0 mg，0.65 mmol，1.1 eq.）在MeCN（2.0 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.31 mL，1.8 mmol，3.0 eq.）和中間體1（200.0 mg，0.59 mmol，1.0 eq）。將混合物在100°C下攪拌44 h。將反應混合物濃縮。在rt下，向殘餘物中添加2,4,6-三甲基吡啶（12 mL，89.11 mmol）和LiI（788.0 mg，5.89 mmol，10.0 eq.）。將混合物在黑暗中在160°C下攪拌5 h。將該反應混合物冷卻至rt。藉由添加水終止反應並用CHCl 3萃取（3次）。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由逆相快速層析法在C18柱上用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，aq）中的20%-50% MeCN的梯度作為流動相純化以得到呈棕色固體的標題化合物（129.3 mg，50%）；MS (ESI): m/z[M+H] +421.1。 步驟 2 ：實例 88 ：(2S)-3-[[1-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image513
向中間體65（124.6 mg，0.30 mmol，1.0 eq）在AcOH（2 mL）中之懸浮液中添加H 2O（0.6 mL）並將混合物在80°C攪拌1 h。將混合物冷卻至rt並濃縮。將粗混合物藉由逆相快速層析法在C18柱上用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，aq）中的20%-50% MeCN的梯度作為流動相純化以得到呈白色固體的標題化合物（47.4 mg，39%）。MS (ESI): m/z[M+H] +381.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 - 3.47 (m, 2H), 3.51 - 3.64 (m, 1H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 3.85 - 3.97 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 5.10 (d, 1H), 7.17 - 7.39 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 8.08 - 8.16 (m, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.76 (d, 1H), 10.46 (br d, 1H)。 實例 89 步驟 1 ：中間體 66 ：6,7-二氫吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5,8-二酮
Figure 02_image515
在rt下，向呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮（5.00 g，33.5 mmol）在AcOH（25 mL）中之懸浮液中添加一水合肼（5.3 mL，110 mmol）並將混合物在回流下攪拌17 h。將混合物冷卻至rt並將沈澱過濾，藉由H 2O洗滌，以得到呈無色粉末的標題化合物（5.15 g，94%）。MS(ESI): m/z 164.0 [M+H] +。 步驟 2 ：中間體 67 ：5,8-二氯吡啶并[2,3-d]嗒𠯤
Figure 02_image517
在rt下，向中間體66（2.0 g，12 mmol）在吡啶（1.9 g，25 mmol）中之溶液中添加三氯氧磷（10 mL）並將混合物在100°C下攪拌6 h。將混合物減壓蒸發，傾倒入冰水中，用CHCl 3萃取，經Na 2SO 4乾燥並過濾。將有機溶劑減壓蒸發以得到呈棕色固體的標題化合物（2.4 g，98%）。MS(ESI): m/z 200.0/202.0 [M+H] +。 步驟 3 ：中間體 68 ：(1S,3R)-3-[(5-氯吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-8-基)胺基]環己醇
Figure 02_image519
向中間體67（1.20 g，6.00 mmol）和(1S,3R)-3-胺基環己醇鹽酸鹽在NMP（6.0 mL）中之溶液中添加DIPEA（3.5 mL）並將混合物在80°C攪拌17 h。將混合物減壓蒸發並藉由快速層析法（NH二氧化矽；EtOAc/MeOH = 100/0-80/20）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（236 mg，13%）。MS(ESI): m/z 279.1/281.2 [M+H] +。 步驟 4 ：實例 89 ：2-[8-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image521
向中間體68（236 mg，0.847 mmol）和(2-氟-6-甲氧基-苯基)硼酸（209 mg，1.02 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）和2.0 M Na 2CO 3水溶液（2.5 mL）中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2（69 mg，0.085 mmol）並將混合物在100°C攪拌5 h。將混合物冷卻至rt，傾倒入H 2O，用CHCl 3萃取，藉由H 2O洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗混合物藉由快速層析法（NH二氧化矽；CHCl 3/MeOH = 100/0-90/10）純化。將合併的產物級分濃縮並進一步藉由快速層析法（二氧化矽；CHCl 3/MeOH = 100/0-90/10）純化，然後與IPE中的10% MeOH一起研磨以得到呈淡黃色粉末的標題化合物（78 mg，23%）。MS(ESI): m/z 405.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.30 - 1.75 (m, 5H), 1.88 - 2.24 (m, 3H), 2.41 - 2.55 (m, 1H), 3.91 - 4.05 (m, 1H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.74 - 7.82 (m, 1H), 8.48 - 8.57 (m, 1H), 9.02 - 9.09 (m, 1H)。 實例 90 ：3-氟-2-(8-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基)苯酚
Figure 02_image523
類似於實例63的程序，從中間體67和(2-氟-6-羥基-苯基)硼酸開始合成標題化合物。MS(ESI): m/z 341.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (s, 3H), 2.16 - 2.27 (m, 2H), 2.45 - 2.55 (m, 2H), 4.31 - 4.42 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 6.77 - 6.91 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 1H), 9.08 - 9.15 (m, 1H)。 實例 91 步驟 1 ：中間體 69 ：2-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5,8-二酮
Figure 02_image525
在rt下，向2-甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮（5.42 g，31.6 mmol）在AcOH（24 mL）中之懸浮液中添加一水合肼（5.0 mL，103 mmol）並將混合物在125°C下攪拌40 min。將混合物冷卻至rt並將沈澱過濾，藉由H 2O洗滌，並乾燥以得到呈無色粉末的標題化合物（4.80 g，86%）。MS(ESI): m/z 178.0 [M+H] +。 步驟 2 ：中間體 70 ：5,8-二氯-2-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤
Figure 02_image527
在rt下，向中間體69（1.10 g，6.21 mmol）在吡啶（1.0 mL）中之溶液中添加三氯氧磷（5.0 mL）並將混合物在氬氣氛下在100°C下攪拌5 h。將混合物減壓蒸發，傾倒入冰水中，用CHCl 3萃取，並經Na 2SO 4乾燥並過濾。將有機溶劑減壓蒸發以得到呈紅色粉末的標題化合物（585 mg，44%）。MS(ESI): m/z 214.0/216.0 [M+H] +。 步驟 3 ：實例 91 ：2-[8-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚
Figure 02_image529
從中間體70開始，類似於實例89的程序合成標題化合物。MS(ESI): m/z 419.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 - 1.52 (m, 4H), 1.73 - 2.00 (m, 3H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 4.19 - 4.30 (m, 1H), 4.70 - 4.77 (m, 1H), 7.22 - 7.34 (m, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H)。 實例 92 步驟 1 ：中間體 71 ：3-[(4-氯酞𠯤-1-基)胺基]-2-甲基-丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image531
向1,4-二氯酞𠯤（300 mg，1.51 mmol，1.0 eq）在MeCN（2 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.78 mL，4.52 mmol，3.0 eq）和3-胺基-2-甲基-丙烷-1,2-二醇（190 mg，1.81 mmol，1.2 eq）。將小瓶密封並將反應在微波反應器中在120°C下運行1 h。將反應混合物冷卻至rt並將殘餘沈澱與CHCl 3一起研磨，以得到呈無色粉末的標題化合物（290 mg，72%）。MS(ESI): m/z 268.1/270.1 [M+H] +。 步驟 2 ：中間體 72 ：4-氯-N-[(2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基]酞𠯤-1-胺
Figure 02_image533
向中間體71（200 mg，0.747 mmol，1.0 eq）在DMF（3 mL）和丙酮（3 mL）中之混合物中添加2,2-二甲氧基丙烷（3.0 mL，24.46 mmol，33 eq）和對甲苯磺酸一水合物（28.4 mg，0.149 mmol，0.2 eq），然後將混合物在rt攪拌12 h。將反應混合物濃縮，並添加飽和NaHCO 3水溶液。將混合物用EtOAc萃取，並用鹽水洗滌，然後將有機層減壓蒸發。將殘餘物藉由NH矽膠柱層析法使用在己烷中的25%-50% EtOAc的梯度作為流動相純化，以得到呈無色膠狀物的標題化合物（255 mg，100%）。MS(ESI) m/z 308.1/310.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 3.63 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.79 - 3.83 (m, 1H), 4.06 - 4.08 (m 1H), 7.61 - 7.63 (m, 1H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 8.06 - 8.09 (m, 1H), 8.41 - 8.45 (m, 1H)。 步驟 3 ：中間體 73 ：5-(三氟甲基)-2-[4-[(2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基胺基]酞𠯤-1-基]苯酚
Figure 02_image535
向中間體72（120 mg，0.35 mmol）、[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸（108 mg，0.53 mmol）和PdCl 2(Amphos) 2（24.9 mg，0.035 mmol，0.1 eq）在DME（2 mL）和H 2O（0.5 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（343 mg，1.05 mmol，3.0 eq）並將小瓶密封。將反應混合物在微波反應器中在120°C運行1 h。將反應混合物冷卻至rt並且用H 2O稀釋。向混合物中添加CHCl 3並攪拌。將有機層分離並真空濃縮。將殘餘物藉由柱層析法使用在CHCl 3中的0%-10% MeOH的梯度作為流動相純化，以得到呈淡黃色粉末的標題化合物（135 mg，89%）。MS(ESI) m/z 434.2 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 3H), 1.35 - 1.36 (m, 6H), 3.68 - 3.71 (m, 1H), 3.73 - 3.76 (m, 1H), 3.89 - 3.94 (m, 1H), 4.13 - 4.15 (m, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 2H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.77 - 7.81 (m, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 1H), 8.38 - 8.40 (m, 1H) , 10.36 (br s, 1H)。 步驟 4 ：實例 92 ：3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]-2-甲基-丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image537
向中間體73（135 mg，0.312 mmol）在三氟乙酸（2 mL）中之溶液中添加H 2O（0.8 mL）並將混合物在rt下攪拌3 h。將混合物冷卻至rt並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由逆相快速層析法在C18柱上用在(NH 4) 2CO 3（10 mM，aq）中的30%-60% MeCN的梯度作為流動相純化以得到呈無色粉末的標題化合物（84 mg，68%）。MS(ESI): m/z 394.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (s, 3H), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 3.60 - 3.66 (m, 2H), 5.33 - 5.36 (m, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.45 - 7.47 (m, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.65 - 7.68 (m, 1H), 7.80 - 7.84 (m, 1H), 7.88 - 7.92 (m, 1H), 8.38 - 8.39 (m, 1H) , 10.36 (br s, 1H)。 [ 表 8] ：表中所列化合物的MS和NMR數據
實例編號 MS m/z (ESI) 1 H NMR
2    364.1/366.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 - 3.49 (m, 2H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 4.74 - 4.85 (m, 1H), 5.11 - 5.40 (m, 1H), 7.07 - 7.20 (m, 2H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.75 - 7.92 (m, 2H), 8.32 - 8.40 (m, 1H) , 10.00 - 10.40 (m, 1H)
3    348.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 - 3.49 (m, 2H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 3.82 - 3.90 (m, 1H), 4.75 - 4.87 (m, 1H), 5.16 - 5.32 (m, 1H), 6.88 - 6.98 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.74 - 7.91 (m, 2H), 8.30 - 8.37 (m, 1H), 9.95 - 10.12 (m, 1H)
4    330.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 - 3.49 (m, 2H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 4.77 - 4.85 (m, 1H), 5.21 - 5.32 (m, 1H), 6.74 - 6.88 (m, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 7.74 - 7.93 (m, 2H), 8.32 - 8.38 (m, 1H), 9.80 - 10.00 (m, 1H)
5    346.2/348.3 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 - 3.49 (m, 2H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 3.68 - 3.79 (m, 1H), 3.81 - 3.91 (m, 1H), 4.76 - 4.93 (m, 1H), 5.16 - 5.35 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 2H), 7.27 - 7.35 (m, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 1H), 7.75 - 7.91 (m, 2H), 8.30 - 8.36 (m, 1H), 9.80 - 10.20 (m, 1H)
6    396.3 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.37 - 3.48 (m, 2H), 3.50 - 3.61 (m, 1H), 3.68 - 3.79 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 4.78 - 4.93 (m, 1H), 5.21 - 5.33 (m, 1H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.76 - 7.91 (m, 2H), 8.30 - 8.38 (m, 1H), 10.00 - 10.30 (m, 1H)
7    398.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.37 - 3.48 (m, 2H), 3.50 - 3.61 (m, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 3.82 - 3.93 (m, 1H), 4.71 - 4.86 (m, 1H), 5.14 - .30 (m, 1H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 7.75 - 7.92 (m, 2H), 8.34 - 8.42 (m, 1H)
8    348.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.37 - 3.48 (m, 2H), 3.50 - 3.61 (m, 1H), 3.68 - 3.79 (m, 1H), 3.82 - 3.92 (m, 1H), 4.74 - 4.85 (m, 1H), 5.17 - 5.33 (m, 1H), 6.54 - 6.68 (m, 1H), 6.70 - 6.85 (m, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.56 - 7.66 (m, 1H), 7.74 - 7.92 (m, 2H), 8.31 - 8.38 (m, 1H), 10.20 - 10.90 (m, 1H)
9    364.1/366.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 - 3.57 (m, 2H), 3.66 - 3.86 (m, 2H), 3.90 - 3.99 (m, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.06 - 8.20 (m, 2H), 8.93 (d, 1H), 10.20 (br s, 1H), 11.09 (br s, 1H)
10    346.1/348.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 - 3.57 (m, 2H), 3.65 - 3.87 (m, 2H), 3.91 - 4.02 (m, 1H), 7.05 - 7.17 (m, 2H), 7.41 - 7.53 (m, 2H), 8.07 - 8.20 (m, 2H), 8.91 - 8.99 (m, 1H), 10.02 - 10.52 (m, 2H)
11    326.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (s, 3H), 3.45 - 3.85 (m, 4H), 3.91 - 3.98 (m, 1H), 6.82 - 6.93 (m, 2H), 7.17 - 7.28 (m, 2H), 7.58 - 7.75 (m, 1H), 8.04 - 8.20 (m, 1H), 8.95 - 9.00 (m, 1H), 9.78 - 10.36 (m, 2H)
12    380.2 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.40 - 3.46 (m, 2H), 3.53 - 3.62 (m, 1H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 3.82 - 3.90 (m, 1H), 4.75 - 4.84 (m, 1H), 5.17 - 5.26 (m, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 8.32 - 8.37 (m, 1H)
19 390.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 2.10 (m, 1H), 4.28 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.52 (m, 1H), 4.70 - 4.82 (m, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.37 (s, 1H)
20 390.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 2.10 (m, 1H), 2.15 - 2.35 (m, 1H), 4.05 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.35 (m, 1H), 5.30 - 5.65 (m, 1H), 7.15 - 7.65 (m, 5H), 7.65 - 8.00 (m, 2H), 8.35 - 8.55 (m, 1H), 10.36 (s, 1H)
21 390.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.65 (m, 1H), 1.66 - 1.78 (m, 1H), 1.82 - 1.95 (m, 2H), 2.05 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.25 (m, 1H), 4.20 - 4.35 (m, 1H), 4.38 - 4.45 (m, 1H), 5.00 - 5.15 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.81 (s, 1H)
22 390.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.62 (m, 1H), 1.65 - 1.82 (m, 3H), 1.95 - 2.10 (m, 1H), 2.18 - 2.30 (m, 1H), 4.10 - 4.18 (m, 1H), 4.25 - 4.38 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.37 (d, 1H)
23 404.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 - 1.50 (m, 2H), 1.55 - 1.88 (m, 5H), 2.05 - 2.10 (m, 1H), 4.05 - 4.15 (m, 2H), 4.38 - 4.45 (m, 1H), 4.95 - 5.20 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.05 - 9.25 (m, 1H), 10.78 (s, 1H)
24 404.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 - 1.40 (m, 4H), 1.65 - 1.70 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 3.55 - 3.68 (m, 1H), 4.10 - 4.20 (m, 1H), 4.80 - 4.90 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.37 (s, 1H)
25 404.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.48 (m, 2H), 1.50 - 1.95 (m, 6H), 4.08 - 4.15 (m, 1H), 4.28 - 4.38 (m, 1H), 4.73 - 4.85 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.36 (s, 1H)
26 404.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.43 (m, 4H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 2.10 - 2.15 (m, 1H), 3.55 - 3.68 (m, 1H), 4.05 - 4.20 (m, 1H), 4.75 - 4.95 (m, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.38 (s, 1H)
27 418.2 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.95 (m, 10H), 3.83 - 3.95 (m, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 1H), 4.85 - 4.95 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 10.35 (s, 1H)
28 404.2 [M+H] +   (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.68 - 1.83 (m, 2H), 1.92 - 2.07 (m, 2H), 4.03 - 4.10 (m, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.63 - 4.75 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.83 (td, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.05 - 10.65 (m, 1H)
29 404.3 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.68 - 1.83 (m, 2H), 1.92 - 2.07 (m, 2H), 4.03 - 4.10 (m, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.63 - 4.77 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.84 (td, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.15 - 10.45 (m, 1H)
30 404.2 [M+H] + 400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.43 (m, 3H), 1.73 - 1.81 (m, 1H), 1.82 - 1.91 (m, 1H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 3.51 - 3.63 (m, 1H), 4.23 - 4.37 (m, 1H), 4.68 (d, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.77 (td, 1H), 7.89 (td, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.15 - 10.45 (m, 1H)
31 404.3 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.42 (m, 3H), 1.73 - 1.81 (m, 1H), 1.82 - 1.90 (m, 1H), 1.97 - 2.03 (m, 1H), 2.22 - 2.31 (m, 1H), 3.51 - 3.63 (m, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 1H), 4.68 (d, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.84 (td, 1H), 8.37 (d, 1H)
32 376.2 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 4.34 - 4.47 (m, 1H), 4.64 - 4.77 (m, 1H), 4.97 - 5.08 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.77 (ddd, 1H), 7.86 (ddd, 1H), 8.41 (d, 1H)
33 376.2 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 - 2.05 (m, 2H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 3.89 - 4.04 (m, 1H), 4.13 - 4.27 (m, 1H), 5.03 - 5.15 (m, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 7.85 (ddd, 1H), 8.41 (d, 1H)
34 390.2 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.93 (m, 2H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 2.31 - 2.41 (m, 1H), 4.16 - 4.23 (m, 1H), 4.53 - 4.63 (m, 1H), 4.80 (d, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.84 (td, 1H), 8.37 (d, 1H)
35 390.2 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.93 (m, 2H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 2.31 - 2.41 (m, 1H), 4.15 - 4.23 (m, 1H), 4.52 - 4.63 (m, 1H), 4.70 - 4.82 (m, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.37 (d, 1H)
36 340.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 3H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 2.45 - 2.55 (m, 2H), 4.19 - 4.32 (m, 1H), 5.00 - 5.08 (m, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.71 (td, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.44 (d, 1H)
37 390.1 [M+H] + (600 MHz, DMSO) δ 1.35 (s, 3H), 2.17 - 2.22 (m, 2H), 2.48 - 2.52 (m, 2H), 4.22 - 4.30 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.42 - 8.46 (m, 1H), 10.35 (s, 1H)
45    423.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.22 (m, 1H), 1.25 - 1.44 (m, 3H), 1.73 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 2.00 - 2.09 (m, 1H), 2.23 - 2.37 (m, 1H), 3.49 - 3.65 (m, 1H), 4.26 - 4.46 (m, 1H), 4.73 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.80 (d, 1H), 10.81 (br s, 1H)
46    389.1/391.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.23 (m, 1H), 1.25 - 1.55 (m, 3H), 1.72 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 1.96 - 2.07 (m, 1H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 3.50 - 3.63 (m, 2H), 4.05 - 4.21 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.46 (br d, 1H), 9.06 (br d, 1H), 10.01 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H)
47    355.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.20 (m, 1H), 1.26 - 1.44 (m, 3H), 1.73 - 1.82 (m, 1H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 2.00 - 2.07 (m, 1H), 2.24 - 2.37 (m, 1H), 3.49 - 3.62 (m, 1H), 4.25 - 4.40 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 6.76 - 6.87 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.78 (s, 1H)
48    421.6 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 - 1.21 (m, 1H), 1.22 - 1.45 (m, 3H), 1.73 - 1.82 (m, 1H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 1.98 - 2.09 (m, 1H), 2.23 - 2.36 (m, 1H), 3.50 - 3.64 (m, 1H), 4.25 - 4.39 (m, 1H), 4.55 - 4.91 (m, 1H), 6.73 - 6.85 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 9.73 (s, 1H)
55 423.0 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.43 (m, 4H), 1.62 - 1.81 (m, 2H), 1.94 - 2.05 (m, 1H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 3.56 - 3.70 (m, 1H), 4.18 - 4.33 (m, 1H), 4.82 (br d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.84 (br s, 1H)
56    421.0 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.44 (m, 4H), 1.62 - 1.79 (m, 2H), 1.93 - 2.06 (m, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 1H), 3.56 - 3.70 (m, 1H), 4.15 - 4.30 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.78 (d, 1H), 10.40 (br s, 1H)
57 389.0/391.0 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.42 (m, 4H), 1.63 - 1.81 (m, 2H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 2.07 - 2.18 (m, 1H), 3.56 - 3.69 (m, 1H), 4.16 - 4.31 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)
58 370.9/372.9 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.42 (m, 4H), 1.62 - 1.81 (m, 2H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 2.06 - 2.22 (m, 1H), 3.55 - 3.72 (m, 1H), 4.13 - 4.29 (m, 1H), 4.71 - 4.93 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)
65 375.0/377.0 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 3H), 2.14 - 2.27 (m, 2H), 2.51 - 2.57 (m, 2H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.80 (d, 1H), 10.38 (br s, 1H)。
66    359.0 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 3H), 2.10 - 2.27 (m, 2H), 2.51 - 2.55 (m, 2H), 4.13 - 4.36 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.79 (d, 1H), 10.14 (br s, 1H)。
67 409.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 3H), 2.16 - 2.29 (m, 2H), 2.51 - 2.57 (m, 2H), 4.23 - 4.39 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.83 (br s, 1H)
68    357.1/359.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 3H), 2.14 - 2.24 (m, 2H), 2.52 - 2.55 (m, 2H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.10 (brd, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.23 (br s, 1H)。
69 359.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 3H), 2.14 - 2.26 (m, 2H), 2.51 - 2.56 (m, 2H), 4.23 - 4.35 (m, 1H), 5.02 - 5.09 (m, 1H), 6.63 - 6.69 (m, 1H), 6.83 (ddd, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.81 (d, 1H), 10.56 (br s, 1H)。
71    345.0/347.0 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 6H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 5.00 - 5.12 (m, 1H), 6.94 - 7.05 (m, 2H), 7.25 - 7.36 (m, 2H), 7.79 - 7.90 (m, 1H), 8.81 - 8.88 (m, 1H), 9.75 - 9.81 (m, 1H)
72    395.0 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 6H), 3.65 - 3.73 (m, 2H), 5.00 - 5.13 (m, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 2H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 7.79 - 7.88 (m, 1H), 8.83 - 8.89 (m, 1H),  9.75 - 9.82 (m, 1H)
73    362.9/364.9 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (s, 6H), 3.70 (d, 2H), 5.03 (s, 1H), 6.87 - 6.94 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H)
79    405.2 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.46 (m, 2H), 1.48 - 1.87 (m, 5H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 4.12 - 4.18 (m, 1H), 4.33 - 4.42 (m, 1H), 4.73 (d, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.44 (br s, 1H)
80    405.2 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 - 1.47 (m, 2H), 1.49 - 1.86 (m, 5H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 4.12 - 4.18 (m, 1H), 4.32 - 4.42 (m, 1H), 4.69 - 4.77 (m, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.43 (br s, 1H)
81    405.2 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.44 (m, 4H), 1.65 - 1.80 (m, 2H), 1.94 - 2.05 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 3.57 - 3.71 (m, 1H), 4.17 - 4.29 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H)
82    405.2 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 - 1.22 (m, 1H), 1.24 - 1.45 (m, 3H), 1.71 - 1.83 (m, 1H), 1.84 - 1.94 (m, 1H), 1.96 - 2.13 (m, 1H), 2.23 - 2.37 (m, 1H), 3.49 - 3.63 (m, 1H), 4.26 - 4.42 (m, 1H), 4.60 - 4.88 (m, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.45 (br s, 1H)
83    391.2 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.95 (m, 2H), 2.04 - 2.17 (m, 1H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 4.13 - 4.25 (m, 1H), 4.56 - 4.66 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)
84    391.1 [M+H] + (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 3H), 2.10 - 2.23 (m, 2H), 2.41 - 2.55 (m, 2H), 4.70 - 4.87 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.25 - 7.35 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.79 (d, 1H), 10.43 (br s, 1H)
生物和物理化學數據 人NLRP3斑點形成測定（測試A）
為了描述化合物在抑制尼日利亞菌素觸發的斑點形成方面的NLRP3拮抗劑活性，使用了ASC-GFP報告單核細胞（欣博盛公司（InvivoGen）#thp-ascgfp）。該測定基於NF-kB依賴性ASC表現：：GFP融合蛋白。用LPS致敏細胞使ASC增加：：GFP表現和尼日利亞菌素募集ASC：：GFP、前半胱天冬酶-1（pro-caspase-1）和NLRP3形成微米大小的複合物，即ASC斑點，其可藉由螢光顯微鏡進行量化。 測定試劑的製備：
測定培養基：RPMI 1640（吉博科公司（Gibco），#72400-021），補充有10%熱滅活FBS（吉博科公司，#10270）
細胞：將THP-ASC-GFP在RPMI 1640（吉博科公司，#72400-021）中培養，其中補充有10%熱滅活FBS（吉博科公司，#10270）和100 µg/mL吉歐黴素（Zeocin）（生命科技公司（Life Technologies），#46-0072）（每隔一代）以維持ASC：：GFP表現。 用於運行測定的逐步方案：第1天
1.      用CEDEX（Innovartis）對細胞進行計數，並用補充有100 nM佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯（西格瑪公司（Sigma），#P8139）的測定培養基稀釋至375000個細胞/mL。
2.      用Multidrop Combi（賽默飛世爾公司（ThermoFisher））將上述20 µl細胞混合物分配到黑色µclear TC處理（葛萊娜公司（Greiner），#781091）的384孔板中。
3.      在37°C、5% CO2下將板孵育20 h。 第2天
1.      將10 µl LPS（西格瑪公司，#L2654）用Multidrop Combi（賽默飛世爾公司）分配為1 µg/mL。
2.      在37°C、5% CO2下將板孵育3 h。
3.      在濃度響應曲線中製備DMSO中的測試化合物（80 nl），並在聚丙烯384孔板（葛萊娜公司，# 781280）中用補充有68 µM ZVAD-FMK（普洛麥格公司（Promega），#7231）的20 µl測定介質稀釋
4.      使用Bravo（安捷倫公司（Agilent））將10 µl以上測試化合物溶液轉移到細胞板中。
5.      在37°C、5% CO2下將板孵育30 min。
6.      用Certus（Gyger公司）將15 µl的75 µM尼日利亞菌素（西格瑪公司，#SML1779）分配到細胞板上
7.      在37°C、5% CO2下將板孵育1 h。
8.      用Multidrop（賽默飛世爾公司）添加15 µl 17.3%甲醛（西格瑪公司，#F8775），其中補充有Hoechst核酸染色劑（生命科技公司，#H3570），以1 : 5000稀釋
9.      將板在RT下孵育15 min。
10.    將板用Bluewasher（BlueCatBio公司）用40 µl PBS（吉博科公司，#100100）洗滌兩次
11.    使用ImageXpress（分子裝置公司（Molecular Devices））將板成像
使用Columbus軟體（珀金埃爾默公司（Perkin Elmer））處理圖像數據，使用nucei染色來識別細胞並藉由點檢測來識別細胞內的ASC斑點。使用Screener（Genedata AG公司）以進一步處理數據。將濃度響應數據，斑點數/細胞，用四參數邏輯擬合進行擬合，並且EC 50值報告於表9中。 尼日利亞菌素觸發的（人NLRP3）IL-1β測定（測試B）
對化合物中NLRP3在抑制尼日利亞菌素觸發的IL-1β從THP-1人單核細胞釋放方面的拮抗劑活性進行描述。使用可商購的人IL-1β HTRF檢測套組（kit）（CisBio公司，62HIL1BPEH）進行定量。該測定使用夾心測定形式的兩種抗IL-1β抗體。一個用供體螢光團（Eu穴狀化合物（Eu cryptate））標記，第二個用受體（XL）標記。包含與同一IL-1β分子結合的兩種抗體的免疫複合物允許在用光源激發供體後，供體和受體之間的螢光共振能量轉移（FRET），隨後導致受體發出665 nM的螢光。螢光信號強度與樣本中的IL-1β濃度成正比。 測定試劑的製備：
細胞：THP人單核細胞白血病細胞系。細胞一般每2-3天傳代一次，密度保持在0.2到0.4*10^6個細胞/mL。
培養基和測定培養基：RPMI 1640（吉博科公司，72400-021），補充有10% FBS（西格瑪公司，F2442）
IL-1β標準品：將CisBio套組中提供的重構IL-1β標準品在測定培養基中稀釋至測定中2 ng/mL的最高最終濃度。
HTRF檢測試劑：根據CisBio套組說明重構cAMP-d2和抗cAMP穴狀化合物。就在使用前，使用以下比例組合試劑：10/24檢測緩衝液（隨套組提供）、14/24 PBS（吉博科公司，10010）、1/120 IL-1β Eu穴狀化合物抗體和1/120 IL-1β XL抗體。 用於運行測定的逐步方案：第1天
1.      將溶解於DMSO中的20 nL測試化合物聲學分配（Labcyte Echo）至白色384孔板（葛萊娜公司；784075），密封並在rt下儲存直至測定。
2.      將在DMSO中的20 nL 50 µM對照化合物（250 nM最終濃度）添加至100%抑制對照孔中，並用Echo移液器將20 nL DMSO添加至0%對照孔中。對照化合物可選自MCC950（N-[[(1,2,3,5,6,7-六氫-對稱引達省-4-基)胺基]羰基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-呋喃磺醯胺）或在測定中作為完全拮抗劑的任何其他化合物。
3.      從以連續培養生長的細胞中取出等分的細胞並用CEDEX（Innovatis）計數。
4.      將實驗所需的細胞數量以250 xg離心5 min，並用37°C測定培養基重懸至1.0*10^6個細胞/mL。
5.      添加LPS（西格瑪公司；L2654）至終濃度為1 µg/mL。
6.      藉由在37°C、5% CO2和95%濕度下孵育3 h，將細胞在50 mL試管中批量進行LPS致敏。
7.      使用Multidrop Combi（賽默飛世爾公司）將1.0*10^6個細胞/mL的4 µL細胞溶液分配到白色384孔小體積板（葛萊娜公司；784075）中，以提供4000個細胞/孔。
8.      在37°C、5% CO2和95%濕度下孵育30 min。
9.      用Certus（Gyger公司）添加在測定培養基中的4 µL的40 µM尼日利亞菌素，至最終濃度為20 µM。
10.    在37°C、5% CO2和95%濕度下孵育1 h。
11.    用Multidrop Combi添加4 µL HTRF檢測試劑。
12.    避光在rt下孵育3 h。
13.    用Envision（珀金埃爾默公司）或Pherastar（BMG Labtech）讀數器（λex = 340 nm，λem = 665和615 nm）檢測均相時間分辨螢光（HTRF）信號。
使用IL-1β標準曲線，將HTRF數據轉化為樣本中產生的IL-1β的量，其隨後用於計算濃度響應。用Screener（Genedata公司）分析濃度響應數據，並用四參數邏輯擬合進行擬合。來自測定的結果在表9中報告為IC 50（µM）。
IC 50定義為抑制活性達到其最大水平的50%時的濃度。當對於相同化合物運行多次測定時，報告幾何平均值。為了便於比較功效數據，將功效歸一化為測試化合物與飽和濃度的對照化合物（250 nM）引起的抑制相比的抑制作用%。 BzATP觸發的（人NLRP3）IL-1β測定（測試C）
在IL-1β測定的一個變形中，測試了化合物抑制BzATP（2′(3′)-O-(4-苯甲醯基苯甲醯基)腺苷 5′-三磷酸酯）觸發的THP-1人單核細胞釋放IL-1β的能力。與尼日利亞菌素觸發測定一樣，使用人IL-1β HTRF檢測套組（CisBio公司，62HIL1BPEH）進行定量。
尼日利亞菌素觸發測定（測試B）和BzATP觸發測定之間存在一些差異。與尼日利亞菌素觸發測定相比，具有相關差異的BzATP觸發測定中的條件包括： -    細胞培養基：RPMI 1640（吉博科公司，11875-119），補充有10% FBS（西格瑪公司，171012）和青黴素-鏈黴素（賽默飛世爾公司，15140-122）。 -    測定培養基：RPMI 1640（吉博科公司，22400-105），補充有1% FBS（西格瑪公司，171012）。 -    將細胞用LPS（西格瑪公司，L2630）以2 µg/mL的終濃度致敏24 h（而不是1 µg/mL，3 h）。 -    藉由添加最終濃度為1 mM的BzATP（西格瑪公司，B6396）（而不是尼日利亞菌素）然後在37°C、5% CO 2和95%濕度下孵育30 min觸發IL-1β產生。
來自測定的結果在表9中報告為IC 50（µM）。 hERG測定（測試D）
實驗在rt下在SyncroPatch 384PE（耐尼恩技術(北京)有限公司（Nanion Technologies））高通量膜片鉗平臺上進行，並使用每個位點具有4個膜片孔的中等電阻晶片。表現hERG的中國倉鼠卵巢K1（CHO）細胞系以可用於測定的形式使用並保存在液氮中直至使用。將2小瓶細胞（每瓶10 x 10 6個細胞）解凍並添加到20 mL Hepes緩衝鹽溶液（HBSS）中。HBSS包含140 mM NaCl、4 mM KCl、10 mM HEPES和5 mM葡萄糖（pH 7.4）。內部膜片鉗溶液為KF 120 mM、KCl 20 mM、HEPES 10 mM、EGTA 10 mM和25 µM七葉皂苷素（Escin）（pH 7.2）。在初始密封過程完成後，將包含補充有10 mM CaCl 2和1 mM MgCl 2的HBSS的密封增強劑溶液應用於細胞。然後將外部溶液更換（4次）為包含NaCl 80 mM、KCl 4 mM、HEPES 10 mM、CaCl 22 mM、MgCl 21 mM、葡萄糖5 mM和NMDG 60 mM的外部膜片鉗溶液（pH 7.4）。將所有溶液都儲存在rt下，除了七葉皂苷素，將其儲存在4°C。將所有化合物均分配在德國葛萊娜生化股份有限公司（greiner-bio）384孔板中，並在6點累積測定中進行測試（最終DMSO濃度0.33%）。在此分析中僅使用通過驗收標準（30兆歐密封電阻、Z prime ＞ 0.4和電流大小 ＞ 0.2 nA）的孔。hERG測定的IC 50（µM）結果報告在表9中。 溶解度（測試E）
根據Wernevik, J.等人， 「 A Fully Integrated Assay Panel for Early Drug Metabolism and Pharmacokinetics Profiling [ 用於早期藥物代謝和藥物動力學概況分析的完全整合分析面板 ] 」, Assay and Drug Development Technologies [驗定與藥品開發技術], 2020, 18(4), 157-179的164-167頁中描述的溶解度測定進行測定。數據在表9中報告為溶解度（µM）。當對於相同化合物運行多次測定時，報告算術平均值。 溶解度（測試F）
將含有測試化合物的20 mM DMSO溶液乾燥後，添加磷酸氫二鈉-檸檬酸緩衝溶液（稀釋的McIlvaine緩衝液，pH 6.5）以稀釋100倍。在該等條件下，試驗化合物的理論最大濃度為200 μM。將緩衝液超音波、搖動並在25°C下保持24至72 h。過濾緩衝液樣本並在96孔板中用等體積的乙腈/甲醇（1 : 1，v/v）稀釋濾液。將含有測試化合物的20 mM DMSO溶液用乙腈/甲醇（1 : 1，v/v）稀釋100倍，並添加相同量的McIlvaine緩衝液（pH 6.5）作為標準溶液。將標準樣本和測試樣本轉移至384孔板並藉由HPLC分析。溶解度測定的結果（以μg/mL計）報告在表9中。 [ 表 9] - 測定數據
實例 測試A EC 50（µM） 測試B IC 50（µM） 測試C IC 50（µM） 測試D hERG IC 50（µM） 測試E 溶解度（µM） 測試F 溶解度（µg/mL）
1 0.082 0.027 0.010 ＞ 40 100 50.0
2       0.165       24.6
3       0.474       68.6
4       ＞ 1.000       23.2
5 0.122 0.045 0.017    6 7.9
6 0.201 0.099 0.040    130 ＞ 79.1
7 0.180 0.047 0.022 ＞ 40 582 70.3
8       0.159       11.8
9 0.164    0.011       67.3
10       0.434       62.9
11 0.207 0.082 0.023    ＞ 1,000 ＞ 65.1
12 0.100    0.022    186 36.4
13       ＞ 10.000       ＞ 65.1
14 0.018    0.005    135 56.3
15 0.220    0.026    155 14.7
16 0.054 0.030 0.020 22    23.9
17 0.290 0.169 0.086       27.5
18       0.738       ＞ 79.9
19 0.026 0.020 0.005 23 171 10.6
20 0.162 0.046 0.010    206 8.6
21 0.105 0.036 0.008 19 71 14.5
22 2.407    0.187    172 9.2
23 0.156 0.031 0.014 21 0.400 4.4
24 0.038 0.009 0.005 17 148 7.9
25 0.080 0.036 0.008 7.4 3 1.8
26 1.983    0.602    148 8.3
27 0.562    0.034    9 2.1
28 0.104 0.034 0.020       17.6
29       0.296       16.1
30       0.430       16.5
31 0.039 0.017 0.008 11    18.6
32 0.248 0.141 0.063       1.4
33 0.206 0.122 0.046       2.6
34       0.018       9.3
35 0.212 0.071 0.069       10.9
36       0.976       43.0
37 0.339 0.032    29      
38 0.027 0.016 0.009 ＞ 40 810 ＞ 80.9
39 0.059 0.018 0.007    48 10.2
40 0.006 0.004 ＜ 0.003 34 413 26.0
41 0.011 0.006 ＜ 0.003 ＞ 40 67 8.6
43       0.033       37.3
44 0.016    ＜ 0.003 ＞ 40 636 40.1
45 0.044 0.025 0.009 ＞ 40 121 10.4
46 0.037    0.003 ＞ 40 941 ＞ 77.8
47       0.068       ＞ 70.9
48 0.029 0.014 0.004 ＞ 40 326 80.4
49       0.405       ＞ 80.9
50       0.047       ＞ 80.9
51       0.004       ＞ 72.9
52 0.052    0.006 22 447 51.9
53       0.007       62.5
54       0.004       45.7
55 0.038    0.006 ＞ 40 529 8.8
56 0.025 0.008 0.003 19 263 14.5
57 0.017    0.005 ＞ 40 596 36.9
58 0.011    0.002 ＞ 40    42.4
59 0.016 0.009 0.005 ＞ 40 47 ＞ 78.1
60 0.017 0.012 ＜0.003 ＞ 40 26 10.3
61 0.029    0.007 34 389 64.0
62 0.060    0.006 ＞ 40 120 25.7
63       0.008       0.8
64       0.111       ＞ 68.1
65 0.373 0.114 0.037    11 1.1
66       0.570       3.6
67 0.067 0.024 0.008    3 1.5
68 0.019    0.002    44   
69 0.301 0.149 0.038    29 13.6
70 0.067 0.026 0.010 ＞ 40 5 17.7
71       0.014       21.9
72       0.022       5.8
73 0.142    0.015 ＞ 40    14.1
74 0.204    0.018    17 12.1
75 0.124 0.010    ＞ 40      
76 0.128       ＞ 40      
77 2.929               
78 1.140          958   
79 0.029 0.018 0.010 ＞ 40 50 4.8
80 0.018 0.005 0.007 ＞ 40 35 5.9
81 2.159    0.289    397 31.0
82 1.757    0.091 ＞ 40 34 9.4
83 0.129 0.038 0.020 ＞ 40 47 4.7
84 0.088    0.027    20 ＞ 78.1
85 0.481          68   
86 6.146               
87 6.150          25   
88 0.036 0.016 0.004 ＞ 40 643 ＞ 76.1
89 0.047 0.027 0.008 36 294 22.1
90       0.551       ＞ 68.1
91       0.010       0.5
92 0.296    0.020    14 2.8
LPS/ATP測試
對雄性7週齡BALB/cAJcl小鼠腹膜內投與在PBS（賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific Inc.），10010）中的0.5 mL的4 μg/mL LPS（西格瑪-奧德里奇股份有限公司（Sigma-Aldrich Co. LLC），L2630）溶液。一小時後，以10 mL/kg的體積口服投與在0.5%（w/v）CMC鈉（Nacalai tesque公司，07326-95）水溶液中的測試品懸浮液。製品投與後一小時，腹膜內投與在PBS中的0.5 mL的30 μmol/L ATP（西格瑪-奧德里奇股份有限公司，A7699）溶液。二十分鐘後，在七氟烷麻醉下藉由頸椎脫臼對動物實施安樂死。安樂死後，立即用腹膜內注射的3 mL的冰冷PBS清洗每隻動物的腹腔。然後，收集PBS，並使用ELISA套組（R&D系統公司，MLB00C）測定IL-1β的濃度。表10中示出了測試的結果。 [ 表 10] - LPS/ATP 測試數據
實例 IL-1β產生的%抑制
1 mg/kg 3 mg/kg
1 4 82
7 46 95
9    77
14    75
38 29 83
39    58
40 87 98
41 94 99
45    82
46 23 65
53    65
54    55
55    91
56    98
57 42 87
59 44 70
60 60 97
61    97
62    71
70    98
74    68
80    73
89    71
熟悉該項技術者將理解，以上所描述的生物分析可以使用替代設備和方案的微小變化來進行，而不顯著影響結果。
說明性實施方式的以上描述僅旨在使本領域其他技術者認識申請人的發明、其原理和其實際應用，使得本領域其他技術者可以按其許多形式改編和應用本發明，因為它們可最佳適合於特定用途的要求。本說明書及其具體實例儘管指示本發明之實施方式僅旨在是說明性的目的。因此，本發明並不限於在本說明書中所描述的說明性實施方式，並且可以被多樣修飾。此外，應理解出於清楚的原因，在單獨的實施方式的上下文中描述的本發明之各種特徵還可以被組合以形成單個實施方式。相反地，出於簡潔的原因，在單個實施方式的上下文中描述的本發明之各種特徵也可以進行組合以形成其子組合。
本說明書內所揭露的任何出版物特此藉由引用併入。
無
無
無
Figure 111124687-A0101-11-0002-3

Claims (31)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物：
    Figure 03_image001
    式 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中 R 1選自
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    和
    Figure 03_image019
    ； 每個R 3獨立地選自-H和-C 1-3烷基； R 4選自-H和-C 1-3烷基； R 2A、R 2B、R 2C和R 2D各自獨立地選自-H、-F、-Cl、被0-3個-F取代基取代的-C 1-3烷基、環丙基、-OCF 3和-SO 2Me； W、X、Y和Z各自獨立地選自CR 5和N；W、X、Y和Z中的零個或一個係N，並且W、X、Y和Z中其餘的係CR 5； 每個R 5獨立地選自-H、-Me和-F。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    和
    Figure 03_image072
    。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中R 1選自
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image050
    和
    Figure 03_image056
    。
  4. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中每個R 3獨立地選自-H和-Me。
  5. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中每個R 3係-H。
  6. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 4選自-H和-Me。
  7. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 4係-H。
  8. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 1係
    Figure 03_image091
    。
  9. 如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中R 1係
    Figure 03_image097
    。
  10. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 2A、R 2B、R 2C和R 2D中的兩個、三個或四個係-H，並且R 2A、R 2B、R 2C和R 2D中其餘的不是-H。
  11. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 2A、R 2B、R 2C和R 2D中的兩個或三個係-H，並且R 2A、R 2B、R 2C和R 2D中其餘的不是-H。
  12. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 2A和R 2C係-H。
  13. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 2B選自-H、-F、-CF 3和-SO 2Me。
  14. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 2D選自-H和-F。
  15. 如請求項1-12中任一項所述之化合物，其中R 2B選自-H或-Cl，並且R 2D係-F。
  16. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 2B不是-H。
  17. 如請求項1-9中任一項所述之化合物，其中R 2A係-H，R 2B係-CF 3，R 2C係-H，並且R 2D係-H。
  18. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中W、X、Y和Z各自係CR 5。
  19. 如請求項1-17中任一項所述之化合物，其中W、X和Z各自係CR 5並且Y係N。
  20. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中W、X、Y和Z中的一個係CR 5；W、X、Y和Z中的零個或一個係N；並且W、X、Y和Z中其餘的係CH。
  21. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中每個R 5係-H。
  22. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自： 3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-(4,5-二氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-(2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-(4-氯-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-[2-氟-6-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-(2-氯-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-(2-羥基-4-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 2-[4-[[3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-甲基磺醯基-苯酚； 2-[4-[[2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]環庚醇； 2-(4-((3-羥基環己基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-((3-羥基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)苯酚； 2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[1-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 5-氯-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 3-氟-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 5-氯-3-氟-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 3-氟-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚； 2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚； 5-乙基-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-環丙基-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 4-氟-2-[4-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 4-氟-2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚； 5-氯-3-氟-2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 2-[4-[[3-羥基-3-甲基-環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚； 3-氟-2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氯-2-氟-6-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 4,5-二氟-2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 5-氯-2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3,5-二氟-2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 5-氯-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚； 5-氯-3-氟-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 3-氟-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 5-氟-2-(4-((2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(4-((2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(1-((2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 5-氟-2-(1-((2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 2-[4-[[2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[3-羥基環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 5-氟-2-(4-((3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(1-((3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 3-[[1-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 2-[8-[[3-羥基環己基]胺基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-(8-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基)苯酚； 2-[8-[[3-羥基環己基]胺基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；和 3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]-2-甲基-丙烷-1,2-二醇；
    或其藥學上可接受的鹽。
  23. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自： (2S)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-(4,5-二氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-(4,5-二氟-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-(2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-(2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-(4-氯-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-(4-氯-2-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-[2-氟-6-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-[2-氟-6-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-(2-氯-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-(2-氯-6-羥基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-(2-羥基-4-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-(2-羥基-4-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2S)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞𠯤-1-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-甲基磺醯基-苯酚； 2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-甲基磺醯基-苯酚； 2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-甲基磺醯基-苯酚； 2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-甲基磺醯基-苯酚； 2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環戊基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； (1R,2R)-2-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]環庚醇； (1S,2S)-2-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]環庚醇； (1R,2S)-2-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]環庚醇； (1S,2R)-2-[[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]酞𠯤-1-基]胺基]環庚醇； 2-(4-(((1R,3R)-3-羥基環己基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-(((1S,3S)-3-羥基環己基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-(((1r,3r)-3-羥基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1s,3s)-3-羥基環丁基]胺基]酞𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)苯酚； 2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)酞𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基-3-甲基-環戊基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[1-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[1-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[1-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[1-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 5-氯-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 3-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 3-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 3-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚； 2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚； 2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚； 5-乙基-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-乙基-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-乙基-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-乙基-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-環丙基-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-環丙基-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-環丙基-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-環丙基-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 4-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 4-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 4-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 4-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 4-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 4-氟-2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 4-氟-2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 4-氟-2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚； 2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚； 2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚； 2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚； 5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 5-氯-2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 2-(4-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-(((1R,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-(((1S,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,3R)-3-羥基-3-甲基-環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,3S)-3-羥基-3-甲基-環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3R)-3-羥基-3-甲基-環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,3S)-3-羥基-3-甲基-環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚； 2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚； 3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氯-2-氟-6-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氯-2-氟-6-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 4,5-二氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 4,5-二氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 5-氯-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 5-氯-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3,5-二氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3,5-二氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 5-氯-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚； 5-氯-3-氟-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]苯酚； 3-氟-2-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 5-氟-2-(4-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 5-氟-2-(4-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 5-氟-2-(4-(((1S,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 5-氟-2-(4-(((1R,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(4-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(4-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(4-(((1S,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(4-(((1R,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(1-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 3-氟-2-(1-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 3-氟-2-(1-(((1S,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 3-氟-2-(1-(((1R,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 5-氟-2-(1-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 5-氟-2-(1-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 5-氟-2-(1-(((1R,2S)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 5-氟-2-(1-(((1S,2R)-2-羥基環己基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 2-[4-[[(1S,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1S,2S)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 5-氟-2-(4-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 5-氟-2-(4-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 5-氟-2-(4-(((1R,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 5-氟-2-(4-(((1S,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)苯酚； 3-氟-2-(1-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 3-氟-2-(1-(((1R,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 3-氟-2-(1-(((1S,3R)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； 3-氟-2-(1-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)苯酚； (2S)-3-[[1-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； (2R)-3-[[1-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]丙烷-1,2-二醇； 2-[8-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[8-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[8-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[8-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 3-氟-2-(8-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基)苯酚； 3-氟-2-(8-(((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基)苯酚； 2-[8-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[8-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[8-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚； 2-[8-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]嗒𠯤-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚； (S)-3-((4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酞𠯤-1-基)胺基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；和 (R)-3-((4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酞𠯤-1-基)胺基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；
    或其藥學上可接受的鹽。
  24. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自：
    Figure 03_image122
    和
    Figure 03_image124
    ， 或其藥學上可接受的鹽。
  25. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物係：
    Figure 03_image126
    或其藥學上可接受的鹽。
  26. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物係：
    Figure 03_image128
    或其藥學上可接受的鹽。
  27. 一種藥物組成物，其包含如前述請求項中任一項所述之化合物和藥學上可接受的賦形劑。
  28. 如請求項1-26中任一項所述之化合物，其用於在療法中使用。
  29. 如請求項1-26中任一項所述之化合物，用於在治療受試者中使用，該受試者患有與NLRP3炎症小體活性有關的疾病或病症。
  30. 如請求項1-26中任一項所述之化合物，用於在治療患有選自由以下組成之群組的疾病或病症的受試者中使用：腎臟疾病，例如急性腎損傷、慢性腎病和糖尿病性腎病；心血管疾病，例如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌梗塞、心臟肥大和缺血再灌注損傷；肝臟疾病，例如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性C型肝炎病毒感染和對乙酼胺基酚引起的肝損傷；炎症性疾病，例如自體炎症性疾病、冷炎素相關週期性綜合症、家族性寒冷性自體炎症綜合症（FCAS）、Muckle-Wells綜合症（MWS）、嬰兒慢性神經性皮膚關節（CINCA）綜合症和新生兒發病多系統炎症性疾病（NOMID）；炎症性皮膚病，如尋常痤瘡和化膿性汗腺炎；炎症性腸病，如潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病；自體免疫性疾病，例如痛風、假性痛風、類風濕性關節炎（RA）、多發性硬化症（MS）、艾迪生氏病、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡（SLE）和白斑病；和呼吸系統疾病，例如慢性肺病、特發性肺纖維化（IPF）、慢性阻塞性肺病（COPD）和氣喘。
  31. 一種在有需要的受試者中抑制NLRP3炎症小體活性之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1-26中任一項所述之化合物。
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