TW202130632A - 新穎胺基芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途 - Google Patents

新穎胺基芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種由下式(1)所表示之針對二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)顯示抑制活性之胺基芳基衍生物化合物，包含該胺基芳基衍生物化合物作為活性成分之醫藥組成物，及其用途：
Figure 109145499-A0202-11-0001-336
 其中A、B、D、E、R1、R2以及R3與本文定義相同。

Description

新穎胺基芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶2之抑制劑之用途
本發明係關於一種由式(1)表示之針對二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)顯示抑制活性之胺基芳基衍生物化合物，包含該胺基芳基衍生物化合物作為活性成分之醫藥組成物，及其用途。
隨著經濟發展，生活水平提高，即食食品的頻繁消耗，以及以肉類為主之飲食習慣之改變，導致了體內熱量過度累積。現代人飲食生活中的該些變化亦因缺乏運動導致熱量消耗之減少，及導致肥胖、高脂血症、糖尿病、心血管疾病和冠狀動脈疾病等代謝疾病之嚴重流行。具體而言，肥胖係快速增加之疾病之一，據報導其係諸如糖尿病的代謝疾病之成因。代謝疾病治療劑之開發係藉由調控參與三酸甘油酯(即肥胖之主成因)生物合成途徑之酶之功能而引起人們的注意。
中性脂肪，例如三酸甘油酯(TG)，於儲存功能中作為能量來源於體內扮演極重要之角色。然而，當中性脂肪於器官或組織中過度累積時，它們會 引起肥胖、高甘油三酯血症、脂肪肝等，從而引起嚴重之疾病，例如糖尿病、動脈硬化、代謝異常以及器官功能低下。於哺乳動物之各種組織中，均有發現二醯基甘油醯基轉移酶(於三酸甘油酯生物合成中之關鍵酶)，且其係於甘油磷酸酯途徑之最後一步中藉由將脂肪醯基輔酶A與二醯基甘油之羥基結合來合成TG之酶，該甘油磷酸酯途徑係三酸甘油酯合成之主要途徑。目前，已知兩種同型異構物-DGAT1以及DGAT2。儘管兩者之生化功能相似，但兩者不同之處於於，DGAT1主要於小腸以及脂肪組織中表現，而DGAT2主要於肝臟以及脂肪組織中表現。此外，關於基因家族，DGAT1屬於ACAT家族，而DGAT2屬於MGAT家族。因此，預期兩者於TG生物合成中之作用亦有所不同。
包括動物研究於內之多項研究表明，DGAT2主要有助於活體內TG之生物合成。與幾乎不合成TG並於出生不久後因皮膚表層異常死亡之DGAT2基因剔除小鼠不同，DGAT1基因剔除小鼠之TG量級略有下降，並且存活率沒有問題(Stone SJ et al.,2000.Nat.Genet.25：87-90)。此外，由於藉由於脂肪肝動物模型中使用反義寡核苷酸(ASO)降低DGAT1或DGAT2之表現量級，脂肪肝症狀緩解，並且僅於降低DGAT2之量時，肝臟中葡萄糖之產生速率才顯著降低(Choi CS et al.,2007.Hepatology.45：1366-74)。
基本的分子機轉雖尚未被闡明，但已被認為DGAT2之抑制作用導致多個編碼參與脂質生產之蛋白質的基因的表現下調，如固醇調節元件結合蛋白1c(SREBP1c)以及硬脂醯輔酶A去飽和酶1(SCD1)。同時，已認為氧化途徑係由如肉鹼棕櫚醯轉移酶1(CPT1)之基因之增加所誘導。此變化進而導致肝DAG和TAG脂質量級降低，從而改善了肝臟中之胰島素反應性。此外，DGAT2之抑制作用抑制了肝VLDL TAG之分泌以及降低了循環膽固醇量級。最後，血漿載脂蛋 白B(APOB)量級被壓制，其被認為係由於新合成之APOB蛋白脂化過程中TAG之供應減少。即，當DGAT2被抑制時，對血糖調控和血漿膽固醇分布趨勢均為有益，此意味著對DGAT2之抑制可用於治療代謝疾病。
本發明之一目的係提供由式(1)表示之新穎胺基芳基衍生物化合物，其顯示出對二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)之抑制活性。
本發明之另一目的係提供一種製備胺基芳基衍生物化合物之方法。
本發明之又一目的係提供一種用於治療與DGAT2有關之代謝疾病之醫藥組成物，該醫藥組成物包含胺基芳基衍生物化合物作為活性成分，及其製備方法。
本發明之又一目的係提供一種用於治療受試者中與DGAT2有關之代謝性疾病之方法，其中，藉由使用與傳統之化合物相比具有改善的物理和化學性質之胺基芳基衍生物化合物作為活性成分，動物疾病模型中之藥效獲得改善，並且該受試者攝入之藥效以及便利性亦獲得改善。
為了實現上述目的，本發明提供了下式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽或異構體：
[式(1)]
Figure 109145499-A0202-12-0004-339
其中，
A和D係各自獨立地為CH或N；
B和E係各自獨立地為CH、C-鹵素、C-鹵基烷基或N；
R1係烷基、環烷基或鹵基烷基；
R2係氫、鹵素或烷基；
R3係-G-J；
其中，G係芳基、伸芳基、伸芳基-伸烷基、雜芳基或伸雜芳基；
J係氫、胺基、胺基羰基、烷氧基-烷基、環烷基、環烷基-氧基、雜環烷基、芳基、芳基-氧基、芳基-烷氧基、雜芳基、雜芳基-胺基、羧基烷基、羧基烯基、羧基烷基-芳基、羧基烷氧基-芳基、羧基烷基-雜環烷基、羧基烯基-雜環烷基、羧基烷氧基-雜環烷基、羧基烷基-胺基-芳基、羧基烷基-芳基-氧基或羧基烷基-雜芳基；
其中，烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基或伸雜芳基任選地被選自下列一或多個取代基取代：鹵基、-COOH、烷基、烷氧基、鹵基烷基、烷基磺醯基和雜芳基-烷基；以及
雜環烷基、雜芳基和伸雜芳基包括選自N、O和S的一個或多個雜原子。
根據本發明的式(1)之化合物可形成藥學上可接受之鹽。藥學上可接受之鹽可包括由無機酸形成之酸加成鹽，如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸和氫碘酸；有機酸，如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸和水楊酸；或磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸，其可形成無毒之酸加成鹽，包括藥學上可接受之陰離子。此外，藥學上可接受之羧酸鹽包括與鹼金屬或鹼土金屬，如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂的鹽；與胺基酸，如賴胺酸、精胺酸和胍的鹽；有機鹽，如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽鹼和三乙胺。根據本發明的式(1)之化合物可藉由傳統之方法轉化為此等之鹽。
同時，由於根據本發明的式(1)之化合物可具有不對稱之碳中心以及不對稱之軸或平面，因此其可存在為E-或Z-異構體、R-或S-異構體、外消旋混合物或非對映異構體混合物以及每個非對映異構體，前述所列均屬於本發明之範圍內。
於本文中，除非另有說明，術語「式(1)之化合物」用於表示所有式(1)之化合物，包括其藥學上可接受之鹽以及異構體。
於本文中，以下對取代基定義的概念係用於定義式(1)之化合物。
術語「鹵素」、「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語「烷基」或「伸烷基」係指直鏈或支鏈烴，可包括單鍵、雙鍵或三鍵，並且較佳為C1-C10烷基或C1-C10伸烷基，或C1-C7烷基或C1-C7伸烷基。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、乙炔、乙烯基、三氟甲基等。
術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴，並且較佳為C2-C10烯基或C2-C7烯基。烯基之實例包括但不限於乙烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基、異丁烯基等。
術語「環烷基」係指部分或完全飽和之單環或稠環烴，並且較佳為C3-C10-環烷基。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
除非另有定義，術語「烷氧基」係指具有1至10個碳原子之烷氧基。
術語「芳基」或「伸芳基」係指芳族烴，較佳為C5-C12芳基或C5-C12伸芳基，更佳為C6-C10芳基或C6-C10伸芳基，以及包括但不限於苯基，萘基等。
術語「雜芳基」或「伸雜芳基」係指形成單環或稠環之3至12員，更佳為5至12員的芳族烴，其可與苯併或C3-C8環烷基稠合形成單環或稠環，包括選自N、O以及S之一個或多個雜原子作為環成員。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噁二唑基、異噁二唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、吲唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、噻吩、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉基、吲哚基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3,4-二氫異喹啉基、噻唑并吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃、2,3-二氫噻吩、2,3-二氫吲哚、苯并[1,3]二噁英、[二氫苯并哌喃(chroman)、硫[二氫苯并哌喃(thiochroman)、1,2,3,4-四氫喹啉、4H-苯并[1,3]二噁英、2,3-二氫苯并[1,4]-二噁英、6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶等。
術語「雜環烷基」係指部分或完全飽和之烴，其形成包含選自N、O和S之一個或多個雜原子之單環或稠環，並且較佳為3至12員雜環烷基或5至12 員雜環烷基。雜環烷基之實例包括但不限於吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基、四氫呋喃、四氫硫呋喃等。
芳基-烷氧基、烷基-芳基、雜芳基-烷基以及烷基-雜芳基係指藉由上述芳基或雜芳基與烷基或烷氧基之組合形成之基團。實例包括但不限於芐基、甲氧基苯基、噻吩甲基、嘧啶甲基等。
根據本發明之一實施方式，於上式(1)中
A和D係各自獨立地為CH或N；
B和E係各自獨立地為CH、C-鹵素、C-鹵基-C1-C7烷基或N；
R1係C1-C7烷基、C3-C7環烷基或鹵基C1-C7烷基；
R2係氫、鹵素或C1-C7烷基；
R3係-G-J；
其中，G係C6-C10芳基，C6-C10伸芳基，C6-C10伸芳基-C1-C7伸烷基，5至12員雜芳基或5至12員伸雜芳基；
J係氫、胺基、胺基羰基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基-氧基、5至12員雜環烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-氧基、C6-C10芳基-C1-C7烷氧基、5至12員雜芳基、5至12員雜芳基-胺基、羧基-C1-C7烷基、羧基-C2-C7烯基、羧基-C1-C7烷基-C6-C10芳基、羧基-C1-C7烷氧基-C6-C10芳基、羧基-C1-C7烷基-5至12員雜環烷基、羧基-C2-C7烯基-5至12員雜環烷基、羧基-C1-C7烷氧基-5至12員雜環烷基、羧基-C1-C7烷基-胺基-C6-C10芳基、羧基-C1-C7烷基-C6-C10芳基氧基或羧基-C1-C7烷基-5至12員雜芳基；
其中，烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基或伸雜芳基任選地被選自下列各項之1至4個取代基取代：鹵基、-COOH、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、鹵基-C1-C7烷基、C1-C7烷基磺醯基以及5至12員雜芳基-C1-C7烷基；以及
雜環烷基、雜芳基和伸雜芳基包括選自N、O和S之1至5個雜原子。
根據本發明的式(1)之代表性化合物包括但不限於以下化合物：
(R)-2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)噻唑-5-羧酸；
(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-4,5-二甲基噻唑-2-胺；
(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)噻唑-2-胺；
(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-4-苯基噻唑-2-胺；
(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺；
(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-(甲磺醯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)異噁唑-5-胺；
(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-4-苯基噁唑-2-胺；
(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺；
(R)-5-氯-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺；
(R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酸；
(R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R,E)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烯酸；
(R)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酸；
(R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-6-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-6-基)丙酸；
(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺；
(R)-2-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
(R)-3-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡嗪-2-胺；
(R)-N-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-苯基吡嗪-2-胺；
(R)-N-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)甲磺醯胺；
(R)-2-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙醯胺；
(R)-2-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)吡啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(3'-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-胺；
(R)-6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)菸鹼酸；
(R)-2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)異菸鹼酸；
(R)-2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)菸鹼酸；
(R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)乙酸；
(R,E)-3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酸；
(R)-3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)丙酸；
(R)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)吡嗪-2-胺；
(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)吡嗪-2-胺；
(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)丙酸；
(R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-2-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸；
1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸；
1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸；
1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸；
(R)-1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸；
(R)-1-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
(R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
(R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸；
2-(((S)-1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸；
(R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((4-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)甘胺酸；
(R)-(4-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)甘胺酸；
(R)-(4-(6-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)甘胺酸；
(R)-(4-(6-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)甘胺酸；
(R)-2-((4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸；
(R)-3-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸；
(R)-4-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸；
(R)-4-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸；
(R)-2-(3-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(3-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸；
(R)-4-(((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡嗪-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
(R)-2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-5-羧酸；
(R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(2-((4-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸；
(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-L-脯胺酸；
1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸；
1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸；
1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸；
(R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸；
1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-羧酸；
(R)-1-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸；
5-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸；
(R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸；
(R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸；
2-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸；
(E)-3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酸；
3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙酸；
2-(((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)乙酸；
2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)乙酸；
2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸；
(1R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸；
(1R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸；
(1S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸；
(1S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸；
(R)-6-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶甲酸；
(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙酸；
(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸；
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(2-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(2-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙酸；
(R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙酸；
(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-((4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-((2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酸；
(R)-2-(4-((2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙酸；
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸；
(R)-3-(3-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(3-(4-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-3-(4-(4-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
(R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(3-(4-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；以及
(R)-2-(4-(4-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸。
除非另有說明，本文中使用之術語以及縮寫保留其原始含義。
本發明亦提供製備式(1)之化合物之方法。於下文中，製備式(1)之化合物之方法係基於示例性反應解釋以說明本發明。然而，所屬技術領域中具有通常知識者可藉由基於式(1)之結構的各種方法來製備式(1)之化合物，並且該些方法應被解釋為於本發明之範圍內。即，式(1)之化合物可藉由本文之方法或藉由組合習知技術中公開之各種方法來製備，此應解釋為於本發明之範圍內。因此，製備式(1)之化合物之方法不限於以下方法。
如以下反應方案1所示，式(1)之化合物可以藉由將取代之胺基直接引入化合物(2)中，或藉由使用鈀催化劑與化合物(3)進行之交互耦合反應來製備，化合物(3)係藉由將受保護之胺引入化合物(2)並除去保護基而製備的。
[反應方案1]
Figure 109145499-A0202-12-0024-340
化合物(2)可由3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯作為起始原料，依照以下反應方案2之方法製備。
[反應方案2]
Figure 109145499-A0202-12-0024-341
此外，化合物(3)可根據以下反應方案3之方法製備。
[反應方案3]
Figure 109145499-A0202-12-0024-342
另外，胺基芳基中間產物係將胺基引入化合物來合成，該化合物係藉由二氧雜硼雜環戊烷核心中間產物與各種類型之氯芳基化合物之交互耦合反應而製得。例如，藉由使用2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯作為起始材料，可根據以下反應方案4之方法製備2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
[反應方案4]
Figure 109145499-A0202-12-0025-343
於本說明書之製備方法中並未具體描述之化合物係已知化合物或可藉由已知合成方法或相似方法容易地從已知化合物合成之化合物。
藉由上述方法獲得之式(1)之化合物，可藉由傳統之方法如再結晶、電離、矽凝膠管柱層析或離子交換層析，從反應產物中分離或純化。
如上，根據本發明之化合物，用於製備其之起始材料或中間產物可藉由多種方法來製備，就式(1)之化合物之製備而言，應將其解釋為於本發明之範圍內。
根據本發明的式(1)之化合物表現出對二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)之抑制活性。因此，本發明提供了用於治療與DGAT2有關疾病之醫藥組成物，其包含式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽或異構體，以及藥學上可 接受之載體。於活體內轉化為式(1)之化合物的各種前驅藥物，亦於本發明之範圍內。
與DGAT2有關的示例性疾病可藉由根據本發明之醫藥組成物予以治療，其包括但不限於選自由下列各項組成之群組：脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、糖尿病、肥胖症、高脂血症、動脈粥樣硬化，和高膽固醇血症。。
於本發明中，「醫藥組成物」除了本發明的活性成分外，還可包括其他成分如載體、稀釋劑、賦形劑等。因此，如有必要，醫藥組成物可包含藥學上可接受之載體、稀釋劑，賦形劑或其組合。該醫藥組成物促進了化合物向體內之給藥。施用化合物之各種方法包括但不限於口服、注射、氣霧劑，腸胃外以及局部施用。
於本文中，「載體」係指有助於將化合物加入至細胞或組織中之化合物。例如，二甲基伸碸(DMSO)係一種傳統之載體，其有助於將許多有機化合物施用到活細胞或組織中。
於本文中，「稀釋劑」係指不僅穩定生物活性形式並且於溶劑中稀釋以溶解化合物之化合物。於本案所屬技術領域中，經溶解於緩衝液中之鹽係用作稀釋劑。一種常規使用之緩衝液係一種模仿體液中鹽形式之磷酸鹽緩衝鹽溶液。由於緩衝溶液可於低濃度調控溶液之pH，因此緩衝稀釋劑幾乎不會改變化合物之生物活性。
於本文中，「藥學上可接受的」係指不損害化合物之生物學活性以及物理性質等性質。
根據本發明之化合物可被配製為各種藥學上施藥劑量形式。於製備本發明之醫藥組成物時，考慮欲製備之劑型，活性成分(具體而言，式(1)之化 合物或其藥學上可接受之鹽或異構體)係與所選之藥學上可接受之載體混合。例如，本發明之醫藥組成物可依需求配製為注射劑、口服製劑等。
本發明之化合物可以藉由傳統方法使用已知之藥物載體及賦形劑配製，並將其嵌入單位或多單位容器中。製劑可為於油或水性溶劑中之溶液、懸浮液或乳化物，並包括傳統之分散劑、懸浮劑或穩定劑。此外，該化合物可例如係乾粉形式，其於使用前溶於滅菌無熱原水中。本發明之化合物可藉由使用傳統之栓劑基質如可可脂或其他甘油酯配製成栓劑。固形口服製劑包括膠囊劑、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。膠囊及錠劑係較佳的。錠劑及丸劑較佳地係腸溶衣。固形之製備係藉由將本發明之化合物與至少一種載體混合，該載體選自惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或澱粉，選自潤滑劑如硬脂酸鎂、崩散劑、黏合劑等。
根據本發明之化合物或包含該化合物之醫藥組成物可依需求與其他藥物(例如其他代謝疾病治療劑)聯合施藥。
根據本發明式(1)化合物之劑量，係由考慮了患者之體重、年齡及疾病狀況的醫師之處方來確定。根據給藥頻率和強度，對於成人之典型劑量為每天約0.3至500mg。對於成人肌內或靜脈用藥之典型每日劑量為每天約1至300mg之範圍內，其可分單位劑量給藥。一些患者需要更高的日劑量。
於本文中，術語「治療」係用於表示阻止、延緩或改善表現出疾病症狀之受試者中疾病之進展。
根據本發明之式(1)之新型胺基胺芳基衍生物化合物對二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)表現出優異之抑制活性，因此可有效地用於預防、減輕或治療與DGAT2有關之代謝疾病。此外，根據本發明之式(1)之新型胺基胺芳基 衍生物化合物表現出增加之親脂性及肝選擇性，從而藉由增加對肝臟之暴露而強化了功效，並且由於於疾病動物模型和臨床實踐中之半衰期相對較長而預期有方便服用之優點。
發明之模式
於下文中，本發明將藉由製備實例和實例更詳細地描述。然而，這些實例僅係示例性的，並且本發明之範圍不限於此。
於以下實例中，M係指莫耳濃度，以及N係指正常濃度。此外，反應方案、製備實例和實例中使用之縮寫及術語之說明如下：
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二異丙基乙胺
DME：二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
HCl：鹽酸
Pd/C：鈀/碳
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
製備實例1：(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪
Figure 109145499-A0202-12-0028-344
步驟1：(R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
(S)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(30.0g，149mmol)、2-乙氧基苯酚(20.6g，149mmol)、三苯膦(43.8g，167mmol)係溶於500ml甲苯中並於室溫攪拌。偶氮二甲酸二乙酯(30.4ml)係稀釋於50ml甲苯中並緩慢滴加至反應混合物中。於室溫攪拌15小時後，將其過濾，用300ml乙醚洗滌，用100ml之3N氫氧化鈉溶液洗滌，將有機溶劑用硫酸鎂乾燥，並且有機溶劑係於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：6)純化所獲得。(產率47%)
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-D)：δ 6.89-6.95(m,4H),4.07(m,3H),3.9(bs,1H),3.66(bs,1H),3.16(m,2H),2.07(bs,1H),1.76-1.83(m,2H),1.45(m+s,3H)
步驟2：(R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽
步驟1中獲得之(R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(10.0g，31.1mmol)係溶於100ml二氯甲烷中，並於室溫滴加4M鹽酸溶液。於室溫攪拌4小時後，藉由TLC實驗確認反應完成，並且有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯稀釋並用碳酸氫鈉水溶液洗滌後，將有機溶劑用硫酸鎂乾燥，並且藉由蒸餾於減壓下獲得之粗化合物無需進一步純化即可用於下一反應。
m/z(M+H)+計算C13H19NO2：221，得出222
步驟3：(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪
步驟2中獲得之(R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽，2,6-二氯吡嗪(5.10g，34.2mmol)及三乙胺(13ml，93mmol)係於室溫與100ml乙醇混合及攪拌。於室溫攪拌24小時後，藉由TLC實驗確認反應完成，並且有機溶劑係於減壓下除去，溶於乙酸乙酯中，並用鹽水洗滌。有機溶劑係用硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去有機溶劑。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率91%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.93(s,1H),7.74(s,1H),7.04-6.93(m,2H),6.92-6.80(m,2H),4.35-4.24(m,1H),4.07-3.89(m,3H),3.82-3.68(m,1H),3.67-3.46(m,2H),2.09(q,J=4.3Hz,1H),2.02-1.97(m,1H),1.93(q,J=4.3Hz,1H),1.68-1.58(m,1H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)
製備實例2：(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0030-345
步驟1：(R)-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯
製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(1.41g，4.22mmol)溶解後，胺基甲酸第三丁酯(0.55g，4.65mmol)、碳酸銫(3.44g，10.56mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤(220mg，0.38mmol)以及三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(232mg，0.25mmol)於50ml之1,4-二噁烷中，溶氧係於攪拌下藉由氮氣鼓泡除去，並於密閉容器中阻斷外部空氣的流入。反應係於110℃攪拌5小時並冷卻至室溫。藉由矽藻土墊過濾並於減壓下除去有機溶劑後，反應係溶於乙酸乙酯中並用鹽水洗滌。有機溶劑係用硫酸鎂乾燥並於減壓下除去有機溶劑。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=3：1)純化所獲得。(產率89%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.40(s,1H),7.78(s,1H),6.96(t,J=7.0Hz,2H),6.91-6.77(m,2H),6.66(s,1H),4.48-4.15(m,1H),4.14-3.85(m,3H),3.84-3.69(m,1H),3.52-3.41(1H),3.40-3.23(m,1H),2.11(t,J=6.1Hz,1H), 2.01-1.92(m,1H),1.88(q,J=4.3Hz,1H),1.57(dt,J=13.4,4.0Hz,1H),1.52(s,9H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)
步驟2：(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺
步驟1中獲得之(R)-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯係溶於10ml二氯甲烷中，攪拌且2ml三氟乙酸係滴加至其中。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去，用乙酸乙酯稀釋，並用碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機溶劑經硫酸鎂乾燥且有機溶劑係於減壓下除去以獲得粗產物，且無需進一步純化即可進行下一步反應。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.49(s,1H),7.28(s,1H),7.27(d,1H),6.90-7.05(m,3H),3.80-4.25(m,7H),3.25(m,2H),2.18(m,1H),1.75-1.98(m,2H),1.91(m,1H),1.43(t,3H),1.27(m,1H)
製備實例3：(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪
Figure 109145499-A0202-12-0031-346
步驟1：2-氯-3-乙氧基吡啶
2-氯吡啶-3-醇(10.0g，77mmol)、碘乙烷(14.45g，93mmol)以及碳酸鉀(21.34g，154mmol)係加入至77mL之DMF中並於室溫攪拌48小時。將反應混合物過濾並加入水，再用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌後，有機層經硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。目標產物係藉由用管柱層析法純化所獲得。(產率99%)
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.96(t,J=3.0Hz,1H),7.17(d,J=3.2Hz,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),1.48(t,J=7.1Hz,3H)
步驟2：(R)-3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
氫化鈉(3.38g，84mmol)係加入至96mL無水DMF中，並係進一步加入(R)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(17.00g，84mmol)。將溫度升高至60℃，攪拌1小時，並加入步驟1中獲得之2-氯-3-乙氧基吡啶(12.1g，77mmol)，接著攪拌24小時。將水加入反應混合物中，再用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌後，有機層經硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。目標產物係藉由用管柱層析法純化所獲得。(產率75%)
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.68(td,J=3.2,1.7Hz,1H),7.03(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),6.82-6.72(m,1H),5.06(s,1H),4.03(q,J=7.0Hz,2H),3.55(d,J=100.2Hz,4H),2.16-1.96(m,1H),1.96-1.70(m,2H),1.68-1.50(m,1H),1.50-1.27(m,12H)
步驟3：(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪
標題化合物係以與製備實例1之步驟3相似之方式，藉由使用步驟2所獲得之(R)-3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(31.5g，98mmol)所獲得。(R)-3-乙氧基-2-(哌啶-3-基氧基)吡啶鹽酸鹽(30g，116mmol)係以與製備實例1之步驟2相似之方式以及藉由使用2,6-二氯吡嗪(19g，128mmol)所獲得。(產率80%)
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.96(d,J=11.0Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.04(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.83(dd,J=7.8,5.0Hz,1H), 5.24(td,J=7.0,3.4Hz,1H),4.05-3.83(m,3H),3.83-3.70(m,2H),3.67-3.53(m,1H),2.22-2.09(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.75-1.60(m,1H),1.35-1.27(t,J=7.1Hz,3H)
製備實例4：(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶
Figure 109145499-A0202-12-0033-347
目標產物係以與製備實例1之步驟3相似之方式，藉由使用於製備實例1之步驟2中獲得之(R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽(10g，45.2mmol)以及2,6-二氯吡啶(11.37g，77mmol)所獲得。(產率41%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.44-7.29(m,1H),7.17-7.05(m,1H),6.94-6.86(m,3H),6.73-6.49(m,1H),6.49-6.32(m,1H),4.30-4.17(m,2H),4.04-3.96(m,2H),3.95-3.78(m,1H),3.35-3.18(m,2H),2.22-2.07(m,1H),1.97-1.75(m,2H),1.64-1.52(m,1H),1.40(q,J=6.9Hz,3H)
製備實例5：(R)-4-氯-2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶
Figure 109145499-A0202-12-0033-348
標題化合物係以與製備實例1(步驟2、步驟3)相似之方式，藉由使用製備實例1之步驟1獲得之(R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(15.0g，46.7mmol)以及2,4-二氯嘧啶(13.9g，93mmol)所合成。(產率19%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.11(d,1H),7.03(m,1H),6.95(m,1H),6.89(m,2H),6.45(d,1H),4.44(dd,1H),4.22(m,1H),4.10(m, 1H),4.02(m,2H),3.63(m,1H),3.51(m,1H),2.12(m,1H),1.92(m,2H),1.55(m,1H),1.40(t,3H)
製備實例6：(R)-2-氯-4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶
Figure 109145499-A0202-12-0034-349
標題化合物係以與製備實例1(步驟2，步驟3)相似之方式，藉由使用製備實例1之步驟1中獲得之(R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(15.0g，46.7mmol)以及2,4-二氯嘧啶(13.9g，93mmol)所合成。(產率72%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.97(d,1H),6.98(m,2H),6.89(m,2H),6.32(d,1H),4.31(m,1H),4.01(m,3H),3.71(m,3H),2.01(m,3H),1.61(m,1H),1.38(t,3H)
製備實例7：(R)-2-氯-4-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶
Figure 109145499-A0202-12-0034-350
以與製備實例1之步驟3相似之方式，藉由使用於製備實例3之步驟3中獲得之(R)-3-乙氧基-2-(哌啶-3-基氧基)吡啶鹽酸鹽(5.90g，22.80mmol)以及2,4-二氯嘧啶(3.74g，25.08mmol)獲得目標產物。(產率26%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.91(d,J=6.4Hz,1H),7.70(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.03(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.82(q,J=4.1Hz,1H), 6.32(d,J=5.9Hz,1H),5.19(s,1H),4.05-3.59(m,6H),2.25-1.90(m,3H),1.76-1.57(m,1H),1.31(t,J=6.9Hz,3H)
製備實例8：(R)-2-氯-4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶
Figure 109145499-A0202-12-0035-351
標題化合物係以與製備實例1之步驟3相似之方式，藉由使用於製備實例1之步驟2中合成之(R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽(4g，18.08mmol)以及2,4-二氯-5-氟嘧啶(7.54g，45.2mmol)所合成。(產率81%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)：δ 7.96-7.83(m,1H),7.09-6.83(m,4H),4.44-4.31(m,1H),4.11(d,J=9.8Hz,1H),4.08-3.95(m,2H),3.93(s,1H),3.82(dd,J=24.6,7.5Hz,2H),2.15-1.95(m,3H),1.63(d,J=7.9Hz,1H),1.40(q,J=6.9Hz,3H)
製備實例9：(R)-4-氯-2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶
Figure 109145499-A0202-12-0035-352
標題化合物係以與製備實例1之步驟3相似之方式，藉由使用於製備實例1之步驟2中合成之(R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽(1g，4.52mmol)以及2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(2.45g，11.3mmol)所合成。(產率38%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.37(d,J=21.0Hz,1H),6.96(t,J=7.5Hz,2H),6.87(t,J=5.5Hz,2H),4.28(td,J=6.6,3.4Hz,1H), 4.19(s,1H),4.06-3.89(m,4H),3.89-3.72(1H),2.16-1.88(m,3H),1.67(s,1H),1.62-1.48(m,1H),1.48-1.30(m,3H)
製備實例10：(R)-2-氯-4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶
Figure 109145499-A0202-12-0036-353
標題化合物係以與製備實例1之步驟3相似之方式，藉由使用於製備實例1之步驟2中合成之(R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶鹽酸鹽(1g，4.52mmol)以及2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(2.45g，11.3mmol)合成。(產率28%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.36(s,1H),7.12-7.01(m,1H),7.01-6.91(m,1H),6.90-6.78(m,2H),4.32(td,J=7.5,3.7Hz,1H),4.16(dd,J=13.5,3.0Hz,1H),4.01(td,J=7.3,6.3Hz,2H),3.76(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),3.68-3.47(m,2H),2.19-1.84(m,4H),1.71-1.57(m,1H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)
製備實例11：4-苯基吡啶-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0036-354
苯硼酸(0.14g，1.16mmol)、4-溴吡啶-2-胺(0.2g，1.16mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷加合物(0.09g，0.12mmol)係溶於3ml之1,2-二甲氧基乙烷，並且將1M飽和碳酸氫鈉水溶液(3.47ml，3.47mmol)滴加，接著於90℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，藉由矽藻土墊過濾並用二氯甲烷洗滌， 有機溶劑經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(Biotage 40M管柱)純化所獲得。(產率97%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.25(d,J=5.5Hz,1H),8.00-7.77(m,2H),7.41(t,J=7.3Hz,2H),7.36(t,J=7.3Hz,1H),7.04-6.78(m,1H),6.42(q,J=2.6Hz,1H),4.57(s,1H)
製備實例12：2-(6-胺基吡啶)乙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0037-355
步驟1：2-(6-氯吡啶-3-基)乙腈
2-氯-5-(氯甲基)吡啶(5.0g，30.9mmol)係溶於20ml乙醇中，並將氰化鉀(2.21g，33.9mmol)溶於9ml水中並且於0℃滴加。反應係於回流下攪拌2小時並且接著於室溫攪拌18小時。用500ml二氯甲烷稀釋並用鹽水洗滌後，有機溶劑經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(二氯甲烷：己烷=7：3)純化所獲得。(產率83%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.36(d,J=2.4Hz,1H),7.77-7.60(m,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),3.87-3.63(2H)
步驟2：2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯
步驟1中獲得之2-(6-氯吡啶-3-基)乙腈(3.92g，25.7mmol)係溶於5ml濃鹽酸中並且於80℃下攪拌24小時。將反應倒入冰水中，用500ml二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，並且接著將有機溶劑以硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：1)純化所獲得。(產率90%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.28(d,J=2.4Hz,1H),7.61(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.61(s,2H)
步驟3：2-(6-胺基吡啶)乙酸甲酯
目標產物係以與製備實例2(步驟1、步驟2)相似之方式，藉由使用步驟2中獲得之2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(2.0g，10.8mmol)以及胺基甲酸第三丁酯(3.8g，32.3mmol)所獲得。(產率26.8%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.39(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),6.48(d,J=8.6Hz,1H),4.49(s,2H),3.68(s,3H),3.47(s,2H)
製備實例13：(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0038-356
對溶液之2-胺基-5-溴吡啶(2.70g，15.61mmol)、醋酸鈀(Ⅱ)(0.16g，0.70mmol)，三(鄰甲苯基)膦(0.48g，1.56mmol)、TEA(2.61ml，18.73mmol)於30ml DMF中加入丙烯酸甲酯(1.48g，17.17mmol)，並將混合物於100℃攪拌6小時。加入水使反應淬滅並使用乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物係藉由矽凝膠管柱層析法(DCM/EA/MeOH=4：1：0至2：1：0至2：1：0.1)純化以獲得黃色固體之目標產物。(產率83%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.18(d,J=1.8Hz,1H),7.74-7.63(m,1H),7.56(s,1H),6.50(d,J=8.6Hz,1H),6.25(d,J=15.9Hz,1H),4.73(s,2H),3.78(s,3H)
製備實例14：2-(4-胺基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0039-357
步驟1：2-(4-硝苯基)乙酸甲酯
濃硫酸(34ml，0.64mol)係加入至水(34ml)中，並且4-硝苯基乙腈(11.8g，73mmol)係加入至此混合物中。反應混合物係回流30分鐘，用34ml水稀釋，並於分離出無色結晶固體時冷卻至0℃。濾出固體，以冰冷的水洗滌以除去痕量之酸，並乾燥以產生酸。然後於0℃用THF/重氮甲烷處理固體。產物係藉由蒸發以及管柱層析法獲得。(產率56%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.18(d,J=8.6Hz,2H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),3.73(s,2H),3.71(s,3H)
步驟2：2-甲基-2-(4-硝苯基)丙酸甲酯
對懸浮液之氫化鈉(60%油中，1.47g，37mmol)於DMF(50mL)於0℃加入步驟1中獲得之2-(4-硝苯基)乙酸甲酯(3.25g，16.7mmol)。混合物係於0℃攪拌15分鐘並加入碘甲烷(4.2ml，6.6mmol)。混合物係於0℃進一步攪拌5分鐘並於室溫12小時，接著用1N鹽酸水溶液(1mL)淬滅並以EtOAc(30×2mL)萃取。有機層用水(30×2mL)及鹽水(20mL)洗滌，用MgSO4乾燥、過濾並於減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠層析法(EtOAc：己烷=1：3)純化以獲得目標產物。(產率57%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.17(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),3.66(s,3H),1.61(s,6H)
步驟3：2-(4-胺基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
2-甲基-2-(4-硝苯基)丙酸甲酯(2.11g，9.45mmol)以及Pd/C(0.2g)於MeOH(30ml)中之混合物係在H2氣球下於室溫攪拌4小時，接著藉由矽藻土過濾以獲得產物(產率95%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.12(d,J=8.2Hz,2H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),3.62(s,3H),1.52(d,J=0.9Hz,6H)
製備實例15：2-(3-胺基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0040-358
目標產物係以與製備實例14相似之方式，藉由使用2-(3-硝苯基)乙酸(4g，22.08mmol)所獲得。(3步驟產率30%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.15-7.03(m,1H),6.78-6.67(m,1H),6.67-6.59(1H),6.58-6.51(m,1H),3.65(q,J=14.9Hz,3H),1.61-1.45(m,6H)
製備實例16：2-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)乙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0040-359
目標產物係以與製備實例18(步驟1、步驟2、步驟3、步驟5、步驟6)相似之方式，藉由使用2-(4-羥苯基)乙酸(20g，131mmol)所獲得。(5步驟產率48%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.27(s,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),5.46(s,2H),3.69(s,3H),3.67(s,2H)
製備實例17：2-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0041-360
目標產物係以與製備實例18(步驟1、步驟2、步驟3、步驟4、步驟5、步驟6)相似之方式，藉由使用2-(4-羥苯基)乙酸(20g，131mmol)所製備。(6步驟產率43%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),5.58(s,2H),3.65(s,3H),1.61(s,6H)
製備實例18：2-(2-胺基苯并[d]噁唑-6-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0041-361
步驟1：2-(3-羥基-4-硝苯基)乙酸
2-(3-羥苯基)乙酸(2g，13.15mmol)以及4ml之70%硝酸係於室溫攪拌30分鐘。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取後，用鹽水(20ml)洗滌，有機溶劑經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。下一反應無需額外之管柱即可進行。
m/z(M+H)+計算C8H7NO5：198，得出198
步驟2：2-(3-羥基-4-硝苯基)乙酸甲酯
步驟1中獲得之2-(3-羥基-4-硝苯基)乙酸(2.59g，13.14mmol)以及0.245ml硫酸係溶於50ml甲醇中並於70℃攪拌4小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取後，用鹽水(20ml)洗滌，有 機溶劑經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率26.8%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 10.57(s,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),6.90(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.65(s,2H)
步驟3：2-(3-(芐氧基)-4-硝苯基)乙酸甲酯
步驟2中獲得之2-(3-羥基-4-硝苯基)乙酸甲酯(0.744g，3.52mmol)、0.461ml芐基溴以及碳酸鉀(1.315g，9.52mmol)係加入至30ml DMF中並於室溫攪拌15小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取後，用鹽水(20ml)洗滌，並將有機溶劑經硫酸鎂乾燥並於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率30.1%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.90-7.73(m,1H),7.45(dd,J=16.5,9.1Hz,2H),7.42-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.12-7.04(m,1H),6.93(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),5.28-5.18(m,2H),3.71-3.66(m,3H),3.66-3.59(m,2H)
步驟4：2-(3-(芐氧基)-4-硝苯基)-2-甲基丙酸甲酯
氫化鈉(0.076g，3.19mmol)係溶於10.6ml DMF中於氮氣存在下，2-(3-(芐氧基)-4-硝苯基)乙酸甲酯(0.32g，1.062mmol)獲得於步驟3係溶於DMF中緩慢的滴加，接著於0℃攪拌15分鐘。然後，0.166ml碘甲烷係係加入並攪拌於室溫4小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取後，用鹽水(20ml)洗滌，並將有機溶劑經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率85%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.48(d,J=7.3Hz,2H),7.42(t,J=7.5Hz,2H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.07(s,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),5.26(s,2H),3.69-3.58(m,3H),1.58-1.53(m,6H)
步驟5：2-(4-胺基-3-羥苯基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例94之步驟3相似之方式，藉由使用於步驟4中獲得之2-(3-(芐氧基)-4-硝苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.297g，0.902mmol)所獲得。(產率89%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 6.78-6.65(m,3H),3.76-3.60(m,3H),1.49(d,J=15.1Hz,6H)
步驟6：2-(2-胺基苯并[d]噁唑-6-基)-2-甲基丙酸甲酯
步驟5中獲得之2-(4-胺基-3-羥苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.167g，0.798mmol)以及溴化氰(0.423g，3.99mmol)係與5.7ml甲醇以及5.7ml水溶解並於室溫攪拌6小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取後，用鹽水(20ml)洗滌，有機溶劑經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。下一反應無需另外純化即可進行。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.29-7.26(m,1H),7.25(d,J=2.7Hz,1H),7.16(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),5.44(s,1H),3.66-3.61(m,3H),1.64-1.55(m,6H)
製備實例19：2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0043-362
步驟1：2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯
於0℃，將乙醯氯滴加到48.6ml甲醇中，接著攪拌15分鐘。加入2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(2.50g，14.6mmol)後，將混合物於100℃攪拌5小時，並於減壓下除去有機溶劑。將其用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，及將有機溶劑經硫酸鎂乾燥並於減壓下除去以獲得目標產物。(產率96%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.29(d,J=2.3Hz,1H),7.62(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.62(s,2H)
步驟2：2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
將溶有氫化鈉(60%，0.948g，23.7mmol)之DMF降至0℃，並將在步驟1中合成之2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯加入。於0℃攪拌15分鐘後，向其中滴加碘甲烷(2.70ml，43.1mmol)。於0℃再攪拌5分鐘後，將混合物於室溫攪拌15小時。用乙酸乙酯洗滌後，用1N鹽酸溶液洗滌，且有機溶劑係經硫酸鎂乾燥並於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷)純化所獲得。(產率59%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.38(d,J=2.7Hz,1H),7.63(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),3.67(s,3H),1.61(s,6H)
步驟3：2-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
將步驟2中合成之2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.47g，2.2mmol)溶解後，1,4-二噁烷11.0ml中之胺基甲酸第三丁酯(0.77g，6.6mmol)、碳酸銫(1.08g，3.30mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤(255mg，0.440mmol)以及三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(201mg，0.220mmol)，溶氧係於攪拌下藉由氮氣鼓泡除去，並於密封容器中阻止外部空氣之流入。將反應於140℃攪拌15小時且隨後冷卻至室溫。藉由矽藻土墊過濾並於減壓下除去有機溶劑後，將其溶於 乙酸乙酯中並用鹽水洗滌。有機溶劑係經硫酸鎂乾燥並於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷)純化所獲得。(產率26%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.22(d,J=2.3Hz,1H),7.95-7.79(1H),7.63(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.47-7.36(1H),3.65(s,3H),1.66-1.58(6H),1.52(s,9H)
步驟4：2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
將步驟3中合成之2-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(169mg，0.574mmol)溶於3.00ml之DCM後，滴加二噁烷中氯化氫之4N溶液。於室溫攪拌過夜後，有機溶劑係於減壓下除去、中和，用乙酸乙酯萃取，並藉由矽凝膠管柱(DCM：甲醇)純化以獲得目標產物。(產率71%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.81-7.62(m,2H),7.43(s,2H),7.18(d,J=9.1Hz,1H),3.68(s,3H),1.55(s,6H)
製備實例20：2-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0045-363
步驟1：2-(2-氯嘧啶-4-基)丙二酸二乙酯
氫化鈉(60%，7.89g，197mmol)係加入至300ml THF中，其中丙二酸二乙酯(15.8g，99.0mmol)係於0℃溶解。於相同溫度攪拌30分鐘後，加入2,4-二氯嘧啶(9.80g，65.8mmol)，接著於90℃回流攪拌3小時。藉由向反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液來終止反應，接著用乙酸乙酯萃取。有機溶劑係經硫酸鎂乾燥並於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷)純化所獲得。(產率96%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.66(d,J=5.0Hz,1H),7.56(d,J=5.0Hz,1H),4.85(s,1H),4.37-4.17(m,4H),1.29(q,J=7.0Hz,6H)
步驟2：2-(2-氯嘧啶-4基)乙酸乙酯
步驟1中合成之2-(2-氯嘧啶-4-基)丙二酸二乙酯(17.3g，63.4mmol)以及乙醇鈉(20%，6.48g，19.0mmol)係溶於150ml乙醇中並回流攪拌3小時。用1N鹽酸水溶液將pH值調節至pH 7，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，並藉由矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷)純化以獲得目標產物。(產率68%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.59(d,J=5.0Hz,1H),7.34(d,J=5.0Hz,1H),4.31-4.12(2H),3.83(s,2H),1.38-1.19(m,3H)
步驟3：2-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸乙酯
目標產物係以與製備實例19(步驟2、步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟2中合成之2-(2-氯嘧啶-4基)乙酸乙酯(5.70g，28.4mmol)所獲得。(3步驟產率36%)
m/z(M+H)+計算C10H16N3O2：210，得出210
製備實例21：3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0046-364
步驟1：3-(4-羥苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
溴化銦(III)(0.41g，1.16mmol)以及二甲基烯酮三甲基矽基甲基縮醛(6.08g，34.9mmol)係溶於二氯甲烷，然後將1-(芐氧基)-4-(溴甲基)苯(6.44g，23.2mmol)緩慢加入。於室溫攪拌2小時後，將反應溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物之後，將有機溶劑用硫酸鎂乾燥，並將有機溶劑於 減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：3)純化所獲得。(產率60%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 6.96(d,J=8.7Hz,2H),6.75-6.68(2H),4.86-4.71(1H),3.65(s,3H),2.78(s,2H),1.20-1.13(m,6H)
步驟2：3-(4-羥基-3-硝苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
步驟1中合成之3-(4-羥苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.9g，13.9mmol)係溶於乙酸中，降至0℃，並緩慢將硝酸(70%，1.02ml，16.01mmol)加入，並將反應溫度逐漸升高至室溫1小時，接著攪拌。反應完成後，用乙酸乙酯萃取，並且有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去有機溶劑。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：3)純化所獲得。(產率56%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 10.47(s,1H),7.85(d,J=2.3Hz,1H),7.34(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),3.68(t,J=15.1Hz,3H),2.82(d,J=15.1Hz,2H),1.20(s,6H)
步驟3：3-(3-胺基-4-羥苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
步驟2中製備之3-(4-羥基-3-硝苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.97g，7.78mmol)係溶於甲醇中，加入Pd/C(207mg，0.19mmol)，然後連接氫氣球並於室溫攪拌4小時。反應完成後，目標化合物係藉由矽藻土過濾器所合成。(產率98%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 6.84(s,1H),6.72(d,J=8.2Hz,1H),6.62-6.54(1H),5.44(s,2H),3.62(s,3H),2.65(s,2H),1.12(d,J=7.8Hz,6H)
步驟4：3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
步驟3中合成之3-(3-胺基-4-羥苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.7g，7.61mmol)溶於甲醇中，降至5℃，並於劇烈攪拌的同時將溶於10ml水中之溴化氰(3.1ml，9.14mmol)緩慢加入。於室溫攪拌2小時後，碳酸氫鈉(640mg，7.61mmol)係於1小時內加入以調節反應溶液之pH值自6.5至7.0，接著於室溫再攪拌1小時。所獲得之固體係經過濾，以冷水洗滌，並於乙醇中再結晶以獲得目標化合物。(產率65%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.15(d,J=8.2Hz,1H),7.09(d,J=0.9Hz,1H),6.81(s,1H),5.39(s,2H),3.66(s,3H),2.90(s,2H),1.17(d,J=13.3Hz,6H)
製備實例22：(E)-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)丙烯酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0048-365
步驟1：(E)-3-(4-羥基-3-硝苯基)丙烯酸甲酯
於氮氣存在下將氫化鈉(2.154g，90mmol)溶於6ml DMF中，並將2-(二乙氧基磷醯基)乙酸甲酯(11.32g，53.9mmol)溶於THF中，緩慢滴加，接著於0℃下攪拌15分鐘。然後，加入4-羥基-3-硝基苯甲醛(3g，17.95mmol)並於室溫攪拌4小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取後，用鹽水(20ml)洗滌，並且有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。下一反應無需進一步純化即可進行。
步驟2：(E)-3-(3-胺基-4-羥苯基)丙烯酸甲酯
步驟1中合成之(E)-3-(4-羥基-3-硝苯基)丙烯酸甲酯(4g，17.92mmol)、鐵(3.5g，62.7mmol)以及3.08ml乙酸係溶於60ml乙醇中並於75℃攪拌4 小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×30ml)萃取後，用鹽水(20ml)洗滌，且有機溶劑係經硫酸鎂乾燥並於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率20%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.59-7.42(m,1H),7.07-6.88(m,1H),6.88-6.74(m,1H),6.73-6.58(m,1H),6.29-6.10(m,1H),3.82-3.63(m,3H),3.35-3.21(m,2H)
步驟3：(E)-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)丙烯酸甲酯
目標產物係以與製備實例18之步驟6相似之方式，藉由使用於步驟2中合成之(E)-3-(3-胺基-4-羥苯基)丙烯酸甲酯(0.7g，3.62mmol)所獲得。(產率67%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.82-7.58(m,1H),7.55-7.38(m,1H),7.36-7.19(m,2H),6.53-6.35(m,1H),3.86-3.62(3H)
製備實例23：3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0049-366
步驟1：3-(3-胺基-4-羥苯基)丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例94之步驟3相似之方式，藉由使用製備實例22之步驟1中獲得之(E)-3-(4-羥基-3-硝苯基)丙烯酸甲酯(5.34g，23.93mmol)所獲得。下一步反應無需進一步純化即可進行。
步驟2：3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例18之步驟6相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之3-(3-胺基-4-羥苯基)丙酸甲酯(4.67g，23.92mmol)所獲得。(產率40%)
m/z(M+H)+計算C11H13N2O3：221，得出221
製備實例24：3-(2-胺基苯并[d]噁唑-6-基)丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0050-367
步驟1：3-(4-胺基-3-羥苯基)丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例22(步驟1)以及製備實例94(步驟3)相似之方式，藉由使用3-羥基-4-硝基苯甲醛(1.8g，10.77mmol)所獲得。(2步驟產率36%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 6.74-6.57(m,1H),6.57-6.50(m,1H),6.50-6.35(m,1H),3.65-3.49(m,3H),2.82-2.59(m,2H),2.59-2.39(2H)
步驟2：3-(2-胺基苯并[d]噁唑-6-基)丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例18(步驟6)相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之3-(4-胺基-3-羥苯基)丙酸甲酯(0.75g，3.87mmol)所獲得。(產率51.7%)
m/z(M+H)+計算C11H13N2O3：221，得出221
製備實例25：4-苯基噁唑-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0050-368
2-溴-1-苯基乙烷-1-酮(0.100g，0.502mmol)係溶於乙腈(5.02ml)中，於室溫攪拌，並加入尿素(0.302g，5.02mmol)。於80℃攪拌16小時後，溶劑係於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率19.8%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.74-7.55(m,2H),7.55-7.44(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),5.15(d,J=42.1Hz,2H)
製備實例26：2-(4-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0051-369
步驟1：2-甲基-2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯
2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1g，3.89mmol)以及雙(頻哪醇)二硼烷(1.481g，5.83mmol)係溶於甲苯(19.45ml)中，將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷絡合物(0.159g，0.194mmol)以及乙酸鉀(1.527g，15.56mmol)加入。將其藉由矽藻土墊過濾並於減壓下除去有機溶劑。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率72%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),3.62(s,3H),1.55(d,J=13.7Hz,7H),1.32(s,12H)
步驟2：2-(4-(2-(胺基吡啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例11相似之方式，藉由使用步驟1中獲得之2-甲基-2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(0.851g，2.80mmol)以及4-溴吡啶-2-胺(0.484g，2.80mmol)所獲得。(產率100%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.10(d,J=5.5Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.44-7.38(m,2H),6.86(dd,J=5.5,1.4Hz,1H),6.68(s,2H),4.46(s,1H),3.67(s,3H),1.60(s,6H)
製備實例27：2-(3-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0052-370
目標產物係以與製備實例26相似之方式，藉由使用2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1g，3.89mmol)所獲得。(2步驟產率90%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.15(d,J=5.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.50-7.39(m,3H),6.89(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),6.71(s,1H),4.51(s,2H),3.70(s,3H),1.65(s,6H)
製備實例28：1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0052-371
步驟1：1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯
2,4-二氯嘧啶(0.1g，0.671mmol)係溶於乙醇(6.71ml)中，並加入哌啶-4-羧酸乙酯(0.124ml，0.806mmol)以及TEA(0.187ml，1.343mmol)。其係於85℃攪拌3小時。溶劑係於減壓下除去後，將其溶於乙酸乙酯中並用水洗滌。目標產物用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率80%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.05(d,J=6.4Hz,1H),6.42(d,J=6.1Hz,1H),4.27(s,2H),4.22-4.16(2H),3.22-3.06(2H),2.63(tt,J=10.6,4.1Hz,1H),2.06-1.96(m,2H),1.86-1.67(2H),1.29(td,J=7.2,4.5Hz,3H)
步驟2：1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯
目標產物係以與製備實例2之步驟1相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.43g，5.30mmol)以及胺基甲酸第三丁酯(0.683g，5.83mmol)所獲得。(產率37%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.88(d,J=6.1Hz,1H),6.04-5.92(1H),4.76-4.70(1H),4.26(d,J=13.1Hz,2H),4.22-4.09(m,2H),3.09-2.93(m,2H),2.66-2.50(m,1H),1.98(dd,J=13.6,3.8Hz,2H),1.82-1.68(2H),1.64(s,9H),1.31-1.22(m,3H)
步驟3：1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯
步驟2中獲得之1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(0.480g，1.370mmol)係溶於DCM(12.3ml)，接著將溶於DCM中之三氟乙酸(1.37ml)加入並於室溫攪拌2小時。溶劑係於減壓下除去後，將其溶於DCM中並用水洗滌。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率100%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 10.02-9.49(1H),7.56(d,J=7.3Hz,1H),6.10(d,J=7.6Hz,1H),4.90-4.54(1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),4.00-3.77(1H),3.28(d,J=16.5Hz,2H),2.74-2.62(m,1H),2.07(d,J=12.5Hz,2H),1.91-1.69(2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)
製備實例29：1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0053-372
步驟1：1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯
2,6-二氯吡啶(0.565g，3.82mmol)係溶於乙醇(6.71ml)，並加入哌啶-4-羧酸乙酯(0.500g，3.18mmol)以及DIPEA(1.11ml，6.36mmol)。將其於100℃攪拌16小時。藉由加水終止反應後，將其溶於乙醚並用水洗滌。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率53%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.40(t,J=7.8Hz,1H),6.59(d,J=7.6Hz,1H),6.52(d,J=8.2Hz,1H),4.38-4.04(m,4H),3.13-2.91(m,2H),2.55(tt,J=11.0,3.9Hz,1H),2.01(dd,J=13.4,3.4Hz,2H),1.88-1.68(m,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)
步驟2：1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯
目標產物係以與製備實例28(步驟2、步驟3)相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯所獲得。(2步驟產率36%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.49(t,J=8.2Hz,1H),5.95(dd,J=8.4,5.0Hz,2H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),3.94(d,J=13.7Hz,2H),3.22(t,J=10.8Hz,2H),2.69-2.54(m,1H),2.08(dd,J=13.9,3.5Hz,2H),1.98-1.79(m,2H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)
製備實例30：(R)-1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0054-373
目標產物係以與製備實例28相似之方式，藉由使用(R)-哌啶-3-羧酸乙酯(0.621ml，4.03mmol)所獲得。(3步驟產率6%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.68(d,J=6.7Hz,1H),6.49-6.21(1H),6.07(d,J=6.7Hz,1H),4.31(d,J=13.1Hz,1H),4.16(q,J=7.1Hz, 2H),4.01(d,J=13.1Hz,1H),3.43-3.30(1H),3.30-3.16(1H),2.63-2.47(m,1H),2.19-2.03(m,1H),1.91-1.76(m,2H),1.65-1.46(m,1H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)
製備實例31：(R)-1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0055-374
目標產物係以與製備實例29相似之方式，藉由使用(R)-哌啶-3-羧酸乙酯(0.500g，3.18mmol)所獲得。(3步驟產率37%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.49(t,J=8.2Hz,1H),5.95(dd,J=8.4,5.0Hz,2H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),3.94(d,J=13.7Hz,2H),3.22(t,J=10.8Hz,2H),2.69-2.54(m,1H),2.08(dd,J=13.9,3.5Hz,2H),1.98-1.79(m,2H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)
製備實例32：2-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0055-375
步驟1：2-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
目標產物係以與製備實例36之步驟4相似之方式，藉由使用於步驟3中獲得之2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.315g，1.84mmol)、2,6-二氯嘧啶(2.023mmol)以及0.77ml三乙胺所獲得。(產率86%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.90-7.72(m,1H),6.34-6.17(m,1H),4.65-4.02(m,2H),3.98(q,J=7.2Hz,2H),2.94-2.62(m,2H),2.21-2.04(m,2H),2.04-1.81(m,1H),1.81-1.55(m,2H),1.23-0.93(m,5H)
步驟2：2-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
目標產物係藉由以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之2-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.45g，1.586mmol)所獲得。(2步驟產率61%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.92-7.74(m,1H),5.93(d,J=6.4Hz,1H),4.88-4.57(2H),4.32(d,J=13.3Hz,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),3.00-2.71(m,2H),2.41-2.11(m,2H),2.06(qt,J=11.2,3.8Hz,1H),1.87-1.63(m,2H),1.37-1.04(m,5H)
製備實例33：2-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0056-376
步驟1：2-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係與製備實例36之步驟4相似之方式，藉由使用於製備實例34之步驟4中獲得之2-甲基-2-(哌啶-4-基)丙酸甲酯(0.26g，1.403mmol)以及2,4-二氯嘧啶(0.23g，1.544mmol)所獲得。(產率81%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.13-7.81(m,1H),6.44-6.26(m,1H),4.41(s,1H),3.72-3.52(m,3H),2.82(d,J=9.1Hz,2H),2.32-1.74(m,2H),1.63(d,J=8.7Hz,2H),1.43-1.16(m,2H),1.16-0.91(m,6H)
步驟2：2-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3以及步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之2-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.344g，1.155mmol)所獲得。(2步驟產率59%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.92-7.67(m,1H),5.96-5.77(m,1H),4.83(d,J=43.0Hz,2H),4.50-4.27(m,2H),3.72-3.58(m,3H),2.81-2.59(m,2H),1.93-1.70(m,1H),1.68-1.42(m,2H),1.31-1.15(m,2H),1.15-0.96(m,6H)
製備實例34：2-(1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0057-377
步驟1：4-(2-甲氧基-2-氧乙基)第三丁基-1-羧酸第三丁酯
2-(三苯基-λ5-膦亞基)乙酸甲酯(15.6g，46.7mmol)以及4-氧雜環哌啶-1-甲酸第三丁酯(5g，25.09mmol)係溶於50ml甲苯中並於室溫攪拌4小時。藉由TLC確認起始物消失後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×30ml)萃取後，混合物係以鹽水(20ml)洗滌，有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，然後於減壓下除去有機溶劑。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率94%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 5.70(s,1H),3.74-3.63(3H),3.56-3.38(m,4H),2.92(t,J=5.7Hz,2H),2.36-2.20(m,2H),1.51-1.37(m,9H)
步驟2：4-(2-甲氧基-2-氧乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例94之步驟3相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之4-(2-甲氧基-2-氧乙基乙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，3.92mmol)所獲得。(產率99%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 4.20-3.96(m,2H),3.75-3.64(m,3H),2.73(t,J=11.1Hz,2H),2.30-2.21(2H),2.00-1.89(m,1H),1.70(d,J=13.1Hz,2H),1.51-1.41(m,9H),1.17(qd,J=12.3,4.2Hz,2H)
步驟3：4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧丙烷-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
於氮氣存在下，1.67ml之二異丙胺係溶於7.5ml之THF中，並於0℃下緩慢滴加4.66ml之正丁基鋰，接著攪拌30分鐘。然後，於氮氣存在下，將步驟2中合成之4-(2-甲氧基-2-氧乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，3.89mmol)溶於5ml THF，緩慢滴加，並攪拌30分鐘。之後，加入1.22ml之甲基碘，並於-78℃攪拌1小時。此再一次重複，並於室溫攪拌4小時後，其係藉由TLC確認反應完成。用氯化銨終止反應，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，用鹽水(10ml)洗滌，且有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去有機溶劑。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率68%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.70(q,J=4.1Hz,3H),2.66(d,J=12.5Hz,2H),1.77-1.67(m,1H),1.66-1.59(m,2H),1.47(s,9H),1.31-1.18(m,2H),1.18-1.08(m,6H)
步驟4：2-甲基-2-(哌啶-4-基)丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例36之步驟3相似之方式，藉由使用於步驟3中合成之4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧丙烷-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.35g，1.226mmol)所獲得。(產率99%)
m/z(M+H)+計算C10H20NO2：186，得出186
步驟5：2-(1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例36之步驟4相似之方式，藉由使用於步驟4中合成之2-甲基-2-(哌啶-4-基)丙酸甲酯(0.227g，1.225mmol)所獲得。(產率42%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.48-7.29(m,1H),6.60-6.48(1H),6.48-6.37(1H),4.44-4.23(m,2H),3.73-3.54(m,3H),2.83-2.62(m,2H),1.90-1.71(m,1H),1.71-1.47(m,2H),1.47-1.19(m,2H),1.19-1.05(m,6H)
步驟6：2-(1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3以及步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟5中合成之2-(1-(6-(氯吡啶-2-基)基哌啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.16g，0.539mmol)所獲得。(2步驟產率43%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.30-7.17(m,1H),6.07-5.91(m,1H),5.91-5.73(m,1H),4.29(d,J=12.8Hz,2H),4.12(d,J=18.8Hz,2H),3.66(dd,J=15.8,14.9Hz,3H),2.75-2.50(2H),1.85-1.70(m,1H),1.61-1.43(m,2H),1.43-1.26(m,2H),1.18-1.04(m,6H)
製備實例35：2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0059-378
步驟1：4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
2,4-二氯嘧啶(0.200g，1.343mmol)係溶於DCM(6.71ml)中，並且接著加入哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.300g，1.611mmol)以及DIPEA(0.586ml，3.36mmol)。將混合物於室溫攪拌16小時。溶劑於減壓下除去後，將其溶於乙酸乙酯並用水洗滌。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率83%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.06(d,J=5.9Hz,1H),6.38(d,J=5.9Hz,1H),3.71-3.59(3H),3.57-3.45(m,4H),1.52-1.43(9H)
步驟2：2-氯-4-(哌嗪-1-基)嘧啶鹽酸鹽
目標產物係以與製備實例28之步驟3相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(0.332g，1.11mmol)所獲得。(產率100%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.25(d,J=6.9Hz,1H),7.13(dd,J=7.1,1.1Hz,1H),4.15(t,J=4.8Hz,4H),3.40(t,J=5.3Hz,4H)
步驟3：2-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯
步驟2中獲得之2-氯-4-(哌嗪-1-基)嘧啶鹽酸鹽(0.095g，0.404mmol)係溶於乙腈(4ml)中，隨後將2-溴乙酸乙酯(0.067ml，0.606mmol)以及碳酸鉀(0.168g，1.212mmol)加入。其係於60℃下攪拌16小時。溶劑於減壓下除去後，其係溶於乙酸乙酯中並用水洗滌。有機溶劑係經硫酸鎂乾燥並於減壓下除去有機溶劑。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率33%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.04(d,J=6.1Hz,1H),6.39(d,J=6.1Hz,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),3.72(s,4H),3.27(s,2H),2.67(t,J=5.0Hz,4H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)
步驟4：2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯
目標產物係以與製備實例2相似之方式，藉由使用於步驟3中獲得之2-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(0.038g，133mmol)，所獲得。(2步驟產率33%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.84(d,J=5.9Hz,1H),5.91(d,J=5.9Hz,1H),4.73(s,2H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.62(t,J=4.8Hz,4H),3.24(d,J=7.8Hz,2H),2.60(t,J=5.0Hz,4H),1.31-1.23(m,3H)
製備實例36：2-(1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0061-379
步驟1：4-(2-乙氧基-2-氧乙啶)哌啶-1-甲酸第三丁酯
於氮氣存在下，2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(6.75g，30.1mmol)係溶於40ml THF中，於0℃加入氫化鈉(1.204g，50.2mmol)，並且將4-氧雜哌啶-1-羧酸第三丁酯(5g，25.09mmol)溶於10ml THF中並緩慢滴加。於室溫攪拌15小時後，藉由TLC確認起始物消失。用氯化銨終止反應，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，並用鹽水(20ml)洗滌，有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率25%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 5.51(s,1H),4.19-4.01(m,2H),3.95-3.78(m,2H),3.56-3.43(m,2H),3.08-2.91(2H),2.07(d,J=38.4Hz,2H),1.55-1.36(9H),1.31-1.18(m,3H)
步驟2：4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例94之步驟3相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之4-(2-乙氧基-2-氧乙基吡啶)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.6g，2.228mmol)所獲得。(產率99%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 4.26-3.90(m,4H),2.84-2.58(m,2H),2.21(d,J=7.3Hz,2H),2.01-1.78(m,1H),1.73-1.59(2H),1.48-1.39(m,9H),1.32-1.19(m,3H),1.19-1.02(m,2H)
步驟3：2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯
步驟2中獲得之4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.6g，2.248mmol)係溶於10ml之二氯甲烷，滴加2.76ml之4.0M鹽酸溶液(1,4-二噁烷)並於室溫攪拌15小時。用1N氫氧化鈉水溶液終止反應，用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，並用鹽水(10ml)洗滌，有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去有機溶劑。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率99%)
m/z(M+H)+計算C9H18NO2：172，得出172
步驟4：2-(1-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
將於步驟3中獲得之2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.385g，2.247mmol)、2,6-二氯吡啶(0.399g，2.7mmol)以及0.982ml之DIPEA溶於8ml之DMF中並於100℃攪拌15小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×15ml)萃取後，用鹽水(20ml)洗滌，有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率35%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.38(t,J=7.9Hz,1H),6.57(d,J=7.3Hz,1H),6.51(d,J=8.5Hz,1H),4.38-4.23(2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),2.88(td,J=12.7,2.3Hz,2H),2.36-2.19(m,2H),2.17-1.98(m,1H),1.88-1.75(2H),1.37-1.19(m,5H)
步驟5：2-(1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟4中獲得之2-(1-(6-(氯吡啶-2-基)基哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.22g，0.778mmol)所獲得。(2步驟產率69%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.30(s,1H),6.03(d,J=8.2Hz,1H),5.86(d,J=7.9Hz,1H),4.33-4.22(2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),2.80(t,J=12.2Hz,2H),2.28(t,J=7.6Hz,2H),2.02(tt,J=11.3,3.8Hz,1H),1.80(d,J=12.8Hz,2H),1.41-1.21(m,5H)
製備實例37：(2-胺基嘧啶-4-基)-L-脯胺酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0063-380
目標產物係以與製備實例28相似之方式，藉由使用L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽(0.267g，1.611mmol)所獲得。(3步驟產率40%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.88(d,J=6.1Hz,1H),6.03-5.72(1H),4.70(s,2H),4.65-4.41(1H),3.88-3.70(3H),3.70-3.55(1H),3.55-3.30(1H),2.52-2.22(1H),2.22-2.00(m,3H)
製備實例38：1-(6-胺基吡啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0063-381
目標產物係以與製備實例29相似之方式，藉由使用吡咯啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.500g，3.02mmol)所獲得。(3步驟產率10%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.26(m,1H),5.83(d,J=7.6Hz,1H),5.77(d,J=7.9Hz,1H),4.26-4.07(m,2H),3.85-3.70(m,4H),3.70-3.53(m,2H),3.53-3.37(m,1H),3.18(t,J=7.6Hz,1H),2.37-2.20(m,2H)
製備實例39：1-(2-胺基嘧啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0064-382
目標產物係以與製備實例28相似之方式，藉由使用吡咯啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.667g，4.03mmol)所獲得。(3步驟產率14%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.77(d,J=6.1Hz,1H),5.69(d,J=6.1Hz,1H),5.22(s,2H),3.79-3.65(m,4H),3.65-3.46(m,2H),3.40(s,1H),3.13(t,J=7.0Hz,1H),2.21(d,J=7.0Hz,2H)
製備實例40：1-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0064-383
步驟1：3-乙基哌啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)
哌啶-3-羧酸乙酯(1.0g，6.36mmol)係溶於DCM(50ml)中，接著加入二碳酸二第三丁酯(1.754ml，7.63mmol)以及TEA(1.733ml，12.72mmol)。其係於室溫攪拌4小時。藉由加水終止反應後，其係溶於DCM中並用水洗滌。有機溶劑係用硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去有機溶劑。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率70%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 4.16(q,J=7.1Hz,3H),3.94(d,J=12.8Hz,1H),2.93(s,1H),2.87-2.75(m,1H),2.45(t,J=10.5Hz,1H),2.06(dd,J=13.1,4.0Hz,1H),1.72(dt,J=13.1,3.7Hz,1H),1.68-1.59(m,1H),1.51-1.45(m,10H),1.32-1.17(m,3H)
步驟2：3-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯
二異丙胺(1.277ml，8.96mmol)係溶於THF(22.4ml)中，接著於-78℃加入正丁基鋰(3.58ml，8.96mmol)。混合物係於-78℃攪拌10分鐘，並於室溫攪拌10分鐘，然後將溫度降低至-78℃。對反應混合物，將於步驟1中獲得之3-乙基哌啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)(1.153g，4.48mmol)溶於THF(22.40ml)並加入。於-78℃攪拌1小時後，加入碘甲烷(0.336ml，5.37mmol)，並於室溫攪拌1小時。用氯化銨水溶液終止反應後，其係溶於乙酸乙酯並用水洗滌。有機溶劑係用硫酸鎂乾燥並於減壓下除去有機溶劑。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率21%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 4.21-4.03(m,2H),3.82(d,J=13.3Hz,1H),3.48-3.36(m,1H),3.32-3.18(m,1H),3.17-3.07(1H),2.07-1.95(m,1H),1.58(d,J=7.3Hz,1H),1.56(s,1H),1.52(dd,J=9.6,4.1Hz,0H),1.48-1.38(m,11H),1.29-1.20(m,3H),1.14(s,3H)
步驟3：3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
目標產物係以與製備實例1之步驟2相似之方式，藉由使用於步驟2中獲得之3-甲基哌啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯(0.250g，0.921mmol)所獲得。下一步驟無需進一步純化即可立即使用。
m/z(M+H)+計算C9H18NO2：172，得出172
步驟4：1-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯
目標產物係以與製備實例28相似之方式，藉由使用於步驟3中獲得之3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.191g，0.921mmol)所獲得。(3步驟產率45%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.83(q,J=6.2Hz,1H),6.01(d,J=6.4Hz,1H),4.84(d,J=17.1Hz,2H),4.31-4.02(m,3H),3.98(d,J=12.2Hz,1H),3.24-2.93(m,2H),2.18(dt,J=13.2,5.0Hz,1H),1.69-1.53(m,2H),1.53-1.41(m,1H),1.20-0.94(m,6H)
製備實例41：(S)-2-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸芐酯
Figure 109145499-A0202-12-0066-384
步驟1：(R)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸
製備實例30中獲得之中間產物(R)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.950g，3.52mmol)係加入至THF(17.6ml)和乙醇(17.6ml)，接著加入6N氫氧化鈉水溶液(2.94ml，17.61mmol)並於室溫攪拌4小時。溶劑係於減壓下除去後，其係溶於乙酸乙酯並用水洗滌。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率66%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.02(d,J=6.4Hz,1H),6.43(d,J=5.9Hz,1H),4.40-4.18(1H),4.18-4.11(2H),4.02(s,1H),3.39(dd,J=13.5,9.4Hz,1H),3.25(t,J=10.5Hz,1H),2.61-2.44(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.93-1.70(m,2H),1.63-1.54(m,1H),1.25(td,J=7.1,2.7Hz,3H)
步驟2：(S)-2-(1-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸芐酯
步驟1中獲得之(R)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸(0.300g，1.241mmol)係溶於DCM(12.4ml)中，接著將草醯氯(0.543ml，6.21mmol)以及DMF(0.481μl、6.21μmol)依序滴加。於室溫攪拌1小時後，溶劑係於減壓下除去。反應係溶於乙腈(10.3ml)以及THF(10.3ml)，接著於0℃加入溶於2M乙醚之三甲基矽基重氮甲烷(1.86ml，3.72mmol)。於室溫下攪拌16小時後，溶劑係於減壓下除去。反應係溶於2,4,6-三甲基吡啶(8.26ml)，加入苯甲醇(0.271ml，2.61mmol)，接著於180℃攪拌7分鐘。加入水終止反應後，其係溶於乙醚，用水洗滌，並用硫酸鎂乾燥。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率52%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.07(t,J=5.6Hz,1H),6.49(d,J=6.4Hz,1H),4.49-4.17(1H),4.06(t,J=6.1Hz,1H),3.45(dd,J=13.3,9.3Hz,1H),3.40-3.26(m,1H),2.73-2.59(m,1H),2.17(dd,J=17.7,4.6Hz,1H),2.01-1.79(m,2H),1.73-1.54(m,1H)
步驟3：(S)-2-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸芐酯
目標產物係以與製備實例2相似之方式，藉由使用於步驟2中獲得之(S)-2-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸芐酯(0.224g，0.648mmol)所獲得。(2步驟產率40%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.82(d,J=6.4Hz,1H),7.43-7.35(m,5H),5.89(d,J=6.1Hz,1H),5.17(t,J=12.8Hz,2H),4.66(s,2H),4.18(d,J=11.6Hz,2H),3.03-2.92(m,1H),2.77(dd,J=13.1,10.1Hz,1H),2.44-2.25(m,2H),2.07(dd,J=10.7,7.3Hz,1H),1.96-1.86(m,1H),1.72(dt,J=13.4,4.0Hz,1H),1.60-1.47(m,1H),1.39-1.22(m,1H)
製備實例42：(S,E)-3-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0068-385
步驟1：(R)-3-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯
製備實例40之步驟1中獲得之哌啶-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-乙酯(1.73g，6.72mmol)係溶於甲苯(67.2ml)中，接著於-78℃滴加1M氫化二異丁基鋁(16.81ml，16.81mmol)並攪拌3小時30分鐘。藉由於-78℃緩慢加入乙酸乙酯(10ml)以及甲醇(5ml)來終止反應。15分鐘後，加入1M酒石酸鈉鉀水溶液並攪拌1小時，然後用乙酸乙酯稀釋並過濾以除去沉澱物。有機溶劑係於減壓下除去然後藉由矽凝膠管柱純化以獲得目標產物。(產率20%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.69(s,1H),3.91(d,J=13.3Hz,1H),3.64(d,J=12.3Hz,1H),3.31(dd,J=13.5,8.5Hz,1H),3.14-2.99(m,1H),2.41(s,1H),1.93(d,J=3.7Hz,1H),1.76-1.59(m,2H),1.52-1.46(m,1H),1.46-1.36(9H)
步驟2：(S,E)-3-(3-乙氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
步驟1中獲得之(R)-3-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.283g，1.327mmol)係溶於DCM(6.63ml)，並加入2-(三苯基-15-膦亞基)乙酸乙酯(0.601g，1.725mmol)，並於室溫攪拌16小時。有機溶劑係於減壓下除去然後藉由矽凝膠管柱純化以獲得目標產物。(產率96%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 6.83(dd,J=15.8,6.6Hz,1H),5.85(dd,J=16.0,1.4Hz,1H),4.18(q,J=7.0Hz,2H),3.89(td,J=8.6,4.3Hz,2H),2.81(t,J=11.2Hz,2H),2.43-2.22(m,1H),1.87(dd,J=13.0,3.9Hz,1H),1.67 (dt,J=13.0,3.9Hz,1H),1.48(s,1H),1.43(d,J=14.6Hz,9H),1.41-1.31(m,1H),1.27(dd,J=13.5,6.2Hz,3H)
步驟3：(S,E)-3-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酸乙酯
(S,E)-3-(哌啶-3-基)丙烯酸乙酯鹽酸鹽係以與製備實例1之步驟2相似之方式，藉由使用於步驟2中獲得之(S,E)-3-(3-乙氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯所獲得，接著，目標產物係以與製備實例28之步驟1相似之方式所獲得，無需進一步純化。(產率91%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.02(d,J=6.4Hz,1H),6.86(dd,J=15.8,7.1Hz,1H),6.39(d,J=5.9Hz,1H),5.89(dd,J=16.0,1.4Hz,1H),4.51-4.15(m,3H),3.06-2.92(m,1H),2.86(dd,J=13.0,10.7Hz,1H),2.51-2.31(m,1H),2.01-1.92(1H),1.90-1.78(1H),1.65-1.55(m,1H),1.54(s,3H),1.52-1.41(m,1H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)
步驟4：(S,E)-3-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酸乙酯
目標產物係以與製備實例2相似之方式，藉由使用步驟3中獲得之(S，E)-3-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酸乙酯所製備。(2步驟產率49%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.94-7.81(m,1H),6.91(dd,J=15.9,7.0Hz,1H),5.97(t,J=6.0Hz,1H),5.95-5.84(1H),4.73(d,J=18.0Hz,2H),4.41(s,1H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),4.20-4.06(m,1H),3.00-2.85(m,1H),2.78(dd,J=13.1,10.4Hz,1H),2.48-2.31(1H),1.98(d,J=12.5Hz,1H),1.87-1.77(m,1H),1.62-1.53(m,1H),1.53-1.42(m,1H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)
製備實例43：1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0070-386
目標產物係以與製備實例28相似之方式，藉由使用哌啶-3-羧酸乙酯(0.626ml，4.03mmol)所獲得。(3步驟產率14%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.86(d,J=6.1Hz,1H),6.01(d,J=6.4Hz,1H),4.93(s,2H),4.58-4.29(1H),4.29-4.14(2H),4.14-4.01(1H),3.33-3.12(1H),3.12-2.98(1H),2.67-2.43(m,1H),2.23-1.96(1H),1.82(d,J=4.0Hz,1H),1.74-1.61(1H),1.56(s,1H),1.39-1.23(3H)
製備實例44：(S)-2-((1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0070-387
步驟1：(S)-3-羥基哌啶-1-羧酸芐酯
(S)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1.0g，7.27mmol)係溶於DCM(14.5ml)中，加入TEA(2.026ml，14.53mmol)，並且於0℃歷時2小時30分鐘滴加碳酸氯芐酯(1.025ml，7.27mmol)。混合物係進一步於0℃攪拌30分鐘，用DCM稀釋，並用1N HCl水溶液洗滌。有機溶劑係用硫酸鎂乾燥然後有機溶劑係於減壓下除去。其係立即用於下一步反應而無需進一步純化。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.57-7.31(m,5H),5.27-5.09(2H),3.90-3.70(m,2H),3.61(s,1H),3.38-3.15(m,2H),2.00-1.87(m,1H),1.87-1.73(1H),1.73-1.46(m,3H)
步驟2：(S)-3-(2-(第三丁氧基)-2-氧乙氧基)哌啶-1-羧酸芐酯
步驟1中獲得之(S)-3-羥基哌啶-1-羧酸芐酯(7.27mmol)溶於甲苯(14.5ml)後，加入經溶於5ml水中的2-溴乙酸第三丁酯(1.611ml，10.91mmol)以及四正丁基硫酸氫銨(0.074g，0.218mmol)。經溶於7.27ml水中的氫氧化鈉(7.27g，182mmol)滴加至反應。於室溫攪拌16小時後，其係溶於乙酸乙酯中並用鹽水洗滌。有機溶劑係用硫酸鎂乾燥並於減壓下除去有機溶劑。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得(產率59%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.46-7.26(5H),5.11(s,2H),3.96(s,2H),3.88(d,J=11.4Hz,1H),3.66(d,J=12.8Hz,1H),3.41(s,1H),3.21-3.07(2H),1.96(s,1H),1.77(d,J=3.7Hz,1H),1.59(d,J=9.6Hz,1H),1.45(s,9H)
步驟3：(S)-2-(哌啶-3-基氧基)乙酸第三丁酯
步驟2中獲得之(S)-3-(2-(第三丁氧基)-2-氧乙氧基)哌啶-1-羧酸芐酯係溶於乙醇(21.2ml)，接著加入Pd/C(0.1485g，1.395mmol)並使用氫氣球進行去保護反應。藉由矽藻土墊過濾後，溶劑係於減壓下除去，並藉由矽凝膠管柱純化以獲得目標產物。(產率100%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 4.03(dd,J=25.9,16.5Hz,2H),3.45-3.31(m,1H),3.09(dd,J=12.4,2.6Hz,1H),2.90-2.78(m,1H),2.78-2.62(2H),2.04-1.91(m,1H),1.79-1.70(1H),1.61(tt,J=12.8,,4.4Hz,1H),1.56-1.39(m,11H)
步驟4：(S)-2-((1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例28相似之方式，藉由使用於步驟3中獲得之(S)-2-(哌啶-3-基氧基)乙酸第三丁酯(0.517g，1.577mmol)所獲得。(3步驟產率50%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.83(t,J=3.2Hz,1H),5.96(d,J=6.4Hz,1H),4.64(s,2H),4.15(d,J=11.9Hz,1H),4.06-4.00(2H),3.87(s,1H),3.41(t,J=4.1Hz,1H),3.21-3.04(m,2H),2.05(s,1H),1.83(s,1H),1.53-1.38(m,11H)
製備實例45：(S)-2-((1-(6-胺基吡啶-2-基)-哌啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0072-388
目標產物係以與製備實例29以及製備實例2之步驟1相似之方式，藉由使用於製備實例44之步驟3中製備之(S)-2-(哌啶-3-基氧基)乙酸第三丁酯(0.503g，2.336ml)所獲得。(3步驟產率6%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.22(d,J=7.8Hz,1H),6.01(d,J=8.2Hz,1H),5.82(d,J=7.8Hz,1H),4.25(dd,J=12.3,4.1Hz,1H),4.22-4.09(m,2H),4.05(s,2H),3.94-3.85(m,1H),3.45(td,J=9.1,4.4Hz,1H),2.92-2.80(m,2H),2.09(d,J=3.7Hz,1H),1.89-1.74(m,1H),1.55-1.49(m,2H),1.47(s,9H)
製備實例46：(R)-2-((1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0072-389
目標產物係以與製備實例44相似之方式，藉由使用(R)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1.0g，7.27mmol)所獲得。(5步驟產率23%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.80(d,J=6.4Hz,1H),5.96(d,J=6.4Hz,1H),4.91(s,1H),4.21-4.08(1H),4.08-3.96(2H),3.84(d,J=12.8Hz,1H),3.55-3.37(m,1H),3.27-3.08(2H),2.29-1.89(m,1H),1.90-1.75(m,1H),1.69-1.57(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.47(s,9H)
製備實例47：(R)-2-((1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0073-390
步驟1：(R)-1-芐基哌啶-3-醇
(R)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1.0g，7.27mmol)係溶於DMF(14.5ml)中並且加入碳酸鉀(2.210g，15.99mmol)以及芐基溴(0.951ml，7.99mmol)。反應係於60℃攪拌3天。過濾碳酸鉀後，DMF溶劑係於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率57%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.33(td,J=8.0,6.1Hz,4H),7.28-7.23(m,1H),3.84(t,J=3.8Hz,1H),3.53(s,2H),2.50(d,J=14.0Hz,3H),2.27(s,1H),1.95-1.74(1H),1.75-1.46(m,3H)
步驟2：(R)-2-((1-芐基哌啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例44之步驟2相似之方式，藉由使用於步驟1中製備之(R)-1-芐基哌啶-3-醇(0.785g，4.10mmol)所獲得。(產率40%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.39-7.26(m,4H),7.24-7.20(m,1H),3.96(s,2H),3.52(s,2H),3.49-3.39(m,1H),3.06-2.91(m,1H),2.65(d,J=11.0Hz,1H),2.07-1.90(3H),1.71(dt,J=13.7,3.7Hz,1H),1.55-1.46(1H),1.46-1.40(m,9H),1.28(ddd,J=22.1,12.2,4.5Hz,1H)
步驟3：(R)-2-((1-芐基哌啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯
步驟2中製備的(R)-2-((1-芐基哌啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯(0.507g，1.660mmol)溶於THF(10ml)中之後，於-78℃加入雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.938ml，2.52mmol)。於室溫攪拌1小時後，混合物係冷卻至-78℃，接著加入經溶於THF(0.7ml)中之碘甲烷(0.068ml，1.109mmol)。其再次於室溫攪拌1小時。藉由矽凝膠管柱純化，獲得加入一個甲基之2-(((R)-1-芐基哌啶-3-基)氧基)丙酸第三丁酯。相同方法係重複以獲得目標產物。(產率38%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.28(d,J=4.6Hz,4H),7.24-7.15(m,1H),3.48(d,J=3.7Hz,2H),3.46-3.37(m,1H),3.01(dt,J=10.5,2.1Hz,1H),2.76-2.64(m,1H),2.04-1.81(m,4H),1.64(tt,J=10.2,3.4Hz,1H),1.58-1.45(m,1H),1.37(d,J=6.9Hz,9H),1.34(s,3H),1.33-1.29(m,3H),1.29-1.14(m,1H)
步驟4：(R)-2-((1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例44(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟3中製備之(R)-2-((1-芐基哌啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯所獲得(4步驟產率43%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.14(d,J=95.6Hz,1H),6.29(s,1H),4.45(s,2H),3.54(s,1H),3.13(s,2H),2.33-2.01(m,3H),1.46(s,9H),1.38(d,J=14.2Hz,6H)
製備實例48：1-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0075-391
目標產物係以與製備實例40相似之方式，藉由使用吡咯啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.0g，6.04mmol)所獲得。(6步驟產率30%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.82(d,J=5.9Hz,1H),5.72(d,J=5.9Hz,1H),4.68(s,2H),3.99-3.76(1H),3.71(s,3H),3.52(s,1H),2.54-2.36(1H),1.95-1.81(m,1H),1.63(m,2H),1.38(s,3H)
製備實例49：1-(6-胺基吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0075-392
目標產物係以與製備實例29相似之方式，藉由使用製備實例48中製備之中間產物3-甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.390g，2.171mmol)所獲得。(3步驟產率10%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.22(t,J=8.0Hz,1H),5.78(d,J=7.3Hz,1H),5.71(d,J=8.2Hz,1H),4.13(s,2H),3.83(d,J=10.5Hz,1H),3.69(s,3H),3.57-3.41(m,2H),3.32(d,J=10.5Hz,1H),2.51-2.36(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.37(s,3H)
製備實例50：(1r,4r)-4-((2-胺基嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0076-393
步驟1：(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-羧酸甲酯
(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-yjo酸(0.300g，2.081mmol)係溶於甲醇(10ml)中，並加入硫酸(0.017ml，0.312mmol)。於60℃攪拌16小時後，有機溶劑於減壓下除去並藉由矽凝膠管柱純化以獲得目標產物。(產率100%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.25(d,J=5.9Hz,1H),6.64-6.50(m,1H),5.16-5.05(1H),3.73-3.62(m,3H),2.35(tt,J=11.4,3.7Hz,1H),2.18(dt,J=12.8,3.5Hz,2H),2.07(dd,J=14.2,3.7Hz,2H),1.74-1.56(m,2H),1.49(ddd,J=23.0,12.7,3.5Hz,2H)
步驟2：(1r,4r)-4-((2-胺基嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯
目標產物係以與製備實例117相似之方式，藉由使用(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-羧酸甲酯(0.333g，2.105mmol)所獲得。(2步驟產率28%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.98(d,J=5.9Hz,1H),6.01(d,J=5.5Hz,1H),5.02-4.89(m,1H),4.82(s,2H),3.68(dd,J=7.3,2.7Hz,5H),2.44-2.26(m,1H),2.20-1.99(m,4H),1.71-1.57(m,2H),1.52(s,1H),1.41(dd,J=12.6,3.4Hz,1H)
製備實例51：(1s,4s)-4-((2-胺基嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0077-394
目標產物係以與製備實例50相似之方式，藉由使用(1s,4s)-4-羥基環己烷-1-羧酸(1.000g，6.94mmol)所獲得。(3步驟產率20%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.93(t,J=5.7Hz,1H),6.00(t,J=5.7Hz,1H),5.20-4.97(m,3H),3.64(s,3H),2.45-2.31(m,1H),2.04-1.81(m,4H),1.79-1.52(m,4H)
製備實例52：2-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0077-395
步驟1：2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯
2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(250mg，0.972mmol)、4,4,4,4,5,5,5,5,5-八甲基-2,2-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(296mg，1.17mmol)、乙酸鉀(286mg，2.92mmol)以及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀鈀(II)二氯甲烷絡合物(39.7mg，0.0490mmol)溶解於9.72ml之1,4-二噁烷後，溶氧係在攪拌下藉由氮氣鼓泡除去，並於密封容器中阻止外部空氣之流入。反應係於110℃攪拌15小時接著冷卻至室溫。藉由矽藻土墊過濾並於減壓下除去有機溶劑後，目標產物係藉由用矽凝膠管柱純化(乙酸乙酯：己烷)所獲得。(產率94%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.77(s,1H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.46-7.37(1H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),3.65(s,3H),1.60(s,6H),1.34(s,12H)
步驟2：2-(3-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)苯基)2-甲基丙酸甲酯
步驟1中合成之2-甲基-2-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(279mg，0.917mmol)以及製備實例73中獲得之(6-溴吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(251mg，0.917mmol)，2M碳酸鈉水溶液(1.38ml，2.75mmol)以及雙(三苯基膦基)二氯鈀(64mg，0.092mmol)係溶於7.64ml之二甲氧基乙烷中，並且溶氧係於攪拌下藉由氮氣鼓泡除去，並且於密封容器中阻止外部空氣之流入。反應係於100℃攪拌15小時然後冷卻至室溫。藉由矽藻土墊過濾並於減壓下除去有機溶劑後，溶於乙酸乙酯並且用鹽水洗滌。有機溶劑係用硫酸鎂乾燥並於減壓下除去有機溶劑。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷)純化所獲得。(產率72%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.95(d,J=1.8Hz,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.80(dt,J=7.3,1.6Hz,1H),7.76-7.66(1H),7.42-7.33(m,3H),7.31(s,1H),3.66(s,3H),1.64(s,6H),1.55(s,9H)
步驟3：2-(3-(6-(胺基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例19之步驟4相似之方式，藉由使用於步驟2中合成2-(3-(6-((第三丁氧基羰基胺基)吡啶-2-基)苯基)2-甲基丙酸甲酯(244mg，0.659mmol)所獲得。(產率81%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.92(t,J=1.8Hz,1H),7.84-7.70(m,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.34(dt,J=7.9,1.6Hz,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.54-6.39(1H),,4.49(s,2H),3.66(s,3H),1.64(s,6H)
製備實例53：2-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0079-396
步驟1：2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)丙酸甲酯
2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.5g，1.944mmol)以及4,4,4,4,5,5,5,5-氧雜甲基-2,2-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(0.494g，1.944mmol)，醋酸鉀(0.478g，4.862mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷絡合物(0.08g，0.098mmol)係溶於8ml之1ㄝ4-二噁烷並於110℃攪拌4小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×15ml)萃取後，用鹽水(20ml)洗滌，並且有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率85%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.76(d,J=0.9Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),3.71-3.53(m,3H),1.59(s,6H),1.33(s,12H)
步驟2：2-(3-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
步驟1中獲得之2-甲基-2-(3-(4,4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(0.25g，0.822mmol)、2，4-二氯嘧啶(0.147g，0.986mmol)、1ml之碳酸鈉以及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.058g，0.082mmol)係溶於4ml之DME中，並於100℃下攪拌4小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×15ml)萃取後，用鹽水(20ml)洗滌，並且有機溶劑係經 硫酸鎂乾燥，並除去於減壓下。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率80%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.66-8.55(m,1H),8.05(dd,J=15.1,1.8Hz,1H),7.98-7.85(m,1H),7.66-7.56(m,1H),7.56-7.38(m,2H),3.70-3.59(3H),1.67-1.58(m,6H)
步驟3：2-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟2中獲得之2-(3-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.19g，0.653mmol)所獲得。(2步驟產率64%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.31(d,J=5.5Hz,1H),8.00(t,J=1.6Hz,1H),7.84(dt,J=7.3,1.6Hz,1H),7.50-7.38(2H),7.06(t,J=5.3Hz,1H),5.43(s,2H),3.65(t,J=15.3Hz,3H),1.63(s,6H)
製備實例54：2-(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0080-397
步驟1：2-甲基-2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例53之步驟1相似之方式，藉由使用2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1g，3.89mmol)所獲得。(產率95%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.39-7.31(m,2H),3.74-3.59(m,3H),1.60(s,6H),1.37-1.32(m,12H)
步驟2：2-(4-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例53之步驟2相似之方式，藉由使用步驟1中獲得之甲基2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(0.62g，2.038mmol)以及(6-氯吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.559g，2.446mmol)所獲得。(產率62%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.88(dt,J=8.5,2.1Hz,2H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.70(t,J=8.0Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.36(d,J=7.3Hz,1H),7.31(d,J=11.4Hz,1H),3.65(s,3H),1.60(s,6H),1.52(s,9H)
步驟3：2-(4-(6-(胺基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例19之步驟4相似之方式，藉由使用於步驟2中獲得之2-(4-(6-((第三丁氧羰基羰基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.467g，1.263mmol)所獲得。(產率78%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.99-7.75(m,2H),7.57-7.44(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.16-6.94(m,1H),6.51-6.35(m,1H),4.61(s,2H),3.72-3.51(m,3H),1.73-1.51(m,6H)
製備實例55：2-(4-(2-(胺基嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0081-398
步驟1：2-(4-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例53之步驟2相似之方式，藉由使用製備實例54之步驟1中獲得之甲基2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2- 基)苯基)丙酸甲酯(0.7g，2.301mmol)以及2,4-二氯嘧啶(0.411g，2.76mmol)所獲得。(產率99%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.65-8.56(m,1H),8.09-8.01(m,2H),7.61(d,J=5.5Hz,1H),7.53-7.43(m,2H),3.66(d,J=5.5Hz,3H),1.62(d,J=9.6Hz,6H)
步驟2：2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之2-(4-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.59g，2.029mmol)所獲得。(2步驟產率44%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.43-8.20(m,1H),8.05-7.83(m,2H),7.54-7.34(2H),7.06-6.89(m,1H),5.36(s,2H),3.70-3.55(m,3H),1.69-1.51(m,6H)
製備實例56：3-(3-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0082-399
目標產物係以與製備實例26相似之方式，藉由使用3-(3-溴苯基)丙酸甲酯(1g，4.11mmol)所獲得。(2步驟產率69%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.13(d,J=5.2Hz,1H),7.45(d,J=7.9Hz,2H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.89(d,J=5.5Hz,1H),6.72(s,1H),4.64-4.42(2H),3.70(s,3H),3.04(t,J=7.8Hz,2H),2.70(t,J=7.8Hz,2H)
製備實例57：3-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0083-400
目標產物係以與製備實例28之步驟1以及製備實例2相似之方式，藉由使用於製備實例56中製備之中間產物3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(0.200g，0.689mmol)所獲得。(3步驟產率43%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.33(d,J=5.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.84-7.74(m,1H),7.47-7.37(1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.01(d,J=5.2Hz,1H),5.57-5.31(2H),3.70(d,J=22.6Hz,3H),3.03(t,J=7.8Hz,2H),2.69(t,J=7.8Hz,2H)
製備實例58：3-(3-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0083-401
步驟1：3-(3-溴苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
二異丙胺(20.5ml，144mmol)係加入400ml無水四氫呋喃，以及於-78℃緩慢滴加2.5M正丁基鋰(57.6ml，144mmol)。反應溶液係於相同溫度攪拌20分鐘。溫度係升至室溫並攪拌10分鐘，接著降至-78℃並攪拌10分鐘。反應溶液係滴加至溶於100ml無水四氫呋喃中之異丁酸甲酯(16.5ml，144mmol)。反應溶液係於-78℃攪拌1小時，並緩慢滴加經溶於100ml無水四氫呋喃中之1-溴-3-(溴甲基)苯(30.0g，120mmol)。反應溶液係升至室溫並攪拌20分鐘。反應係藉由加入1N鹽酸水溶液至反應溶液來終止，隨後用乙醚萃取。有機層係於減壓下濃縮接著藉由矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷)純化以獲得目標產物。(產率72%)。
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.35(d,J=7.9Hz,1H),7.26-7.20(1H),7.13(t,J=7.8Hz,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),3.67(s,3H),2.81(s,2H),1.18(s,6H)
步驟2：2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例52之步驟1相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之3-(3-溴苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯所獲得。(產率73%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.65(d,J=7.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),3.66(s,3H),2.86(s,2H),1.33(s,12H),1.18(s,6H)
步驟3：3-(3-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)2,2-二甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用4-溴吡啶-2-胺(109mg，0.628mmol)以及於步驟2中獲得之甲基2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基丙酸甲酯(200mg，0.628mmol)，並且下一反應係不經純化即可進行。
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.11(d,J=5.5Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),6.85(d,J=4.0Hz,1H),6.67(s,1H),4.56-4.43(2H),3.66(s,3H),2.92(s,2H),1.21(s,6H)
製備實例59：3-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0084-402
步驟1：3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例58之步驟2相似之方式，藉由使用2,4-二氯嘧啶(1.40g，9.43mmol)以及於步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基丙酸甲酯(3.00g，9.43mmol)所獲得。(產率76%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.62(d,J=5.2Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.62(d,J=5.5Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),3.70(s,3H),2.96(s,2H),1.22(s,6H)
步驟2：3-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例19之步驟3、4相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之3-(3-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.18g，7.15mmol)所獲得。(2步驟產率44%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.32(d,J=5.5Hz,1H),7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.80-7.69(1H),7.38(t,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.12-6.97(1H),5.31(d,J=22.0Hz,2H),3.67(s,3H),2.94(s,2H),1.21(s,6H)
製備實例60：2-(2-胺基吡啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0085-403
目標產物係以與製備實例19相似之方式，藉由使用2-(2-氯吡啶-4-基)乙酸(5.00g，29.1mmol)所獲得。(4步驟產率5%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.00(d,J=4.6Hz,1H),6.66-6.54(m,1H),6.44(s,1H),4.45(s,2H),3.67(s,3H),1.52(s,6H)
製備實例61：2-(6-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0086-404
步驟1：2-(6-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯
二異丙胺(1.77ml，12.4mmol)係加入至20ml之無水四氫呋喃，以及於-78℃緩慢滴加2.5M正丁基鋰(4.97ml，12.4mmol)。反應溶液係於相同溫度攪拌20分鐘。溫度係升至室溫並攪拌10分鐘，接著降至-78℃並攪拌10分鐘。溶於100ml無水四氫呋喃之2-氯-6-甲基吡啶(0.57ml，5.2mmol)滴加至反應溶液。反應溶液係於-78℃攪拌1小時，以及緩慢滴加經溶於100ml無水四氫呋喃中之碳酸二乙酯(0.75ml，6.2mmol)。反應溶液係升至0℃並攪拌4小時。反應係藉由加入飽和氯化銨水溶液至反應溶液中來終止，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層係在減壓下濃縮，接著藉由矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷)純化以獲得目標產物。(產率88%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),3.80(s,2H),1.29-1.20(m,3H)
步驟2：2-(6-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯
藉由使用於步驟1中獲得之2-(6-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯(903mg，4.52mmol)，以與製備實例19(步驟2、步驟3、步驟4)相似之方式獲得目標產物。(3步驟產率5%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.38(t,J=7.9Hz,1H),6.62(d,J=7.3Hz,1H),6.34(d,J=7.9Hz,1H),4.34(s,2H),4.19-4.12(m,2H),1.53(s,6H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)
製備實例62：3-(6-胺基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0087-405
步驟1：2-(溴甲基)-6-氯吡啶
2-氯-6-甲基吡啶(3.00g，23.5mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(4.19g，23.5mmol)以及2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.077g，0.47mmol)係溶於50ml之1,2-二氯乙烷，於80℃加熱3小時，並用鹽水洗滌。有機溶劑係用硫酸鎂乾燥，並且有機溶劑係於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷)純化所獲得。(產率25%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.67(t,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.28(s,1H),4.50(s,2H)
步驟2：3-(6-氯吡啶-2-基)-2,2，-二甲基丙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例58之步驟1相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之2-(溴甲基)-6-氯吡啶(1.23g，5.96mmol)以及異丁酸第三丁酯(1.03g，7.15mmol)所獲得。(產率84%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.52(t,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),3.00(s,2H),1.44(s,9H),1.18(s,6H)
步驟3：3-(6-胺基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟2中獲得之3-(6-氯吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(1.35g，5.00mmol)所獲得。(2步驟產率為9%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.31(t,J=7.8Hz,1H),6.48(d,J=7.3Hz,1H),6.34-6.29(1H),4.27(s,2H),2.84(s,2H),1.44(s,9H),1.20-1.13(6H)
製備實例63：3-(2-胺基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0088-406
目標產物係以與製備實例62相似之方式，藉由使用2-氯-4-甲基吡啶(3.00g，23.5mmol)所獲得。(4步驟產率3%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.94(d,J=5.5Hz,1H),6.47(d,J=5.5Hz,1H),6.30(s,1H),4.30(s,2H),2.70(s,2H),1.44(s,9H),1.14(s,6H)
製備實例64：3-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0088-407
1H-吡唑-3-胺(0.500g，6.02mmol)、TEA(1.677ml，12.03mmol)以及4-二甲基胺基吡啶(0.049g，0.403mmol)溶於1,4-二噁烷(20.06ml)中後，二碳酸丁酯(1.590ml，6.92mmol)係於室溫下滴加。於室溫下攪拌4小時後，有機溶劑係於減壓下除去。混合物係用乙酸乙酯稀釋並用鹽水洗滌。有機溶劑係經硫酸鎂乾燥且可用於下一步反應而無需進一步純化。(產率84%)
1H-NMR(500MHz，CHLOROFORM-D)δ 7.86(d,J=2.7Hz,1H),5.84(d,J=2.7Hz,1H),4.01(s,2H),1.64(s,9H)
製備實例65：1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0089-408
目標產物係以與製備實例29相似之方式，藉由使用哌啶-3-羧酸乙酯(0.500g，3.18mmol)所獲得。(3步驟產率24%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.49(t,J=8.4Hz,1H),5.97(dd,J=20.1,8.2Hz,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.05-3.93(m,1H),3.86(d,J=13.1Hz,1H),3.38(dd,J=13.1,9.8Hz,1H),3.19(dd,J=13.0,9.9Hz,1H),2.84-2.59(m,1H),2.16(d,J=9.5Hz,1H),1.89(s,1H),1.83-1.65(m,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)
製備實例66：3-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0089-409
藉由使用3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.70g，5.31mmol)以及3-硝基-1H-吡唑(0.50g，4.42mmol)，一種相似於製備實例1之步驟1以及製備實例94之步驟3係依序使用以獲得目標產物。(產率63%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.09(d,J=2.3Hz,1H),5.55(d,J=2.3Hz,1H),4.07(s,2H),3.69(s,3H),1.19(s,6H)
製備實例67：3-(3-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0089-410
1H-吡唑-3-胺(0.20g，2.41mmol)、碘化亞銅(I)(0.046g，0.24mmol)、碳酸銫(1.186g，3.61mmol)以及獲得於製備實例79之步驟1之3-(3-溴苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(0.75g，2.41mmol)係加入至DMF(2.4mL)並於120℃攪拌12小時。水係加入至反應混合物，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層係用鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥。溶劑係於減壓下除去並藉由管柱層析法純化以獲得標題化合物。(產率59%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.48-7.33(m,2H),7.30-7.25(m,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),5.83(d,J=2.3Hz,1H),3.31(s,2H),2.86(s,2H),1.43(s,9H),1.15(s,6H)
製備實例68：2-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0090-411
步驟1：2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
3-溴苯酚(1g，5.78mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(1.24g，6.36mmol)以及碳酸鉀(1.598g，11.56mmol)係溶於10ml之DMF中並於室溫攪拌4小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取後，其係用鹽水(20ml)洗滌，且有機溶劑係用硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率42%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.13-6.92(m,3H),6.79-6.67(m,1H),4.24-4.13(m,2H),1.71-1.43(m,6H),1.25-1.15(m,3H)
步驟2：2-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
目標產物係以與製備實例53(步驟1、步驟2)以及製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(0.7g，2.56mmol)所獲得。(4步驟產率34%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.39-8.25(1H),7.66-7.58(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.40-7.26(m,1H),7.03-6.87(2H),5.01(d,J=31.6Hz,2H),4.34-4.16(m,2H),1.62(s,6H),1.28-1.19(m,3H)
製備實例69：2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0091-412
目標產物係以與製備實例68之步驟1、製備實例53(步驟1、步驟2)以及製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用4-溴苯酚(1g，5.78mmol)所獲得。(5步驟產率21%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.32-8.19(m,1H),7.96-7.81(m,2H),6.98-6.89(m,1H),6.89-6.77(m,2H),5.34(s,2H),4.29-4.14(m,2H),1.63-1.54(m,6H),1.25-1.14(m,3H)
製備實例70：2-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0091-413
步驟1：2-(3-溴苯基)乙酸甲酯
2-(3-溴苯基)乙酸(2g，9.30mmol)以及2.79ml之硫酸係溶於18.6ml之甲醇中並於80℃攪拌4小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓 下除去。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取後，其係用鹽水(20ml)洗滌，且有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率96%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.46-7.38(m,1H),7.38-7.26(m,1H),7.26-7.02(m,2H),3.71-3.59(m,3H),3.59-3.48(m,2H)
步驟2：2-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯
目標產物係以與製備實例53(步驟1、步驟2)以及製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(2.042g，8.94mmol)所獲得。(4步驟產率為21%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.37-8.30(m,1H),7.94(d,J=14.6Hz,1H),7.90-7.81(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.00(t,J=5.7Hz,1H),5.26(t,J=43.7Hz,2H),3.69(s,5H)
製備實例71：3-(4-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0092-414
步驟1：2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例58(步驟1、步驟2)相似之方式，藉由使用1-溴-4-(溴甲基)苯(2.00g，8.00mmol)以及異丁酸第三丁酯(1.39g，9.60mmol)所獲得。(2步驟產率64%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.70(d,J=7.6Hz,2H),7.16(d,J=7.9Hz,2H),2.84(s,2H),1.43(s,9H),1.34(s,12H),1.11(s,6H)
步驟2：3-(4-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用4-溴吡啶-2-胺(106mg，0.611mmol)以及步驟1中獲得之2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(220mg，0.611mmol)所獲得。(產率86%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.11(d,J=5.2Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,2H),7.24(d,J=7.6Hz,2H),6.88(d,J=5.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.46(s,2H),2.87(s,2H),1.52-1.36(m,9H),1.21-1.07(m,6H)
製備實例72：6-(2-胺基嘧啶-4-基)吡啶甲酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0093-415
步驟1：6-(三丁基錫基)吡啶甲酸乙酯
6-溴吡啶甲酸乙酯(300mg，1.304mmol)係溶於甲苯中，並且加入雙(三丁基錫)(791μl、1.57mmol)以及乙酸鉀(384mg，3.91mmol)。除去溶氧於反應混合物中後，其係充滿氮氣並阻止外部空氣之流入。加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物(53.2mg，0.065mmol)並於90℃反應18小時。反應完成後，其係藉由矽藻土過濾並於減壓下濃縮，且混合物係立即用於下一反應。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.90(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.59(t,J=7.5Hz,1H),7.51(dd,J=7.3,1.4Hz,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H), 1.68-1.45(m,9H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),1.33(td,J=14.8,7.5Hz,6H),1.25-1.02(m,6H),0.88(q,J=7.3Hz,10H)
步驟2：6-(2-氯嘧啶-4-基)吡啶甲酸乙酯
步驟1中合成之6-(三丁基錫基)吡啶甲酸乙酯係溶於甲苯中，並且加入2,4-二氯嘧啶(18.6mg，0.125mmol)以及碳酸鈉(39.7mg，0.375mmol)。除去溶氧於反應混合物中後，其係充滿氮氣並阻止外部空氣之流入。加入(三苯基膦)鈀(0)(14.4mg，0.012mmol)，連接回流冷卻裝置係連並於130℃加熱12小時。反應完成後，其係藉由矽藻土過濾並於減壓下濃縮，且混合物係藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)純化以合成目標化合物。(產率49%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.76(d,J=5.0Hz,1H),8.66(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),8.23(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),8.02(t,J=7.8Hz,1H),4.58-4.40(2H),1.46(t,J=7.1Hz,3H)
步驟3：6-(2-胺基嘧啶-4-基)吡啶甲酸乙酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟2中合成之6-(2-氯嘧啶-4-基)吡啶甲酸乙酯(76mg，0.288mmol)所合成。(2步驟產率24%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.52(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),8.17(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.96(t,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=5.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),1.46(t,J=7.1Hz,3H)
製備實例73：(6-溴吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0094-416
6-溴吡啶-2-胺(15.0g，87.0mmol)以及1.3M六甲基二矽疊氮化鋰(147ml，191mmol)係溶於93ml THF中，且經稀釋於100ml THF的二碳酸二第三丁酯(21.9ml，95.0mmol)在-78℃於氮氣沖洗下滴加至其中。於室溫攪拌過夜後，有機溶劑係於減壓下除去，用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，並藉由矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷)純化以獲得目標產物。(產率98%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.24-7.16(1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),1.52-1.50(9H)
製備實例74：2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0095-417
步驟1：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯
目標產物係以與製備實例53之步驟1相似之方式，藉由使用2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(2.07g，9.04mmol)所獲得。(產率96%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.76(dd,J=23.1,15.3Hz,2H),7.34-7.26(m,2H),3.67(s,3H),3.61(t,J=7.5Hz,2H),1.43-1.29(m,12H)
步驟2：2-(4-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯
目標產物係以與製備實例53之步驟2相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(2.4g，8.69mmol)所獲得(產率14%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.62(d,J=5.5Hz,1H),8.13-7.97(m,2H),7.62(d,J=5.0Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),3.71(dd,J=15.8,14.4Hz,5H)
步驟3：2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟2中獲得之2-(4-(2-(氯嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(0.32g，1.218mmol)所獲得。(2步驟產率28%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.63(q,J=2.6Hz,1H),8.04-7.96(m,2H),7.79(d,J=13.3Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.36-7.29(m,2H),3.69(s,3H),3.68(s,2H)
製備實例75：2-(4-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0096-418
步驟1：2-(4-(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例53之步驟2相似之方式，藉由使用製備實例54之步驟1中獲得之2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(0.5g，1.644mmol)以及2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.426g，1.972mmol)所獲得。(產率78%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.08-8.01(m,1H),7.99(dt,J=8.7,2.1Hz,2H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),3.66(s,3H),1.66-1.61(m,6H)
步驟2：2-(4-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之2-(4-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.46g，1.286mmol)所獲得。(2步驟產率41%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.90(d,J=8.7Hz,2H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.41(dd,J=21.5,12.8Hz,2H),7.17-7.03(m,1H),5.05(d,J=43.0Hz,2H),3.72-3.56(m,3H),1.62(d,J=15.1Hz,6H)
製備實例76：3-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0097-419
步驟1：3-(4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例52之步驟2以及製備實例19之步驟3相似之方式，藉由使用2,4-二氯嘧啶(4.30g，28.9mmol)以及於製備實例71之步驟1中獲得之2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(10.4g，28.9mmol)所獲得。(2步驟產率9%)
m/z(M+H)+計算C24H34N3O4：428，得出428
步驟2：3-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
步驟1中獲得之3-(4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(1.63g，3.81mmol)係溶於63.5ml甲醇，且緩慢滴加硫酸(1.02ml，19.1mmol)。其係於100℃回流攪拌2小時，冷卻，並用碳酸氫鈉溶液洗滌。有機溶劑係用硫酸鎂乾燥且有機溶劑係於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷)純化所獲得。(產率73%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.33(d,J=5.0Hz,1H),7.98-7.82(m,2H),7.21(d,J=8.2Hz,2H),7.02(d,J=5.5Hz,1H),5.03(s,2H),3.67(s,3H),2.92(s,2H),1.20(s,6H)
製備實例77：3-(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0098-420
目標產物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用6-氯吡啶-2-胺(143mg，1.11mmol)以及於製備實例71之步驟1中獲得之2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(500mg，1.39mmol)所獲得。(產率40%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=6.4Hz,2H),7.15-6.99(1H),6.44(d,J=7.8Hz,1H),4.46(s,2H),2.87(s,2H),1.45(s,9H),1.13(s,6H)
製備實例78：3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0099-421
步驟1：3-(3-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用於製備實例73中獲得之(6-溴吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(17.3g，63.5mmol)以及於製備實例58之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(20.2g，63.5mmol)所獲得。(產率66%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.35(q,J=7.8Hz,2H),7.14(d,J=7.3Hz,1H),3.66(s,3H),2.93(s,2H),1.54(s,9H),1.22(s,6H)
步驟2：3-(3-(6-(胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例19之步驟4相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之3-(3-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(16.2g，42.1mmol)所獲得。(產率86%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.57-7.40(m,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.11(d,J=7.3Hz,1H),7.08-6.99(m,1H),6.53-6.37(m,1H),4.45(s,2H),3.67(s,3H),3.00-2.85(2H),1.21(s,6H)
製備實例79：3-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0100-422
步驟1：3-(3-溴苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例58之步驟1相似之方式，藉由使用1-溴-3-(溴甲基)苯(5g，20.01mmol)以及異丁酸第三丁酯(4.00ml，24.01mmol)所合成。(產率70%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.40-7.27(m,2H),7.11(t,J=7.3Hz,1H),7.08-6.99(m,1H),2.84-2.70(2H),1.43(s,9H),1.12(s,6H)
步驟2：2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例58之步驟2相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之3-(3-溴苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(4.38g，13.98mmol)所合成。(產率72%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.69-7.54(2H),7.23(d,J=1.4Hz,2H),2.82(s,2H),1.55(d,J=1.4Hz,2H),1.43(s,9H),1.31(s,12H),1.12(s,6H)
步驟3：3-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用步驟2中合成之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(500mg，1.39mmol)所合成。(產率46%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.49(d,J=3.2Hz,1H),8.00-7.88(m,2H),7.49-7.31(m,2H),2.92(s,2H),1.43(s,9H),1.15(s,6H)
製備實例80：3-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0101-423
目標產物係以與製備實例52之步驟2以及製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用2,4-二氯嘧啶(0.620g，4.16mmol)以及於製備實例79之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(1.50g，4.16mmol)。(3步驟產率49%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.34(s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.28(s,1H),7.03(s,1H),5.02(s,2H),2.91(s,2H),1.43(s,9H),1.16(s,6H)
製備實例81：3-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0101-424
目標產物係以與製備實例52之步驟2以及製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用2,4-二氯嘧啶(182mg，1.22mmol)以及於製備實例71之步驟1獲得之2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(440mg，1.22mmol)所獲得。(3步驟產率19%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.33(d,J=5.5Hz,1H),7.98-7.82(m,2H),7.28(s,2H),7.03(d,J=5.5Hz,1H),5.04(s,2H),2.88(d,J=9.1Hz,2H),1.44(s,9H),1.14(s,6H)
製備實例82：3-(3-(6-胺基吡嗪-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0102-425
步驟1：3-(3-(6-氯吡嗪-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用2,6-二氯吡嗪(124mg，0.833mmol)以及於製備實例79之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(300mg，0.833mmol)所獲得。(產率52%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.90(s,1H),8.50(s,1H),7.93-7.78(m,2H),7.49-7.34(m,1H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),2.93(s,2H),1.45(s,9H),1.24-1.10(6H)
步驟2：3-(3-(6-胺基吡嗪-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之3-(3-(6-氯吡嗪-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(151mg，0.435mmol)所獲得。(2步驟產率69%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.35(s,1H),7.92(s,1H),7.77(t,J=7.3Hz,2H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),4.57(s,2H),2.91(s,2H),1.43(s,9H),1.16(s,6H)
製備實例83：3-(3-(5-胺基吡啶-3-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0103-426
步驟1：3-(3-(5-溴吡啶-3-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用3，5-溴吡啶(197mg，0.833mmol)以及於製備實例79之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(300mg，0.833mmol)所獲得。(產率54%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.73(d,J=1.8Hz,1H),8.64(d,J=2.3Hz,1H),7.99(t,J=2.1Hz,1H),7.44-7.32(m,3H),7.23(d,J=6.9Hz,1H),2.91(s,2H),1.43(s,9H),1.16(s,6H)
步驟2：3-(3-(5-胺基吡啶-3-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例19之步驟3以及製備實例76之步驟2相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之3-(3-(5-(溴吡啶-3-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(176mg，0.451mmol)所獲得。(2步驟產率13%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.23(d,J=1.8Hz,1H),8.14-8.00(1H),7.40(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.34(t,J=7.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.12(q,J=2.3Hz,2H),3.78(s,2H),3.66(s,3H),2.92(s,2H),1.22(s,6H)
製備實例84：3-(3-(6-胺基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0104-427
步驟1：3-(3-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(0.115ml，0.799mmol)以及於製備實例79之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(288mg，0.799mmol)。(產率66%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.87(d,J=8.7Hz,2H),7.81(s,1H),7.46(s,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),2.94(s,2H),1.45(s,9H),1.17(s,6H)
步驟2：3-(3-(6-(胺基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之3-(3-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(218mg，0.527mmol)所獲得。(2步驟產率63%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.79(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=8.2Hz,2H),6.62(s,1H),4.74(s,2H),2.91(s,2H),1.44(s,9H),1.16(s,6H)
製備實例85：3-(3-(6-胺基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0105-428
步驟1：3-(3-(6-氯-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相同之方法，於製備實例79之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(500mg，1.39mmol)以及2,6-二氯-3-氟吡啶(230mg，1.39mmol)所合成。(產率10%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.66(dd,J=8.4,3.2Hz,1H),7.60-7.46(1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.27-7.18(1H),2.94(s,2H),1.45(d,J=9.8Hz,9H),1.19(s,6H)
步驟2：3-(3-(6-胺基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之3-(3-(6-氯-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(500mg，1.39mmol)所合成。(2步驟產率49%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.04(dd,J=7.9,3.1Hz,1H),4.83(s,2H),2.92(d,J=6.7Hz,2H),1.49-1.41(m,9H),1.18(s,6H)
製備實例86：3-(3-(2-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0106-429
步驟1：3-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相同之方式，藉由使用於製備實例79之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(500mg，1.39mmol)以及2,6-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(301mg，1.39mmol)所合成(產率13%)。
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.66(dd,J=8.4,3.2Hz,1H),7.60-7.46(1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.27-7.18(1H),2.94(s,2H),1.45(d,J=9.8Hz,9H),1.19(s,6H)
步驟2：3-(3-(2-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相同之方式，藉由使用於步驟1中獲得之3-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(232mg，0.64mmol)所合成。(2步驟產率43%)
m/z(M+H)+計算C20H25F3N3O2：396，得出396
製備實例87：3-(3-(6-胺基-3-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0106-430
步驟1：3-(3-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相同之方式，使用於製備實例79之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(500mg，1.39mmol)以及2,6-二氯-3-氟吡啶(230mg，1.39mmol)所合成。(產率68%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.81(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.44(dd,J=10.1,8.2Hz,1H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=2.7Hz,1H),7.22(d,J=3.2Hz,0H),2.91(s,2H),1.46-1.33(m,9H),1.16(d,J=8.2Hz,6H)
步驟2：3-(3-(6-胺基-3-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之3-(3-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(192mg，0.53mmol)所合成。(2步驟產率12%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.46(t,J=9.6Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,2H),7.26(s,1H),2.96(s,2H),1.50-1.43(m,11H),1.22(d,J=8.5Hz,6H)
製備實例88：2-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0107-431
步驟1：2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
3-溴苯酚(2.00g，11.6mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(2.48g，12.7mmol)以及碳酸鉀(3.20g，23.1mmol)係溶於23.1ml DMF中並於室溫攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取後，有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，且有機溶劑係於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷)純化所獲得。(產率42%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.16-7.05(m,2H),7.03(t,J=2.1Hz,1H),6.76(td,J=4.6,2.6Hz,1H),4.24(q,J=7.0Hz,2H),1.59(s,6H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)
步驟2：2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丙酸乙酯
目標產物係以與製備實例52之步驟1相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(1.39g，4.84mmol)所獲得。(產率80%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.43(d,J=7.3Hz,1H),7.30(d,J=2.7Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),6.94(dq,J=8.2,1.2Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),1.58(s,6H),1.32(s,12H),1.27-1.25(3H)
步驟3：2-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
目標產物係以與製備實例78(步驟1、步驟2)相似之方式，藉由使用製備實例73中獲得之胺基甲酸第三丁酯(6-溴吡啶-2-基)(1.06g，3.89mmol)以及於步驟2中合成之2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丙酸乙酯(1.30g，3.89mmol)所獲得。(2步驟產率53%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.53-7.40(2H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=7.3Hz,1H),6.92-6.77(m,1H), 6.45(d,J=8.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),1.62(s,6H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)
製備實例89：3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0109-432
步驟1：3-(3-溴-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例58之步驟1相似之方式，藉由使用2-溴-4-(溴甲基)-1-氟苯(5g，18.66mmol)以及異丁酸第三丁酯(3.73ml，22.39mmol)所合成。(產率79%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.35(dd,J=6.6,2.1Hz,1H),7.12-7.02(1H),6.98(t,J=8.5Hz,1H),2.75(s,2H),1.47-1.34(9H),1.11(s,6H)
步驟2：3-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例58之步驟2相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之3-(3-溴-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(4.86g，14.67mmol)所合成。(產率58%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.52(q,J=2.7Hz,1H),7.22-7.10(m,1H),6.90(t,J=8.7Hz,1H),2.78(s,2H),1.42(d,J=6.4Hz,10H),1.31(d,J=15.1Hz,13H),1.11(d,J=4.1Hz,6H)
步驟3：3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用合成於步驟2中之3-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(500mg，1.32mmol)以及6-氯吡啶-2-胺(170mg，1.32mmol)所合成。(產率76%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.78(d,J=7.3Hz,1H),7.74-7.60(m,1H),7.07(dd,J=11.2,8.5Hz,2H),6.71(d,J=8.7Hz,1H),2.98-2.89(2H),1.42(s,11H),1.15(s,6H)
製備實例90：3-(3-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0110-433
步驟1：(2-氯嘧啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
2-氯嘧啶-4-胺(15.0g，116mmol)以及二碳酸二第三丁酯(31.9ml，139mmol)係溶於257ml之無水DCM中，接著加入4-二甲基胺基吡啶(2.83g，23.2mmol)並於室溫攪拌過夜。除去有機溶劑後，其係藉由矽凝膠管柱(DCM)純化以獲得目標產物。(產率5%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.42(d,J=5.8Hz,1H),7.86(d,J=5.8Hz,1H),7.35(s,1H),1.53(s,9H)
步驟2：3-(3-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例52之步驟2以及製備實例19之步驟4相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之(2-氯嘧啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(361mg，1.57mmol)以及於製備實例58之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(500mg，1.57mmol)所獲得。(2步驟產率14%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.34(d,J=4.1Hz,1H),8.26(d,J=6.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.44-7.35(m,1H),7.20(s,1H),6.46(s,1H),5.30(s,2H),3.68(s,3H),2.96(s,2H),1.22(s,6H)
製備實例91：3-(3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0111-434
步驟1：3-(3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相同之方式，使用製備實例79之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(289mg，0.80mmol)以及2,6-二氯-3-甲基吡啶(260mg，1.61mmol)所合成。(產率16%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.42-7.26(m,3H),7.18(dd,J=7.5,2.5Hz,2H),2.87(s,2H),2.30(s,3H),1.40(s,9H),1.12(d,J=5.5Hz,6H)
步驟2：3-(3-(6-(胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之3-(3-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(47mg，0.13mmol)所合成。(2步驟產率54%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.39(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.19(d,J=6.1Hz,1H),6.56-6.40(m,1H),4.70(s,2H),2.90(s,2H),2.20(s,3H),1.46(d,J=13.4Hz,9H),1.24-1.08(m,6H)
製備實例92：2-(3-(6-胺基吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0112-435
步驟1：2-(3-溴-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
3-溴-4-氟苯酚(2g，10.47mmol)係溶於DMF，加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(2.25g，11.52mmol)以及碳酸銫(6.82g，20.94mmol)，並於室溫攪拌12小時。反應完成後，加入水，用乙酸乙酯萃取，並用鹽水洗滌以除去過量DMF。用硫酸鎂除去水並於減壓下蒸餾後，混合物係藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)純化以獲得目標化合物。(產率58%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.09(q,J=2.9Hz,1H),6.98(t,J=8.5Hz,1H),6.86-6.70(m,1H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),1.55(s,6H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)
步驟2：2-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟1相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之2-(3-溴-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(1.86g，6.10mmol)所合成。(產率91%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.22(dd,J=4.6,3.2Hz,1H),7.01-6.80(2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),1.54(s,6H),1.32(s,12H),1.24(d,J=7.8Hz,7H)
步驟3：2-(3-(6-胺基吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用步驟2中合成之2-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(400mg，1.136mmol)所合成。(產率59%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.57-7.39(m,2H),7.10(dd,J=7.5,2.1Hz,1H),6.98(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),6.90-6.75(1H),6.49(d,J=8.2Hz,1H),4.73(s,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),1.65-1.43(6H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)
製備實例93：3-(3-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0113-436
步驟1：3-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相同之方式，藉由使用於製備實例58之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(1g，3.14mmol)以及2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(682mg，3.14mmol)所合成。(產率63%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.95(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.93-7.83(2H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),3.77-3.58(m,3H),2.96(s,2H),1.21(d,J=5.9Hz,6H)
步驟2：3-(3-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
標題化合物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用步驟1中獲得之3-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(735mg，1.97mmol)所合成。(2步驟產率29%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.78(d,J=6.9Hz,1H),7.47-7.33(m,1H),7.28(s,1H),7.27(s,1H),5.49(s,2H),3.65(d,J=6.4Hz,3H),2.94(s,2H),1.23(q,J=7.8Hz,6H)
製備實例94：3-(3'-胺基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0114-437
步驟1：2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊
Figure 109145499-A0202-12-0114-161
烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯
目標產物係以與製備實例71之步驟1相似之方式，藉由使用1-溴-4-(溴甲基)苯(2g，8mmol)所獲得。(2步驟產率77%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.70(d,J=7.6Hz,2H),7.16(d,J=7.9Hz,2H),2.84(s,2H),1.43(s,9H),1.34(s,12H),1.11(s,6H)
步驟2：2,2-二甲基-3-(3'-硝基-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸第三丁酯
於步驟1中獲得之2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(0.15g，0.416mmol)、1-溴-3-硝基苯(0.084g，0.416mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷絡合物(0.007g，8.33μmol)以及0.555ml之2N碳酸鈉係溶於1.4ml之乙二醇二甲醚並於90℃攪拌15小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(60ml)萃取後，其係用鹽水(20ml)洗滌並用硫酸鎂乾燥，有機溶劑係於減壓下濃縮。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率88%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.43(d,J=1.8Hz,1H),8.21-8.13(m,1H),7.90(t,J=7.3Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.55-7.48(m,2H),7.32-7.26(m,2H),2.90(d,J=15.1Hz,2H),1.45(s,9H),1.16(s,6H)
步驟3：3-(3'-胺基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3'-硝基-[1,1'-聯苯]-4-基)丙酸第三丁酯(0.255g，0.717mmol)係溶於2ml之甲醇中，Pd/C(3.82mg，0.036mmol)係加入接著還原反應係使用氫氣球進行。確認反應完成後，其係用矽藻土過濾器過濾，並且有機溶劑係於減壓下除去以獲得目標產物。(產率73%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.53-7.44(m,2H),7.28-7.17(m,3H),7.05-6.96(1H),6.94-6.87(m,1H),6.72-6.62(m,1H),3.73(s,2H),2.96-2.74(m,2H),1.54-1.38(9H),1.26-1.12(m,6H)
製備實例95：2-(3-(4-胺基嘧啶-2-基)苯氧基)-2-二甲基丙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0116-438
目標產物係以與製備實例52之步驟2以及製備實例19之步驟4相似之方式，藉由使用於製備實例90之步驟1獲得之(2-氯嘧啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(344mg，1.50mmol)以及於製備實例88之步驟2獲得之2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丙酸乙酯(500mg，1.50mmol)所獲得。(2步驟產率22%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.33(d,J=5.8Hz,1H),8.01(d,J=7.9Hz,1H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),6.96(dd,J=8.1,2.6Hz,1H),6.34(d,J=5.8Hz,1H),4.90(s,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),1.64(s,6H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)
製備實例96：3-(4-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0116-439
步驟1：2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例58(步驟1、步驟2)相似之方式，藉由使用1-溴-4-(溴甲基)苯(30.0g，120mmol)所獲得。(2步驟產率75%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.10(d,J=7.8Hz,2H),3.64(s,3H),2.86(s,2H),1.34(s,12H),1.17(s,6H)
步驟2：3-(4-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
目標產物係以與製備實例52之步驟2以及製備實例19之步驟4相似之方式，藉由使用於製備實例90之步驟1獲得之(2-氯嘧啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(578mg，2.51mmol)以及於步驟1中合成之2,2-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(800mg，2.51mmol)所獲得。(2步驟產率為68%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.33(d,J=5.9Hz,1H),8.25(d,J=8.2Hz,2H),7.20(d,J=8.2Hz,2H),6.37(d,J=5.9Hz,1H),5.12(s,2H),3.66(s,3H),2.91(s,2H),1.20(s,6H)
製備實例97：2-(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0117-440
目標產物係以與製備實例88相似之方式，藉由使用4-溴苯酚(2.00g，11.6mmol)所獲得。(4步驟產率24%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.82(dt,J=9.6,2.5Hz,2H),7.55-7.38(m,1H),7.10-6.96(m,1H),6.89(dt,J=9.5,2.5Hz,2H),6.49-6.33(m,1H),4.44(s,2H),4.24(q,J=7.0Hz,2H),1.62(s,6H),1.25(t,J=7.3Hz,3H)
製備實例98：2-((4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0118-441
步驟1：2-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯
4-溴苯胺(3.00g，17.44mmol)係溶於DMF，加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(3.40g，17.44mmol)以及碳酸鉀(3.62g，26.2mmol)並於100℃攪拌6小時。反應完成後，其係冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，並除去過量DMF。用硫酸鎂除去水並於減壓下蒸餾後，混合物係藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)純化以獲得目標化合物。(產率22%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.25(d,J=8.5Hz,2H),6.50(d,J=8.5Hz,2H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),1.59(d,J=22.3Hz,7H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)
步驟2：2-甲基-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺基)丙酸乙酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟1相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之2-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(1.82g，6.36mmol)所合成。(產率65%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.64-7.49(2H),6.58-6.38(2H),4.44-4.20(1H),4.20-4.11(2H),1.32-1.27(12H),1.19-1.07(3H)
步驟3：2-((4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用於步驟2中合成之2-甲基-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺基)丙酸乙酯(500mg，1.50mmol)以及6-氯吡啶-2-胺(183mg，1.422mmol)所合成。(產率34%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.83(d,J=8.5Hz,2H),7.54(t,J=7.9Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),6.65(d,J=8.5Hz,2H),6.45(d,J=8.2Hz,1H),4.63-4.33(1H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),1.61(s,6H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)
製備實例99：2-((4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0119-442
步驟1：2-((4-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用製備實例98之步驟2中獲得之2-甲基-2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺基)丙酸乙酯(400mg，1.20mmol)以及2,4-二氯嘧啶(179mg，1.20mmol)。(產率59%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.47-8.38(1H),8.00-7.88(2H),7.74-7.66(1H),6.64-6.49(2H),4.21-4.02(2H),1.58-1.48(6H),1.22-1.07(3H)
步驟2：2-((4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯
標題化合物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之2-((4-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(83mg，0.21mmol)所合成。(2步驟產率27%)
m/z(M+H)+計算C16H21N4O2：301，得出301
製備實例100：(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)甘胺酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0120-443
步驟1：(4-溴苯基)甘胺酸乙酯
標題化合物係以與製備實例98之步驟1相似之方式，藉由使用4-溴苯胺(3.0 0g，17.44mmol)所合成。(產率44%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.32-7.23(m,2H),6.59-6.45(m,2H),4.34-4.19(m,2H),4.12(s,1H),3.89(s,2H),1.39-1.23(m,3H)
步驟2：(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甘胺酸乙酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟1相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之(4-溴苯基)甘胺酸乙酯(1.99g，7.71mmol)所合成。(產率44%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.73-7.58(m,2H),6.63(d,J=8.2Hz,2H),4.24(t,J=7.1Hz,2H),4.22-4.04(m,1H),3.93(d,J=1.4Hz,2H),1.31(s,12H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)
步驟3：(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)甘胺酸乙酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用於步驟2中合成之(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甘胺酸乙酯(700mg，2.30mmol)以及6-氯吡啶-2-胺(295mg，2.30mmol)所合成。(產率32%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.63(dt,J=9.3,2.3Hz,2H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),6.87(d,J=6.9Hz,1H),6.63(dt,J=9.3,2.3Hz,2H),6.47-6.32(1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.93(s,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)
製備實例101：5-(2-胺基嘧啶-4-基)雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0121-444
步驟1：雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯
目標產物係以與製備實例50之步驟1相似之方式，藉由使用雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(1g，7.24mmol)所獲得。(產率100%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 6.18(q,J=3.0Hz,1H),5.91(q,J=2.9Hz,1H),3.61(s,3H),3.18(d,J=1.4Hz,1H),2.98-2.76(m,2H),1.97-1.81(m,1H),1.57(t,J=1.6Hz,1H),1.45-1.37(2H)
步驟2：5-(2-氯嘧啶-4-基)雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸甲酯
2,4-二氯嘧啶(0.775g，5.20mmol)係溶於THF(23.6ml)中並加入步驟1中製備之雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酯(0.720g，4.73mmol)。乙酸鈀(II)(0.212g，0.946mmol)、三苯膦(0.496g，1.892mmol)以及甲酸(0.907ml，23.65mmol)係加入至反應溶液，且TEA(4.29ml，30.8mmol)係滴加至其中。於60℃攪拌16小時後，反應係用水終止，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，並有機溶劑係用硫酸鎂乾燥。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率24%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.42(q,J=2.6Hz,1H),7.08(q,J=4.9Hz,1H),3.77-3.62(m,3H),3.01-2.80(m,2H),2.80-2.66(m,1H),2.52-2.39(m,1H),2.10-1.85(m,1H),1.85-1.67(m,4H),1.41-1.31(m,1H)
步驟3：5-(2-胺基嘧啶-4-基)雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸甲酯
目標產物係以與製備實例2相似之方式，藉由使用於步驟2中製備之5-(2-氯嘧啶-4-基)雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸甲酯(0.428g，1.605mmol)所獲得。(兩步驟產率13%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.48(q,J=5.3Hz,1H),7.49(s,1H),6.81(td,J=14.5,5.2Hz,1H),4.51(s,1H),3.73(d,J=11.3Hz,3H),2.93-2.80(m,2H),2.80-2.61(m,1H),2.53-2.35(m,1H),2.11-1.97(m,1H),1.85-1.77(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.40-1.20(m,1H)
製備實例102：3-(3-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0122-445
目標產物係以與製備實例52之步驟2、製備實例19之步驟3以及製備實例76之步驟2相似之方式，藉由使用2,5-二溴吡啶(189mg，0.799mmol)以及製備實例79之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(288mg，0.799mmol)所獲得。(3步驟產率20%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.17(d,J=2.7Hz,1H),7.74(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.31 (t,J=7.9Hz,1H),7.14-6.97(m,2H),3.72(s,2H),3.66(s,3H),2.99-2.85(2H),1.21(s,6H)
製備實例103：2-(4-((2-胺基嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0123-446
目標產物係以與製備實例104之步驟1以及製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用2-(4-羥苯基)乙酸甲酯(1g，6.02mmol)所獲得。(3步驟產率57%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.11(d,J=5.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.9,2.5Hz,2H),7.08(dt,J=9.1,2.4Hz,2H),6.18-6.02(1H),5.01(s,2H),3.77-3.67(3H),3.62(d,J=16.0Hz,2H)
製備實例104：4-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0123-447
步驟1：4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯
4-羥基苯甲酸甲酯(1g，6.57mmol)、2,6-二氯吡啶(0.875g，5.92mmol)以及碳酸銫(2.57g，7.89mmol)係溶於27.4ml之DMF中並於120℃攪拌4小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取後，用鹽水(20ml)洗滌，且有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率75%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.14-7.94(m,2H),7.74-7.52(m,1H),7.20-7.10(m,2H),7.10-6.96(m,1H),6.89-6.76(m,1H),3.95-3.80(m,3H)
步驟2：4-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(1.3g，4.93mmol)所獲得。(2步驟產率76%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.15-7.89(m,2H),7.52-7.37(m,1H),7.12(dt,J=9.3,2.3Hz,2H),6.33-6.10(2H),4.58-4.26(m,2H),3.97-3.72(m,3H)
製備實例105：2-(4-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0124-448
步驟1：2-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸甲酯
2,6-二氯吡啶(2.67g，18.1mmol)、2-(4-羥苯基)乙酸甲酯(3.00g，18.1mmol)以及碳酸銫(7.06g，21.7mmol)係溶於75.0ml DMF中並於120℃攪拌過夜。其係用DCM萃取且有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷)純化所獲得。(產率50%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.39-7.28(2H),7.10(td,J=5.7,3.2Hz,2H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.75(d,J=8.2Hz,1H),3.72(s,3H),3.64(s,2H)
步驟2：2-(4-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸甲酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之2-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(1.25g，4.50mmol)所獲得。(2步驟產率5%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.09(dd,J=6.6,2.1Hz,2H),6.28-6.22(1H),6.02(d,J=8.2Hz,1H),3.72(s,3H),3.66-3.60(2H)
製備實例106：2-(4-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0125-449
目標產物係以與製備實例19(步驟2、步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於製備實例105之步驟1獲得之2-(4-((6-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(1.25g，4.50mmol)所獲得。(3步驟產率41%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.09-7.00(m,2H),6.23-6.14(m,1H),6.06(dd,J=7.9,5.2Hz,1H),3.67(s,3H),1.59(s,6H)
製備實例107：3-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0125-450
步驟1：3-((6-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯
目標產物係以與製備實例104之步驟1相似之方式，藉由使用3-羥基苯甲酸甲酯(0.2g，1.315mmol)所獲得。(產率75%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.99-7.82(m,1H),7.82-7.72(m,1H),7.72-7.54(m,1H),7.54-7.39(m,1H),7.39-7.28(1H),7.08-6.95(1H),6.87-6.65(1H),3.96-3.81(3H)
步驟2：3-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之3-((6-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(0.26g，0.986mmol)所獲得。(2步驟產率54%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.84(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.76(t,J=1.8Hz,1H),7.42(td,J=7.9,3.4Hz,2H),7.30(dq,J=8.0,1.2Hz,1H),6.21(d,J=8.2Hz,1H),6.10(d,J=7.8Hz,1H),3.89(d,J=3.2Hz,3H)
製備實例108：2-(3-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0126-451
步驟1：2-(3-羥苯基)乙酸甲酯
目標產物係以與製備實例76之步驟2相似之方式，藉由使用2-(3-羥苯基)乙酸(3.00g，19.7mmol)所獲得。(產率99%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.19(t,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),6.80-6.66(m,2H),5.10-4.91(m,1H),3.70(s,3H),3.58(s,2H)
步驟2：2-(3-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸甲酯
目標產物係以與製備實例105相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之2,6-二氯吡啶(2.90g，19.6mmol)以及2-(3-羥苯基)乙酸甲酯(3.26g，19.6mmol)所獲得。(3步驟產率12%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),7.09-6.96(m,2H),6.23(d,J=8.2Hz,1H),6.05(d,J=7.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.65-3.62(2H)
製備實例109：2-(3-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0127-452
目標產物係以與製備實例106相似之方式，藉由使用於製備實例108之步驟1獲得之2-(3-羥苯基)乙酸甲酯(1.45g，5.22mmol)所獲得。(3步驟產率35%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.49-7.35(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.17-7.07(m,2H),7.04-6.90(m,1H),6.25-6.15(m,1H),6.06(d,J=7.8Hz,1H),4.44(s,2H),3.65(s,3H),1.44-1.40(6H)
製備實例110：4-(((6-胺基吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0127-453
步驟1：4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
4-(羥甲基)苯甲酸甲酯(0.5g，3.01mmol)以及2,6-二氯吡啶(0.445g，3.01mmol)、碳酸銫(1.176g，3.61mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基黃嘌呤(0.244g，0.421mmol)以及乙酸鈀(II)(0.054g，0.241mmol)係溶於12ml之 甲苯中並於120℃攪拌4小時。藉由TLC確認反應完成後，有機溶劑係於減壓下除去。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取後，其係用鹽水(20ml)洗滌，且有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，並於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=1：9)純化所獲得。(產率24%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.07-7.98(m,2H),7.53(q,J=7.8Hz,3H),7.00-6.83(m,1H),6.82-6.66(m,1H),5.52-5.34(m,2H),3.89(d,J=16.0Hz,3H)
步驟2：4-(((6-胺基吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
該方法係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中合成之4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(0.2g，0.72mmol)所獲得。(2步驟產率19%)
1H-NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ 8.12-7.91(m，2H)，7.60-7.42(m，2H)，7.42-7.30(m，1H)，6.26-6.11(m，1H)，6.11-5.99(m，1H)，5.46-5.28(m，2H)，3.96-3.81(m，3H)
製備實例111：2-(3-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0128-454
目標產物係以與製備實例53(步驟1、步驟2)以及製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.25g，0.972mmol)所獲得。(4步驟產率36%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.40-8.27(m,2H),8.27-8.16(m,1H),7.45-7.35(m,2H),6.32(d,J=5.9Hz,1H),5.14(s,2H),3.70-3.49(m,3H),1.72-1.56(m,6H)
製備實例112：2-(4-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0129-455
目標產物係以與製備實例53(步驟1、步驟2)以及製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(5g，19.45mmol)所獲得。(4步驟產率36%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.37-8.28(m,1H),8.26(d,J=8.2Hz,2H),7.46-7.34(m,2H),6.35-6.23(m,1H),4.99(s,2H),3.77-3.46(m,3H),1.67-1.52(m,6H)
製備實例113：3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0129-456
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用於製備實例79之步驟2中獲得之2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(500mg，1.39mmol)以及6-氯吡啶-2-胺(178mg，1.39mmol)所合成。(產率66%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.86(t,J=7.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.66(d,J=16.0Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H), 6.64(d,J=7.3Hz,2H),6.36(d,J=8.2Hz,1H),4.52(s,2H),2.91(s,2H),1.40(d,J=6.9Hz,9H),1.14(t,J=4.6Hz,6H)
製備實例114：3-(3-(6-胺基-3-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0130-457
步驟1：3-(3-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用於製備實例89之步驟2中獲得之3-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(1.52g，4.01mmol)以及2,6-二氯-3-氟吡啶(799mg，4.81mmol)所合成。(產率21%)
m/z(M+H)+計算C20H23ClF2NO2：382，得出382
步驟2：3-(3-(6-胺基-3-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之3-(3-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(327mg，0.86mmol)所合成。(2步驟產率17%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.66(dd,J=7.5,2.5Hz,1H),7.34-7.15(m,1H),7.15-7.04(m,2H),7.04-6.90(1H),4.89-4.60(2H),2.84(s,2H),1.40(d,J=6.9Hz,9H),1.17-1.03(m,6H)
製備實例115：3-(3-(6-胺基-5-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
Figure 109145499-A0202-12-0131-458
步驟1：3-(3-(6-氯-5-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例52之步驟2相似之方式，藉由使用於製備實例89之步驟中獲得之3-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(1.52g，4.01mmol)以及2,6-二氯-3-氟吡啶(799mg，4.81mmol)所合成。(產率49%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.46(t,J=8.5Hz,1H),7.38(dd,J=7.1,2.5Hz,1H),7.32(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.22(td,J=5.5,2.7Hz,1H),7.04(dd,J=9.8,8.5Hz,1H),2.85(s,2H),1.54(s,2H),1.40(d,J=7.8Hz,9H),1.14(s,6H)
步驟2：3-(3-(6-胺基-5-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯
標題化合物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式合成，藉由使用於步驟1中獲得之3-(3-(6-氯-5-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(756mg，1.98mmol)。(2步驟產率38%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.57-7.41(m,2H),7.39(dd,J=6.9,1.8Hz,1H),7.22-7.11(m,1H),7.06(t,J=9.1Hz,1H),6.70(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),4.38(d,J=22.9Hz,1H),2.86(s,2H),1.42-1.34(9H),1.16-1.06(6H)
製備實例116：3-(4-(6-胺基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0132-459
藉由使用3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.08g，8.16mmol)以及4-溴-1H-吡唑(1.00g，6.80mmol)，該方法相似於製備實例1之步驟1、製備實例58之步驟2，以及製備實例19(步驟3和步驟4)，係依序使用以獲得目標產物。(4步驟產率0.3%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.84(d,J=7.8Hz,2H),7.43-7.30(m,1H),6.84-6.75(m,1H),6.30(d,J=7.8Hz,1H),4.52(s,2H),4.27(s,2H),3.70(s,3H),1.21(s,6H)
製備實例117：4-((2-胺基嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-甲酸乙酯
Figure 109145499-A0202-12-0132-460
步驟1：4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-甲酸乙酯
2,4-二氯嘧啶(0.300g，2.014mmol)係溶於DMF(10ml)中，接著加入4-羥基環己烷-1-甲酸乙酯(0.357ml，2.215mmol)以及碳酸銫(1.640g，5.03mmol)。於80℃攪拌3小時後，其係用乙醚稀釋並用水洗滌。用硫酸鎂乾燥有機溶劑後，其係藉由矽凝膠管柱純化以獲得目標產物。(產率29%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.29-8.17(m,1H),6.64-6.46(m,1H),5.46-4.97(m,1H),4.18-4.00(m,2H),2.46-2.21(m,1H),2.14(dt,J= 9.0,3.5Hz,1H),2.08-1.89(m,2H),1.89-1.79(m,1H),1.79-1.70(1H),1.70-1.51(m,2H),1.51-1.32(m,1H),1.29-1.12(m,3H)
步驟2：4-((2-胺基嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸乙酯
目標產物係以與製備實例2相似之方式，藉由使用於步驟1中製備之4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸乙酯(0.165g，0.579mmol)所獲得。(2步驟產率98%)
m/z(M+H)+計算C13H20N3O3：266.32，得出266.1
製備實例118：(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪
Figure 109145499-A0202-12-0133-461
步驟1：1-(芐氧基)-2-乙氧基-4-氟苯
2-(芐氧基)-5-氟苯酚(1.00g，4.58mmol)、碘乙烷(0.44ml，5.5mmol)以及碳酸銫(2.24g，6.87mmol)係加入至6.74mL之丙酮中並於室溫攪拌24小時。反應混合物係經過濾並加入水，隨後用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌後，有機層經硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率82%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.43(d,J=7.3Hz,2H),7.40-7.33(m,2H),7.33-7.27(m,1H),6.82(dd,J=9.1,5.5Hz,1H),6.64(dd,J=10.1,2.7Hz,1H),6.51(td,J=8.3,3.0Hz,1H),5.09(s,2H),4.08(q,J=7.0Hz,2H),1.47(t,J=7.1Hz,3H)
步驟2：2-乙氧基-4-氟苯酚
步驟1中獲得之1-(芐氧基)-2-乙氧基-4-氟苯(921mg，3.74mmol)係溶於甲醇中，並加入Pd/C(19.9mg，0.187mmol)，隨後於氫氣條件下攪拌。反應完成後，其係藉由矽藻土過濾以獲得目標產物。(產率92%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 6.83(dd,J=8.7,5.5Hz,1H),6.68-6.48(m,2H),5.45-5.31(1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),1.50-1.37(3H)
步驟3：(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪
目標產物係以與製備實例1(步驟1、步驟2、步驟3)相似之方式，藉由使用於步驟2中獲得之2-乙氧基-4-氟苯酚(539mg，3.45mmol)所獲得。(3步驟產率37%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.95(s,1H),7.74(d,J=5.0Hz,1H),6.92(dd,J=8.7,5.9Hz,1H),6.70-6.47(m,2H),4.28-4.14(1H),4.07-3.89(3H),3.72(q,J=6.4Hz,1H),3.67-3.46(m,2H),2.15-1.85(m,3H),1.59(qd,J=8.5,4.3Hz,1H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)
製備實例119：2-(4-(4-胺基嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 109145499-A0202-12-0134-462
目標產物係以與製備實例68之步驟1、製備實例53(步驟1、步驟2)，以及製備實例19(步驟4)相似之方式，藉由使用4-溴苯酚(1g，5.78mmol)所獲得。(4步驟產率6%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.31-8.00(m,3H),6.96-6.60(m,2H),6.33-6.07(m,1H),5.26(d,J=44.4Hz,2H),4.22-4.09(m,2H),1.63-1.50(m,6H),1.29-1.07(m,3H)
實例1：(R)-2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)噻唑-5-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0135-463
製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(20mg，0.06mmol)以及2-胺基噻唑-5-羧酸甲酯(0.011g，0.072mmol)係溶於1,4-二噁烷，加入碳酸銫(49mg，0.150mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(4.39mg，0.005mmol)以及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤(3.47mg，0.006mmol)，接著回流攪拌4小時。反應完成後，反應混合物係冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液以及鹽水洗滌，接著用硫酸鎂乾燥，且有機溶劑係於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(己烷：乙酸乙酯=2：1)純化所獲得。(產率81%)
獲得之酯化合物(22mg，0.05mmol)係溶於THF：水：甲醇=1：1：1，且ru8 bj4氫氧化鋰(2mg，0.074mmol)，隨後於60℃攪拌12小時。反應冷卻至室溫後，pH值係調節至4.5，隨後用有機溶劑萃取。有機層係用硫酸鎂乾燥，於減壓下除去，接著藉由矽凝膠管柱層析法純化而合成。
1H NMR(300MHz,Methanol-D)：δ 11.5(bs,1H),7.77(s,1H),7.70 (s,1H),7.01(d,1H),6.78-6.87(m,3H),4.36(bs,1H),3.75-3.91(m,8H),1.82-1.97(m,4H),1.55(m,1H),1.18(m,5H)
實例2：(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-4,5-二甲基噻唑-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0136-464
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.10g，0.30mmol)以及2-胺基-4,5-二甲基噻唑(0.038g，0.30mmol)所獲得。(產率63%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.80(bRs,1H),7.61(s,1H),7.41(s,1H),6.82-7.01(m,4H),4.30-4.36(m,2H),3.98-4.05(m,3H),3.49(m,1H),3.38(m,1H),2.21(s,3H),2.19(s,3H),2.20(m,1H),1.78(m,1H),1.61-1.69(m,2H),1.39(t,3H)
實例3：(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)噻唑-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0136-465
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.10g，0.30mmol)以及2-胺基噻唑(0.03g，0.30mmol)所獲得。(產率25%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 10.97(s,1H),7.64(s, 1H),7.59(s,1H),7.45(s,1H),7.02(m,2H),6.86(m,2H),6.71(s,1H),4.46(m,1H),4.34(m,1H),4.03(m,3H),3.34-3.45(m,2H),2.24(m,1H),2.02(m,1H),1.91(m,1H),1.71(m,1H),1.39(t,3H)
實例4：(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-4-苯基噻唑-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0137-466
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.10g，0.30mmol)以及2-胺基-4-苯并噻唑(0.053g，0.30mmol)所獲得。(產率28%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.72(bRs,1H),7.85(d,2H),7.63(s,1H),7.40(t,2H),7.35(s,1H),7.29(t,1H),7.02(m,2H),6.87(m,3H),4.44(m,1H),4.33(m,1H),3.95-4.06(m,3H),3.35-3.47(m,2H),2.23(m,1H),2.02(m,1H),1.89(m,1H),1.70(m,1H),1.39(t,3H)
實例5：(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0137-467
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.10g，0.30mmol)。以及2-胺基苯并噻唑(0.045g，0.30mmol)所獲得。(產率37%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 9.20(bRs,1H),7.73(s,1H),7.64-7.71(m,2H),7.42(s,1H),7.38(m,1H),7.22(m,1H),7.04(d,1H),6.83-6.93(m,3H),4.31-4.40(m,2H),4.03(m,3H),3.63(m,1H),3.59(m,1H),2.21(m,1H),2.09(m,1H),1.97(m,1H),1.74(m,1H),1.39(t,3H)
實例6：(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0138-468
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.10g，0.30mmol)以及2-胺基-(6-甲氧基)苯并噻唑(0.054g，0.30mmol)所獲得。(產率28%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 9.90(bRs,1H),7.70(s,1H),7.61(d,1H),7.52(s,1H),7.15(s,1H),6.82-7.06(m,4H),4.40(m,2H),3.99-4.06(m,3H),3.86(s,3H),3.60(m,1H),3.48(m,1H),2.20(m,1H),2.07(m,1H),1.96(m,1H),1.73(m,1H),1.39(t,3H)
實例7：(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-(甲磺醯基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0138-469
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.10g，0.3mmol)以及2-胺基-(6-甲基磺醯基)苯并噻唑(0.068g，0.30mmol)所獲得。(產率19%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 9.70(bRs,1H),8.24(s,1H),7.89(m,1H),7.80(s,1H),7.76(m,1H),7.53(s,1H),7.03(d,1H),6.96(m,2H),6.83(m,1H),4.45(m,1H),4.29(m,1H),4.03(m,3H),3.89(m,1H),3.72(m,1H),3.59(m,1H),3.11(s,3H),2.19(m,1H),2.11(m,1H),2.01(m,1H),1.76(m,1H),1.39(t,3H)
實例8：(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)異噁唑-5-胺
Figure 109145499-A0202-12-0139-470
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.15g，0.45mmol)以及3-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)異噁唑-5-胺(0.1g，0.49mmol)所獲得。(產率57%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.73(s,1H),7.69(s,1H),7.59(s,1H),7.03-6.90(m,2H),6.89-6.75(m,2H),5.99(s,1H),4.36-4.25(m,1H),4.08(dd,J=12.8,3.1Hz,1H),4.03-3.88(m,2H),3.88-3.76(m,1H),3.59-3.52(m,3H),3.52-3.46(m,4H),3.46-3.38(m,1H),3.33(d,J=6.1Hz,3H),2.17-2.07(m, 1H),1.99(td,J=6.6,3.5Hz,1H),1.90(q,J=4.3Hz,1H),1.62(q,J=4.5Hz,1H),1.36(t,J=7.0Hz,3H),1.29(d,J=2.6Hz,6H)
實例9：(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-4-苯基噁唑-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0140-471
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.03g，0.09mmol)以及於製備實例25中製備之4-苯基噁唑-2-胺(0.016g，0.099mmol)所獲得。(產率4%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),7.28(m,2H),7.01-6.84(m,3H),6.84-6.74(m,1H),4.29-4.18(m,1H),4.06(dd,J=13.4,3.4Hz,1H),4.01(q,J=7.0Hz,2H),3.75(td,J=8.9,,4.3Hz,1H),3.35(dd,J=13.1,8.2Hz,1H),3.30-3.16(m,1H),2.20-2.02(m,1H),1.98-1.75(m,2H),1.57-1.51(m,1H),1.39(t,J=6.9Hz,3H)
實例10：(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0140-472
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.1g，0.30mmol)以及2-胺基苯并噁唑(0.05g，0.36mmol)所獲得。(產率19%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.77(s,1H),7.87(s,1H),7.55(d,J=7.3Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.06(d,J=16.5Hz,1H),6.97(t,J=7.9Hz,2H),6.88(q,J=7.1Hz,2H),4.32(s,1H),4.10-3.90(m,3H),3.78(d,J=14.1Hz,1H),3.62(q,J=6.9Hz,1H),3.43(d,J=9.8Hz,1H),2.21-1.87(m,,4H),1.61(s,1H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)
實例11：(R)-5-氯-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0141-473
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.14g，0.42mmol)以及2-胺基-(5-氯)苯并噻唑(0.071g，0.42mmol)所獲得。(產率51%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.73(s,1H),7.89(s,1H),7.52(s,1H),7.16(m,1H),7.13(m,2H),6.99(m,2h),6.86-6.91(m,2H),4.34(m,1H),3.93-4.03(m,3H),3.75(m,1H),3.67(m,1H),3.49(m,1H),2.11(m,1H),2.02(m,1H),1.93(m,1H),1.63(m,1H),1.37(t,3H)
實例12：(R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0142-474
製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.777g，2.328mmol)以及製備實例16中獲得之2-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)乙酸甲酯(0.4g，1.940mmol)、(三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.178g，0.194mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤(0.135g，0.233mmol)係加入至20ml之1,4-二噁烷中並於回流下攪拌4小時。反應完成後，反應混合物係冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液以及鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，且有機溶劑係於減壓下除去。目標酯產物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：己烷=4：1)純化所獲得。(產率36%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.81-8.66(m,1H),8.03(d,J=50.8Hz,1H),7.95-7.77(m,1H),7.54-7.38(m,1H),7.26(q,J=7.8Hz,1H),7.12-7.01(m,1H),6.99-6.87(m,2H),6.87-6.77(m,2H),4.36-4.20(m,1H),4.06-3.99(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.75(td,J=9.6,3.8Hz,1H),3.69(d,J=9.6Hz,5H),3.61-3.46(m,1H),3.46-3.30(m,1H),2.18-2.03(m,1H),2.01-1.74(m,2H),1.68-1.44(m,1H),1.44-1.28(m,3H)
獲得之酯化合物(0.330g，0.655mmol)係溶於5ml之THF、2ml之MeOH以及2ml之水中。加入氫氧化鈉(0.786g，19.66mmol)後，混合物係於室溫攪拌15小時。藉由TLC確認反應完成後，滴定係使用1N氯化氫水溶液調節至pH值4.5，用乙酸乙酯稀釋，且除去水層。用硫酸鎂乾燥反應產物後，有機溶劑係於減壓下除去以獲得標題化合物。(產率3%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.51(s,1H),7.68(s,1H),7.44-7.34(1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.11(q,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=7.3Hz,1H),6.86(d,J=3.7Hz,2H),6.84-6.71(m,2H),4.40(s,1H),3.89-3.83(m,2H),3.82-3.74(m,2H),3.62(dd,J=16.9,12.8Hz,1H),3.55-3.50(2H),2.63(s,1H),2.00(dd,J=13.5,3.4Hz,2H),1.90(d,J=8.2Hz,1H),1.64-1.48(m,1H),1.25(t,J=6.9Hz,3H)
實例13：(R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0143-475
酯產物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.855g，2.56mmol)以及製備實例17中獲得之2-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.5g，2.134mmol)所獲得。(產率66%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.82(q,J=14.8Hz,1H),8.62(s,1H),7.86(t,J=15.1Hz,1H),7.56-7.46(m,1H),7.34-7.20(m,1H),7.21-7.03(m,1H),7.03-6.83(m,2H),6.83-6.69(m,2H),4.33-4.15(m,1H),4.16-3.97(m,1H),3.90(td,J=15.4,8.1Hz,2H),3.82-3.68(m,1H),3.68-3.58(m,3H),3.58-3.45(m,1H),3.45-3.29(m,1H),2.16-2.02(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.87-1.71(m,1H),1.68-1.56(m,6H),1.56-1.48(m,1H),1.30(t,J=6.9Hz,3H)
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由所得酯化合物之水解反應所獲得。(產率56%)
m/z(M+H)+計算C28H32N5O5：518，得出518
實例14：(R)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0144-160
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.30g，0.90mmol)以及於製備實例21中合成之3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.22g，0.90mmol)所獲得。(2步驟產率32%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.27(s,1H),7.78(s,1H),7.51(s,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),6.96(d,J=8.2Hz,2H),6.93-6.81(m,2H),6.77(t,J=7.5Hz,1H),4.36-4.25(m,1H),4.12(d,J=16.5Hz,1H),4.04-3.90(m,2H),3.84(d,J=13.3Hz,1H),3.59(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),3.43(t,J=9.6Hz,1H),2.99(s,2H),2.13(t,J=5.9Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.68-1.54(m,1H),1.35(t,J=6.9Hz,3H),1.29(s,6H)
實例15：(R,E)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烯酸
Figure 109145499-A0202-12-0144-161
酯產物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.973g，2.91mmol)以及製備實例22中獲得之(E)-3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)丙烯酸甲酯(0.53g，2.429mmol)所獲得(產率6%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.74(s,1H),7.88(s,1H),7.80-7.68(m,2H),7.35(dd,J=10.5,8.7Hz,2H),7.23-7.18(1H),6.99-6.91(m,2H),6.91-6.84(m,2H),6.42(dd,J=16.7,6.6Hz,1H),4.41-4.24(m,1H),4.06-3.87(m,3H),3.85-3.79(m,3H),3.79-3.70(m,1H),3.69-3.54(m,1H),3.54-3.35(m,1H),2.21-2.07(m,1H),2.02-1.86(2H),1.70-1.58(1H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由所得酯化合物之水解反應所獲得。(產率1%)
m/z(M+H)+計算C27H28N5O5：502，得出502
實例16：(R)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0145-162
酯產物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(1g，3.00mmol)以及製備實例23中獲得之3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)丙酸甲酯(0.550g，2.496mmol)所獲得。(產率28%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.61(d,J=4.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.43-7.32(m,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.04-6.90(m,3H),6.84(t,J=7.1Hz,2H),4.34-4.22(m,1H),4.20-4.09(m,1H),4.09-3.87(m,3H),3.88-3.70(m,1H),3.65-3.49(m,3H),3.50-3.32(m,1H),3.14-2.97(m,2H),2.71(t,J=7.8Hz,2H),2.27-2.11(m,1H),2.02-1.81(m,2H),1.72-1.52(m,1H),1.36(t,J=6.9Hz,3H)
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由所得酯化合物之水解反應所獲得。(產率5%)
m/z(M+H)+計算C27H30N5O5：504，得出504
實例17：(R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-6-基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0146-163
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.293g，0.878mmol)以及製備實例18中獲得之2-(2-胺基苯并[d]噁唑-6-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.187g，0.798mmol)所獲得。(2步驟產率7%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.55(d,J=11.9Hz,1H),7.82(d,J=10.1Hz,1H),7.55-7.44(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.31(d,J=7.3Hz,1H),7.02-6.87(2H),6.86-6.74(m,2H),4.29(t,J=3.4Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),4.06-3.83(m,3H),3.81-3.67(m,1H),3.66-3.50(1H),3.50-3.35(m,1H),2.15-2.04 (m,1H),2.03(d,J=2.7Hz,1H),2.01-1.82(m,2H),1.62(d,J=12.3Hz,6H),1.37-1.28(m,3H)
實例18：(R)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-6-基)丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0147-165
產物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.8g，2.398mmol)以及製備實例24中獲得之3-(2-胺基苯并[d]噁唑-6-基)丙酸甲酯(0.44g，1.998mmol)所獲得。(產率11%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.74(s,1H),7.85(s,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.13-7.01(m,1H),6.97(t,J=7.1Hz,3H),6.92-6.83(m,3H),4.33(d,J=4.1Hz,1H),4.03-3.90(3H),3.79(s,1H),3.66(s,3H),3.60(dd,J=13.0,7.5Hz,2H),3.03(t,J=7.8Hz,2H),2.71-2.60(2H),2.13-2.05(1H),1.98(d,J=40.7Hz,2H),1.75-1.63(1H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由所得酯化合物之水解反應所獲得。(產率3%)
m/z(M+H)+計算C27H30N5O5：504，得出504
實例19：(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0148-166
步驟1：(R)-3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(1.540g，4.61mmol)以及製備實例64中製備之3-胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(0.930g，5.08mmol)所獲得。(產率1%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 7.91(d,J=2.7Hz,1H),7.73-7.57(m,2H),7.46-7.34(1H),7.07-6.95(m,2H),6.95-6.80(2H),6.67-6.55(1H),4.30(td,J=8.2,3.9Hz,1H),4.21(dd,J=13.0,3.5Hz,1H),4.09-3.95(m,2H),3.93-3.78(1H),3.41(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),3.36-3.23(m,1H),2.20(dd,J=12.7,5.0Hz,1H),2.00(dd,J=9.3,4.1Hz,1H),1.95-1.81(1H),1.66(s,10H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)
步驟2：(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺
步驟1中獲得之(R)-3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(0.0124g，0.026mmol)係溶於DCM(0.2ml)中，接著加入經溶於DCM的三氟乙酸(0.026ml)並於室溫攪拌1小時30分鐘。除去溶劑於減壓下後，其係溶於DCM中並用水洗滌，且藉由矽凝膠管柱純化以獲得標題化合物。(產率50%)
1H-NMR(500MHz,MeOD)δ 7.49(s,1H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=3.7Hz,2H),6.87(d,J=11.9Hz,1H),6.31(s,1H),4.60(s,1H),4.46-4.34(1H),4.13-3.90(m,2H),3.75-3.66(1H),3.66-3.52(m,2H),2.18-1.85(3H),1.75-1.56(1H),1.32(t,J=6.7Hz,3H)
實例20：(R)-2-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0149-167
步驟1：(R)-2-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
實例19中製備之(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(0.200g，0.526mmol)以及氫化鈉(0.025g，0.631mmol)溶係於四氫呋喃(2.63ml)並攪拌30分鐘。經溶於四氫呋喃(2.63ml)的2-溴乙酸乙酯(0.087ml，0.789mmol)係滴加至反應溶液，隨後攪拌2小時。滴加水以終止反應，接著溶於乙酸乙酯並用鹽水洗滌。有機溶劑係用硫酸鎂乾燥且有機溶劑係於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率3%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.69(s,1H),7.59(s,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),7.09-6.81(m,4H),6.66(s,1H),6.36(d,J=2.1Hz,1H),4.83-4.70(m,2H),4.37-4.18(m,4H),4.05(qd,J=6.8,3.1Hz,2H),3.99-3.83(m,1H),3.35(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),3.31-3.18(m,1H),2.29-2.12(m,1H),1.98(q,J =4.5Hz,1H),1.93-1.78(m,1H),1.79-1.55(m,2H),1.42(t,J=7.0Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.28(s,1H)
步驟2：(R)-2-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
步驟1中獲得之(R)-2-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.0073g，0.016mmol)係溶於50%乙醇水溶液(0.156ml)中，且氫氧化鋰(1.124mg，0.047mmol)係加入其中，隨後於0℃攪拌1小時。除去溶劑於減壓下後，其係溶於乙酸乙酯中並用水洗滌。標題產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率26%)
m/z(M+H)+計算C22H27N6O4：439，得出439
實例21：(R)-3-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0150-168
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.10g，0.30mmol)以及於製備實例66中獲得之3-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.059g，0.30mmol)所獲得。(產率45%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 9.32(s,1H),7.45(d,J=7.3Hz,2H),7.13(d,J=2.3Hz,1H),7.06-6.77(m,5H),6.47(d,J=2.3Hz,1H),4.35-4.14(m,4H),4.06-3.89(m,2H),3.89-3.78(m,1H),3.37-3.08(m,2H),2.17(q, J=4.3Hz,1H),1.99-1.71(m,2H),1.71-1.53(m,1H),1.36(t,J=6.9Hz,3H),1.22-1.09(m,6H)
實例22：(R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0151-169
於製備實例8中合成之(R)-2-氯-4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶(54mg，0.15mmol)以及製備實例113中合成之3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(50mg，0.15mmol)係溶於1,4-二噁烷中，並除去溶氧，並充入氮氣以阻隔暴露至外界空氣。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(8.4mg，9.19μmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤(8.0mg，0.01mmol)、碳酸銫(125mg，0.38mmol)，連接回流冷卻裝置並加熱12小時。反應完成後，反應混合物係冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經硫酸鎂乾燥，且有機溶劑係於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(己烷：乙酸乙酯)純化所獲得。(產率15%)
獲得之酯化合物(15mg，0.02mmol)係溶於DCM中，加入三氟乙酸(36μl，0.47mmol)，隨後於室溫攪拌2小時。反應完成後，混合物係蒸餾於減壓下以除去過量三氟乙酸，用1N氫氧化鈉中和，並用乙酸乙酯萃取。有機溶劑係用硫酸鎂乾燥且有機溶劑係於減壓下除去。目標產物係用矽凝膠管柱(己烷：乙酸乙酯)純化所獲得。(產率37%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.81(s,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.70(t,J=7.8Hz,1H),7.66-7.57(1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.45-7.23(m,5H),7.23-7.11(1H),7.00-6.88(m,1H),6.86(d,J=4.1Hz,2H),6.82-6.70(m,1H),4.44(d,J=2.7Hz,1H),4.14-3.94(m,2H),3.94-3.75(m,,4H),3.62(d,J=8.7Hz,1H),2.90(s,2H),2.14-1.84(m,4H),1.60(d,J=7.3Hz,1H),1.34-1.20(m,3H),1.19-1.11(m,6H)
實例23：(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡嗪-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0152-170
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.15g，0.45mmol)以及1-甲基-1H-四唑-5-胺(0.049g，0.49mmol)所獲得。(產率44%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.18(s,1H),7.79(s,1H),7.41(s,1H),7.01-6.89(m,2H),6.88-6.75(m,2H),4.34-4.23(m,1H),4.06-3.91(m,2H),3.88(s,3H),3.86(s,1H),3.70-3.56(2H),3.42(q,J=4.5Hz,1H),2.13-2.03(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.90(q,J=4.1Hz,1H),1.57(q,J=4.5Hz,1H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)
實例24：(R)-N-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-苯基吡嗪-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0153-171
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.09g，0.27mmol)以及苯胺(0.025g，0.27mmol)所獲得。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.56(s,1H),7.52(s,1H),7.36(d,J=8Hz,2H),7.03(d,J=8Hz,2H),6.94-7.03(m,3H),6.82-6.91(m,2H),6.20(s,1H),4.31(m,1H),4.19(m,1H),4.04(m,3H),3.89(m,1H),3.43(m,1H),3.29(m,1H),2.15(m,1H),1.96(m,1H),1.86(m,1H),1.64(m,1H),1.39(t,3H)
實例25：(R)-N-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)甲磺醯胺
Figure 109145499-A0202-12-0153-172
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.15g，0.45mmol)以及N-(4-胺基苯基)甲磺醯胺(0.092g，0.49mmol)所獲得。(產率69%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)：δ 7.57(s,1H),7.45(s,1H),7.42-7.33(m,2H),7.13(dd,J=9.6,2.6Hz,2H),7.03-6.93(m,2H),6.89(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),6.82(td,J=7.5,1.4Hz,1H),6.48(s,1H),6.28(s,1H),4.35-4.24(m,1H),4.16(dd,J=13.1,3.4Hz,1H),4.07-3.95(m,2H),3.83(td,J=8.9,4.1Hz,1H),3.43(dd,J=13.4,7.9Hz,1H),3.37-3.24(m,1H),2.96(s,3H),2.23-2.09(m, 1H),1.98(dd,J=9.8,3.7Hz,1H),1.93-1.80(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)
實例26：(R)-2-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙醯胺
Figure 109145499-A0202-12-0154-174
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.15g，0.45mmol)以及2-(4-胺基苯基)-N-(吡啶-4-基-甲基)乙醯胺(0.11g，0.49mmol)所獲得。(產率54%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.49(d,J=5.5Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=7.9Hz,2H),7.07(d,J=5.5Hz,2H),7.01-6.96(1H),6.95-6.91(m,1H),6.90-6.85(m,1H),6.80(td,J=7.6,1.4Hz,1H),6.43(s,1H),5.96(s,1H),4.40(d,J=6.1Hz,2H),4.32-4.24(m,1H),4.17(dd,J=12.8,3.1Hz,1H),4.06-3.95(m,2H),3.83(td,J=8.6,4.1Hz,1H),3.60(s,2H),3.40(dd,J=12.8,8.0Hz,1H),3.34-3.24(m,1H),2.21-2.11(m,1H),1.97(dd,J=9.7,3.8Hz,1H),1.87(dd,J=9.2,3.7Hz,1H),1.67-1.55(m,1H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)
實例27：(R)-2-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0154-175
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.30g，0.90mmol)以及製備實例14中製備之2-(4-胺基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.19g，0.99mmol)所獲得。(產率91%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.55(s,1H),7.48(s,1H),7.29-7.32(m,2H),7.23(dd,J=6.9,1.8Hz,2H),6.81-7.01(m,4H),6.18(s,1H),4.26-4.30(m,1H),4.19(dd,J=12.8,3.7Hz,1H),3.99-4.05(m,2H),3.84-3.88(m,1H),3.64(s,3H),3.38(dd,J=12.8,8.2Hz,1H),3.24-3.30(m,1H),2.14-2.18(m,1H),1.97(q,J=4.6Hz,1H),1.87(dd,J=9.4,3.4Hz,1H),1.60-1.64(m,1H),1.56(s,6H),1.38(t,J=6.9Hz,3H)
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由所得酯化合物(0.40g，0.82mmol)之水解反應所獲得。(產率23%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.51(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.31(m,4H),6.85-6.99(m,4H),6.34(s,1H),4.25-4.29(m,1H),4.16(d,J=12.8Hz,1H),3.97-4.03(m,2H),3.79-3.82(m,1H),3.39(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),3.26(t,J=10.1Hz,1H),2.12-2.15(m,1H),1.93-1.97(m,1H),1.81-1.89(m,1H),1.58(s,7H),1.36(t,J=6.9Hz,3H)
實例28：(R)-2-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)吡啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0155-176
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例4中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶(0.30g，0.90mmol)以及於製備實例14中製備之2-(4-胺基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.19g，0.99mmol)所獲得。(產率88%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.30(d,J=7.8Hz,2H),7.24(d,J=3.2Hz,1H),7.20-7.22(m,2H),7.04(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.82-6.96(m,3H),6.19(s,1H),6.11(q,J=8.4Hz,2H),4.24-4.36(m,2H),3.96-4.06(m,3H),3.64(s,3H),3.47(d,J=7.3Hz,0H),3.03-3.19(m,2H),2.19(dd,J=12.6,4.3Hz,1H),1.77-1.91(m,2H),1.38-1.63(m,12H),1.18-1.24(m,1H),-0.01(t,J=3.2Hz,3H)
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由所得酯化合物(0.40g，0.82mmol)之水解反應所獲得。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.22-7.30(m,5H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.89(dq,J=28.9,7.5Hz,3H),6.14(d,J=7.8Hz,1H),6.08(d,J=7.8Hz,1H),4.24-4.32(m,2H),4.03(q,J=6.9Hz,2H),3.95(d,J=12.8Hz,1H),3.17(dd,J=11.9,8.2Hz,1H),3.07(t,J=10.5Hz,1H),2.19(d,J=8.2Hz,1H),1.89(q,J=4.3Hz,1H),1.78(d,J=11.9Hz,1H),1.57-1.65(m,7H),1.39(t,J=6.9Hz,3H)
實例29：(R)-2-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0157-177
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(1.036g，3.10mmol)以及於製備實例15中獲得之2-(3-胺基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.5g，2.59mmol)所獲得。(2步驟產率4%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.63(s,1H),7.50(s,1H),7.45(s,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),7.07(t,J=9.8Hz,2H),7.00-6.89(m,2H),6.89-6.76(m,2H),6.42(s,1H),4.44-4.21(m,2H),4.05-3.91(m,2H),3.83(q,J=4.4Hz,1H),3.42-3.26(1H),3.26-3.05(m,1H),2.25-2.06(m,1H),1.93(q,J=4.6Hz,1H),1.83-1.67(1H),1.67-1.59(m,1H),1.59-1.48(m,6H),1.35(t,J=6.9Hz,3H)
實例30：(R)-3-(3'-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0157-178
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.192g，0.575mmol)以及製備實例94中獲得之3-(3'-胺基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(0.17g，0.522mmol)所獲得。(2步驟產率12%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.58(s,1H),7.55-7.48(2H),7.48-7.39(m,2H),7.30-7.22(2H),7.18(q,J=7.6Hz,3H),6.93(q,J=7.6Hz,2H),6.88-6.83(m,1H),6.83-6.73(m,1H),6.53(s,1H),4.37-4.18(m,1H),4.18-4.06(m,1H),4.05-3.89(m,2H),3.83(q,J=4.3Hz,1H),3.53-3.36(1H),3.36-3.19(m,1H),2.90(s,2H),2.25-2.06(1H),1.99-1.74(m,2H),1.70-1.48(m,1H),1.34(q,J=7.3Hz,3H),1.23(s,6H)
實例31：(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0158-179
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.20g，0.60mmol)以及2-胺基吡啶(0.06g，0.66mmol)所獲得。(產率94%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.24(d,J=4.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.66(s,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.54-7.42(m,1H),7.09(s,1H),6.99(d,J=7.9Hz,1H),6.95(t,J=7.0Hz,1H),6.90-6.72(m,3H),4.36-4.25(m,1H),4.19(dd,J=13.2,3.3Hz,1H),4.08-3.94(m,2H),3.89-3.81(m,1H),3.44(dd,J=13.4,7.9Hz,1H),3.38-3.25(m,1H),2.17(t,J=5.8Hz,1H),2.05-1.95(1H),1.93-1.79(m,1H),1.67(d,J=6.1Hz,1H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)
實例32：(R)-6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)菸鹼酸
Figure 109145499-A0202-12-0159-180
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.30g，0.90mmol)以及6-胺基菸鹼酸甲酯(0.15g，0.99mmol)所獲得。(產率72%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.87(d,J=2.4Hz,1H),8.08(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.04-6.92(m,2H),6.90-6.68(m,2H),4.32(td,J=7.9,3.7Hz,1H),4.12(dd,J=13.1,3.4Hz,1H),4.07-3.95(m,2H),3.91(s,3H),3.80(td,J=9.2,4.5Hz,1H),3.53(dd,J=13.1,7.6Hz,1H),3.46-3.31(m,1H),2.27-2.11(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.66(q,J=4.5Hz,1H),1.36(t,J=6.7Hz,3H)
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由所得酯化合物(0.29g，0.65mmol)之水解反應所獲得。(產率21%)
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)：δ 12.99-12.26(1H),10.00(s,1H),8.71(s,1H),8.12(s,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.00(d,J=7.9Hz,1H),6.89(d,J=6.7Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),6.76(t,J=7.0Hz,1H),4.40-4.24(1H),4.03(d,J=11.6Hz,1H),3.96-3.80(m,2H),3.68(d,J=13.4Hz,1H),3.57-3.39(m,2H),2.12-1.94(1H),1.86(s,1H),1.72(d,J=9.2Hz,1H),1.54(s,1H),1.18(t,J=7.0Hz,3H)
實例33：(R)-2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)異菸鹼酸
Figure 109145499-A0202-12-0160-181
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.20g，0.60mmol)以及2-胺基異菸鹼酸甲酯(0.10g，0.66mmol)所獲得。(產率71%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.46(s,1H),8.36(d,J=4.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.40(d,J=5.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.92-6.88(1H),6.86-6.82(m,1H),6.80-6.67(m,1H),4.38-4.28(1H),4.11(dd,J=13.1,3.4Hz,1H),4.05-3.96(m,2H),3.92(dt,J=13.4,3.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.60(dd,J=13.1,7.6Hz,1H),3.51-3.35(m,1H),2.13(s,1H),2.04(td,J=6.6,3.3Hz,1H),1.93(q,J=4.1Hz,1H),1.66(q,J=4.5Hz,1H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由所得酯化合物(0.18g，0.40mmol)之水解反應所獲得。(產率57%)
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)：δ 9.76(s,1H),8.31(d,J=5.5Hz,2H),8.04(s,1H),7.66(s,1H),7.24(d,J=5.5Hz,1H),6.96(d,J=7.3Hz,1H),6.87(s,1H),6.81(t,J=7.6Hz,1H),6.72(t,J=7.6Hz,1H),4.29(s,1H),3.93(d,J=13.4Hz,1H),3.89-3.76(m,2H),3.70(d,J=15.9Hz,1H),3.64-3.51(m,2H),1.97(s,1H),1.84(s,1H),1.73(d,J=7.9Hz,1H),1.53(d,J=4.3Hz,1H),1.18(q,J=7.3Hz,3H)
實例34：(R)-2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)菸鹼酸
Figure 109145499-A0202-12-0161-182
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.20g，0.60mmol)以及2-胺基菸鹼酸甲酯(0.10g，0.66mmol)所獲得。(產率85%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)：δ 10.40(s,1H),9.10(s,1H),8.46(q,J=2.2Hz,1H),8.28(dd,J=7.6,2.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.06(q,J=3.1Hz,1H),6.99-6.91(m,2H),6.88(q,J=3.3Hz,1H),6.83(q,J=4.3Hz,1H),4.31-4.22(m,2H),4.04(qd,J=6.9,2.3Hz,2H),3.98(t,J=4.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.36(dd,J=14.1,9.2Hz,1H),3.33-3.23(m,1H),2.22-2.13(m,1H),1.95(q,J=4.5Hz,1H),1.86(d,J=10.4Hz,1H),1.66-1.55(m,1H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由所得酯化合物(0.21g，0.47mmol)之水解反應所獲得。(產率74%)
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)：δ 10.63(s,1H),8.91(s,1H),8.48(q,J=2.2Hz,1H),8.37-8.20(1H),7.90(s,1H),7.11-6.97(m,2H),6.87(dt,J=12.2,4.9Hz,3H),4.43-4.20(m,1H),4.04(d,J=12.8Hz,1H),3.95-3.79(m,2H),3.76-3.62(m,1H),3.59-3.42(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.83(t,J=3.4Hz,1H),1.75(q,J=4.1Hz,1H),1.51(q,J=4.3Hz,1H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)
實例35：(R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0162-183
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(1.12g，3.35mmol)以及製備實例60中製備之2-(2-胺基吡啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(650mg，3.35mmol)所獲得。(2步驟產率1%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.31(s,1H),7.96(d,J=4.6Hz,1H),7.69(s,2H),6.97-6.73(5H),4.36(q,J=4.1Hz,1H),4.06-3.92(m,3H),3.89-3.75(1H),3.46(t,J=10.2Hz,1H),3.38-3.22(m,1H),2.12(d,J=5.5Hz,1H),2.05(d,J=15.3Hz,1H),1.96(s,1H),1.80-1.54(7H),1.33(t,J=7.0Hz,3H)
實例36：(R)-2-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0162-184
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.14g，0.42mmol)以及製備實例12中製備之2-(6-胺基吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.08g，0.46mmol)所獲得。(產率62%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.14(s,1H),7.87(s,1H),7.66(s,1H),7.62(d,J=8Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,1H),7.08(s,1H),6.99(m,2H),6.88(m,2H),4.32(m,1H),4.29(m,1H),4.02(m,2H),3.87(m,1H),3.83(s,1H),3.56(s, 2H),3.48(m,1H),3.34(m,1H),2.17(m,1H),2.02(m,1H),1.91(m,1H),1.66(m,1H),1.38(t,3H)
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由所得酯化合物(0.11g，0.24mmol)之水解反應所獲得。(產率19%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 9.54(s,1H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.41(d,J=6Hz,1H),7.04(d,J=8Hz,1H),6.95(m,2H),6.84(m,1H),4.33(m,1H),4.10(m,1H),3.95(m,2H),3.72(m,1H),3.51(s,2H),3.45(m,2H),2.04(m,1H),1.87(m,1H),1.75(m,1H),1.57(m,1H),1.25(t,3H)
實例37：(R,E)-3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酸
Figure 109145499-A0202-12-0163-185
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.50g，1.50mmol)以及製備實例13中製備之(E)-3-(6-胺基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(0.29g，1.65mmol)所獲得。(產率70%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.35(s,1H),7.95-7.81(1H),7.71(s,1H),7.64(d,J=2.4Hz,2H),7.62(d,J=15.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.01-6.92(m,2H),6.91-6.79(m,2H),6.34(d,J=16.5Hz,1H),4.33(d,J=4.3Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.82(d,J=7.9Hz,,4H),3.50(dd,J= 12.8,7.9Hz,1H),3.36(d,J=9.8Hz,1H),2.21-2.13(1H),2.06-1.97(1H),1.97-1.87(1H),1.66(s,1H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由所得酯化合物(0.15g，0.32mmol)之水解反應所獲得。(產率82%)
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)：δ 10.71(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J=6.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.56-7.47(m,2H),6.97(d,J=6.1Hz,1H),6.86-6.81(1H),6.80-6.70(m,2H),6.47(d,J=15.9Hz,1H),4.45(s,1H),3.92-3.72(m,5H),3.61(s,1H),1.96(d,J=7.9Hz,1H),1.84(d,J=29.3Hz,2H),1.55(s,1H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)
實例38：(R)-3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0164-186
實例37中獲得之(R,E)-3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酸(0.3g，0.63mmol)以及Pd/C(67mg)係溶於20ml之甲醇中，且還原反應係使用氫氣球進行。於室溫攪拌2小時後，其係經過濾且有機溶劑係於減壓下除去以獲得目標產物。(產率63%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.09(s,1H),7.83(s,1H),7.63(s,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.12(s,1H),7.01-6.92(m,2H),6.90-6.79(m,2H),4.35-4.27(m,1H),4.19(d,J=12.8Hz,1H),4.05-3.97(m,2H),3.82(d,J=11.6Hz,1H),3.67(s,3H),3.42(dd,J=12.8,7.9Hz,1H),3.32 (d,J=12.8Hz,1H),2.87(t,J=7.6Hz,2H),2.60(t,J=7.6Hz,2H),2.18(s,1H),2.03-1.95(1H),1.88(d,J=9.8Hz,1H),1.69(s,1H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由所得酯化合物(0.15g，0.32mmol)之水解反應所獲得。(產率57%)
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)：δ 9.44(s,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.35(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.00(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.91(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),6.87(td,J=7.6,1.8Hz,1H),6.78(td,J=7.6,1.6Hz,1H),4.35-4.24(m,1H),4.06(d,J=12.8Hz,1H),3.97-3.85(m,2H),3.75-3.64(m,1H),3.47-3.31(m,2H),2.70(t,J=7.6Hz,2H),2.47(t,J=1.5Hz,2H),2.02(s,1H),1.83(s,1H),1.70(d,J=9.2Hz,1H),1.60-1.48(m,1H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)
實例39：(R)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0165-187
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(165mg，0.495mmol)以及製備實例63中製備之3-(2-胺基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(124mg，0.495mmol)所獲得。(2步驟產率41%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.06(s,1H),8.01-7.82(m,2H),7.60(s,1H),7.55-7.45(1H),7.02-6.80(m,3H),6.80-6.65(m,2H),4.40-4.21(m, 1H),4.19-4.05(m,1H),4.05-3.94(m,2H),3.81-3.69(m,1H),3.46(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),3.40-3.22(m,1H),2.81-2.61(2H),2.15-2.03(m,1H),1.97(dd,J=9.8,3.4Hz,1H),1.91-1.75(m,1H),1.72-1.49(m,1H),1.34(t,J=7.1Hz,3H),1.22(d,J=3.2Hz,6H)
實例40：(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)吡嗪-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0166-189
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.1g，0.30mmol)以及2-胺基-(5-苯基)吡啶(0.05g，0.30mmol)所獲得。(產率71%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.48(d,J=2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.78-7.70(2H),7.67(s,1H),7.61-7.52(m,2H),7.51-7.42(2H),7.35(t,J=7.3Hz,1H),7.32(s,1H),7.06-6.98(1H),6.93(td,J=7.6,1.2Hz,1H),6.88(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.82(td,J=7.5,1.6Hz,1H),4.41-4.29(m,1H),4.22(dd,J=12.8,3.7Hz,1H),4.10-3.94(m,2H),3.86(td,J=8.9,4.1Hz,1H),3.46(dd,J=12.8,7.9Hz,1H),3.39-3.31(m,1H),2.27-2.12(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.83-1.51(m,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H),1.29(d,J=39.7Hz,1H),0.87(dd,J=26.3,19.6Hz,0H)
實例41：(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)吡嗪-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0167-190
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1製中備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.1g，0.30mmol)以及製備實例11中製備之2-胺基-(4-苯基)吡啶(0.06g，0.36mmol)所獲得。(產率45%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.35(d,J=5.5Hz,1H),7.92(d,J=31.8Hz,1H),7.86-7.82(m,3H),7.65(d,J=37.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.35(dt,J=19.0,7.2Hz,3H),7.29-7.26(m,1H),6.92(t,J=7.6Hz,2H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),6.78(t,J=7.6Hz,1H),5.53(s,1H),4.41-4.26(m,1H),4.11(q,J=7.1Hz,1H),4.06-3.88(m,3H),3.85-3.70(m,1H),3.61(q,J=6.7Hz,1H),3.54-3.39(m,1H),2.18-2.06(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.97-1.85(m,1H),1.63(qd,J=8.8,4.3Hz,1H),1.44-1.30(m,3H),1.29-1.14(m,2H)
實例42：(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0167-191
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.237g，0.709mmol)以及於製備實例27中製備之2-(3-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.230g，0.851mmol)所獲得。(產率56%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.27(s,1H),8.16-8.05(1H),7.81(s,1H),7.66(s,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=5.5Hz,1H),6.93-6.84(m,2H),6.81(d,J=7.0Hz,1H),6.77-6.65(m,1H),4.29(d,J=3.7Hz,1H),4.10(d,J=3.1Hz,1H),3.94(t,J=7.0Hz,2H),3.90-3.79(1H),3.58(dd,J=13.1,7.6Hz,1H),3.42(s,1H),2.08(m,1H),1.94-1.84(m,2H),1.71(d,J=8.2Hz,6H),1.67-1.55(1H),1.33(t,J=7.0Hz,3H)
實例43：(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0168-192
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.329g，0.986mmol)以及製備實例26中製備之2-(4-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.32g，1.184mmol)所獲得。(產率1%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.51(s,1H),8.45(d,J=8.7Hz,1H),8.13-7.99(m,1H),7.78(d,J=10.1Hz,1H),7.71-7.62(m,1H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),7.49(t,J=9.1Hz,2H),7.13-7.01(m,1H),6.93-6.66(m,4H),4.36-4.23(m,1H),4.16-4.02(m,1H),3.99-3.87(m,2H),3.87-3.77(m,1H),3.57(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),3.47-3.36(m,1H),2.16-1.79(m,3H),1.61(s,7H),1.35-1.25(m,3H)
實例44：(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0169-193
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(210mg，0.629mmol)以及於製備實例58中製備之3-(3-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(179mg，0.629mmol)所獲得。(2步驟產率4%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 10.10(s,1H),8.27(s,1H),7.68(d,J=5.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(s,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),6.93(s,1H),6.80(dd,J=14.6,7.9Hz,2H),6.74(d,J=7.9Hz,1H),6.63(t,J=7.6Hz,1H),6.51(d,J=4.9Hz,1H),4.37-4.29(m,1H),4.00(dd,J=13.1,2.7Hz,1H),3.93-3.87(m,2H),3.86-3.79(m,1H),3.65(dd,J=12.4,7.8Hz,1H),3.56-3.47(m,1H),2.94(dd,J=29.1,13.0Hz,2H),2.16-2.11(m,1H),2.07-1.90(m,2H),1.73-1.62(m,1H),1.36-1.29(m,9H)
實例45：(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0169-194
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(175mg，0.524mmol)以及製備實例71中製備之3-(4-(2-(胺基吡啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(171mg，0.524mmol)所獲得。(2步驟產率20%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.13(s,1H),8.43-8.28(1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.59(s,1H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.23(d,J=8.2Hz,2H),7.02(d,J=5.5Hz,1H),6.96-6.64(m,4H),4.34-4.18(m,1H),4.01(d,J=12.8Hz,1H),3.93(q,J=7.0Hz,2H),3.79(d,J=12.8Hz,1H),3.50(dd,J=12.8,7.8Hz,1H),3.43-3.25(1H),2.90(s,2H),2.09-1.99(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.87-1.73(m,1H),1.66-1.45(m,1H),1.29(q,J=6.9Hz,9H)
實例46：(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0170-195
步驟1：(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.189g，0.568mmol)以及製備實例56中製備之3-(3-(2-胺基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯(0.160g，0.624mmol)獲得。(產率64%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.32(d,J=5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.75-7.63(1H),7.56-7.45(m,2H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.28-7.24(1H),7.22(s,1H),7.17-7.02(m,1H),7.01-6.89(m,2H),6.89-6.83(m,1H),6.79(td,J=7.6,1.5Hz,1H),4.40-4.25(m,1H),4.22-4.09(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.93(dt,J=13.1,4.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.58(dd,J=13.1,7.9Hz,1H),3.51-3.37(m,1H),3.03(t,J=7.9Hz,2H),2.69(t,J=7.8Hz,2H),2.24-2.11(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.37(t,J=6.9Hz,3H)
步驟2：(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)丙酸
步驟1中獲得之(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯(0.090g，0.163mmol)係溶於甲醇(0.813ml)以及THF(0.813ml)中，接著7N氫氧化鈉水溶液(0.232ml，1.626mmol)係加入其中並於室溫攪拌4小時。除去溶劑於減壓下後，其係溶於乙酸乙酯中並用水洗滌。標題產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率29%)
m/z(M+H)+計算C31H34N5O4：540，得出540
實例47：(R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0171-196
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(20.3mg，0.0610mmol)以及 製備實例83中製備之3-(3-(5-胺基吡啶-3-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(17.3mg，0.0610mmol)所獲得。(2步驟產率29%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.50(s,1H),8.24(d,J=17.4Hz,2H),7.81(s,1H),7.47(s,1H),7.43(s,1H),7.32(t,J=7.5Hz,2H),7.24(s,1H),7.14(d,J=7.3Hz,1H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),6.84(t,J=7.8Hz,1H),6.77(d,J=6.9Hz,1H),6.74-6.61(1H),4.40(s,1H),4.04-3.70(m,4H),3.59(d,J=12.8Hz,1H),3.48(d,J=6.9Hz,1H),3.06-2.80(m,2H),2.15-1.81(m,3H),1.56(d,J=4.6Hz,1H),1.32-1.30(3H),1.29(d,J=3.7Hz,6H)
實例48：(R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0172-197
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用於製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(51.9mg，0.155mmol)以及製備實例102中製備之3-(3-(5-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(44.2mg，0.155mmol)所獲得。(2步驟產率60%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.54(d,J=2.7Hz,1H),7.87-7.70(m,3H),7.41(s,1H),7.40-7.31(m,2H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.98-6.84(m,3H),6.84-6.74(m,1H),6.70(s,1H),4.37-4.19(1H),4.11-3.94(m,2H),3.94-3.84(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.49(dd,J=12.6,7.5Hz,1H),3.31-3.15 (m,1H),2.99(dd,J=19.7,13.3Hz,2H),2.05(d,J=4.6Hz,1H),2.00-1.90(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.64-1.48(m,1H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.30(d,J=4.6Hz,6H)
實例49：(R)-2-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0173-198
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用於製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(137mg，0.409mmol)以及於製備實例19中製備之2-(6-胺基吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(79.5mg，0.409mmol)所獲得。(2步驟產率30%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 10.36(s,1H),8.21(s,1H),8.07(d,J=9.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.67-7.51(2H),7.06-6.70(m,,4H),4.42-4.25(m,1H),4.19(dd,J=13.0,3.4Hz,1H),4.09-3.89(m,2H),3.81(td,J=8.8,4.1Hz,1H),3.42(dd,J=12.8,8.2Hz,1H),3.36-3.21(m,1H),2.17(t,J=6.2Hz,1H),2.01(dd,J=9.6,3.7Hz,1H),1.95-1.78(m,1H),1.77-1.46(m,7H),1.44-1.19(m,3H)
實例50：(R)-2-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0173-199
標題化合物係以與實例1相同之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(56.1mg，0.168mmol)以及製 備實例61中製備之2-(6-胺基吡啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(35.0mg，0.168mmol)所獲得。(2步驟產率39%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.05(s,1H),7.65(s,1H),7.62-7.49(m,2H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.06-6.73(m,5H),4.41-4.22(m,1H),4.11(dd,J=13.0,3.4Hz,1H),4.06-3.87(m,2H),3.77(td,J=8.9,4.1Hz,1H),3.51(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),3.44-3.26(m,1H),2.24-2.10(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.94-1.79(m,1H),1.65(d,J=2.7Hz,6H),1.63-1.44(m,1H),1.40-1.30(m,3H)
實例51：(R)-3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0174-200
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(151mg，0.451mmol)以及於製備實例62中製備之3-(6-胺基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(113mg，0.451mmol)所獲得。(2步驟產率27%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 9.67(s,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.42(t,J=7.9Hz,1H),7.04-6.90(m,2H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),6.80(t,J=7.6Hz,1H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),4.28(td,J=8.1,4.0Hz,1H),4.23-4.14(m,1H),4.05-3.90(m,2H),3.81(q,J=4.4Hz,1H),3.37(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),3.26(t,J=9.9Hz,1H),2.99(t,J=14.5Hz,2H),2.18-2.11(m,1H),1.97 (dd,J=9.2,4.0Hz,1H),1.92-1.78(m,1H),1.72-1.54(m,1H),1.36(t,J=6.9Hz,3H),1.26(d,J=4.0Hz,6H)
實例52：1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0175-201
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.093g，0.280mmol)以及於製備實例38中製備之1-(6-胺基吡啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(0.065g，0.294mmol)所獲得。(產率22%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.58(s,1H),7.65(s,1H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),7.09-6.92(m,2H),6.92-6.81(m,2H),6.42(d,J=6.4Hz,1H),5.94(d,J=8.2Hz,1H),4.40-4.25(1H),4.16(d,J=12.8Hz,1H),4.10-3.97(2H),3.92(t,J=9.0Hz,1H),3.88-3.77(m,2H),3.68-3.55(m,1H),3.52-3.42(m,2H),3.42-3.29(m,1H),3.23(t,J=7.0Hz,1H),2.40(dt,J=20.0,7.6Hz,1H),2.30(td,J=12.2,7.0Hz,1H),2.23-2.13(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.95-1.81(m,1H),1.76-1.50(m,1H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)
實例53：1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0175-202
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.068g，0.202mmol)以及於製備實例49中製備之1-(6-胺基吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯(0.050g，0.213mmol)所獲得。(產率40%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 11.21-9.78(1H),8.62(d,J=16.5Hz,1H),7.75-7.62(m,1H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.93-6.83(2H),6.48-6.32(m,1H),6.02-5.86(m,1H),4.40-4.24(m,1H),4.17(dd,J=13.1,3.1Hz,1H),4.12-3.91(m,3H),3.82(td,J=8.8,4.1Hz,1H),3.66-3.53(m,2H),3.50(s,1H),3.48(t,J=6.7Hz,1H),3.43-3.25(m,1H),2.70-2.53(m,1H),2.16(dd,J=12.4,5.6Hz,1H),2.03-1.80(m,3H),1.75-1.57(m,1H),1.47(s,3H),1.39(t,J=6.9Hz,3H)
實例54：1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0176-203
步驟1：1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.224g，0.670mmol)以及於製備實例65中製備之1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.192g，0.770mmol)所獲得。(產率38%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.14(d,J=23.8Hz,1H),7.73-7.57(1H),7.42-7.32(1H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),6.97(t,J=7.6Hz,1H),6.94-6.77(m,3H),6.70(d,J=7.9Hz,1H),6.27(d,J=8.2Hz,1H),4.32(d,J=10.4Hz,2H),4.26-4.09(m,4H),4.09-3.93(m,2H),3.88(d,J=12.8Hz,1H),3.42(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),3.36-3.23(m,1H),3.23-3.08(m,1H),3.00(t,J=11.9Hz,1H),2.68-2.50(1H),2.19(d,J=7.3Hz,1H),2.09(d,J=13.1Hz,1H),1.99(d,J=9.8Hz,1H),1.94-1.84(m,1H),1.84-1.70(m,2H),1.70-1.48(m,2H),1.40(t,J=6.9Hz,3H),1.34-1.12(m,3H)
步驟2：1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸
步驟1中獲得之1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.140g，0.256mmol)係溶於乙醇(1.280ml)以及THF(1.280ml)中，接著6N氫氧化鈉水溶液(0.427ml，2.56mmol)係加入其中並於室溫攪拌6小時。除去溶劑於減壓下後，其係溶於乙酸乙酯中並用水洗滌。標題產物係用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率52%)
m/z(M+H)+計算C28H35N6O4：519，得出519
實例55：(R)-1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0177-204
步驟1：(R)-1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.370g，1.108mmol)以及於製備實例31中製備之(R)-1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.290g，1.163mmol)所獲得。(產率33%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.13(s,1H),7.65(s,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),7.08-6.84(m,4H),6.78-6.64(m,2H),6.28(d,J=8.2Hz,1H),4.42-4.27(m,2H),4.27-4.09(m,4H),4.04(t,J=6.0Hz,2H),3.91(s,1H),3.43(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),3.31(s,1H),3.24-3.09(m,1H),3.01(s,1H),2.60(s,1H),2.19(s,1H),2.10(d,J=27.2Hz,1H),2.05-1.95(1H),1.95-1.85(1H),1.81(d,J=13.4Hz,2H),1.66(s,2H),1.46-1.38(3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)
步驟2：(R)-1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸
標題化合物係以與實例54之步驟2相似之方式，藉由使用於步驟1中獲得之(R)-1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.200g，0.366mmol)所獲得。(產率30%)
m/z(M+H)+計算C28H35N6O4：519，得出519
實例56：(R)-1-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0179-205
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.306g，0.917mmol)以及於製備實例29中製備之1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.240g，0.963mmol)所獲得。(產率38%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.66(s,1H),7.70-7.62(1H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),7.05-6.87(m,4H),6.73(s,1H),6.25(q,J=4.1Hz,2H),4.43-4.28(m,1H),4.24(dd,J=12.8,4.3Hz,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.82(d,J=18.3Hz,1H),3.54(dd,J=12.8,7.6Hz,1H),3.46-3.30(m,1H),3.04(t,J=11.4Hz,2H),2.60(d,J=10.7Hz,1H),2.16(d,J=12.2Hz,3H),2.02(s,1H),1.96-1.79(m,3H),1.65(s,1H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)
實例57：(R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0179-206
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.237g，0.710mmol)以及製備實例36中獲得之2-(1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.17g，0.646mmol)所獲得。(2步驟產率11%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.25(d,J=15.6Hz,1H),7.63-7.54(m,1H),7.33(t,J=8.2Hz,1H),7.05-6.90(m,2H),6.90-6.78(m,2H),6.58(d,J=7.8Hz,1H),6.24-6.16(m,1H),5.28(s,1H),4.39-4.25(m,1H),4.24-4.10(m,3H),4.07-3.91(m,2H),3.88-3.75(m,1H),3.53-3.36(1H),3.36-3.24(m,1H),2.86(t,J=11.7Hz,2H),2.37-2.20(m,2H),2.20-2.10(m,1H),2.07-2.01(m,1H),2.01-1.92(1H),1.92-1.77(m,3H),1.73-1.53(m,1H),1.44-1.29(m,5H)
實例58：(R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0180-207
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.093g，0.278mmol)以及製備實例34中獲得之2-(1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.07g，0.252mmol)所獲得。(2步驟產率49%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.20(s,1H),7.59(s,1H),7.38(s,1H),7.32(q,J=8.1Hz,1H),7.04-6.90(m,2H),6.90-6.79(2H),6.64(d,J=7.8Hz,1H),6.20(d,J=8.2Hz,1H),4.29(q,J=4.1Hz,3H),4.22-4.13(m,1H),4.06-3.91(m,2H),3.82(q,J=4.4Hz,1H),3.42(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),3.36-3.23(1H),2.86-2.69(m,2H),2.23-2.10(m,1H),1.96(dd,J=9.6,3.7Hz,1H),1.91-1.77(m,2H),1.72(d,J=11.9Hz,2H),1.67-1.52(m,1H),1.52-1.40(m,1H),1.40-1.29(m,3H),1.24(q,J=7.3Hz,1H),1.15(d,J=16.9Hz,6H)
實例59：2-(((S)-1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0181-208
目標標題化合物係以與實例19相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.047g，0.139mmol)以及製備實例45中製備之(S)-2-((1-(6-胺基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯(0.045g，0.146mmol)所獲得。(產率11.4%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.66(s,1H),7.68(s,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.07-6.93(2H),6.89(t,J=7.3Hz,2H),6.34(s,1H),6.25-6.15(1H),4.78-4.44(1H),4.31(s,2H),4.19-4.06(2H),4.06-3.93(2H),3.77(s,1H),3.64(s,1H),3.59-3.44(m,2H),3.44-3.28(1H),3.15(s,1H),3.00(s,1H),2.13(s,1H),2.08(d,J=13.1Hz,1H),2.02-1.93(1H),1.93-1.80(2H),1.60(s,3H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)
實例60：(R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0181-209
目標標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(74.1mg，0.222mmol)以 及於製備實例52中製備之2-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(60.0mg，0.222mmol)所獲得。(2步驟產率66%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.84(s,1H),8.23(s,1H),7.68(d,J=9.1Hz,2H),7.59(t,J=8.0Hz,1H),7.51-7.36(m,2H),7.33(s,1H),7.28(s,1H),7.05-6.92(m,3H),6.88(dq,J=9.7,1.9Hz,2H),4.33(td,J=7.8,3.8Hz,1H),4.14(dd,J=12.8,3.2Hz,1H),4.08-3.90(2H),3.82(q,J=4.4Hz,1H),3.52(dd,J=12.8,7.8Hz,1H),3.46-3.28(m,1H),2.00(d,J=9.6Hz,2H),1.95-1.80(m,1H),1.74-1.53(m,7H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)
實例61：(R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0182-211
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(61.7mg，0.185mmol)以及於製備實例54中製備之2-(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(50.0mg，0.185mmol)所獲得。(2步驟產率16%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.10(s,1H),8.01(s,1H),7.86-7.71(m,3H),7.68(s,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),7.08-6.74(m,4H),4.43-4.26(m,1H),4.20(dd,J=13.3,3.2Hz,1H),4.11-3.93(m,2H),3.85(q,J=4.4Hz,1H),3.49(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),3.43- 3.26(m,1H),2.28-2.09(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.96-1.80(m,1H),1.78-1.65(m,1H),1.63(s,6H),1.38(t,J=6.9Hz,3H)
實例62：(R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0183-213
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例3中獲得之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.272g,0.814mmol)以及製備實例54中獲得之2-(4-(6-(胺基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.2g，0.740mmol)所獲得。(2步驟產率43%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.30-8.19(m,1H),7.97(td,J=4.3,2.3Hz,2H),7.65-7.49(m,3H),7.46(dd,J=8.7,2.3Hz,2H),7.29(ddd,J=19.4,7.8,2.5Hz,2H),7.07-6.94(m,1H),6.82-6.64(m,1H),5.18(d,J=2.7Hz,1H),4.12-4.02(m,2H),3.90-3.79(m,2H),3.79-3.69(m,2H),3.66-3.48(1H),2.20-2.00(m,2H),1.96(d,J=4.6Hz,1H),1.70-1.60(1H),1.57(d,J=2.3Hz,6H),1.22-1.19(m,3H)
實例63：(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0183-214
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(81.0mg，0.242mmol)以及製備實例113中製備之3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(79.0mg，0.242mmol)所獲得。(2步驟產率77%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.57(s,1H),8.22(s,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.33(t,J=7.5Hz,2H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.08-6.82(4H),6.78(s,1H),6.58(d,J=8.2Hz,1H),4.42-4.23(m,1H),4.17-4.04(m,1H),4.04-3.88(m,2H),3.80(dt,J=13.3,4.9Hz,1H),3.56(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),3.44-3.28(m,1H),3.01(s,2H),2.21-2.08(m,1H),2.08-1.94(m,1H),1.94-1.80(m,1H),1.72-1.50(m,1H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.25(s,6H)
實例64：(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0184-215
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(205mg，0.613mmol)以及製備實例113中製備之3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(200mg，0.613mmol)所獲得。(2步驟產率39%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 9.54(s,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J=5.2Hz,1H),7.70(d,J=4.6Hz,2H),7.62(t,J=7.9Hz,1H),7.36(d,J=7.6Hz, 2H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.83(dd,J=7.6,5.2Hz,1H),6.61(s,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),5.30-5.14(1H),4.05-3.80(4H),3.80-3.68(1H),3.68-3.54(1H),3.12-2.90(2H),2.28-2.12(1H),2.12-1.93(2H),1.78-1.63(1H),1.33-1.29(3H),1.29-1.27(3H),1.27-1.24(3H)
實例65：(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0185-216
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例4中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶(204mg，0.613mmol)以及製備實例113中製備之3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(200mg，0.613mmol)所獲得。(2步驟產率12%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.80(d,J=8.7Hz,2H),7.63-7.47(m,2H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,2H),7.04-6.70(m,5H),6.28(d,J=8.2Hz,1H),4.41-4.22(m,1H),4.12(d,J=11.4Hz,1H),4.04-3.87(m,2H),3.76(d,J=12.8Hz,1H),3.47-3.32(m,2H),2.96(s,2H),2.15-2.03(m,1H),1.94(td,J=6.6,3.2Hz,1H),1.88-1.72(m,1H),1.71-1.53(m,1H),1.31(t,J=6.9Hz,3H),1.21(s,6H)
實例66：(R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0186-217
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例5中製備之(R)-4-氯-2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶(205mg，0.613mmol)以及於製備實例113中製備之3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(200mg，0.613mmol)所獲得。(2步驟產率49%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.28(s,1H),7.98(d,J=5.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.45(t,J=7.3Hz,2H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=7.3Hz,1H),7.04(d,J=7.9Hz,1H),6.96-6.86(m,2H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),6.46(s,1H),4.51(d,J=12.8Hz,1H),4.39-4.24(m,1H),4.19(q,J=4.5Hz,1H),4.08-3.86(m,2H),3.48(d,J=21.4Hz,1H),3.37(d,J=12.8Hz,1H),2.96(s,2H),2.20(dd,J=15.4,4.1Hz,1H),1.94(dt,J=9.2,3.8Hz,1H),1.88(dd,J=9.9,3.5Hz,1H),1.70-1.56(m,1H),1.37(t,J=6.9Hz,3H),1.24(s,6H)
實例67：(R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0186-218
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例6中製備之(R)-2-氯-4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶(205mg，0.613mmol)以及 製備實例113中製備之3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(200mg，0.613mmol)所獲得。(2步驟產率46%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.23(d,J=6.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.76(t,J=7.1Hz,2H),7.48(t,J=7.3Hz,2H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=7.3Hz,1H),6.96-6.76(m,3H),6.45(d,J=5.9Hz,1H),4.55(s,1H),4.28-4.01(m,2H),4.01-3.73(m,3H),3.59(d,J=9.1Hz,1H),2.95(s,2H),2.15-1.98(m,3H),1.76-1.58(m,1H),1.30(t,J=6.9Hz,3H),1.21(s,6H)
實例68：(R)-3-(3-(6-((4-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0187-219
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例7中製備之(R)-2-氯-4-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶(205mg，0.613mmol)以及3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(200mg，0.613mmol)所獲得。(2步驟產率29%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.40(s,1H),8.16(s,1H),7.82(s,2H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(d,J=20.1Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.21(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=7.3Hz,1H),6.69(s,1H),6.05(s,1H),5.28(t,J=2.7Hz,1H),4.09-3.82(m,4H),3.70(s,2H),3.02(d,J=13.3Hz,2H),2.16-1.94(m,3H),1.69(s,1H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.26(d,J=1.4Hz,6H)
實例69：(R)-3-(3-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0188-220
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.10g，0.30mmol)以及於製備實例67中獲得之3-(3-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.094g，0.30mmol)所獲得。(產率40%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.53(s,1H),7.61(s,2H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.35-7.27(m,2H),7.06(t,J=2.5Hz,1H),7.00-6.88(m,2H),6.88-6.72(m,2H),6.51(d,J=2.3Hz,1H),4.25(t,J=3.9Hz,1H),4.21-4.14(m,1H),3.98(qd,J=6.9,1.5Hz,2H),3.79(q,J=4.4Hz,1H),3.42-3.17(m,2H),2.99(s,2H),2.20-2.08(m,1H),1.99-1.77(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.26(s,6H)
實例70：(R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0188-221
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例9之(R)-4-氯-2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(79mg，0.20mmol)以 及於製備實例113中合成之3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(64mg，0.20mmol)所獲得。(2步驟產率65%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.25(s,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.68(s,0H),7.44(d,J=4.1Hz,1H),7.38-7.28(1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),7.06-6.43(m,5H),4.46(s,1H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),3.98-3.56(m,4H),2.94(s,2H),2.13-1.88(m,4H),1.59(d,J=3.7Hz,1H),1.21(t,J=7.1Hz,3H),1.18(s,6H)
實例71：(R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0189-222
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例10中合成之(R)-2-氯-4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(135mg，0.38mmol)以及製備實例113中合成之3-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(110mg，0.238mmol)所獲得。(2步驟產率18%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 9.34(s,1H),8.89(s,1H),8.85-8.74(m,1H),8.23(d,J=2.7Hz,1H),7.91(q,J=1.4Hz,1H),7.33-7.19(m,3H),7.19-7.06(m,4H),7.01(t,J=7.5Hz,1H),3.99(q,J=7.0Hz,2H),3.72(s,2H),2.82(s,2H),1.18-1.01(m,9H)
實例72：(R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0190-223
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(146mg，0.438mmol)以及製備實例77中製備之3-(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(143mg，0.438mmol)所獲得。(2步驟產率71%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.85(d,J=8.2Hz,2H),7.67(s,1H),7.55(q,J=8.1Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.24-7.15(m,1H),7.08-6.76(m,4H),4.32(td,J=7.9,4.0Hz,1H),4.18(dd,J=13.5,3.4Hz,1H),4.07-3.91(m,2H),3.83(td,J=9.0,4.1Hz,1H),3.48(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),3.42-3.25(m,1H),2.94(s,2H),2.27-2.11(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.95-1.79(m,1H),1.76-1.53(m,1H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.24(s,6H)
實例73：(R)-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)甘胺酸
Figure 109145499-A0202-12-0190-224
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中合成之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(70mg，0.21mmol)以及製 備實例100中合成之(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)甘胺酸乙酯(57mg，0.21mmol)所獲得。(2步驟產率25%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.20(s,1H),7.90-7.75(2H),7.49(s,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),6.98(d,J=7.8Hz,2H),6.88(d,J=4.1Hz,3H),6.81(dt,J=8.7,3.9Hz,1H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),4.40(t,J=3.4Hz,1H),4.14-3.81(m,4H),3.71(d,J=6.9Hz,1H),3.68(s,2H),3.67-3.55(m,2H),2.22-1.90(m,3H),1.70-1.50(m,1H),1.34-1.22(m,3H)
實例74：(R)-(4-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)甘胺酸
Figure 109145499-A0202-12-0191-225
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中合成之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(58mg，0.17mmol)以及製備實例100中合成之(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)甘胺酸乙酯(47mg，0.17mmol)所獲得。(2步驟產率21%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.19(s,1H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.58(q,J=2.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.18(q,J=7.9Hz,2H),7.02(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.72(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),5.18(q,J=2.9Hz,1H),4.07(dd,J=13.7,5.5Hz,1H),3.93-3.76(m, 5H),3.73(d,J=7.3Hz,2H),3.69-3.51(m,1H),2.19-1.95(m,4H),1.63(dd,J=9.5,6.5Hz,1H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)
實例75：(R)-(4-(6-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)甘胺酸
Figure 109145499-A0202-12-0192-226
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例5中合成之(R)-4-氯-2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶(58mg，0.17mmol)以及製備實例100中合成之(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)甘胺酸乙酯(47mg，0.17mmol)所獲得。(2步驟產率18%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.98-7.85(m,2H),7.81(d,J=9.1Hz,2H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.31(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=6.9Hz,1H),6.92-6.80(m,3H),6.80-6.68(m,2H),6.66(d,J=8.7Hz,2H),4.41(q,J=3.2Hz,1H),4.06-3.98(1H),3.97-3.84(4H),3.83(s,2H),3.79(d,J=13.7Hz,2H),2.12-1.84(m,4H),1.67-1.51(m,1H),1.26(t,J=6.9Hz,3H)
實例76：(R)-(4-(6-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)甘胺酸
Figure 109145499-A0202-12-0192-228
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用在製備實例6中合成之(R)-2-氯-4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶(58mg，0.17mmol)以及在製備實例100中合成之(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)甘胺酸乙酯(47mg，0.17mmol)所獲得。(2步驟產率11%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.89(d,J=6.4Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,3H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.92-6.73(m,3H),6.74-6.56(2H),6.39(s,1H),4.51(s,1H),4.30-3.98(m,1H),3.97-3.81(m,2H),3.79(s,1H),3.67(d,J=7.8Hz,2H),3.50(dd,J=11.4,6.9Hz,1H),2.00(s,3H),1.59(q,J=7.5Hz,1H),1.29-1.18(m,3H)
實例77：(R)-2-((4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0193-229
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中合成之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.15g，0.45mmol)以及製備實例98中合成之2-((4-(6-胺基吡啶-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(146mg，0.49mmol)所獲得。(2步驟產率74%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.29(s,1H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.52-7.39(2H),7.24-7.12(m,2H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.87(d,J=4.1Hz,2H),6.84-6.72(m,1H),6.59(d,J=8.2Hz,2H),4.38(t,J=3.2Hz,1H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),4.02-3.79(m,3H),3.68(q,J=6.7Hz,1H),3.62(s,2H),2.05(d,J= 12.3Hz,2H),1.88(d,J=10.5Hz,1H),1.60(s,1H),1.52(d,J=4.1Hz,7H),1.34-1.23(m,3H),1.19-1.15(m,3H)
實例78：(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0194-230
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中合成之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(73mg，0.22mmol)以及製備實例89中合成之3-(3-(6-(胺基吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(69mg，0.20mmol)所獲得。(2步驟產率81%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.48(s,1H),7.84(dd,J=7.5,2.5Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.38-7.24(m,2H),7.24-7.15(m,1H),7.06(dd,J=11.2,8.5Hz,1H),6.98(d,J=7.3Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),6.86-6.74(m,1H),4.48-4.33(m,1H),4.00-3.78(m,3H),3.72(q,J=6.6Hz,1H),3.64(t,J=5.5Hz,2H),2.91(s,2H),2.14-1.99(m,2H),1.89(d,J=8.2Hz,1H),1.61(d,J=5.9Hz,1H),1.26(t,J=7.1Hz,4H),1.18(s,6H)
實例79：(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0194-231
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例3中合成之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(73mg，0.22mmol)以及製備實例89中合成之3-(3-(6-胺基吡啶-2-基-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(69mg，0.20mmol)所獲得。(2步驟產率98%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.35(s,1H),7.83-7.68(2H),7.65(s,1H),7.59-7.44(1H),7.41-7.31(m,1H),7.26(s,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.13(dd,J=11.2,8.5Hz,1H),7.01(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.78-6.62(1H),5.15(s,1H),4.19-4.09(m,1H),3.97-3.85(m,1H),3.85-3.72(m,2H),3.69(d,J=12.8Hz,1H),3.57(d,J=9.6Hz,1H),2.93(s,2H),2.15-1.99(m,3H),1.62(d,J=6.4Hz,1H),1.25-1.15(m,9H)
實例80：(R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0195-232
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(111mg，0.333mmol)以及於製備實例88中製備之2-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg，0.333mmol)所獲得。(2步驟產率61%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.42(s,1H),7.99(t,J=2.1Hz,1H),7.62(t,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.44-7.28(m,2H),7.09-6.93(m,3H),6.89(qd,J=7.5,1.6Hz,2H),6.79(s,1H),6.61(d,J=7.8Hz,1H), 4.42-4.24(m,1H),4.07(dd,J=13.3,3.7Hz,1H),4.04-3.88(m,2H),3.87-3.70(m,1H),3.58(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),3.48-3.30(m,1H),2.25-2.08(1H),2.08-1.95(m,1H),1.95-1.81(m,1H),1.72-1.48(m,7H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)
實例81：(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0196-233
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(111mg，0.333mmol)以及製備實例88中製備之2-(3-(6-胺基吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg，0.333mmol)所獲得。(2步驟產率76%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.36(s,1H),7.99(t,J=2.1Hz,1H),7.74(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.29(m,2H),7.03(dd,J=7.8,2.3Hz,1H),6.94(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.81(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),6.64(s,1H),6.57(d,J=7.8Hz,1H),5.23(q,J=3.5Hz,1H),3.91(d,J=5.0Hz,2H),3.90-3.79(m,2H),3.72(q,J=3.7Hz,1H),3.59(t,J=3.9Hz,1H),2.16(t,J=4.3Hz,1H),2.10-1.94(m,2H),1.73-1.55(m,7H),1.27(t,J=6.9Hz,3H)
實例82：(R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0197-234
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(111mg，0.333mmol)以及製備實例97中製備之2-(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg，0.333mmol)所獲得。(2步驟產率69%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.07(s,1H),7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.67(d,J=6.4Hz,2H),7.62-7.48(1H),7.13(d,J=7.3Hz,1H),7.09-7.01(2H),7.01-6.96(1H),6.93(td,J=7.7,1.4Hz,1H),6.89-6.74(m,2H),4.42-4.24(m,1H),4.14(dd,J=12.8,3.2Hz,1H),4.07-3.89(m,2H),3.89-3.69(m,1H),3.52(dd,J=12.8,7.8Hz,1H),3.44-3.27(m,1H),2.26-2.09(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.96-1.81(m,1H),1.64(t,J=16.0Hz,7H),1.36(t,J=6.9Hz,3H)
實例83：(R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0197-235
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(111mg，0.333mmol)以及製備實例97中製備之2-(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg，0.333mmol)。(2步驟產率71%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.05(s,1H),7.75(d,J=9.1Hz,2H),7.71(s,1H),7.66-7.46(m,3H),7.12(d,J=7.3Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),6.95(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.70(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.26(t,J=3.2Hz,1H),3.99(dd,J=13.5,3.0Hz,1H),3.94-3.81(m,3H),3.75(d,J=13.7Hz,1H),3.65-3.46(m,1H),2.27-2.11(m,1H),2.11-1.89(2H),1.79-1.67(m,1H),1.65(d,J=1.8Hz,6H),1.38-1.19(m,3H)
實例84：(R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0198-236
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用於製備實例1中合成之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(115mg，0.35mmol)以及於製備實例92中合成之2-(3-(6-胺基吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg，0.31mmol)所獲得。(2步驟產率45%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.30(s,1H),7.67-7.47(m,3H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.31(dd,J=7.5,2.1Hz,1H),7.08(dd,J=11.0,9.1Hz,1H),7.02-6.92(m,2H),6.87(d,J=4.1Hz,2H),6.81(q,J=4.0Hz,1H),4.42(s,1H),4.01-3.82(m,3H),3.76(q,J=6.7Hz,1H),3.72-3.56(m,2H),2.14-2.00(2H),1.91(d,J=8.7Hz,1H),1.70-1.58(m,1H),1.56(s,6H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)
實例85：(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0199-237
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中合成之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(116mg，0.35mmol)以及製備實例92中合成之2-(3-(6-胺基吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(100mg，0.31mmol)所獲得。(2步驟產率42%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.26(s,1H),7.66-7.47(m,4H),7.30(dd,J=8.2,2.7Hz,2H),7.17-6.99(m,2H),6.95(dt,J=9.0,3.5Hz,1H),6.72(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.19(q,J=2.9Hz,1H),4.17-3.98(m,2H),3.93-3.70(m,4H),3.67-3.51(m,1H),2.17-2.00(m,2H),1.96(s,1H),1.64(t,J=3.0Hz,1H),1.56(s,6H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)
實例86：(R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0199-238
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.050g，0.15mmol)以及製備實例116中獲得之3-(4-(6-胺基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.041g，0.15mmol)所獲得。(產率14%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)：δ 8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.63-7.50(m,2H),7.21-7.07(m,2H),6.99-6.86(m,1H),6.86-6.70(m, 3H),4.41(d,J=9.1Hz,1H),4.35(s,2H),3.94-3.68(m,5H),3.64-3.54(m,1H),2.12-2.00(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.68-1.53(m,1H),1.28-1.18(m,9H)
實例87：(R)-3-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸
Figure 109145499-A0202-12-0200-239
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.098g，0.293mmol)以及製備實例107中獲得之3-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(0.065g，0.266mmol)所獲得。(2步驟產率50%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.70(t,J=2.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.36-7.28(m,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.02-6.93(m,1H),6.93-6.84(m,2H),6.80(dq,J=8.6,2.6Hz,1H),6.45(d,J=7.8Hz,1H),4.40(td,J=6.6,3.5Hz,1H),3.98-3.76(m,3H),3.71(q,J=6.7Hz,1H),3.66-3.52(m,2H),2.14-1.97(m,2H),1.94-1.80(m,1H),1.67-1.50(m,1H),1.23(t,J=6.9Hz,3H)
實例88：(R)-3-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸
Figure 109145499-A0202-12-0200-240
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例3中獲得之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.098g，0.293mmol)以及製備實例107中獲得之3-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(0.065g，0.266mmol)所獲得。(2步驟產率21%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.84(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.71(t,J=2.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.59-7.45(m,3H),7.42(s,1H),7.36-7.27(m,1H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),7.02(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.73(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),6.45(d,J=7.8Hz,1H),5.17(q,J=2.7Hz,1H),4.15-4.01(1H),3.87-3.62(4H),3.61-3.47(m,1H),2.12-1.91(m,3H),1.65-1.53(m,1H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)
實例89：(R)-4-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸
Figure 109145499-A0202-12-0201-241
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.15g，0.45mmol)以及製備實例104中獲得之4-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(0.1g，0.409mmol)所獲得。(2步驟產率70%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.32-8.20(m,2H),7.98(s,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.59(q,J=7.6Hz,1H),7.27(t,J=2.3Hz,1H),7.04-6.78(m,5H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),6.60-6.47(m,1H),4.37-4.22(m,1H),4.05(dd,J=13.3,3.2Hz,1H),4.01-3.83(m,2H),3.72(td,J=9.3,4.1Hz,1H),3.54(dd, J=13.3,7.8Hz,1H),3.42-3.33(m,1H),2.19-2.05(m,1H),2.01-1.81(m,2H),1.57(qd,J=8.8,4.6Hz,1H),1.37-1.28(m,3H)
實例90：(R)-4-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸
Figure 109145499-A0202-12-0202-242
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例3中獲得之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.151g，0.450mmol)以及製備實例104中獲得之4-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(0.1g，0.409mmol)所獲得。(2步驟產率71%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.19(t,J=8.9Hz,2H),7.92(d,J=17.8Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.44-7.26(m,1H),7.24-7.16(m,2H),6.97-6.89(m,1H),6.83-6.68(m,2H),6.55(t,J=8.5Hz,1H),5.20(s,1H),3.96-3.82(m,3H),3.82-3.72(m,1H),3.72-3.52(m,2H),2.10(q,J=4.1Hz,1H),2.01(q,J=5.3Hz,2H),1.65(s,1H),1.26-1.20(3H)
實例91：(R)-2-(3-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0202-243
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(117mg，0.349mmol)以及製 備實例109中製備之2-(3-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(100mg，0.349mmol)所獲得。(2步驟產率47%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.72(d,J=4.1Hz,1H),7.62-7.50(1H),7.47(s,1H),7.44-7.31(1H),7.25(d,J=8.7Hz,1H),7.22-7.16(1H),7.14(t,J=2.1Hz,1H),7.07-6.96(m,2H),6.96-6.87(2H),6.87-6.75(m,1H),6.41(d,J=7.8Hz,1H),4.41(td,J=6.7,3.4Hz,1H),4.02-3.80(m,3H),3.71(q,J=6.6Hz,1H),3.63(t,J=5.3Hz,2H),2.18-1.99(m,2H),1.91(qd,J=7.9,3.9Hz,1H),1.71-1.56(m,1H),1.54(s,6H),1.27(t,J=6.9Hz,3H)
實例92：(R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0203-244
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(117mg，0.349mmol)以及製備實例109中製備之2-(3-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(100mg，0.349mmol)所獲得。(2步驟產率56%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.68(s,1H),7.61(q,J=2.3Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.43-7.31(m,1H),7.31-7.22(m,1H),7.22-7.10(m,2H),7.06(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.03-6.92(m,1H),6.77(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),6.40(d,J=7.3Hz,1H),5.20(q,J=2.9Hz,1H),4.04(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),3.96-3.69(m,4H),3.69-3.53(m,1H),2.22-1.89(3H),1.77-1.58(m,1H),1.55(s,6H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)
實例93：(R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0204-245
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(117mg，0.349mmol)以及於製備實例106中製備之2-(4-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(100mg，0.349mmol)所獲得。(2步驟產率58%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.07(dt,J=9.5,2.5Hz,2H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.94-6.87(m,2H),6.87-6.74(m,1H),6.40(d,J=7.8Hz,1H),4.51-4.33(m,1H),4.05-3.81(m,3H),3.73(q,J=6.6Hz,1H),3.68-3.54(2H),2.22-1.98(m,2H),1.97-1.82(m,1H),1.73-1.53(7H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)
實例94：(R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0204-246
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(117mg，0.349mmol)以及製備實例106中製備之2-(4-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(100mg，0.349mmol)。(2步驟產率71%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.68-7.55(m,2H),7.55-7.35(m,4H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.13-6.98(m,3H),6.76(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),6.39(d,J=7.8Hz,1H),5.29-5.12(m,1H),4.04(dd,J=13.7,5.9Hz,1H),3.96-3.67(m,4H),3.67-3.50(m,1H),2.20-1.89(m,3H),1.73-1.59(m,1H),1.57(d,J=7.8Hz,6H),1.20(t,J=6.9Hz,3H)
實例95：(R)-2-(3-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0205-247
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(90.0mg，0.271mmol)以及於製備實例108中製備之2-(3-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(70.0mg，0.271mmol)所獲得。(2步驟產率27%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.04(s,1H),7.66-7.46(m,2H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=16.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.08-6.90(m,4H),6.90-6.76(m,2H),6.69-6.45(m,2H),4.30(t,J=3.4Hz,1H),4.06-3.84(m,3H), 3.74(s,2H),3.65(s,2H),3.42(d,J=11.0Hz,1H),2.08(d,J=6.4Hz,1H),2.04-1.81(m,2H),1.58(qd,J=8.5,4.2Hz,1H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)
實例96：(R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0206-248
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(91.0mg，0.271mmol)以及2-(3-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(70.0mg，0.271mmol)於製備實例108中製備。(2步驟產率13%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.69(s,1H),7.61(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.40-7.28(1H),7.23-6.94(m,5H),6.77(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),6.41(d,J=7.8Hz,1H),5.28-5.11(m,1H),4.04(dd,J=13.7,5.9Hz,1H),3.93-3.68(m,4H),3.64(s,2H),3.63-3.50(m,1H),2.14-1.91(m,3H),1.73-1.54(m,1H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)
實例97：(R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0206-249
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(90.0mg，0.271mmol)以及製 備實例105中製備之2-(4-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(70.0mg，0.271mmol)所獲得。(2步驟產率17%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.57(s,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.10(dt,J=9.3,2.3Hz,2H),7.08-6.98(m,1H),6.94(td,J=8.5,1.5Hz,2H),6.90-6.81(m,2H),6.78(d,J=7.8Hz,1H),6.50(d,J=7.8Hz,1H),4.30(td,J=7.5,3.7Hz,1H),4.07-3.88(m,3H),3.76(d,J=7.3Hz,2H),3.69(dd,J=8.5,4.8Hz,1H),3.59-3.45(m,1H),3.44-3.26(m,1H),2.21-2.05(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.91-1.77(m,1H),1.58(tt,J=13.0,4.4Hz,1H),1.34(t,J=6.9Hz,3H)
實例98：(R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0207-250
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(91.0mg，0.271mmol)以及製備實例105中製備之2-(4-((6-胺基吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(70.0mg，0.271mmol)所獲得。(2步驟產率25%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.70(td,J=3.0,1.5Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.52(td,J=7.9,1.7Hz,1H),7.44-7.33(m,3H),7.09(dd,J=8.9,2.1Hz,2H),6.94(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.78(ddd,J=7.7,4.9,1.0Hz,1H),6.68(d,J=7.8Hz,1H),6.51(dd,J=7.8,2.3Hz,1H),5.25-5.09 (m,1H),3.96-3.86(m,2H),3.86-3.75(m,4H),3.75-3.61(m,1H),3.59-3.36(1H),2.23-2.06(m,1H),2.06-1.87(m,2H),1.75-1.55(m,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)
實例99：(R)-4-(((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸
Figure 109145499-A0202-12-0208-251
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.095g，0.285mmol)以及製備實例110中獲得之4-(((6-胺基吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(0.067g，0.259mmol)所獲得。(2步驟產率21%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.03(s,1H),7.99(d,J=8.2Hz,2H),7.54(dd,J=17.8,8.2Hz,2H),7.47(s,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),6.83-6.76(m,1H),6.40-6.31(m,1H),5.43(s,2H),4.48-4.29(m,1H),3.96-3.75(m,3H),3.75-3.66(m,1H),3.60(dd,J=19.4,4.8Hz,2H),2.11-1.99(m,2H),1.94-1.82(m,1H),1.66-1.52(m,1H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)
實例100：(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0208-252
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例2中合成之(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺(44mg，0.14mmol)以及於製備實例85之步驟1中合成之3-(3-(6-氯-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(51mg，0.14mmol)所獲得。(2步驟產率12%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.91(s,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.56(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),7.43(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),6.97(q,J=3.2Hz,1H),6.91-6.74(m,3H),4.49(d,J=2.5Hz,1H),4.15-4.01(m,1H),3.96(d,J=8.2Hz,1H),3.85(tdd,J=16.8,6.9,2.7Hz,2H),3.75(d,J=14.2Hz,1H),3.61-3.47(m,1H),2.95(s,2H),2.13-1.90(m,3H),1.60(d,J=5.9Hz,1H),1.23(t,J=6.9Hz,3H),1.20-1.09(6H)
實例101：(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0209-253
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例3中合成之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(45mg，0.13mmol)以及製備實例85中合成之3-(3-(6-胺基-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(46mg，0.13mmol)所獲得。(2步驟產率24%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.99(s,1H),7.86(s,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.71-7.58(m,2H),7.48(dd,J=10.5,8.2Hz,1H),7.41-7.34 (m,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=7.3Hz,1H),6.96(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.78(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.16(q,J=2.6Hz,1H),4.20(dd,J=14.0,5.3Hz,1H),3.94-3.82(m,1H),3.81-3.70(m,2H),3.70-3.63(m,1H),3.63-3.47(m,1H),2.94(dd,J=15.6,13.3Hz,2H),2.16-1.89(m,4H),1.70-1.53(m,1H),1.19(d,J=5.9Hz,6H),1.15(d,J=6.9Hz,3H)
實例102：(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0210-254
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例2中合成之(R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺(43mg，0.14mmol)以及於製備實例87之步驟1中合成之3-(3-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(50mg，0.14mmol)所獲得。(2步驟產率55%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.40(s,1H),7.78(d,J=6.4Hz,2H),7.55(s,1H),7.49(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.33-7.17(m,2H),6.95(d,J=6.9Hz,1H),6.90-6.73(m,3H),4.51(t,J=2.7Hz,1H),4.04-3.93(m,2H),3.93-3.80(2H),3.76(d,J=14.2Hz,1H),3.49(td,J=8.9,4.1Hz,1H),2.95(s,2H),2.13-1.99(m,3H),1.70-1.53(m,1H),1.23(t,J=6.9Hz,4H),1.19(s,6H)
實例103：(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0211-255
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例3中合成之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(113mg，0.34mmol)以及製備實例87中合成之3-(3-(6-胺基-3-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(68mg，0.23mmol)所獲得。(2步驟產率54%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.24(s,1H),7.90-7.73(m,2H),7.59(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.46-7.26(m,3H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),7.03(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.73(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.28-5.12(m,1H),4.16-3.98(m,2H),3.95-3.69(m,4H),3.69-3.51(m,1H),2.94(s,2H),2.18-2.00(m,2H),1.96(d,J=9.1Hz,1H),1.72-1.55(m,1H),1.25-1.16(m,9H)
實例104：(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0211-256
步驟1：(R)-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺
目標產物係以與製備實例19(步驟3、步驟4)相似之方式，藉由使用製備實例3中合成之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(5g，14.93mmol)所獲得。(2步驟產率90%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.72(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.28(s,1H),7.02(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.82(dd,J=7.8,5.0Hz, 1H),5.27-5.09(m,1H),4.03-3.77(m,4H),3.77-3.66(1H),3.66-3.52(1H),2.20-1.89(m,4H),1.74-1.56(m,1H),1.39-1.27(m,3H)
步驟2：(R)-N-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺
於步驟1中合成之(R)-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺(2.91g，9.23mmol)以及2,6-二氯-3-氟吡啶(1.84g，11.07mmol)、三(二伸芐基丙酮)二鈀(0)(507mg，0.55mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤(481mg，0.83mmol)以及碳酸銫(7.52g，23.07mmol)係溶於1,4-二噁烷並於回流下攪拌4小時。反應完成後，反應混合物係冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液以及鹽水洗滌，有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，接著於減壓下除去。目標產物係藉由用矽凝膠管柱(己烷：乙酸乙酯)純化所獲得。(產率39%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.84(s,1H),7.90-7.78(1H),7.73(q,J=2.3Hz,1H),7.36-7.26(m,1H),6.95(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.84-6.71(m,2H),5.28-5.12(m,1H),4.04-3.81(m,4H),3.77(qd,J=6.8,3.4Hz,1H),3.63-3.44(m,1H),2.16(td,J=8.8,4.6Hz,1H),2.02-1.89(m,2H),1.67(td,J=8.3,4.1Hz,1H),1.30(t,J=6.9Hz,3H)
步驟3：(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
步驟2中合成之(R)-N-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺(157mg，0.35mmol)以及製備實例88之步驟2中合成之2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丙酸乙酯(142mg，0.423mmol)係溶於1,4-二噁烷中，並加入磷酸三鉀(225mg，1.059 mmol)。除去溶氧於反應混合物中後，其係充滿氮氣並阻止外部空氣之流入。加入乙酸鈀(4.75mg，0.021mmol)，隨後連接回流冷卻裝置並於140℃加熱14小時。反應完成後，混合物係藉由矽藻土過濾並於減壓下濃縮，且混合物係藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)純化以合成目標化合物。(產率12%)
獲得之酯化合物(27mg，0.04mmol)係溶於THF：甲醇：水=1：1：1中，且加入氫氧化鋰(10mg，0.44mmol)，於室溫攪拌12小時。反應完成後，其係用水稀釋，用1N鹽酸溶液中和，用乙酸乙酯萃取，且有機溶劑係經硫酸鎂乾燥，以及有機溶劑係於減壓下除去。標題化合物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：甲醇)純化所獲得。(產率36%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.85(s,1H),7.72-7.54(m,4H),7.48(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),7.38-7.23(m,2H),7.04-6.94(1H),6.94-6.89(m,1H),6.78(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.16(t,J=2.5Hz,1H),4.18(dd,J=13.7,5.5Hz,1H),3.92-3.63(m,4H),3.57(t,J=4.8Hz,1H),2.15-2.00(m,2H),1.97(d,J=3.7Hz,1H),1.62(s,1H),1.59(s,6H),1.16(t,J=6.9Hz,3H)
實例105：(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0213-257
步驟1：(R)-N-(6-氯-5-氟吡啶-2-基)-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺
標題化合物係以與實例104之步驟2相似之方式，藉由使用實例104之步驟1中合成之(R)-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺(2.91g，9.23mmol)以及2,6-二氯-3-氟吡啶(1.84g，11.07mmol)所合成。(產率8%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.69(s,1H),7.68(s,1H),7.66-7.61(1H),7.59(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.34-7.19(m,2H),7.08(d,J=21.5Hz,1H),6.97(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.74(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.33-5.15(1H),4.07-4.01(m,1H),4.01-3.83(m,2H),3.83-3.65(m,2H),3.61-3.41(m,1H),2.16(td,J=8.6,4.4Hz,1H),2.11-1.95(m,4H),1.81-1.59(m,1H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)
步驟2：(R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
標題化合物係以與實例104之步驟3相似之方式，藉由使用步驟1中合成之(R)-N-(6-氯-5-氟吡啶-2-基)-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺(170mg，0.38mmol)以及製備實例88之步驟2中合成之2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)丙酸乙酯(153mg，0.46mmol)所合成。(2步驟產率4%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.08(s,1H),7.68-7.45(m,5H),7.44-7.25(m,3H),7.03(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.96(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.78-6.63(1H),5.20(s,1H),4.08(t,J=7.1Hz,1H),3.91-3.68(m,4H),3.68-3.49(1H),2.17-2.02(3H),1.97(d,J=8.7Hz,2H),1.67-1.61(1H),1.58(d,J=8.7Hz,6H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)
實例106：(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0215-258
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例3中合成之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(46mg，0.14mmol)以及製備實例114中合成之3-(3-(6-胺基-3-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(45mg，0.12mmol)。(2步驟產率57%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.96(s,1H),7.80(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.65(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.48(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),7.41-7.28(m,1H),7.27-7.12(m,1H),7.07(dd,J=11.4,8.2Hz,1H),6.97(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.78(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.15(q,J=2.7Hz,1H),4.25-4.12(1H),3.92-3.62(4H),3.62-3.46(m,1H),2.91(s,2H),2.15-1.89(m,4H),1.69-1.52(1H),1.20-1.17(m,6H),1.15(t,J=6.9Hz,3H)
實例107：(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0215-259
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中合成之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(132mg，0.40mmol)以及製 備實例115中合成之3-(3-(6-胺基-5-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(130mg，0.36mmol)所獲得。(2步驟產率37%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.15(s,1H),7.51(s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.37(t,J=8.9Hz,1H),7.32-7.19(m,1H),7.08(dd,J=10.1,8.2Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),6.92-6.85(2H),6.84-6.72(m,1H),4.49-4.33(m,1H),4.00-3.80(m,3H),3.73(q,J=6.7Hz,1H),3.63(t,J=5.5Hz,2H),2.90(s,2H),2.16-2.00(m,2H),1.95-1.81(m,1H),1.61(dd,J=9.6,3.2Hz,1H),1.35-1.23(3H),1.18(s,6H)
實例108：(R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0216-260
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例3中合成之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(132mg，0.40mmol)以及製備實例115中合成之3-(3-(6-胺基-5-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(130mg，0.36mmol)所獲得。(2步驟產率41%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.30(s,1H),7.59(dd,J=5.0,1.4Hz,2H),7.50(t,J=9.1Hz,1H),7.43(dd,J=7.1,2.1Hz,1H),7.38-7.21(2H),7.11(dd,J=10.1,8.2Hz,1H),7.03(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.75(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.25(t,J=2.5Hz,1H),4.21(dd,J=14.2,5.0Hz,1H),3.94(d,J=13.3Hz, 1H),3.89-3.66(3H),3.66-3.47(m,1H),2.91(s,2H),2.17-2.00(m,3H),1.72-1.56(m,1H),1.24-1.18(m,9H)
實例109：(R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0217-261
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.2g，0.598mmol)以及製備實例75中獲得之2-(4-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.184g，0.544mmol)所獲得。(2步驟產率40%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 9.19(s,1H),8.13(d,J=8.5Hz,2H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.06-6.82(m,4H),4.38-4.23(m,1H),4.23-4.09(m,1H),4.09-3.87(2H),3.81(d,J=13.7Hz,1H),3.56(dd,J=13.1,7.6Hz,1H),3.50-3.31(m,1H),2.17(d,J=28.7Hz,1H),2.05-1.98(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.64(td,J=9.0,4.5Hz,6H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)
實例110：(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0217-262
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(110mg，0.330mmol)以及製備實例84中製備之3-(3-(6-胺基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(130mg，0.330mmol)所獲得。(產率80%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.44(s,1H),8.19(s,1H),7.79-7.62(m,2H),7.55-7.43(1H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.02-6.82(m,5H),6.80(s,1H),4.42-4.26(m,1H),4.09-3.85(m,3H),3.85-3.70(m,1H),3.66(q,J=6.9Hz,1H),3.53-3.34(1H),3.09-2.97(2H),2.16-2.08(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.96-1.84(1H),1.61(qd,J=8.7,4.5Hz,1H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.25(d,J=1.4Hz,6H)
實例111：(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0218-263
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中合成之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(26mg，0.08mmol)以及製備實例91中合成之3-(3-(6-(胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(24mg，0.07mmol)所獲得。(2步驟產率44%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.07(s,1H),7.48(s,1H),7.45-7.26(m,6H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),6.88(d,J=3.7Hz,2H),6.85-6.72(m,1H),4.47-4.31(m,1H),4.02-3.80(m,3H),3.76-3.53(m,4H), 2.92(s,2H),2.24(d,J=9.1Hz,3H),2.16-1.96(m,4H),1.96-1.82(m,1H),1.69-1.53(m,1H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.18(s,6H)
實例112：(R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡嗪-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0219-265
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(99.0mg，0.296mmol)以及製備實例82中製備之3-(3-(6-胺基吡嗪-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(97.0mg，0.296mmol)所獲得。(2步驟產率88%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.37(s,1H),8.60(s,1H),8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.89-7.78(1H),7.74(d,J=6.9Hz,1H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),7.06-6.76(m,5H),4.36(d,J=4.1Hz,1H),3.95(ddd,J=30.9,16.2,7.5Hz,3H),3.84-3.61(2H),3.62-3.42(m,1H),3.01(s,2H),2.21-1.85(m,3H),1.61(dd,J=21.5,8.2Hz,1H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.26(s,6H)
實例113：(R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)嘧啶-2-胺
Figure 109145499-A0202-12-0219-267
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.10g，0.30mmol)以及2-胺基嘧啶(0.03g，0.33mmol)所獲得。(產率72%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)：δ 8.93(s,1H),8.49(d,J=4.9Hz,2H),7.79(s,1H),7.61(s,1H),7.05-6.99(1H),6.97-6.93(m,1H),6.88(t,J=7.3Hz,2H),6.79(t,J=4.9Hz,1H),4.27(td,J=8.1,3.9Hz,1H),4.15(dd,J=13.1,3.4Hz,1H),4.07-3.93(m,2H),3.85(td,J=8.9,4.1Hz,1H),3.53-3.38(m,1H),3.36-3.21(m,1H),2.15(dd,J=11.3,3.4Hz,1H),2.04-1.93(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.61(td,J=9.3,4.3Hz,1H),1.44-1.32(m,3H)
實例114：(R)-2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-5-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0220-268
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.15g，0.45mmol)以及2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯(0.076g，0.49mmol)所獲得。(產率54%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)：δ 9.03(s,2H),8.98-8.88(1H),7.85(s,1H),7.71(s,1H),6.97(q,J=8.4Hz,2H),6.91-6.78(m,2H),4.42-4.22(m,1H),4.19-4.06(m,1H),4.04-3.97(m,2H),3.93(d,J=1.2Hz,3H),3.81(q,J=4.5Hz,1H),3.63-3.51(m,1H),3.43-3.32(m,1H),2.13(t,J=5.8Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),1.91(q,J=4.3Hz,1H),1.62(d,J=4.3Hz,1H),1.38(t,J=6.4Hz,3H)
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由所得酯化合物(0.11g，0.24mmol)之水解反應所獲得。(產率75%)
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)：δ 13.39-12.85(1H),10.16(s,1H),8.93(d,J=17.7Hz,2H),8.61(s,1H),7.98-7.78(1H),7.01(d,J=6.7Hz,1H),6.94-6.85(m,2H),6.80(t,J=6.7Hz,1H),4.29(t,J=3.7Hz,1H),4.08(d,J=13.4Hz,1H),3.99-3.80(m,2H),3.72(d,J=14.7Hz,1H),3.47(q,J=6.7Hz,2H),1.99(d,J=9.2Hz,1H),1.80(s,1H),1.69(t,J=4.3Hz,1H),1.59-1.41(m,1H),1.33-1.04(m,3H)
實例115：(R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0221-269
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(1.62g，4.85mmol)以及製備實例20中合成之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(1.02g，4.85mmol)所獲得。(2步驟產率17%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 8.97(s,1H),8.85(s,1H),8.31(d,1H),7.80(s,1H),7.06(d,1H),6.94-6.87(m,4H),4.33(m,1H),4.11(d,1H),3.94(m,2H),3.79(m,1H),3.45(m,2H),2.02(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.55(m,1H),1.25(t,3H)
實例116：(R)-2-(2-((4-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0222-270
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中獲得之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.15g，0.49mmol)以及製備實例20中合成之2-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(94mg，0.49mmol)所獲得。(2步驟產率54%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 8.93(s,1H),8.22(d,J=4.6Hz,1H),7.96(d,J=5.9Hz,1H),7.65(d,J=4.6Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),6.99-6.80(m,2H),6.30(d,J=5.0Hz,1H),5.06(s,1H),4.12(s,1H),4.04-3.75(m,3H),3.55(dd,J=12.6,7.5Hz,2H),2.09(s,1H),1.77(d,J=13.7Hz,2H),1.52(d,J=5.0Hz,1H),1.30(d,J=5.9Hz,6H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)
實例117：(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-L-脯胺酸
Figure 109145499-A0202-12-0222-271
步驟1：(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-L-脯胺酸甲酯
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.172g，0.514mmol)以及於 製備實例37中製備之(2-胺基嘧啶-4-基)-L-脯胺酸甲酯(0.120g，0.540mmol)所獲得。(產率72%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.24-8.69(1H),8.07(s,1H),8.02-7.79(1H),7.73(d,J=6.4Hz,1H),7.11-6.66(m,4H),5.95(s,1H),4.78(s,1H),4.27(d,J=7.6Hz,1H),4.19(d,J=13.1Hz,1H),4.12(dd,J=12.2,7.0Hz,1H),4.07-3.96(m,2H),3.88(s,1H),3.72(d,J=7.9Hz,3H),3.65-3.49(1H),3.35(d,J=28.4Hz,2H),3.21(s,1H),2.34-2.21(1H),2.16(d,J=5.8Hz,2H),2.03-1.98(1H),1.91(s,1H),1.90-1.72(1H),1.61(s,1H),1.42-1.30(m,3H)
步驟2：(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-L-脯胺酸
步驟1中獲得之(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基-L-脯胺酸甲酯(0.191g，0.368mmol)係溶於甲醇(1.8ml)以及THF(1.8ml)中，接著加入6N氫氧化鈉水溶液(0.306ml，1.838mmol)並於室溫攪拌4小時。除去溶劑於減壓下後，其係溶於乙酸乙酯並用水洗滌。標題化合物係藉由矽凝膠管柱純化所獲得。(產率47%)
m/z(M+H)+計算C26H32N7O4：506，得出506
實例118：1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0223-272
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.140g，0.446mmol)以及製備實例39中製備之1-(2-胺基嘧啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(0.104g，0.468mmol)所獲得。(產率53%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.94(s,1H),8.90-8.36(1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.01(d,J=7.9Hz,1H),7.00-6.94(1H),6.89(t,J=7.8Hz,2H),5.89(d,J=6.1Hz,1H),4.36-4.24(m,1H),4.18(d,J=13.1Hz,1H),4.12-3.94(m,3H),3.87(d,J=13.1Hz,2H),3.84-3.70(1H),3.69-3.51(1H),3.51-3.40(1H),3.36(d,J=9.8Hz,1H),3.30-3.11(1H),2.58-2.37(1H),2.27(s,1H),2.12(s,1H),1.97(d,J=13.7Hz,1H),1.88(s,1H),1.68-1.53(m,1H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)
實例119：1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0224-273
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.226g，0.677mmol)以及製備實例48中製備之1-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸甲酯(0.168g，0.711mmol)所獲得。(產率23%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.94(s,1H),8.28-7.95(1H),7.85(s,1H),7.67(s,1H),7.02-6.82(4H),5.84(d,J=6.4Hz,1H),4.26(d,J= 4.1Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),3.99(qd,J=6.9,3.3Hz,2H),3.85(s,1H),3.78-3.50(2H),3.49-3.35(m,2H),3.30(s,1H),3.22-3.04(1H),2.68-2.53(1H),2.10(s,1H),1.92(t,J=15.1Hz,3H),1.57(d,J=14.2Hz,1H),1.46(s,3H),1.37(t,J=6.9Hz,3H)
實例120：1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0225-274
標題化合物係以與實例46相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.145g，0.436mmol)以及於製備實例43中製備之1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.120g，0.479mmol)所獲得。(產率31%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.74(s,1H),7.90-7.55(m,2H),7.02-6.78(m,4H),6.20-6.00(1H),4.28-4.06(m,2H),4.06-3.87(m,3H),3.78(s,1H),3.55-3.19(m,3H),3.15(s,1H),2.47(s,1H),2.04(d,J=11.9Hz,2H),1.96-1.67(m,4H),1.62-1.39(m,2H),1.34(t,J=6.9Hz,3H),1.29-1.11(m,1H)
實例121：(R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0225-275
步驟1：(R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸乙酯
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.061g，0.182mmol)以及於製備實例30中製備之(R)-1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.050g，0.200mmol)所獲得。(產率42%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.83(s,1H),8.02(d,J=6.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.36(s,1H),7.08-6.99(1H),6.99-6.93(1H),6.93-6.82(m,2H),6.13(d,J=6.4Hz,1H),4.34-4.22(m,2H),4.22-4.07(m,4H),4.07-3.94(m,2H),3.87(dt,J=12.9,4.6Hz,1H),3.46-3.32(m,2H),3.32-3.23(m,1H),3.23-3.11(m,1H),2.63-2.47(m,1H),2.16(dd,J=12.8,4.6Hz,1H),2.08(td,J=8.7,4.3Hz,1H),2.01-1.91(m,1H),1.91-1.73(m,3H),1.69-1.48(m,2H),1.47-1.33(m,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)
步驟2：(R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸
步驟1中獲得之(R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.042g，0.077mmol)係溶於乙醇(0.4ml)以及THF(0.4ml)中，接著加入7N氫氧化鈉水溶液(0.110ml，0.767mmol)並於室溫攪拌4小時。除去溶劑於減壓下後，其係溶於乙酸乙酯中並用水洗滌。標題化合物係藉由用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率37%)
m/z(M+H)+計算C27H34N7O4：520，得出520
實例122：1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0227-276
步驟1：1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.111g，0.331mmol)以及製備實例40中製備之1-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(0.092g，0.348mmol)所獲得。(產率63%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.88(s,1H),8.01(d,J=6.1Hz,1H),7.84-7.72(1H),7.13(s,1H),7.06(t,J=8.4Hz,1H),7.02-6.96(1H),6.96-6.87(m,2H),6.30-6.14(1H),4.48-4.25(2H),4.25-4.18(m,1H),4.18-4.08(m,2H),4.08-3.96(2H),3.96-3.79(1H),3.52-3.34(1H),3.34-3.25(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.15-2.99(m,1H),2.45-2.23(m,1H),2.19-2.14(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.93-1.82(1H),1.82-1.60(m,3H),1.55-1.46(m,2H),1.43(t,J=6.9Hz,3H),1.24(s,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)
步驟2：1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-羧酸
步驟1中獲得之1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(0.117g，0.208mmol)溶係於乙醇(1 ml)以及THF(1ml)中，接著加入6N氫氧化鈉水溶液(0.174ml，1.042mmol)並於室溫下攪拌7小時。除去溶劑於減壓下後，其係溶於乙酸乙酯中並用水洗滌。標題化合物係藉由用矽凝膠管柱純化所獲得。(產率56%)
m/z(M+H)+計算C27H35N7O4：520.62，得出520
實例123：(R)-1-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0228-277
步驟1：(R)-1-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.242g，0.726mmol)以及製備實例28中製備之1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.200g，0.799mmol)所獲得。(產率73%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.83(s,1H),8.03(d,J=6.1Hz,1H),7.81-7.70(1H),7.16(s,1H),7.13-7.02(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.96-6.85(m,2H),6.13(d,J=6.1Hz,1H),4.38-4.25(m,3H),4.24-4.10(m,4H),3.97-3.82(m,1H),3.41(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),3.36-3.23(m,1H),3.20-3.04(m,2H),2.70-2.55(m,1H),2.25-2.12(m,1H),2.06-1.95(m,3H),1.95-1.83(m,1H),1.83-1.71(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.43(t,J=7.0Hz,3H),1.29(td,J=7.2,4.0Hz,3H)
步驟2：(R)-1-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸
標題化合物係以與實例122之步驟2相似之方式，藉由使用步驟1中獲得之1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(0.290g，0.530mmol)所獲得。(產率51%)
m/z(M+H)+計算C28H36N7O4：534，得出534
實例124：5-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0229-278
標題化合物係以與實例46相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.063g，0.187mmol)以及製備實例101中製備之5-(2-胺基嘧啶-4-基)雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸甲酯(0.051g，0.206mmol)所獲得。(產率9%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.07-8.88(m,1H),8.41-8.26(m,1H),7.87-7.68(m,2H),7.12-7.00(1H),6.97(t,J=7.6Hz,1H),6.90(t,J=9.2Hz,2H),6.79-6.64(m,1H),4.38-4.25(m,1H),4.25-4.10(2H),4.10-3.96(m,1H),3.94-3.78(m,1H),3.59-3.43(m,1H),3.43-3.26(m,1H),3.02-2.78(m,2H),2.55-2.41(m,1H),2.24-2.12(m,1H),2.06-1.94(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.73-1.57(m,2H),1.46-1.37(m,4H),1.37-1.30(1H)
實例125：(R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0230-280
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.354g，1.061mmol)以及製備實例32中獲得之2-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.255g，0.965mmol)所獲得。(2步驟產率39%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.77(d,J=6.4Hz,1H),7.88(d,J=6.4Hz,1H),7.64(d,J=14.2Hz,1H),7.03-6.79(m,4H),6.01(d,J=6.4Hz,1H),5.29(s,1H),4.54-4.06(m,4H),4.05-3.94(m,2H),3.81(d,J=12.8Hz,1H),3.47-3.15(m,2H),3.02-2.77(2H),2.22(d,J=6.4Hz,2H),2.16-1.97(2H),1.84(dd,J=30.9,21.3Hz,4H),1.64-1.46(m,1H),1.39-1.30(m,3H),1.30-1.12(2H)
實例126：(R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0230-281
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.264g，0.79mmol)以及製備實例33中獲得之2-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.2g，0.719mmol)所獲得。(2步驟產率20%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.68(s,1H),7.87-7.79(m,1H),7.70(d,J=10.5Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),6.90-6.83(m,3H),6.10(d,J=6.9Hz,1H),4.51(s,1H),4.33-4.18(m,1H),4.15-3.93(m,4H),3.92-3.78(m,1H),3.53-3.29(m,2H),2.92(t,J=12.1Hz,2H),2.09(d,J=15.1Hz,1H),2.00-1.71(m,5H),1.57(td,J=8.9,4.9Hz,1H),1.39-1.34(m,5H),1.20-1.14(6H)
實例127：(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0231-282
步驟1：(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.021g，0.063mmol)以及製備實例35中製備之2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(0.0175g，0.066mmol)所獲得。(產率93%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.78(s,1H),8.01(d,J=5.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.15(t,J=7.1Hz,1H),7.09-6.83(m,4H),6.06(d,J=6.4Hz,1H),4.53-4.11(m,4H),4.11-3.94(m,2H),3.94-3.80(m,1H),3.71(d,J=11.0Hz,4H),3.51-3.33(m,1H),3.27(s,2H),2.66(t,J=4.6Hz,4H),2.14(d,J=8.2Hz,1H),2.06-1.84(m,2H),1.82(s,1H),1.69-1.50(m,1H),1.50-1.33(m,3H),1.27(q,J=6.9Hz,3H)
步驟2：(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸
步驟1中獲得之(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸(0.033g，0.059mmol)係溶於乙醇(0.3ml)以及THF(0.3ml)中，接著加入6N氫氧化鈉水溶液(0.049ml，0.293mmol)並於室溫攪拌2小時。除去溶劑於減壓下後，其係溶於乙酸乙酯中並用水洗滌。標題化合物係藉由製備型TLC(Prep.TLC)純化所獲得。(產率3%)
m/z(M+H)+計算C27H35N8O4：535，得出535
實例128：2-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0232-283
步驟1：2-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸芐酯
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.056g，0.166mmol)以及製備實例41中製備之(S)-2-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸芐酯(0.057g，0.175mmol)所獲得。(產率74%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.85(s,1H),7.98(d,J=6.1Hz,1H),7.79-7.70(1H),7.51-7.31(m,6H),7.14-6.82(4H),6.12-5.96(1H),5.24-5.06(2H),4.45-4.24(m,2H),4.24-4.18(m,1H),4.14(q,J=7.1Hz,1H),4.10-3.94 (m,2H),3.89(td,J=8.7,4.2Hz,1H),3.46-3.34(1H),3.34-3.20(m,1H),3.14-3.01(1H),2.87(dd,J=13.1,10.1Hz,1H),2.52-2.31(2H),2.23-2.08(m,2H),2.02-1.82(m,3H),1.76(dt,J=13.4,3.9Hz,1H),1.71-1.52(m,2H),1.42(t,J=6.9Hz,3H),1.39-1.30(m,1H)
步驟2：2-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸
步驟1中獲得之2-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸芐酯(0.077g，0.123mmol)係溶於甲醇(0.6ml)中，接著加入Pd/C(0.008g，0.075mmol)並藉由使用氫氣球於室溫攪拌2小時。藉由矽藻土墊過濾且除去溶劑於減壓下後，目標標題化合物係藉由製備型TLC純化所獲得。(產率22%)
m/z(M+H)+計算C28H36N7O4：534，得出534
實例129：(E)-3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酸
Figure 109145499-A0202-12-0233-284
標題化合物係以與實例46相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.167g，0.500mmol)以及於製備實例42中製備之(S,E)-3-(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酸乙酯(0.145g，0.525mmol)所獲得。(產率37%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.77(s,1H),7.95(d,J=5.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.06-6.77(m,5H),6.09(d,J=6.4Hz,1H),6.05-5.92(1H),4.65-4.39(1H),4.31-4.21(m,1H),4.22-4.08(m,2H),4.05-3.91(m,3H),3.84(d,J=12.8Hz,1H),3.50-3.26(m,2H),3.01(t,J=11.7Hz,1H),2.94-2.80(m,1H),2.43(s,1H),2.21-2.05(m,1H),1.96(s,2H),1.90-1.73(m,2H),1.64-1.41(m,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)
實例130：3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0234-285
步驟1：3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙酸乙酯
(E)-3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙酸乙酯(0.120g，0.209mmol)，實例129中製得之酯類中間產物係溶於乙醇(1ml)，接著加入Pd/C(0.012g，0.113mmol)並藉由使用氫氣球進行還原反應。藉由矽藻土墊過濾後，溶劑係於減壓下除去，並藉由矽凝膠管柱純化以獲得目標產物。(產率80%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.81(q,J=7.0Hz,1H),7.98(t,J=6.2Hz,1H),7.71(d,J=7.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.24-7.03(m,1H),7.03-6.89(m,2H),6.89-6.78(m,2H),6.12-5.98(m,1H),4.32-4.20(m,2H),4.17(d,J=13.7Hz,2H),4.13-4.04(m,2H),4.04-3.92(m,2H),3.92-3.76(m,1H),3.35(dd,J= 13.0,8.0Hz,1H),3.30-3.17(m,1H),3.03-2.84(m,1H),2.74-2.58(m,1H),2.45-2.27(m,2H),2.13(dd,J=12.3,4.6Hz,1H),1.98-1.78(m,3H),1.78-1.68(m,1H),1.68-1.41(m,5H),1.41-1.31(m,3H),1.31-1.09(m,4H)
步驟2：3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙酸
標題化合物係以與實例46相似之水解方法，藉由使用步驟1中獲得之3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙酸乙酯(0.096g，0.167mmol)所獲得。(產率49%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.79(s,1H),7.88(t,J=3.1Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.06-6.97(1H),6.95(t,J=7.8Hz,1H),6.91-6.80(2H),6.15-6.02(1H),4.62(s,1H),4.34-4.20(m,1H),4.13(d,J=12.8Hz,1H),4.07-3.92(3H),3.92-3.76(m,1H),3.48(s,1H),3.44(dd,J=13.1,7.9Hz,1H),3.34(dd,J=12.8,9.8Hz,1H),2.92(t,J=11.6Hz,1H),2.56(t,J=11.9Hz,1H),2.49(t,J=6.6Hz,2H),2.11(s,1H),2.01-1.80(3H),1.76(d,J=13.1Hz,1H),1.72-1.43(m,5H),1.38(t,J=7.0Hz,3H),1.32-1.17(m,1H)
實例131：2-(((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0235-286
標題化合物係以與實例19相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.275g，0.825mmol)以及 於製備實例44中製備之(S)-2-((1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯(0.267g，0.866mmol)所獲得。(產率31%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 8.97-8.80(m,1H),7.94(t,J=6.3Hz,1H),7.85-7.56(m,2H),7.10-6.75(m,4H),6.15-6.01(m,1H),5.24-4.77(m,1H),4.45-4.27(m,1H),4.27-4.16(m,1H),4.16-3.86(m,4H),3.80-3.51(m,2H),3.51-3.43(m,2H),3.43-3.31(1H),3.30-3.10(m,1H),3.10-2.89(m,1H),2.22-1.96(m,3H),1.95-1.76(2H),1.65-1.41(m,3H),1.40-1.29(m,3H)
實例132：2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0236-287
標題化合物係以與實例19相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.235g，0.704mmol)以及於製備實例46中製備之(R)-2-((1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯(0.228g，0.739mmol)所獲得。(產率75%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.71-8.49(1H),7.74(d,J=14.6Hz,2H),7.03-6.80(m,5H),6.19(s,1H),4.41-4.18(m,2H),4.12(s,1H),4.04-3.89(m,3H),3.74(d,J=5.5Hz,2H),3.64-3.38(m,4H),3.33(s,2H),2.06(d,J=5.0Hz,2H),2.02-1.81(m,3H),1.73(s,1H),1.64-1.41(m,2H),1.35(t,J=6.9Hz,3H)
實例133：2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0237-476
標題化合物係以與實例19相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.077g，0.232mmol)以及製備實例47中製備之(R)-2-((1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯(0.082g，0.244mmol)所獲得。(產率19%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.79(s,1H),7.79(s,1H),7.66(s,1H),7.03-6.88(m,2H),6.85(dd,J=7.1,2.5Hz,2H),6.22(d,J=46.7Hz,1H),5.28(s,1H),4.24(q,J=3.8Hz,1H),4.10(q,J=7.2Hz,1H),4.04-3.92(m,2H),3.83(d,J=12.3Hz,1H),3.57(s,1H),3.45(dd,J=12.6,8.0Hz,1H),3.32(t,J=9.8Hz,1H),2.94(s,2H),2.10(s,1H),2.02-1.99(0H),1.94(dd,J=9.6,3.7Hz,1H),1.89-1.72(m,2H),1.64-1.47(m,3H),1.43(d,J=12.8Hz,6H),1.39-1.30(m,4H)
實例134：(R)-4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0237-288
標題化合物係以與實例46相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.172g，0.514mmol)以及製備實例117中製備之4-((2-胺基嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-甲酸乙酯(0.150g，0.565mmol)所獲得。(產率38%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.79(d,J=5.5Hz,1H),8.15(t,J=5.7Hz,1H),7.74(d,J=12.3Hz,1H),7.57-7.38(m,1H),7.04-6.81(m,4H),6.23(dd,J=9.8,5.7Hz,1H),5.21(d,J=70.0Hz,1H),4.35-4.20(m,1H),4.19-4.06(m,1H),4.06-3.90(m,2H),3.90-3.72(m,1H),3.60-3.24(m,2H),2.59-2.24(m,2H),2.15(d,J=11.0Hz,2H),2.10-1.93(m,3H),1.92-1.83(m,1H),1.78(t,J=12.6Hz,2H),1.68-1.46(3H),1.38(td,J=7.1,5.0Hz,3H)
實例135：(1R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0238-289
步驟1：(1R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯
目標產物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.080g，0.239mmol)以及製備實例50中製備之(1r,4r)-4-((2-胺基嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯(0.066g，0.263mmol)所獲得。(產率49%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.80(s,1H),8.16(d,J=5.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.07-6.83(m,4H),6.20(d,J=5.9Hz,1H),5.05(s,1H),4.26(t,J=4.1Hz,1H),4.14(d,J=15.6Hz,1H),4.08-3.91(m,2H),3.84(d,J=13.7Hz,1H),3.67(d,J=10.1Hz,3H),3.43(dd,J=13.3,8.2Hz,1H),3.32(s,1H),2.36 (s,1H),2.24(d,J=16.9Hz,2H),2.19-2.04(m,3H),2.03(s,1H),1.92-1.79(1H),1.64(dd,J=32.7,13.0Hz,4H),1.39(t,J=6.9Hz,3H),1.25(d,J=6.4Hz,1H)
步驟2：2-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸
標題化合物係以與實例46相似之水解方法，藉由使用步驟1中獲得之(1R,4r)-4-((2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯(0.064g，0.117mmol)所獲得。(產率19%)
m/z(M+H)+計算C28H35N6O5：535，得出535
實例136：(1R，4r)-4-((2-((6-((R)-3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 109145499-A0202-12-0239-291
標題化合物係以與實例46相似之方法，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.080g，0.239mmol)以及製備實例50中製備之(1r,4r)-4-((2-胺基嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯(0.066g，0.263mmol)。(產率16%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.77(s,1H),8.17-8.09(1H),7.73(t,J=2.5Hz,2H),7.35(s,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),6.80(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),6.21(d,J=5.5Hz,1H),5.25-5.06(2H),4.09-3.97(m,1H),3.97-3.84(m,2H),3.80(d,J=13.3Hz,1H),3.73(q,J=6.7Hz,1H),3.47(t,J=9.4Hz,1H),2.41- 2.24(m,4H),2.15(d,J=8.2Hz,2H),2.04-1.89(2H),1.84-1.72(3H),1.51(q,J=12.3Hz,2H),1.30(t,J=6.9Hz,3H)
實例137：(1S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0240-292
標題化合物係以與實例46相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.184g，0.551mmol)以及於製備實例51中製備之(1s,4s)-4-((2-胺基嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯(0.180g，0.716mmol)所獲得。(產率62%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 9.20(s,1H),8.59(s,1H),8.21(d,J=5.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.01(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),6.95-6.77(m,3H),6.32(d,J=5.5Hz,1H),5.17(s,1H),4.28(q,J=3.7Hz,1H),4.13-3.99(m,1H),3.98-3.82(m,2H),3.71(d,J=14.6Hz,1H),3.45(q,J=6.6Hz,3H),2.35(s,1H),1.98(s,1H),1.89-1.60(m,9H),1.58-1.40(m,1H),1.20(t,J=6.9Hz,3H)
實例138：(1S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸
Figure 109145499-A0202-12-0240-293
標題化合物係以與實例46相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.137g，0.410 mmol)以及製備實例51中製備之(1s,4s)-4-((2-胺基嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸甲酯(0.134g，0.533mmol)所獲得。(產率62%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 9.13(s,1H),8.60(s,1H),8.20(d,J=5.5Hz,1H),7.86-7.75(1H),7.65(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.18(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.85(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),6.32(d,J=5.9Hz,1H),5.17(s,1H),5.13-5.00(m,1H),4.07(dd,J=13.5,3.0Hz,1H),3.95-3.83(m,2H),3.78(d,J=11.4Hz,1H),3.50(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),3.46-3.38(m,2H),2.36(s,1H),2.06(d,J=11.0Hz,1H),1.88-1.59(m,9H),1.53(q,J=4.1Hz,1H),1.27-1.15(m,3H)
實例139：(R)-6-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶甲酸
Figure 109145499-A0202-12-0241-294
製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(23.2mg，0.07mmol)以及製備實例72中製備之6-(2-胺基嘧啶-4-基)吡啶甲酸乙酯(17mg，0.07mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3.8mg，4.18μmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤(3.62mg，6.26μmol)以及碳酸銫(56.7mg，0.17mmol)係溶於1,4-二噁烷中並於回流下攪拌4小時。反應完成後，反應混合物係冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液以及鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥，且有機溶劑係於減壓下除去。標題化合物係藉由用矽凝膠管柱(己烷：乙酸乙酯)純化所獲得。(產率21%)
獲得之酯化合物(7.8mg，0.014mmol)係溶於THF：甲醇：水=1：1：1，且加入氫氧化鋰(1.0mg，0.04mmol)，隨後於室溫攪拌12小時。反應完成後，其係用水稀釋，用1N鹽酸溶液中和，用乙酸乙酯萃取，並用硫酸鎂乾燥，且有機溶劑係於減壓下除去。標題化合物係藉由用矽凝膠管柱(乙酸乙酯：甲醇)純化所獲得。(產率27%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.89-8.80(1H),8.66-8.61(1H),8.52-8.45(1H),8.24-8.20(1H),8.14-8.08(1H),8.04-7.96(1H),7.71-7.63(1H),7.06-6.96(1H),6.95-6.79(4H),4.47-4.33(1H),4.07-3.81(5H),3.80-3.51(3H),2.20-1.89(3H),1.70-1.50(1H),1.37-1.28(1H),1.28-1.23(3H)
實例140：(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0242-295
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.574g，1.718mmol)以及製備實例70中獲得之2-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(0.38g，1.562mmol)所獲得。(2步驟產率8%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.87(t,J=15.1Hz,1H),8.55-8.46(m,1H),8.16-8.02(m,1H),8.02-7.92(m,1H),7.73-7.55(m,1H),7.55-7.43(m,1H),7.43-7.31(m,2H),7.07-6.93(m,1H),6.93-6.76(m,3H),5.43(d,J=14.6Hz,1H),4.36(td,J=6.4,3.2Hz,1H),3.90-3.83(m,2H),3.73(q,J=6.7Hz,1H), 3.69-3.59(m,2H),3.56(d,J=8.7Hz,2H),2.13-1.91(m,2H),1.92-1.79(m,1H),1.68-1.44(m,1H),1.24(t,J=6.9Hz,3H)
實例141：(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0243-296
標題化合物係以與實例46相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.097g，0.292mmol)以及於製備實例53中製備之2-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.087g，0.321mmol)所獲得。(產率53%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.10(s,1H),8.53(d,J=5.2Hz,1H),8.40(s,1H),7.79(d,J=7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.55-7.43(m,2H),7.09-6.86(m,4H),4.33(td,J=7.9,3.7Hz,1H),4.19-4.10(m,1H),4.10-3.96(m,2H),3.84(dt,J=12.9,4.8Hz,1H),3.55(dd,J=13.1,7.9Hz,1H),3.51-3.37(m,1H),2.18(d,J=18.9Hz,1H),2.06-1.98(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.73-1.60(m,7H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)
實例142：(R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0243-297
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例3中獲得之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.081g，0.243mmol)以及製備實例53中獲得之2-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.06g，0.221mmol)所獲得。(2步驟產率52%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.97(s,1H),8.51-8.42(m,1H),8.28(s,1H),8.01-7.81(m,1H),7.81-7.75(m,2H),7.75-7.67(m,1H),7.60-7.49(m,1H),7.48-7.37(m,1H),7.20(dd,J=5.5,1.8Hz,1H),7.00-6.92(m,1H),6.82-6.74(m,1H),5.24-5.11(m,1H),4.02(dd,J=13.3,2.7Hz,1H),3.98-3.83(m,2H),3.83-3.67(m,2H),3.49(t,J=9.4Hz,1H),2.27-2.09(m,1H),2.02-1.83(m,2H),1.66(d,J=5.0Hz,1H),1.63(s,6H),1.35-1.25(m,3H)
實例143：(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0244-299
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.271g，0.811mmol)以及製備實例55中獲得之2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.2g，0.737mmol)所獲得。(2步驟產率27%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.12(s,1H),8.48(t,J=4.3Hz,1H),8.12(d,J=8.2Hz,2H),7.89(d,J=13.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),6.95(ddd,J=13.4,7.7,1.7Hz,2H),6.90-6.79(m,2H),4.42-4.23(m, 1H),4.11-3.88(m,3H),3.84-3.69(m,1H),3.69-3.54(m,1H),3.44(t,J=9.8Hz,1H),2.18-2.05(1H),2.05-1.79(m,2H),1.71(d,J=14.6Hz,6H),1.65-1.47(m,1H),1.41-1.30(m,3H)
實例144：(R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0245-300
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例3中獲得之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.271g，0.811mmol)以及製備實例55中獲得之2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.2g，0.737mmol)所獲得。(2步驟產率42%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.08(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,2H),7.79(s,1H),7.74(d,J=5.0Hz,2H),7.65(d,J=8.7Hz,2H),7.24(s,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.86-6.72(m,1H),5.19(s,1H),3.97(d,J=13.3Hz,1H),3.93-3.71(m,4H),3.62-3.42(m,1H),2.23-2.08(m,1H),2.08-1.88(m,2H),1.71(d,J=17.4Hz,6H),1.64(d,J=6.9Hz,1H),1.31-1.22(m,3H)
實例145：(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0245-301
標題化合物係以與實例46相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.090g，0.269mmol)以及於製備實例57中製備之3-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)丙酸甲酯(0.076g，0.295mmol)所獲得。(產率37%)
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.38(s,1H),8.53(d,J=5.2Hz,1H),8.37(s,1H),7.73(d,J=5.8Hz,2H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.01(q,J=8.1Hz,2H),6.92(dd,J=13.9,7.5Hz,2H),4.34(q,J=3.9Hz,1H),4.14(dd,J=13.3,3.5Hz,1H),4.08-3.97(m,2H),3.85(d,J=17.4Hz,1H),3.55(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),3.43(d,J=9.5Hz,1H),3.16(t,J=6.1Hz,2H),2.71(t,J=6.3Hz,2H),2.19(s,1H),2.04(m,1H),1.94(m,J=1H),1.67-1.62(1H),1.49-1.35(3H)
實例146：(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0246-302
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(329mg，0.985mmol)以及於製備實例59中製備之3-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(281mg，0.985mmol)所獲得。(2步驟產率27%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.43(d,J=1.4Hz,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.36(t,J=7.5Hz,1H), 7.23(q,J=2.9Hz,2H),7.08-6.79(m,4H),4.40-4.21(m,1H),4.20-4.07(m,1H),4.07-3.90(m,2H),3.90-3.72(1H),3.52(dd,J=12.8,7.8Hz,1H),3.37(t,J=10.7Hz,1H),3.02(s,2H),2.15(q,J=5.5Hz,1H),2.04-1.79(m,2H),1.73-1.50(m,1H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.24(s,6H)
實例147：(R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0247-303
標題化合物係以與實例22相似之方法，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(123mg，0.366mmol)以及製備實例80中製備之3-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(120mg，0.366mmol)。(2步驟產率85%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.39(s,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.82-7.64(m,3H),7.37(t,J=7.8Hz,2H),7.25(s,2H),6.95(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.82(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.21(td,J=6.7,3.4Hz,1H),4.06-3.69(5H),3.64-3.50(m,1H),3.02(dd,J=16.9,13.3Hz,2H),2.26-2.12(m,1H),2.09-1.92(m,2H),1.77-1.59(m,1H),1.39-1.27(m,3H),1.24(d,J=5.9Hz,6H)
實例148：(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0247-304
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例4中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶(122mg，0.366mmol)以及製備實例80中製備之3-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(120mg，0.366mmol)所獲得。(2步驟產率12%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.49(s,1H),8.23(d,J=5.5Hz,1H),7.69-7.46(m,2H),7.42-7.26(m,3H),7.10(d,J=9.1Hz,1H),7.06-6.93(m,1H),6.89-6.78(m,1H),6.78-6.62(m,3H),6.15(d,J=8.7Hz,1H),4.56(s,1H),3.91-3.63(m,3H),3.54(d,J=13.7Hz,1H),3.45(d,J=11.9Hz,1H),3.29(s,1H),3.00(dd,J=24.5,13.0Hz,2H),2.15-1.89(m,3H),1.62(d,J=15.6Hz,1H),1.26(d,J=8.2Hz,6H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)
實例149：(R)-3-(3-(2-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0248-305
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例5中製備之(R)-4-氯-2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶(122mg，0.366mmol)以及於製備實例80中製備之3-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(120mg，0.366mmol)所獲得。(2步驟產率74%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.68(d,J=5.5Hz,1H),8.13-7.95(m,4H),7.65(d,J=5.5Hz,1H),7.55-7.33(m,2H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),6.94-6.79(3H),4.68(s,1H),4.35(d,J=11.9Hz,1H),4.02-3.84(m,2H),3.78 (d,J=12.3Hz,1H),3.61-3.42(m,1H),3.40-3.32(m,1H),3.00(s,2H),2.19-1.92(m,3H),1.67(q,J=4.6Hz,1H),1.27(t,J=6.9Hz,3H),1.24-1.15(6H)
實例150：(R)-3-(3-(2-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0249-306
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例6中製備之(R)-2-氯-4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶(122mg，0.366mmol)以及於製備實例80中製備之3-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(120mg，0.366mmol)所獲得。(2步驟產率70%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.52(s,1H),8.33(s,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.35(t,J=7.3Hz,2H),7.27(d,J=7.3Hz,2H),7.05-6.71(m,5H),6.31(s,1H),4.40(d,J=4.1Hz,1H),4.06-3.81(m,3H),3.69(d,J=21.0Hz,1H),2.95(s,2H),2.04(s,5H),1.68(d,J=9.1Hz,1H),1.36(t,J=6.9Hz,3H),1.25(s,6H)
實例151：(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0249-307
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.106g，0.317mmol)以及 製備實例74中獲得之2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(0.07g，0.288mmol)所獲得。(2步驟產率4%)
1H-NMR(400MHz，METHANOL-D4)δ 8.86(s，1H)，8.54-8.46(m，1H)，8.07(d，J=8.7Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.51-7.43(2H)，7.40(d，J=5.5Hz，1H)，7.05-6.96(1H)，6.96-6.80(m，3H)，4.41(q，J=3.2Hz，1H)，3.99-3.77(m，4H)，3.74(dt，J=13.6，3.9Hz，1H)，3.69-3.57(m，1H)，3.54(s，2H)，2.19-2.05(m，1H)，2.05-1.96(m，2H)，1.96-1.88(m，1H)，1.26(t，3H)
實例152：(R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0250-308
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例3中獲得之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.143g，0.428mmol)以及製備實例74中獲得之2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)乙酸甲酯(0.1g，0.389mmol)所獲得。(2步驟產率1%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.07(s,1H),8.53-8.41(1H),8.11(d,J=8.2Hz,2H),7.80-7.70(m,2H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.46(s,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),6.99-6.91(m,1H),6.85-6.75(m,1H),5.20(t,J=3.4Hz,1H),4.03-3.97(m,1H),3.94-3.83(m,2H),3.79(q,J=7.0Hz,2H),3.74(s,2H),3.56-3.42(m,1H),2.17(d,J=10.1Hz,1H),2.06-1.93(m,2H),1.66(s,1H),1.27(t,J=6.9Hz,3H)
實例153：(R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0251-309
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(73.9mg，0.221mmol)以及製備實例81中製備之3-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(72.5mg，0.221mmol)所獲得。(2步驟產率61%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 9.07(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),7.98(d,J=7.9Hz,2H),7.83(s,1H),7.81-7.73(1H),7.34(d,J=7.9Hz,2H),7.24(d,J=5.2Hz,1H),7.04-6.79(m,4H),4.33(d,J=7.6Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),4.02-3.89(m,2H),3.82-3.69(m,1H),3.64(dd,J=13.4,7.3Hz,1H),3.56-3.42(1H),2.97(d,J=15.0Hz,2H),2.16-2.06(m,1H),2.01(d,J=14.0Hz,1H),1.93(d,J=11.9Hz,1H),1.67-1.51(m,1H),1.37(t,J=6.9Hz,3H),1.26(d,J=5.2Hz,6H)
實例154：(R)-3-(4-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0251-310
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(70.4mg，0.210 mmol)以及製備實例76中製備之3-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(60.0mg，0.210mmol)。(2步驟產率63%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.87(s,1H),8.60-8.43(m,1H),8.08(d,J=8.2Hz,2H),7.70(q,J=2.3Hz,2H),7.49-7.26(m,3H),7.04(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.84(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.29-5.12(1H),4.14(dd,J=13.7,5.5Hz,1H),3.97-3.69(m,4H),3.64(t,J=9.4Hz,1H),3.03-2.94(2H),2.20-1.95(m,3H),1.75-1.56(m,1H),1.25-1.14(m,9H)
實例155：(R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0252-311
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例5中製備之(R)-4-氯-2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶(70.2mg，0.210mmol)以及於製備實例76中製備之3-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(60.0mg，0.210mmol)所獲得。(2步驟產率64%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.55(d,J=5.5Hz,1H),8.15(d,J=5.9Hz,1H),8.11-8.02(2H),7.70(d,J=5.9Hz,1H),7.46(d,J=5.5Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.13-6.98(m,1H),6.98-6.80(m,3H),4.35(td,J=7.2,3.5Hz,1H),4.24(dd,J=13.3,3.2Hz,1H),4.05-3.89(m,3H),3.86-3.72(1H),3.66(td,J=8.7,4.0Hz,1H),2.96(s,2H),2.20-2.04(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.67-1.48(m,1H),1.32(t,J=7.1Hz,3H),1.20(s,6H)
實例156：(R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0253-312
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例6中製備之(R)-2-氯-4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶(70.2mg，0.210mmol)以及於製備實例76中製備之3-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(60.0mg，0.210mmol)所獲得。(2步驟產率36%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.59(d,J=5.5Hz,1H),8.08(d,J=8.2Hz,2H),7.95(d,J=6.9Hz,1H),7.61(d,J=5.5Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.06-6.96(m,1H),6.96-6.76(m,3H),6.54(d,J=6.4Hz,1H),4.56(s,1H),4.37-4.17(1H),4.06-3.86(m,2H),3.86-3.73(m,1H),3.66-3.51(m,1H),3.34(d,J=5.5Hz,1H),2.93(s,2H),2.17-1.96(m,3H),1.76-1.57(m,1H),1.29(t,J=6.9Hz,3H),1.15(s,6H)
實例157：(R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0253-313
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例7中製備之(R)-2-氯-4-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶(70.4mg，0.210 mmol)以及製備實例76中製備之3-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(60.0mg，0.210mmol)所獲得。(2步驟產率60%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.61(d,J=5.5Hz,1H),8.17-8.01(2H),7.94(d,J=6.9Hz,1H),7.68(d,J=3.7Hz,1H),7.63(d,J=5.5Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.21-7.04(1H),6.93-6.76(m,1H),6.57(d,J=4.6Hz,1H),5.32(s,1H),4.62-4.04(1H),4.02-3.74(3H),3.73-3.54(m,1H),2.94(s,2H),2.19-1.96(m,3H),1.82-1.63(m,1H),1.30(q,J=6.9Hz,-1H),1.27-1.20(m,3H),1.17(s,6H)
實例158：(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0254-314
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.175g，0.525mmol)以及製備實例68中獲得之2-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(0.19g，0.631mmol)所獲得。(2步驟產率62%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.85(s,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),7.76-7.55(m,3H),7.40-7.26(m,2H),7.05(d,J=7.3Hz,2H),6.99(d,J=5.9Hz,1H),6.87(s,3H),4.74-4.49(1H),4.49-4.32(1H),3.90(d,J=14.2Hz,2H),3.83-3.69(m,2H),3.65(s,1H),2.08-1.97(2H),1.92(s,1H),1.63-1.59(1H),1.56(s,6H),1.26(s,3H)
實例159：(R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0255-315
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(78.0mg，0.232mmol)以及製備實例68中製備之2-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(70.0mg，0.232mmol)所獲得。(2步驟產率64%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 9.24(s,1H),8.51(d,J=5.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.79-7.74(1H),7.71(s,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),7.33-7.27(1H),7.16-7.07(1H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),6.88-6.76(1H),5.22(q,J=3.4Hz,1H),3.99(d,J=13.4Hz,1H),3.96-3.83(m,3H),3.83-3.71(m,1H),3.66-3.50(m,1H),2.25-2.12(m,1H),2.09-1.95(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.67-1.58(6H),1.29(t,J=6.9Hz,3H)
實例160：(R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0255-316
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.277g，0.83mmol)以及製 備實例69中獲得之2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(0.3g，0.996mmol)所獲得。(2步驟產率33%)
1H-NMR(MeOD)δ 8.89(s,1H),8.43(d,J=4.9Hz,1H),7.97(d,J=8.2Hz,2H),7.61(s,1H),7.19(d,J=5.2Hz,1H),7.00(d,J=7.0Hz,2H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.89-6.68(m,3H),4.33(t,J=3.2Hz,1H),3.95-3.77(m,3H),3.64(q,J=6.7Hz,1H),3.59-3.49(m,2H),2.06-1.98(m,2H),1.94(d,J=4.6Hz,1H),1.89-1.74(m,1H),1.61(d,J=13.7Hz,6H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)
實例161：(R)-2-((4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0256-317
目標標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中合成之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.15g，0.45mmol)以及製備實例99中合成之2-((4-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸乙酯(45mg，0.75mmol)所獲得。(61%產率)
1H-NMR(MeOD)δ 8.92(s,1H),8.39(d,J=5.5Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.30(d,J=5.5Hz,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),6.99-6.84(m,3H),6.70(d,J=8.8Hz,2H),4.46(s,1H),4.03-3.83(m,,4H),3.83-3.71(1H),3.71-3.55(1H),2.06(d,J=24.4Hz,2H),1.99-1.88(1H),1.65(s,1H),1.59(s,6H),1.37-1.28(m,3H)
實例162：(R)-2-(4-((2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0257-318
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.142g，0.424mmol)以及於製備實例103中獲得之2-(4-((2-胺基嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(0.1g，0.386mmol)所獲得。(2步驟產率29%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.70-7.61(1H),7.55(s,1H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.42-7.37(1H),7.13-7.07(2H),6.92(dd,J=7.1,1.6Hz,2H),6.89-6.79(m,2H),6.53(d,J=5.5Hz,1H),4.33-4.18(m,1H),4.04-3.87(m,3H),3.80(s,2H),3.71-3.52(2H),3.48-3.35(m,1H),2.09-2.00(m,1H),2.00-1.84(m,2H),1.61-1.49(m,1H),1.39-1.30(3H)
實例163：(R)-2-(4-((2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙酸
Figure 109145499-A0202-12-0257-319
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例3中獲得之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.142g，0.424mmol)以及製備實例103中獲得之2-(4-((2-胺基嘧啶-4-基-氧基)苯基)乙酸甲酯(0.1g，0.386mmol)所獲得。(2步驟產率14%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.50-7.42(m,3H),7.32(s,1H),7.09(dd,J=6.4,1.8Hz,2H),6.95(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.80(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),6.55(d,J=5.9Hz,1H),5.14(q,J=3.5Hz,1H),3.96-3.79(m,5H),3.74(q,J=7.0Hz,2H),3.52(s,1H),2.11(dd,J=15.8,8.9Hz,1H),2.01-1.90(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.26(d,J=6.9Hz,3H)
實例164：(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0258-320
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例1中合成之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(129mg，0.41mmol)以及於製備實例79中合成之3-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(150mg，0.41mmol)所獲得。(2步驟產率32%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.79(s,1H),8.49(d,J=3.0Hz,1H),7.94(d,J=11.4Hz,2H),7.65(s,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.04-6.93(m,1H),6.92-6.76(m,3H),4.48(s,1H),3.95(d,J=5.9Hz,2H),3.87(tdd,J=16.9,6.9,2.7Hz,2H),3.78(d,J=13.7Hz,1H),3.60-3.42(m,1H),2.96(s,2H),2.11-1.88(m,3H),1.59(s,1H),1.33-1.20(m,3H),1.19(s,6H)
實例165：(R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0259-321
標題化合物係以與實例22相似之方式，藉由使用製備實例3中合成之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(36mg，0.11mmol)以及製備實例86合成之3-(3-(2-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯(42mg，0.11mmol)所獲得。(2步驟產率15%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.81(s,1H),8.45(d,J=4.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.73-7.63(m,2H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.03(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.80(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.15(q,J=2.9Hz,1H),4.06-3.94(m,1H),3.94-3.70(m,5H),3.62(d,J=8.2Hz,1H),2.96(s,2H),2.16-1.88(m,,4H),1.69-1.54(m,1H),1.21-1.10(m,9H)
實例166：(R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0259-322
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中合成之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(104mg，0.31mmol)以及製備實例93中合成之3-(3-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg，0.28mmol)所獲得。(2步驟產率65%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.81(s,1H),8.07(s,1H),8.04(d,J=7.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.69(s,1H),7.67(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),7.48-7.34(m,2H),7.00(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.79(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.17(q,J=2.7Hz,1H),4.12(dd,J=13.0,4.8Hz,1H),3.96-3.68(m,4H),3.60(td,J=9.0,4.1Hz,1H),2.98(s,2H),2.17-1.99(m,2H),1.95(s,1H),1.71-1.54(m,1H),1.24-1.15(m,9H)
實例167：(R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0260-323
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中合成之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(104mg，0.31mmol)以及製備實例93中合成之3-(3-(2-胺基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(100mg，0.28mmol)所獲得。(2步驟產率49%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.85(s,1H),8.07(s,1H),8.06-7.96(m,1H),7.70(s,1H),7.69(s,1H),7.49-7.31(m,2H),6.99(dd,J=7.5,2.1Hz,1H),6.93-6.77(m,3H),4.42(t,J=3.4Hz,1H),3.99-3.82(4H),3.82-3.69(m,1H),3.69-3.52(1H),2.98(s,2H),2.12-2.00(2H),1.93(t,J=8.9Hz,1H),1.60(d,J=3.7Hz,1H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.19(s,6H)
實例168：(R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0261-324
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.108g，0.324mmol)以及製備實例111中獲得之2-(3-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.08g，0.295mmol)所獲得。(2步驟產率94%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.27(t,J=6.4Hz,1H),8.22-8.11(m,2H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.32(s,1H),6.96(t,J=6.9Hz,1H),6.84(d,J=4.6Hz,2H),6.82-6.75(m,1H),4.43(s,1H),3.94-3.77(m,4H),3.77-3.63(1H),3.56(d,J=9.1Hz,1H),2.10-2.00(2H),1.92(d,J=8.7Hz,1H),1.61(s,6H),1.60-1.55(1H),1.24(dd,J=6.2,2.1Hz,3H)
實例169：(R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0261-325
標題化合物係以與實例12相似之方式，藉由使用製備實例1中獲得之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(0.095g，0.284mmol)以及製備實例112中獲得之2-(4-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.07g，0.258mmol)所獲得。(2步驟產率87%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.31-8.21(m,3H),8.16(s,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.52-7.44(2H),7.29(d,J=3.7Hz,1H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),6.86-6.81(m,2H),6.81-6.75(m,1H),4.41(d,J=2.3Hz,1H),3.96-3.74(4H),3.67(d,J=13.7Hz,1H),3.60-3.45(m,1H),2.10-1.99(m,2H),1.95-1.84(m,1H),1.63(d,J=15.1Hz,1H),1.57(s,6H),1.25(t,J=7.8Hz,3H)
實例170：(R)-3-(3-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0262-326
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(82.0mg，0.245mmol)以及製備實例90中製備之3-(3-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(70.0mg，0.245mmol)所獲得。(2步驟產率65%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.36(s,1H),8.34-8.26(m,1H),8.26-8.13(m,2H),7.70(s,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.36-7.22(m,2H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),6.94-6.75(m,3H),4.47(t,J=3.4Hz,1H),4.02-3.84(m,4H),3.84-3.72(m,1H),3.71-3.55(m,1H),2.99(s,2H),2.22-2.02(m,2H),2.00-1.81(m,1H),1.75-1.54(m,1H),1.27(t,J=6.9Hz,3H),1.21(s,6H)
實例171：(R)-3-(3-(4-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0263-327
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(71.6mg，0.214mmol)以及製備實例90中製備之3-(3-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(61.0mg，0.214mmol)所獲得。(2步驟產率45%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.30(s,1H),8.40(d,J=5.9Hz,1H),8.35-8.18(m,2H),7.80-7.62(m,2H),7.47-7.31(1H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.91(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.79(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),6.50(d,J=5.5Hz,1H),5.21(q,J=3.2Hz,1H),4.02-3.72(m,4H),3.63(s,1H),3.57(s,1H),3.01(dd,J=23.3,13.7Hz,2H),2.22-2.07(m,1H),2.02(q,J=5.0Hz,2H),1.75-1.53(m,1H),1.29-1.22(m,9H)
實例172：(R)-3-(4-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0263-328
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(82.0mg，0.245mmol)以及製備實例96中製備之3-(4-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(70.0mg，0.245mmol)所獲得。(2步驟產率59%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.30(d,J=5.9Hz,1H),8.24(d,J=8.2Hz,3H),7.69(s,1H),7.42-7.24(m,3H),7.00(d,J=7.3Hz,1H),6.94-6.74(m,3H),4.48(t,J=3.4Hz,1H),4.02-3.82(m,4H),3.82-3.70(m,1H),3.70-3.53(m,1H),2.95(s,2H),2.22-1.87(m,3H),1.74-1.55(m,1H),1.36-1.23(3H),1.20(s,6H)
實例173：(R)-3-(4-(4-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0264-329
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(82.0mg，0.245mmol)以及製備實例96中製備之3-(4-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(70.0mg，0.245mmol)。(2步驟產率52%)
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.31(d,J=5.5Hz,1H),8.28-8.22(2H),8.20(s,1H),7.70(s,1H),7.60(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),7.40-7.20(3H),7.02(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.71(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),5.26(t,J=2.7Hz,1H),4.23(dd,J=13.7,5.5Hz,1H),4.00-3.68(m,4H),3.70-3.51(m,1H),2.95(s,2H),2.23-1.91(m,3H),1.67(dd,J=9.1,3.2Hz,1H),1.23-1.12(m,9H)
實例174：(R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0265-330
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(53.2mg，0.159mmol)以及製備實例95中製備之2-(3-(4-胺基嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(48.0mg，0.159mmol)所獲得。(2步驟產率47%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 9.25(s,1H),8.54-8.41(1H),8.11(d,J=7.9Hz,2H),7.71(d,J=5.8Hz,1H),7.45-7.34(1H),7.17-7.04(1H),7.04-6.93(m,3H),6.93-6.79(m,2H),6.57(d,J=5.5Hz,1H),4.36(t,J=3.4Hz,1H),4.06-3.84(m,3H),3.80-3.61(2H),3.51(t,J=8.8Hz,1H),2.18-2.06(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.95(dd,J=12.2,4.3Hz,1H),1.68-1.64(1H),1.64(s,6H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)
實例175：(R)-2-(3-(4-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0265-331
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(53.3mg，0.159mmol)以及製備實例95中製備之2-(3-(4-胺基嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(48.0mg，0.159mmol)所獲得。(2步驟產率51%)
1H-NMR(CHLOROFORM-D)δ 9.22(s,1H),8.47(d,J=5.8Hz,1H),8.20-8.05(m,2H),7.83-7.68(m,2H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),7.12(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.82(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),6.55(d,J=5.8Hz,1H),5.28-5.17(1H),4.05-3.77(m,4H),3.77-3.66(m,1H),3.66-3.56(m,1H),2.24-2.10(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.76-1.63(m,7H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)
實例176：(R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基))哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0266-332
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(107mg，0.322mmol)以及製備實例68中製備之2-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(97.0mg，0.322mmol)所獲得。(2步驟產率62%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.29(s,1H),8.52(d,J=5.5Hz,1H),8.09(t,J=1.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.65(s,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),7.29(d,J=5.0Hz,1H),7.19-7.07(m,1H),7.07-6.94(m,2H),6.94-6.80(m,2H),4.41-4.23(m,1H),4.12-4.05(m,1H),4.05-3.88(m,2H),3.80(q,J=4.4Hz,1H),3.67-3.51(1H),3.44(t,J=9.6Hz,1H),2.16-2.08(m,1H),2.07-1.96(1H),1.95-1.82(m,1H),1.68-1.53(7H),1.38(t,J=6.9Hz,3H)
實例177：(R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0267-333
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例118中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(94.0mg，0.266mmol)以及製備實例97中製備之2-(4-(6-胺基吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(80.0mg，0.266mmol)所獲得。(2步驟產率59%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.05(s,1H),7.82-7.64(m,4H),7.64-7.46(1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.09-6.96(m,2H),6.88(t,J=7.1Hz,1H),6.58(dd,J=10.1,2.7Hz,1H),6.53-6.38(1H),4.31-4.17(m,1H),4.04(d,J=11.9Hz,1H),3.99-3.84(m,2H),3.75(t,J=6.6Hz,1H),3.53(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),3.47-3.31(m,1H),2.16-2.05(m,1H),2.00(q,J=3.4Hz,1H),1.94-1.82(m,1H),1.65(s,6H),1.60(q,J=4.6Hz,1H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)
實例178：(R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0267-334
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例1中製備之(R)-2-氯-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪(110mg，0.329mmol)以及製備實例119中製備之2-(4-(4-胺基嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(90mg，0.299mmol)所獲得。(2步驟產率64%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.37(d,J=5.9Hz,1H),8.25-8.07(m,3H),7.79(s,1H),7.75(s,1H),7.23(d,J=5.9Hz,1H),7.00-6.88(4H),6.88-6.77(2H),4.39-4.27(m,1H),4.06-3.86(m,3H),3.76-3.67(m,1H),3.67-3.58(m,1H),3.45(t,J=9.4Hz,1H),2.18-2.09(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.68(s,6H),1.65-1.56(m,1H),1.31(q,J=7.5Hz,3H)
實例179：(R)-2-(4-(4-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
Figure 109145499-A0202-12-0268-335
標題化合物係以與實例1相似之方式，藉由使用製備實例3中製備之(R)-2-氯-6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪(98mg，0.292mmol)以及製備實例119中製備之2-(4-(4-胺基嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(80mg，0.265mmol)所獲得。(2步驟產率66%)
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.42-8.29(m,1H),8.15(d,J=8.2Hz,3H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.65(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.24-7.15(1H),7.04-6.94(m,2H),6.91(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.78-6.67(1H),5.22(q,J=3.2Hz,1H),4.01-3.91(m,1H),3.91-3.76(m,3H),3.68(d,J=5.9Hz,1H),3.60-3.45(m,1H),2.23-2.08(m,1H),2.00(t,J=5.0Hz,2H),1.71(d,J=30.2Hz,6H),1.58(s,1H),1.25(td,J=7.0,5.2Hz,3H)
實驗例：對DGAT2酶活性抑製作用之測量
藉由對本發明式(1)之化合物進行以下實驗，研究對DGAT2酶活性之抑制作用。
1. DGAT2表現載體之製備
為了製備pBacPAK9-DGAT2，其係DGAT2表現載體，藉由聚合酶鏈鎖反應(PCR)擴增之人類DGAT2基因係選殖至pBacPAK9(clontech)載體之EcoR1以及Xho1位點。
用於PCR之引子之核苷酸序列係前置引子5' CTATAAATACGGATCCCGGGAATTCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGCTTAAGACCCTCATAGCCGCC以及反置引子5' TAAGCGGCCGCCCTGCAGGCCTCGAGTCAGTTCACCTCCAGGAC。反應溶液之組成係包含50ng之cDNA純株(OriGene)、200μM之dATP、dCTP、dTTP、dGTP、200nM之每種引子、1單位之Tag DNA聚合酶(Toyobo)、1x PCR緩衝液，以及最終體積係調整為20μl。反應條件係於95℃變性5分鐘，隨後於94℃變性20秒30次，於60℃變性20秒，並於72℃變性90秒，隨後於72℃進一步反應7分鐘。
2. DGAT2之表現及膜蛋白之製備
重組人類DGAT2蛋白係表現於Sf-21細胞中，其係昆蟲細胞，藉由使用BacPack桿狀病毒表現系統(Clontech)。製程摘要如下。首先，pBacPAK9-DGAT2表現載體係使用Bacfectin轉染BacPAK6病毒DNA(Bsu36I水解物)至sf21細胞，以製備重組DGAT2表現桿狀病毒。如此製備之桿狀病毒係以10 MOI(感染複數)感染Sf-21細胞，以及72小時後，收集感染之昆蟲細胞並隔離膜蛋白。為了分離膜蛋白，細胞沉澱物係溶於蔗糖溶液，其含有250mM蔗糖、10 mM(Tris)(pH 7.4)，以及1mM乙二胺四乙酸(EDTA)之蔗糖溶液中，接著藉由使用唐斯(dounce)均質機均質化，以及上清液係以600×g離心分離15分鐘，並以100,000×g離心1小時以棄去上清液，再將剩餘之沉澱物再懸浮於20mM HEPES緩衝液(pH 7.4)。所製備之DGAT2過表現膜蛋白係施配至100μl並保存於-80℃直至使用。蛋白質濃度係藉由使用BCA蛋白分析套組(Thermo Scientific)來定量。
3.對DGAT2酶活性之抑製作用之測量
體外DGAT2分析係根據鄰近閃爍分析法(SPA，Scintilation PRoximity Assay)之原理，使用磷脂閃光盤(PerkinElmer)來進行。首先，DGAT2抑制化合物自3nM連續稀釋5倍至10μM(最終濃度，1% DMSO)係混合於緩衝溶液含有2μg DGAT2-膜蛋白以及20mM HEPES，20mM MgCl2、1mg/mL BSA、50μM 1，2sn-油醯甘油(Sigma)，放入96格閃光盤(FlashPlate)中並於37℃反應20分鐘，接著1μM[14C]oleoil CoA(PeRkinElmeR，NEC651050UC)係加入至最終體積為100μL並於37℃進一步反應15分鐘。酶反應完成後，加入異丙醇100μL，以膜密封板，且緩慢搖動板於板搖動器中。次日，測量TopcounteR(PackaRd)中之放大閃爍信號(cpm)以測量作為反應生成物之[14C]-標記三醯基甘油(TG)之產生程度。化合物未處理時之測量值係用作陽性對照，且化合物處理組之測量值係以相對百分比計算以測量化合物對TG產生之抑制作用。抑制TG產生50%之化合物之濃度之IC50值，係以根據化合物濃度處理感應值具有非線性回歸曲線使用PRISM(Graphpad Inc.)來決定。
式(1)之化合物對DGAT2酶作用之抑制用之測量結果，各實例化合物之具體IC50值係如下表1所示。
[表1]
Figure 109145499-A0202-12-0271-14
Figure 109145499-A0202-12-0272-15
Figure 109145499-A0202-11-0002-338

Claims (5)

  1. 一種下式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽或異構體，
    Figure 109145499-A0202-13-0001-16
    其中，
    A和D係各自獨立地為CH或N；
    B和E係各自獨立地為CH、C-鹵素、C-鹵基烷基或N；
    R 1係烷基、環烷基或鹵基烷基；
    R 2係氫、鹵素或烷基；
    R 3係-G-J；
    其中，G係芳基、伸芳基、伸芳基-伸烷基、雜芳基或雜伸芳基；
    J係氫、胺基、胺基羰基、烷氧基-烷基、環烷基、環烷基-氧基、雜環烷基、芳基、芳基-氧基、芳基-烷氧基、雜芳基、雜芳基-胺基、羧基烷基、羧基烯基、羧基烷基-芳基、羧基烷氧基-芳基、羧基烷基-雜環烷基、羧基烯基-雜環烷基、羧基烷氧基-雜環烷基、羧基烷基-胺基-芳基、羧基烷基-芳基-氧基或羧基烷基-雜芳基；
    其中，該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基或雜伸芳基任選地被選自下列一或多個取代基取代：鹵素、-COOH、烷基、烷氧基、鹵基烷基、烷基磺醯基和雜芳基-烷基；以及
    該雜環烷基、雜芳基和雜伸芳基包括選自N、O和S的一個或多個雜原子。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或異構體，其中，
    A和D係各自獨立地為CH或N；
    B和E係各自獨立地為CH、C-鹵素、C-鹵基-C1-C7烷基或N；
    R 1係C1-C7烷基、C3-C7環烷基或鹵基C1-C7烷基；
    R 2係氫、鹵素或C1-C7烷基；
    R 3係-G-J；
    其中，G係C6-C10芳基，C6-C10伸芳基，C6-C10伸芳基-C1-C7伸烷基，5至12員雜芳基或5至12員雜伸芳基；
    J係氫、胺基、胺基羰基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基-氧基、5至12員雜環烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-氧基、C6-C10芳基-C1-C7烷氧基、5至12員雜芳基、5至12員雜芳基胺基、羧基C1-C7烷基、羧基C2-C7烯基、羧基C1-C7烷基-C6-C10芳基、羧基C1-C7烷氧基-C6-C10芳基、羧基-C1-C7烷基-5至12員雜環烷基、羧基-C2-C7烯基-5至12員雜環烷基、羧基-C1-C7烷氧基-5至12員雜環烷基、羧基-C1-C7烷基-胺基-C6-C10芳基、羧基-C1-C7烷基-C6-C10芳基氧基或羧基-C1-C7烷基-5至12員雜芳基；其中，該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基或雜伸芳基任選地被選自下列各項之1至4個取代基取代：鹵基、-COOH、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、鹵基-C1-C7烷基、C1-C7烷基磺醯基以及5至12員雜芳基-C1-C7烷基；以及
    該雜環烷基、雜芳基和雜伸芳基包括選自N、O和S之1至5個雜原子。
  3. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或異構體，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：
    (R)-2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)噻唑-5-羧酸；
    (R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-4，5-二甲基噻唑-2-胺；
    (R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)噻唑-2-胺；
    (R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-4-苯基噻唑-2-胺；
    (R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
    (R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺；
    (R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-6-(甲磺醯基)苯并[d]噻唑-2-胺；
    (R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)異噁唑-5-胺；
    (R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-4-苯基噁唑-2-胺；
    (R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺；
    (R)-5-氯-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺；
    (R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酸；
    (R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基丙酸；
    (R)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R，E)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烯酸；
    (R)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酸；
    (R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-6-基)-2-甲基丙酸；
    (R)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯并[d]噁唑-6-基)丙酸；
    (R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺；
    (R)-2-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
    (R)-3-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡嗪-2-胺；
    (R)-N-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-苯基吡嗪-2-胺；
    (R)-N-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)甲磺醯胺；
    (R)-2-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙醯胺；
    (R)-2-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)吡啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-3-(3'-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-[1，1'-聯苯]-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡嗪-2-胺；
    (R)-6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)菸鹼酸；
    (R)-2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)異菸鹼酸；
    (R)-2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)菸鹼酸；
    (R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)乙酸；
    (R，E)-3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)丙烯酸；
    (R)-3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)丙酸；
    (R)-3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)吡嗪-2-胺；
    (R)-6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)吡嗪-2-胺；
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2,22,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-2,22,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)丙酸；
    (R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)苯基)-2,22,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(5-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-2-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酸；
    (R)-3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酸；
    1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸；
    1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸；
    1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸；
    (R)-1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-羧酸；
    (R)-1-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
    (R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸；
    (R)-2-(1-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸；
    2-(((S)-1-(6-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸；
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,22,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((4-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)甘胺酸；
    (R)-(4-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)甘胺酸；
    (R)-(4-(6-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)甘胺酸；
    (R)-(4-(6-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)甘胺酸；
    (R)-2-((4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-3-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸；
    (R)-3-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸；
    (R)-4-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸；
    (R)-4-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯甲酸；
    (R)-2-(3-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(3-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸；
    (R)-2-(3-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸；
    (R)-2-(4-((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸；
    (R)-2-(4-((6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙酸；
    (R)-4-(((6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(6-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡嗪-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-N-(6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)嘧啶-2-胺；
    (R)-2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-5-羧酸；
    (R)-2-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(2-((4-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙酸；
    (2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-L-脯胺酸；
    1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-羧酸；
    1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸；
    1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸；
    (R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸；
    1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-羧酸；
    (R)-1-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸；
    5-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸；
    (R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸；
    (R)-2-(1-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酸；
    2-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酸；
    (E)-3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酸；
    3-((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙酸；
    2-(((S)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)乙酸；
    2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)乙酸；
    2-(((R)-1-(2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸；
    (1R,4R)-4-((2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸；
    (1R,4R)-4-((2-((6-((R)-3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸；
    (1S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸；
    (1S,4s)-4-((2-((6-((R)-3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷-1-羧酸；
    (R)-6-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶甲酸；
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙酸；
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸；
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(2-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(2-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙酸；
    (R)-2-(4-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙酸；
    (R)-3-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(4-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(4-(2-((2-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(4-(2-((4-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(4-(2-((4-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-((4-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-((2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酸；
    (R)-2-(4-((2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)乙酸；
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(3-(4-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(4-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-3-(4-(4-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯基)-2,2-二甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(4-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(3-(2-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(6-((6-(3-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
    (R)-2-(4-(4-((6-(3-(2-乙氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；以及
    (R)-2-(4-(4-((6-(3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)胺基)嘧啶-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸。
  4. 一種用於治療與二酯醯甘油醯基轉移酶2(DGAT2)有關疾病之醫藥組成物，其包含請求項1至3中任一項所述之式(1)之化合物或其藥學上可接受之鹽或異構體作為活性成分，以及一種藥學上可接受之載體。
  5. 如請求項4所述之醫藥組成物，其中，與DGAT2有關之疾病係選自由下列各項組成之群組：脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、糖尿病、肥胖症、高脂血症、動脈粥樣硬化、和高膽固醇血症。
TW109145499A 2019-12-23 2020-12-22 新穎胺基芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途 TWI762100B (zh)

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