JP7451017B2 - ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２抑制剤として有用な新規アミド誘導体及びその使用 - Google Patents

ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２抑制剤として有用な新規アミド誘導体及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7451017B2
JP7451017B2 JP2022539022A JP2022539022A JP7451017B2 JP 7451017 B2 JP7451017 B2 JP 7451017B2 JP 2022539022 A JP2022539022 A JP 2022539022A JP 2022539022 A JP2022539022 A JP 2022539022A JP 7451017 B2 JP7451017 B2 JP 7451017B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
piperidin
ethoxyphenoxy
pyrazin
amino
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022539022A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023508969A (ja
Inventor
スン・ヒュン・ユン
ヒョン・ウ・ジュ
ボ・キョン・ソ
ウン・ジン・イ
ジン・ヨン・ジュン
ス・ヨン・ユン
ヨン・シン・クァク
ウ・ヨン・チョ
ミン・ミ・ジョ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LG Chem Ltd
Original Assignee
LG Chem Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LG Chem Ltd filed Critical LG Chem Ltd
Publication of JP2023508969A publication Critical patent/JP2023508969A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7451017B2 publication Critical patent/JP7451017B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）抑制剤活性を示す式（１）で示されるアミド誘導体化合物、それを有効成分として含む医薬組成物及びこれの使用に関するものである。
経済発展に伴う生活水準の向上、インスタント食品の頻繁な摂取及び肉ベースの食生活の変化により、体内にカロリーエネルギーが過剰に蓄積された。現代人の食生活におけるこれらの変化は、運動不足によるカロリーエネルギー消耗の減少にもつながり、肥満、高脂血症、糖尿病、心血管疾患、冠動脈疾患などの代謝性疾患の深刻な蔓延につながっている。特に、肥満は急速に増加している疾患の一つであり、糖尿病などの代謝性疾患の原因であると報告されている。肥満の主な原因であるトリグリセリドの生合成経路に関与する酵素の機能を制御することによる代謝性疾患の治療剤の開発が注目されている。
トリグリセリド（ＴＧ）などの中性脂肪は、体内のエネルギー源としての貯蔵機能において非常に重要な役割を果たしている。しかし、中性脂肪が臓器や組織に過剰に蓄積すると、肥満、高中性脂肪症、脂肪肝などを引き起こし、糖尿病、動脈硬化、代謝異常及び臓器機能低下などの深刻な疾患を誘発する。このようなトリグリセリドの生合成に重要な酵素であるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼは、哺乳動物の様々な組織に見られ、トリグリセリド合成の主経路であるグリセリンリン酸（glycerol phosphate）経路の最終段階でジアシルグリセロール（diacylglycerol）のヒドロキシル基に脂肪アシル－ＣｏＡを結合することによってＴＧを合成する酵素である。現在、ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２の２つのアイソフォームが知られている。それらの生化学的機能は似ているが、ＤＧＡＴ１は、主に小腸と脂肪組織で発現し、ＤＧＡＴ２は主に肝臓と脂肪組織で発現するという違いがある。また、遺伝子ファミリーについては、ＤＧＡＴ１はＡＣＡＴファミリー、及びＤＧＡＴ２はＭＧＡＴファミリーに属している。そのため、ＴＧ生合成におけるそれらの役割も異なることが予想される。
動物実験を含むいくつかの研究により、生体内ＴＧの生合成にＤＧＡＴ２が主に寄与することが明らかになった。ＴＧをほとんど合成せず、皮膚層の異常により出生直後に死亡するＤＧＡＴ２ノックアウトマウスとは異なり、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは、ＴＧレベルのわずかな低下を示し、マウスの生存に問題がないことが報告された（非特許文献１）。また、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を使用して脂肪肝の動物モデルでＤＧＡＴ１又はＤＧＡＴ２の発現量を低減させた結果、ＤＧＡＴ２の量を減少した場合に、脂肪肝の症状が緩和され、肝臓でのブドウ糖生成率が大幅に低下した（非特許文献２）。
根底にある分子メカニズムは完全に明らかにされていないが、ＤＧＡＴ２を抑制すると、ステロール調節エレメント－結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）及びステアロイルＣｏＡ－デサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）など、脂質生産に関与するタンパク質をコードする複数の遺伝子の発現がダウンレギュレーションされることが考えられた。同時に、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）などの遺伝子の増加により酸化経路が誘導されたと考えられた。この変化が、肝臓のＤＡＧ及びＴＡＧ脂質レベルの低下につながり、肝臓のインスリン反応性が改善された。また、ＤＧＡＴ２の抑制は、肝臓のＶＬＤＬＴＡＧ分泌を抑制し、循環コレステロールレベルを低下させた。最終的に、血漿アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）レベルが抑制された。これは新しく合成されるＡＰＯＢタンパク質の脂質化におけるＴＡＧの供給が減少したためと考えられた。つまり、ＤＧＡＴ２が抑制されると、血糖調節及び血漿コレステロールプロファイルの両方に有益な効果が示されており、これは、ＤＧＡＴ２の抑制が代謝疾患の治療に適用できることを意味する。
Stone SJ et al., 2000. Nat. Genet. 25: 87-90 Choi CS et al., 2007. Hepatology. 45: 1366-74
本発明の目的は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）に対する抑制活性を示す式（１）で示される新規なアミド誘導体化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、前記アミド誘導体化合物を製造する方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、有効成分として前記アミノ誘導体化合物を含む、ＤＧＡＴ２と関連する代謝性疾患の治療用医薬組成物及びその製造方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、有効成分として前記アミド誘導体化合物を使用して、従来の化合物と比べて物理的及び化学的特性を改善することによって、疾患の動物モデルにおける効能改善だけでなく、対象におけるＤＧＡＴ２と関連する代謝性疾患を改善された効能及び服用便宜を提供して、治療する方法を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は、下記式（１）
Figure 0007451017000001
 （式中、Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
ＤはＮ、ＣＨ又はＣ－ハロアルキルであり；
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ2は、水素又はアルキルであり；
Ｒ3は、－Ｇ－Ｊ－Ｌであり；
ここで、Ｇは、－ＮＨ－又は直接結合であり；
Ｊは、アルキレン、アルケニレン、アルキレン－アリーレン、アルキレン－アミノ－アリーレン、アルキレン－アリールオキシレン（aryloxylene）－アルキレン、アルキレン－シクロアルキル、アルケニレン－シクロアルキル、アルコキシレン（alkoxylene）－アリーレン、アリーレン、シクロアルキル、アリール、アリール－アルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン－アリーレン、ヘテロシクロアルキレン－ヘテロアリーレン又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｌは、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、アミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル－アリール、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；又は
Ｒ2とＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく；
前記アルキル、アルキレン、アルキレン－アリーレン、アルケニル、アルケニレン、シクロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アリール、アリール－アルキル、アリーレン、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ニトロ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ2ＣＯＯＨ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル及びヘテロアリール－アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリーレン又はヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含む。）で示されるの化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体を提供する。
本発明による式（１）の化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩には、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸などによって形成された酸付加塩が含まれてもよい。また、薬学的に許容されるカルボン酸塩には、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成されたアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩；リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩などが含まれる。本発明による式（１）の化合物は、従来の方法によりそれらの塩に変換することができる。
一方、本発明による化合物は、不斉炭素中心と不斉軸又は不斉平面を有することができるので、それらはＥ又はＺ異性体、Ｒ異性体又はＳ異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物及び個々のジアステレオ異性体として存在することができ、これらはすべて本発明の範囲に含まれる。
本明細書において、特に明記しない限り、「式（１）の化合物」という用語は、式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩及びその異性体をすべて含む意味として使用される。
本明細書において、置換基に対して定義される以下の概念は、式（１）の化合物を定義するために使用される。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）を意味する。
用語「アルキル」又は「アルキレン」は、直鎖状又は分岐状炭化水素を意味し、単結合、二重結合又は三重結合を含んでもよく、Ｃ1－Ｃ10アルキル若しくはＣ1－Ｃ10アルキレン、又はＣ1－Ｃ7アルキル若しくはＣ1－Ｃ7アルキレンが好ましい。例えば、前記アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、アセチレン、ビニル、トリフルオロメチルなどが含まれるが、それらに限定されない。
用語「アルケニル」又は「アルケニレン」は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する分枝状又は非分枝状炭化水素として、Ｃ2－Ｃ10アルケニル又はＣ2－Ｃ10アルケニレン、又はＣ2－Ｃ7アルケニル又はＣ2－Ｃ7アルケニレンが好ましい。例えば、前記アルケニルは、ビニル、アリル、プテニル、イソプロフェニル、又はイソブテニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、部分的又は完全に飽和された単一又は縮合環炭化水素であり、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキルが好ましい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるが、それらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、別段の定義がない限り、１～１０個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。
用語「シクロアルコキシ」は、別段の定義がない限り、３～１０個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシを意味する。
用語「アリール」又は「アリーレン」は、芳香族炭化水素を意味し、好ましくはＣ5－Ｃ12アリール又はＣ5－Ｃ12アリーレン、より好ましくはＣ6－Ｃ10アリール又はＣ6－Ｃ10アリーレンである。例えば、前記アリールは、フェニル、ナフチルなどが含まれるが、それらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリーレン」は、Ｎ、Ｏ及びＳから切選択される１つ以上のヘテロ原子をリングメンバーとして含み、ベンゾ又はＣ3－Ｃ8シクロアルキルと融合することができる単一又は縮合環を形成する３～１２員、より好ましくは５～１２員芳香族炭化水素を意味する。例えば、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、３，４－ジヒドロイソキノリニル、チアゾロピリジル、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロチオフェン、２，３－ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキサン、クロマン、チオクロマン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、４Ｈ－ベンゾ［１，３］ダイオキシン、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンなどが含まれるが、それらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキレン」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む単一又は縮合環を形成する部分的又は完全に飽和された炭化水素を意味し、３～１２員又は５～１２員が好ましい。例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフランなどが含まれるが、それらに限定されない。
アリール－アルキル、アルキル－アリール及びヘテロアリール－アルキルは、前記のアリールとアルキル又はヘテロアリールとアルキルとの組み合わせによって形成される基を意味し、例えば、ベンジル、チオフェンメチル、ピリミジンメチルなどを含まれるが、それらに限定されない。
本発明の一実施形態によれば、前記式（１）において、
Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ又はＣ－ハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキルであり；
Ｒ1は、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル又はハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1－Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3は、－Ｇ－Ｊ－Ｌであり；
ここで、Ｇは－ＮＨ－又は直接結合であり；
Ｊは、Ｃ1－Ｃ7アルキレン、Ｃ2－Ｃ7アルケニレン、Ｃ1－Ｃ7アルキレン－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ1－Ｃ7アルキレン－アミノ－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ1－Ｃ7アルキレン－Ｃ6－Ｃ10アリールオキシレン（aryloxylene）－Ｃ1－Ｃ7アルキレン、Ｃ1－Ｃ7アルキレン－Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2－Ｃ7アルケニレン－Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシレン（alkoxylene）－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6－Ｃ10アリール、Ｃ6－Ｃ10アリール－Ｃ1－Ｃ7アルキル、５～１２員ヘテロシクロアルキレン、５～１２員ヘテロシクロアルキレン－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、５～１２員ヘテロシクロアルキレン－５～１２員ヘテロアリーレン又は５～１２員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｌは、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、アミノカルボニル－Ｃ1－Ｃ7アルキル、カルボキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、カルボキシ－Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、カルボキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル－Ｃ6－Ｃ10アリール、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6－Ｃ10アリール、Ｃ6－Ｃ10アリールオキシ、５～１２員ヘテロシクロアルキル又は５～１２員ヘテロアリールであり；又は
Ｒ2とＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５～１２員ヘテロシクロアルキルを形成していてよく；
前記アルキル、アルキレン、アルキレン－アリーレン、アルケニル、アルケニレン、シクロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アリール、アリール－アルキル、アリーレン、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ニトロ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ2ＣＯＯＨ、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ2－Ｃ7アルケニル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、ハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ1－Ｃ7アルキルスルホニル、Ｃ1－Ｃ7アルキルカルボニル、Ｃ1－Ｃ7アルコキシカルボニル及び５～１２員ヘテロアリール－Ｃ1－Ｃ7アルキルから選ばれる１～４個の置換基で任意に置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリーレン又はヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～５個のヘテロ原子を含む。
本発明による前記式（１）の化合物の代表的な化合物には、以下の化合物が含まれ得るが、それらに限定されない：
（Ｒ）－１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ウレア；
（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－フェニルアラニン；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）モルホリン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド；
１－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－３－カルボン酸；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ベンズアミド；
（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ベンズアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－メトキシベンズアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－メトキシベンズアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－ニトロベンズアミド；
（Ｒ）－２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）安息香酸；
（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）酢酸；
（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸；
（１Ｒ）－２－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）シクロペンタン－１－カルボン酸；
（Ｒ）－４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
（Ｒ）－４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
（Ｒ）－１－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，３－ジメチルピロリジン－２，５－ジオン；
（Ｒ）－５－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸；
（Ｒ）－５－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－２－（３－トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（Ｒ）－２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－２－フェニルアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド；
（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－２－メチル－２－フェニルプロパンアミド；
（Ｒ）－４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）安息香酸；
（Ｒ）－３－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）安息香酸；
（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸；
（Ｒ）－２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド；
（Ｒ）－４－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタン酸；
（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸；
（Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）安息香酸；
（Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）安息香酸；
４－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）安息香酸；
（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－フルオロ安息香酸；
（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－メチル安息香酸；
（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－メトキシ安息香酸；
（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸；
（Ｒ）－３－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミド；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－１－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸；
（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，６－ジフルオロ安息香酸；
（Ｒ）－２，６－ジクロロ－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸；
（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，６－ジメチル安息香酸；
（Ｒ）－１－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸；
（Ｒ）－１－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸；
（Ｒ）－２－（１－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）酢酸；
（Ｒ）－４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）安息香酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）－４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）安息香酸；
（Ｒ）－３－（４－（３－（（６－（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｓ）－３－（４－（３－（（６－（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ウレイド)フェニル）酢酸；
（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ－２－オキソエチル）フェニル－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－（（４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）アリル）アミノ)フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸；
３－（３－（（Ｒ）－３－（（６－（（Ｒ）－３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）フェニル－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（１－（（４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イルl)ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（１－（（４－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）酢酸；
（Ｒ）－２－（４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（６－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（５－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）酢酸；
（Ｒ）－４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）－４－オキソブタン酸；
（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）酢酸；
３－（３－（（Ｒ）－３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－１－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸；
６－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸；
Ｎ－（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－カルボキサミド；
６－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－３－メチルピロリジン－１－イル）ニコチン酸；
（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－メチル－２－（４－（３－オキソ－３－（（６－（３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ)プロピル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－（２－フルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－（２－フルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－シクロプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－シクロプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）酢酸；
２－（４－（２－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパン酸；
（Ｓ）－２－（４－（２－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（２－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－（（４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－（（４－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－（（２－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
（Ｒ）－４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
（Ｒ）－４－（３－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
（Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（１－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（１－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（４－（１－（（６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（３－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（３－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－３－（３’－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
（Ｒ）－３－（３’－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
本明細書で使用された用語と略語は、別に明記されない限り、その本来の意味を有する。
本発明はまた、式（１）の化合物を製造する方法を提供する。以下、本発明を説明するために、式（１）化合物の製造方法を例示的な反応スキームに基づいて説明する。しかし、当業者は、式（１）の構造に基づく様々な方法によって式（１）の化合物を製造することができ、そのような方法は、全部本発明の範囲内であると解釈されるべきである。即ち、式（１）の化合物は、本明細書に記載の方法によって、又は先行技術に開示された様々な方法を組み合わせることによって製造することができ、これは、本発明の範囲内であると解釈されるべきである。従って、式（１）化合物の製造方法は、以下の方法に限定されない。
本発明の式（１）の化合物は、下記の反応スキーム１の方法に従って、化合物（２）に式（４）の化合物などの置換アミド基を直接導入することにより式（１）の化合物を製造するか、又は化合物（２）に保護アミンを導入し、保護基を除去し、調製された化合物（３）にアミド化反応を行うことにより所望の式（１）の化合物を製造することができる。
＜反応スキーム１＞
Figure 0007451017000002
化合物（２）は下記の反応スキーム２の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートから製造することができる。
＜反応スキーム２＞
Figure 0007451017000003
また、化合物（３）は、下記の反応スキーム３の方法に従って製造することができる。
＜反応スキーム３＞
Figure 0007451017000004
反応スキーム１の式（４）の化合物の中のアミド誘導体は、適切な酸から塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理し、次にアンモニア水で処理することによって得ることができる。例えば、メチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ベンゾエートは、下記反応スキーム４の方法に従って製造することができる。
＜反応スキーム４＞
Figure 0007451017000005
本明細書の製造方法に具体的に記載されていない化合物は、既知の化合物又は既知の合成方法又は同様の方法により既知の化合物から容易に合成できる化合物である。
前記方法で得られた式（１）の化合物は、再結晶化、イオン泳動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又はイオン交換クロマトグラフィーなどの従来の方法によって反応生成物から分離又は精製されることができる。
前記のように、本発明による化合物、その製造のための出発物質又は中間体は様々な方法によって合成することができ、このような方法は、式（１）の化合物の製造と関連して本発明の範囲内であると解釈されるべきである。
本発明による式（１）の化合物は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害効果を有する。これにより、本発明は、式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体と共に、薬学的に許容される担体を含むＤＧＡＴ２に関連する疾患の治療用医薬組成物を提供する。また、生体内で式（１）の化合物に変換される様々な種類のプロドラッグ（prodrug）も本発明の範囲内である。
本発明による医薬組成物によって治療することができるＤＧＡＴ２に関連する疾患は、例えば、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、糖尿病、肥満、高脂血症、アテローム性動脈硬化症及び高コレステロール血症かなる群から選ばれるものが含まれるが、それらに限定されない。
本発明において、「医薬組成物」は、本発明による有効成分に加えて、担体、希釈剤、賦形剤などの他の化学成分を含むことができる。従って、前記医薬組成物は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせを含むことができる。医薬組成物は、体内への化合物の投与を容易にする。化合物を投与するための様々な方法には、経口、注射、エアロゾル、非経口及び局所投与などが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において、「担体（carrier）」は、細胞又は組織への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生細胞又は組織への多くの有機化合物の投入を容易にする従来の担体である。
本明細書において、「希釈剤（diluent）」は、対象化合物の生物学的に活性な形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解する溶媒で希釈される化合物を意味する。この分野では、緩衝液に溶解した塩を希釈剤として使用する。従来使用されている緩衝液は、人体溶液の塩形の態を模倣したリン酸緩衝生理食塩水である。緩衝液は、低濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤は化合物の生物学的活性をほとんど変化させない。
本明細書において、「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性及び物理的特性を損なわないような性質を意味する。
本発明の化合物は、様々な薬学的に投与される剤形として製剤化することができる。本発明による医薬組成物を製造する場合、有効成分、具体的に、式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩又は異性体を、製造される剤形を考慮して選択された薬学的に許容される担体と混合する。例えば、本発明による医薬組成物は、必要に応じて、注射剤、経口製剤などとして製剤化することができる。
本発明の化合物は、既知の医薬用担体と賦形剤を使用する従来の方法によって製剤化され、単位容量形態又は多用量容器に充填することができる。製剤の形態は、油性又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液形態であってもよく、従来の分散剤、懸濁剤又は安定化剤を含む。また、加工物は、例えば、使用前に無菌、発熱物質が除去された水に溶解して使用する乾燥粉末の形態であってもよい。本発明の化合物は、カカオバター又は他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を使用することによって坐剤に製剤化されることもできる。経口投与用の固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まる。特に、カプセル剤と錠剤が好ましい。錠剤及び丸剤は腸溶性コーティングが好ましい。固体投与形態は、本発明の化合物をショ糖、乳糖、デンプンなどの一つ以上の不活性希釈剤及びステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤などの担体と混合することによって製造することができる。
本発明による化合物又はそれを含有する医薬組成物は、必要に応じて、他の薬剤、例えば、他の代謝疾患治療剤と組み合わせて投与することができる。
本発明の式（１）の化合物の投与量は、患者の体重、年齢及び病状を考慮した医師の処方によって決定される。成人治療に必要な投与量は、投与の頻度と強度に応じて、１日当たり約０．３～５００ｍｇ範囲である。成人の筋肉内又は静脈内投与の典型的な１日量は、１日当たり約１～３００ｍｇの範囲であり、分割単位投与量で投与することができる。一部の患者の場合、より高い１日量を必要とする場合がある。
本明細書において、用語「治療」は、疾患の症状を示す対象における疾患の進行を抑止、遅延、又は緩和することを意味するため発病症状を示す対象に使用される。
本発明による式（１）で示される新規なアミド誘導体化合物は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）に対して優れた抑制活性を示しているので、ＤＧＡＴ２と関連する代謝性疾患の予防、改善又は治療のために有用に使用することができる。また、本発明による式（１）で示される新規なアミド誘導体化合物は、増加した親油性及び肝臓選択性（liver selectivity）を示し、それにより、肝臓への露出の増加を通じて効能の改善だけでなく、疾患の動物モデル及び臨床診療では半減期が比較的に長いため、服用の便宜性の利点を期待することができる。
以下、本発明について、製造例及び実施例を通じてより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲はそれに限定されない。
下記の実施例では、Ｍはモル濃度を示し、Ｎは、ｎ－濃度を意味する。また、本明細書の反応スキーム、製造例及び実施例で使用される略語と用語の説明は以下の通りである：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＡ：酢酸エチル
ＨＣｌ：塩酸
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
製造例１：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン
Figure 0007451017000006
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３０．０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、２－エトキシフェノール（２０．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４３．８ｇ、１６７ｍｍｏｌ）をトルエン５００ｍＬに溶解し、室温で撹拌した。この反応物にジエチルアゾジカルボキシレート（３０．４ｍＬ）をトルエン５０ｍＬで希釈してゆっくりと滴加した。室温で１５時間撹拌後、ろ過し、ジエチルエーテル３００ｍＬで洗浄し、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率４７％）。
m/z (M+NH4)+ calculated for C18H27NO4: 344, found 344.2
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 6.89-6.95 (m, 4H), 4.07 (m, 3H), 3.9 (bs, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.07 (bs, 1H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.45 (m+s, 3H)
工程２：（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン塩酸塩
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、室温で４Ｍ塩酸溶液を滴加した。室温で４時間撹拌した後、ＴＬＣ実験により反応が完了したことを確認し、減圧下で有機溶媒を除去した。酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥し、減圧蒸留で得られた化合物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
m/z (M+H)+ calculated for C13H19NO2: 221.3, found 222.1
工程３：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン
工程２で得られた（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン塩酸塩と２，６－ジクロロピラジン（５．１０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに混合し、室温で撹拌した。室温で２４時間撹拌した後、ＴＬＣ実験により反応が完了したことを確認し、減圧下で有機溶媒を除去し、酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率９１％）。
m/z (M+Na)+ calculated for C17H20ClN3O2:Na 356.8, found 356.1
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.92-6.80 (m, 2H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.07-3.89 (m, 3H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.67-3.46 (m, 2H), 2.09 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.93 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
製造例２：（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン
Figure 0007451017000007
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバメート
製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（１．４１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．５５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．４４ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンチン（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０)（２３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン５０ｍＬに溶解した後、溶存酸素を撹拌状態しながら窒素バブリングにより除去し、密閉容器内で外気の流入を遮断した。反応物を１１０℃で５時間撹拌し、室温に冷却した。セライトパッドでろ過し、減圧下で有機溶媒を除去した後、反応物を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率８９％）。
m/z (M+H)+ calculated for C22H30N4O4: 415.5, found 415.0
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.40 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.91-6.77 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.48-4.15 (m, 1H), 4.14-3.85 (m, 3H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.52-3.41 (1H), 3.40-3.23 (m, 1H), 2.11 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.88 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバメートをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、撹拌し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを滴加した。ＴＬＣにより反応が完了したことを確認した後、減圧下で有機溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥し、減圧下で有機溶媒を除去して、粗製物生成物を得、さらに精製することなく次の反応を行った。
m/z (M+H)+ calculated for C17H22N4O2: 315.3, found 315.0
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.49 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 3.80-4.25 (m, 7H), 3.25 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.75-1.98 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.27 (m, 1H)
製造例３：メチル２－（４－カルバモイルフェニル）アセテート
Figure 0007451017000008
工程１：４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）安息香酸
塩化チオニル０．３４ｍＬを０℃でメタノール１５０ｍＬにゆっくりと滴加した。次いで４－（カルボキシメチル）安息香酸（１７．０ｇ、９４ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で５．５時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことを確認後、減圧下で有機溶媒を除去した。反応物をジエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄し、得られた水溶液層を０℃で、濃塩酸で酸性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得た（収率７１％）。
工程２：メチル２－（４－カルバモイルフェニル）アセテート
工程１で得られた４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）安息香酸（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、塩化チオニル（０．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと滴加した。室温で４時間撹拌後、減圧下で有機溶媒を除去した。混合物をＴＨＦ５ｍＬに溶解し、次に２５％アンモニア水溶液に０℃でゆっくりと滴加した。１時間撹拌させた後、生成された固体をろ過して、所望の生成物を得た。
製造例４：メチル２－（４－カルバモイルフェニル）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000009
工程１：２－（トリメチルシリル）エチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート
製造例３の工程１で得られた４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）安息香酸（７．１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を窒素存在下でＴＨＦ１２ｍＬに溶解し、０℃で２－（トリメチルシリル）エタン－１－オール（６．５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２４ｇ、９１ｍｍｏｌ）を順に加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１６．３５ｍＬ）をＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、ゆっくりと滴加した。今後物を室温で１５時間撹拌した。出発物質がＴＬＣにより消失したことを確認した後、ろ過し、ジエチルエーテル１００ｍＬで洗浄した。有機層を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した後、有機溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率３５％）。
工程２：２－（トリメチルシリル）エチル４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロップ－２－イル）ベンゾエート
工程１で得られた２－（トリメチルシリル）エチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ベンゾエート（３．８１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％、１．０４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。１５分間撹拌後、ヨードメタン（１．６２ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、室温で１２時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率７６％）。
工程３：４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロップ－２－イル）安息香酸
工程２で得られた２－（トリメチルシリル）エチル４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロップ－２－イル）ベンゾエート（１．０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を窒素存在下でＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、１．０ＭのＴＢＡＦ（４．６５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質が消失されることを確認した後、ＴＨＦを減圧下濃縮し、Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）と１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２に調整し、生成された固体をろ過して得た。
工程４：メチル２－（４－カルバモイルフェニル）－２－メチルプロパノアート
工程３で得られた４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロップ－２－イル）安息香酸を、製造例３の工程２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た。
製造例５：エチル２－（４－カルバモイルフェノキシ）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000010
 ベンジル４－ヒドロキシベンゾエート（０．７３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びエチル２－ブロモ－２－メチルプロパノアート（０．５６３ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を使用して、製造例７、製造例１０の工程２、製造例６の工程３を順次に行って、所望の生成物を得た（収率４６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.72 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.23 (t, 3H)
製造例６：メチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）アセテート
Figure 0007451017000011
工程１：ジメチル２，２’－（１，４－フェニレン)ジアセテート
塩化アセチル（２．９ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（２０ｍＬ）にゆっくりと滴加した。次に、１，４－フェニレンジ酢酸（４．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を溶解し、５時間還流撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことを確認後、混合物を室温に冷却し、減圧下で有機溶媒を除去した。反応物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去して、所望の生成物を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.24 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 2H)
工程２：２－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）酢酸
工程１で得られたジメチル２，２’－（１，４－フェニレン)ジアセテート（４．５８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍＬをゆっくりと滴加し、室温で３時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去し、水で希釈し、２Ｎ塩酸溶液で酸性化させた。酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。再結晶により所望の生成物を得た（収率３０％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.25 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.62 (2H), 3.61 (s, 2H)
工程３：メチル２－（４－カルバモイルフェノキシ）－２－メチルプロパノアート
工程２で得られた２－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）酢酸（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、塩化チオニル（０．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと滴加した。室温で４時間撹拌後、減圧下で有機溶媒を除去し、反応混合物をＴＨＦ５ｍＬに溶解した後、２５％アンモニア水溶液に０℃でゆっくりと滴加した。１時間撹拌した後、得られた固体をろ過して、所望の生成物を得た（収率７４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 7.42 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 12.2, 7.9 Hz, 4H), 6.83 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.57 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.30 (s, 2H)
製造例７：エチル４－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタノエート
Figure 0007451017000012
 ２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、エチル４－ブロモブタノエート（１．０４１ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．３１ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２．０５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応が完了したら、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率６６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.16 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)
製造例８：エチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000013
 ２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（２．０ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）、エチル２－ブロモ－２－メチルプロパノアート（３．８８ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を使用して、製造例７と同様の方法で所望の生成物を得た（収率２６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.11 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.24 (t, 3H)
製造例９：メチル２－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000014
工程１：ジメチル２，２’－（１，４－フェニレン)ビス（２－メチルプロパノアート)
製造例６の工程１で得られたジメチル２，２’－（１，４－フェニレン)ジアセテート（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（６０％、２．１６ｇ、５４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴加した。１５分間撹拌後、ヨードメタン（３．７１ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、室温で１２時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出後、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率７６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.28 (s, 4H), 3.66 (s, 6H), 1.57 (s, 12H)
工程２：メチル２－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
工程１で得られたジメチル２，２’－（１，４－フェニレン)ビス（２－メチルプロパノアート)を使用して、製造例６の工程２と工程３を順次に行って、表題化合物を得た（収率２６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.25-7.29 (m, 4H), 5.31-5.38 (brs, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.56 (s, 12H)
製造例１０：メチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ベンゾエート
Figure 0007451017000015
工程１：メチル（Ｅ）－４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート
メチル４－ブロモベンゾエート（１６．４ｇ、０．０７ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－アクリル酸ブチル（１８ｇ、０．１４ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶解し、溶存酸素を窒素でバブリングして除去し、ビス（トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド（２．５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１２時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させた。減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率７９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)
工程２：メチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）ベンゾエート
工程１で得られたメチル（Ｅ）－４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、パラジウム炭（０．５g)を滴加し、水素バルーンを使用して還元反応を行った。反応が完了したことを確認した後、セライトパッドでろ過し、減圧下で有機溶媒を除去して、所望の生成物を得た（収率９３％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.17 (dd, J = 18.3, 7.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
工程３：３－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）プロパン酸
工程２で得られたメチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）ベンゾエート（４．６７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液１００ｍＬに溶解し、室温で２時間撹拌した。反応が完了したことを確認後、減圧下で有機溶媒を除去し、再結晶により所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.58 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 19.0, 7.9 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.9 Hz, 2H)
工程４：メチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ベンゾエート
工程３で得られた３－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）プロパン酸（２．０８ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を使用して、製造例６の工程３と同様の方法で、アミド反応による所望の生成物を得た（収率６５％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.18 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 5.41 (s, 2H), 3.66 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.02-2.87 (2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
製造例１１：メチル（Ｅ）－４－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート
Figure 0007451017000016
 製造例１０の工程１で得られたメチル（Ｅ）－４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（０．０９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３、４と同様の方法で加水分解反応（収率１００％)及びアミド化反応（収率７６％)により所望の生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.05 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz,1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, H), 6.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.5 (brds, 2H), 3.93 (s, 3H)
製造例１２：メチル（Ｅ）－４－（３－アミノ－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート
Figure 0007451017000017
工程１：メチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１イル）ベンゾエート
ｔｅｒｔ－ブチルメタクリレート（３．９７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）とメチル４－ブロモベンゾエート（３．０ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率４８％）。
1H-NMR (500 MHz, METHANOL-D3) δ 8.04 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 20.5, 13.1 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 4.0, 2.8 Hz, 6H), 3.99-3.85 (m, 7H), 3.63 (s, 2H), 2.11-2.01 (m, 3H), 1.47-1.36 (9H)
工程２：（Ｅ）－３－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－２－メチルアクリル酸
工程１で得られたメチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１イル）ベンゾエート（０．７２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 5H), 7.23 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.17-2.07 (m, 3H)
工程３：メチル（Ｅ）－４－（３－アミノ－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート
工程３で得られた（Ｅ）－３－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－２－メチルアクリル酸（０．５７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程４と同様の方法でアミド化反応により所望の生成物を得た（収率９２％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.10-8.02 (2H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.12 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.03 (d, J = 10.4 Hz, 0H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H)
製造例１３：メチル４－（３－アミノ－２－メチル－３－オキソプロピル）ベンゾエート
Figure 0007451017000018
 工程１：メチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロピル）ベンゾエート
製造例１２の工程１で得られたメチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１イル）ベンゾエート（１．１２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程２と同様の方法で還元反応により所望の生成物を得た（収率９６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.98-7.91 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.91 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.58 (s, 0H), 1.43-1.32 (m, 10H), 1.17 (s, 0H), 1.17-1.10 (3H)
工程２：３－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
工程１で得られたメチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロピル）ベンゾエート（１．０８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.95 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 3H), 3.11 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.34 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.32-1.13 (m, 3H)
工程３：メチル４－（３－アミノ－２－メチル－３－オキソプロピル）ベンゾエート
工程２で得られた３－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－２－メチルプロパン酸（０．８７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程４と同様の方法でアミド化反応により所望の生成物を得た（収率９２％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.10-8.02 (2H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.12 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.03 (d, J = 10.4 Hz, 0H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H)
製造例１４：メチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－フルオロベンゾエート
Figure 0007451017000019
工程１：メチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１イル）－２－フルオロベンゾエート
メチル４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（０．３４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－アクリル酸ブチル（０．３７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率５６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.94 (s, 1H), 7.51 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)
工程２：メチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２－フルオロベンゾエート
工程１で得られたメチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１イル）－２－フルオロベンゾエート（０．２３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程２と同様の方法で還元反応により所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
工程３：３－（３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）プロパン酸
工程２で得られたメチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２－フルオロベンゾエート（０．２３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率９８％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 10.05 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 7.00 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
工程４：メチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－フルオロベンゾエート
工程３で得られた３－（３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）プロパン酸（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程４と同様の方法で所望の生成物を得た（収率９５％）。
製造例１５：メチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－メチルベンゾエート
Figure 0007451017000020
 工程１：メチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１イル）－２－メチルベンゾエート
メチル４－ブロモ－２－メチルベンゾエート（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－アクリル酸ブチル（１．１５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42-7.31 (2H), 6.42 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)
工程２：メチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンゾエート
工程１で得られたメチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１イル）－２－メチルベンゾエート（１．２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程２と同様の方法で還元反応により所望の生成物を得た（収率９６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.89-7.78 (m, 1H), 7.06 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
工程３：３－（４－メトキシカルボニル）－３－メチルフェニル）プロパン酸
工程２で得られたメチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンゾエート（１．１６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率９２％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 10.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H)
工程４：メチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－メチルベンゾエート
工程３で得られた３－（４－メトキシカルボニル）－３－メチルフェニル）プロパン酸（０．９ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程４と同様の方法でアミド化反応を総下で所望の生成物を得た（収率９０％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.84 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
製造例１６：メチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－メトキシベンゾエート
Figure 0007451017000021
 メチル４－ブロモ－２－メトキシベンゾエート（０．９８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を製造例１０と同様の方法で所望の生成物を得た（収率３９％）。
製造例１７：メチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－クロロベンゾエート
Figure 0007451017000022
工程１：メチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１イル）－２－クロロベンゾエート
メチル４－ブロモ－２－クロロベンゾエート（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－アクリル酸ブチル（２．２４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率８５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)
工程２：メチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２－クロロベンゾエート
工程１で得られたメチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１イル）－２－クロロベンゾエート（０．２８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程２と同様の方法で還元反応により所望の生成物を得た（収率８９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.78 (d, J = 8 H, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.92 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
工程３：３－（３－クロロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）プロパン酸
工程２で得られたメチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２－クロロベンゾエート（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.79 (s, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8 Hz, 2H)
工程４：メチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－クロロベンゾエート
工程３で得られた３－（３－クロロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）プロパン酸（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程４と同様の方法でアミド化反応により所望の生成物を得た（収率８９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8 Hz, 2H)
製造例１８：メチル３－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ベンゾエート
Figure 0007451017000023
工程１：メチル（Ｅ）－３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート
メチル３－ホルミルベンゾエート（０．６０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）と（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン（２．０６ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８．２７ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率９４％）。
工程２：メチル３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）ベンゾエート
工程１で得られたメチル（Ｅ）－３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（０．９０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程２と同様の方法で所望の生成物を得た（収率９９％）。
工程３：メチル３－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ベンゾエート
工程２で得られたメチル３－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）ベンゾエート（０．９０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を製造例１０の工程３と工程４を順次に行って、所望の生成物を得た（収率７８％）。
製造例１９：メチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）アセテート
Figure 0007451017000024
工程１：メチル（Ｅ）－４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート
メチル２－（４－ブロモフェニル）アセテート（１６．４ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－アクリル酸ブチル（１８．０ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)
工程２：メチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）ベンゾエート
工程１で得られたメチル（Ｅ）－４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程２と同様の方法で還元反応により所望の生成物を得た（収率９３％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.17 (dd, J = 18.3, 7.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
工程３：３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）プロパン酸
工程２で得られたメチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）ベンゾエート（４．６７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.58 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 19.0, 7.9 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.9 Hz, 2H)
工程４：メチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）アセテート
工程３で得られた３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）プロパン酸（３．７３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程４と同様の方法でアミド化反応により所望の生成物を得た（収率６５％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.18 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 5.41 (s, 2H), 3.66 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.02-2.87 (2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
製造例２０：メチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000025
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）アクリレート
メチル２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパノアート（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－アクリル酸ブチル（０．９８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.56 (dd, J = 15.9, 4.3 Hz, 1H), 7.51-7.42 (2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 6.34 (dd, J = 15.9, 4.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 4.9 Hz, 9H)
工程２：メチル２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）アクリレート（０．９３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程２と同様の方法で還元反応により所望の生成物を得た（収率９６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.23 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)
工程３：３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸
工程２で得られたメチル２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（０．９０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率９６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03-2.84 (2H), 2.82-2.55 (2H), 1.56 (s, 6H)
工程４：メチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
工程３で得られた３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程４と同様の方法でアミド化反応により所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.25 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.00-2.90 (2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 4.3 Hz, 6H)
製造例２１：メチル１－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure 0007451017000026
工程１：メチル（Ｅ）－１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
メチル１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－アクリル酸ブチル（０．９９ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７８％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.62 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.19 (t, J = 3.4 Hz, 2H)
工程２：メチル１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
工程１で得られたメチル（Ｅ）－１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．９３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程２と同様の方法で還元反応により所望の生成物を得た（収率９６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 4.9 Hz, 9H), 1.16 (q, J = 3.7 Hz, 2H)
工程３：３－（４－（１－（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）プロパン酸
工程２で得られたメチル１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．９０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率９７％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.61 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.61 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 1.20 (q, J = 3.5 Hz, 2H)
工程４：メチル１－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
工程３で得られた３－（４－（１－（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニル）プロパン酸（０．７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程４と同様の方法でアミド化反応により所望の生成物を得た（収率９５％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.28-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.61 (t, J = 2.4 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 1.16 (q, J = 3.5 Hz, 2H)
製造例２２：メチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２，６－ジフルオロベンゾエート
Figure 0007451017000027
 メチル４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾエート（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を製造例１０と同様の方法で所望の生成物を得た（収率３９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.02-2.92 (t, 2H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
製造例２３：２－（トリメチルシリル）エチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）２，６－ジクロロベンゾエート
Figure 0007451017000028
工程１：２－（トリメチルシリル）エチル４－ブロモ－２，６－ジクロロベンゾエート
窒素存在下で、４－ブロモ－２，６－ジクロロ安息香酸（３００ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍＬに溶解し、２－（トリメチルシリル）エタン－１－オール（０．２５０ｍＬ、１．６６７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５３０ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７２９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を０℃で順に加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質が消失されることを確認した後、水で反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出した溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率４７％）。
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.52 (s, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 2H), 0.10 (s, 9H)
工程２：２－（トリメチルシリル）エチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２，６－ジクロロベンゾエート
工程１で得られた２－（トリメチルシリル）エチル４－ブロモ－２，６－ジクロロベンゾエート（２０５ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た。
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.45 (s, 2H), 7.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 2H), 1.55 (s, 9H) 1.21-1.15 (m, 2H), 0.10 (s, 9H)
工程３：２－（トリメチルシリル）エチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２，６－ジクロロベンゾエート
工程２で得られた２－（トリメチルシリル）エチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２，６－ジクロロベンゾエート（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程２と同様の方法で還元反応により所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.19 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)
工程４：３－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エチル）カルボニル）フェニル）プロパン酸
工程３で得られた２－（トリメチルシリル）エチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２，６－ジクロロベンゾエート（１４１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た。
工程５：２－（トリメチルシリル）エチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）２，６－ジクロロベンゾエート
工程４で得られた３－（３，５－ジクロロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エチル）カルボニル）フェニル）プロパン酸を使用して、製造例１０の工程４と同様の方法でアミド化反応により所望の生成物を得た。
製造例２４：２－（トリメチルシリル）エチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）２，６－ジメチルベンゾエート
Figure 0007451017000029
 工程１：２－（トリメチルシリル）エチル４－ブロモ－２，６－ジメチルベンゾエート
－ブロモ－２，６－ジメチル安息香酸（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を使用して、製造例２３の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率６９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.19 (s, 2H), 4.40 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.11 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 0.07 (d, J = 3.1 Hz, 9H)
工程２：２－（トリメチルシリル）エチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルベンゾエート
工程１で得られた２－（トリメチルシリル）エチル４－ブロモ－２，６－ジメチルベンゾエート（１．９９ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率５０％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.17-7.10 (2H), 6.35 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.07 (d, J = 2.4 Hz, 9H)
工程３：２－（トリメチルシリル）エチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２，６－ジメチルベンゾエート
工程２で得られた２－（トリメチルシリル）エチル（Ｅ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２，６－ジメチルベンゾエート（１．１３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程２と同様の方法で還元反応により所望の生成物を得た（収率６９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 6.85 (s, 2H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.45-1.39 (9H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)
工程４：３－（３，５－ジメチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エチル）カルボニル）フェニル）プロパン酸
工程３で得られた２－（トリメチルシリル）エチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２，６－ジメチルベンゾエート（０．７８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率６０％）。
工程５：２－（トリメチルシリル）エチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２，６－ジメチルベンゾエート
工程４で得られた３－（３，５－ジメチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エチル）カルボニル）フェニル）プロパン酸を使用して、製造例１０の工程４と同様の方法でアミド化反応により所望の生成物を得た（収率８８％）。
製造例２５：エチル１－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 0007451017000030
工程１：エチル１－（４－ホルミルフェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート
４－フルオロベンズアルデヒド（０．８６４ｍＬ８．０６ｍｍｏｌ）、エチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．４９０ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６．１１ｍＬ）に溶解した。温度を１００℃に上げ、１６時間撹拌した。反応が完了したら、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率８１％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ δ 9.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 6.97-6.78 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.10-2.88 (m, 2H), 2.61-2.43 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 2H), 1.23 (m, 3H)
工程２：エチル（Ｅ）－１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート
工程１で得られたエチル１－（４－ホルミルフェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．５２ｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）と（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホランは（０．９７４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９．９５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率８４％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.55-2.37 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程３：エチル１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート
工程２で得られたエチル（Ｅ）－１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．６６９ｍｍｏｌ）を製造例１０の工程２と同様の方法で還元反応により所望の生成物を得た（収率９９％）。
工程４：エチル１－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート
工程３で得られたエチル１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．６６０ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３と工程４を順次に行って、所望の生成物を得た（収率６９％）。
製造例２６：エチル１－（４－カルバモイル－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 0007451017000031
 ｔｅｒｔ－ブチル３，４，５－トリフルオロベンゾエート（０．５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とエチルピペリジン－４－カルボキシレート（０．３９８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を使用して、製造例２５の工程１、製造例１０の工程３、工程４を順次に行って、所望の生成物を得た（収率５８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.33 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.42 (d, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.29 (t, 3H)
製造例２７：エチル２－（１－（４－カルバモイル－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）アセテート
Figure 0007451017000032
 ｔｅｒｔ－ブチル３，４，５－トリフルオロベンゾエート（０．５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とエチル２－（ピペリジン－４－イル）アセテート（０．４４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を製造例２６と同様の方法を使用して、所望の生成物を得た（収率５９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.27 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.79 (d, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)
製造例２８：エチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000033
 ４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）とエチル２－ブロモ－２－メチルプロパノアート（２．４０４ｍＬ、１６．３８ｍｍｏｌ）を製造例２５と同様の方法を使用して、所望の生成物を得た（収率２９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.07 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.26 (t, 3H)
製造例２９：エチル３－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）プロパノアート
Figure 0007451017000034
 ４－ブロモベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）と（カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン（１．２２４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１８の工程１と製造例１０の方法を順次に行って、所望の生成物を得た（収率６６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.14 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.25 (t, 3H)
製造例３０：エチル４－（４－カルバモイルフェノキシ）ベンゾエート
Figure 0007451017000035
 ベンジル４－フルオロベンゾエート（０．５ｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）、エチル４－ヒドロキシベンゾエート（０．３６１ｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）を使用して、製造例２５の工程１、製造例１０の工程２、製造例６の工程３を順次に行って、所望の生成物を得た（収率１１％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.06 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.08 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 1.40 (t, 3H)
製造例３１：メチル（Ｒ）－３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000036
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（Ｒ）－３－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－メチル－３－オキソプロピル）フェニル）アセテート
（Ｓ）－４－ベンジル－３－プロピオニルオキサゾリジン－２－オン（１．３６３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を無水のテトラヒドロフランに溶解し、温度を－７８℃に下げ、混合物を１５分間撹拌した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．３８ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ)をゆっくりと滴加した。反応溶液を同じ温度で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ブロモメチル）フェニル）アセテート（２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を滴加した。同じ温度で６時間撹拌した後に、温度を室温に上げた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率９４％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.13 (d, J = 7.3 Hz, 3H)
工程２：メチル（Ｒ）－３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（Ｒ）－３－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－メチル－３－オキソプロピル）フェニル）アセテート（２．４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）及び水（７ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（３．３６ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．９２１ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）を室温で順次に加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌し、１Ｎ塩酸で反応を停止させた。得られた生成物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル（２８ｍＬ）に溶解し、温度を０℃に下げた。溶液の色が黄色になるまでジアゾメタン（ジエチルエーテル中０．５Ｍ)を滴加した。反応溶液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率３１％）。
工程３：メチル（Ｒ）－３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
工程２で得られたメチル（Ｒ）－３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を製造例１０の工程３、４を順次に行って、所望の生成物を得た（収率８７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.16 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
製造例３２：メチル（Ｓ）－３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000037
 （Ｒ）－４－ベンジル－３－プロピオニルオキサゾリジン－２－オン（０．７４４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ブロモメチル）フェニル）アセテート（１．００ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を使用して、製造例３１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率２５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.16 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
製造例３３：メチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート
Figure 0007451017000038
工程１：２－（４－（３－メトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸
ジイソプロピルアミン（１．８６７ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）を無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、－７８℃で２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（５．２４ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。反応溶液を同じ温度で２０分間撹拌した。温度を室温に上げて１０分間撹拌した後、温度を再び－７８℃に下げて１０分間撹拌した。反応溶液を無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解したイソ酪酸メチル（１．５０１ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）に滴加した。反応溶液を－７８℃で１時間撹拌し、無水のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した２－（４－（ブロモメチル）フェニル）酢酸（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴加した。温度を室温に上げ、反応溶液を２０分間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率８２％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)
工程２：メチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート
工程１で得られた２－（４－（３－メトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸（０．９０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を使用して、製造例６の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率８７％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.17 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)
製造例３４：エチル４－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）ベンゾエート
Figure 0007451017000039
 エチル４－フルオロベンゾエート（０．５２４ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）とベンジルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（１．１０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を使用して、製造例２５の工程１、製造例１０の工程２、製造例６の工程３を順次に行って、所望の生成物を得た（収率２６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.97 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.96 (d, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.43 (t, 3H)
製造例３５：１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007451017000040
工程１：エチル１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
エチルピペリジン－４－カルボキシレート（０．９８０ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１７６ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－エチルピリミジン（０．７９６ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．３６ｍＬ）に溶解し、１００℃で４時間撹拌した。反応が完了したら、反応液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率９６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.16 (s, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
工程２：１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
工程１で得られたエチル１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．５６ｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）を使用して、製造例６の工程２と工程３を順次に行って、所望の生成物を得た（収率１４％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.16 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.76 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.48 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.19 (t, 3H)
製造例３６：メチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000041
工程１：メチル２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
メチル２－メチル－２－（ｐ－トリル）プロパノアートをＤＣＥ（５５．３ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．６３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（０．０８５ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、ＥＡで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させた。シリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た（収率５６．７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.37-7.27 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 3.65 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 3.2 Hz, 6H)
工程２：メチル２－（４－シアノメチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
工程１で製造したメチル２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（３６．０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。水を加えることにより反応を停止させた後、ジエチルエーテルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させた。シリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た（収率５２．４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.54 (d, J = 15.6 Hz, 6H)
工程３：メチル２－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
工程２で製造したメチル２－（４－シアノメチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（１．４６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（８．４ｍＬ）に溶解し、４ＮＨＣｌ溶液（８．４０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させた。シリカゲルカラムにより所望の生成物を得た（収率３２．１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 1.57 (s, 6H)
工程４：２－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）酢酸
工程３で製造したメチル２－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（２７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（２．５８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、ＥＡで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させた。シリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.36-7.19 (m, 7H), 3.75-3.57 (m, 6H), 1.69-1.50 (m, 6H)
工程５：メチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
工程４で製造した２－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）酢酸（２６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を使用して、製造例６の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 59.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.56 (t, J = 14.6 Hz, 6H)
製造例３７：メチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）プロパノアート
Figure 0007451017000042
 ２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン酸（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（０．９４ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦを５滴加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。濃縮物をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶解し、温度を０℃に下げ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．５５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水と塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパノアートが得られた。次に、製造例１０と同様の方法を順次に使用して、所望の生成物を得た（収率３１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.37-7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.67 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.66-1.44 (m, 6H)
製造例３８：エチル３－（４－（３－カルバモイルアゼチジン－１－イル）フェニル）プロパノアート
Figure 0007451017000043
工程１：ベンジル１－（４－ホルミルフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート
１－（４－ホルミルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸（１．５０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（１．２５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．３ｍＬ）に加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水と塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（収率５６％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.74 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45-7.29 (m, 5H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.26-4.13 (m, 4H), 3.70-3.59 (m, 1H)
工程２：１－（４－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
工程１で得られたベンジル１－（４－ホルミルフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート（１．２０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を使用して、製造例２５の工程２と工程３を順次行って、表題化合物を得た（収率５２％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.18-3.97 (m, 6H), 3.59 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.30-1.16 (m, 3H)
工程３：エチル３－（４－（３－（クロロカルボニル）アゼチン－１－イル）フェニル）プロパノアート
工程２で合成した１－（４－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）アゼチジン－３－カルボン酸（５９０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した後、温度を０℃に下げた。塩化オキサリル（０．３７ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、徐々に室温まで上昇させた。反応の完了後、減圧下濃縮し、さらに精製することなく次の反応に用いた（収率９９％）。
m/z (M+H)+ calculated for C15H19ClNO3: 296, found 296
工程４：エチル３－（４－（３－カルバモイルアゼチジン－１－イル）フェニル）プロパノアート
工程３で得られたエチル３－（４－（３－（クロロカルボニル）アゼチン－１－イル）フェニル）プロパノアート（６２９ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）を使用して、製造例６の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.08-6.90 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 23.8, 15.6 Hz, 2H), 6.09 (s, NH), 5.59 (s, NH), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.87-3.54 (m, 2H), 3.50-3.32 (m, 2H), 3.02-2.86 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72-2.43 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
製造例３９：メチル２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート
Figure 0007451017000044
工程１：１－（５－（メトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
ピペリジン－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）とメチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、ＴＥＡ（１０８μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で撹拌した。１時間撹拌した後、ＴＬＣにより反応が完了したことを確認した。抽出工程を通じてＤＭＦを除去し、中和して有機層を得た後、硫酸マグネシウムで水を除去し、得られた物質を減圧下蒸留し、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１)により精製して、１－（５－（メトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率３９％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, Methanol-D4) δ 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.75-1.49 (m, 2H)
工程２：メチル２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート
工程１で得られた１－（５－（メトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（４２．８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を使用して、製造例６の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率８８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.80 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 4.81-4.70 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.86-3.75 (m, 3H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.65 (tt, J = 10.7, 3.9 Hz, 1H), 2.12-1.84 (m, 5H), 1.86-1.61 (m, 3H)
製造例４０：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）フェニル）アセテート
Figure 0007451017000045
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）アセテート（０．３ｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）とエチルピペリジン－４－カルボキシレート（０．２０９ｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）を使用して、製造例２の工程１、製造例６の工程２、工程３と同様の方法を順次に行って、所望の生成物を得た（３工程収率２０．１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.83 (2H), 5.60 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.70 (td, J = 12.1, 2.4 Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.96 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.84 (qd, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 10.5 Hz, 9H)
製造例４１：メチル２－（４－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000046
 メチル２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパノアート（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（０．１７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を使用して、製造例２と製造例６の工程３の方法を順次に行って、所望の生成物を得た（収率６４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.23-7.13 (m, 2H), 6.91-6.80 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.72 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 2.27 (qd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.84 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.3 Hz, 6H)
製造例４２：メチル２－（６－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000047
 メチル２－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノアート（２．０５ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（２．１３ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を、製造例４１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率１２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.15 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.30 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.95-2.76 (m, 2H), 2.45-2.28 (m, 1H), 2.00-1.88 (2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.53 (d, J = 1.8 Hz, 6H)
製造例４３：エチル２－（５－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）アセテート
Figure 0007451017000048
工程１：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（４．３７ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、ベンジルブロミド（２．７２ｍＬ、２２．８７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６．３２ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却器を連結し、反応混合物を２時間加熱した。反応終了後、得られた生成物を室温まで冷却し、水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで水気を除去した。減圧下蒸留により得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（６．０９ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ、収率９９％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.45-7.27 (m, 6H), 5.12 (s, 2H), 4.07-3.91 (2H), 2.91-2.71 (2H), 2.56-2.39 (m, 1H), 1.88 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.44 (t, J = 15.1 Hz, 9H)
工程２：ベンジルピペリジン－４－カルボキシレート
工程１で得られた４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（６．０９ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）を、製造例２の工程２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４８％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 2.98 (td, J = 8.5, 4.1 Hz, 2H), 2.58 (td, J = 12.1, 2.7 Hz, 2H), 2.50 (qd, J = 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.7, 3.2 Hz, 2H), 1.70-1.47 (m, 2H)
工程３：ベンジル１－シアノピペリジン－４－カルボキシレート
工程２で得られたベンジルピペリジン－４－カルボキシレート（１．９９３４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、ＤＩＰＥＡ（４．７６ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）とシアノブロミド（０．５７３ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸留により得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、ベンジル１－シアノピペリジン－４－カルボキシレート（２．１８３８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、収率９８％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.45-7.27 (m, 5H), 5.20-5.05 (2H), 3.41 (td, J = 8.5, 4.3 Hz, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.57-2.37 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 2H), 1.92-1.73 (2H)
工程４：ベンジル１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
工程３で得られたベンジル１－シアノピペリジン－４－カルボキシレート（２．１８３８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、塩化アンモニウム（０．７１７ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（０．８７２ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間反応した。反応終了後、水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸留により得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、ベンジル１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２．５７ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、収率９９％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.95 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 12.3, 4.3 Hz, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.78 (dt, J = 13.3, 3.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.76-2.56 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 2H), 1.74 (ddd, J = 24.6, 11.3, 4.0 Hz, 2H)
工程５：ベンジル１－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
工程４で合成したベンジル１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．４６５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（１．４０９ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）とエチル２－ブロモアセテート（１．２７７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸留により得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、ベンジル１－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．８０３９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、収率９５％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.44-7.27 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.31-4.19 (m, 2H), 4.03 (td, J = 8.5, 4.6 Hz, 2H), 3.13-2.93 (m, 2H), 2.55 (tt, J = 11.1, 3.8 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.81 (ddd, J = 24.8, 11.1, 4.2 Hz, 2H), 1.32-1.26 (m, 3H)
工程６：１－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
工程５で得られたベンジル１－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．８０３９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、製造例１０の工程２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率７９％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 5.35 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 2H), 3.14-2.93 (m, 2H), 2.61-2.42 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 13.7, 3.2 Hz, 2H), 1.71 (ddd, J = 24.7, 11.4, 4.1 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 3H)
工程７：エチル２－（５－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）アセテート
工程６で得られた１－（２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（１．０８５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、製造例６の工程３と同様の方法で使用して所望の生成物を得た（収率１３％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 5.35 (s, 2H), 4.32-4.16 (2H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.96 (td, J = 12.6, 2.7 Hz, 2H), 2.50-2.34 (2H), 1.84 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.74 (td, J = 12.1, 4.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
製造例４４：エチル２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）アセテート
Figure 0007451017000049
 ピペリジン－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、２．３４１ｍｍｏｌ）とエチル２－ブロモアセテート（３１１μＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を製造例４３の工程３と同様の方法で使用して、所望の生成物を合成した（収率３６％）。
1H-NMR (MeOD) δ 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.35-2.16 (m, 3H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
製造例４５：エチル１－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 0007451017000050
 エチルピペリジン－４－カルボキシレート（０．１３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパノアート（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を製造例４１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率７２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.27-7.15 (m, 2H), 6.95-6.75 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.19-4.06 (2H), 3.60 (dt, J = 12.3, 3.4 Hz, 2H), 2.83-2.66 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 2H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
製造例４６：メチル６－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）ニコチネート
Figure 0007451017000051
工程１：３－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１．２２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、ベンジルブロミド（０．８０８ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．２１６ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間室温で撹拌した。反応終了後、水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸留により得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、３－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１．７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、収率９８％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.34 (s, 5H), 5.12 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.43 (d, J = 11.0 Hz, 9H)
工程２：ベンジルピロリジン－３－カルボキシレート
工程１で得られた３－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１．７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を、製造例２の工程２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.44-7.26 (m, 14H), 7.10 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 6H), 5.12 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.00 (td, J = 8.5, 4.6 Hz, 2H), 3.07-2.87 (m, 2H), 2.61-2.42 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H), 1.90-1.67 (m, 2H)
工程３：メチル６－（３－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－１－イル）ニコチネート
工程２で得られたベンジルピロリジン－３－カルボキシレート（１．２７７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を、製造例２の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４６％）。
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 16.0, 12.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87-3.75 (2H), 3.76-3.63 (1H), 3.63-3.48 (1H), 3.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.43-2.28 (m, 2H)
工程４：１－（５－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸
工程３で得られたメチル６－（３－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－１－イル）ニコチネート（５２４ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）を、製造例１０の工程２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (MeOD) δ 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 3.71-3.51 (m, 3H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42-2.25 (m, 2H)
工程５：メチル６－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）ニコチネート
工程４で得られた１－（５－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（４２３ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、温度を０℃に下げ、塩化アンモニウム（３８０ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８６μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３７ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３８９ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、反応温度を室温に上げ、１２時間撹拌した。反応終了後、水を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸留により得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、メチル６－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）ニコチネート（２１３ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ、収率５１％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.66-8.61 (1H), 8.02-7.96 (1H), 6.54-6.46 (1H), 3.85-3.80 (4H), 3.79-3.71 (1H), 3.69-3.56 (2H), 3.55-3.42 (1H), 3.23-3.06 (1H), 2.37-2.07 (3H)
製造例４７：ｔｅｒｔ－ブチル３－カルバモイル－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007451017000052
工程１：３－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（５１８ｍｇ、２．４０７ｍｍｏｌ）を、製造例４３の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率９３％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.44-7.26 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.66-3.39 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50-1.33 (9H)
工程２：３－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート
工程１で得られた３－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６８４ｍｇ、２．２４０ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦに溶解し、ヨードメタン（０．４２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を－７８℃に下げ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．７２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。ＴＬＣ確認後、アンモニウムヒドロキシド水溶液で反応を停止し、有機層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸留により得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、３－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（５９４ｍｇ、２．２４０ｍｍｏｌ、収率８３％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.33 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 16.0, 11.0 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 13.6, 6.7 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 33.6, 11.2 Hz, 1H), 2.32 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 1.86-1.66 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (d, J = 36.1 Hz, 3H)
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸
工程２で得られた３－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（８０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を、製造例１０の工程２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 3.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.47-3.31 (m, 2H), 3.09 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (s, 3H)
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－カルバモイル－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
工程３で得られた１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を製、造例４６の工程５と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６２％）。
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 5.87-5.28 (2H), 3.81-3.61 (m, 1H), 3.50 (d, J = 36.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.79 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 12.5 Hz, 10H), 1.36 (d, J = 13.7 Hz, 3H)
製造例４８：メチル６－（３－カルバモイル－３－メチルピロリジン－１－イル）ニコチネート
Figure 0007451017000053
工程１：ベンジル３－メチルピロリジン－３－カルボキシレート
製造例４７の工程２で得られた３－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（５１０ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）を、製造例２の工程２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.44-7.25 (m, 5H), 5.28-5.11 (m, 2H), 3.76 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 12.6, 7.5, 4.3 Hz, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.53-2.34 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 1H), 1.41 (s, 3H)
工程２：メチル６－（３－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）ニコチネート
工程１で得られたベンジル３－メチルピロリジン－３－カルボキシレート（３５７ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）とメチル６－クロロニコチネート（３０７ｍｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）を、製造例２の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２３％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 6H), 6.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.13-4.00 (1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.48-3.30 (1H), 2.52 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 7.1, 5.7 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H)
工程３：１－（５－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸
工程２で得られたメチル６－（３－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－メチルピロリジン－１－イル）ニコチネート（１３０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、製造例１０の工程２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (MeOD) δ 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09-3.98 (1H), 3.87 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.41 (s, 3H)
工程４：メチル６－（３－カルバモイル－３－メチルピロリジン－１－イル）ニコチネート
工程３で得られた１－（５－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸（９７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、製造例４６の工程５と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５９％）。
1H-NMR (MeOD) δ 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.69-3.56 (m, 2H), 2.87-2.81 (2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.56-2.40 (m, 1H), 2.10-1.94 (1H), 1.46 (d, J = 22.3 Hz, 3H)
製造例４９：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）アセテート
Figure 0007451017000054
 ２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．３６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を、製造例３８の工程１と同様の方法を使用して、生成物を得た（収率８５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.22-7.14 (m, 2H), 6.87 (dt, J = 9.5, 2.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)
製造例５０：メチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェニル）アセテート
Figure 0007451017000055
 メチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテート（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．２９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を使用して、製造例３８の工程１、製造例２の工程２、製造例６の工程３の方法を順次に行って、所望の生成物を得た（収率５２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.25-7.19 (m, 2H), 6.89 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 2H)
製造例５１：メチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェニル）プロパノアート
Figure 0007451017000056
 メチル２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）アセテート（３．１０ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（６．８７ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を使用して、製造例４の工程２、製造例１０の工程２、製造例５０を順次に行って、所望の生成物を得た（収率６３％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 43.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.74-3.57 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H)
製造例５２：メチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート
Figure 0007451017000057
 メチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノアート（０．８０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）とメチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテート（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を使用して、製造例４の工程１、製造例６の工程２、工程３を順次に行って、所望の生成物を得た（収率３４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)
製造例５３：エチル（Ｒ）－２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパノアート
Figure 0007451017000058
 ベンジル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテート（０．８０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）とエチル（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノアート（０．４３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を使用して、製造例４の工程１、製造例１０の工程２、工程４を順次に行って、所望の生成物を得た（収率３３％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.70 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
製造例５４：メチル（Ｓ）－２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパノアート
Figure 0007451017000059
 メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノアート（１．０８１ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）とベンジル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテート（２．５ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、製造例４の工程１、製造例１０の工程２、工程４を順次に行って、所望の生成物を得た（３工程収率１１．３％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.25-7.16 (m, 2H), 6.88 (dt, J = 9.4, 2.5 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 28.4 Hz, 2H), 4.77 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.43-1.04 (m, 3H)
製造例５５：エチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000060
 ベンジル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテート（０．８０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）とエチル２－ブロモ－２－メチルプロパノアート（１．２９ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を使用して、製造例３８の工程１、製造例１０の工程２、工程４を順次に行って、所望の生成物を得た（収率５５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.88-5.29 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
製造例５６：メチル２－（４－（（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000061
 メチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテート（１．５０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）とメチル２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（２．６９ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を使用して、製造例３８の工程１、製造例６の工程２、工程３を順次に行って、所望の生成物を得た（収率５２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.43-7.28 (m, 4H), 7.18 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 6.95 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.57 (s, 6H)
製造例５７：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン
Figure 0007451017000062
 ２－（ベンジルオキシ）フェノール（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）とブロモシクロブタン（２．７０ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を、製造例７３と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.28 (td, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.68-3.50 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.23-1.75 (m, 6H), 1.73-1.52 (m, 2H)
製造例５８：メチル２－（４－（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000063
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート
メチル２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（５．４０ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート（３．４５ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）を、製造例３３の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率７８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D:) δ 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (s, 6H)
工程２：メチル２－（４－（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程３、工程４を順次に行って、所望の生成物を得た（収率７２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 49.4 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.79 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.15 (d, J = 1.4 Hz, 6H)
製造例５９：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート
Figure 0007451017000064
 製造例５８の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、製造例６の工程２、工程３を順次に行って、所望の生成物を得た（収率７６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (s, 6H)
製造例６０：ベンジル（Ｅ）－４－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート
Figure 0007451017000065
工程１：ベンジル４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート
４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（８．５０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（１１．８４ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を製、造例３８の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.42-7.27 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.88-1.76 (m, 6H), 1.49-1.37 (m, 6H)
工程２：ベンジル４－ホルミルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート
塩化オキサリル（１．０２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、温度を－７８℃に下げた。ＤＭＳＯ（１．２５ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）をさらに加え、５分後に、工程１で得られたベンジル４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して加えた。さらに１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（３．６９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温に上げた。水を加えた後、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.44 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 1.91-1.82 (m, 6H), 1.72-1.62 (m, 6H)
工程３：ベンジル（Ｅ）－４－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート
工程２で得られたベンジル４－ホルミルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、製造例１８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.39-7.27 (m, 5H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 1.91-1.81 (m, 6H), 1.59-1.55 (m, 6H)
製造例６１：メチル４－（２－アミノ－２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート
Figure 0007451017000066
 ２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）酢酸（０．９０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を、製造例６の工程３と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率８４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 5.51 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.62-1.47 (m, 6H)
製造例６２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート
Figure 0007451017000067
 １－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゼン（５．００ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート（３．４６ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）を使用して、製造例３３の工程１、製造例１０の工程１、工程２、製造例６の工程２、工程３を順次に行って、所望の生成物を得た（収率３１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D:) δ 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.10 (s, 6H)
製造例６３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート
Figure 0007451017000068
 ２－（４－（ブロモメチル）フェニル）酢酸（１４．０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート（２６．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、製造例３３と同様の方法を使用して、所望の生成物を得た（収率４２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D:) δ 7.19-7.11 (m, 4H), 5.38 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.46-1.37 (9H), 1.11 (s, 6H)
製造例６４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－（３－カルバモイルピペリジン－１－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート
Figure 0007451017000069
 １－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゼン（５．００ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート（３．４６ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）を使用して、製造例３３の工程１、製造例２の工程１、製造例６の工程２、工程３を順次に行って、所望の生成物を得た（収率１６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D:) δ 7.18-7.09 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79-6.66 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 16.0, 13.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 1H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 9H), 1.15-1.06 (m, 6H)
製造例６５：ベンジル（Ｅ）－２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
Figure 0007451017000070
 ２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン酸（５．００ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（４．２２ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）を使用して、製造例４３の工程１、製造例１０の工程１、工程３、工程４を順次に行って、所望の生成物を得た（収率６０％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.66-7.59 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.47-6.40 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
製造例６６：（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン
Figure 0007451017000071
 製造例７０の工程３で得られた（Ｒ）－３－エトキシ－２－（ピペリジン－３－イルオキシ）ピリジン塩酸塩（５．９０ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）と２，４－ジクロロピリミジン（３．７４ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）を、製造例１の工程３と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.05-3.59 (m, 6H), 2.25-1.90 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
製造例６７：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（（２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート
Figure 0007451017000072
 製造例６３で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と２，４－ジクロロピリミジン（０．２０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、製造例２の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.17 (s, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.12 (s, 6H)
製造例６８：（Ｒ）－４－クロロ－２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン
Figure 0007451017000073
 製造例１の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）と２，４－ジクロロピリミジン（１３．９ｇ、９３ｍｍｏｌ）を、製造例１の工程２、工程３と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率１９％）。
m/z (M+H)+ calculated for C17H21ClN3O2: 334, found 334
製造例６９：（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン
Figure 0007451017000074
 製造例１の工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）と２，４－ジクロロピリミジン（１３．９ｇ、９３ｍｍｏｌ）を、製造例１の工程２、工程３と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率７２％）。
m/z (M+H)+ calculated for C17H21ClN3O2: 334, found 334
製造例７０：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン
Figure 0007451017000075
工程１：２－クロロ－３－エトキシピリジン
２－クロロ－３－ヒドロキシピリジン（１０．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１４．４５ｇ、９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１．３４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７７ｍＬに加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水と塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.96 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
水素化ナトリウム（３．３８ｇ、８４ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ９６ｍＬに加え、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１７．００ｇ、８４ｍｍｏｌ）をさらに加えた。温度を６０℃に上げ、反応混合物を１時間撹拌した。工程１で得られた２－クロロ－３－エトキシピリジン（１２．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた後、２４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水と塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（収率７５％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.68 (td, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 100.2 Hz, 4H), 2.16-1.96 (m, 1H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.50-1.27 (m, 12H)
工程３：（Ｒ）－３－エトキシ－２－（ピペリジン－３－イルオキシ）ピリジン塩酸塩
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３１．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）を、製造例１の工程２と同様の方法で使用して、表題化合物を得た。
工程４：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）
工程３で得られた（Ｒ）－３－エトキシ－２－（ピペリジン－３－イルオキシ）ピリジン塩酸塩（３０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）と２，６－ジクロロピラジン（１９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、製造例１の工程３と同様の方法で使用して、表題化合物を得た（収率８０％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.96 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.24 (td, J = 7.0, 3.4 Hz, 1H), 4.05-3.83 (m, 3H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.35-1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
製造例７１：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン
Figure 0007451017000076
 製造例１の工程２ので得られた（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）と２，６－ジクロロピリジン（１１．３７ｇ、７７ｍｍｏｌ）、を製造例１の工程３と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.44-7.29 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 3H), 6.73-6.49 (m, 1H), 6.49-6.32 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.95-3.78 (m, 1H), 3.35-3.18 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.97-1.75 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.40 (q, J = 6.9 Hz, 3H)
製造例７２：（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン
Figure 0007451017000077
 製造例１の工程２で得られた（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（０．２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、製造例１の工程３と同様の方法で使用して、表題化合物を得た（収率８６％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.14-6.31 (m, 5H), 4.79-3.18 (m, 7H), 2.04 (s, 3H), 1.60 (s, 1H), 1.30 (dt, J = 29.7, 6.7 Hz, 3H)
製造例７３：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン
Figure 0007451017000078
工程１：１－（ベンジルオキシ）－２－イソプロポキシベンゼン
２－（ベンジルオキシ）フェノール（１．１５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、２－ブロモプロパン（１．４１３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．１７ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１９ｍＬに溶解し、４５℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことを確認後、減圧下で有機溶媒を除去した。酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出後、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率９３％）。
m/z (M+H)+ calculated for C16H18O2: 242, found 243
工程２：２－イソプロポキシフェノール
工程１で得られた１－（ベンジルオキシ）－２－イソプロポキシベンゼン（１．３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍＬに溶解し、パラジウム炭（０．１４３ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）を滴加し、水素バルーンを使用して脱保護反応を行った。反応が完了したことを確認し、セライトパッドでろ過し、減圧下で有機溶媒を除去して、所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.02-6.75 (m, 4H), 5.69 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 6H)
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（２－イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
工程２で得られた２－イソプロポキシフェノール（０．８１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．０７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、製造例１の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率１３．６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.01-6.81 (m, 4H), 4.45 (td, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (q, J = 2.9 Hz, 6H)
工程４：（Ｒ）－３－（２－イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン
工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（２－イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２７ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を、製造例１の工程２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た。
m/z (M+H)+ calculated for C16H18O2: 235.3, found 236.2
工程５：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン
工程４で得られた（Ｒ）－３－（２－イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン（０．１８９ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を、製造例１の工程３と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２５％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.01-6.85 (m, 4H), 4.44 (td, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (qd, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H), 3.64-3.47 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 1.32-1.18 (m, 6H)
製造例７４：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン
Figure 0007451017000079
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、２－メトキシフェノール（１．２３ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を、製造例１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（３工程収率３２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.13-6.82 (m, 4H), 4.31 (td, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.97-3.64 (m, 4H), 3.57-3.33 (m, 2H), 2.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.03-1.82 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 1H)
製造例７５：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン
Figure 0007451017000080
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメトキシ）フェノール（１．７７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を、製造例１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45-7.28 (1H), 7.25-7.07 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.93-3.70 (m, 1H), 3.67-3.39 (2H), 2.15 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 1H)
製造例７６：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－（２－フルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン
Figure 0007451017000081
工程１：１－（ベンジルオキシ）－２－（２－フルオロエトキシ）ベンゼン
２－フルオロエタン－１－オール（１．１０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）、２－（ベンジルオキシ）フェノール（３．２６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．５０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに溶解し、室温で撹拌した。反応混合物に、トルエン４４ｍＬｄ希釈したジエチルアゾジカルボキシレート（３．８２ｍＬ）をゆっくりと滴加した。室温で１５時間撹拌後、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率７６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.53-7.27 (m, 5H), 7.05-6.84 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (dt, J = 47.4, 4.2 Hz, 2H), 4.29 (dt, J = 27.7, 4.3 Hz, 2H)
工程２：２－（２－フルオロエトキシ）フェノール
工程１で得られた１－（ベンジルオキシ）－２－（２－フルオロエトキシ）ベンゼン（１．５０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）とパラジウム炭（０．６５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をメタノール１２２ｍＬに溶解し、水素ガスを吹き込みながら室温で撹拌した。１５時間撹拌後、ろ過、減圧下で有機溶媒を除去した（収率９６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.04-6.75 (m, 4H), 5.76-5.61 (1H), 4.90-4.63 (m, 2H), 4.40-4.18 (2H)
工程３：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－（２－フルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、工程２で得られた２－（２－フルオロエトキシ）フェノール（０．９１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、製造例１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.11-6.85 (m, 4H), 4.71 (dt, J = 47.6, 4.1 Hz, 2H), 4.41-4.28 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 13.5, 3.0 Hz, 1H), 3.83-3.47 (m, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 1H)
製造例７７：（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－シクロプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン
Figure 0007451017000082
 ２－（ベンジルオキシ）フェノール（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）とシクロプロピルブロミド（３．６３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、製造例７３と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率８．１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 1H), 4.23 (td, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 1H), 0.74 (d, J = 4.6 Hz, 4H)
製造例７８：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３’－（クロロカルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート
Figure 0007451017000083
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロリン－２－イル）フェニル）プロパノアート
製造例６４で得られた中間体ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．８７０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート)ジボロン（０．８４６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．８１８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１３．８９ｍＬ）に溶解し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム、ジクロロメタン付加物（０．１１３ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１６時間還流下撹拌した。得られた生成物をセライトパッドでろ過し、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た（収率３２．４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.69-7.54 (2H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.55 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (s, 12H), 1.12 (s, 6H)
工程２：エチル３’－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロリン－２－イル）フェニル）プロパノアート（０．１７３ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、エチル３－ブロモベンゾエート（０．１００ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム及びジクロロメタン付加物（０．０１８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４．３７ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．６５５ｍＬ、１．３１０ｍｍｏｌ）を滴加し、９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、セライトパッドでろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た（収率６８．６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.24 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.43-1.37 (m, 12H), 1.15 (s, 6H)
工程３：３’－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸
工程２で得られたエチル３’－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート（０．１１４５ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウムを使用して加水分解反応を行って、所望の生成物を得た（収率３２．１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３’－（クロロカルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート
工程３で得られた３’－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（０．０３４１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１０の工程４と同様の方法で、アミド化反応により所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.08-7.93 (m, 1H), 7.75 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 135.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.50-1.36 (m, 9H), 1.15 (s, 6H)
製造例７９：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３’－（クロロカルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート
Figure 0007451017000084
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート
１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（２．３１１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート（２．０ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を、製造例３３の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率７９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.41 (d, J = 0.9 Hz, 9H), 1.10 (s, 6H)
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３’－（クロロカルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（２．２７ｇ、７．２６５ｍｍｏｌ）を、製造例７８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２６．３％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.04 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.61 (2H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68-6.16 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15-1.10 (6H)
実施例１：（Ｒ）－１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ウレア
Figure 0007451017000085
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン（０．４９ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニルシアネート（０．４４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣにより反応終了を確認した後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率３１％）。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 11.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.69-6.89 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.30 (t, 3H)
実施例２：（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－フェニルアラニン
Figure 0007451017000086
工程１：メチル（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－フェニルアラネート
（Ｓ）－メチル２－アミノ－３－フェニルプロパノアート（３２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに混合し、０℃で撹拌した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１ｍＬを加えた後トリホスゲン（５６．６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた後、製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。有機層を分離した後、溶媒をＴＨＦに変換し、７０℃で１２時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去した後、得られた生成物をシリカゲルカラム（アセトン：ジクロロメタン＝１：３)により精製して、所望のエステル生成物を得た（収率１８％）。
m/z (M+Na)+ calculated for C28H33N5O5Na: 542.6, found 542.3
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.07 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.09-7.11 (2H, m), 6.87-6.96 (m, 4H), 5.04 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (bs, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.26 (m, 1H)
工程２：（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－フェニルアラニン
工程１で得られたエステル化合物（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を０．３ｍＬＴＨＦ及び０．３ｍＬ水に溶解させた。水酸化リチウム（３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ塩酸溶液を使用して反応混合物をｐＨ４．５に滴定し、酢酸エチルで希釈した。水層を除去した後、硫酸マグネシウムで反応物を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去して、所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.21 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (m, 5H), 6.90 (m, 4H), 5.02 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.20 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.25-1.42 (m, 5H)
実施例３：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）モルホリン－４－カルボキサミド
Figure 0007451017000087
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミンとモルホリンを、実施例２の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.54 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.86-6.99 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.75 (m, 5H), 3.57 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.26 (m, 1H)
実施例４：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 0007451017000088
 （Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミンとピロリジンを、実施例２の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.63 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.87-6.98 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.48 (m, 5H), 3.34 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 7H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (t, 3H)
実施例５：１－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 0007451017000089
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミンとメチルピロリジン－３－カルボキシレートを、実施例２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, Methanol-D): δ 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.93 (bs, 3H), 4.47 (bs, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.03 (m, 5H), 2.61 (bs, 2H), 1.28 (m, 10H), 0.92 (m 2H)
実施例６：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ベンズアミド
Figure 0007451017000090
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、ベンゾイルクロリド（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。０℃で２時間撹拌した後、ＴＬＣにより反応終了を確認し、塩水で洗浄しした。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率３８％）。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.86 (s, 1H), 8.09 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.89 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
実施例７：（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ベンズアミド
Figure 0007451017000091
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン（０．０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と４－クロロベンゾイルクロリド（０．０４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例６と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率１９％）。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.83 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.45 9m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 3.90-4.35 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.37 (t, 3H)
実施例８：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－メトキシベンズアミド
Figure 0007451017000092
 製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３－メトキシベンズアミド（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０)（８．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンチン（７．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍＬに加え、４時間還流撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率５２％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.85 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
実施例９：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－メトキシベンズアミド
Figure 0007451017000093
 製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と４－メトキシベンズアミド（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５４％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.84 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 6.99 (m, 3H), 6.92-6.83 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.37 (t, 3H)
実施例１０：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－ニトロベンズアミド
Figure 0007451017000094
 製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と４－ニトロベンズアミド（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５５％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.81 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.87 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
実施例１１：（Ｒ）－２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）安息香酸
Figure 0007451017000095
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミンと無水フタル酸を、実施例６と同様の方法で使用して所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.71 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 3H), 4.31 (bs, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 3H), 3.40 (bs, 1H), 1.94-2.25 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.27-1.42 (m, 5H), 0.90 (m, 2H)
実施例１２：（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）酢酸
Figure 0007451017000096
工程１：メチル（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）アセテート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．８６４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）と製造例３で製造したメチル２－（４－カルバモイルフェニル）アセテート（０．６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.85 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 6.99-6.85 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 3H), 4.01-3.94 (m, 3H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.47 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.38-1.35 (t, 3H)
工程２：（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）酢酸
工程１で得られたエステル化合物を、１Ｎ水酸化リチウム水溶液を使用して、実施例２の工程２と同様の方法で所望の生成物を得た（収率５０％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.83 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.37-1.33 (t, 3H)
実施例１３：（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000097
工程１：メチル（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジンと製造例４で製造したメチル２－（４－カルバモイルフェニル）－２－メチルプロパノアートを、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率８２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.85 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.97-6.87 (m, 4H), 4.38 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 3H), 3.79-3.48 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.37 (t, J = 8 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
工程１で得られたエステル化合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、実施例２の工程２と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７０％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.97-6.83 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例１４：（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000098
 製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例５で得られたエチル２－（４－カルバモイルフェノキシ）－２－メチルプロパノアート（０．０８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４３％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.72 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 6.93-6.79 (m, 6H), 4.31 (m, 1H), 4.13-3.88 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.57 (m, 1H), 1.33 (t, 3H)
実施例１５：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン)－４－カルボキサミド
Figure 0007451017000099
 製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して所望の生成物を得た（収率４６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 6H), 1.59 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)
実施例１６：（Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン)－４－カルボキサミド
Figure 0007451017000100
 製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と１－アセチルピペリジン－４－カルボキサミド（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４３％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.66 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
実施例１７：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007451017000101
 製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（０．０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５３％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 9H)
実施例１８：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007451017000102
 製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と製造例３５で得られた１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（０．０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５４％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.67 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), 1.20 (t, 3H)
実施例１９：（Ｒ）－４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸
Figure 0007451017000103
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミンと無水コハク酸を、実施例６と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.63 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.88-7.00 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.78 (d, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.15 (d, 2H), 1.96-2.10 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.44 (t, 3H), 0.89 (m, 1H)
実施例２０：（１Ｒ）－２－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）シクロペンタン－１－カルボン酸
Figure 0007451017000104
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミンを、実施例６と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, Methanol-D): δ 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.89-7.02 (m, 5H), 4.48 (m, 2H), 3.79-3.96 (m, 8H), 3.53-3.65 (m, 6H), 3.22 (q, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 10H), 1.61 (bs, 3H), 1.35 (m, 12H), 0.89 (m, 1H)
実施例２１：（Ｒ）－４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
Figure 0007451017000105
 製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とメチル４－カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（０．０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３４％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.04-1.86 (m, 14H), 1.59 (m, 1H), 1.37 (t, 3H)
実施例２２：（Ｒ）－４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸
Figure 0007451017000106
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミンと３，３－ジメチル無水コハク酸を、実施例６と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５１％）。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.64 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.86-6.98 (m, 4H), 4.3 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.04 (m, H), 1.93 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.33 (m+6H s, 10H)
実施例２３：（Ｒ）－１－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，３－ジメチルピロリジン－２，５－ジオン
Figure 0007451017000107
 実施例２２を製造する過程で副生成物が生成され、分離及び精製の過程で所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.87-7.01 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.27 (m, 2H), 0.90 (m, 1H)
実施例２４：（Ｒ）－５－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸
Figure 0007451017000108
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミンと３，３－ジメチルグルタル酸無水物を、実施例６と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.68 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.87-6.98 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.99-2.16 (m, 6H), 1.39 (t, 3H), 0.90 (m, 2H)
実施例２５：（Ｒ）－５－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸
Figure 0007451017000109
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミンと４,４－ジメチルグルタル酸無水物を、実施例６と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.87-7.00 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.28 (s, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 0.90 (m, 2H)
実施例２６：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－２－（３－トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
Figure 0007451017000110
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミンと２－（３－トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリドを、実施例６と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５４％）。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 6.85-6.96 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 1.93-2.11 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.94 (t, 3H)
実施例２７：（Ｒ）－２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007451017000111
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミンと３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリドを、実施例６と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３８％）。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.68-7.00 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 1.97-2.13 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.61 (t, 3H)
実施例２８：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－２－フェニルアセトアミド
Figure 0007451017000112
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とフェニルアセチルクロリド（０．０７８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例６と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２３％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.69 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
実施例２９：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 0007451017000113
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と３－フェニルプロパノイルクロリド（０．０８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例６と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.67 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.88-6.70 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.72-3.59 (2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.57 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例３０：（Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007451017000114
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と３－クロロフェニルアセチルクロリド（０．０８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例６と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３０％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 3H), 3.72 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
実施例３１：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－２－メチル－２－フェニルプロパンアミド
Figure 0007451017000115
 製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と２－メチル－２－フェニルプロパノイルクロリド（０．０８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例６と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３０％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.75 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.79-6.93 (m, 4H), 4.23 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
実施例３２：（Ｒ）－４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）安息香酸
Figure 0007451017000116
工程１：メチル（Ｒ）－４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ベンゾエート
製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン（０．４０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とメチル４－（２－クロロ－２－オキソエチル）ベンゾエート（０．７４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、実施例６と同様の方法で使用して、所望のエステルを得た（収率５１％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.93 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 6.83 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34-4.19 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 6H), 3.76 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.57 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.09 (td, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.56 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ）－４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）安息香酸
工程１で得られたエステル化合物（０．３２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化ナトリウムを使用して加水分解することにより所望の生成物を得た（収率１６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 6.86-6.65 (m, 2H), 4.42-4.13 (m, 1H), 4.11-3.86 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.33-2.02 (m, 1H), 1.96 (td, J = 6.7, 3.7 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.65-1.48 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例３３：（Ｒ）－３－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）安息香酸
Figure 0007451017000117
工程１：メチル（Ｒ）－３－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ベンゾエート
製造例２で得られた（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン（０．４０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とメチル３－（２－クロロ－２－オキソエチル）ベンゾエート（０．７４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、実施例６と同様の方法で使用して、所望のエステルを得た（収率２０％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.66 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 6.87-6.77 (m, 2H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.05-3.84 (m, 6H), 3.76 (s, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.58 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.98 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 1.90 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.68-1.58 (1H), 1.33 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ）－３－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）安息香酸
工程１で得られたエステル化合物（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化ナトリウムを使用して、実施例３２の工程２と同様の方法で加水分解することにより所望の生成物を得た（収率２６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.84-6.71 (m, 2H), 4.35-4.21 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.05 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.94 (td, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.64-1.47 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例３４：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸
Figure 0007451017000118
工程１：メチル（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）アセテート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．９８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、製造例６で製造したメチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）アセテート（０．６１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０)（０．１６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンチン（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．３９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン５０ｍＬに加え、４時間還流撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率６８％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 3H), 3.69 (m, 3H), 3.67 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.08 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.88 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸
工程１で得られたエステル（１．０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ－メタノール（４０ｍＬ、３：１)に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。室温で４時間撹拌した後、水で希釈して２Ｎ塩酸溶液で中和させ、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラム（アセトン：ジクロロメタン＝１：１）で精製することにより、所望の生成物を得た（収率２９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36-7.17 (m, 4H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.63 (t, J = 14.7 Hz, 3H), 3.51 (td, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.06 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 1.93 (td, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 1.85 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.53 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例３５：（Ｒ）－２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007451017000119
 実施例３４で得られた（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸（０．２７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で塩化チオニル（０．０８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。室温で４時間撹拌した後、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた生成物をＴＨＦで希釈し、０℃で２５％アンモニア水溶液にゆっくりと滴加した。生成された固体をろ過し、乾燥させて、所望の生成物を得た（収率８２％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.66 (s, 1H), 7.92-7.77 (1H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.03-3.89 (3H), 3.70 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.56-3.50 (1H), 3.41-3.33 (1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.96 (td, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 1.88 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
実施例３６：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド
Figure 0007451017000120
 製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（０．１１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５４％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.69 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.84 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.63 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
実施例３７：（Ｒ）－４－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタン酸
Figure 0007451017000121
 製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と製造例７で得られたエチル４－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタノエート（０．０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４４％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.97-6.80 (m, 6H), 4.26 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.94 (m, 3H), 3.67 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)
実施例３８：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000122
 製造例１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と製造例８で得られたエチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパノアート（０．２４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.96-6.82 (m, 6H), 4.29 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 3H), 3.62 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.58 (m, 7H), 1.34 (t, 3H)
実施例３９：（Ｒ）－２－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000123
工程１：メチル（Ｒ）－２－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジンと製造例９で製造したメチル２－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアートを、実施例３４の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４５％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.73 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.98-6.86 (m, 2H), 6.85-6.69 (m, 2H), 4.33-4.16 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 3H), 3.66 (td, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.43 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 3.37-3.21 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.58-1.44 (m, 7H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ）－２－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
工程１で得られたエステル化合物を実施例３４の工程２と同様の方法で加水分解することにより所望の生成物を得た（収率４８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.69 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44-7.26 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 4.23-4.21 (m, 1H), 4.13-3.91 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例４０：（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸
Figure 0007451017000124
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．５１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と製造例１０で製造したメチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ベンゾエート（０．３２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.67 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
実施例４１：（Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）安息香酸
Figure 0007451017000125
工程１：メチル（Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と製造例１１で製造したメチル（Ｅ）－４－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（０．０７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６３％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.82 (s, 1H), 8.08-7.94 (3H), 7.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 1H), 7.54 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 0H), 7.01-6.90 (2H), 6.88-6.78 (m, 2H), 6.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.36-4.18 (m, 1H), 4.10 (qd, J = 7.0, 4.7 Hz, 3H), 4.05-3.94 (m, 3H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.83-3.64 (m, 1H), 3.55 (dt, J = 12.8, 3.7 Hz, 1H), 3.37 (td, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.03 (d, J = 4.3 Hz, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 3H), 1.28-1.10 (m, 6H)
工程２：（Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）安息香酸
工程１で得られたエステル化合物（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程２と同様の方法で加水分解して、所望の生成物を得た（収率６４％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.80 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 14.2, 8.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.15 (d, J = 26.9 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 38.5 Hz, 2H), 1.44-1.33 (m, 4H), 1.23 (dd, J = 38.5, 15.9 Hz, 3H), 0.96-0.75 (m, 2H)
実施例４２：（Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）安息香酸
Figure 0007451017000126
工程１：メチル（Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．６６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）と製造例１２で製造したメチル（Ｅ）－４－（３－アミノ－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（０．５２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６７％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.81-8.77 (1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.95-6.90 (1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81-3.71 (1H), 3.66 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 2.21 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 1.36 (q, J = 6.5 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）安息香酸
工程１で得られたエステル化合物（０．６９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程２と同様の方法で加水分解して、所望の生成物を得た（収率４１％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.79 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (s, 3H), 7.02-6.67 (m, 5H), 4.33 (s, 1H), 4.00 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 3.81-3.59 (2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.96-1.87 (1H), 1.65 (d, J = 31.2 Hz, 7H), 1.36 (s, 5H), 1.30-1.16 (1H)
実施例４３：４－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）安息香酸
Figure 0007451017000127
工程１：メチル４－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）ベンゾエート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．９５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）と製造例１３で製造したメチル４－（３－アミノ－２－メチル－３－オキソプロピル）ベンゾエート（０．７５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率９２％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.81-8.77 (1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.95-6.90 (1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81-3.71 (1H), 3.66 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 2.21 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 1.36 (q, J = 6.5 Hz, 3H)
工程２：４－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）安息香酸
工程１で得られたエステル化合物（１．３５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程２と同様の方法で加水分解して、所望の生成物を得た（収率３９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.67 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.5, 8.1 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.18 (s, 0H), 7.04 (s, 0H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 0H), 4.29 (s, 1H), 4.05-3.86 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.44-3.29 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 35.2 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 1H), 1.34 (q, J = 6.3 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例４４：（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－フルオロ安息香酸
Figure 0007451017000128
工程１：メチル（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－フルオロベンゾエート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．３９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と製造例１４で製造したメチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－フルオロベンゾエート（０．２６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６８％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24-7.15 (1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.84 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 4.40-4.24 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 15.0, 8.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.97 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 1.91 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.57 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－フルオロ安息香酸
工程１で得られたエステル化合物（０．４１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程２と同様の方法で加水分解して、所望の生成物を得た（収率５０％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44-7.30 (1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.84 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.05-3.82 (m, 3H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.55-3.37 (m, 1H), 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77-2.53 (2H), 2.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.57 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例４５：（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－メチル安息香酸
Figure 0007451017000129
工程１：メチル（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－メチルベンゾエート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と製造例１５で製造したメチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－メチルベンゾエート（０．２３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６３％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.66 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.03-6.90 (m, 2H), 6.89-6.73 (m, 2H), 4.45-4.24 (m, 1H), 4.09-3.80 (m, 6H), 3.80-3.57 (2H), 3.42 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.97 (td, J = 6.7, 3.7 Hz, 1H), 1.91 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.57 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 1.44-1.29 (m, 3H)
工程２：（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－メチル安息香酸
工程１で得られたエステル化合物（０．３３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程２と同様の方法で加水分解して、所望の生成物を得た（収率２２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.66 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 3H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 3H), 3.65 (2H), 3.45 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)
実施例４６：（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－メトキシ安息香酸
Figure 0007451017000130
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例１６で製造したメチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－メトキシベンゾエート（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.02-6.83 (m, 6H), 4.31 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 6H), 3.63 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)
実施例４７：（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸
Figure 0007451017000131
工程１：メチル（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）ベンゾエート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジンと製造例１７で製造したメチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－クロロベンゾエートを、実施例３４の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.65 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 4.31-4.30 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7 Hz, 3H)］
工程２：（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸
工程１で得られたエステル化合物を実施例３４の工程２と同様の方法で加水分解して、所望の生成物を得た（収率１８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.64 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6 Hz, 3H)
実施例４８：（Ｒ）－３－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸
Figure 0007451017000132
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例１８で製造したメチル３－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ベンゾエート（０．０６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.69 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.02-6.80 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.12-1.92 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (t, 3H)
実施例４９：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸
Figure 0007451017000133
工程１：メチル（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）アセテート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）と製造例１９で製造したメチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）アセテート（０．６６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率８０％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.67 (s, 1H), 7.90-7.81 (1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 4H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.86-6.75 (m, 2H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.69 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.40 (td, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.96 (td, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.56 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸
工程１で得られたエステル化合物（１．２４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程２と同様の方法で加水分解して、所望の生成物を得た（収率５７％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.64 (s, 1H), 7.94-7.77 (1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 19.9, 8.3 Hz, 4H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.87-6.73 (2H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.04-3.84 (m, 3H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.96 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.55 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
実施例５０：（Ｒ）－３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007451017000134
 実施例４９で得られた（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸（０．２１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、実施例３５と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６２％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (q, J = 7.5 Hz, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.02-3.87 (m, 3H), 3.68 (qd, J = 6.5, 4.0 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.46-3.37 (1H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.57 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例５１：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000135
工程１：メチル（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノアート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．４８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と製造例２０で製造したメチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノアート０．３６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率９１％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.68 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (qd, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 6.85 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45-4.24 (m, 1H), 4.06-3.80 (m, 3H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.64-3.57 (3H), 3.45 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 3.15-2.93 (2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.07 (1H), 1.99 (td, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 1.92 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.59 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
工程１で得られたエステル化合物（０．７２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程２と同様の方法で加水分解して、所望の生成物を得た（収率１４％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.88-6.76 (m, 2H), 4.29 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 4.08-3.81 (m, 3H), 3.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.96 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.57 (s, 7H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例５２：（Ｒ）－１－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 0007451017000136
工程１：メチル（Ｒ）－１－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．４８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と製造例２１で製造したメチル１－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（０．３６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程１と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率７６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.68 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 3H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 4.06-3.83 (m, 3H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.03 (td, J = 7.6, 3.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.92 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.60-1.51 (m, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (q, J = 3.5 Hz, 2H)
工程２：（Ｒ）－１－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
工程１で得られたエステル化合物（０．６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、実施例３４の工程２と同様の方法で加水分解して、所望の生成物を得た（収率３４％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.27 (3H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.84 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 4.07-3.82 (m, 3H), 3.76-3.55 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.90 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.63 (q, J = 3.3 Hz, 2H), 1.56 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (q, J = 3.3 Hz, 2H)
実施例５３：（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，６－ジフルオロ安息香酸
Figure 0007451017000137
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例２２で製造したメチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）－２，６－ジフルオロベンゾエート（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.61 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.05-6.80 (m, 6H), 4.33 (m, 1H), 4.06-3.85 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.15-1.84 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
実施例５４：（Ｒ）－２，６－ジクロロ－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸
Figure 0007451017000138
工程１：２－（トリメチルシリル）エチル（Ｒ）－２，６－ジクロロ－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）ベンゾエート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジンと製造例２３で製造した２－（トリメチルシリル）エチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）２，６－ジクロロベンゾエートを、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率７６％）。
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.97-6.84 (m, 4H), 4.50-4.44 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.04-2.66 (m, 4H), 2.13-2.06 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 2H), 0.09 (s, 9H)
工程２：（Ｒ）－２，６－ジクロロ－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸
工程１で得られたエステルを窒素存在下でＴＨＦ１ｍＬに溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０６３ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質が消失したことを確認した後、ＴＨＦを減圧下濃縮し、水３ｍＬと１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２に調整した。生成された固体をろ過して、表題化合物得た。
1H NMR (300MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.58 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.96-6.86 (m, 4H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.01-2.66 (m, 4H), 2.14-1.42 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例５５：（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，６－ジメチル安息香酸
Figure 0007451017000139
工程１：２－（トリメチルシリル）エチル（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，６－ジメチルベンゾエート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と製造例２４で製造した２－（トリメチルシリル）エチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２，６－ジメチルベンゾエート（０．３４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４５％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.67 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.81-6.96 (m, 6H), 4.37-4.41 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.34 (t, 3H), 1.12 (m, 2H)
工程２：（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，６－ジメチル安息香酸
工程１で得られたエステル（０．２９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を実施例５４の工程２と同様の方法で所望の生成物を得た（収率４８％）。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.63 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.82-6.95 (m, 6H), 4.31 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
実施例５６：（Ｒ）－１－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 0007451017000140
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例２５で製造したエチル１－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．０９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.67 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.95-6.82 (m, 6H), 4.31 (m, 1H), 4.15-3.89 (m, 3H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.46 (m, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.17-1.91 (m, 7H), 1.59 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
実施例５７：（Ｒ）－１－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 0007451017000141
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例２６で製造したエチル１－（４－カルバモイル－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．０９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.77 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.98-6.84 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 7H), 1.63 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)
実施例５８：（Ｒ）－２－（１－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）酢酸
Figure 0007451017000142
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例２７で製造したエチル２－（１－（４－カルバモイル－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）アセテート（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.77 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.98-6.83 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 3H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.36 (t, 3H)
実施例５９：（Ｒ）－４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）安息香酸
Figure 0007451017000143
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例３４で製造したエチル４－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）ベンゾエート（０．０８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.69 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.02-6.86 (m, 6H), 4.32 (m, 1H), 4.13-3.87 (m, 5H), 3.69 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 7H), 1.60 (m, 1H), 1.39 (t, 3H)
実施例６０：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000144
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例２８で製造したエチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパノアート（０．０８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.95-6.80 (m, 6H), 4.30 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.2.64 (t, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 7H), 1.33 (t, 3H)
実施例６１：（Ｒ）－３－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）プロパン酸
Figure 0007451017000145
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例２９で製造したエチル３－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）プロパノアート（０．０８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.33 (t, 3H)
実施例６２：（Ｒ）－４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）安息香酸
Figure 0007451017000146
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例３０で製造したエチル４－（４－カルバモイルフェノキシ）ベンゾエート（０．０９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４０％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.84 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.93 (m, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.45 (t, 3H)
実施例６３：（Ｒ）－３－（４－（３－（（６－（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000147
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例３１で製造したメチル（Ｒ）－３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.64 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (m, 4H), 6.89 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.66 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.17 (d, 3H)
実施例６４：（Ｓ）－３－（４－（３－（（６－（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000148
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例３２で製造したメチル（Ｓ）－３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.64 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 6.89 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.66 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.16 (d, 3H)
実施例６５：（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000149
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例３３で製造したメチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．０８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.85 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 7H), 1.33 (t, 3H)
実施例６６：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸
Figure 0007451017000150
工程１：メチル（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）アセテート
製造例７１で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジンと製造例６で得られたメチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）アセテートを、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率７４．２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.78 (d, J = 27.0 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 2H), 7.30-7.19 (4H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 6.40-6.28 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.18-4.07 (1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.65 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.31-3.19 (1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.20-2.05 (m
工程２：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して工程１で得られたエステル化合物を加水分解反応により、所望の生成物を得た（収率６１．７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.64 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 4H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.91-6.78 (m, 2H), 6.34 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.30-4.12 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.83-3.72 (1H), 3.66 (s, 2H), 3.63-3.56 (2H), 3.15 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.86 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 3H)
実施例６７：（Ｒ）－２－（４－（３－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ウレイド)フェニル）酢酸
Figure 0007451017000151
工程１：メチル（Ｒ）－２－（４－（３－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ウレイド)フェニル）アセテート
メチル２－（４－アミノフェニル）アセテート（０．２ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（０．１１９ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．３３８ｍＬ、２．４２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３時間撹拌した後に減圧下で溶媒を除去した。得られた化合物と製造例２で製造した（Ｒ）－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン（１９０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．３１７ｍＬ、１．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。水を加えてて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、減圧下で有機溶媒を除去した。シリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た（収率２９．２％）。．
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 10.86 (s, 1H), 9.15-9.09 (1H), 7.74 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.15 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.03-6.72 (m, 4H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.06-3.85 (m, 3H), 3.73 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.16-2.01 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.31 (q, J = 7.3 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ）－２－（４－（３－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ウレイド)フェニル）酢酸
工程１で製造したメチル（Ｒ）－２－（４－（３－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ウレイド)フェニル）アセテート（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を使用して製造例３４の工程２と同様の方法で所望の生成物を得た（収率１５．９％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.64 (1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.00-3.90 (1H), 3.90-3.72 (m, 4H), 3.60-3.53 (1H), 3.51 (s, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.25-1.14 (m, 3H), 0.79-0.68 (m, 1H)
実施例６８：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000152
 製造例７１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン（０．１２０ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）と製造例３６で製造したメチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）２－メチルプロパノアート（０．１０２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（２工程収率３７．２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.23 (s, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.90-6.76 (m, 2H), 6.40-6.26 (m, 1H), 4.31-4.16 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.66 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 12.6, 8.5 Hz, 1H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.85 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 6H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 3H)
実施例６９：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000153
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１１８ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）と製造例３６で製造したメチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）２－メチルプロパノアート（０．１ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（２工程収率２０．１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.62 (s, 1H), 7.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.55-7.43 (1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 23.8, 15.1 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 14.8, 6.5, 1.7 Hz, 2H), 6.86-6.75 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 4.02-3.84 (m, 3H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.61 (t, J = 15.3 Hz, 6H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.31 (q, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例７０：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000154
 製造例７１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と製造例２０で製造したメチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル－２－メチルプロパノアート（０．３８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.84 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83-6.99 (m, 4H), 6.36 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.25 (td, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.79 (td, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.99 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.53-1.61 (m, 7H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例７１：（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000155
 製造例７１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と製造例３３で製造したメチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５０％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.87 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 22.9, 8.2 Hz, 4H), 7.02-6.78 (m, 4H), 6.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.79 (td, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.21 (dd, J = 12.8, 8.7 Hz, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.92-1.69 (m, 2H), 1.61-1.46 (m, 1H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H)
実施例７２：（Ｒ）－３－（４－（２－（（４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000156
 製造例７２で得られた（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と製造例６３で製造したｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して実施例８と同様の方法により得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（２－（（４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアートに、ＤＣＭ（０．３０ｍＬ）とＴＦＡ（０．４５ｍＬ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ＮＨＣｌを加えることにより中和し、酢酸エチルで抽出し、水と塩水で洗浄した。混合溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（収率５９％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 7.24-7.04 (m, 4H), 6.97-6.07 (m, 5H), 4.46 (s, 1H), 4.12-3.49 (m, 5H), 3.49-3.31 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.81 (d, J = 9.6 H
実施例７３：（Ｒ）－３－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸
Figure 0007451017000157
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と製造例３７で得られたメチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）プロパノアート（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６３％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.71 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.96-6.73 (m, 4H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.03-3.86 (m, 3H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.54 (m, 1H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
実施例７４：（Ｒ）－３－（４－（（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）アリル）アミノ)フェニル）プロパン酸
Figure 0007451017000158
工程１：エチル（Ｒ）－３－（４－（（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）アリル）アミノ)フェニル）プロパノアート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（２０．１３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）と製造例３８で製造したエチル－３－（４－（３－カルバモイルアゼチジン－１－イル）フェニル）プロパノアート（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.78-8.63 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94-7.78 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 2H), 6.91 (td, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 6.86-6.72 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.28 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 4.11 (td, J = 7.1, 2.9 Hz, 5H), 4.03-3.81 (m, 4H), 3.81-3.63 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.50-3.29 (m, 1H), 2.92-2.72 (m, 2H), 2.54 (td, J = 7.8, 2.7 Hz, 2H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.78 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 3H), 1.29-1.09 (m, 3H)
工程２：（Ｒ）－３－（４－（（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）アリル）アミノ)フェニル）プロパン酸
１Ｎ水酸化リチウム水溶液を使用して工程１で得られたエステル化合物を加水分解することにより、表題化合物を得た（収率５１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.28 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.02-3.80 (m, 4H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.52-3.29 (m, 1H), 3.00-2.74 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18-2.02 (m, 1H), 2.01-1.77 (m, 2H), 1.57 (td, J = 8.6, 4.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.84 (q, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例７５：（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 0007451017000159
工程１：メチル（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（２０．１３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）と製造例３９で製造したメチル２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.84 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.03-6.78 (m, 5H), 4.94 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.39-4.22 (1H), 4.04-3.89 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51-3.33 (m, 1H), 3.19-2.98 (m, 2H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.83 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸
工程１で得られたエステル化合物を実施例２の工程２と同様の方法で加水分解することにより、表題化合物を得た（収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.84 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.03-6.78 (m, 5H), 4.94 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.39-4.22 (1H), 4.04-3.89 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51-3.33 (m, 1H), 3.19-2.98 (m, 2H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.83 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
実施例７６：３－（３－（（Ｒ）－３－（（６－（（Ｒ）－３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）フェニル－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000160
 製造例７０で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例６４で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－（３－カルバモイルピペリジン－１－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２８％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 8.44 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.94-6.75 (m, 3H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 4.14-3.93 (m, 1H), 3.94-3.70 (m, 4H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.90-2.69 (m, 4H), 2.18-1.90 (m,
実施例７７：（Ｒ）－３－（４－（１－（（４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イルl)ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000161
 製造例６９で製造した（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例５９で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．０９６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 11.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.01-6.87 (m, 2H), 6.87-6.74 (m, 2H), 6.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.02-3.42 (m, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.12-1.80 (m, 3H), 1.67-1.45 (m, 7H), 1.32 (td, J = 6.9, 1.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 6H)
実施例７８：（Ｒ）－３－（４－（１－（（４－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000162
 製造例６６で製造した（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例５９で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．０９５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率７１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 11.71-10.30 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82-6.69 (m, 1H), 6.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.01-3.48 (m, 6H), 2.76 (dd, J = 17.2, 13.5 Hz, 2H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.59 (s, 7H), 1.33-1.17 (m, 3H), 1.11 (s, 6H)
実施例７９：（Ｒ）－２－（４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）酢酸
Figure 0007451017000163
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０３２ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）と製造例４０で製造したｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）フェニル）アセテート（０．０３１ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（２工程収率９．０％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99-6.81 (m, 6H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 3H), 3.78-3.67 (m, 3H), 3.60 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.46-3.37 (1H), 2.82-2.66 (2H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.19-2.06 (1H), 2.02-1.82 (m, 6H), 1.58 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例８０：（Ｒ）－２－（４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000164
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と製造例４１で得られたメチル２－（４－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.99-6.81 (m, 6H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 3H), 3.79-3.66 (m, 3H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.75 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 6H), 1.65-1.48 (m, 7H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例８１：（Ｒ）－２－（６－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000165
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と製造例４２で得られたメチル２－（６－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノアート（０．０７３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57-7.41 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 4.03-3.87 (m, 3H), 3.69 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.16-2.04 (1H), 2.02-1.73 (m, 6H), 1.64-1.48 (7H), 1.34 (dd, J = 7.5, 6.6 Hz, 3H)
実施例８２：（Ｒ）－２－（５－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）酢酸
Figure 0007451017000166
工程１：エチル（Ｒ）－２－（５－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）アセテート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（１６７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）と製造例４３で製造したエチル２－（５－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）アセテート（１４１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率１７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.66 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35-7.27 (1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.90-6.77 (2H), 5.19 (s, 2H), 4.31 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.29-4.23 (2H), 4.19 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06-3.84 (4H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.02-1.79 (m, 7H), 1.60 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 1.36 (q, J = 6.9 Hz, 5H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.3 Hz, 3H)
工程２：（Ｒ）－２－（５－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）酢酸
工程１で得られたエステル化合物を実施例２の工程２と同様の方法で加水分解することにより、表題化合物を得た（収率３３％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04-6.76 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.08-2.86 (m, 2H), 2.62 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.97-1.68 (m, 6H), 1.57 (s, 1H), 1.25 (t, J = 6.4 Hz, 3H)
実施例８３：（Ｒ）－４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）－４－オキソブタン酸
Figure 0007451017000167
工程１：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４５％）。
工程２：（Ｒ）－４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）－４－オキソブタン酸
工程１で得られた（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（０．０９５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に加えた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）と無水コハク酸（０．０３４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物は、２ＮＨＣｌ及び塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（収率５５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.01-6.80 (m, 4H), 4.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 4.07-3.87 (m, 4H), 3.71 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.23-3.07 (1H), 2.88-2.61 (m, 5H), 2.51 (d, J = 10.5 Hz,］
実施例８４：（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）酢酸
Figure 0007451017000168
工程１：エチル（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）アセテート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（２３２ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）と製造例４４で製造したエチル２－（４－カルバモイルピペリジン－１－イル）アセテート（１７９ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率９１％）。
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 2H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09-3.90 (m, 4H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.04 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 7H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.36-1.21 (m, 6H)
工程２：（Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）酢酸
工程１で得られたエステル化合物を実施例２の工程２と同様の方法で加水分解することにより、表題化合物を得た（収率４１％）。
1H-NMR (MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.02-6.82 (m, 5H), 4.52 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.08-3.92 (m, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 3.79-3.70 (1H), 3.56 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.62 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例８５：３－（３－（（Ｒ）－３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000169
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例６４で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－（３－カルバモイルピペリジン－１－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-6.75 (m, 6H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 3H), 3.78-3.57 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 12.8, 7.3 Hz, 2H), 3.42-3.29 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 13.3, 8.7 Hz, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.68 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.80 (m, 4H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 1H), 1.35 (td, J = 7.0, 3.5 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)
実施例８６：（Ｒ）－１－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 0007451017000170
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と製造例４５で得られたエチル１－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.72 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97-6.73 (m, 6H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.03-3.87 (m, 3H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.07 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.97-1.74 (m, 4H), 1.66-1.46 (m, 7H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例８７：６－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸
Figure 0007451017000171
工程１：メチル６－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）ニコチネート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（３４．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と製造例４６で製造したメチル６－（３－カルバモイルピロリジン－１－イル）ニコチネート（２６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３１％）。
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 39.5, 8.7 Hz, 5H), 6.39 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99-3.91 (m, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.29-3.13 (1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.06-1.89 (2H), 1.61 (s, 11H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程２：６－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸
工程１で得られたエステル化合物を実施例２の工程２と同様の方法で加水分解することにより、表題化合物を得た（収率５９％）。
1H-NMR (MeOD) δ 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85-7.74 (1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.83 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.84 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.48-3.35 (1H), 2.45-2.28 (2H), 2.13-2.02 (2H), 1.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.29 (td, J = 7.0, 1.5 Hz, 3H)
実施例８８：Ｎ－（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007451017000172
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（５９．５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と製造例４７で製造したｔｅｒｔ－ブチル３－カルバモイル－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.71 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04-6.83 (m, 4H), 4.33 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 4.10-3.91 (m, 3H), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.69-3.24 (m, 5H), 2.52-2.24 (1H), 2.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.62 (qd, J = 8.8, 4.3 Hz, 4H), 1.49 (s, 10H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程２：Ｎ－（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－カルボキサミド
工程１で得られたエステル化合物をＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応完了後に、減圧下蒸留して、過量の有機溶媒を除去し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機溶媒で抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.45 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.03-6.76 (m, 4H), 4.51-4.34 (m, 1H), 3.97-3.71 (m, 6H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 11.9, 1.4 Hz, 1H), 2.62-2.43 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.33-1.22 (m, 4H)
実施例８９：６－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－３－メチルピロリジン－１－イル）ニコチン酸
Figure 0007451017000173
工程１：メチル６－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－３－メチルピロリジン－１－イル）ニコチネート
製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（１３８ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）と製造例４８で製造したメチル６－（３－カルバモイル－３－メチルピロリジン－１－イル）ニコチネート（９９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３３％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06-7.91 (1H), 7.78-7.67 (1H), 7.02-6.75 (m, 5H), 6.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.01-3.84 (m, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.81-3.71 (m, 3H), 3.70-3.37 (m, 5H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.51-1.41 (3H), 1.25-1.21 (3H)
工程２：６－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－３－メチルピロリジン－１－イル）ニコチン酸
工程１で得られたエステル化合物を実施例２の工程２と同様の方法で加水分解することにより、表題化合物を得た（収率１４％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92-6.77 (m, 3H), 6.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.16-3.97 (m, 2H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.86-3.70 (m, 3H), 3.70-3.49 (m, 3H), 3.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.18-2.04 (1H), 2.04-1.87 (m, 6H), 1.54 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.21 (dd, J = 7.3, 6.4 Hz, 3H)
実施例９０：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸
Figure 0007451017000174
工程１：メチル（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）アセテート
製造例７３で得られた（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（７０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）と製造例６で得られたメチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）アセテート（５０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率７７％）。
m/z (M+H)+ calculated for C29H34N4O5: 518.6, found 519.3
工程２：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸
工程１で得られたエステル化合物を実施例２の工程２と同様の方法で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して加水分解することにより、所望の生成物を得た（収率６４％）。
1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.67 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.01-6.85 (m, 4H), 4.4 (td, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.71 (qd, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 1.32-1.18 (m, 6H)
実施例９１：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000175
 製造例７４で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と製造例２０で製造したメチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル－２－メチルプロパノアート（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（２工程収率１２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.68 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26-7.09 (m, 3H), 7.01-6.76 (m, 4H), 4.40-4.21 (m, 1H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.89-3.58 (m, 4H), 3.57-3.39 (m, 1H), 3.39-3.21 (m, 1H), 3.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77-2.56 (2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.03-1.78 (m, 2H), 1.72-1.46 (m, 7H)
実施例９２：（Ｒ）－２－メチル－２－（４－（３－オキソ－３－（（６－（３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ)プロピル）フェニル）プロパン酸
Figure 0007451017000176
 製造例７５で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と製造例２０で製造したメチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル－２－メチルプロパノアート（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（２工程収率１０％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.68 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25-7.10 (m, 4H), 7.10-6.86 (m, 2H), 4.44-4.26 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 3.83-3.58 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 3.41-3.25 (m, 1H), 2.97 (dt, J = 32.6, 7.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 2.02-1.76 (m, 2H), 1.76-1.37 (m, 7H)
実施例９３：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－（２－フルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000177
 製造例７６で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－（２－フルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と製造例２０で製造したメチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル－２－メチルプロパノアート（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（２工程収率１２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.18 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 2H), 7.04-6.77 (m, 4H), 4.64 (dt, J = 47.6, 4.1 Hz, 2H), 4.38-4.23 (m, 1H), 4.23-4.00 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.53-3.34 (m, 1H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.04-1.79 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 7H)
実施例９４：（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－（２－フルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000178
 製造例７６で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－（２－フルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０８０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と製造例３３で得られたメチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．０５７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23-7.08 (m, 4H), 6.99-6.82 (m, 4H), 4.69 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.20-3.99 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.52 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.53 (qd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 1.22-1.13 (s, 6H)
実施例９５：（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－シクロプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000179
 製造例７７で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－シクロプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と製造例６３で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.66 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24-7.10 (m, 5H), 7.01-6.78 (m, 3H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.87 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.96-1.72 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 1H), 1.21-1.12 (m, 6H), 0.75-0.63 (m, 4H)
実施例９６：（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000180
 製造例５７で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と製造例６３で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.66 (s, 1H), 7.86 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 7.65-7.47 (m, 1H), 7.18 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 6.97-6.84 (m, 2H), 6.84-6.74 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (td, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.48 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.87 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.98-1.70 (m, 3H), 1.68-1.44 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 6H)
実施例９７：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－シクロプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000181
 製造例７７で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－シクロプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と製造例６５で得られたベンジル（Ｅ）－２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用して実施例８と同様の方法で得られたベンジル（Ｒ，Ｅ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－シクロプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアートに、メタノール（１．８２ｍＬ）とパラジウム／カーボン（１２ｍｇ）を加え、水素ガスを充填しながら室温で４時間撹拌した。反応混合物はセライトでろ過し、減圧下で溶媒を除去してカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（収率５９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.64 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.56-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.00-6.79 (m, 3H), 4.22 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.49 (ddd, J = 13.0, 7.5, 2.7 Hz, 1H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 2H), 1.63-1.46 (m, 7H), 0.75-0.62 (m, 4H)
実施例９８：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000182
 製造例５７で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と製造例６５で得られたベンジル（Ｅ）－２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、実施例９７と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５３％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.64 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.46 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.94-6.78 (m, 3H), 6.69 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 3.71-3.52 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 3H), 2.01-1.70 (m, 3H), 1.69-1.47 (m, 8H)
実施例９９：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）酢酸
Figure 0007451017000183
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例４９で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）アセテート（０．０７９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率７２％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 8.42 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97-6.78 (m, 6H), 4.58 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.00-3.66 (m, 4H), 3.62 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.08-1.78 (m, 3H), 1.63-1.48 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例１００：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）酢酸
Figure 0007451017000184
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と製造例５０で得られたメチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェニル）アセテート（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.71 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.28 (m, 2H),7.04-6.88 (4H), 6.88-6.78 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.34 (q, J = 7.3 Hz, 3H)
実施例１０１：２－（４－（２－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）プロパン酸
Figure 0007451017000185
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と製造例５１で得られたメチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェニル）プロパノアート（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.04-6.75 (m, 6H), 4.57 (s, 2H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.09-3.83 (m, 3H), 3.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66-3.53 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 1H), 2.29-1.76 (m, 3H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39-1.26 (m, 3H)
実施例１０２：（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000186
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と製造例５２で得られたメチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．０９５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.65 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38-7.27 (1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99-6.76 (m, 6H), 4.29-4.20 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 5H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.51 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 1H), 1.32 (t, J = 6.6 Hz, 9H)
実施例１０３：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパン酸
Figure 0007451017000187
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と製造例５３で得られたエチル（Ｒ）－２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパノアート（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２４％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 8.42 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99-6.77 (m, 6H), 4.69 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H), 3.95-3.70 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例１０４：（Ｓ）－２－（４－（２－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパン酸
Figure 0007451017000188
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．３５４ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）と製造例５４で得られたメチル（Ｓ）－２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパノアート（０．２７７ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（２工程収率３．７％）。
1H-NMR (CHLOROFORM-D) δ 8.61 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.15 (2H), 7.01-6.88 (m, 4H), 6.88-6.77 (m, 2H), 4.78 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 4.01-3.82 (m, 3H), 3.72-3.49 (m, 4H), 3.46-3.31 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.96 (td, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61-1.47 (1H), 1.37-1.29 (3H)
実施例１０５：（Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000189
 製造例７０で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と製造例５５で得られたエチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパノアート（０．０４８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.56 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.35 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.98-6.87 (m, 3H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.93-3.71 (m, 4H), 3.61 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.92 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.60 (s, 7H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例１０６：（Ｒ）－２－（４－（２－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000190
 製造例６８で製造した（Ｒ）－４－クロロ－２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン（０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と製造例５５で得られたエチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパノアート（０．０４８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34-7.21 (m, 1H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.04-6.77 (m, 6H), 4.41-4.13 (m, 2H), 4.09-3.85 (m, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.95-1.74 (m, 2H), 1.67-1.40 (m, 7H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例１０７：（Ｒ）－２－（４－（（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000191
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と製造例５６で得られたメチル２－（４－（（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３９％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 8.42 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.95-6.76 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.01-3.68 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 7H), 1.24-1.15 (m, 3H)
実施例１０８：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000192
 製造例７０で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と製造例２８で得られたエチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパノアート（０．０４２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 6.74 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 3.91-3.71 (m, 4H), 3.66-3.44 (m, 2H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 7.3, 5.5 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 7H), 1.24 (t, J = 7.1, 3H)
実施例１０９：（Ｒ）－２－（４－（３－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000193
 製造例６８で製造した（Ｒ）－４－クロロ－２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と製造例２８で得られたエチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパノアート（０．０４２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率３４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.11-6.74 (m, 8H), 4.32-4.09 (m, 2H), 4.07-3.86 (m, 3H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.53-3.19 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.52 (s, 7H), 1.35 (t, J = 7.1, 3H)
実施例１１０：（Ｒ）－３－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000194
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と製造例５９で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．４８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.95-6.72 (m, 4H), 4.21 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.01-3.77 (m, 3H), 3.58 (td, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 2H), 1.63 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H)
実施例１１１：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000195
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と製造例５８で得られたメチル２－（４－（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（０．４８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97-6.71 (m, 4H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 3H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.43 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 24.2, 13.3 Hz, 2H), 2.12-1.80 (m, 3H), 1.59-1.47 (m, 7H), 1.35-1.21 (m, 9H)
実施例１１２：（Ｒ）－３－（４－（２－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000196
 製造例６８で得られた（Ｒ）－４－クロロ－２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン（１．３５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）と製造例６３で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１．０７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６７％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29-7.16 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04-6.74 (m, 4H), 4.39-4.22 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 4.00-3.81 (m, 3H), 3.75 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 3H), 1.12 (s, 6H)
実施例１１３：（Ｒ）－３－（４－（２－（（４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000197
 製造例６９で製造した（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と製造例６３で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５９％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 7.77 (d, J = 64.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99-6.44 (m, 5H), 4.64 (s, 1H), 4.33-3.31 (m, 8H), 2.83 (s, 2H), 2.10-1.85 (m, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.30-1.14 (m, 3H), 1.12 (s, 6H)
実施例１１４：（Ｒ）－３－（４－（２－（（４－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000198
 製造例６６で製造した（Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と製造例６３で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４２％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 8.06-7.51 (m, 2H), 7.29-7.07 (m, 5H), 7.02-6.46 (m, 2H), 5.35 (d, J = 44.8 Hz, 1H), 4.65-3.49 (m, 8H), 2.83 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.14 (t, J = 6.6 Hz, 9H)
実施例１１５：（Ｒ）－３－（４－（２－（（２－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000199
 製造例７０の工程３で得られた（Ｒ）－３－エトキシ－２－（ピペリジン－３－イルオキシ）ピリジン塩酸塩（０．４０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と製造例６７で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（（２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．６２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を使用して、製造例１の工程３と実施例８８の工程２の方法を順次に行って、所望の生成物を得た（収率６３％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28-7.00 (m, 5H), 6.96 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.82-6.69 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.01-3.47 (m, 8H), 2.99-2.70 (m, 2H), 2.12-1.83 (m, 3H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.33-1.09 (m, 9H)
実施例１１６：（Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000200
 製造例７０で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（１．５０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）と製造例６３で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（１．３１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 4H), 6.96 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 1H), 5.11 (td, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.97-3.77 (m, 3H), 3.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.61-3.42 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.82 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.13-1.87 (m, 3H), 1.69-1.53 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 12.8 Hz, 6H)
実施例１１７：（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
Figure 0007451017000201
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と製造例６０で得られたベンジル（Ｅ）－４－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、実施例９７と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.64 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.99-6.82 (m, 4H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.05-3.87 (m, 3H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 2.27 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.81 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 1.68-1.50 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.0, 3H)
実施例１１８：（Ｒ）－４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
Figure 0007451017000202
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と製造例６１で得られたメチル４－（２－アミノ－２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（０．４８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、実施例３４と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 3H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 6H), 1.67-1.56 (m, 7H), 1.36 (td, J = 6.9, 2.7 Hz, 3H)
実施例１１９：（Ｒ）－４－（３－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
Figure 0007451017000203
 製造例６８で製造した（Ｒ）－４－クロロ－２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と製造例６０で得られたベンジル（Ｅ）－４－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、実施例９７と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率２４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.01-6.81 (m, 4H), 4.36-4.20 (m, 2H), 4.06-3.88 (m, 3H), 3.58 (dd, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.11 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 6H), 1.60-1.47 (m, 3H), 1.46-1.30 (m, 9H)
実施例１２０：（Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
Figure 0007451017000204
 製造例７０で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と製造例６０で得られたベンジル（Ｅ）－４－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、実施例９７と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.60 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.00-3.76 (m, 4H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 1H), 2.24 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.15 (qd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 6H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 6H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例１２１：（Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
Figure 0007451017000205
 実施例１１７の製造過程で副生成物として、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): 8.72 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 3H), 6.90-6.81 (m, 3H), 5.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.03-3.86 (m, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.63 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.02-1.77 (m, 7H), 1.70-1.53 (m, 8H), 1.34 (t, J = 7.0, 3H)
実施例１２２：（Ｒ）－２－（４－（３－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000206
 製造例６８で製造した（Ｒ）－４－クロロ－２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と製造例６５で得られたベンジル（Ｅ）－２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を利用して実施例９７と同様の方法で所望の生成物を得た（収率２８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.23-8.17 (m, 1H), 7.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99-6.77 (m, 4H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.03-3.85 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.60-1.44 (m, 7H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
実施例１２３：（Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007451017000207
 製造例７０で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と製造例６５で得られたベンジル（Ｅ）－２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパノアート（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、実施例９７と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率４７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24-7.13 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 4H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.60 (dt, J = 20.4, 7.3 Hz, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 7H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例１２４：（Ｒ）－３－（４－（１－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000208
 製造例６８で製造した（Ｒ）－４－クロロ－２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例５９で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．０９６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６０％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.22-7.07 (m, 3H), 6.97-6.75 (m, 4H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 3H), 3.40 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 22.4, 13.3 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.91-1.72 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.47 (dd, J = 9.4, 3.9 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 3.7 Hz, 6H)
実施例１２５：（Ｒ）－３－（４－（１－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000209
 製造例７０で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例５９で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．０９５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率７７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.61 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23-7.11 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.14-5.02 (m, 1H), 3.95-3.65 (m, 4H), 3.59-3.37 (m, 2H), 3.00-2.75 (m, 2H), 2.05 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 18.3, 2.7 Hz, 7H), 1.34-1.25 (m, 3H), 1.23-1.12 (m, 6H)
実施例１２６：（Ｒ）－３－（４－（１－（（６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000210
 製造例５７で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０８０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と製造例５９で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．０７１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.69 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91-6.81 (m, 2H), 6.81-6.72 (m, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 4.58-4.43 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.36-3.20 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 15.1, 13.3 Hz, 2H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 3H), 1.97-1.68 (m, 3H), 1.67-1.40 (m, 8H), 1.20-1.09 (m, 6H)
実施例１２７：（Ｒ）－３－（３－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000211
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例６２で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．０９１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６１％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.64 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.87-6.76 (m, 2H), 4.27 (td, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 3H), 3.69-3.51 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.53 (td, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H)
実施例１２８：（Ｒ）－３－（３－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000212
 製造例７０で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と製造例６２で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．０９１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を利用して実施例７２と同様の方法で所望の生成物を得た（収率５８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.58 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.97-3.72 (m, 4H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 19.2, 13.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17(s, 3H), 1.14 (s, 3H)
実施例１２９：（Ｒ）－３－（３’－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000213
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０２９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と製造例７９で製造したｔｅｒｔ－ブチル３－（３’－（クロロカルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．０３４ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率５５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.80 (s, 1H), 8.09-7.93 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 30.2, 8.2 Hz, 2H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.11 (1H), 7.01-6.87 (m, 1H), 6.87-6.70 (m, 3H), 4.31 (td, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 4.03-3.79 (m, 3H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.52-3.32 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.01-1.79 (m, 2H), 1.56 (qd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24-1.06 (m, 6H)
実施例１３０：（Ｒ）－３－（３’－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 0007451017000214
 製造例１で製造した（Ｒ）－２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン（０．０５２ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）と製造例８０で製造したｔｅｒｔ－ブチル３－（３’－（クロロカルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート（０．０６０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、実施例７２と同様の方法で使用して、所望の生成物を得た（収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.86 (s, 1H), 8.08 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 22.0, 7.8 Hz, 2H), 7.62-7.43 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03-6.89 (m, 1H), 6.88-6.72 (3H), 4.41-4.23 (m, 1H), 4.04-3.80 (m, 3H), 3.69 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.57-3.37 (m, 1H), 2.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.58 (qd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H)
実験例：ＤＧＡＴ２酵素活性に対する阻害効果の測定
本発明による式（１）の化合物について、以下の実験を行うことにより、ＤＧＡＴ２酵素活性に対する阻害効果を調べた。
１．ＤＧＡＴ２発現ベクターの製造
ＤＧＡＴ２発現ベクターであるｐＢａｃＰＡＫ９－ＤＧＡＴ２を製造するために、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅されたヒトＤＧＡＴ２遺伝子をｐＢａｃＰＡＫ９（ｃｌｏｎｃｔｅｃｈ社製）ベクターのＥｃｏＲ１及びＸｈｏ１サイトに入れ、クローニングした。ＰＣＲに使用されたプライマーの塩基配列は、フォワードプライマー５’ＣＴＡＴＡＡＡＴＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＡＡＴＴＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＣＴＴＡＡＧＡＣＣＣＴＣＡＴＡＧＣＣＧＣＣとリバースプライマー５’ＴＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＣＣＴＧＣＡＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＴＴＣＡＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣであった。反応液の組成は、５０ｎｇのｃＤＮＡクローン（ＯｒｉＧｅｎｅ社製）、２００μＭのｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ、ｄＧＴＰ、２００ｎＭの各プライマー、１ユニットのＴａｇ ＤＮＡ重合酵素（Ｔｏｙｏｂｏ社製）、１×ＰＣＲバッファーを含むようにして最終体積を２０μＬに調整された。反応条件を９５℃で５分間変成させた後、９４℃で２０秒間、６０℃で２０秒間、７２℃で９０秒間を３０回行った後、さらに７２℃で７分間反応させた。
２．ＤＧＡＴ２発現及び膜タンパク質の製造
組換えヒトＤＧＡＴ２タンパク質は、ＢａｃＰａｃｋバキュロウイルス発現システム（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を使用して、昆虫細胞であるＳｆ－２１細胞で発現させた。簡単な製造工程は以下の通りである。まず、ｐＢａｃＰＡＫ９－ＤＧＡＴ２発現ベクターをＢａｃＰＡＫ６ウィルスＤＮＡ（Ｂｓｕ３６Ｉダイジェスト）と共にｓｆ２１細胞にＢａｃｆｅｃｔｉｎを使用してトランスフェクション（transfection）し、組換えＤＧＡＴ２発現バキュロウイルスを製造した。このように製造したバキュロウイルスをＳｆ－２１細胞に１０ＭＯＩ（感染の多重度）で感染させ、７２時間後、感染した昆虫細胞を採取し、膜タンパク質を分離した。膜タンパク質分離のために、細胞ペレットを２５０ｍＭスクロース、１０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）及び１ｍＭエチレンジアミン－テトラ酢酸（ＥＤＴＡ）が含まれたスクロース溶液に溶解し、ダウンス型ホモジナイザーを使用してホモジナイズし、６００×ｇで１５分間遠心分離して上清を採取し、１００，０００×ｇで１時間遠心分離して上清を廃棄し、残りのペレットを２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ７．４）に再懸濁した。製造したＤＧＡＴ２過発現膜タンパク質を１００μＬで分注し、使用するまで－８０℃で保管した。タンパク質濃度は、ＢＣＡ蛋白質分析キット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を使用して定量した。
３．ＤＧＡＴ２酵素活性に対する阻害効果の測定
インビトロＤＧＡＴ２分析は、ＳＰＡ（Scintilation proximity assay）の原理に基づいたリン脂質フラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）を使用して行った。まず、３ｎＭから１０μＭまで（最終濃度、１％ＤＭＳＯ）５倍ずつ連続的に希釈したＤＧＡＴ２阻害化合物を２μｇＤＧＡＴ２－膜タンパク質と共に２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、５０μＭ１、２ｓｎ－オレオイルグリセロール（Ｓｉｇｍａ社製）を含む最終体積９０μＬ緩衝溶液に混合し、９６ウェルフラッシュプレートに入れ、３７℃で２０分間反応させた後、１μＭ［１４Ｃ］オレオイルＣｏＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製、ＮＥＣ６５１０５０ＵＣ）を最終体積１００μＬになるように加え、３７℃で１５分間さらに反応した。酵素反応が完了した後、１００μＬのイソプロパノールを加え、プレートをフィルムで密封し、プレートシェーカーでゆっくり振とうした。翌日、Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）で増幅されたシンチレーションシグナル（ｃｐｍ）を測定し、反応産物としての［１４Ｃ］標識トリアシルグリセロール（ＴＧ）の生成度を測定した。化合物を処理しなかったときの測定値を陽性対照群として使用し、化合物処理群の測定値を相対％として計算して、化合物のＴＧ生成に対する化合物の阻害効果を測定した。ＴＧ生成を５０％阻害する化合物の濃度であるＩＣ50値は、ＰＲＩＳＭ（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｉｎｃ．製）を使用して、化合物濃度に応じた反応値を非線形回帰曲線で処理することにより決定した。
式（１）の化合物についてＤＧＡＴ２酵素作用に対する抑制効果を測定した結果、個々の実施例化合物の特定のIＣ50値は、下記表１に示される通りであった。
Figure 0007451017000215

Claims (4)

  1. 下記式（１)
    （式中、Ａ、Ｂ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
    Ｄは、Ｎ、ＣＨ又はＣ－ハロ－Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキルであり；
    Ｒ 1 は、Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキル、Ｃ 3 －Ｃ 10 シクロアルキル又はハロ－Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキルであり；
    Ｒ 2 は、水素又はＣ 1 －Ｃ 7 アルキルであり；
    Ｒ 3 は、－Ｇ－Ｊ－Ｌであり；
    ここで、Ｇは、－ＮＨ－又は直接結合であり；
    Ｊは、Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキレン、Ｃ 2 －Ｃ 7 アルケニレン、Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキレン－Ｃ 6 －Ｃ 10 アリーレン、Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキレン－アミノ－Ｃ 6 －Ｃ 10 アリーレン、Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキレン－Ｃ 6 －Ｃ 10 アリールオキシレン（aryloxylene）－Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキレン、Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキレン－Ｃ 3 －Ｃ 10 シクロアルキル、Ｃ 2 －Ｃ 7 アルケニレン－Ｃ 3 －Ｃ 10 シクロアルキル、Ｃ 1 －Ｃ 7 アルコキシレン（alkoxylene）－Ｃ 6 －Ｃ 10 アリーレン、Ｃ 6 －Ｃ 10 アリーレン、Ｃ 3 －Ｃ 10 シクロアルキル、Ｃ 6 －Ｃ 10 アリール、Ｃ 6 －Ｃ 10 アリール－Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキル、５～１２員ヘテロシクロアルキレン、５～１２員ヘテロシクロアルキレン－Ｃ 6 －Ｃ 10 アリーレン、５～１２員ヘテロシクロアルキレン－５～１２員ヘテロアリーレン又は５～１２員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｌは、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、アミノカルボニル－Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキル、カルボキシ－Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキル、カルボキシ－Ｃ 1 －Ｃ 7 アルコキシ、カルボキシ－Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキル－Ｃ 6 －Ｃ 10 アリール、Ｃ 3 －Ｃ 10 シクロアルキル、Ｃ 6 －Ｃ 10 アリール、Ｃ 6 －Ｃ 10 アリールオキシ、５～１２員ヘテロシクロアルキル又は５～１２員ヘテロアリールである）であり；又は
    Ｒ 2 とＲ 3 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５～１２員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく；
    前記アルキル、アルキレン、アルキレン－アリーレン、アルケニル、アルケニレン、シクロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、アリール、アリール－アルキル、アリーレン、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、ニトロ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ 2 ＣＯＯＨ、Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキル、Ｃ 2 －Ｃ 7 アルケニル、Ｃ 1 －Ｃ 7 アルコキシ、ハロ－Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキル、Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキルスルホニル、Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキルカルボニル、Ｃ 1 －Ｃ 7 アルコキシカルボニル及び５～１２員ヘテロアリール－Ｃ 1 －Ｃ 7 アルキルから選ばれる１～４個の置換基で任意に置換されていてもよく；
    前記ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリーレン又はヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～５個のヘテロ原子を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体。
  2. 以下の群から選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体：
    （Ｒ）－１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ウレア；
    （（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－フェニルアラニン；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）モルホリン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキサミド；
    １－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－３－カルボン酸；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－メトキシベンズアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－メトキシベンズアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－４－ニトロベンズアミド；
    （Ｒ）－２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）安息香酸；
    （Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）酢酸；
    （Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１－（イソプロピルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１－（５－エチルピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸；
    （１Ｒ）－２－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）シクロペンタン－１－カルボン酸；
    （Ｒ）－４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
    （Ｒ）－４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
    （Ｒ）－１－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，３－ジメチルピロリジン－２，５－ジオン；
    （Ｒ）－５－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸；
    （Ｒ）－５－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－２－（３－トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
    （Ｒ）－２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－２－フェニルアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド；
    （Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－２－メチル－２－フェニルプロパンアミド；
    （Ｒ）－４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）安息香酸；
    （Ｒ）－３－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）安息香酸；
    （Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸；
    （Ｒ）－２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－２－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド；
    （Ｒ）－４－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）ブタン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸；
    （Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）安息香酸；
    （Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）安息香酸；
    ４－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）安息香酸；
    （Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－フルオロ安息香酸；
    （Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－メチル安息香酸；
    （Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２－メトキシ安息香酸；
    （Ｒ）－２－クロロ－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸；
    （Ｒ）－３－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル－Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）プロパンアミド；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－１－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸；
    （Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，６－ジフルオロ安息香酸；
    （Ｒ）－２，６－ジクロロ－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）安息香酸；
    （Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，６－ジメチル安息香酸；
    （Ｒ）－１－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸；
    （Ｒ）－１－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸；
    （Ｒ）－２－（１－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）酢酸；
    （Ｒ）－４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）安息香酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ）－４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）安息香酸；
    （Ｒ）－３－（４－（３－（（６－（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｓ）－３－（４－（３－（（６－（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ウレイド)フェニル）酢酸；
    （Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ－２－オキソエチル）フェニル－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－（（４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）アリル）アミノ)フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸；
    ３－（３－（（Ｒ）－３－（（６－（（Ｒ）－３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）フェニル－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（１－（（４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル)ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（１－（（４－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）酢酸；
    （Ｒ）－２－（４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（６－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（５－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）酢酸；
    （Ｒ）－４－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）－４－オキソブタン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）酢酸；
    ３－（３－（（Ｒ）－３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－１－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸；
    ６－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸；
    Ｎ－（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－カルボキサミド；
    ６－（３－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－３－メチルピロリジン－１－イル）ニコチン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－イソプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－メトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－メチル－２－（４－（３－オキソ－３－（（６－（３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ)プロピル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－（２－フルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－（２－フルオロエトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－シクロプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－シクロプロポキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）酢酸；
    （Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）酢酸；
    ２－（４－（２－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパン酸；
    （Ｓ）－２－（４－（２－（（６－（（Ｒ）－３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）プロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（２－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－（（４－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－（（４－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－（（２－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
    （Ｒ）－４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
    （Ｒ）－４－（３－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
    （Ｒ）－４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
    （Ｒ，Ｅ）－４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（１－（（２－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（１－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（１－（（６－（３－（２－シクロブトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３’－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
    （Ｒ）－３－（３’－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
  3. 有効成分として請求項１または２に定義された式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体と共に薬学的に許容される担体を含むジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）に関連する疾患の治療用医薬組成物。
  4. 前記ＤＧＡＴ２に関連する疾患が、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、糖尿病、肥満、高脂血症、アテローム性動脈硬化症及び高コレステロール血症からなる群から選ばれる請求項３に記載の医薬組成物。
JP2022539022A 2019-12-23 2020-12-22 ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２抑制剤として有用な新規アミド誘導体及びその使用 Active JP7451017B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0173456 2019-12-23
KR20190173456 2019-12-23
PCT/KR2020/018933 WO2021133038A1 (ko) 2019-12-23 2020-12-22 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 아미드 유도체 및 이의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023508969A JP2023508969A (ja) 2023-03-06
JP7451017B2 true JP7451017B2 (ja) 2024-03-18

Family

ID=76573186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022539022A Active JP7451017B2 (ja) 2019-12-23 2020-12-22 ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２抑制剤として有用な新規アミド誘導体及びその使用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230101389A1 (ja)
EP (1) EP4074701B1 (ja)
JP (1) JP7451017B2 (ja)
KR (1) KR102557329B1 (ja)
CN (1) CN114901653A (ja)
AU (1) AU2020413583B2 (ja)
BR (1) BR112022012352A2 (ja)
CA (1) CA3161640A1 (ja)
MX (1) MX2022007810A (ja)
WO (1) WO2021133038A1 (ja)
ZA (1) ZA202208088B (ja)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010022055A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2017507979A (ja) 2014-03-17 2017-03-23 ファイザー・インク 代謝性および関連障害の処置において使用するためのジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤
JP2019524831A (ja) 2016-08-19 2019-09-05 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120172369A1 (en) 2009-09-14 2012-07-05 Ting Pauline C Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2012024179A1 (en) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amide derivatives as dgat-1 inhibitors
BR112022012368A2 (pt) * 2019-12-23 2022-08-30 Lg Chemical Ltd Composto, e, composição farmacêutica para o tratamento de doenças associadas a diacilglicerol aciltransferase 2
TWI817191B (zh) * 2020-09-04 2023-10-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 新穎聯芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010022055A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2017507979A (ja) 2014-03-17 2017-03-23 ファイザー・インク 代謝性および関連障害の処置において使用するためのジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤
JP2019524831A (ja) 2016-08-19 2019-09-05 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021133038A1 (ko) 2021-07-01
KR20210081285A (ko) 2021-07-01
KR102557329B1 (ko) 2023-07-19
US20230101389A1 (en) 2023-03-30
ZA202208088B (en) 2024-03-27
JP2023508969A (ja) 2023-03-06
EP4074701A1 (en) 2022-10-19
CN114901653A (zh) 2022-08-12
AU2020413583B2 (en) 2023-12-14
AU2020413583A1 (en) 2022-07-14
CA3161640A1 (en) 2021-07-01
EP4074701A4 (en) 2023-01-11
BR112022012352A2 (pt) 2022-09-06
EP4074701B1 (en) 2023-12-13
MX2022007810A (es) 2022-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2858986B1 (en) Piperidine derivatives as gpr119 agonists
US10450288B2 (en) Hydroxy formamide derivatives and their use
JP2009215300A (ja) Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体
TWI616435B (zh) 苯基衍生物
JP7451017B2 (ja) ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２抑制剤として有用な新規アミド誘導体及びその使用
JP7438602B2 (ja) ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２抑制剤として有用な新規アミノアリール誘導体及びその使用
RU2810064C1 (ru) Новое амидное производное, используемое в качестве ингибитора диацилглицерол o-ацилтрансферазы 2, и его применение
KR102650118B1 (ko) 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 바이아릴 유도체 및 이의 용도
JP5665057B2 (ja) Ｈｄｌ上昇剤
US9776987B2 (en) Amide derivatives for GPR119 agonist
RU2799819C1 (ru) Новое аминоарильное производное, пригодное в качестве ингибитора диацилглицеролацилтрансферазы 2, и его применение
AU2013275090B2 (en) Piperidine derivatives for GPR119 agonist

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220822

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230810

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230828

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231124

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240205

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240229

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7451017

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150