BR112020002217A2 - compostos inibidores do receptor de ácido lisfosfatídico 1 (lpar1) - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal farmacêutico do mesmo, uso, métodos para sua preparação são descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS INIBIDORES DO RECEPTOR DE ÁCIDO LISFOSFATÍDICO 1 (LPAR1)".

[001] A presente invenção refere-se a compostos inibidores do receptor de ácido lisofosfatídico 1 (LPAR1) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seu uso em terapia.

[002] O LPAR1 é o primeiro receptor de alta afinidade identificado para os ácidos lisofosfatídicos (LPA), que são pequenos glicerofosfolipídeos bioativos. A ativação de LPAR1 mediada por LPA implica inúmeras respostas celulares, incluindo proliferação, migração e sobrevivência celular. Particularmente, a via LPA-LPAR1 pode contribuir para o desenvolvimento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), que é uma doença hepática caracterizada por depósitos de gordura, inflamação e danos nos tecidos. A progressão da NASH leva ao acúmulo de cicatrizes ou fibrose no fígado. Se mais avançado, a NASH pode causar cirrose e hipertensão portal. Cerca de 2 - 5 por cento dos adultos Americanos e até 20 por cento daqueles que são obesos podem sofrer de NASH. Além da fibrose e da cirrose, a NASH pode evoluir para carcinoma hepatocelular e insuficiência hepática.

[003] Foi sugerido que a inibição de LPAR1 pode ser útil no tratamento da inflamação, fibrose e outras doenças ou distúrbios mediados por LPAR1. Por exemplo, Patente U.S. No. 9.272.990 descreve antagonistas de LPAR para o tratamento de fibrose.

[004] A Publicação PCT No. WO 2017/086430 descreve um composto de tiofeno substituído com halogênio α como antagonsista de LPAR1 para o tratamento e/ou profilaxia de NASH.

[005] Existe uma necessidade não atendida de compostos antagonistas de LPAR1 que podem ser úteis no tratamento de NASH, bem como outras doenças ou distúrbios mediados por LPAR1. Assim, a presente invenção fornece compostos que exibem atividades antagonistas de LPAR1 potentes e seletivas in vitro, bem como eficácia em um modelo animal de inflamação e fibrose hepática. Além disso, a presente invenção fornece profármaco de éster de tais compostos antagonistas de LPAR1. Particularmente, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I

I em que, X1 e X2 são cada qual independentemente CH ou N, e X3 é C-R2 ou N, contanto que quando X1 for CH, em seguida X2 seja CH e X3 seja C-R2, e contanto que quando X1 for N, em seguida não mais do que um dentre X2 e X3 possa ser N; Y1 e Y2 são CH ou N, contanto que apenas um dentre Y1 ou Y2 possa ser N; R1 é isopropila, isobutila, t-butila, 2-hidroxiprop-2-ila, ciclopropila, ciclopropilóxi, t-butilóxi, ciclobutilóxi, 3,3-difluorociclobutilóxi, 2-fluoroprop-2-ila, 1,1-difluoroetila,

trifluorometila, isopropilóxi, ou 2-metoxiprop-2-ila; R2 é H ou flúor; R3 é H, halogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alcoximetila, CF3, cianometila ou ciano; R4 é H, halogênio, C1-C3 alquila, CF3 ou ciano; R5 é H, metila, etila, propila, isopropila, ou ciclopropila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[006] Em uma modalidade, X1 é N.

[007] Em uma modalidade, X1 é CH.

[008] Em uma modalidade, Y1 é CH.

[009] Em uma modalidade, R1 é isopropila.

[0010] Em uma modalidade, R1 é ciclopropilóxi.

[0011] Em uma modalidade, R3 é H, metila, metoximetila, cianometila ou ciano.

[0012] Em uma modalidade, R4 é H, metila, CF3, ou ciano.

[0013] Em uma modalidade, R5 é H.

[0014] Em outra modalidade, um composto da presente invenção é qualquer um dos compostos dos exemplos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0015] Em outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica, compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Este aspecto da invenção também fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de NASH em um mamífero, particularmente um humano, compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, este aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de fibrose em mamíferos, particularmente em humanos, como por exemplo fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose cardíaca ou fibrose da pele, compreendendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, este aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças inflamatórias em mamíferos, particularmente em humanos, como por exemplo doença respiratória crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), esclerose múltipla, artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, síndrome de Sjorgen, colite ulcerativa e doença de Crohn, compreendendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

[0016] Em outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de NASH em um mamífero, particularmente um humano, compreendendo a administração a um mamífero necessitado de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0017] Em uma modalidade deste aspecto da presente invenção, fornece um método de tratamento de fibrose em um mamífero, particularmente um humano, como por exemplo fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose cardíaca ou fibrose da pele, compreendendo a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0018] Em outra modalidade deste aspecto da presente invenção fornece um método de tratamento de doenças inflamatórias em mamíferos, particularmente em humanos, como por exemplo doença respiratória crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), esclerose múltipla, artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, síndrome de Sjorgen, colite ulcerativa e doença de Crohn, compreendendo a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0019] Em outro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia. Dentro deste aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de NASH em um mamífero, particularmente um humano. A presente invenção também fornece um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de fibrose em um mamífero, particularmente um humano, como por exemplo fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose cardíaca ou fibrose da pele. A presente invenção também fornece um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doenças inflamatórias em um mamífero, particularmente um humano. Em uma modalidade deste aspecto da invenção, a referida doença inflamatória é selecionada do grupo que consiste em, porém, não limitada a, doença respiratória crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), esclerose múltipla, artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, síndrome de Sjorgen, colite ulcerativa e doença de Crohn.

[0020] Outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de

NASH em um mamífero.

[0021] Outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento da fibrose em um mamífero.

[0022] Um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias em um mamífero. Em uma modalidade deste aspecto da invenção, a referida doença inflamatória é selecionada do grupo que consiste em, porém, não limitada a, doença respiratória crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), esclerose múltipla, artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, síndrome de Sjorgen, colite ulcerativa e doença de Crohn.

[0023] Quando aqui usado, o termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto refere-se a uma quantidade ou uma dosagem que é eficaz no tratamento de um distúrbio ou doença, tal como NASH, fibrose, doenças inflamatórias, outras doenças ou distúrbios mediados por LPAR1 como aqui descritos. O diagnosticador assistente, como alguém versado na técnica, pode determinar rapidamente uma quantidade eficaz pelo uso de técnicas convencionais e pela observação de resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade ou dose eficaz de um composto, vários fatores são considerados, incluindo porém, não limitados ao composto a ser administrado; a coadministração de outros agentes, se utilizados; as espécies de mamíferos; seu tamanho, idade e estado geral de saúde; o grau de envolvimento ou a gravidade do distúrbio; a resposta do paciente individual; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dose selecionado; o uso de outros medicamentos concomitantes; e outras circunstâncias relevantes.

[0024] Os termos "tratamento" e "tratando", conforme usados aqui, se referem a todos os processos em que pode haver uma diminuição, interrupção, impedimento, controle ou parada da progressão de um distúrbio existente e/ou sintomas do mesmo, porém, não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.

[0025] O termo "veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável" significa que o veículo, diluente e excipiente são farmaceuticamente compatíveis com os outros ingredientes da composição. Em uma modalidade particular, as composições farmacêuticas são formuladas como um comprimido ou cápsula para administração oral. O comprimido ou cápsula pode incluir um composto da presente invenção em uma quantidade eficaz para tratar fibrose, doenças inflamatórias, NASH, outras doenças ou distúrbios mediados por LPAR1.

[0026] Quando aqui usado, o termo "fibrose" refere-se à formação ou presença de tecido conjuntivo excessivo em um órgão ou tecido. A fibrose pode ocorrer como resposta de reparo ou substituição a um estímulo, como lesão tecidual ou inflamação. Uma característica da fibrose é a produção de matriz extracelular excessiva. A resposta fisiológica normal à lesão resulta na deposição de tecido conjuntivo como parte do processo de cicatrização, porém, essa deposição de tecido conjuntivo pode persistir e tornar-se patológica, alterando a arquitetura e a função do tecido. Em formas de realização exemplares, a fibrose é fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose cardíaca ou fibrose da pele.

[0027] Embora seja possível administrar os compostos empregados nos métodos desta invenção diretamente sem nenhuma formulação, os compostos são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas compreendendo o composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo e em pelo menos um veículo, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem ser administradas por uma variedade de vias, incluindo oral, sublingual, nasal, subcutânea, intravenosa e intramuscular. Tais composições farmacêuticas e processos para prepará-las são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Remington: The Science e Practice de Pharmacy (University of the Sciences in Philadephia, ed., 21a ed., Lippincott Williams & Wilquins Co., 2005).

[0028] Os compostos de Fórmula I são geralmente eficazes em uma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, dosagens por dia normalmente caem na faixa de cerca de 0,2 mg/kg a cerca de 15 mg/kg, mais geralmente de cerca de 0,7 mg/kg a cerca de 7,5 mg/kg e, por exemplo, cerca de 1,5 mg/kg de corpo peso. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa acima mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos, doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar nenhum efeito colateral prejudicial e, portanto, as faixas de dosagem acima não se destinam a limitar o escopo da a invenção de qualquer maneira. Também pode ser vantajoso administrar a dose diária em partes ao longo de cada dia (por exemplo, 1/2 dose duas vezes ao dia ou 1/3 da dose três vezes ao dia). Será entendido que a quantidade do composto realmente administrado será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto ou compostos reais administrados, a idade, peso e resposta de cada paciente e a gravidade dos sintomas do paciente.

[0029] As composições são preferencialmente formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dose contendo de cerca de 20 a cerca de 2000 mg, mais usualmente cerca de 50 a cerca de 500 mg, como por exemplo cerca de 200 mg do ingrediente ativo. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com pelo menos um veículo, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável adequado.

[0030] Os compostos desta invenção têm porções básicas e ácidas e, portanto, reagem com um número de ácidos e bases orgânicos e inorgânicos para formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção são contemplados dentro do escopo do presente pedido. O termo "sal farmaceuticamente aceitável", quando aqui utilizado, refere-se a qualquer sal do composto da invenção que é substancialmente não tóxico para os organismos vivos. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum para a sua preparação são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008); and S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977.

[0031] As abreviações usadas aqui são definidas da seguinte forma:

[0032] "Salmoura" significa NaCl saturado.

[0033] "BSA" significa albumina sérica bovina

[0034] "DAST" significa trifluoreto de dietilaminossúlfur

[0035] "DCM" significa diclorometano.

[0036] "DMF" significa n,n-dimetilformamida

[0037] "DMSO" significa dimetil sulfóxido (perdeuterado [d6] se para RMN).

[0038] "EtOAc" significa acetato de etila.

[0039] "FLIPR" significa leitor de placas de imagem por fluorescência.

[0040] "HBSS" significa Solução Salina Tamponada de Hank.

[0041] "HEPES" significa ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanossulfônico.

[0042] "HPLC" significa cromatografia líquida de alta pressão.

[0043] "hr" ou "h" significa hora ou horas.

[0044] "IC50" significa a concentração na qual 50 % da inibição máxima é alcançada.

[0045] "LCMS" significa espectrometria de massa por cromatografia líquida.

[0046] "MeOH" significa metanol.

[0047] "MS" significa uma espectroscopia de massa ou espectro de massa.

[0048] "MTBE" significa éter metil terc-butílico.

[0049] "PE" significa solvente de éter de petróleo.

[0050] "THF" significa tetra-hidrofurano.

[0051] Um composto de Fórmula I pode ser preparado por processos conhecidos nas técnicas químicas ou por um novo processo aqui descrito. Um processo para a preparação de um composto de Fórmula I e novos intermediários para a fabricação de um composto de Fórmula I, fornece características adicionais da invenção e são ilustrados pelos procedimentos a seguir.

[0052] Geralmente, um composto de Fórmula I pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula II (Esquema 1). Mais especificamente, um composto de Fórmula II é reagido com um composto de Fórmula III na presença de uma catálise de metal de transição adequada, como tris(dibenilidenacetona)dipaládio e uma base como carbonato de césio em um solvente adequado para fornecer um composto de Fórmula I. Solventes adequados incluem dioxano. Um composto de Fórmula III pode ser preparado por métodos conhecidos nas técnicas químicas, bem como métodos fornecidos nas Preparações e Exemplos.

[0053] Alternativamente, um composto de Fórmula I pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula IV (Esquema 1). Mais especificamente, um composto de Fórmula IV é reagido com um composto reagente de R1-boro adequado na presença de uma catálise de metal de transição adequada, como tris(dibenilidenacetona)dipaládio e uma base como carbonato de césio em um solvente adequado para fornecer um composto de Fórmula I. Solventes adequados incluem dioxano. Um composto reagente R1- boro adequado pode ser preparado por métodos conhecidos nas técnicas químicas, bem como métodos fornecidos nas Preparações e Exemplos.

[0054] Entende-se que certos grupos funcionais empregados durante a preparação de um composto de Fórmula I podem atuar como precursores de grupos finalmente abrangidos em um composto de Fórmula I. Tais grupos são conhecidos nas técnicas químicas e podem ser descritos nas Preparações e Exemplos. Por exemplo, o grupo R5-O-(C=O)- de um composto de Fórmula I pode ser adquirido, por transformação química, um grupo precursor adequado, como o ciano (-CN). Esquema 1

[0055] Alternativamente, um composto de Fórmula I pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula V e um composto de Fórmula VI (Esquema 2). Mais especificamente, um composto de Fórmula VI é reagido primeiro com bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador de metal de transição adequado, como [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio em um solvente adequado, como o dioxano, para fornecer um composto intermediário de pinacolatoboro que é ainda reagido com o composto da Fórmula V na presença de uma base como carbonato de sódio para fornecer um composto da Fórmula I.

Um composto da Fórmula V ou um composto da Fórmula VI pode ser preparado por métodos conhecidos nas técnicas química, bem como métodos fornecidos nas Preparações e Exemplos.

Esquema 2

VI V I

[0056] Como mostrado no Esquema 3, os compostos de Fórmula II podem ser preparados reagindo um composto de Fórmula VIII com um composto de pinacolatoboro de Fórmula VII na presença de uma catálise de metal de transição adequada, como [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e uma base adequada tal como carbonato de sódio em um solvente adequado. Solventes adequados incluem dioxano.

[0057] Entende-se que os grupos de reação adequados para métodos de acoplamento são conhecidos nas técnicas químicas, bem como descritos nas Preparações e Exemplos. Por exemplo, o grupo de reação de pinacolatoboro de um composto de Fórmula VII pode ser substituído por grupos de acoplamento alternativos, como tributilestanila.

[0058] Alternativamente, um composto de Fórmula II pode ser preparado a partir de um composto de Fórmula IX (Esquema 3). Mais especificamente, um composto de Fórmula IX é reagido com 4-bromo- 2-metil-pirazol-3-amina na presença de uma catálise de metal de transição adequada, como tris(dibenilidenacetona)dipaládio e uma base como carbonato de césio em um solvente adequado para fornecer um composto de Fórmula II. Solventes adequados incluem dioxano.

[0059] Um composto de Fórmula VII, Fórmula VIII ou Fórmula IX pode ser preparado por métodos conhecidos nas técnicas químicas, bem como pelos métodos fornecidos nas Preparações e Exemplos.

Esquema 3 Preparação 1: 2-cloro-6-(ciclopropóxi)pirazina NaH, THF

[0060] Adicionar hidreto de sódio (1,36 g, 34,1 mmol, 60 % em massa) a ciclopropanol (1,00 g, 17,0 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0 °C, e a mistura de reação é agitada a 20 °C por 30 min. Em seguida, 2, 6-dicloropirazina (2,57 g, 17,0 mmol) é adicionada, e a mistura é agitada a 20 °C por 12 h. A mistura de reação é vertida em NH4Cl saturado (30 mL). A mistura resultante é extraída com EtOAc (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (30 mL), salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (2,50 g, 81,7 %) como um sólido branco. LCMS (m/z) : 170,9 [M+H]+. Preparação 2: 2-cloro-6-(1, 1-difluoroetil)pirazina

1. Síntese de 1-(6-cloropirazin-2-il)etanona

[0061] Adicionar 2,6-dicloropirazina (3,00 g, 20,1 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (2,33 g, 2,01 mmol) a tributil(1-etoxivinil) estanano (8,08 g, 22,2 mmol) em tolueno anidroso (100 mL) sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura é agitada a 100°C sob atmosfera de N2 por 16 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura é vertida em uma mistura de KF aq. sat. (300 mL) e MTBE/EtOAc (1/1, 200 mL) e agitada por 1 h. Os sólidos são filtrados em celite e lavados com MTBE/EtOAc (1/1, 150 mL x 2). O filtrado é separado. A camada aquosa é extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica combinada é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é apreendido em acetona (200 mL) e tratado com HCl 1 N aq. (120 mL) e agitado a 10-15°C por 1 h. A mistura é concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte da acetona, e o resíduo é extraído com MTBE/EtOAc (1/1, 100 mL x 3). A camada orgânica combinada é lavada com NaHCO3 sat. (150 mL x 2), salmoura (150 mL x 2), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 0-10 % de EtOAc em PE para obter o composto do título (1,0 g, 31,4 %) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 9,14 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 2,74 (s, 3H).

2. Síntese de 2-cloro-6-(1,1-difluoroetil)pirazina

[0062] Adicionar trifluoreto de dietilaminossúlfur (2,81 g, 17,2 mmol) a 1-(6-cloropirazin-2-il)etanona (540 mg, 1,15 mmol) em diclorometano (30 mL) a 0°C, e a solução é agitada a 15°C por 12 h . A mistura de reação é vertida em água gelada (30 mL) e Na2CO3 aq. (10 % de massa em água) é adicionado gota a gota para ajustar o pH = 8. A mistura de reação é diluída com 30 mL de água e extraída com DCM (40 mL x 3). A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto (800 mg) como óleo amarelo. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 0-30 % de EA em PE para produzir o composto do título (385 mg, 90% em massa, 56,3%) como um óleo amarelo. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,86 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 2,05 (t, J = 18,4 Hz, 3H). Preparação 3: 2-cloro-6-(1-fluoro-1-metil-etil)pirazina Síntese de 2-(6-cloropirazin-2-il)propan-2-ol

[0063] Adicionar 6-cloropirazina-2-carboxilato de metila (20,0 g, 116 mmol) em THF (100 mL) ao brometo de metilmagnésio (3,0 mol/L) em éter dietílico (120 g, 348 mmol, 3,0 mol/L) a 0°C, e a mistura é agitada a esta temperatura durante 2 h. A reação é extinguida com solução de HCl 1,0 M (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (100 mL),

secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para proporcionar um óleo amarelo. O óleo amarelo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 0-30 % de EA em PE para proporcionar o composto do título (3,80 g, 18,0 %) como óleo marrom. LCMS (m/z) : 172,8 [M+H]+.

2. Síntese de 2-cloro-6-(1-fluoro-1-metiletil)pirazina

[0064] Adicionar DAST (6,74 g, 41,8 mmol) a 2-(6-cloropirazin-2- il)propan-2-ol (3,80 g, 20,9 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) a 0 °C, depois a mistura de reação é agitada a 0 °C por 1 h. A reação é extinguida com água (20 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 sat. (20 mL), HCl 1 M (20 mL) e salmoura (30 mL) e secadas sobre sulfato de sódio anidroso e para proporcionar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografado de coluna em sílica-gel eluindo com 0- 30 % de EA em PE para proporcionar o composto do título (3,40 g, 84 %) como um óleo amarelo. LCMS (m/z) : 174,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,75 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 1,76 (d, J = 22,4 Hz, 6H) Preparação 4: 2-cloro-6-isopropóxi-pirazina NaH/THF

[0065] Adicionar hidreto de sódio em óleo (1,07 g, 26,8 mmol, 60% em massa) a propan-2-ol (0,807 g, 13,4 mmol) em THF (20 mL) a 0°C, e a mistura é agitada por 20 minutos a esta temperatura. Em seguida, é adicionada 2,6-dicloropirazina (2,00 g, 13,4 mmol), e a mistura é agitada a 20°C por 18 horas. A mistura de reação é vertida em uma solução saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x

2). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para produzir o composto do título (2,20 g, 85,4 %) como um óleo marrom. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,93 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 5,25- 5,04(m, 1 H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Preparação 5: 2-cloro-6-isopropil-pirazina

1. Síntese de 2-cloro-6-isopropenil-pirazina

[0066] Adicionar 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (6,00 g, 35,4 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (1,32 g, 1,77 mmol) e carbonato de sódio (9,37 g, 88,4 mmol) a 2,6-dicloropirazina (10,6 g, 70,7 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) e água (20 mL) sob N2. A mistura é agitada a 100°C durante 6 horas. O sólido é separado por filtração. A mistura é diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (300 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com 0-50 % de EtOAc em PE para proporcionar o composto do título (3,0 g, 54,9 % de rendimento) como um óleo incolor. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3,) δ = 8,65 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 2,21 (s, 3H).

2. Síntese de 2-cloro-6-isopropil-pirazina

[0067] Adicionar paládio em carvão ativado (500 mg, 10 % em massa) a 2-cloro-6-isopropenil-pirazina (5,00 g, 19,4 mmol, 60 % em massa) em acetato de etila (40 mL) sob N2. É agitado a 20 °C sob hidrogênio molecular (1,05 kg/cm2 (15 psi)) por 12 horas. O sólido é separado por filtração. A mistura é evaporada para produzir o bruto. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo : EtOAc (3 : 1) para proporcionar o composto do título (1,56 g, 45 % de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (m/z) : 156,8 [M+H]+. 1 H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 3,14-3,05 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Preparação 6: 2-terc-butóxi-6-cloro-pirazina NaH/THF

[0068] Adicionar 2,6-dicloropirazina (2,0 g, 13 mmol) em THF (20 mL) a terc-butóxido de potássio (1,0 g, 8,8 mmol) a 0°C, a mistura de reação é agitada a 0°C por 20 min, em seguida a mistura de reação é agitada a 20°C por 18 horas. A mistura de reação é vertida em uma solução saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" eluindo com éter de petróleo: EtOAc (3 : 1) para proporcionar o composto do título (2,18 g, 86 %) como um sólido branco. LCMS (m/z) : 131,2 [M-CH2 = C(CH3)2+H]+. Preparação 7: 2-cloro-6-(ciclobutóxi)pirazina

NaH/THF

[0069] Adicionar ciclobutanol (2,00 g, 17,0 mmol) ao hidreto de sódio (0,5 g, 19,8 mmol, 60 % em massa) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0°C, e a mistura de reação é agitada a 20°C por 30 min., em seguida 2,6-dicloropirazina (2,0 g, 13,0 mmol) é adicionada, e a mistura é agitada a 20°C por 12 h. A mistura de reação é vertida em NH4Cl saturado (30 mL). A mistura resultante é extraída com EtOAc (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (30 mL), salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (2,1 g, 87 %) como um sólido branco. LCMS (m/z) : 185,2 [M+H]+. Preparação 8: 2-cloro-6-(3, 3-difluorociclobutóxi)pirazina NaH/THF

[0070] Adicionar 3,3-difluorociclobutanol (2,00 g, 17,0 mmol) ao hidreto de sódio (0,5 g, 19,8 mmol, 60 % em massa) em tetra- hidrofurano (20 mL) a 0°C, em seguida a mistura é agitada a 20 °C por 30 min, 2 Adiciona-se 6-dicloropirazina (2,0 g, 13,0 mmol), e a mistura é agitada a 20°C por 12 h. A mistura de reação é vertida em NH4Cl saturado (30 mL). A mistura resultante é extraída com EtOAc (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (30 mL), salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas para proporcionar o composto do título (2,4 g, 85 %). LCMS (m/z): 221,1 [M+H]+. Preparação 9: 2-cloro-6-(1-metóxi-1-metil-etil)pirazina

1. Síntese de 2-(6-cloropirazin-2-il)propan-2-ol

[0071] Adicionar brometo de metilmagnésio (3 mol/L) em éter (28,7 mL, 86,1 mmol, 3 mol/L) a uma solução de 6-cloropirazina-2- carboxilato de metila (5,00 g, 28,7 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) a 0°C, e a mistura é agitada a 0°C durante 2 horas. A reação é extinguida com solução de HCl 1,0 M (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para proporcionar um óleo amarelo. O óleo amarelo foi purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo/EtOAc (3 : 1) para proporcionar o composto do título (600 mg, 11,5 %) como óleo marrom.

2. Síntese de 2-cloro-6-(1-metóxi-1-metil-etil)pirazina

[0072] Adicionar hidreto de sódio (0,0792 g, 1,98 mmol, 60% em massa) a uma solução de 2-(6-cloropirazin-2-il)propan-2-ol (180 mg, 0,991 mmol) em DMF (1 mL) a 0°C, e a mistura é agitada durante 30 min, depois é adicionado iodometano (0,213 g, 1,49 mmol) à solução, e a mistura é agitada a 20°C durante 2 h. A reação é extinguida com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para proporcionar o composto do título (150 mg, 77,1 %) como óleo marrom. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,75 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 1,57 (s, 6H). Preparação 10: 4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-amina

1. Síntese de (E)-2-(5-bromo-2-piridil)-3-etóxi-prop-2-enonitrila

[0073] Adicionar 2-(5-bromo-2-piridila)acetonitrila (5,00 g, 25,1 mmol) em ortoformato de trietila (30 mL) ao anidrido acético (7,93 g, 75,4 mmol), e a mistura é agitada a 125°C por 36 h. A mistura de reação é concentrada para produzir o composto do título (5,6 g, 88%) como um produto bruto marrom sem purificação adicional para a próxima etapa. LCMS (m/z): 253,1 [M+H]+.

2. Síntese de 4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-amina

[0074] Adicionar (E)-2-(5-bromo-2-piridil)-3-etóxi-prop-2-enonitrila (5,5 g, 21,8 mmol) em etanol (10 mL) à metil-hidrazina (10 mL). A mistura de reação é aquecida a 100°C e agitada por 3 horas. Em seguida, a mistura de reação é concentrada e purificada por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo: EtOAc (3 : 1) para proporcionar o composto do título (3,15 g, 57,1 %). LCMS (m/z): 254,8/256,8 [M+H, Br79/Br81]+. Preparação 11: N-[4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-il]-6- isopropóxi-pirazin-2-amina NaH/DMF

[0075] Adicionar hidreto de sódio (0,585 g, 14,6 mmol, 60 % em massa) a uma solução de 4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-amina (1,30 g, 4,88 mmol) em DMF (15 mL). A mistura de reação é aquecida a 50°C e em seguida 2-cloro-6-isopropóxi-pirazina (0,975 g, 5,37 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 50 °C por 3 horas. A mistura de reação é vertida em solução de cloreto de amônio (20 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (20 mL x 2), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar o bruto. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (0-80 % EA em PE) para produzir o composto do título (1,20 g, 60,0 %) como um óleo amarelo. LCMS (m/z): 389,0/390,8 [M+H, Br79/Br81]+. Exemplo 1A Metil 1-[4-[6-[5-[(6-terc-butoxipirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

1. Síntese de metil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3- piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[0076] Adicionar 4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-amina (0,9 g, 3,56 mmol %), carbonato de sódio (0,754 g, 7,11 mmol), 1-[4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclopropanocarboxilato (1,19 g, 3,73 mmol) em 1,4-dioxano (10,0 mL) e água (2 mL) a [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,266 g, 0,356 mmol) sob N2. Em seguida, a mistura de reação é agitada a 100 °C por 4 h sob N2. A mistura de reação é concentrada para produzir um sólido preto, que é purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc: CH2Cl2 (1 : 1) para proporcionar o composto do título (1,1 g, 89,2 %) como um sólido marrom. LCMS (m/z): 348,9 [M+H]+.

2. Síntese de metil 1-[4-[6-[5-[(6-terc-butoxipirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[0077] Adicionar tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (116 mg, 0,123 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (110 mg, 0,185 mmol) a uma solução de metil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3- piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (430 mg, 1,23 mmol), 2-terc-butóxi- 6-cloro-pirazina (254 mg, 1,23 mmol) e carbonato de césio (1,21 g, 3,7 mmol) em 1,4-dioxano livre de O2 (4 mL) a 25 °C. A mistura é em seguida agitada a 100°C por 6 horas. A mistura é filtrada através de uma almofada de sílica-gel, e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com PE/EtOAc (1 : 1) para produzir o composto do título (160 mg, 25 %). LCMS (m/z): 499,3 [M+H]+. Exemplo 1B ácido 1-[4-[6-[5-[(6-terc-butoxipirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[0078] Adicionar mono-hidrato de hidróxido de lítio (200 mg, 8,1 mmol) a metil 1-[4-[6-[5-[(6-terc-butoxipirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]- 3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (160 mg, 0,32 mmol) em MeOH (3 mL) e água (3 mL). A mistura resultante é agitada por 12 horas a 25 °C. A mistura é concentrada e diluída com água (5 mL). A mistura é acidificada com HCl (1M) até pH = 4 ~ 6. A mistura é extraída com DCM (5 mL x 5). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (10 mL), concentradas, purificadas por HPLC preparativa [Coluna SunFire C18, 5 μm, 30 x 100 mm Condição: água (0,1 % FA)-ACN Início B 29 Fim B 44 Tempo de gradiente (min) 10 Tempo de manutenção de 100 % de B (min) 9,0 Taxa de Fluxo (ml/min) 30] para proporcionar o composto do título (100 mg, 64 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 485,3 [M+H]+. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,60-7,57 (m, 3 H), 7,54 (s, 1 H), 7,43-7,40 (m, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 1,48 (m, 2 H), 1,23 - 1,23 (s, 9 H), 1,15 (m, 2H). Exemplo 2A Metil 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclobutóxi)pirazin-2-il]amino]-1-

metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[0079] Sob condição livre de O2, adicionar tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (116 mg, 0,123 mmol) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (110 mg, 0,185 mmol) ao 1,4- dioxano (4 mL) solução de metil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3- piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (430 mg, 1,23 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1A), 2-cloro-6-(ciclobutóxi) pirazina (250 mg, 1,36 mmol) e carbonato de césio (1,21 g, 3,7 mmol)), agitado a 100 °C por 6 horas. A mistura é filtrada através de uma almofada de sílica-gel (200-300 papa), e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo : EtOAc (1 : 1) para proporcionar o composto do título (260 mg, 41 %). LCMS (m/z): 497,3 [M+H]+. Exemplo 2B ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclobutóxi)pirazin-2-il]amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[0080] Adicionar mono-hidrato de hidróxido de lítio (200 mg, 8,1 mmol) a uma solução de metil 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclobutóxi)pirazin-2- il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (260 mg, 0,51 mmol) em MeOH (3 mL) e água (3 mL), e a mistura é agitada por 12 horas a 25 °C. A mistura é concentrada e diluída com água (5 mL). A mistura é acidificada com HCl (1M) até pH = 4 ~ 6. A mistura é extraída com DCM (5 mL x 5). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (10 mL), concentradas e depois purificadas por HPLC preparativa [Coluna SunFire C18, 5 μm, 30 x 100 mm Condição: água (0,1 % FA)-ACN Início B 29 Fim B 44 Tempo de gradiente (min) 10 100 % de B Tempo de manutenção (min) 8,5 Taxa de Fluxo (ml/min) 30] para proporcionar o composto do título (50 mg, 23 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 483,3 [M+H]+. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,63-7,57 (m, 3 H), 7,54 (s, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 4,63 (m, 1H) 3,68 (s, 3 H), 2,11 (m,2 H), 2,02 (m, 2H). 1,68 (m, 1 H), 1,49 (m, 1 H), 1,46 (m, 2 H), 1,14 (m, 2H). Exemplo 3A Metil 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]-1- metil-pirazol-4-il]-5-fluoro-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato Síntese de 2-(5-cloro-3-fluoro-2-piridil)acetonitrila

[0081] Adicionar n-butil-lítio em hexanos (110 g, 381 mmol, 2,5 mol/L) a uma solução de acetonitrila (17,2 g, 419 mmol) em THF anidroso (50 mL) a -78°C sob nitrogênio. A mistura é agitada a -78°C por 30 min. Em seguida, adicionado com uma solução de 5-cloro-2,3- difluoro-piridina (60,0 g, 381 mmol) em THF (100 mL), e a mistura é agitada a -78°C por 2 h. A mistura de reação é aquecida a 20 °C e agitada por 1 h. A mistura de reação é extinguida com NH4Cl sat. (300 mL). A mistura de reação é extraída com EtOAc (200 mL x 3). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL) e concentradas para produzir um resíduo amarelo, que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (10 : 1) para produzir o composto do título 2-(5-cloro-3-fluoro-2- piridila)acetonitrila (20,0 g, 30,8 %) como um óleo amarelo. LCMS (m/z) : 170,8 [M+H]+.

2. Síntese de (Z)-2-(5-cloro-3-fluoro-2-piridil)-3-etóxi-prop-2-enonitrila

[0082] Adicionar 2-(5-cloro-3-fluoro-2-piridila)acetonitrila (20,0 g, 117 mmol) em anidrido acético (47,9 g, 469 mmol) ao ortoformato de trietila (100 mL), e a mistura é agitada a 125 °C por 36 h. A mistura de reação é concentrada para proporcionar o composto do título (Z)-2-(5- cloro-3-fluoro-2-piridil)-3-etóxi-prop-2-enonitrila (45,7 g, 117 mmol, 58% em massa, 99,5 %) como um óleo marrom. É usado diretamente para a próxima etapa sem mais purificação. LCMS (m/z): 226,9 [M+H]+.

3. Síntese de 4-(5-cloro-3-fluoro-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-amina

[0083] Adicionar metil-hidrazina (40,4 g, 351 mmol, 40 % em massa) a uma solução de 2-(5-cloro-3-fluoro-2-piridil)-3-etóxi-prop-2- enonitrila (45,7 g, 117 mmol, 58mass %) em etanol (100 mL), e a mistura de reação é agitada a 100°C por 3 h. A mistura de reação é concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (1 : 1) para proporcionar o título (5,50 g, 19,7%) como um sólido marrom. LCMS (m/z): 226,9 [M+H]+.

4. Síntese de metil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-5-fluoro-3- piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[0084] Adicionar Pd2(dba)3 (0,576 g, 0,629 mmol) e triciclo- hexilfosfina (0,184 g, 0,629 mmol) ao carbonato de sódio (1,33 g, 12,6 mmol), metil 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]ciclopropano carboxilato (1,55 g, 4,61 mmol, 90 % em massa) e 4-(5-cloro-3-fluoro-2-piridil)-2-metil-pirazol -3-amina (1,00 g, 4,19 mmol) em 1,4-dioxano (16 mL) e água (4 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 90°C por 1 h sob nitrogênio. A mistura de reação é concentrada para proporcionar um resíduo preto, que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (2 : 3) para proporcionar o título (1,20 g, 74,2 %) como um sólido marrom. LCMS (m/z): 367,1 [M+H]+.

5. Síntese de metil 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]-1- metil-pirazol-4-il]-5-fluoro-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[0085] Adicionar Pd2(dba)3 (0,107 g, 0,117 mmol) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,0675 g, 0,117 mmol) a uma solução de metil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-5-fluoro-3-

piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (300 mg, 0,778 mmol), 2-cloro-6- (ciclopropóxi) pirazina (0,168 g, 0,933 mmol) e carbonato de césio (0,760 g, 2,33 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 90°C por 1 h sob nitrogênio. A mistura de reação é concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (1: 2) para proporcionar o composto do título (320 mg, 87 % de massa, 71,5 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 501,2 [M+H]+. Exemplo 3B ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]-1- metil-pirazol-4-il]-5-fluoro-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[0086] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (0,0461 g, 1,04 mmol) a uma solução de metil 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]-1- metil-pirazol-4-il]-5-fluoro-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (300 mg, 0,521 mmol, 87% em massa) em metanol (1 mL) e água (1 mL), e a mistura é agitada a 60°C por 1 h., em seguida a mistura de reação é acidificada por HCl 1N até pH = 6 e removido o solvente. O produto bruto é purificado por HPLC prep [coluna: YMC-ActusTriart C18 150 x 30 mm x 5 μm, condição: 55-85 % de B (A: água/HCl a 0,05 %, B: CH3CN), taxa de fluxo: 25 mL/min] e liofilizado para proporcionar o composto do título (153,0 mg, 55,3 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 487,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,65 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,95 (br d, J = 12,0 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2 H),

7,60 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,99 - 3,92 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 1,64 - 1,58 (m, 2 H), 1,25 - 1,20 (m, 2 H), 0,70 - 0,58 (m, 4H). Exemplo 4A Metil 1-[4-[5-fluoro-6-[5-[[6-(1-fluoro-1-metil-etil)pirazin- 2-il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[0087] Adicionar carbonato de césio (1,18 g, 3,63 mmol) e Pd2(dba)3 (85,7 mg, 0,0907 mmol) ao metil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil- pirazol-4-il)-5-fluoro-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (350 mg, 0,907 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 3A), 2-cloro-6-(1- fluoro-1-metiletil)pirazina (220 mg, 1,13 mmol, 90 % em massa) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (81,0 mg, 0,136 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) sob N2. A mistura é agitada a 100 °C por 12 horas. A reação é extinguida com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para proporcionar o produto bruto. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna eluindo com 0-80 % de EtOAc em PE para produzir o produto título (350 mg, 60 % em massa, 45,9 %) como um óleo marrom. LCMS (m/z): 505,1 [M+H]+. Exemplo 4B cloridrato de ácido 1-[4-[5-fluoro-6-[5-[[6-(1-fluoro-1- metil-etil)pirazin-2-il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3- piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[0088] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (53,5 mg, 1,25 mmol) ao metil 1-[4-[5-fluoro-6-[5-[[6-(1-fluoro-1-metil-etil)pirazin-2-il] amino]- 1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (350 mg, 0,416 mmol, 60% em massa) em tetra-hidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL). A reação é agitada a 50°C por 14 horas.

A mistura é ajustada para pH = 5-6 com HCl 1 N, extraído com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas.

O produto bruto é purificado por HPLC prep [Coluna YMC-Actus Triart C18 100 x 30 mm x 5 μm Condição: água (HCl a 0,05 %)-ACN Início B 50 Fim B 80 Tempo de gradiente (min) 9,5 100 % de B Tempo de manutenção (min) 2,5 Taxa de Fluxo (ml/min) 25] para produzir o produto título (116 mg, 51,6 %) como um sólido amarelo.

LCMS (m/z): 491,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, MeOD): δ = 8,71 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,20 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 1,68- 1,61 (m, 2 H), 1,44 (d, J = 22,0 Hz, 6 H), 1,29-1,22 (m, 2H). Exemplo 5A Metil 1-[4-[6-[5-[[6-(3,3-difluorociclobutóxi)pirazin-2- il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[0089] Adicionar tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (116 mg, 0,123 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (110 mg, 0,185 mmol)) e carbonato de césio (1,21 g, 3,7 mmol) a uma solução de metil 1-[4- [6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (530 mg, 1,52 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1A) e 2- cloro -6-(ciclobutóxi) pirazina (250 mg, 1,36 mmol) em 1,4-dioxano livre de O2 (4 mL) a 25°C. A mistura é agitada a 100°C por 6 horas. A mistura é filtrada através de uma almofada de sílica-gel (200-300 papa), e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo: EtOAc (1 : 1) para proporcionar o composto do título (260 mg, 41 %). LCMS (m/z): 497,3 [M+H]+. Exemplo 5B ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(3,3-difluorociclobutóxi)pirazin-2- il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[0090] Adicionar mono-hidrato de hidróxido de lítio (200 mg, 8,1 mmol) a uma solução de metil 1-[4-[6-[5-[[6-(3,3-difluorociclobutóxi) pirazin-2-il] amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-

piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (260 mg, 0,51 mmol) em MeOH (3 mL) e água (3 mL). A mistura resultante é agitada por 12 horas a 25°C. A mistura é concentrada e diluída com água (5 mL). A mistura é acidificada com HCl (1M) até pH = 4 ~ 6 e extraída com DCM (5 mL x 5). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (10 mL), concentradas e purificadas por HPLC preparativa [Coluna SunFire C18, 5 μm, 30 x 100 mm Condição: água (0,1 % FA)-ACN Início B 29 Fim B 44 Tempo de gradiente (min) 10 100% de B Tempo de manutenção (min) 8,5 Taxa de Fluxo (ml/min) 30] para proporcionar o composto do título (50 mg, 23 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 483,3 [M+H]+. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9,41 (s, 1 H), 8,79 (m, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,99 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,63-7,58 (m, 4 H), 7,43 (m, 2 H), 4,61 (m, 1H) 3,69 (s, 3 H), 2,79 (m,2 H), 2,57 (m, 2H). 1,45 (m,2 H), 1,14 (m, 2H). Exemplo 6A Metil 1-[4-[6-[5-[[6-(1-metóxi-1-metil-etil)pirazin-2- il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[0091] Adicionar tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0,0384 g, 0,0407 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,0364 g, 0,0611 mmol) e carbonato de césio (0,398 g, 1,22 mmol) a uma solução de metil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3- piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (0,142 g, 0,387 mmol) e 2-cloro-6- (1-metóxi- 1-metil-etil)pirazina (80,0 mg, 0,407 mmol) em 1,4-dioxano

(4 mL) sob N2. A mistura é agitada a 100 °C durante 4 horas. A reação é extinguida com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para proporcionar bruto. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo/EtOAc (1: 5) para proporcionar o composto do título (90 mg, 44,3 %) como um óleo marrom. LCMS (m/z): 521,1 [M+Na]+. Exemplo 6B ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(1-metóxi-1-metil-etil)pirazin-2- il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[0092] Adicionar hidróxido de lítio (11,4 mg, 0,271 mmol) a uma solução de 1-[4-[6-[5-[[6-(1-metóxi-1-metil-etil)pirazin-2-il] amino]- 1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (90 mg, 0,181 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) e água (4 mL) em temperatura ambiente. A mistura é agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura é extraída com EtOAc (10 mL x 3), e a fase aquosa é ajustada para pH = 5-7 com HCl (1 M). A mistura é extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para proporcionar o bruto. É purificado por HPLC prep. [Coluna Boston Green ODS 150*30, 5 μm, Condição água (HCl a 0,05%)-ACN Início B 35 Fim B 65 Tempo de gradiente (min) 3 100% de B Tempo de manutenção (min) 1,66 Taxa de Fluxo (ml/min) 25] para proporcionar o composto do título (44,1 mg, 45,3 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 485,2 [M+H]+. 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 9,99 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 1,52-1,45 (m, 2 H), 1,22-1,09 (m, 2 H), 1,09 (s, 6H). Exemplo 7A Etil 1-[4-[6-[5-[(6-isopropoxipirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-2-metil-fenil]ciclopropanocarboxilato

1. Síntese de etil 2-(4-bromo-2-metil-fenil)acetato

[0093] Adicionar ácido sulfúrico (3,68 g, 2 mL) a uma mistura de ácido 2-(4-bromo-2-metil-fenil)acético (2,00 g, 8,73 mmol) em etanol (20 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 80°C por 2 h. A mistura de reação é resfriada a 20°C e vertida em água (100 mL). A mistura resultante é neutralizada por Na2CO3 sat. até pH = 8. A mistura é extraída com EtOAc (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para proporcionar o composto do título (2,30 g, 97,3 %) como um óleo amarelo. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,34 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

2. Síntese de etil 1-(4-bromo-2-metil-fenil)ciclopropanocarboxilato

[0094] Adicionar hidreto de sódio (60 % em massa) em óleo (0,296 g, 7,39 mmol, 60% em massa) a uma mistura de etil 2-(4-bromo-2- metil-fenil)acetato (1,00 g, 3,69 mmol) em DMF (5 mL). A mistura é agitada a 20°C por 0,5 h, então 1,2-dibromoetano (0,764 g, 4,06 mmol) é adicionado e agitado a 20 °C por 2 h. A mistura de reação é extinguida com NH4Cl sat. (10 mL). A mistura resultante é extraída com EtOAc (10 mL x 3). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas e depois purificadas por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (10 : 1) para proporcionar o composto do título (100 mg, 9,08 %) como um óleo incolor. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,32 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,70 - 1,65 (m, 2 H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,14 - 1,09 (m, 2H)

3. Síntese de etil 1-[4-[6-[5-[(6-isopropoxipirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-2-metil-fenil]ciclopropanocarboxilato

[0095] Adicionar Pd(dppf)Cl2 (0,0225 g, 0,0302 mmol) e acetato de potássio (0,0916 g, 0,906 mmol) a uma solução de etila 1-(4-bromo-2-

metil-fenil)ciclopropanocarboxilato (90,0 mg, 0,302 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,0861 g, 0,332 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 90 °C por 1 h sob nitrogênio. N-[4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-il]-6-isopropóxi- pirazin-2-amina (0,136 g, 0,332 mmol), carbonato de sódio (0,0960 g, 0,906 mmol) e água (0,1 mL) são adicionados à solução acima e agitados a 90 °C por 1 h sob nitrogênio. A mistura de reação é concentrada para proporcionar um resíduo preto, que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (1 : 1) para proporcionar o composto do título (90 mg, 58,0 %) como um óleo amarelo. LCMS (m/z): 513,2 [M+H]+. Exemplo 7B ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropoxipirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]-2-metil-fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[0096] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (0,0137 g, 0,323 mmol) a uma mistura de etil 1-[4-[6-[5-[(6-isopropoxipirazin-2-il)amino]- 1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]-2-metil-fenil]ciclopropanocarboxilato (90 mg, 0,162 mmol) em metanol (1 mL) e água (1 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 60°C por 2 h. A mistura de reação é acidificada por HCl 1 N até pH = 6 e extraída com EtOAc (30 mL x 3), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por HPLC prep [coluna: YMC-ActusTriart C18 150 x 30 mm x 5 μm, condição: 30-60 % de B (A: água/HCl 0,05%, B: CH3CN), taxa de fluxo: 25 mL/min]e liofilizado para proporcionar o composto do título (17,9 mg, 20,5 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 485,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,71 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (br s, 1 H), 7,62 - 7,57 (m, 2 H), 7,54 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,78 - 4,67 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,74 - 1,66 (m, 2 H), 1,25 - 1,17 (m, 2 H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Exemplo 8A Etil 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]-2-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxilato

1. Síntese de ácido 2-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]acético

[0097] Adicionar ácido clorídrico (2 mL, 12 M) a uma solução de 2- [4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]acetonitrila (600 mg, 2,25 mmol) em ácido acético (2 mL), a mistura é agitada a 100°C por 2 h sob nitrogênio. A mistura de reação é concentrada para proporcionar o composto do título (600 mg, 89,5 %) como um óleo incolor. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 3,83 (s, 2H).

2. Síntese de etil 2-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]acetato

[0098] Adicionar ácido sulfúrico (3,68 g, 2 mL) a uma solução de ácido 2-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]acético (600 mg, 2,0 mmol) em etanol (10 mL), a mistura é agitada a 80°C por 3 h sob nitrogênio. A mistura de reação é diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 sat. (20 mL), salmoura (20 mL x 2), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar o composto do título (600 mg, 91,0 %) como um óleo incolor. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

3. Síntese de etil 1-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]ciclopropano carboxilato

[0099] Adicionar hidreto de sódio em óleo de parafina (0,148 g, 3,69 mmol, 60% em massa) a uma solução de etil 2-[4-bromo-2- (trifluorometil)fenil]acetato (550 mg, 1,68 mmol) em DMF (5 mL), a mistura é aquecida a 50°C por 1 hora. É adicionado 1,2-dibromoetano (0,335 g, 1,76 mmol), e a reação é agitada a 50°C por 2 horas. A reação é extinguida com solução saturada de NH4Cl (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo/EtOAc (20 : 1) para proporcionar o bruto. O bruto é purificado por HPLC prep. [coluna: Boston Green ODS 150 x 30, 5 μm. condição: 35-65 % de B (A: água (HCl a 0,05%), B: ACN), taxa de fluxo: 25 mL/min] para proporcionar o composto do título (0,150 g, 25,2 %) como um óleo incolor. LCMS (m/z): 336,9/338,8 [M+H, Br79/Br81]+. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J =

1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,13 - 3,96 (m, 2 H), 1,65- 1,58 (m, 2 H), 1,33 - 1,19 (m, 2 H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

4. Síntese de etil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]-2- (trifluorometila) fenil]ciclopropanocarboxilato

[00100] Adicionar Pd(dppf)Cl2 (0,0316 g, 0,0423 mmol) e acetato de potássio (0,128 g, 1,27 mmol) a uma solução de etil 1-[4-bromo-2- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxilato (150 mg, 0,423 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,120 g, 0,465 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 90 °C por 1 h sob nitrogênio. Em seguida, 4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-amina (0,124 g, 0,465 mmol), carbonato de sódio (0,134 g, 1,27 mmol) e água (1 mL) são adicionados à solução acima e agitados a 90 °C por 1 h sob nitrogênio. A mistura de reação é concentrada para proporcionar um resíduo preto, que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (1 : 1) para proporcionar o composto do título (140 mg, 77,6 %) como um óleo amarelo. LCMS (m/z): 431,1 [M+H]+.

5. Síntese de etil 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-2-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxilato

[00101] Adicionar tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0,0300 g, 0,0328 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,0190 g,

0,0328 mmol) e carbonato de césio (0,320 g, 0,984 mmol) a uma mistura de etil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]-2- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxilato (140 mg, 0,328 mmol), 2- cloro-6-(ciclopropóxi) pirazina (0,0706 g, 0,393 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 95 °C por 2 h sob nitrogênio. A mistura de reação é concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (4 : 1) para proporcionar o composto do título (133 mg, 72,0 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 565,1 [M+H]+. Exemplo 8B ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]-2-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[00102] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (0,0187 g, 0,446 mmol) a uma mistura de etil 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi) pirazin-2-il] amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]-2- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxilato (133 mg, 0,223 mmol) em metanol (2 mL) e água (2 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 60 °C por 1 h. A mistura de reação é acidificada por HCl 1N até pH = 6 e depois purificada por HPLC prep [coluna: YMC-Actus Triart C18 150 * 30 mm * 5 μm, condição: 40-70 % de B (A: água/0,05 % de HCl, B : CH3CN), taxa de fluxo: 25 mL/min] e liofilizada para proporcionar o composto do título (34,4 mg, 25,3 %) como um sólido branco. LCMS (m/z): 537,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,76 (dd, J =

2,4, 8,8 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,00 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 3,91 - 3,84 (m, 4 H), 1,97 - 1,54 (m, 2 H), 1,54 - 1,08 (m, 2 H), 0,65 - 0,55 (m, 4H) Exemplo 9A Etil 1-[2-ciano-4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2- il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

1. Síntese de 2-(4-bromo-2-ciano-fenil)acetato

[00103] Adicionar clorotrimetilsilano (0,233 g, 2,10 mmol) a uma mistura de zinco (2,55 g, 39,0 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 15°C. A mistura é agitada durante 15 min e depois é adicionada gota a gota uma solução de bromoacetato de etila (5,11 g, 30,0 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). A reação é aquecida a 40 °C por 30 min. A mistura é resfriada a 20 °C, e o líquido sobrenadante é usado como composto do título bromo-(2-etóxi-2-oxo-etil)zinco (30 mmol, 1 mol/L, 100 %) na próxima etapa diretamente. Adicionar bromo-(2-etóxi-2-oxo- etil)zinco (15,4 mL, 15,4 mmol, 1 mol/L) a uma mistura de 5-bromo-2- iodo-benzonitrila (4,00 g, 12,9 mmol), bis(dibenzilidenacetona)paládio (0,187 g, 0,332 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,188 g, 0,332 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) sob nitrogênio. A reação é aquecida a 65 °C por 12 horas. A reação é extinguida com solução saturada de NH4Cl (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo/EtOAc (10 : 1) para o composto do título (0,520 g, 14,3 %) como um sólido cinza claro.

H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

2. Síntese de etil 1-(4-bromo-2-ciano-fenil)ciclopropanocarboxilato

[00104] Adicionar hidreto de sódio em óleo de parafina (0,162 g, 4,05 mmol, 60 % em massa) a uma solução de etil 2-(4-bromo-2- ciano-fenil)acetato (0,520 g, 1,84 mmol) em DMF (10 mL), e a mistura é aquecida a 50°C por 1 hora. Em seguida é adicionado 1,2- dibromoetano (0,367 g, 1,93 mmol), e a reação é agitada a 50 °C por 3 horas. A reação é extinguida com solução saturada de NH4Cl (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo/EtOAc (20 : 1) para proporcionar o composto do título (0,370 g, 64,9 %) como um sólido cinza. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,85 - 1,79 (m, 2 H), 1,29 - 1,24 (m, 2 H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

3. Síntese de etil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]-2-ciano- fenil]ciclopropanocarboxilato

[00105] Adicionar [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)

(0,0482 g, 0,0646 mmol) a uma mistura de etil 1-(4-bromo-2-ciano- fenil)ciclopropanocarboxilato (200 mg, 0,646 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,184 g, 0,711 mmol) e acetato de potássio (0,196 g, 1,94 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 90°C por 1 h sob nitrogênio. Em seguida, 4-(5- bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-amina (0,189 g, 0,711 mmol), carbonato de sódio (0,205 g, 1,94 mmol) e água (1 mL) são adicionados à solução acima e agitados a 90 °C por 1 h sob nitrogênio. A mistura de reação é concentrada para proporcionar um resíduo preto, que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (1 : 1) para proporcionar o composto do título (230 mg, 87,3 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 388,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 7,76 - 7,71 (m, 2 H), 7,49 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 2 H), 5,62 (br s, 2 H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,88 - 1,81 (m, 2 H), 1,36 - 1,30 (m, 2 H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

4. Síntese de etil 1-[2-ciano-4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]- 1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00106] Adicionar tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0) (0,0695 g, 0,0736 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,0434 g, 0,0736 mmol) a uma mistura de etil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4- il)-3-piridil]-2-ciano-fenil]ciclopropanocarboxilato (200 mg, 0,490 mmol), 2-cloro-6-(ciclopropóxi)pirazina (0,106 g 0,589 mmol) e carbonato de césio (0,479 g, 1,47 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL, em seguida a mistura de reação é agitada a 95 °C por 2 h sob nitrogênio. A mistura de reação é concentrada para proporcionar um resíduo preto, que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (1: 4) para proporcionar o composto do título (200 mg, 63 % em massa, 49,3 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 522,1 [M+H]+. Exemplo 9B ácido 1-[2-ciano-4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2- il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[00107] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (0,0203 g, 0,483 mmol) a uma mistura de etil 1-[2-ciano-4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi) pirazin- 2-il] amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (200 mg, 0,242 mmol, 63 % em massa) em metanol (2 mL) e água (2 mL, em seguida a mistura de reação é agitada a 60 °C por 1 h. A mistura de reação é acidificada por HCl 1N até pH = 6 e concentrada. Depois purificada por HPLC prep [coluna: YMC-Actus Triart C18 150 x 30 mm x 5 μm, condição: 35-65 % de B (A: água/0,05 % de HCl, B: CH3CN), taxa de fluxo: 25 mL/min] e liofilizado para proporcionar o composto do título (49,6 mg, 92,44 % em massa, 35,8 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 494,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 9,02 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,79 - 7,67 (m, 2 H), 3,99 - 3,80 (m, 4 H), 1,86 - 1,75 (m, 2 H), 1,45 - 1,34 (m, 2 H), 0,71 - 0,54 (m, 4H).

Exemplo 10A Metil 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00108] Adicionar metil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3- piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (530 mg, 1,377 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1A), 2 -cloro-6-(ciclopropóxi) pirazina (300 mg, 1,758 mmol) e carbonato de césio (1,0 g, 3,1 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) livre de O2 (10 mL) em tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (300 mg, 0,33 mmol) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (280 mg, 0,483 mmol) a 25 °C. A mistura é em seguida agitada a 100 °C por 6 horas. A mistura é filtrada através de uma almofada de sílica-gel (200-300 papa), e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo: EtOAc (1 : 1) para proporcionar o composto do título (300 mg, 45,2 %) como um óleo amarelo claro. LCMS (m/z): 483,2 [M+H]+. Exemplo 10B ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[00109] Adicionar metil 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-

il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (300 mg 0,621 mmol) em THF (4 mL) e água (2 mL) em mono-hidrato de hidróxido de lítio (200 mg, 8,1 mmol). A mistura resultante é agitada por 12 horas a 25°C. A mistura é concentrada e diluída com água (5 mL). A mistura é acidificada com HCl (1M) até pH = 4 ~ 6. A mistura é extraída com DCM (5 mL x 5). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (10 mL), concentradas, purificadas por HPLC preparativa [Coluna SunFire C18, 5 μm, 30 x 100 mm Condição: água (0,1 % FA)-ACN Início B 29 Fim B 44 Tempo de gradiente (min) 10 Tempo de manutenção de 100 % de B (min) 7,5 Taxa de Fluxo (ml/min) 30] para proporcionar o composto do título (50 mg, 42,1 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 469,2 [M+H]+. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,10-7,98 (M,2 H), 7,81 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,62-7,60 (m, 3 H), 3,94 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 1,45 (m, 2 H), 1,13 (m, 2 H), 0,60 (d, J = 6,0 Hz, 4H). Exemplo 11A Metil 1-[4-[5-fluoro-6-[5-[(6-isopropoxipirazin-2- il)amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00110] Adicionar tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0,0712 g, 0,0778 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,0450 g, 0,0778 mmol) e carbonato de césio (0,507 g, 3 1,56 mmol) a uma solução de metil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-5-fluoro-3- piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (200 mg, 0,519 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 3A), 2-cloro-6-isopropóxi-pirazina (0,113 g, 0,622 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 90 °C por 1 h sob nitrogênio. A mistura de reação é concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (1: 2) para proporcionar o composto do título (130 mg, 49,9 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 503,2 [M+H]+. Exemplo 11B ácido 1-[4-[5-fluoro-6-[5-[(6-isopropoxipirazin-2- il)amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[00111] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (0,0217 g, 0,517 mmol) a uma mistura de metil 1-[4-[5-fluoro-6-[5-[(6-isopropoxipirazin- 2-il)amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (200 mg, 0,259 mmol, 65 % em massa) em metanol (1 mL) e água (1 mL) foi adicionada, e a mistura de reação é agitada a 60 °C por 1 h . A mistura de reação foi acidificada por HCl 1N até pH = 6. A mistura resultante é concentrada e purificada por HPLC prep [coluna: YMC- ActusTriart C18 150 x 30 mm x 5 μm, condição: 48-78 % de B (A: água/0,05 % de HCl, B: CH3CN), taxa de fluxo: 25 mL/min] e liofilizada para proporcionar o composto do título (101,6 mg, 99,69 % em massa, 74,6 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 489,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,60 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 2,0, 12,0 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,45 (br s, 1 H), 4,86 - 4,83 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 1,63 - 1,59 (m, 2 H), 1,25 - 1,20 (m, 2 H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 6H)

Exemplo 12A Metil 1-[4-[6-[5-[[6-(1,1-difluoroetil)pirazin-2-il]amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00112] Adicionar ao tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0,103 g, 0,109 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,0976 g, 0,164 mmol) ao metil 1-[4-[6-(5-amino)-1-metil-pirazol-4-il)-3- piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (0,400, 1,09 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1A), 2-cloro-6-(1,1-difluoroetil)pirazina (0,325 g 1,64 mmol, 90 % em massa) e carbonato de césio (1,42 g, 4,36 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) sob N2. A mistura é agitada a 100 °C por 12 horas. A mistura é diluída com água (40 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel EtOAc: PE (1 : 1) para proporcionar o título (361 mg, 68,1 %). LCMS (m/z): 491,1 [M+H]+. Exemplo 12B ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(1,1-difluoroetil)pirazin-2-il]amino]- 1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[00113] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (91,0 mg, 2,12 mmol) a uma solução de metil 1-[4-[6-[5-[[6-(1,1-difluoroetila)pirazin-2-il] amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (360 mg, 0,706 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL). A reação é agitada a 50 °C por 14 horas. A mistura é ajustada para pH = 5-6 com HCl 1 N, extraído com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por HPLC prep [Coluna YMC-Actus Triart C18 100 x 30 mm x 5 μm Condição: água (HCl a 0,05 %)-ACN Início B 30 Fim B 60 Tempo de gradiente (min) 9,5 100 % de B Tempo de manutenção (min) 2,5 Taxa de Fluxo (ml/min) 25] para proporcionar o composto do título (80,0 mg, 21,0 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 477,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,06 (br s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,23-8,16 (m, 3 H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 1,65 (t, J = 18,8 Hz, 3 H), 1,50-1,43 (m, 2 H), 1,23-1,15 (m, 2H). Exemplo 13A Metil 1-[4-[6-[5-[[6-(1-fluoro-1-metil-etil)pirazin-2- il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00114] Adicionar Pd2(dba)3 (1,10 g, 1,20 mmol), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,04 g, 1,80 mmol) e carbonato de césio (9,80 g, 30,1 mmol) a 2-cloro-6-(1-fluoro-1-metiletil)pirazina (2,50 g, 12,0 mmol, 84 % em massa), metil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil- pirazol-4-il)-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (4,19 g, 10,8 mmol,

90 % em massa) (Preparado de acordo com o Exemplo 1A) em 1,4- dioxano (60 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 100 °C por 5 h sob nitrogênio. A mistura de reação é concentrada para proporcionar um resíduo preto, que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE/EtOAc (1 : 1) para fornecer o composto do título (3,10 g, 50,3 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 487,2 [M+H]+. Exemplo 13B ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(1-fluoro-1-metil-etil)pirazin-2- il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[00115] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (0,750 g, 17,9 mmol) a metil 1-[4-[6-[5-[[6-(1-fluoro-1-metil-etil)pirazin-2-il] amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (6,10 g, 11,9 mmol) em THF (30 mL) e água (30 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 60°C por 1 h. A fase aquosa é acidificada por HCl 1 N até pH = 6, depois extraída com EtOAc (60 mL x 3), as fases orgânicas combinadas são concentradas para proporcionar o produto bruto. O produto bruto é purificado por HPLC prep [coluna: Phenomenexluna C18 250 x 50 mm x 10 μm, condição: 20-45 % de B (A: água/HCl 0,05%, B: CH3CN), taxa de fluxo: 25 mL/min] e liofilizado para proporcionar o composto do título (2,7380 g, 37,8 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 473,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,88 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1 H), 8,36 - 8,28 (m, 1 H), 8,26 - 8,22 (m, 1 H), 8,19 (s, 1

H), 8,12 - 8,05 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,91 - 3,85 (m, 3 H), 1,67 - 1,62 (m, 2 H), 1,40 - 1,29 (m, 5 H), 1,27 - 1,22 (m, 2 H), 1,19 (s, 1H) Exemplo 14A metil 1-[4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-3-(metoximetil)fenil]ciclopropanocarboxilato

1. Síntese de etil 2-(4-bromo-3-metil-fenil)acetato

[00116] Adicionar ácido sulfúrico (9,2 g, 5 mL) a uma mistura de ácido 2-(4-bromo-3-metil-fenil)acético (5,00 g, 20,7 mmol) em etanol (50 mL), e a reação é aquecida a 80°C por 3 horas. A mistura é resfriada a 20°C e vertida em solução saturada de NaHCO3 (30 mL). A mistura é extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para proporcionar o composto do título (5,30 g, 94,4 %) como um óleo incolor. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,98 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

2. Síntese de etil 1-(4-bromo-3-metil-fenil)ciclopropanocarboxilato

[00117] Adicionar NaH (1,63 g, 40,6 mmol, 60 % em massa) a uma mistura de etil 2-(4-bromo-3-metil-fenil)acetato (5,00 g, 18,5 mmol) em DMF (50 mL) a 20 °C, e a mistura é agitada a 50 °C por 1 hora. Em seguida, 1,2-dibromoetano (3,68 g, 19,4 mmol) é adicionado, e a reação é agitada a 50 °C por 12 horas. A reação é extinguida com solução saturada de NH4Cl (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" eluindo com éter de petróleo/EtOAc (50 : 1) para produzir o composto do título (550 mg, 9,99 %) como um óleo incolor. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 1,63 - 1,56 (m, 2 H), 1,22 - 1,11 (m, 5H).

3. Síntese de etil 1-[4-bromo-3- (bromometil)fenil]ciclopropanocarboxilato

[00118] Adicionar NBS (0,369 g, 2,03 mmol) e 2,2'-azobis(2- metilpropionitrila) (31,0 mg, 0,184 mmol) em tetracloreto de carbono (10 mL) a uma mistura de etil 1-(4-bromo-3-metil)- fenil)ciclopropanocarboxilato (550 mg, 1,84 mmol) em tetracloreto de carbono (10 mL), e a mistura é aquecida a 70 °C por 12 horas. A mistura é diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" eluindo com éter de petróleo/EtOAc (20 : 1) para proporcionar o composto do título (500 mg, 71,1 %) como um óleo incolor. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,10 (q, J =

7,2 Hz, 2 H), 1,65 - 1,60 (m, 2 H), 1,21 - 1,13 (m, 5H).

4. Síntese de metil 1-[4-bromo-3-(metoximetil)fenil]ciclopropano carboxilato

[00119] Adicionar metóxido de sódio (0,0515 g, 0,944 mmol) a uma solução de etil 1-[4-bromo-3-(bromometil)fenil]ciclopropanocarboxilato (300 mg, 0,787 mmol) em metanol (5 mL) a 20 °C, e a reação é agitada a 50 °C por 2 horas. A mistura é diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" eluindo com éter de petróleo/EtOAc (20 : 1) para produzir o composto do título (200 mg, 80,7 %) como um óleo incolor. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 1,65 - 1,58 (m, 2 H), 1,22 - 1,14 (m, 2H).

5. Síntese de N-[4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-il]-6-isopropil- pirazin-2-amina

[00120] Adicionar hidreto de sódio em óleo (1,26 g, 31,5 mmol, 60 % em massa) a uma suspensão de 4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil- pirazol-3-amina (1,68 g, 6,31 mmol) em DMF (8 mL). A mistura de reação é aquecida a 50 °C e em seguida 2-cloro-6-isopropil-pirazina (1,12 g, 6,94 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 50 °C por 1 hora. A mistura de reação é vertida em solução saturada de cloreto de amônio (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL * 2). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (20 mL x 2), secadas sobre sulfato de sódio e filtradas e concentradas para produzir o resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0-30 % de EtOAc em PE) para proporcionar o composto do título (850 mg, 34,3 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 373,0 [M+H]+.

6. Síntese de metil 1-[4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-3-(metoximetil)fenil]ciclopropanocarboxilato

[00121] Adicionar [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,0356 g, 0,0476 mmol) a uma mistura de metil 1-[4-bromo-3- (metoximetil)fenil]ciclopropanocarboxilato (150 mg, 0,476) mmol), bis(pinacolato)diboro (0,128 g, 0,500 mmol) e acetato de potássio (0,142 g, 1,43 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) sob nitrogênio. A reação é aquecida a 100 °C por 1 hora. A mistura é resfriada a 20 °C e depois N-[4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-il]-6-isopropil-pirazin-2-amina (0,196 g, 0,500 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,0356 g, 0,0476 mmol), carbonato de sódio (0,153 g, 1,43 mmol) e água (0,5 mL) são adicionados sob nitrogênio. A reação é aquecida a 100 °C por 12 horas. A mistura é diluída com EtOAc (30 mL), e o sólido é filtrado. O filtrado é diluído com água (30 mL) e extraído com

EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo/EtOAc (1: 2) para proporcionar o composto do título (153 mg, 62,7 %) como um óleo amarelo. LCMS (m/z): 513,3 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 9,38 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,74 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 3,00 - 2,92 (m, 1 H), 1,68 - 1,63 (m, 2 H), 1,27 - 1,25 (m, 8H). Exemplo 14B ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-3-(metoximetil)fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[00122] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (0,0380 g, 0,895 mmol) a uma mistura de metil 1-[4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]- 1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]-3- (metoximetil)fenil]ciclopropanocarboxilato (0,170 g, 0,298 mmol, 90 % em massa) em THF (3 mL) e água (0,5 mL), e a mistura é aquecida a 50°C por 12 horas. A mistura é ajustada ao pH para 5-6 com solução de HCl 1,0 M, e a mistura é extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas. A mistura é purificada por HPLC preparativa (coluna: YMC-Actus Triart C18 100 x 30 mm x 5 μm, Gradiente: 32-62 % de B (A = água/HCl 0,05%, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 25 mL/min) As frações desejadas são liofilizadas para proporcionar o composto do título (59,5 mg, 36,9 %) como um sólido branco. LCMS (m/z): 499,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,09 (br s, 1 H), 8,64 (br s, 1 H), 8,36 (br s, 1 H), 8,31 - 8,19 (m, 2 H), 7,97 - 7,80 (m, 2 H), 7,50 (br s, 1 H), 7,42 (br d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,27 (br s, 2 H), 3,78 (br s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 2,77 - 2,63 (m, 1 H), 1,56 - 1,42 (m, 2 H), 1,24 - 1,09 (m, 2 H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Exemplo 15A Etil 1-[3-(cianometil)-4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2- il)amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

1. Síntese de etil 1-[4-bromo-3- (cianometil)fenil]ciclopropanocarboxilato

[00123] Adicionar cianeto de trimetilsilila (0,0637 g, 0,630 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 mol/L) em THF (0,63 mL, 0,630 mmol, 1,0 mol/L) a uma solução de etil 1-[4-bromo-3- (bromometil)fenil]ciclopropanocarboxilato (0,200 g, 0,525 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 14A) em THF (5 mL), e a reação é agitada a 20 °C por 3 horas. A mistura é diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo/EtOAc (20 : 1) para proporcionar o composto do título (100 mg, 58,7 %) como um óleo incolor. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J =

2,0 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 1,69 - 1,61 (m, 2 H), 1,24 - 1,14 (m, 5H).

2. Síntese de etil 1-[3-(cianometil)-4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2- il)amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00124] Adicionar Pd(dppf)Cl2 (0,023 g, 0,031 mmol) de acetato de potássio (0,0917 g, 0,925 mmol) a uma mistura de etil 1-[4-bromo-3- (cianometil)fenil]ciclopropanocarboxilato (0,100 g, 0,308 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,083 g, 0,324 mmol) e acetato de potássio (0,0917 g, 0,925 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) sob nitrogênio. A reação é aquecida a 100 °C por 3 horas. A mistura é resfriada a 20 °C e depois N-[4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-il]-6-isopropil-pirazin- 2-amina (0,127 g, 0,324 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 14A), Pd(dppf)Cl2 (0,0230 g, 0,0308 mmol), carbonato de sódio (0,0990 g, 0,925 mmol) e água (0,3 mL) são adicionados. A reação é aquecida a 100°C por 3 horas. O sólido é separado por filtração, e o filtrado foi diluído com água (20 mL). A mistura é extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo/EtOAc (1: 2) para proporcionar o composto do título (81,0 mg, 50,4 %) como um sólido amarelo claro. LCMS (m/z): 522,1 [M+H]+. Exemplo 15B ácido 1-[3-(cianometil)-4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2- il)amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico;

cloridrato

[00125] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (0,0079 g, 0,186 mmol) a uma mistura de 1-[3-(cianometil)-4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2- il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (90,0 mg, 0,155 mmol, 90 % em massa) em THF (2 mL) e água (0,2 mL), e a mistura é aquecida a 50°C por 12 horas. A mistura é ajustada ao pH 5-6 com solução de HCl 1,0 M, e a mistura é extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas. A mistura é purificada por HPLC preparativa (coluna: YMC-Actus Triart C18 100 x 30 mm x 5 μm, Gradiente: 35-65 % de B (A = água/HCl a 0,05 %, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 25 mL/min). As frações desejadas foram liofilizadas para proporcionar o composto do título (27,6 mg, 33,2 %) como um sólido branco. LCMS (m/z): 494,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,91 (br s, 1 H), 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,20 - 8,12 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,43 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,81 - 2,70 (m, 1 H), 1,57 - 1,45 (m, 2 H), 1,24 - 1,14 (m, 2 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 16A Etil 1-[3-ciano-4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato; cloridrato

1. Síntese de etil 2-(4-bromo-3-ciano-fenil)acetato

[00126] Adicionar bromo-(2-etóxi-2-oxo-etil)zinco (2,97 g, 12,7 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 9A) a uma mistura de 2- bromo-5-iodo-benzonitrila (2,60 g, 8,44 mmol), bis(dibenzilidenoacetona) paládio (0,121 g, 0,211 mmol) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,122 g, 0,211 mmol) em THF (20 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 65 °C por 1 h sob nitrogênio. A mistura de reação é extinguida com água (10 mL). A mistura resultante é extraída com EtOAc (10 mL x 3). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (10 mL) e concentradas para produzir um resíduo preto, que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (20 : 1) para produzir o composto do título (1,00 g, 42,0% Rendimento) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

2. Síntese de etil 1-(4-bromo-3-ciano-fenil)ciclopropanocarboxilato

[00127] Adicionar hidreto de sódio em óleo (0,142 g, 3,54 mmol, 60% em massa) a uma solução de etil 2-(4-bromo-3-ciano-fenil)acetato (500 mg, 1,77 mmol) em DMF (5 mL), a mistura é agitada a 20°C por 1 h; em seguida, 1,2-dibromoetano (0,333 g, 1,77 mmol) é adicionado à solução acima e agitado a 20°C por 2 h. A mistura de reação é extinguida com MeOH (5 mL) e diluída com EtOAc (20 mL). A mistura resultante é lavada com água (10 mL x 2), concentrada para proporcionar um resíduo amarelo claro, que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com PE : EtOAc (20 : 1) para proporcionar o composto do título (260 mg, 47,4 %) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,68 - 7,58 (m, 2 H), 7,44 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,70 - 1,65 (m, 2 H), 1,21 - 1,15 (m, 5H)

3. Síntese de etil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]-3-ciano- fenil]ciclopropanocarboxilato

[00128] Adicionar [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,0482 g, 0,0646 mmol) a uma solução de etil 1-(4-bromo-3-ciano- fenil)ciclopropanocarboxilato (200 mg, 0,646 mmol), 4,4,5,5-tetrametil- 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,182 g, 0,711 mmol) e acetato de potássio (0,190 g, 1,94 mmol) em 1,4- dioxano (4 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 90°C por 1 h sob nitrogênio. A mistura de reação é resfriada a 20°C, 4-(5- bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-amina (0,189 g, 0,711 mmol), carbonato de sódio (0,205 g, 1,94 mmol) e água (1 mL) são adicionados à solução acima e agitados a 90°C por 1 h sob nitrogênio. A mistura de reação é concentrada para proporcionar um resíduo preto, que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com EtOAc para proporcionar o composto do título (130 mg, 46,7%) como um óleo amarelo. LCMS (m/z): 388,1 [M+H]+.

4. Síntese de etil 1-[3-ciano-4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato; cloridrato

[00129] Adicionar tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0,0277 g, 0,0302 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,0262 g, 0,0453 mmol) a uma suspensão de etil 1-[4-[6-(5 -amino-1-metil- pirazol-4-il)-3-piridil]-3-ciano-fenil]ciclopropanocarboxilato (130 mg, 0,302 mmol), 2-cloro-6-isopropil-pirazina (0,0585 g, 0,362 mmol) e carbonato de césio (0,295 g, 0,906 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 100 °C por 3 h sob nitrogênio. A mistura de reação é concentrada para fornecer um resíduo preto, que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com EtOAc para fornecer produto bruto, que é purificado por HPLC prep [coluna: YMC-ActusTriart C18 150 x 30 mm x 5 μm, condição: 45-75 % de B (A: água/HCl a 0,05 %, B: CH3CN), taxa de fluxo: 25 mL/min] para proporcionar o composto do título (60,0 mg, 35,1 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 508,2 [M+H]+. Exemplo 16B ácido 1-[3-ciano-4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]- 1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[00130] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (4,4 mg, 0,106 mmol) a uma solução de 1-[3-ciano-4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato; cloridrato (60,0 mg, 0,106 mmol) em metanol (1 mL) e água (1 mL), em seguida a mistura de reação é agitada a 60 °C por 1 h. A mistura de reação é diluída com água (10 mL), acidificada por HCl 1N em pH= 4. O precipitado é filtrado e secado sob vácuo para produzir o composto do título (29,5 mg, 96,9 % em massa, 52,3 %) como um sólido branco.

LCMS (m/z): 480,1 [M+H]+. 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ= 8,65 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,92 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,85 (s, 2 H), 7,74 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,89 - 2,80 (m, 1 H), 1,67 - 1,60 (m, 2 H), 1,28 - 1,20 (m, 2 H), 1,10 (d, J= 7,2 Hz, 6H) Exemplo 17 ácido 1-[4-[4-[5-[(6-isobutilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico

1. Síntese de metil 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxilato

[00131] Adicionar ácido 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxílico (10,0 g, 41,5 mmol) em DMF (50,0 mL, 646 mmol) ao carbonato de potássio (11,5 g, 83,0 mmol) e iodometano (11,7 g, 83,0 mmol). Em seguida, a mistura de reação é agitada a 20 °C por 0,5 h. A mistura de reação é adicionada com água (50 mL) e a mistura resultante é extraída com EtOAc (50 mL x 3), em seguida, as fases orgânicas combinadas são lavadas com água (30 mL x 2), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas para produzir o composto do título (10,0 g, 94,5 %) como um óleo incolor. LCMS (m/z): 254,8/256,8 [M+H, Br79/Br81]+.

2. Síntese de metil 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]ciclopropanocarboxilato

[00132] Adicionar metil 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxilato (10,0 g, 39,2 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (10,5 g, 41,2 mmol) em dioxano (50,0 mL) em acetato de potássio (18,9 g, 137 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (2,9 g, 3,92 mmol). Em seguida, a mistura de reação é agitada a 100 °C por 2 h sob N 2. À mistura de reação é adicionada água (50 mL) e EtOAc (100 mL). A solução é separada e a aquosa é extraída com EtOAc (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (50 mL x 2), água (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas para produzir o composto do título (10,0 g, 84,4 %) como um sólido branco. LCMS (m/z): 303,1 [M+H]+.

3. Síntese de metil 1-[4-(4-bromofenil)fenil]ciclopropanocarboxilato

[00133] Adicionar 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]ciclopropanocarboxilato (10,0 g, 33,1 mmol), 1-bromo-4-iodo- benzeno (10,5 g, 34,7 mmol) em dioxano (50,0 mL) e água (10,0 mL) em carbonato de potássio (9,1 g, 66,2 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (2,4 g, 3,31 mmol). A mistura de reação é agitada a 100 °C por 2 h sob N2. A mistura de reação é concentrada para produzir um sólido preto, que foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EtOAc= 10:1) para produzir o composto do título (10,0 g, 91,2 %) como um sólido branco. 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ= 7,56-7,40 (m, 8 H), 3,65 (s, 3 H), 1,64 (m, 2 H), 1,22 (m, 2H).

4. Síntese de metil 1-[4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00134] Adicionar metil 1-[4-(4- bromofenil)fenil]ciclopropanocarboxilato (10,0 g, 30,2 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (8,1 g, 31,7 mmol) em 1,4-dioxano (50,0 mL) ao acetato de potássio (14,6 g, 106 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (2,2 g, 3,02 mmol). Em seguida, a mistura de reação é agitada a 100 °C por 2 h sob N2. A mistura de reação é concentrada para produzir um sólido preto. O sólido preto é purificado por cromatografia de coluna (PE:EtOAc= 10:1) para produzir o composto do título (8,00 g, 70,0 %) como um sólido amarelo claro. 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ= 7,87 (m, 2 H), 7,61-7,57 (m, 4 H), 7,41 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 1,64 (m, 2 H), 1,22 (m, 2H).

5. Síntese de metil 1-[4-[4-(5-amino-1-metil-pirazol-4- il)fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00135] Adicionar 1-[4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato (2,00 g, 5,29 mmol), 4-bromo-2 - metil-pirazol-3-amina (1,1 g, 6,34 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,60 g, 0,529 mmol) em etanol (4,00 mL), tolueno (20,0 mL) e água

(3,00 mL) em carbonato de sódio (2,3 g, 21,1 mmol). A mistura é agitada a 110 °C por 4 h sob N2. A mistura de reação é concentrada para produzir um resíduo amarelo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (DCM:MeOH= 10:1) para produzir o composto do título (1,12 g, 61,0 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 347,9 [M+H]+.

6. Síntese de ácido 1-[4-[4-[5-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[00136] Adicionar hidreto de sódio (60 % em massa) em óleo (0,131 g, 3,28 mmol, 60 % em massa) à solução de metil 1-[4-[4-(5-amino-1- metil-pirazol-4-il)fenila]fenil]ciclopropanocarboxilato (300 mg, 0,820 mmol) em DMF (3 mL). A mistura de reação é aquecida a 50 °C e, em seguida, 2,6-dicloropirazina (0,123 g, 0,820 mmol) é adicionada. A mistura de reação é agitada a 50 °C por 2 horas. A mistura de reação é vertida em solução de cloreto de amônio (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (40 mL x 3), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por HPLC prep (coluna: Phenomenex Gemini 150*25mm*10 μm, Gradiente: 36-66 % de B (A= água/HCl a 0,05 %, B= acetontrila), Taxa de fluxo: 25mL/min) até proporcionar o produto título (75,0 mg, 20,8 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z) 446,0 [M+H]+.

7. Síntese de ácido 1-[4-[4-[1-metil-5-[[6-(2-metilprop-1-enil)pirazin-2- il]amino]pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[00137] Adicionar [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (0,0127 g, 0,0170 mmol) a uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-(2- metilprop-1-enil)-1,3, 2-dioxaborolano (0,0329 g, 0,179 mmol), carbonato de sódio (0,0361 g, 0,341 mmol) e ácido 1-[4-[4-[5-[(6- cloropirazin-2-il)amino]-1-metil-pirazol-4- il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico (75,0 mg, 0,170 mmol) em 1,4- dioxano (6 mL) e água (1 mL) sob N2. Em seguida, a mistura de reação é agitada a 100 °C por 2 h sob N2. A mistura é diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para proporcionar o produto do título (63,0 mg79,4 %) como um sólido amarelo. LCMS: (m/z) 466,2 [M+H]+.

8. Síntese de ácido 1-[4-[4-[5-[(6-isobutilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[00138] Adicionar paládio sobre carvão ativado (10,0 mg, 10 % em massa) a uma solução de ácido 1-[4-[4-[1-metil-5-[[6-(2-metilprop-1-

enil)pirazin-2-il]amino]pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico (70,0 mg, 0,135 mmol, 90 % em massa) em metanol (5 mL). Em seguida, a mistura de reação é agitada sob hidrogênio molecular (1,05 kg/cm3(15 psi), balão) a 25 °C por 1 h. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por HPLC prep. [Coluna: YMC-Actus Triart C18 150 x 30 5 μm; Condição: 43-73 % de B (A= HCl a 0,05 %, B= acetonitrila); Taxa de Fluxo: 25 mL/min] para produzir o produto título (22,0 mg, 34,8 %) como um sólido amarelo.

LCMS: (m/z) 468,4 [M+H]+. 1 H RMN: (400MHz, DMSO-d6) δ= 9,17 (s, 1 H), 7,92-7,85 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,58-7,51 (m, 6 H), 7,40-7,32 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 2,34 (d, J= 6,8 Hz, 2 H), 1,87-1,74 (m, 1 H), 1,50-1,42 (m, 2 H), 1,18-1,11 (m, 2 H), 0,75 (d, J= 6,8 Hz, 6H). Exemplo 18A Metil 1-[4-[2-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]pirimidin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxilato

1. Síntese de (E)-2-(5-bromopirimidin-2-il)-3-etóxi-prop-2-enonitrila

[00139] Adicionar anidrido acético (2,50 g, 23,7 mmol) a uma solução de 2-(5-bromopirimidin-2-il)acetonitrila (950 mg, 4,75 mmol) e ortoformiato de trietila (3 mL, 17,7 mmol), a mistura de reação é agitada a 120°C por 5 h. A mistura de reação é concentrada para produzir o composto do título (0,96 g, 79,6 %) como bruto marrom. LCMS (m/z): 255,9 [M+H]+.

2. Síntese de 4-(5-bromopirimidin-2-il)-2-metil-pirazol-3-amina

[00140] Adicionar metil-hidrazina (2,18 g, 18,9 mmol, 40 % em massa) a uma solução de (E)-2-(5-bromopirimidin-2-il)-3-etóxi-prop-2- enonitrila (0,96 g, 3,78 mmol) é dissolvido em etanol (3 mL). A mistura de reação é aquecida a 100°C por 2 horas. A mistura de reação é concentrada e purificada por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo: EtOAc (3:1) para proporcionar o composto do título (0,7 g, 72,9 %) como um produto bruto castanho. 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ= 8,74 (s, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 6,50 (br s, 2 H), 4,87 - 4,72 (m, 1 H), 4,79 (br s, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 2,90 (s, 2H).

3. Síntese de N-[4-(5-bromopirimidin-2-il)-2-metil-pirazol-3-il]-6- isopropil-pirazin-2-amina

[00141] Adicionar hidreto de sódio em óleo (0,165 g, 4,13 mmol, 60 % em massa) à suspensão de 4-(5-bromopirimidin-2-il)-2-metil-pirazol- 3-amina (210 mg, 0,826 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL). A mistura de reação é aquecida a 50°C e, em seguida, 2-cloro-6- isopropil-pirazina (0,140 g, 0,909 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 50°C por 3 horas. A mistura de reação é vertida em solução de cloreto de amônio (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo: EtOAc (1: 3) para proporcionar o composto do título (140 mg, 45,3 %) como um sólido amarelo. LCMS

(m/z): 374,0 [M+H]+ .

4. Síntese de metil 1-[4-[2-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]pirimidin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00142] Adicionar [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,0140 g, 0,0187 mmol) a uma suspensão de 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2)-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclopropanocarboxilato (0,125 g, 0,393 mmol), carbonato de sódio (0,0793 g, 0,748 mmol) e N-[4-(5- bromopirimidin-2-il)-2-metil-pirazol-3-il]-6-isopropil-pirazin-2-amina (200 mg, 0,374 mmol, 70% em massa) em 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL) sob N2. Em seguida, a mistura de reação é agitada a 100 °C por 3 h sob N2. A mistura de reação é concentrada para produzir um sólido preto. A mistura é diluída com água (20 mL) e extraída com EA (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo: EtOAc (1: 2) para proporcionar o composto do título (90 mg, 51,2 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 470,2 [M+H]+. Exemplo 18B ácido 1-[4-[2-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]pirimidin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxílico

[00143] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (0,0205 g, 0,479 mmol) a uma solução de metil 1-[4-[2-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]- 1-metil-pirazol-4-il]pirimidin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxilato (90 mg, 0,192 mmol) em THF (4 mL) e água (2 mL). A mistura de reação é agitada a 50 °C por 12 horas. A mistura é ajustada para pH= 5-6 com HCl 1 N, extraído com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por HPLC prep. [Coluna: YMC-Actus Triart C18 150 x 30, 5 μm; Condição: 36-66 % de B (A= HCl a 0,05 %, B= acetonitrila); Taxa de Fluxo: 25 mL/min] para proporcionar o composto do título (44,3 mg, 50,7 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (m/z): 456,2 [M+H]+ . 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9,43 (s, 1 H), 8,92 (s, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,64 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,42 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 2,79 - 2,71 (m, 1 H), 1,49 - 1,43 (m, 2 H), 1,18 - 1,13 (m, 2 H), 0,98 (d, J= 6,8 Hz, 6H). Exemplo 19A Metil 1-[4-[5-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]pirazin-2-il]fenil]ciclopropanocarboxilato

1. Síntese de metil 1-[4-(5-cloropirazin-2-il)fenil]ciclopropanocarboxilato

[00144] Adicionar [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,445 g, 0,596 mmol) às suspensões de metil 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2)-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclopropanocarboxilato (2,00 g, 5,4 mmol), carbonato de sódio (1,26 g, 11,9 mmol) e 2,5-dicloropirazina (8,93 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (4 mL) sob N2. Em seguida, a mistura de reação é agitada a 100°C por 3 h sob N2. A mistura de reação é concentrada para produzir um sólido preto. A mistura é diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3).

As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo: EtOAc (1: 2) para proporcionar o composto do título (1,0 g 57,6 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 288,9 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ= 8,80 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 8,65 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 1,72 - 1,66 (m, 2 H), 1,28 - 1,23 (m, 2H).

2. Síntese de metil 1-[4-(5-tributilstannilpirazin-2- il)fenil]ciclopropanocarboxilato

[00145] Adicionar tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,108 g, 0,0935 mmol) e triciclo-hexilfosfina (0,0535 g, 0,187 mmol) a uma solução de metil 1-[4-(5-cloropirazin-2-il)fenil]ciclopropanocarboxilato (540 mg), 1,87 mmol), hexabutilditina (1,71 g, 2,81 mmol) e cloreto de lítio (0,481 g, 11,2 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) sob N2. A mistura é agitada a 100 °C durante 12 horas. O sólido é separado por filtração. A mistura é diluída com KF sat. (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo:EtOAc (3:1) para proporcionar o composto do título (288 mg, 28,3 %) como um sólido marrom. LCMS (m/z): 545,1 [M+H]+.

3. Síntese de metil 1-[4-[5-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-1-metil-pirazol- 4-il]pirazin-2-il]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00146] Adicionar bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (0,0276 g, 0,0530 mmol) às suspensões de metil 1-[4-(5-tributilestanilpirazin-2- il)fenil]ciclopropanocarboxilato (288 mg, 0,530 mmol) e terc-butil N-(4- iodo-2-metil-pirazol-3-il)carbamato (0,256 g, 0,795 mmol) em 1,4- dioxano (4 mL) sob N2. A mistura é agitada a 80 °C durante 16 horas. O sólido é separado por filtração. A mistura é diluída com KF sat. (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo:EtOAc (1:3) para proporcionar o composto do título (67,0 mg, 28,3 %) como um sólido marrom. LCMS (m/z): 450,2 [M+H]+ .

4. Síntese de metil 1-[4-[5-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)pirazin-2- il]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00147] Adicionar ácido trifluoroacético (1 mL) a uma solução de metil 1-[4-[5-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-1-metil-pirazol-4-il]pirazin-2- il]fenil]ciclopropanocarboxilato (67,0) mg, 0,150 mmol) em diclorometano (3 mL. A solução é agitada a 25 °C por 2 horas. A reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é adicionado à solução de Na2CO3 saturada (10 mL) e extraído com CH2Cl2 (15 mL x 3) As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas para proporcionar o composto do título (32,0 mg, 60,0 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 350,1 [M+H]+.

5. Síntese de metil 1-[4-[5-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]pirazin-2-il]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00148] Adicionar tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,00730 g, 0,00773 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,00691 g, 0,0116 mmol) às suspensões de metil 1-[4-[5-(5-amino-1-metil-pirazol- 4-il)pirazin-2-il]fenil]ciclopropanocarboxilato (27,0 mg, 0,0773 mmol), 2- cloro-6-isopropil-pirazina (0,0136 g, 0,0850 mmol) e carbonato de césio (0,0504 g, 0,155 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) sob N2. A mistura é agitada a 100°C durante 2 horas. O sólido é separado por filtração. A mistura é diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo: EtOAc (1: 3) para proporcionar o composto do título (16,0 mg, 44,1 %) como um sólido marrom. LCMS (m/z): 470,2 [M+H]+. Exemplo 19B ácido 1-[4-[5-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]pirazin-2-il]fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[00149] Adicionar hidrato de hidróxido de lítio (0,00433 g, 0,102 mmol) a uma mistura de metil 1-[4-[5-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]- 1-metil-pirazol-4-il]pirazin-2-il]fenil]ciclopropanocarboxilato (16 mg, 0,0341 mmol, 80 % em massa) em THF (1 mL) e água (0,5 mL) é agitada a 60 °C por 4 horas. A mistura é ajustada ao pH para 5-6 com solução de HCl 1,0 M e a mistura é extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para proporcionar o bruto. O produto bruto é purificado por HPLC prep. [Coluna: YMC-Actus Triart C18 150 x 30, 5 μm; Condição: 36-66 % de B (A= HCl a 0,05 %, B= acetonitrila); Taxa de Fluxo: 25 mL/min] para proporcionar o composto do título (6,3 mg, 37 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS (m/z): 456,0 [M+H]+. 1 H RMN (METANOL-d4, 400 MHz) δ= 8,93 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H),8,59 - 7,70 (m, 5 H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 3,86(s, 3 H),3,00 - 2,92 (m, 1 H), 1,65 - 1,61 (m, 2 H), 1,28 - 1,21 (m, 2 H), 1,10 (d, J= 6,8 Hz, 6H). Exemplo 20A Metil 1-[4-[6-[5-[(6-isopropoxipirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00150] Adicionar metil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3- piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (240 mg, 0,664 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1A), 2- cloro-6-isopropóxi-pirazina (138 mg, 0,720 mmol) e carbonato de césio (427 mg, 1,31 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) isento de O2 (10 mL) em tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (61,8 mg, 0,0654 mmol) e 4,5-

bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (58,6 mg, 0,0982 mmol) a 25 °C. A mistura é em seguida agitada a 100 °C por 6 horas. A mistura é filtrada através de uma almofada de sílica-gel (malha 200-300) e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo:EtOAc= 1:1 para produzir o composto do título (200 mg, 59,3 %) como um óleo marrom. LCMS (m/z): 485,2 [M+H]+. Exemplo 20B ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropoxipirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[00151] Adicionar metil 1-[4-[6-[5-[(6-isopropoxipirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (200 mg, 0,388 mmol ) em THF (4 mL) e água (2 mL) em mono-hidratado de hidróxido de lítio (48,8 mg, 1,16 mmol). A mistura resultante é agitada por 12 horas a 25 °C. A mistura é concentrada e diluída com água (5 mL). A mistura é acidificada com HCl (1M) ao pH= ~ 6. A mistura é extraída com DCM (5 mL x 5). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (10 mL), concentradas. O resíduo é purificado por HPLC prep. [coluna: DYA-5 C18 150 x 25 mm x 5 μm, condição: 18-48 % de B (A: água/HCl a 0,05 %, B: acetonitrila), taxa de fluxo: 25 mL/min] para proporcionar o composto do título ácido 1-[4-[6-[5-[(6- isopropoxipirazin-2-il)amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3- piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico (48,0 mg, 24,4 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 471,2 [M+H]+. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1 H), 8,87 (d, J= 2,0 Hz, 1 H),

8,45 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,71 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,47 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 4,73 - 4,59 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 1,54-1,45 (m, 2 H), 1,23 - 1,14 (m, 2 H), 1,05 (d, J= 6,0 Hz, 6H). Exemplo 21A Metil 1-[4-[6-[1-metil-5-[[6-(trifluorometil)pirazin-2- il]amino]pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00152] Adicionar metil 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3- piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (240 mg, 0,664 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1A), 2- cloro-6-(trifluorometil)pirazina (131 mg, 0,720 mmol) e carbonato de césio (427 mg, 1,31 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) isento de O2 (10 mL) em tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (61,8 mg 0,0654 mmol) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (58,6 mg, 0,0982 mmol) a 25 °C. A mistura é, em seguida, agitada a 100 °C por 6 horas. A mistura é filtrada através de uma almofada de sílica-gel (malha 200-300) e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo: EtOAc (1 : 1) para proporcionar o composto do título (280 mg, 65,8 %) como um óleo amarelo claro. LCMS (m/z): 495,2 [M+H]+. Exemplo 21B ácido 1-[4-[6-[1-metil-5-[[6-(trifluorometil)pirazin-2- il]amino]pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[00153] Adicionar metil 1-[4-[6-[1-metil-5-[[6-(trifluorometil)pirazin-2- il]amino]pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxilato (280 mg, 0,430 mmol) em THF (4 mL) e água (2 mL) em mono-hidrato de hidróxido de lítio (54,2 mg, 1,29 mmol). A mistura resultante é agitada por 12 horas a 25 °C. A mistura é concentrada e diluída com água (5 mL). A mistura é acidificada com HCl (1M) até pH= 4 ~ 6. A mistura é extraída com DCM (5 mL x 5). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (10 mL), concentradas, liofilizadas para proporcionar o composto do título (92,0 mg, 42,1 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 481,2 [M+H]+. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (br s, 1 H), 8,70 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,04 - 7,93 (m, 1 H), 7,70 - 7,58 (m, 3 H), 7,41 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,51 - 1,43 (m, 2 H), 1,20 - 1,13 (m, 2H). Exemplo 22 ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-3-metil-fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

1. Síntese de 1-(4-bromo-3-metil-fenil)ciclopropanocarbonitrila

[00154] Adicionar hidreto de sódio em óleo de parafina (952 mg, 23,8 mmol, 60 % em massa) a uma solução de 2-(4-bromo-3-metil- fenil)acetonitrila (1,00 g, 4,76 mmol) em THF (5 mL) a 0°C sob N2. A mistura é agitada a 20°C por 1 hora. 1,2-dibromoetano (1,07 g, 5,71 mmol) é adicionado à mistura acima. A mistura é agitada a 20°C por 3 horas. A mistura é diluída com NH4Cl saturado (30 mL) e extraída com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (40 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0-8 %, EtOAc em PE) para proporcionar o composto do título (576 mg, 51,2 %) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ= 7,50 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,79 - 1,66 (m, 2 H), 1,44 - 1,33 (m, 2H)

2. Síntese de 1-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]ciclopropanocarbonitrila

[00155] Adicionar Pd(dppf)Cl2 (182 mg, 0,244 mmol) a uma mistura de 1-(4-bromo-3-metil-fenil)ciclopropanocarbonitrila (576 mg, 2,44 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (650 mg, 2,56 mmol) e KOAc (479 mg, 4,88 mmol) em 1, 4-dioxano (6 mL) sob N2. A mistura é agitada a 100°C por 3 horas. O sólido é separado por filtração. A mistura é diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (40 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0- 8 %, EtOAc em PE) para proporcionar o produto título (700 mg, 70 % em massa, 71 %) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,74 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 1,78 - 1,68 (m, 2

H), 1,45 - 1,39 (m, 2 H), 1,34 (s, 12H)

3. Síntese de 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]-3-metil- fenil]ciclopropanocarbonitrila

[00156] Adicionar Pd(dppf)Cl2 (27,7 mg, 0,0371 mmol) a uma mistura de 1-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenila]ciclopropanocarbonitrila (300 mg, 0,742 mmol, 70 % em massa), 4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3-amina (229 mg, 0,816 mmol, 90 % em massa) e Na2CO3 (196 mg, 1,85 mmol) em água (1 mL) e 1,4-dioxano (4 mL) sob N2. A mistura é agitada a 100°C por 5 horas. O sólido é separado por filtração. O filtrado é diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (40 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0-70 %, EtOAc em PE) para proporcionar o produto título (200 mg, 85,2 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 330,1 [M+H]+. 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,42 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,56 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,27 - 7,25 (m, 1 H), 7,22 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 5,72 - 5,46 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 1,85 - 1,69 (m, 2 H), 1,50 - 1,42 (m, 2H).

4. Síntese de ácido 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]-3- metil-fenil]ciclopropanocarboxílico

[00157] Adicionar NaOH (300 mg) em água (3 mL) a uma solução de 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]-3-metil-

fenil]ciclopropanocarbonitrila (200 mg, 0,631 mmol) em etanol (3 mL). A mistura é agitada a 80°C por 3 horas. A mistura é neutralizada com HCl (1M, 20 mL) e extraída com CH2Cl2 (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (40 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para proporcionar o produto final (140 mg, 63,6 %) como um sólido amarelo. LMCS (m/z): 349,0 [M+H]+. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6,) δ= 12,34 (br s, 1 H), 8,41 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,68 (dd, J= 8,4,2,4 Hz, 1 H), 7,63 - 7,55 (m, 1 H), 7,36 - 7,14 (m, 3 H), 6,49 (s, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 1,52 - 1,41 (m, 2 H), 1,21 - 1,12 (m, 2H)

5. Síntese de ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-3-metil-fenil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato

[00158] Adicionar hidreto de sódio em óleo (92,0 mg, 2,3 mmol, 60 % em massa) a uma solução de ácido 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol- 4-il)-3-piridil]-3-metil-fenil]ciclopropanocarboxílico (200 mg, 0,46 mmol, 80 % em massa) em DMF (4 mL) a 0°C sob N2 e, em seguida, a mistura é agitada a 50°C por 10 minutos. Uma solução de 2-cloro-6- isopropil-pirazina (110 mg, 0,51 mmol, 70 % em massa) em DMF (1 mL) é adicionada à mistura acima. A mistura é agitada a 50°C por 3 horas. A mistura é neutralizada com HCl (1M) e extraída com CH 2Cl2 (30 mL*3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por pré-HPLC [coluna: YMC-Actus Triart C18 150*30, 5 μm, condição:

25-55 % de B, A: água (0,05 % de HCl), B: ACN, taxa de fluxo: 25 mL/min] para proporcionar o produto título (24,8 mg, 99,1 % em massa, 28,6 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 469,1 [M+H]+. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ= 9,78 (br s, 1 H), 8,59 (br s, 1 H), 8,28 - 8,18 (m, 1 H), 8,17 - 8,00 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,84 - 7,69 (m, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,18 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,79 - 2,68 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,52 - 1,40 (m, 2 H), 1,19 - 1,11 (m, 2 H), 0,95 (d, J= 6,8 Hz, 6H). Exemplo 23 Amônia; ácido 1-[5-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2- il)amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]-2-piridil]ciclopropanocarboxílico

1. Síntese de 1-[5-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]-2- piridil]ciclopropanocarbonitrila

[00159] Adicionar [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (0,251 g, 0,336 mmol) a uma solução de 4-(5-bromo-2-piridil)-2-metil- pirazol-3-amina (0,90 g, 3,53 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,915 g, 3,53 mmol), 1-(5-bromo-2-piridil)ciclopropanocarbonitrila (0,75 g, 3,36 mmol) e acetato de potássio (0,842 g, 8,41 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e água (1 mL) sob N2. Em seguida, a mistura de reação é agitada a 100 °C por 12 h sob N2. A mistura de reação é concentrada para produzir um sólido preto, que é purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc:PE (3:1) para produzir o composto do título (150 mg, 13,4 %) como um sólido marrom. LCMS (m/z): 317,0 [M+H]+ .

2. Síntese de ácido 1-[5-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]-2- piridil]ciclopropanocarboxílico

[00160] Adicionar hidróxido de sódio (32,0 % em massa) em água (3 mL) a uma solução de 1-[5-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]- 2-piridil]ciclopropanocarbonitrilo (150 mg, 0,450 mmol) em etanol (3,00 mL) e água (1,00 mL). A mistura de reação é agitada a 80 °C por 12 horas. A mistura é ajustada para pH= 6-7 com HCl 1 N e extraída com CH2Cl2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para proporcionar o composto do título (68,0 mg, 40,6 %) como um sólido marrom. LCMS (m/z): 336,0 [M+H]+ .

3. Síntese de amônia; 1-[5-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-2-piridil]ciclopropanocarboxilato

[00161] Adicionar tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,0173 g, 0,0183 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,0164 g, 0,0274 mmol) a uma solução de ácido 1-[5-[6-(5-amino-1-metil-pirazol- 4-il)-3-piridil]-2-piridil]ciclopropanocarboxílico; cloridrato (68,0 mg, 0,183 mmol), 2-cloro-6-isopropil-pirazina (0,032 g, 0,201 mmol) e carbonato de césio (0,179 g, 0,549 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) sob N2. A mistura é agitada a 100 °C durante 2 horas. O sólido é separado por filtração. A mistura é acidificada em pH= 5-6, filtrada e evaporada para produzir o bruto. É purificada por HPLC prep. [Coluna: YMC- Actus Triart C18 150 x 30, 5 μm; Condição: 36-66 % de B (A= HCl a 0,05 %, B= acetonitrila); Taxa de Fluxo: 25 mL/min] para produzir o produto (90 mg). Em seguida, é purificado por HPLC prep. [Coluna: YMC-Actus Triart C18 150 x 30, 5 μm; Condição: 36-66 % de B (A= 0,05 % de NH3.H2O, B= acetonitrila); Taxa de Fluxo: 25 mL/min] para proporcionar o composto do título (30 mg, 34,9 %) como um sólido branco. LCMS (m/z): 456,3 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ= 8,82 - 8,68 (m, 2 H), 8,11 - 7,99 (m, 4 H), 7,87 (s, 1 H), 7,68 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,91-2,85 (m, 1 H), 1,78 - 1,67 (m, 2 H), 1,44-1,41 (m, 2 H), 1,12 (d, J= 6,8 Hz, 6H). Exemplo 24 ácido 1-[6-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-3-piridil]ciclopropanocarboxílico; dicloridrato

1. Síntese de 1-(6-cloro-3-piridil)ciclopropanocarbonitrila

[00162] Adicionar hidreto de sódio (3,89 g, 97,3 mmol, 60 % em massa) à solução de 2-(6-cloro-3-piridil)acetonitrila (5,00 g, 32,4 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) a 0 °C. A reação é agitada a 20 °C por 20 min e, em seguida, 1-bromo-2-cloro-etano (5,64 g, 38,9 mmol) é adicionado. A reação é agitada a 10 °C por 3 horas. A mistura é adicionada em NaCl aq. (20 mL). A mistura é extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para proporcionar (4,20 g, 72,5 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 178,9 [M+H]+.

2. Síntese de 1-(6-tributilestanil-3-piridil)ciclopropanocarbonitrila

[00163] Adicionar 1-(6-cloro-3-piridil)ciclopropanocarbonitrila (1,2,0 g, 6,72 mmol), cloreto de lítio (1,73 g, 40,3 mmol) e hexabutilditina

(6,15 g, 10,1 mmol) em 1, 4-dioxano (20 mL ) ao tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,317 g, 0,336 mmol) e triciclo- hexilfosfina (0,192 g, 0,672 mmol) sob N2. A mistura é agitada a 100 °C durante 12 horas. O sólido é separado por filtração. A mistura é diluída com KF sat. (20 mL) e extraído com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e evaporadas para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo: EtOAc (3:1) para proporcionar o composto do título (9,6 g, 33,0 %) como um sólido marrom. LCMS (m/z): 435,1 [M+H]+.

3. Síntese de 1-[6-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]-3- piridil]ciclopropanocarbonitrila; cloridrato

[00164] Adicionar 1-(6-tributilestanil-3-piridil)ciclopropanocarbonitrila (0,240 g, 0,560 mmol), cloreto de lítio (0,0685 g, 1,60 mmol) e 4-(5- bromo-2-piridil)-2-metil-pirazol-3 -amina (135 mg, 0,533 mmol) em N, N-dimetilformamida (2 mL) ao [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (0,0398 g, 0,0533 mmol) e iodeto cuproso (0,207 g, 1,07 mmol) sob N2. A mistura é agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura é ajustada para pH= 6-7 com HCl 1 N e extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase aquosa é diluída com solução de EDTA a 10 % (30 mL) e agitada a 20 °C por 1,5 h, filtrada e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para proporcionar o composto do título (112 mg, 66,4 %) como um sólido marrom. LCMS (m/z): 317,1 [M+H]+.

4. Síntese de ácido 1-[6-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]-3- piridil]ciclopropanocarboxílico

[00165] Adicionar 1-[6-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3-piridil]-3- piridil]ciclopropano carbonitrila (112 mg, 0,354 mmol) em etanol (3,00 mL) e água (1,00 mL) ao hidróxido de sódio (32,0 % em massa) em H2O (3 mL). A mistura de reação é agitada a 100 °C por 12 horas. A mistura é ajustada em pH= 6-7 com HCl 1 N e concentrada para proporcionar o bruto. É purificada por HPLC prep. [Coluna: YMC-Actus Triart C18 150*30, 5 μm; Condição: 36-66 % de B (A= HCl a 0,05 %, B= acetonitrila); Taxa de Fluxo: 25 mL/min] para proporcionar o composto do título (70,0 mg, 50,0 %) como um sólido branco. LCMS (m/z): 336,0 [M+H]+.

5. Síntese de ácido 1-[6-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-3-piridil]ciclopropanocarboxílico; dicloridrato

[00166] Adicionar ácido 1-[6-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4-il)-3- piridil]-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (70,0 mg, 0,177 mmol), 2-cloro- 6- isopropil-pirazina (0,031 g, 0,195 mmol) e carbonato de césio (0,173 g, 0,531 mmol) em 1, 4-dioxano (4 mL) em tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,0167 g, 0,0177 mmol) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,0158 g, 0,0265 mmol) sob N2. A mistura é agitada a 100 °C durante 5 horas. O sólido é separado por filtração. A mistura é acidificada em pH= 5-6, filtrado e evaporado para produzir o bruto. É purificada por HPLC prep. [Coluna: YMC-Actus

Triart C18 150 x 30, 5 μm; Condição: 36-66 % de B (A= HCl a 0,05 %, B= acetonitrila); Taxa de Fluxo: 25 mL/min] para proporcionar o composto do título (14,8 mg, 15,2 %) como um sólido branco. LCMS (m/z): 456,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,93 (br s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,73 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,09 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,91 - 7,84 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,71-2,63 (m, 1 H), 1,54-1,50 (m, 2 H), 1,28-1,25 (m, 2 H), 0,89 (d, J= 6,8 Hz, 5H). Exemplo 25 Amônio; 1-[4-[4-[5-[(6-ciclopropilpirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato

1. Síntese de ácido 1-[4-[4-[5-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[00167] Adicionar hidreto de sódio em óleo de parafina (0,273 g, 6,84 mmol) a uma solução de metil 1-[4-[4-(5-amino-1-metil-pirazol-4- il)fenil]ciclopropanocarboxilato (500 mg, 1,37 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 17A) em DMF (5 mL) a 10 °C. A reação é agitada a 50 °C por 20 min e, em seguida, 2,6-dicloropirazina (0,247 g, 1,64 mmol) é adicionada. A reação é agitada a 50 °C por 3 horas. A mistura é adicionada em NH4Cl aq. (20 mL). A mistura é extraída com EtOAc (20 mL x 3). Em seguida, a fase aquosa é acidificada por HCl 1 M em pH= 4-5. A mistura é extraída com CH2Cl2 (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas para proporcionar (490 mg, 80,4 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z):

446,1 [M+H]+.

2. Síntese de amônia; ácido 1-[4-[4-[5-[(6-ciclopropilpirazin-2-il)amino]- 1-metil-pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[00168] Adicionar [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,0230 g, 0,0314 mmol) a uma mistura de ácido 1-[4-[4-[5-[(6- cloropirazin-2-il)amino]-1-metil-pirazol-4- il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico (200 mg, 0,314 mmol, 70 % em massa), ácido ciclopropilborônico (0,0327 g, 0,377 mmol) e carbonato de césio (0,205 g, 0,628 mmol) em água (0,5 mL) e 1,4-dioxano (5 mL) sob nitrogênio. A reação é aquecida a 90 °C por 3 horas. A mistura é diluída com água (20 mL) e pH= 5-6 ajustado com HCl 1 M, extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas. O produto bruto é purificado por HPLC prep. [Coluna: YMC-Actus Triart C18 150 x 30, 5 μm; Condição: 36-66 % de B (A= 0,05 % de amônia, B= acetonitrila); Taxa de Fluxo: 25 mL/min] para proporcionar o composto do título (18,5 mg, 12,3 %) como um sólido branco. LCMS (m/z): 452,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,89 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,59 - 7,53 (m, 2 H), 7,52 - 7,45 (m, 4 H), 7,29 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 6,08 (br s, 4 H), 3,60(s, 1 H), 1,95 - 1,90 (m, 1 H), 1,28-1,26 (m, 2 H), 0,88-0,85 (m, 2 H), 0,83-0,80 (m,2 H), 0,63-0,60 (m, 2H). Exemplo 26A Metil 1-[4-[4-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato

1. Síntese de metil 1-[4-[4-[5-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-1-metil-

pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00169] Adicionar hidreto de sódio (0,0709 g, 1,77 mmol, 60 % em massa) a uma solução de metil 1-[4-[4-(5-amino-1-metil-pirazol-4- il)fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato (540 mg 1,48 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 17A) em DMF (10 mL) a 0 °C. A reação é agitada a 0 °C por 10 min e, em seguida, 2,6-dicloropirazina (0,267 g, 1,77 mmol) é adicionada. A reação é aquecida a 30 °C por 6 horas. A mistura é diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). Secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para produzir o resíduo e purificada por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo: EtOAc (1 : 1) para produzir o composto do título (160 mg, 90 % em massa) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 460,1 [M+H]+.

2. Síntese de metil 1-[4-[4-[5-[(6-isopropenilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00170] Adicionar Pd(dppf)Cl2 (0,0487 g, 0,0665 mmol) e Cs2CO3 (0,651 g, 2,00 mmol) metil 1-[4-[4-[5-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato (340 mg, 0,665 mmol, 90

% em massa) e 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,169 g, 0,998 mmol) em água (0,5 mL) e 1,4-dioxano (5 mL) sob nitrogênio. A reação é aquecida a 90 °C por 5 horas. A mistura é diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com éter de petróleo: EtOAc (1 : 1) para proporcionar o composto do título (325 mg, 72,6 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 466,2 [M+H]+.

3. Síntese de metil 1-[4-[4-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato

[00171] Adicionar metil 1-[4-[4-[5-[(6-isopropenilpirazin-2-il)amino]- 1-metil-pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato (315 mg, 0,677 mmol, 90 % em massa) em MeOH (10 mL) ao Pd/C (20,0 mg, 10 % em massa) e a mistura é agitada sob hidrogênio (1,05 kg/cm2(15 psi)) por 18 horas. O sólido é separado por filtração e o filtrado é evaporado para proporcionar o composto do título (297 mg, 93,9 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 468,1 [M+H]+. Exemplo 26B ácido 1-[4-[4-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[00172] Adicionar metil 1-[4-[4-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato (295 mg, 0,635 mmol) em THF (5 mL) e água (0,5 mL) para hidrato de hidróxido de lítio (0,0808 g, 1,91 mmol), a mistura é agitada a 50 °C por 18 horas. Em seguida, o pH da mistura é ajustado para 5-6 com solução de HCl 1,0 M e a mistura é extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas. O produto bruto é purificado por HPLC prep (coluna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 μm, Gradiente: 50-80 % de B (A= água/HCl a 0,05 %, B= acetonitrila), Taxa de fluxo: 25 mL/min). As frações desejadas são liofilizadas para proporcionar o composto do título (112,6 mg, 38,3 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 454,2 [M+H]+. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,19 (s, 1 H), 7,91 - 7,83 (m, 3 H), 7,61 - 7,51 (m, 6 H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 2,84 - 2,74 (m, 1 H), 1,48 - 1,43 (m, 2 H), 1,17 - 1,13 (m, 2 H), 1,07 (d, J= 6,8 Hz, 6H). Exemplo 27 ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico

1. Síntese de ácido 1-[4-[6-[5-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[00173] Adicionar hidreto de sódio (0,293 g, 7,32 mmol, 60 % em óleo de parafina) à solução de ácido 1-[4-[6-(5-amino-1-metil-pirazol-4- il)-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico (0,600 g, 1,46 mmol, 85 % em massa) (preparado de acordo com o Exemplo 1A) em DMF (2 mL) a 20 °C. A reação é agitada a 50 °C por 20 minutos e, em seguida, 2,6- dicloropirazina (0,264 g, 1,76 mmol) é adicionada. A reação é agitada a 50 °C por 3 horas. A mistura é adicionada em água (20 mL). A mistura é extraída com EtOAc (20 mL x 3). Em seguida, a fase aquosa é acidificada por HCl 1 M para pH= 4-5. A mistura é extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas, para proporcionar o composto do título (495 mg, 75 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 447,0 [M+H]+.

2. Síntese de ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropenilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[00174] Adicionar Pd(dppf)Cl2 (0,081 g, 0,111 mmol) às suspensões de 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,282 g, 1,66 mmol), ácido 1-[4 -[6-[5-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-1-metil-pirazol-4-il]-

3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico (495 mg, 1,11 mmol) e carbonato de sódio (352 mg, 3,32 mmol) em água (0,5 mL) e 1,4-dioxano (5 mL) sob nitrogênio. A reação é aquecida a 90 °C por 3 horas. A mistura é diluída com água (20 mL) e pH= 5-6 ajustado com HCl 1 M, extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica-gel eluindo com éter de petróleo: EtOAc (2 : 1) para proporcionar o composto (293 mg, 58 %) como um sólido amarelo. LCMS (m/z): 453,0 [M+H]+.

3. Síntese de ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico

[00175] Adicionar ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropenilpirazin-2-il)amino]- 1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico (400 mg, 0,575 mmol, 65 % em massa) em metanol (10 mL) em paládio sobre carvão ativado (120 mg, 10 % em massa) em temperatura ambiente. A mistura é agitada sob hidrogênio molecular (1,05 kg/cm2(15 psi)) a 10 °C por 18 horas. O sólido é separado por filtração e o filtrado é evaporado para proporcionar o bruto. O produto bruto é purificado por HPLC prep. [Coluna: YMC-Actus Triart C18 150*30, 5 μm; Condição: 36-66 % de B (A= HCl a 0,05 %, B= acetonitrila); taxa de fluxo: 25 mL/min] para proporcionar o composto do título (31,1 mg, 11 %) como um sólido branco. LCMS (m/z): 455,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9,98 (s, 1 H), 8,87 (d, J= 2,0 Hz, 1

H), 8,50 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,89 - 7,83 (m, 1 H), 7,71 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,48 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,75 - 2,66 (m, 1 H), 1,53 - 1,46 (m, 2 H), 1,21 - 1,16 (m, 2 H), 0,97 - 0,86 (m, 6H). Ensaios de Fluxo de Cálcio de LPAR1

[00176] Um cDNA que codifica o receptor LPAR1 humano é sintetizado e clonado no plasmídeo de expressão de pDNA3. O plasmídeo é transfectado em células U937 usando Lipofectamina 2000 (Invitrogen Corp., USA). Os clones que expressam estavelmente LPAR1 humano são selecionados usando puromicina e identificados como células que mostram influxo de Ca em resposta ao LPA.

[00177] As células U937 que superexpressam o LPAR1 humano são semeadas em 100.000 células por cavidade em uma placa revestida de fibronectina de 96 cavidades (10 ug/ml) em 60 µL de tampão de ensaio (HBSS contendo HEPES 20 mM e BSA 0,2 %) e depois incubadas por 60 minutos. Em seguida, 50 µL de um corante indicador de cálcio (Fluo-4 NW, Molecular Probes) são adicionados a cada cavidade e a incubação é continua por 30 minutos a 37 °C e, em seguida, 30 minutos em temperatura ambiente. 50 μl de compostos teste em DMSO a 4 % são adicionados às células e a incubação é continuada em temperatura ambiente por 40 minutos. As células são estimuladas pela adição de 50 μl de LPA 128 nM e o cálcio intracelular é medido usando o FLIPR TETRA (Molecular Devices). Os valores de IC50 são determinados usando a ferramenta de análise "Genedata Screener". Ensaios de Fluxo de Cálcio de LPAR3

[00178] Um cDNA que codifica o receptor LPAR3 humano é sintetizado e clonado no plasmídeo de expressão de pDNA3. O plasmídeo é transfectado em células U2OS usando Lipofectamina 2000 (Invitrogen Corp., EUA). Os clones que expressam estavelmente

LPAR3 humano são selecionados usando neomicina e identificados como células que mostram influxo de Ca em resposta ao LPA.

[00179] As células U2OS que superexpressam o LPAR3 humano são semeadas em 20.000-40.000 células por cavidade em uma placa revestida com 96 cavidades de poli-D-lisina um dia antes do ensaio. Antes do ensaio, as células são lavadas uma vez com tampão de ensaio (HBSS contendo HEPES 20 mM e BSA a 0,2 %) e depois incubadas em 50 μl de tampão de ensaio por 60 minutos. Em seguida, 50 µl de um corante indicador de cálcio (Fluo-4 NW, Molecular Probes) são adicionados a cada cavidade e a incubação é continuada por 30 minutos a 37 °C e, em seguida, 30 minutos em temperatura ambiente. 50 μl de compostos teste em DMSO a 4 % são adicionados às células e a incubação é continuada em temperatura ambiente por 40 minutos. As células são estimuladas pela adição de 50 μl de LPA 128 nM e o cálcio intracelular é medido usando o FLIPR TETRA (Molecular Devices). Os valores de IC50 são determinados usando a ferramenta de análise "Genedata Screener". Ensaio de Ligação à Membrana de LPAR1

[00180] A capacidade de um composto para inibir a ligação de um ligante (ácido 1-(4'-(4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilisoxazol-5-il))- [1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropano-1-carboxílico) para LPAR1 é avaliado através de um ensaio de ligação à membrana. A membrana contendo LPAR1 foi adquirida de Cerep (Cat. No. 290312RB). Antes do ensaio, a membrana é descongelada e homogeneizada por 15 segundos. 50 μl de compostos teste e 50 μl de ligante radiomarcado são adicionados às placas de 96 cavidades e, em seguida, 50 μl de membrana (50-400 ug/ml) são adicionados. Em seguida, 50 μl de contas SPA PVT WGA são adicionados (1-5 mg/ml) e as placas são seladas e incubadas em temperatura ambiente por 5 minutos. A radioatividade é medida pelo Beta Counter e os valores de IC50 são determinados usando a ferramenta de análise "Genedata Screener". Influxo de Cálcio de Células Estreladas Hepáticas Humanas (LX-2)

[00181] A linhagem celular estrelada hepática humana LX-2 é adquirida da EMD Millpore. As células LX-2 são semeadas em 20.000-

40.000 células por cavidade em uma placa revestida com de poli-D- lisina 96 cavidades um dia antes do ensaio. Antes do ensaio, as células são lavadas uma vez com tampão de ensaio (HBSS contendo HEPES 20 mM e BSA a 0,2 %) e depois incubadas em 50 μl de tampão de ensaio por 60 minutos. Em seguida, 50 µl de um corante indicador de cálcio (Fluo-4 NW, Molecular Probes) são adicionados a cada cavidade e a incubação é continuada por 30 minutos a 37 °C e, em seguida, 30 minutos em temperatura ambiente. 50 μl de compostos teste em DMSO a 4 % são adicionados às células e a incubação é continuada em temperatura ambiente por 40 minutos. As células são estimuladas pela adição de 50 μl de LPA 128 nM e o cálcio intracelular é medido usando o FLIPR TETRA (Molecular Devices). Os valores de IC50 são determinados usando a ferramenta de análise "Genedata Screener". Ensaio de Liberação de Citocina de LPAR1

[00182] As células MG63 humanas são semeadas em 20.000 por cavidade em placas de 96 cavidades e incubadas em meio MEM. Um dia depois, o meio de cultura de células é removido e 60 μl de compostos teste são adicionados a cada cavidade. 30 minutos depois, 60 μl de LPA (10 μM) são adicionados a cada cavidade. 24 Horas depois, 50 mL de sobrenadante de cada cavidade são coletados e os níveis de IL-6 são medidos usando o kit ELISA (R&D Systems, Cat. No. D6050). Os valores de IC50 são determinados usando a ferramenta de análise "Genedata Screener".

[00183] Os compostos ativos representativos da presente invenção (Exemplos "B", em oposição aos profármacos de éster, Exemplos "A")

foram testados essencialmente como descrito acima e os resultados foram resumidos na Tabela 1 abaixo: Tabela 1 Exemplo LPAR1 LPAR3 Ligação de LX-2 Ensaio de No.

IC50 IC50 LPAR1 (nM) Liberação de (nM) (nM) ki (nM) Citocina de LPAR1 IC50 (nM) 1 74,4 1330 nt* 37,2 nt 2 17,2 327 nt 9,22 nt 3 8,61 2480 44,2 3,8 nt 4 16,7 1590 80,5 8,67 nt 5 26,9 49,6 51,4 17,1 nt 6 122 5270 115 60,5 nt 7 27,1 1050 72,3 16,3 nt 8 22 >10000 nt 7,13 nt 9 17,9 >10000 nt 10,5 nt 10 9,86 4420 12,5 5,41 nt (Cont.) Tabela 1 Exemplo LPAR1 LPAR3 Ligação de LX-2 Ensaio de No.

IC50 IC50 LPAR1 (nM) Liberação de (nM) (nM) ki (nM) Citocina de LPAR1 IC50 (nM) 11 11,1 495 34,6 10 nt 12 24,4 4280 40,9 14,4 nt 13 44 804 28 10,5 nt 14 45,8 >10000 nt 13,2 nt 15 42,9 >10000 94,8 19,4 nt 16 29,3 4620 53,8 18,2 nt 17 54,7 1830 nt 23,1 5,81 18 24 2360 24,5 7,94 6,67 19 88,1 2400 nt 16,3 nt 20 29,3 341 12,7 12 3,95 21 36,3 1610 27,6 14,1 8,81 22 30,9 1170 nt 10,4 11,2 23 111 >10000 nt 21,5 183 24 48 2760 46,2 15,3 nt

25 52,9 >10000 30,8 24,2 nt 26 23,6 >10000 18,8 13,1 4,79 27 20,6 1980 15,3 8,88 nt *nt: não testado. Farmacocinética de roedores

[00184] A farmacocinética dos compostos é determinada em ratos Sprague-Dawley machos ou camundongos C57. Aos ratos é administrada uma dose única de 1 mg/kg por via intravenosa (IV) e 10 mg/kg por gavagem oral (PO). Os veículos são 20 % de Captisol em p/v em tampão NaPO4 25 mM, pH8 e hidroxietilcelulose a 1%/polissorbato 80 a 0,25% e antiespuma 1510-US a 0,05% em água destilada para a dose intravenosa e oral, respectivamente. As amostras de sangue são coletadas em pré-dose (somente PO), 0,08 (somente IV), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 h após o início da administração do composto. As amostras de sangue são centrifugadas para obter o plasma. As amostras de plasma são analisadas por LC- MS/MS para determinar as concentrações do composto.

[00185] Os compostos ativos representativos (em oposição aos profármacos de éster) da presente invenção testados essencialmente como descrito acima e os resultados foram resumidos na Tabela 2A e 2B abaixo: Tabela 2A PK do Camundongo Exemplo AUC No. CL Vdss % de F (hr*nM, 10 (mL/min/kg) (L/kg) mg/kg, PO) 21 16333 4,99 1,46 24,8 26 9065 2,00 2,00 30,0 27 38385 3,50 0,953 40,8 Tabela 2B

PK do Rato Exemplo AUC CL Vdss % de F No. (hr*nM, 10 (mL/min/kg) (L/kg) mg/kg, PO) 20 70872 2,94 0,721 57,5 27 80123 4,23 0,799 93,6 Inflamação e Fibrose Hepática Induzidas por Dieta

[00186] Camundongos machos C57B1/6 (7-8 semanas de idade) têm acesso livre ao alimento e água. Os camundomgos são alimentados com alimentos com alto teor de gordura, de sacarose e de colesterol por 196 dias. Em seguida, os animais serão administrados por via oral com veículo ou compostos teste uma vez ao dia por 77 dias a um volume de 5 ml/kg. O peso corporal e a ingestão de alimentos serão medidos duas vezes por semana, após duas semanas, BW e o FI serão medidos uma vez por semana. No final do estudo, os animais serão sacrificados por asfixia com CO2. As amostras de fígado dos animais são coletadas e fixadas em 10 % de NBF. As amostras de fígado são preparadas após 20 a 24 horas de fixação em 10 % de NBF e preparadas em blocos de FFPE. As seções de lâmina dos blocos de FFPE são processadas com a manchamento H&E e Trichrome de Masson. A interpretação e os resultados da histopatologia serão fornecidos por patologistas qualificados. Os dados são plotados usando o prisma Graphpad e diferenças estatísticas entre os grupos determinados.

[00187] Composto ativo Exemplo no. 27 (em oposição ao profármaco de éster) foi testado essencialmente como descrito acima e os resultados foram resumidos na Tabela 3 abaixo: Tabela 3 veículo Exemplo No. 27 Exemplo No. 27 (10 mg/kg) (30 mg/kg) Escore de Inflamação 2,7 2,1* 2,3# Escore de Fibrose Peri- 1,37 1,30 1,07 $ sinusoidal * P<0,001 # P<0,003 $ P<0,014 Liberação de Histamina e Eicosanoides Induzida por LPA por Via Intravenosa de Camundongo

[00188] Um modelo de liberação de histamina e eicosanoides induzida por LPA por via intravenosa de camundongo é utilizado para determinar a potência in vivo dos compostos da presente invenção. Camundongos C57BL/6J machos pesando 20-25 gramas, têm acesso livre à comida de camundongo padrão e à água padrão. O LPA é dissolvido em albumina de soro bovino livre de ácido graxo a 0,1 % para gerar solução a 2 mg/mL. Os compostos teste são formulados em metilcelulose a 0,5 % mais Tween 80 a 0,25 % para gerar as concentrações necessárias um dia antes da experiência e armazenados em refrigerador até o uso. Os animais são dosados por via oral com compostos teste em 10 mL/kg 2 horas antes da dosagem intravenosa de LPA (300 µg por camundongo) com agulhas de calibre 30 através da veia da cauda. Duas horas após a dosagem do LPA, os animais são sacrificados por sufocamento com CO2. O sangue será coletado por punção cardíaca. As amostras de sangue são mantidas em gelo por mais de 5 minutos e centrifugadas em 4000 rpm por 10 minutos a 4°C para gerar plasma sobrenadante. Os níveis de histamina plasmática, ácido metilimidazol acético e eicosanoides são medidos por LC/MS.

[00189] Os exemplos 20 e 27 do composto ativo (em oposição ao profármaco de éster) foram testados essencialmente como descrito acima e os resultados foram resumidos na Tabela 4 abaixo: Tabela 4

Fatores liberados Exemplo No. 20 (10 Exemplo No. 27 (10 mg/kg) mg/kg) % de inibição % de inibição histamina NA* 89,5 ± 1,6 ácido metilimidazolacético 103,5 ± 0,6 100,8 ± 3,4 ácido 12- 68,8 ± 6,0 NA hidroxieicosatetraenoico 9,10-cis epóxido de ácido 83,4 ± 6,4 NA linoleico *não disponível.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula em que, X1 e X2 são cada qual independentemente CH ou N, e X3 é C-R2 ou N, contanto que quando X1 for CH, em seguida X2 seja CH e X3 seja C-R2, e contanto que quando X1 for N, em seguida não mais do que um dentre X2 e X3 possa ser N; Y1 e Y2 são CH ou N, contanto que apenas um dentre Y1 ou Y2 possa ser N; R1 é isopropila, isobutila, t-butila, 2-hidroxiprop-2-ila, ciclopropila, ciclopropilóxi, t-butilóxi, ciclobutilóxi, 3,3-difluorociclobutilóxi, 2-fluoroprop-2-ila, 1,1-difluoroetila, trifluorometila, isopropilóxi, ou 2-metoxiprop-2-ila;

R2 é H ou flúor; R3 é H, halogênio, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 alcoximetila, CF3, cianometila ou ciano; R4 é H, halogênio, C1-C3 alquila, CF3 ou ciano; R5 é H, metila, etila, propila, isopropila, ou ciclopropila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é N, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é CH, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Y1 é CH, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é isopropila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropilóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R 5 é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: ácido 1-[4-[6-[5-[(6-terc-butoxipirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclobutóxi)pirazin-2-il]amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico,

ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]-1-metil- pirazol-4-il]-5-fluoro-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[5-fluoro-6-[5-[[6-(1-fluoro-1-metil-etil)pirazin-2- il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(3,3-difluorociclobutóxi)pirazin-2- il]amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(1-metóxi-1-metil-etil)pirazin-2-il]amino]- 1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropoxipirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-2-metil-fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-2-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[2-ciano-4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]- 1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(ciclopropóxi)pirazin-2-il]amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[5-fluoro-6-[5-[(6-isopropoxipirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(1,1-difluoroetil)pirazin-2-il]amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[6-[5-[[6-(1-fluoro-1-metil-etil)pirazin-2-il]amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-3-(metoximetil)fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[3-(cianometil)-4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2- il)amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[3-ciano-4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[4-[5-[(6-isobutilpirazin-2-il)amino]-1-metil-pirazol- 4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico,

ácido 1-[4-[2-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]pirimidin-5-il]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[5-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]pirazin-2-il]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropoxipirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[6-[1-metil-5-[[6-(trifluorometil)pirazin-2- il]amino]pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-3-metil-fenil]ciclopropanocarboxílico, Amônia; ácido 1-[5-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1- metil-pirazol-4-il]-3-piridil]-2-piridil]ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[6-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]-3-piridil]ciclopropanocarboxílico, Amônio; 1-[4-[4-[5-[(6-ciclopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxilato, ácido 1-[4-[4-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ou ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2-il)amino]-1-metil- pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser, ácido 1-[4-[6-[5-[(6-isopropilpirazin-2- il)amino]-1-metil-pirazol-4-il]-3-piridil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser, ácido 1-[4-[4-[5-[(6-isopropilpirazin-2- il)amino]-1-metil-pirazol-4-il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de NASH.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento da fibrose.

15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias em um mamífero.

16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento da fibrose em um mamífero.

17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de NASH em um mamífero.

18. Invenção, em qualquer uma de suas modalidades ou quaisquer categorias de reivindicação aplicáveis, por exemplo,

produto, processo ou uso, caracterizada pelo fato de ser abrangida pelo assunto inicialmente descrito, divulgado ou ilustrado no pedido de patente.