JP2022528799A - Ｎ－アシル－｛４－［（４－アリール－フェニル）スルホニルメチル］ピペリジン｝化合物及びそれらの治療的使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般的に、治療用化合物の分野に関する。より具体的には、本発明は、例えば、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、好酸球性白血病、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣がん、化学療法抵抗性がん、放射線抵抗性がん、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎等などの障害(例えば、疾患)の治療において有用な、下記式の特定のN-アシル-{4-[(4-アリール-フェニル)スルホニルメチル]ピペリジン}化合物(本明細書中、総称してNASMP化合物と呼ばれる)に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物並びに、例えば療法における、このような化合物及び組成物の使用にも関する。【化１】TIFF2022528799000208.tif27145【選択図】なし

Description

(関連出願)
本出願は、2019年4月18日出願の英国特許出願番号第1905520.1号に関し、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般的に、治療用化合物の分野に関する。より具体的には、本発明は、例えば、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、好酸球性白血病、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣がん、化学療法抵抗性がん、放射線抵抗性がん、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性肝炎、等を含む障害(例えば、疾患)の治療において有用な、特定のN-アシル-{4-[(4-アリール-フェニル)スルホニルメチル]ピペリジン}化合物(本明細書中では総称してNASMP化合物と呼ばれる)に関する。また本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、並びにこのような化合物及び組成物の、例えば療法における使用にも関する。
本発明及び本発明の属する技術分野の技術水準をより完全に記載及び開示するために、本明細書中で多数の刊行物が引用される。これらの刊行物はそれぞれ、各個別の刊行物が参照により組み込まれるよう具体的且つ個別に示されたかのような同じ程度まで、その全体が本明細書中で参照により本開示へと組み込まれる。
本明細書全体を通して、後続の特許請求の範囲を含め、文脈が別段に必要としない限り、単語「含む(comprise)」という語並びに「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising)」などの変化形は、記載された整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群の包含を意味するが、任意の他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群の排除を意味するものではないことが理解されるであろう。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈が明確に別段に指示しない限り、「a」、「an」、及び「the」という単数形は、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。従って、例えば「医薬担体」との言及は、2種以上のかかる担体の混合物などを包含する。
本明細書中で、多くの場合、範囲は、「約」1つの特定の値から及び/又は「約」別の特定の値までとして表現される。このような範囲が表現される場合、別の実施形態は、その1つの特定の値から及び/又はその他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表される場合、「約」という先行詞の使用により、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
本開示は、本発明を理解する上で有用であり得る情報を包含する。これは、本明細書中で提供される情報がいずれも、先行技術であること、若しくは本明細書で請求される発明に関連しているということを認めることでもなく、又は具体的に又は暗示的に言及される刊行物がいずれも先行技術であるということを認めることでもない。
(細胞代謝)
細胞代謝は、生命を維持するために生体の細胞内で起こる生化学反応の一連の複雑なシーケンスである。反応の各シーケンスは代謝経路として知られており、これらの経路は協力して、細胞内でエネルギーを供給し、新たな分子を合成し、他の分子を分解及び除去するように作用する。1つの重要な代謝経路は酸化的リン酸化として知られており、この過程によりアデノシン三リン酸(ATP)の形態のエネルギーが、電子伝達複合体として公知の担体を通した電子の移動によって形成される。代謝経路の他の例としては、グルコースが分解されてATPを放出する過程である解糖、及び脂肪酸が分解される過程であるベータ酸化などが挙げられる。
解糖は、細胞質内で起こる。解糖系の基質であるグルコースは、一連の10酵素触媒反応を通してピルビン酸塩に変換される。次にこのピルビン酸塩が解糖系の最終生成物である乳酸に変換される。ATPは、基質からATPへのリン酸転移を通して直接形成されるか、又は基質リン酸化を通して形成される。ピルビン酸塩の一部はトリカルボン酸(TCA)サイクルに入るが、他方、最終生成物の大部分である乳酸は、細胞から洗い流される。酸化的リン酸化は、細胞のミトコンドリアにおいて起こる。グルタミン、グルコース、又は脂肪酸は、電子伝達鎖に対する供給者であり、ATPは、最終的な電子受容体としての酸素を含む一連の酸化還元反応を通して形成される。この一連の酸化還元反応は電子伝達鎖の4つの複合体を通して起こり、これがその後、ミトコンドリア内膜中で電気化学的勾配を生成する。プロトンはATP合成酵素を通してミトコンドリアマトリックスに戻り、この過程はATP合成に連動している。1molのグルコース当たり合計36molのATPが生成される。
特定のタイプの細胞の代謝特性は、大きく異なり得る。例えば、がん細胞におけるエネルギー産生は、好気的解糖へと異常に傾き(Warburg効果として公知の過程)、さらにまた、脂肪酸合成の増加及びアミノ酸であるグルタミンの代謝速度の増加を示す。さらに、がん細胞の代謝における変化は、それらの細胞を療法に対して抵抗性とする可能性があり、幾つかの研究は、化学療法抵抗性は、少なくとも部分的にはミトコンドリアの代謝及び酸化的リン酸化によって駆動され、がん細胞中の高レベルのATPが化学療法剤の排出増加をもたらし、低酸素関連薬剤抵抗性を促進し得ることを示している。
がん細胞と同様に、免疫細胞は、それらの活性化状態及びそれらが受容する刺激性シグナルに応じて、代謝における変化を示す。免疫代謝の分野は、それが、免疫細胞の機能の統制と、慢性炎症性疾患及び、特にがんにおけるそれらの役割の両方に関連することから、免疫学と代謝との間の境界の研究である。
(慢性炎症性疾患)
炎症は、身体の損傷に起因する組織の免疫応答である。急性炎症は、物理的損傷又は感染の後に身体を保護及び治癒する通常の保護応答であり、損傷部位における熱、腫れ及び発赤を特徴とする、しかしながら、炎症が長期間持続する場合、その炎症は慢性となる。慢性炎症は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及び乾癬を含む広範囲の疾患症状の顕著な特徴であり、これらの疾患症状の要因でもある。
炎症過程は複雑であり、生理学的応答を変化させる分子シグナル及び細胞シグナルの生物学的カスケードを包含する。損傷部位において、細胞は、患部領域における多くの変化、例えば血管の拡張、血流の増加、血管透過性の増加、白血球(leukocyte)(白血球(white blood cell))による浸潤、及び免疫グロブリン(抗体)のようなタンパク質を含む流体の滲出などを引き起こすサイトカイン及びインターロイキンのような分子シグナルを放出する。顆粒球、単球、及びリンパ球などの幾つかの異なるタイプの白血球は、炎症性カスケードに関与する。しかしながら、慢性炎症は主に、単球及び長寿命マクロファージによって媒介される(単球は、血流を出て組織に入るとマクロファージへと成熟する)。マクロファージは、微生物、外来侵入体、及び老化細胞を貪食及び消化し、またマクロファージは、例えば、炎症性応答を永続させる腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、インターロイキン(例えば、IL-1、IL-6、IL-12及びIL-23)及びプロスタグランジンなどの幾つかの異なる化学的メディエーターを放出する。後期においては、リンパ球を含む他の細胞は患部組織に侵入する。最近の証拠は、多くの異常免疫応答が、代謝過程の混乱の結果として起こり、その変化する細胞代謝が免疫応答を増強し得るか又は低下させ得ることを示した。従って、単球、マクロファージ及びリンパ球における代謝の変化(免疫代謝)は、疾患の駆動(driving)において重要である。
このように、広範な慢性炎症性症状の根底にある共通の病理が存在する。さらに、慢性炎症の特徴は、がん並びに肥満、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病のような代謝性疾患などの他の疾患においても観察されている。
最も一般的な慢性炎症症状のうちの１つは、世界人口の最大2%までに影響を及ぼす症状である関節リウマチ(RA)である。関節リウマチは複雑な疾患であるが、広範囲の他の疾患、例えば、自己免疫の要素を有する疾患(例えば、多発性硬化症)、炎症の要素を有する疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症及びがん)、骨量減少の要素を有する疾患(例えば、骨粗鬆症)及び増殖の要素を有する疾患(例えば、血液学的悪性腫瘍)などに共通する、RAの進行に関連する多数の生理学的因子、細胞因子、及び生化学的因子が存在する。このことは、RAに関する理解がかなり広範囲の疾患に関する研究について重要であるだけでなく、これらの共通の過程の改変を介して作用する医薬品が、RAを超える有用性を有し得ることも示唆している。後者は、RA薬が様々な他の症状にわたる広範な有用性を有することが示された臨床診療により裏付けられている。
(関節リウマチ及び関連する自己免疫疾患/炎症性疾患)
関節リウマチ(RA)は、進行性関節分解と連関した複数の関節の滑膜表層の慢性炎症を特徴とする自己免疫障害である。RAは一般的に、手首及び手の関節に影響を及ぼし、肘、肩、臀部、首及び膝にも影響を及ぼして重度の疼痛及び身体障害をもたらす可能性がある(例えば、Scott et al., 2010を参照)。世界保健機構(WHO)の世界の疾病負荷(Global Burden of Disease)(2010年更新)は、2370万人の人々がRAに罹患しており、その発生率は当該症状と加齢との間の関連性により上昇していると推定した。
RAの正確な原因は、全ての自己免疫障害についてと同様に不明のままであるが、可能性のあるトリガーとしては、自己免疫寛容の低下、環境因子に対する異常な応答、感染性薬剤、及びホルモン刺激などが挙げられる(例えば、Klareskog et al., 2006；Firestein et al., 2005を参照)。この症状の中心的な特徴は、炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカインにおける不均衡、及び骨髄区画における破骨細胞媒介性分解と骨芽細胞媒介性沈着との間の均衡の変化を伴う、先天性免疫及び適応免疫の調節不全である(例えば、Kleyer et al., 2014；Jung et al., 2014を参照)。
細胞レベルにおいて、RAの発症は通常、影響を受けた関節を裏打ちしている滑膜にT細胞が浸潤することで開始し、これがその後、細胞間接触、及びそれに続く様々なサイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)並びにIL-1、IL-6、IL-12及びIL-23のような炎症促進性インターロイキンなど)の放出による単球、マクロファージ及び滑膜線維芽細胞の活性化をもたらす(例えば、Astry et al., 2011を参照)。次いで、これらの炎症促進性サイトカインは、炎症性応答を伝播し、また組織破壊を促進する様々な産物をコードする遺伝子の誘導をもたらす、NFκB経路、インターフェロン調節因子(IRF)経路、Toll様受容体(TLR)経路、及びJak/STAT経路などの幾つかの複雑なシグナル伝達カスケード(例えば、Malemud et al., 2010を参照)の組織化に関与する。これらの産物としては、コラゲナーゼ、マトリクス・メタロプロテイナーゼ(MMP)、カテプシンなどの組織分解酵素、及びセレクチン、インテグリン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、ケモカインなどの他の炎症促進性因子、並びに他のサイトカインが挙げられる(例えば、McInnes et al., 2011；Chimenti et al., 2015を参照)。さらに、これらの細胞はMMPの産生も増加させ、破骨細胞として知られる特殊なクラスの細胞及び核因子カッパＢリガンドの受容体活性化因子(RANKL)として知られる因子も含む過程である(例えば、Takayanagi, 2009を参照)、細胞外マトリックスの分解及び関節内での軟骨の喪失をもたらす(例えば、Sun, 2010を参照)。
RANKLは、破骨細胞の生成のための必須因子であり、RANKL産生のアップレギュレートは、破骨細胞の分化の増加及び究極的には骨破壊をもたらす(例えば、Long et al., 2012を参照)。RAにおける炎症性応答はリンパ球、樹状細胞、及びマクロファージの蓄積をもたらし、これらは全て、サイトカイン、並びに、RANKLが骨破壊に及ぼす作用をさらに増強するTNFα及びIL-6などの他の炎症促進性メディエーターを産生するように局所的に作用する。さらに、炎症性カスケードは滑膜細胞の過形成をもたらし(例えば、Takayanagi, 2009を参照)、これは次に、滑膜の肥厚及び血管新生につながって、パンヌスとして知られる破壊性及び攻撃性の組織となる。このパンヌスは、骨を破壊する破骨細胞と軟骨の破壊に関与するメタロプロテイナーゼの両方を含有する。このため、RANKL軸は、RAの進行及び病理、並びに多数の異なる疾患症状の病理の中心となる骨免疫系(免疫系と骨系の間の相互作用)にとって極めて重要である。
(RAにおける免疫代謝の役割)
全ての細胞は、燃料として作用する高エネルギー分子であるアデノシン三リン酸(ATP)を産生し、それらの細胞が活性であるか、複製中であるか、又は休止しているかに関わらず、それらの基本的な細胞機能を維持するために高分子を合成する(例えば、Spies et al., 2012を参照)。これらの生体エネルギーのニーズは、細胞内の相互に連結した代謝経路：解糖系(グルコースの分解における第1ステップ)、トリカルボン酸サイクル(炭水化物、脂肪、及びタンパク質から保存されたエネルギーを放出する一連の反応)、及び酸化的リン酸化(電子の移動によりATPを形成する過程)により満たされる。これらの経路における変化は、リンパ球から単球までの免疫細胞並びにマクロファージ及び樹状細胞のエフェクター機能を駆動し、また細胞運命を調節することもできる。
RAなどの慢性炎症性疾患では、免疫系の活性化により極めて大量のエネルギー(最大2,000kJ/日)が消費される(例えば、Straub et al., 2010を参照)。このエネルギーは、環境シグナルに応答した慢性炎症状態を維持するために、少なくとも部分的には免疫系により使用され(例えば、Procaccini et al., 2012；Nutsch et al., 2011を参照)、このため、免疫学と代謝との間の相互交流は、慢性炎症性疾患の病態生理学において中心的な役割を果たす(例えば、Perl, 2017；Ganeshan et al., 2014を参照)。
RAにおける免疫細胞では、炎症に関与する細胞中の幾つかの代謝的変化が見られる(例えば、Weyand et al., 2017aを参照)。RAにおいては、慢性の刺激及び滑膜の微小環境が、T細胞及びマクロファージの代謝を変化させる。例えば、RAを有する患者由来のT細胞は、ATP生成及び自食作用に関与する酵素である6-ホスホフルクト2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ビスホスファターゼ3(PFKFB3)の発現の低下を示し(例えば、Yang et al., 2013を参照)、一方、RAを有する患者由来のマクロファージは、健常な個体由来の細胞よりも高レベルのATPを産生する(例えば、Weyand et al., 2017bを参照)。細胞における直接的な変化に加えて、RA滑膜における低酸素環境(例えば、Fearon et al., 2016を参照)は慢性的なミトコンドリアの過分極を創出し、これは、全身性エリテマトーデス(SLE)及びRA患者由来の線維芽細胞様滑膜細胞においても見られ；非炎症性設定由来の細胞と比較すると、解糖系への移行が存在する(例えば、Garcia-Carbonnel et al., 2016を参照)。従って、ATPを調節するか、又は免疫細胞代謝を変化させる薬剤には、RA、SLE、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、及びアテローム性動脈硬化症などの慢性炎症性疾患の治療において有用となる大きな可能性が存在する。
(細胞代謝及びがん)
ATPの形態の細胞エネルギーは、2つの主要な経路：ミトコンドリアの酸化的リン酸化及び細胞質の解糖系を通して生成される。正常な細胞では、解糖系の後にミトコンドリアの酸化的リン酸化機構を用いたピルビン酸塩の酸化が続き、これがATPを生成するための主な経路である。しかし、がん細胞においては解糖系がアップレギュレートされ、乳酸が細胞のサイトゾル中で、Warburg効果として知られる過程で発酵される。従って、再プログラムされた代謝はがんの顕著な特徴であり、ストレス条件下における細胞の成長及び増殖を促進する。
ミトコンドリアの代謝はまた、がん細胞増殖に必要とされる構成要素の生成にも重要であり、がん細胞は、それらの酸化還元バランスを維持するためにミトコンドリアの酸化的代謝も必要とする。がん細胞の大部分は機能的ミトコンドリアを示し、ミトコンドリアの代謝を通してATPを生成することができる(例えば、Koppenol, 2011を参照)。細胞の文脈に応じて、ミトコンドリアは、ミトコンドリアATP生成の天然の副産物としての細胞の活性酸素種(ROS)の生成に実質的に寄与する。ROS形成は分子酸素の不完全な還元に起因して生じ、がん細胞においては、ROSは、発がん性のシグナル伝達、遺伝子不安定性及びDNA変異を誘発することにより、腫瘍の発生及び進行を促進することが示されている(例えば、Weinberg et al., 2010を参照)。しかし、ROS産生が細胞内のROS解毒系の能力を超える場合、結果として細胞毒性が生じる。このため、がん細胞は、ROS生成と除去との間のバランスを維持するためにそれらの代謝機構をしっかりと制御する必要がある。
従って、細胞及びミトコンドリアの代謝における変化は、腫瘍の成長及び増殖のために重要である。実際、ミトコンドリア新生及び関連する酸化的リン酸化の増加は腫瘍転移を促進することが示されているが(例えば、LeBleu et al., 2014を参照)、一方、酸化的リン酸化の低下は、がん幹細胞を標的化する手段としても提案されている(例えば、Fiorillo et al., 2016を参照)。データはまた、ミトコンドリアの電子伝達鎖の構成要素の標的化が、抗がん効果を有し得ることも示す。例えば、抗糖尿病薬のメトホルミンによる複合体Iの阻害は腫瘍発生を抑制し(例えば、Evans et al., 2005；Pollak et al., 2014；Wheaton et al., 2014；Bridges et al., 2014を参照)、他方、電子伝達の新規小分子阻害剤は、がんの異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性も示す(例えば、Ellinghaus et al., 2013を参照)。従って、細胞代謝を変化させることは、それによりがんの成長及び進行を予防する手段、並びに化学療法に対する抵抗性を克服し転移を予防する手段として現れる。
(骨免疫系及び骨障害)
骨免疫系は、免疫系と骨格系の間の組み合わされた関連する相互作用についての用語である。
正常な生理学的条件下で、骨格系は、重要器官のための支持、可動性、保護、並びにカルシウム及びリン酸塩のためのミネラル貯蔵庫を提供する。これらの機能を達成及び適合させるために、骨格は、連続的な破骨細胞媒介性骨吸収及び骨芽細胞媒介性骨沈着を特徴とする動的平衡において存在する(例えば、Karsenty et al., 2002を参照)。この生物学的過程は骨の「リモデリング」と呼ばれており、上記のRANKLなどの重要な破骨細胞分化因子を産生する骨芽細胞、及び骨を分解する際に骨芽細胞のメディエーターを産生することにより骨形成を促進する破骨細胞と連動した様式で生じる。
自然免疫細胞及び適応性免疫細胞は両方とも、様々な細胞表面メディエーター及び分泌型メディエーターを通して、破骨細胞及び骨芽細胞に影響を与える(例えば、Takayanagi, 2009を参照)。破骨細胞前駆体上のRANKL受容体(RANK)の活性化は、転写的変化のカスケードを開始し、これが破骨細胞の形成並びに、骨吸収に必要とされる機構、例えば骨への付着、酸分泌、及びタンパク質分解に必要とされる分子などの発現をもたらす。破骨細胞分化に重要な転写因子の多くは、NFκB及び活性化型T細胞c1の核因子(NFATc1)などの免疫応答の重要な調節因子であり、この過程は、TNFα及びIL-6などの炎症に関与する因子によっても増強される。
RAの進行及び発症におけるその重要な役割に加えて、骨免疫系は、例えば、骨粗鬆症及び他の骨障害並びにがんなどの多数の他の疾患において重要な役割を果たす(例えば、Dallas et al., 2011を参照)。
骨粗鬆症は、骨密度の低下、骨組織の劣化、及び骨折のリスクの増大を特徴とする一般的な疾患である。例えば、貧しい食事、運動の欠如、喫煙、及び過剰なアルコール摂取などの多くの因子が、骨粗鬆症の発症の一因となっている。骨粗鬆症は、関節リウマチなどの炎症性疾患、甲状腺中毒症などの内分泌疾患との、及びグルココルチコイドによる治療などの特定の薬剤治療との関連においても生じる。実際、骨粗鬆症関連脆弱性骨折は、RA、全身性エリテマトーデス、及び強直性脊椎炎などのリウマチ疾患を有する患者において生じ得る最も重要な合併症のうちの１つである。
骨のパジェット病は、骨の代謝回転の増加及び無秩序な骨のリモデリングを特徴とする原因不明の一般的症状であり、破骨細胞活性及び骨芽細胞活性が増加した領域を有する。パジェット病の骨は、多くの場合、正常な骨よりも密度が高いが、異常な構造は骨を機械的に弱くし、骨の変形、及び病理学的骨折に対する感受性の増大をもたらす。
IL-6、TNFα、及びRANKLのシグナル伝達は、破骨細胞の過活動及びその結果として生じる骨量減少の増大において主な役割を果たすことが示されている(例えば、Tanaka et al., 2003；Roodman, 2006を参照)。これらの経路に影響を与える薬剤の使用は、骨粗鬆症／多発性骨髄腫の治療のための、RANKLに対するモノクローナル抗体であるAMG-162(デノスマブ(登録商標)、Amgen社)の臨床試験の完了により、並びに、抗TNFα療法及び抗IL-6療法も関節炎疾患における骨量減少を予防することを示す一連の証拠の増加によって検証されている(例えば、Ogata et al., 2012；Billiau, 2010を参照)。
(骨免疫系及びがん)
多くのタイプのがんは、骨に影響を及ぼす。がん関連骨疾患は、高カルシウム血症の発生又は溶骨性転移及び／若しくは骨硬化性転移の発症により顕在化され得る。破骨細胞の骨吸収の増加は、両症状の発症において重要な役割を果たす。ほとんどのがんは骨転移を併発する可能性があるが、最も一般的な転移源は、多発性骨髄腫、乳がん、及び前立腺がんである。高カルシウム血症に関連する最も一般的な腫瘍は、多発性骨髄腫、乳がん、及び肺がんである。
上記のとおり、RANK／RANKLシグナル伝達は、骨格のリモデリング中に生じる破骨細胞の形成及び骨吸収に必要不可欠である。生理学的レベルのRANK／RANKLシグナル伝達は乳房上皮細胞の増殖及び細胞生存を刺激するが、近年、これらの組織における異常なRANK／RANKLシグナル伝達が、乳房腫瘍発生の発症及び進行に影響を与えることが示されており、デノスマブ(Xgeva(登録商標)、Amgen社)を用いたRANKLシグナル伝達の遮断は、病的骨折、及び乳がん患者における高カルシウム血症などの、骨転移の二次的合併症の予防において有効であることが示されている(例えば、Steger et al., 2011を参照)。
RANK／RANKLシグナル伝達を遮断する療法はまた、骨指向性がんが骨に転移する能力も低下させ得る。ヒト上皮腫瘍細胞並びに黒色腫細胞の表面上のRANKを通したシグナル伝達は、これらの腫瘍細胞において走化性応答を誘導することが示されているが、黒色腫転移のマウスモデルにおいては、RANKL受容体であるRANKを中和するオステオプロテゲリン(osteoprotegrin)によるマウスの療法的治療が骨内の腫瘍負荷を有意に低下させたが、他の器官では低下させなかった。
がんにおけるRANKLの役割に加えて、TNFαなどの分子を介したNFκBの活性化が、骨髄腫及びリンパ腫などの血液学的悪性腫瘍、並びに乳がん、前立腺がん、及び肺がんなどの固形腫瘍の両方の促進及び進行において主要な役割を果たし得るという証拠が増えてきている(例えば、Baud et al., 2009を参照)。がんにおける、また放射線療法及び化学療法剤に対する抵抗性の発達における、炎症及び骨免疫系の役割及び重要性に関する認識も高まっている。さらに、炎症が実際に、がんの基本的な特徴のうちの1つであることが示唆されている(例えば、Mantovani, 2009を参照)。従って、NFκB活性化の予防によって抗がん治療の有効性を改善することは、既存の治療レジメンを増強するための有望な戦略であって現在研究中であり、中でも注目すべきは多発性骨髄腫の治療である。
正常なアポトーシス経路における欠陥もまた、腫瘍細胞成長の発達及び進行、並びに炎症に関与している。アポトーシス(プログラムされた細胞死)は、異常な細胞の除去において重要な役割を果たし、通常はアポトーシスの誘導をもたらすであろうシグナル伝達カスケードにおける欠陥は、発がんにおいて鍵となる役割を果たす。放射線療法及び多くの化学療法剤は、通常はアポトーシスを誘導し得る細胞損傷を引き起こすことによって作用し；従って、上記経路における欠陥は、このような薬剤の有効性も低下させるであろう。アポトーシスをもたらすシグナル伝達経路における最も重要なエフェクター分子はカスパーゼとして知られており、これは、例えば、TNFαの、その受容体への結合などの多くの刺激によってトリガーされ得る。カスパーゼをコードする遺伝子における変異は、例えば胃がん、乳がん、腎細胞がん、及び子宮頸がんなどの多数の腫瘍タイプにおいて、さらにT細胞リンパ芽球性リンパ腫及び基底細胞型エナメル上皮腫において一般的に見出されている(例えば、Philchenkov et al., 2004を参照)。カスパーゼを活性化し、このようにして、細胞をアポトーシスに対して感作させる化合物は、単一薬剤としてのがん療法として、又は既存のがん化学療法及び放射線療法の有効性の増強におけるがん療法として、極めて有効であろう。
(細胞代謝及び免疫代謝を調節し、炎症を予防し、骨免疫系を改変する薬剤)
本発明者らは、例えば細胞代謝及び免疫代謝を調節し、炎症を予防し、骨免疫系を改変し、このため本明細書中に記載される対応する障害の治療において有用な、新たな化合物を同定した。
任意の特定の理論に拘泥するものではないが、本発明者らは、この作用が、細胞のATPを低下させることによる、細胞代謝及び免疫細胞代謝の調節に関与する機構を介したものであり、炎症性シグナル伝達に結果的な影響を及ぼし得ると考える。
(公知化合物)
Greig et al., 2010aは、炎症及び/又は関節破壊及び/又は骨量減少；免疫系の過剰な及び/又は不適切な及び/又は長期化した活性化により媒介される障害；炎症性障害及び自己免疫障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎；慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、及び強直性脊椎炎；関節リウマチ、骨粗鬆症、がん関連骨疾患、及びパジェット病における過剰な破骨細胞活性に関連する骨量減少などの、骨量減少に関連する障害；並びに血液学的悪性疾患及び固形腫瘍などのがんの治療のための、特定のビフェニル-４-スルホン酸アミドについて記載している。この文献中に示される化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2022528799000002
Patel et al., 2014及びPatel et al., 2016は、炎症及び/又は関節破壊及び/又は骨量減少；免疫系の過剰な及び/又は不適切な及び/又は長期の活性化により媒介される障害；炎症性障害及び自己免疫障害、例えば、関節リウマチ；乾癬、乾癬性関節炎；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；喘息；アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患；強直性脊椎炎；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；骨量減少に関連する障害、例えば、関節リウマチ、骨粗鬆症、がん関連骨疾患、又はパジェット病における過剰な破骨細胞活性に関連する骨量減少など；がん、例えば、多発性骨髄腫、白血病、若しくはリンパ腫などの血液学的悪性疾患、又は膀胱がん、乳がん(女性及び/又は男性)、結腸がん、腎細胞がん、腎臓がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、前立腺がん、脳がん、皮膚がん、甲状腺がん、基底細胞型エナメル上皮腫、又は黒色腫などの固形腫瘍がん；線維症に関連する障害、例えば全身性硬化症若しくは強皮症；又は稀な血管炎、例えばベーチェット病の治療のための、特定の置換されたN-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)-4-フェニル-ベンゼンスルホンアミドおよびN-(4-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル)-4-(2-ピリジル)ベンゼンスルホンアミド化合物(例えば、下記に示したHMC-C-01)について記載している。
Figure 2022528799000003
Riemerら、1996年は、ドーパミン系の損傷により引き起こされる精神病性障害の治療に有用であるとされている、以下の式のある特定のベンジルピペリジン誘導体を記載している。
Figure 2022528799000004
Duanら、2003年は、TACE阻害剤として有用であるとされている、以下の式のある特定のバルビツール酸誘導体を記載している。
Figure 2022528799000005
Liら、2006年は、11-ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型(11β-HSD1)の阻害剤であるとされている、以下の式のある特定の化合物を記載している。
Figure 2022528799000006
Hayashiら、2007年は、MMP-13選択的阻害剤として有用であるとされている、以下の式のある特定の化合物を記載している。
Figure 2022528799000007
Mooreら、2008年は、骨粗鬆症、関節炎、COPD等の治療のための分泌型frizzled関連タンパク質-1の調節剤として有用であるとされている、以下の式のある特定の化合物を記載している。
Figure 2022528799000008
Fangら、2008年は、代謝障害、例えば糖尿病(I型及びII型)、肥満及び関連する障害の治療に有用であるとされている、以下の式のある特定の化合物を記載している。
Figure 2022528799000009
Horiuchiら、2009年は、糖尿病の治療に有用であるとされている、以下の式のある特定の化合物を記載している。
Figure 2022528799000010
Lackら、2011年は、前立腺がんの治療のためのアンドロゲン受容体阻害剤として有用であるとされている、ある特定の化合物を記載している(その中の8566頁の表1を参照されたい)。
Leeら、2003年は、GPR119アゴニストとして有用であるとされている、以下の式のある特定のピペリジン誘導体を記載している。
Figure 2022528799000011
Bilottaら、2014年は、HCV感染の治療に有用であるとされている、以下の式のある特定の化合物を記載している。
Figure 2022528799000012
改善された特性を有する新規の化合物
例えば関連するスルホンアミド化合物(例えばGreigら、2010年a、Patelら、2014年、及びPatelら、2016年において記載されているような)と同様の又はそれらよりも良好な優れた生物学的特性を有することに加えて、本明細書において記載されているNASMP化合物は、望ましくないスルホンアミド代謝産物をほぼ形成しないか又は全く形成しない追加の利点を有する。
例えば、本明細書において提示されるデータにより示されるように、関連するスルホンアミド化合物(例えば参照化合物HMC-C-01-A)は、長い半減期を有し、したがって循環中に留まる、ビアリールスルホンアミド代謝産物(例えばMET-001)を生じる。このビアリールスルホンアミド代謝産物はラットにおいて代謝を誘導し、よって、げっ歯類における毒性の評価を困難にし、次にヒトの使用に対する化合物の開発性に影響を与える可能性があり得る。したがって、ビアリールスルホンアミド代謝産物を形成する傾向がより低い化合物は、ヒトの使用に対するより大きな開発可能性を有する。
本明細書において提示されるデータにより示されるように、NASMP化合物は、ビアリールスルホンアミド代謝産物を形成する傾向が大きく減少しており、そのため公知のスルホンアミド化合物と比較して、ヒトの使用に対する開発についての適合性が非常に増大している。
加えて、本明細書において記載されているNASMP化合物は、例えば改善された代謝及び溶解度等の、関連するスルホンアミド化合物の特性と同等、且つ多くの場合それよりも優れた他の有利な特性を有する。
薬物が診療所において使用される場合、薬物は好適な薬物動態プロファイルを有しなければならない。薬物は、治療標的に作用するのに好適なレベルでヒトに投薬することを可能とする、十分な吸収を示さなければならない。溶解度は、胃腸管から循環中への化合物の吸収を推進する、重要な因子である。加えて、薬物は、投薬を定期的な間隔で、例えば1日1回又は2回行うことができることを保証する、十分な分布及び代謝プロファイルを有しなければならない。
本明細書において記載されているNASMP化合物は、良好な溶解度を示し、よって、胃腸管から吸収される良好な傾向を有する。
本明細書において記載されているNASMP化合物は、これらのインビトロの代謝安定性において、及び例えばMET-001と類似したビアリールスルホンアミド代謝産物を誘導する代謝を形成する傾向の減少において、顕著な利点も示す。
薬物の代謝及び薬物動態特性(吸収、分布、代謝、排泄-ADME)の最適化は、薬力学(薬物の身体に対する作用)及び安全性(有害作用)特性の最適化と比較して同等な、課題となる重要な開発の障壁である。本明細書において記載されているNASMP化合物は、生物学的標的に対する効力をほぼ又は全く変更喪失することなくこれらの代謝及び薬物動態特性を改善することにより、(公知の化合物と比較して)経口治療剤としての実質的な利点を提供する。
本明細書において記載されているNASMP化合物は、本明細書において記載されているように、例えば自己免疫/炎症状態及びがんの治療のために必要とされる薬剤の特徴を兼ね備える。
発明の概要
本発明の一態様は、本明細書において記載されているような、ある特定の置換N-アシル-{4-[(4-アリール-フェニル)スルホニルメチル]ピペリジン}化合物(本明細書ではまとめてNASMP化合物と呼ばれる)に関係する。
本発明の別の態様は、本明細書において記載されているようなNASMP化合物、及び担体、希釈剤又は賦形剤(例えば薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤)を含む、組成物(例えば医薬組成物)に関係する。
本発明の別の態様は、組成物(例えば医薬組成物)を調製する方法であって、本明細書において記載されているようなNASMP化合物、及び担体、希釈剤又は賦形剤(例えば薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤)を混合するステップを含む、方法に関係する。
本発明の別の態様は、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のための、例えば本明細書において記載されているような障害(例えば疾患)の治療の方法における使用のための、本明細書において記載されているようなNASMP化合物に関係する。
本発明の別の態様は、治療、例えば本明細書において記載されているような障害(例えば疾患)の治療のための医薬の製造における、本明細書において記載されているようなNASMP化合物の使用に関係する。
本発明の別の態様は、例えば本明細書において記載されているような障害(例えば疾患)の治療の方法であって、治療を必要とする患者に、本明細書において記載されているような治療有効量のNASMP化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含む、方法に関係する。
本発明の別の態様は、(a)医薬組成物として、好適な容器中及び/又は好適な包装とともに用意されることが好ましい、本明細書において記載されているようなNASMP化合物、並びに(b)使用説明書、例えば化合物を投与する方法に対する文書による説明を含む、キットに関係する。
本発明の別の態様は、本明細書において記載されているような合成方法、又は本明細書において記載されているような合成方法を含む方法により得ることが可能な、NASMP化合物に関係する。
本発明の別の態様は、本明細書において記載されているような合成方法、又は本明細書において記載されているような合成方法を含む方法により得られた、NASMP化合物に関係する。
本発明の別の態様は、本明細書において記載されている合成方法における使用に好適な、本明細書において記載されているような新規の中間体に関係する。
本発明の別の態様は、本明細書において記載されている合成方法における、本明細書において記載されているような新規の中間体の使用に関係する。
当業者に理解されるように、本発明の一態様の特性及び好ましい実施形態は、本発明の別の態様にも関係する。
10mg/kg/日での経口強制投与により投与される発明化合物NASMP-01-A(白丸)及び対照(黒丸)についての、時間(投薬日)の関数としての平均関節炎指数(average arthritic index)のグラフである。 10mg/kg/日での経口強制投与により投与される参照化合物CHMSA-01-A(白丸)及び対照(黒丸)についての、時間(投薬日)の関数としての平均関節炎指数のグラフである。 10mg/kg/日での経口強制投与により投与される試験参照CHMSA-03-A(白丸)及び対照(黒丸)についての、時間(投薬日)の関数としての平均関節炎指数のグラフである。 10mg/kg/日で投与される参照化合物ABD899(白丸)、対照(黒丸)及び陽性対照の市販薬エタネルセプト(三角)についての、時間(投薬日)の関数としての関節炎指数のグラフである。 10mg/kg/日で投与される参照化合物HMC-C-01-A(白丸)及び対照(黒丸)についての、時間(投薬日)の関数としての関節炎指数のグラフである。
発明の詳細な説明
化合物
本発明の一態様は、以下のビフェニル及びピリジル-フェニル化合物
Figure 2022528799000013
 に関連する、ある特定の置換N-アシル-{4-[(4-アリール-フェニル)スルホニルメチル]ピペリジン}化合物に関する。
よって、本発明の一態様は、以下の式
Figure 2022528799000014
 (式中、=X-、-R1、-R2、-R3、-R4、-RA、-RB、m及びnは、本明細書において定義されているとおりである)(簡便にするために、本明細書ではまとめて「N-アシル-{4-[(4-アリール-フェニル)スルホニルメチル]ピペリジン}化合物」及び「NASMP化合物」と呼ばれる)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
ピペリジン環
特に断りのない限り、ピペリジン環上の置換基のすべての相対配向、及びピペリジン環のすべてのコンフォメーション(「いす」、「舟」、「ねじれ」等)は、特定の配向及び/又はコンフォメーションを明示していない化合物に、参照により包含されることが意図される。
ピペリジン環の窒素原子をC(=O)R4基に連結する結合は、束縛回転を受け、回転異性体を生じることがある。特に断りのない限り、すべてのそのような回転異性体は、特定の回転異性体を明示していない化合物に、参照により包含されることが意図される。
-R1及び-R2が結合している炭素の立体配置
-R1及び-R2基の独自性(identity)に依存して、これらが結合している炭素原子はキラルであることができ、そのため(R)又は(S)立体配置であることができることに留意されたい。
特に断りのない限り、すべてのそのような立体配置は、特定の立体配置を明示していない化合物に、参照により包含されることが意図される。
一立体配置の化合物は、以下のように表すことができる:
Figure 2022528799000015
他の立体配置の化合物は、以下のように表すことができる:
Figure 2022528799000016
ピペリジン環上の他の置換基
疑義を避けるために、-R3(-Hであり得る)及び-C(=O)R4以外には、ピペリジン環は、水素ではない他の置換基を有しないことが意図される。
ビアリール基のコンフォメーション
「m」基-RA、「n」基-RB及びXの独自性に依存して、2つのアリール基を連結する単結合について自由回転が存在し得ることに留意されたい。
Figure 2022528799000017
疑義を避けるために、すべてのそのような回転コンフォメーション(すなわち、2つのアリール基を連結する単結合についての異なる回転)が包含されることが意図される。例えば以下の式は、等価であり、同じ基を表すことが意図される。
Figure 2022528799000018
実施形態
本発明の一部の実施形態は、以下を含む:
(1)以下の式
Figure 2022528799000019
 (式中、
-X=は、独立して-CH=又は-N=であり、
「m」は、独立して0、1、2又は3であり、
各-RAは、独立して-F、-Cl、-RAC、-RAF又は-CNであり、
-RACは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルであり、
-RAFは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3フルオロアルキルであり、
「n」は、独立して0、1又は2であり、
各-RBは、独立して-F、-Cl、-RBC、-RBF又は-CNであり、
-RBCは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルであり、
-RBFは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3フルオロアルキルであり、
-R1は、独立して-H又は-R1Xであり、
-R1Xは、独立して-F、-R1C又は-R1Fであり、
-R1Cは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルであり、
-R1Fは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3フルオロアルキルであり、
-R2は、独立して-H又は-R2Xであり、
-R2Xは、独立して-F、-R2C又は-R2Fであり、
-R2Cは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルであり、
-R2Fは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3フルオロアルキルであり、
或いは、-R1及び-R2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和C3～6シクロアルキルを形成し、
-R3は、独立して-H又は-R3Xであり、
-R3Xは、独立して-R3C又は-R3Fであり、
-R3Cは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルであり、
-R3Fは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3フルオロアルキルであり、
-R4は、独立して-R4C、-R4CC又は-N(R4N1)(R4N2)であり、
-R4Cは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～6アルキルであり、
-R4CCは、独立して飽和C3～6シクロアルキルであり、
-R4N1は、独立して-H又は-R4N1Cであり、
-R4N1Cは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～4アルキルであり、
-R4N2は、独立して-H又は-R4N2Cであり、
-R4N2Cは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～4アルキルであり、
或いは-N(R4N1)(R4N2)は、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、1つ以上の飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～4アルキル基で任意選択で置換されている)
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
特に断りのない限り、1つ以上のキラル中心を有し、2つ以上の立体異性体が可能である化合物が示されるか又は記載される場合、すべてのそのような立体異性体が、個別に(例えば他の立体異性体から単離されているものとして)及び混合物として(例えば2つ以上の立体異性体の等モル又は非等モルの混合物として)の両方で、開示及び包含される。例えば、特に断りのない限り、化合物が1つのキラル中心を有する場合、(R)及び(S)エナンチオマーの各々が、個別に(例えば他のエナンチオマーから単離されているものとして)及び混合物として(例えば2つのエナンチオマーの等モル又は非等モルの混合物として)の両方で、開示及び包含される。
疑義を避けるために、-X=が-CH=であり、「m」がゼロでない場合、-X=は-C(RA)=であることができる。
「飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキル」という用語は、-CH3(メチル)、-CH2CH3(エチル)、-CH2CH2CH3(n-プロピル)及び-CH(CH3)2(イソ-プロピル)を意味する。
「飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～4アルキル」という用語は、-CH2CH2CH2CH3(n-ブチル)、-CH2CH(CH3)2(イソ-ブチル)、-CH(CH3)CH2CH3(sec-ブチル)及び-C(CH3)3(tert-ブチル)を追加で含む。
「飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～6アルキル」という用語は、例えば-CH2CH2CH2CH2CH3(n-ペンチル)、-CH2CH2CH(CH3)2(イソ-ペンチル)、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3(n-ヘキシル)、-CH2CH2CH2CH(CH3)2(イソ-ヘキシル)等を追加で含む。
「飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3フルオロアルキル」という用語は、1つ以上のフルオロ基で置換されている飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキル基を意味する。したがって、C1～3フルオロアルキルには、例えば-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2F等が挙げられる。
「飽和C3～6シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。
=X-基
(2)-X=が-CH=である、(1)に記載の化合物。
(3)-X=が-N=である、(1)に記載の化合物。
指数「m」
(4)「m」が、独立して0、1又は2である、(1)から(3)のいずれか1つに記載の化合物。
(5)「m」が1又は2又は3である、(1)から(3)のいずれか1つに記載の化合物。
(6)「m」が1又は2である、(1)から(3)のいずれか1つに記載の化合物。
(7)「m」が1である、(1)から(3)のいずれか1つに記載の化合物。
(8)「m」が2である、(1)から(3)のいずれか1つに記載の化合物。
(9)「m」が3である、(1)から(3)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA基
(10)各-RAが、存在する場合、独立して-F、-Cl又は-CNである、(1)から(9)のいずれか1つに記載の化合物。
(11)各-RAが、存在する場合-Fである、(1)から(9)のいずれか1つに記載の化合物。
(12)各-RAが、存在する場合-Clである、(1)から(9)のいずれか1つに記載の化合物。
-RAC基
(13)各-RACが、存在する場合-CH3である、(1)から(12)のいずれか1つに記載の化合物。
-RAF基
(14)各-RAFが、存在する場合-CF3である、(1)から(13)のいずれか1つに記載の化合物。
指数「n」
(15)「n」が、独立して1又は2である、(1)から(14)のいずれか1つに記載の化合物。
(16)「n」が0である、(1)から(14)のいずれか1つに記載の化合物。
(17)「n」が1である、(1)から(14)のいずれか1つに記載の化合物。
(18)「n」が2である、(1)から(14)のいずれか1つに記載の化合物。
-RB基
(19)各-RBが、存在する場合、独立して-F、-Cl又は-CNである、(1)から(18)のいずれか1つに記載の化合物。
(20)各-RBが、存在する場合-Fである、(1)から(18)のいずれか1つに記載の化合物。
(21)各-RBが、存在する場合-Clである、(1)から(18)のいずれか1つに記載の化合物。
-RBC基
(22)各-RBCが、存在する場合-CH3である、(1)から(21)のいずれか1つに記載の化合物。
-RBF基
(23)各-RBFが、存在する場合-CF3である、(1)から(22)のいずれか1つに記載の化合物。
末端アリール基
(24)基
Figure 2022528799000020
 が、
Figure 2022528799000021
 (式中、-RA1、-RA2、-RA3、-RA4及び-RA5の各々は、独立して-RAについて定義されたとおりである)
から独立して選択される、(1)に記載の化合物。
(25)基
Figure 2022528799000022
 が、
Figure 2022528799000023
 (式中、-RA1、-RA2、-RA3、-RA4及び-RA5の各々は、独立して-RAについて定義されたとおりである)
から独立して選択される、(1)に記載の化合物。
(26)基
Figure 2022528799000024
 が、
Figure 2022528799000025
 (式中、-RA1、-RA3及び-RA5の各々は、独立して-RAについて定義されたとおりである)
から独立して選択される、(1)に記載の化合物。
(27)基
Figure 2022528799000026
 が、
Figure 2022528799000027
 (式中、-RA1及び-RA3の各々は、独立して-RAについて定義されたとおりである)である、(1)に記載の化合物。
連結フェニレン基
(28)基
Figure 2022528799000028
 が、
Figure 2022528799000029
 (式中、-RB1及び-RB2の各々は、独立して-RBについて定義されたとおりである)
から独立して選択される、(1)及び(24)から(27)のいずれか1つに記載の化合物。
(29)基
Figure 2022528799000030
 が、
Figure 2022528799000031
 (式中、-RB1及び-RB2の各々は、独立して-RBについて定義されたとおりである)
から独立して選択される、(1)及び(24)から(27)のいずれか1つに記載の化合物。
(30)基
Figure 2022528799000032
 が、
Figure 2022528799000033
 である、(1)及び(24)から(27)のいずれか1つに記載の化合物。
(31)基
Figure 2022528799000034
 が、
Figure 2022528799000035
 (式中、-RB1及び-RB2の各々は、独立して-RBについて定義されたとおりである)
から独立して選択される、(1)及び(24)から(27)のいずれか1つに記載の化合物。
ビアリール基
(32)基
Figure 2022528799000036
 が、
Figure 2022528799000037
 (式中、
-RA1、-RA3及び-RA5の各々は、独立して-RAについて定義されたとおりであり、
-RB2は、独立して-RBについて定義されたとおりである)
から独立して選択される、(1)に記載の化合物。
(33)基
Figure 2022528799000038
 が、
Figure 2022528799000039
 (式中、
-RA1及び-RA3の各々は、独立して-RAについて定義されたとおりであり、
-RB2は、独立して-RBについて定義されたとおりである)
から独立して選択される、(1)に記載の化合物。
(34)基
Figure 2022528799000040
 が、
Figure 2022528799000041
 (式中、-RA1及び-RA3の各々は、独立して-RAについて定義されたとおりである)
である、(1)に記載の化合物。
基-RA1
(35)-RA1が、存在する場合、独立して-F、-Cl、-RA1C、-RA1F又は-CNである、(24)から(34)のいずれか1つに記載の化合物。
(36)-RA1が、存在する場合、独立して-F、-Cl又は-CNである、(24)から(34)のいずれか1つに記載の化合物。
(37)-RA1が、存在する場合-Fである、(24)から(34)のいずれか1つに記載の化合物。
(38)-RA1が、存在する場合-Clである、(24)から(34)のいずれか1つに記載の化合物。
(39)-RA1が、存在する場合-CNである、(24)から(34)のいずれか1つに記載の化合物。
(40)-RA1が、存在する場合-RA1Cである、(24)から(34)のいずれか1つに記載の化合物。
(41)-RA1が、存在する場合-RA1Fである、(24)から(34)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA1C基
(42)-RA1Cが、存在する場合-CH3である、(24)から(41)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA1F基
(43)-RA1Fが、存在する場合-CF3である、(24)から(42)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA2基
(44)-RA2が、存在する場合、独立して-F、-Cl、-RA2C、-RA2F又は-CNである、(24)から(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(45)-RA2が、存在する場合、独立して-F、-Cl又は-CNである、(24)から(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(46)-RA2が、存在する場合-Fである、(24)から(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(47)-RA2が、存在する場合-Clである、(24)から(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(48)-RA2が、存在する場合-CNである、(24)から(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(49)-RA2が、存在する場合-RA2Cである、(24)から(43)のいずれか1つに記載の化合物。
(50)-RA2が、存在する場合-RA2Fである、(24)から(43)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA2C基
(51)-RA2Cが、存在する場合-CH3である、(24)から(50)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA2F基
(52)-RA2Fが、存在する場合-CF3である、(24)から(51)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA3基
(53)-RA3が、存在する場合、独立して-F、-Cl、-RA3C、-RA3F又は-CNである、(24)から(52)のいずれか1つに記載の化合物。
(54)-RA3が、存在する場合、独立して-F、-Cl又は-CNである、(24)から(52)のいずれか1つに記載の化合物。
(55)-RA3が、存在する場合-Fである、(24)から(52)のいずれか1つに記載の化合物。
(56)-RA3が、存在する場合-Clである、(24)から(52)のいずれか1つに記載の化合物。
(57)-RA3が、存在する場合-CNである、(24)から(52)のいずれか1つに記載の化合物。
(58)-RA3が、存在する場合-RA3Cである、(24)から(52)のいずれか1つに記載の化合物。
(59)-RA3が、存在する場合-RA3Fである、(24)から(52)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA3C基
(60)-RA3Cが、存在する場合-CH3である、(24)から(59)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA3F基
(61)-RA3Fが、存在する場合-CF3である、(24)から(60)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA4基
(62)-RA4が、存在する場合、独立して-F、-Cl、-RA4C、-RA4F又は-CNである、(24)から(61)のいずれか1つに記載の化合物。
(63)-RA4が、存在する場合、独立して-F、-Cl又は-CNである、(24)から(61)のいずれか1つに記載の化合物。
(64)-RA4が、存在する場合-Fである、(24)から(61)のいずれか1つに記載の化合物。
(65)-RA4が、存在する場合-Clである、(24)から(61)のいずれか1つに記載の化合物。
(66)-RA4が、存在する場合-CNである、(24)から(61)のいずれか1つに記載の化合物。
(67)-RA4が、存在する場合-RA4Cである、(24)から(61)のいずれか1つに記載の化合物。
(68)-RA4が、存在する場合-RA4Fである、(24)から(61)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA4C基
(69)-RA4Cが、存在する場合-CH3である、(24)から(68)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA4F基
(70)-RA4Fが、存在する場合-CF3である、(24)から(69)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA5基
(71)-RA5が、存在する場合、独立して-F、-Cl、-RA5C、-RA5F又は-CNである、(24)から(70)のいずれか1つに記載の化合物。
(72)-RA5が、存在する場合、独立して-F、-Cl又は-CNである、(24)から(70)のいずれか1つに記載の化合物。
(73)-RA5が、存在する場合-Fである、(24)から(70)のいずれか1つに記載の化合物。
(74)-RA5が、存在する場合-Clである、(24)から(70)のいずれか1つに記載の化合物。
(75)-RA5が、存在する場合-CNである、(24)から(70)のいずれか1つに記載の化合物。
(76)-RA5が、存在する場合-RA5Cである、(24)から(70)のいずれか1つに記載の化合物。
(77)-RA5が、存在する場合-RA5Fである、(24)から(70)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA5C基
(78)-RA5Cが、存在する場合-CH3である、(24)から(77)のいずれか1つに記載の化合物。
-RA5F基
(79)-RA5Fが、存在する場合-CF3である、(24)から(78)のいずれか1つに記載の化合物。
-RB1基
(80)-RB1が、存在する場合、独立して-F、-Cl、-RB1C、-RB1F又は-CNである、(28)から(79)のいずれか1つに記載の化合物。
(81)-RB1が、存在する場合、独立して-F、-Cl又は-CNである、(28)から(79)のいずれか1つに記載の化合物。
(82)-RB1が、存在する場合-Fである、(28)から(79)のいずれか1つに記載の化合物。
(83)-RB1が、存在する場合-Clである、(28)から(79)のいずれか1つに記載の化合物。
(84)-RB1が、存在する場合-CNである、(28)から(79)のいずれか1つに記載の化合物。
(85)-RB1が、存在する場合-RB1Cである、(28)から(79)のいずれか1つに記載の化合物。
(86)-RB1が、存在する場合-RB1Fである、(28)から(79)のいずれか1つに記載の化合物。
-RB1C基
(87)-RB1Cが、存在する場合-CH3である、(28)から(86)のいずれか1つに記載の化合物。
-RB1F基
(88)-RB1Fが、存在する場合-CF3である、(28)から(87)のいずれか1つに記載の化合物。
-RB2基
(89)-RB2が、存在する場合、独立して-F、-Cl、-RB2C、-RB2F又は-CNである、(28)から(88)のいずれか1つに記載の化合物。
(90)-RB2が、存在する場合、独立して-F、-Cl又は-CNである、(28)から(88)のいずれか1つに記載の化合物。
(91)-RB2が、存在する場合-Fである、(28)から(88)のいずれか1つに記載の化合物。
(92)-RB2が、存在する場合-Clである、(28)から(88)のいずれか1つに記載の化合物。
(93)-RB2が、存在する場合-CNである、(28)から(88)のいずれか1つに記載の化合物。
(94)-RB2が、存在する場合-RB2Cである、(28)から(88)のいずれか1つに記載の化合物。
(95)-RB2が、存在する場合-RB2Fである、(28)から(88)のいずれか1つに記載の化合物。
-RB2C基
(96)-RB2Cが、存在する場合-CH3である、(28)から(95)のいずれか1つに記載の化合物。
-RB2F基
(97)-RB2Fが、存在する場合-CF3である、(28)から(96)のいずれか1つに記載の化合物。
-R1基
(98)-R1が-R1Xである、(1)から(97)のいずれか1つに記載の化合物。
(99)-R1が-Hである、(1)から(97)のいずれか1つに記載の化合物。
-R1X基
(100)-R1Xが、存在する場合、独立して-F、-R1C又は-R1Fである、(1)から(99)のいずれか1つに記載の化合物。
(101)-R1Xが、存在する場合-Fである、(1)から(99)のいずれか1つに記載の化合物。
(102)-R1Xが、存在する場合-R1Cである、(1)から(99)のいずれか1つに記載の化合物。
(103)-R1Xが、存在する場合-R1Fである、(1)から(99)のいずれか1つに記載の化合物。
-R1C基
(104)-R1Cが、存在する場合-CH3である、(1)から(103)のいずれか1つに記載の化合物。
-R1F基
(105)-R1Fが、存在する場合-CF3である、(1)から(104)のいずれか1つに記載の化合物。
-R2基
(106)-R2が-R2Xである、(1)から(105)のいずれか1つに記載の化合物。
(107)-R2が-Hである、(1)から(105)のいずれか1つに記載の化合物。
-R2X基
(108)-R2Xが、存在する場合、独立して-F、-R2C又は-R2Fである、(1)から(107)のいずれか1つに記載の化合物。
(109)-R2Xが、存在する場合-Fである、(1)から(107)のいずれか1つに記載の化合物。
(110)-R2Xが、存在する場合-R2Cである、(1)から(107)のいずれか1つに記載の化合物。
(111)-R2Xが、存在する場合-R2Fである、(1)から(107)のいずれか1つに記載の化合物。
-R2C基
(112)-R2Cが、存在する場合-CH3である、(1)から(111)のいずれか1つに記載の化合物。
-R2F基
(113)-R2Fが、存在する場合-CF3である、(1)から(112)のいずれか1つに記載の化合物。
一緒になった-R1及び-R2基
(114)-R1及び-R2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和C3～6シクロアルキルを形成する、(1)から(97)のいずれか1つに記載の化合物。
(115)-R1及び-R2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、(1)から(97)のいずれか1つに記載の化合物。
(116)-R1及び-R2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチルを形成する、(1)から(97)のいずれか1つに記載の化合物。
(117)-R1及び-R62が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチルを形成する、(1)から(97)のいずれか1つに記載の化合物。
(118)-R1及び-R2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成する、(1)から(97)のいずれか1つに記載の化合物。
-R3基
(119)-R3が-R3Xである、(1)から(118)のいずれか1つに記載の化合物。
(120)-R3が-Hである、(1)から(118)のいずれか1つに記載の化合物。
-R3X基
(121)-R3Xが、存在する場合-R3Cである、(1)から(120)のいずれか1つに記載の化合物。
(122)-R3Xが、存在する場合-R3Fである、(1)から(120)のいずれか1つに記載の化合物。
-R3C基
(123)-R3Cが、存在する場合-CH3である、(1)から(122)のいずれか1つに記載の化合物。
-R3F基
(124)-R3Fが、存在する場合-CF3である、(1)から(123)のいずれか1つに記載の化合物。
-R4基
(125)-R4が-R4Cである、(1)から(124)のいずれか1つに記載の化合物。
(126)-R4が-R4CCである、(1)から(124)のいずれか1つに記載の化合物。
(127)-R4が-N(R4N1)(R4N2)である、(1)から(124)のいずれか1つに記載の化合物。
-R4C基
(128)-R4Cが、存在する場合、飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～4アルキルである、(1)から(127)のいずれか1つに記載の化合物。
(129)-R4Cが、存在する場合、飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルである、(1)から(127)のいずれか1つに記載の化合物。
(130)-R4Cが、存在する場合-CH3又は-CH2CH3である、(1)から(127)のいずれか1つに記載の化合物。
(131)-R4Cが、存在する場合-CH3である、(1)から(127)のいずれか1つに記載の化合物。
-R4CC基
(132)-R4CCが、存在する場合シクロプロピルである、(1)から(131)のいずれか1つに記載の化合物。
(133)-R4CCが、存在する場合シクロブチルである、(1)から(131)のいずれか1つに記載の化合物。
(134)-R4CCが、存在する場合シクロペンチルである、(1)から(131)のいずれか1つに記載の化合物。
(135)-R4CCが、存在する場合シクロヘキシルである、(1)から(131)のいずれか1つに記載の化合物。
-R4N1基
(136)-R4N1が、存在する場合-R4N1Cである、(1)から(135)のいずれか1つに記載の化合物。
(137)-R4N1が、存在する場合-Hである、(1)から(135)のいずれか1つに記載の化合物。
-R4N1C基
(138)-R4N1Cが、存在する場合、飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルである、(1)から(137)のいずれか1つに記載の化合物。
(139)-R4N1Cが、存在する場合-CH3又は-CH2CH3である、(1)から(137)のいずれか1つに記載の化合物。
(140)-R4N1Cが、存在する場合-CH3である、(1)から(137)のいずれか1つに記載の化合物。
-R4N2基
(141)-R4N2が、存在する場合-R4N2Cである、(1)から(140)のいずれか1つに記載の化合物。
(142)-R4N2が、存在する場合-Hである、(1)から(140)のいずれか1つに記載の化合物。
-R4N2C基
(143)-R4N2Cが、存在する場合、飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルである、(1)から(142)のいずれか1つに記載の化合物。
(144)-R4N2Cが、存在する場合-CH3又は-CH2CH3である、(1)から(142)のいずれか1つに記載の化合物。
(145)-R4N2Cが、存在する場合-CH3である、(1)から(142)のいずれか1つに記載の化合物。
-N(R4N1)(R4N2)基(環状の場合)
(146)-N(R4N1)(R4N2)が、存在する場合、独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、1つ以上の飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～4アルキル基で任意選択で置換されている、(1)から(127)のいずれか1つに記載の化合物。
(147)-N(R4N1)(R4N2)が、存在する場合、独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルである、(1)から(127)のいずれか1つに記載の化合物。
-R1及び-R2が結合している炭素の立体配置
(148)-R1及び-R2が異なり、化合物が以下の式の化合物
Figure 2022528799000042
 又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、(1)から(147)のいずれか1つに記載の化合物。
(149)-R1及び-R2が異なり、化合物が以下の式の化合物
Figure 2022528799000043
 又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、(1)から(147)のいずれか1つに記載の化合物。
(幾つかの好ましい化合物)
(150) 以下の式の1つで表される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である、(1)に記載の化合物：
Figure 2022528799000044
Figure 2022528799000045
Figure 2022528799000046
Figure 2022528799000047
Figure 2022528799000048
Figure 2022528799000049
(組み合わせ)
明確性のため、別々の実施形態の文脈において記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態として組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔性のため、単一の実施形態の文脈において記載される本発明の様々な特徴もまた、別々に提供されてもよく、又は任意の好適な副組み合わせとして提供されてもよい。可変要素(例えば、=X-、m、-RA、-RAC、-RAF、n、-RB、-RBC、-RBF、-RA1、-RA1C、-RA1F、-RA2、-RA2C、-RA2F、-RA3、-RA3C、-RA3F、-RA4、-RA4C、-RA4F、-RA5、-RA5C、-RA5F、-RB1、-RB1C、-RB1F、-RB2、-RB2C、-RB2F、-R1、-R1X、-R1C、-R1F、-R2、-R2X、-R2C、-R2F、-R3、-R3X、-R3C、-R3F、-R4、-R4C、-R4CC、-R4N1、-R4N1C、-R4N2、-R4N2C等)により表される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、本発明により具体的に包含され、ちょうどそれぞれの及び全ての組み合わせが、このような組み合わせが安定化合物(すなわち、単離し、特性決定し、生物学的活性について試験することができる化合物)である化合物を包含する程度まで、個別に且つ明示的に開示されているかのように本明細書中に開示される。この文脈において、当業者であれば、基(例えば、置換基)の特定の組み合わせが、容易に合成することができず、及び/又は化学的に不安定な化合物を生じさせ得ることを容易に理解するであろう。さらに、このような可変要素について記載している実施形態に列挙される化学基の全ての副組み合わせもまた、本発明により具体的に包含され、ちょうどそれぞれの及び全てのこのような化学基の副組み合わせが個別に且つ明示的に本明細書中に開示されているかのように本明細書中に開示される。
(実質的に精製された形態)
本発明の一態様は、実質的に精製された形態及び/又は実質的に混入物を含まない形態の、本明細書中に記載されるNASMP化合物に関する。
一実施形態において、実質的に精製された形態とは、少なくとも50重量％、例えば、少なくとも60重量％、例えば、少なくとも70重量％、例えば、少なくとも80重量％、例えば、少なくとも90重量％、例えば、少なくとも95重量％、例えば、少なくとも97重量％、例えば、少なくとも98重量％、例えば、少なくとも99重量％である。
別段に特定されない限り、実質的に精製された形態は、任意の立体異性体形態又はエナンチオマー形態の化合物を指す。例えば、一実施形態において、実質的に精製された形態は、立体異性体の混合物を指し、すなわち他の化合物に関して精製されていることを指す。一実施形態において、実質的に精製された形態は、1つの立体異性体、例えば、光学的に純粋な立体異性体を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態は、エナンチオマーの混合物を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態は、エナンチオマーの等モル混合物(すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体)を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態は、1つのエナンチオマー、例えば、光学的に純粋なエナンチオマーを指す。
一実施形態において、混入物は、50重量%以下、例えば40重量%以下、例えば30重量%以下、例えば20重量%以下、例えば10重量%以下、例えば5重量%以下、例えば、3重量%以下、例えば、2重量%以下、例えば、1重量%以下である。
特定されない限り、「混入物」は、他の化合物、すなわち、立体異性体又はエナンチオマー以外を指す。一実施形態において、混入物は、他の化合物及び他の立体異性体を指す。一実施形態において、混入物は、他の化合物及び他のエナンチオマーを指す。
一実施形態において、実質的に精製された形態は、少なくとも60%光学的に純粋であり(すなわち、モルベースで60%の化合物が所望の立体異性体又はエナンチオマーであり、40%が望ましくない立体異性体又はエナンチオマーである)、例えば少なくとも70%光学的に純粋であり、例えば、少なくとも80%光学的に純粋であり、例えば、少なくとも90%光学的に純粋であり、例えば、少なくとも95%光学的に純粋であり、例えば、少なくとも97%光学的に純粋であり、例えば、少なくとも98%光学的に純粋であり、例えば、少なくとも99%光学的に純粋である。
(異性体)
特定の化合物は、1種以上の特定の幾何異性体形態、光学異性体形態、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性体形態、互変異性体形態、立体配座形態、又はアノマー形態、例えば、限定するものではないが、シス形及びトランス形、E形及びZ形、c形、t形、及びr形、エンド形及びエキソ形、R形、S形、及びメソ形、D形及びL形、d形及びl形、(+)形及び(-)形、ケト形、エノール形、及びエノラート形、シン形及びアンチ形、向斜形及び背斜形、α形及びβ形、アキシアル形及びエクアトリアル形、舟形、いす形、ねじれ形、エンベロープ形、及び半いす形、並びにこれらの組み合わせ(本明細書中以降、総称的に「異性体」(又は「異性体形態」)と呼ばれる)などで存在し得る。
構造のクラスについての言及は、そのクラスの範囲内にある構造異性体形態を十分に包含し得る(例えば、C1-3アルキルは、n-プロピル及びイソプロピルを包含し、ブチルは、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルを包含し、メトキシフェニルは、オルト-メトキシフェニル、メタ-メトキシフェニル、及びパラ-メトキシフェニルを包含する)。しかし、具体的な基又は置換パターンについての言及は、空間中の位置によるよりもむしろ原子間の結合に関して異なる他の構造異性体(structural isomer)(又は構造異性体(constitutional isomer))を包含することを意図するものではない。例えば、メトキシ基(-OCH3)についての言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基(-CH2OH)についての言及とは解されない。
上記の除外は、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール(以下に例示される)、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、N-ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ-ニトロにおけるような互変異性体形態、例えばケト形、エノール形、及びエノラート形に関するものではない。本明細書中、1つの互変異性体についての言及は、両方の互変異性体を包含することが意図される。
Figure 2022528799000050
「異性体」という用語に具体的に包含されるのは、1種以上の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Hは、1H、2H(D)及び3H(T)などの任意の同位体形態であり得；Cは、12C、13C、及び14Cなどの任意の同位体形態であり得；Oは、16O及び18Oなどの任意の同位体形態であり得る。
別段に特定されない限り、特定の化合物についての言及は、このような異性体形態を全て包含し、それらの混合物(例えば、ラセミ混合物)も含む。このような異性体形態の調製方法(例えば、不斉合成)及び分離方法(例えば、分別結晶化手段及びクロマトグラフィー手段)は、当技術分野で公知であるか、又は、本明細書中に教示される方法若しくは公知の方法を公知の様式で採用することにより容易に得られる。
(塩)
上記化合物の対応する塩、例えば、製薬上許容される塩を調製し、精製し、及び/又は取り扱うことが好都合であるか又は望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19において考察されている。
例えば、化合物がアニオン性である場合、又はアニオン性であり得る官能基を有する場合(例えば、-COOHは-COO-であり得る)、好適なカチオンと共に塩を形成し得る。好適な無機カチオンの例としては、限定するものではないが、Na+及びK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+及びMg2+などのアルカリ土類カチオン、及びAl3+などの他のカチオン並びにアンモニウムイオン(すなわち、NH4 +)が挙げられる。好適な有機カチオンの例としては、限定するものではないが、置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)などが挙げられ、例えば、ここで各Rは、独立して、直鎖又は分岐鎖飽和C1-18アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、及びフェニル-C1-6アルキル(ここでフェニル基は任意選択的に置換されている)である。幾つかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第4級アンモニウムイオンの一例は、N(CH3)4 +である。
化合物がカチオンであるか、又はプロトン化されるとカチオンとなり得る官能基を有する場合(例えば、-NH2は-NH3 +となり得る)、好適なアニオンと塩を形成し得る。
例えば、親構造が、カチオン性基(例えば-NMe2 +)を含有するか、又はプロトン化されるとカチオン性となり得る官能基を有する(例えば、-NH2は-NH3 +となり得る)場合、好適なアニオンと塩を形成することができる。第4級アンモニウム化合物の場合、一般的には、正電荷を均衡させるため、対アニオンが常に存在する。カチオン性基(例えば、-NMe2 +、-NH3 +)に加えて、化合物がアニオン(例えば、-COOH)を形成し得る基も含む場合、内塩(双性イオンとも呼ばれる)が形成され得る。
好適な無機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるものが挙げられる。
好適な有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸から誘導されるものなどが挙げられる：2-アセトキシ安息香酸(2-acetyloxybenzoic)、酢酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。好適なポリマー有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものなどが挙げられる。
第4級アンモニウム化合物(例えば、ペンダント-NMe3 +基を有する第4級アンモニウム化合物)にとりわけ適した好適な対イオンの例としては、1-アダマンタンスルホネートイオン、ベンゼンスルホネートイオン、重硫酸イオン、臭化物イオン、塩化物イオン、ヨウ化物イオン、メタンスルホネートイオン、メチルスルフェートイオン、1,5-ナフタレン-ビス-スルホネートイオン、4-ニトロベンゼンスルホネートイオン、ギ酸イオン、酒石酸イオン、トシレートイオン、トリフルオロアセテートイオン、トリフルオロメチルスルホネートイオン、硫酸イオンなどが挙げられる。この場合も先と同様に、化合物がアニオンを形成し得る基(例えば、-COOH)も含む場合、内塩が形成され得る。
別段に特定されない限り、特定の化合物についての言及は、その塩形態も包含する。
(溶媒和物及び水和物)
本化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、及び/又は取り扱うことが好都合であるか又は望ましい場合がある。本明細書において、用語「溶媒和物」は、従来の意味で、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の複合体を指すために使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物等)と好都合に呼ぶことができる。
別段に特定されない限り、特定の化合物についての言及は、その溶媒和物形態及び水和物形態も包含する。
化学的に保護された形態
化学的に保護された形態の化合物を調製し、精製し、及び/又は取り扱うことが好都合であるか、又は望ましい場合がある。「化学的に保護された形態」という用語は、本明細書において従来の化学的な意味で用いられ、1つ以上の反応性官能基が特定の条件(例えば、pH、温度、放射線、溶媒など)下で望ましくない化学反応から保護される化合物に関する。実際、周知の化学的方法は、特定の条件下で、非反応性にされなければ反応性の官能基を可逆的に非反応性にするために用いられる。化学的に保護された形態において、1つ以上の反応性官能基は、保護された基又は保護基(あるいは、マスクされた基若しくはマスキング基、又はブロックされた基若しくはブロック基)の形態である。反応性官能基を保護することにより、他の保護されていない反応性官能基が関わる反応を、保護された基に影響を及ぼすことなく実施することが可能であり、通常は後続のステップにおいて、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく、保護基を除去し得るか、又はマスキング基を変換することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts；第4版；John Wiley and Sons, 2006)を参照のこと。
様々なこのような「保護」、「ブロッキング」、又は「マスキング」方法は、有機合成において広く使用されておりかつ周知である。例えば、両方とも特定の条件下で反応性であり得る2つの非等価の反応性官能基を有する化合物を、それらの官能基のうちの1つが「保護される」、従って特定の条件下で非反応性であるように誘導体化することが可能であり、そのように保護された化合物を、効果的に1つの反応性官能基のみを有する反応体として使用することができる。所望の反応(他方の官能基が関与する)が完了した後、保護された基は、その元の官能性へ戻るように「脱保護され」得る。
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として、例えば、t-ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)又はトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルエーテル;又はアセチルエステル(-OC(=O)CH3、-OAc)として、保護され得る。
プロドラッグ
プロドラッグの形態の化合物を調製し、精製し、及び/又は取り扱うことが好都合であるか、又は望ましい場合がある。本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、インビボで所望の活性化合物を生じさせる化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、又は所望の活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い特性、投与特性、又は代謝特性を提供し得る。
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容可能な易代謝性エステル)である。代謝中、エステル基(-C(=O)OR)が切断されて活性薬物を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物中のカルボン酸基(-C(=O)OH)のいずれかとのエステル化、適切な場合、親化合物中に存在する保護前の任意の他の反応性基とのエステル化により形成することが可能であり、その後、必要であれば脱保護される。
この場合も先と同様に、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じるか、又は、さらなる化学反応により活性化合物を生じさせる化合物を生じる(例えば、抗体介在性酵素プロドラッグ療法(ADEPT)、遺伝子介在性酵素プロドラッグ療法(GDEPT)、脂肪介在性酵素プロドラッグ療法(LIDEPT)等におけるとおり)。例えば、プロドラッグは、糖誘導体若しくは他のグリコシドコンジュゲートであってもよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
一般的化学合成
NASMP化合物の化学合成の方法を、本明細書に記載する。これらの及び/又は他の周知の方法は、代替的な又は改善された合成方法を提供するために、公知の方法で改変し及び/又は適合させることができる。
一手法では(スキームAに示されているように)、ピペリジン-4-メタノールは、塩基、例えばトリメチルアミンの存在下で、例えば無水酢酸又は塩化アセチルによりN-アシル化又はN-カルバモイル化される。N-アシル化又はN-カルバモイル誘導体は、続いて、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリド(MsCl)を用いてメシレートに変換される。メシレートは、塩基、例えば炭酸セシウム(Cs2CO3)を使用して芳香族チオレートアニオンにより置換され、そのように形成されたスルフィド誘導体は、m-クロロ過安息香酸(m-CPBA)又は過マンガン酸カリウム(KMnO4)を使用してスルホンへと酸化される。ビアリールスルホンは、遷移金属触媒作用、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)を使用して、適切な芳香族ボロン酸エステル又は酸をブロモフェニルスルホンとカップリングすることにより形成される。
スキームA
Figure 2022528799000051
第2の手法では(スキームBに示されているように)、スキームAにおいて形成されたブロモ(モノ)フェニルスルホンは、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン及び遷移金属触媒作用、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(Pd(PPh3)2Cl2)を使用して、ボロン酸エステルへと変換される。ビアリールスルホンは、遷移金属触媒作用、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)又は[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)を使用して、ボロン酸エステルを適切な芳香族臭化物、ヨウ化物又はトリフレートとカップリングすることにより形成される。
スキームB
Figure 2022528799000052
適切な芳香族チオールの市販品が容易に入手可能でない場合、還元剤、例えばトリフェニルホスフィン(PPh3)を用いた対応する塩化スルホニルの還元により(スキームCに示されているように)、作製することができる。
スキームC
Figure 2022528799000053
或いは(スキームD1に示されているように)、適切に置換されたアニリンは、硝酸ナトリウム(NaNO2)及び酸、例えば塩酸(HCl)を用いてジアゾ化することができる。ジアゾニウム塩を、次にエチルキサントゲン酸カリウムと反応させ、続いて水酸化カリウム(KOH)を用いて加水分解し、芳香族チオールを得る。
スキームD1
Figure 2022528799000054
置換基の1つがニトリル基である場合(スキームD2に示されているように)、ニトリルは、水酸化カリウム加水分解の間に一級アミドへと水和することができる。この場合、一級アミド置換基を含有する芳香族チオールは、スキームA及びBのように臭化物とカップリングされ、次に一級アミドからニトリルを再生成するために、脱水剤、例えば無水トリフルオロ酢酸(TFAA)を用いて処理される。
スキームD2
Figure 2022528799000055
ビアリールチオールの入手は、以下のように(スキームEに示されているように)達成することができる:適切なビフェニル化合物を、鈴木カップリングによりボロン酸及びハロベンゼンから調製する。ビフェニルは、クロロスルホン酸(ClSO3H)を使用してスルホニル化され、対応するスルホン酸を生じる。酸は次に塩化チオニル(SOCl2)と反応し、対応するアリールスルホニルクロリドを生じる。例えば、トリフェニルホスフィン(PPh3)を用いた塩化スルホニルの還元は、ビアリールチオール誘導体を生じる。
スキームE
Figure 2022528799000056
ビアリールチオールは、例えばスキームA及びBのように、N-アシル化/N-カルバモイル化-O-メシル化(mesylated)-ピペリジン-4-メタノール誘導体と反応することができる。
或いは(スキームFに示されているように)、tert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、トリエチルシラン(Et3SiH)の存在下でトリフルオロ酢酸(TFA)を用いて処理し、Boc基を除去することができる。結果として生じた生成物は、次に塩基、例えばピリジンの存在下で、N-アセチル化又はN-カルバモイル化することができる。このブロモメチルピペリジンは、塩基、例えば炭酸セシウム(Cs2CO3)の存在下でビアリールチオールと反応することができ、そのように形成されたスルフィドは、例えばm-クロロ過安息香酸(m-CPBA)又は過マンガン酸カリウム(KMnO4)を用いて酸化され、標的化合物を生じる。
スキームF
Figure 2022528799000057
N-アシル化ブロモメチルピペリジンも、スキームA及びB中のメシレートの代わりに使用することができる。
代わりの一手法では(スキームG1に示されているように)、ビアリールチオールは、N-Boc-4-ブロモメチルピペリジン又はN-Boc-4-メタンスルホニルオキシメチルピペリジンと反応してスルフィドを生じることができ、これは例えばm-クロロ過安息香酸(m-CPBA)を用いて酸化され、ビアリールスルホン(Z1)を生じる。
スキームG1
Figure 2022528799000058
代わりの一手法では(スキームG2に示されているように)、ビアリールは、適切なモノアリールチオールの反応、酸化及びスキームAのような適切なボロン酸又はエステル誘導体とのカップリングにより、作り上げることができる。
スキームG2
Figure 2022528799000059
R1=R2=Hがビアリールスルホン(Z1)中にある化合物について、Boc基はトリフルオロ酢酸を用いた処理により除去することができ、そのように形成されたピペリジンは、次に(例えばスキームHに示されているように)N-アシル化又はN-カルバモイル化することができる。
スキームH
Figure 2022528799000060
加えて、(スキームJ1に示されているように)、ビアリールスルホン(Z1)は、塩基、例えばナトリウムヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)を用いて処理され、続けてフッ素化剤、例えばN-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)又はアルキル化剤、例えばヨウ化メチル(MeI)のいずれかにより処理され、それぞれR1=フルオロ(Z2-F)又はR1=メチル(Z2-Me)であるビアリールスルホンを生じることができる。Boc基は次にトリフルオロ酢酸を用いた処理により除去することができ、そのように形成されたピペリジンは、次にN-アシル化又はN-カルバモイル化することができる。所望の場合、異性体を分離することができる。
スキームJ1
Figure 2022528799000061
加えて、(スキームJ2に示されているように)、R1=フルオロ(Z2-F)であるビアリールスルホンは、続いて塩基、例えばナトリウムヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)を用いて処理され、続けてフッ素化剤、例えばN-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)を用いて処理され、R1=R2=F(Z3-F2)である化合物を生じることができる。Boc基は次にトリフルオロ酢酸を用いた処理により除去することができ、そのように形成されたピペリジンは、次にN-アシル化又はN-カルバモイル化することができる。
スキームJ2
Figure 2022528799000062
同様の手段で(スキームJ3に示されているように)、R1=アルキル、例えばメチル(Z2-Me)であるビアリールスルホンは同様のの塩基を用いて処理され、続けてアルキル化剤、例えばヨウ化メチルを用いて処理され、R1=R2=アルキル、例えばメチル(Z3-Me2)である化合物を生じることができる。Boc基は次にトリフルオロ酢酸を用いた処理により除去することができ、そのように形成されたピペリジンは、次にN-アシル化又はN-カルバモイル化することができる。
スキームJ3
Figure 2022528799000063
加えて、ビアリールスルホン(例えばR1=フルオロであるZ2-F、R1=メチルであるZ2-Me)は、塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)を用いて処理され、続けてフッ素化剤、例えば、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)、又はアルキル化剤、例えば、MeIを用いて処理され、R2=フルオロ又はR2=アルキル(例えばメチル)であるビアリールスルホンを生じることができる。このようにして、R1及びR2が異なる(例えばR1=フルオロ及びR2=メチル、R1=メチル及びR2=エチル等)化合物を調製することができる。R1がR2と同じでない場合、所望の場合、異性体を分離することができる。
或いは(スキームJ4に示されているように)、R1=R2である場合、ビアリールスルホン(Z1)は、過剰のナトリウムヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)及び過剰のハロゲン化アルキル又はN-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)を用いて処理され、R1=R2=アルキル又はR1=R2=フルオロである二置換スルホンを直接もたらすことができる。Boc基は次にトリフルオロ酢酸を用いた処理により除去することができ、そのように形成されたピペリジンは、次にN-アシル化又はN-カルバモイル化することができる。
スキームJ4
Figure 2022528799000064
さらなる一手法では(スキームKに示されているように)、4-クロロメチルピリジンは、塩基、例えば炭酸カリウム(K2CO3)を使用して芳香族チオレートアニオンと反応し、そのように形成されたスルフィド誘導体は、m-クロロ過安息香酸(m-CPBA)を使用してスルホンへと酸化される。このスルホンは、塩基、例えば炭酸セシウム(Cs2CO3)の存在下で、末端炭素原子の各々に脱離基を有するアルキル誘導体、例えば1-ブロモ-2-クロロエタンと反応する。結果として生じたシクロアルキル誘導体は、次に、遷移金属触媒作用、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を使用して好適なアリールパートナー、例えばアリールボロン酸エステルとカップリングされ、ピリジン環は、水素(H2)を使用して、触媒、例えば二酸化白金(PtO2)を用いて還元され、還元の生成物は、次に必要に応じてN-アシル化又はN-カルバモイル化される。
(スキームK)
Figure 2022528799000065
これらの及び/又は他の周知の方法は、本明細書中に記載されるさらなる化合物の合成を容易にするために、公知の方法で改変し及び/又は適合させることができる。例えば、以下を参照：
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第2版 (Wiley) 2010. R.C. Larock(編). ISBN: 978-1-118-03758-4。
Comprehensive Organic Synthesis, 第2版 (Elsevier) 2014. P. Knochel, G.A. Molander監修. eBook ISBN: 9780080977430. Hardcover ISBN: 9780080977423。
Science of Synthesis: Cross Coupling and Heck-Type Reactions, Workbench版 (Thieme) 2013. G. Molander, J.P. Wolfe, Mats Larhed(編). ISBN 9783131734112。
Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版(Wiley) 2006. P.G.M. Wuts, T.W. Greene. Print ISBN: 9780471697541. Online ISBN: 9780470053485。
e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, (Wiley). Online ISBN: 9780470842898. DOI: 10.1002/047084289X。
Organic Reactions: Electrophilic Fluorination with N-F Reagents (Wiley) 2008. J. Baudoux, D. Cahard. DOI: 10.1002/0471264180.又は069.02。
(組成物)
本発明の一態様は、本明細書中に記載されるNASMP化合物と、担体、希釈剤、又は賦形剤(例えば、製薬上許容される担体、希釈剤、又は賦形剤)とを含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
一実施形態において、本組成物はさらに、本明細書中に記載される1種以上(例えば、1、2、3、4種類)の付加的治療剤を含む。
本発明の別の態様は、本明細書中に記載されるNASMP化合物と、担体、希釈剤、又は賦形剤(例えば、製薬上許容される担体、希釈剤、又は賦形剤)とを混合することを含む、組成物(例えば、医薬組成物)の調製方法に関する。
本発明の別の態様は、本明細書中に記載されるNASMP化合物、本明細書中に記載される1種以上(例えば、1、2、3、4種類)の付加的治療剤、及び担体、希釈剤、又は賦形剤(例えば、製薬上許容される担体、希釈剤、又は賦形剤)を混合することを含む、組成物(例えば、医薬組成物)の調製方法に関する。
(使用)
本明細書中に記載されるNASMP化合物は、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)などの、障害(例えば、疾患)の治療において有用である。
(療法の方法における使用)
本発明の別の態様は、療法によるヒト又は動物の身体の治療方法における使用のための、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療方法における使用のための、本明細書中に記載されるNASMP化合物に関する。
本発明の別の態様は、療法によるヒト又は動物の身体の治療方法における使用のための、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療方法における使用のための、本明細書中に記載される1種以上(例えば、1、2、3、4種類)の付加的治療剤と併用した、本明細書中に記載されるNASMP化合物に関する。
(薬剤の製造における使用)
本発明の別の態様は、治療、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療のための薬剤の製造における、本明細書中に記載されるNASMP化合物の使用に関する。
一実施形態において、上記薬剤は、NASMP化合物を含む。
本発明の別の態様は、治療、例えば、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療のための薬剤の製造における、本明細書中に記載されるNASMP化合物及び本明細書中に記載される1種以上(例えば、1、2、3、4種類)の付加的治療剤の使用に関する。
一実施形態において、上記薬剤は、NASMP化合物及び1種以上(例えば、1、2、3、4種類)の付加的治療剤を含む。
(治療の方法)
本発明の別の態様は、例えば、治療を必要とする患者に、好ましくは医薬組成物の形態の、治療上有効量の本明細書中に記載されるNASMP化合物を投与することを含む、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療方法に関する。
本発明の別の態様は、例えば、治療を必要とする患者に、好ましくは医薬組成物の形態の、治療上有効量の本明細書中に記載されるNASMP化合物と、好ましくは医薬組成物の形態の、本明細書中に記載される1種以上(例えば、1、2、3、4種類)の付加的治療剤とを投与することを含む、本明細書中に記載される障害(例えば、疾患)の治療方法に関する。
(治療対象の症状 - 細胞代謝の変化に関連する障害)
一実施形態において、治療は、細胞代謝の変化に関連する障害の治療である。
一実施形態において、治療は、細胞代謝が調節不全にされる障害の治療である。
このような障害の例には、以下に記載されている障害の多くが含まれ、例えば、自己免疫障害／炎症性障害；がん；及び破骨細胞により媒介される障害などが挙げられる。
一実施形態において、治療は、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、好酸球性白血病、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣がん、化学療法抵抗性がん、放射線抵抗性がん、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療である。
(治療対象の症状 - 自己免疫障害／炎症性障害)
一実施形態において、治療は、自己免疫障害／炎症性障害の治療である。
一実施形態において、治療は、自己免疫障害の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性障害の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、反応性関節炎、感染性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、痛風、成人スティル病、若年性特発性関節炎など)、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、強皮症、肝炎、子宮内膜症、腺筋症、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ブドウ膜炎、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎、肺線維症、アレルギー性疾患(例えば、アトピー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシー、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性胃腸炎、過敏性肺炎など)、アレルギー、I型糖尿病、リウマチ熱、セリアック病、脳炎、卵巣炎、原発性胆汁性肝硬変、インスリン抵抗性糖尿病、自己免疫性副腎不全(アジソン病)、ざ瘡、集簇性ざ瘡、電撃性ざ瘡、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、ベーチェット病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、悪性貧血、真正赤血球性貧血、自己免疫性血液凝固障害、重症筋無力症、自己免疫性多発性神経炎、天疱瘡、リウマチ性心臓炎、グッドパスチャー症候群、心術後症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、過敏性腸症候群、膵炎、胃炎、扁平苔癬、遅延型過敏症、慢性肺炎、肺胞隔炎、肺肉芽腫、歯肉炎、歯内疾患、歯周病、過敏性肺炎、花粉症、アナフィラキシー、皮膚アレルギー、蕁麻疹、痛風、多嚢胞性腎疾患、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、Muckle-Wells症候群、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経炎、臓器又は移植片拒絶、慢性同種移植片拒絶、急性又は慢性移植片対宿主病、皮膚炎、アトピー性皮膚筋炎、グレーブス病、自己免疫性(橋本)甲状腺炎、水泡症、血管炎症候群、免疫複合体媒介性血管炎、気管支炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺浮腫、肺塞栓症、サルコイドーシス、高血圧症、肺気腫、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、BENTA疾患、又は多発性筋炎の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、反応性関節炎、感染性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、痛風、成人スティル病、若年性特発性関節炎など)、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、強皮症、肝炎、子宮内膜症、腺筋症、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎、多発性硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎、ブドウ膜炎、又は肺線維症の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、反応性関節炎、感染性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、痛風、成人スティル病、若年性特発性関節炎など)の治療である。
一実施形態において、治療は、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、強皮症、肝炎、子宮内膜症、腺筋症、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎、多発性硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎、ブドウ膜炎、又は肺線維症の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎など)、乾癬、ループス腎炎、全身性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎、又は多発性硬化症の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性関節炎の治療である。
一実施形態において、治療は、関節リウマチの治療である。
一実施形態において、治療は、乾癬性関節炎の治療である。
一実施形態において、治療は、全身性エリテマトーデスの治療である。
一実施形態において、治療は、若年性特発性関節炎の治療である。
一実施形態において、治療は、乾癬の治療である。
一実施形態において、治療は、ループス腎炎の治療である。
一実施形態において、治療は、全身性硬化症の治療である。
一実施形態において、治療は、炎症性腸疾患の治療である。
一実施形態において、治療は、潰瘍性大腸炎の治療である。
一実施形態において、治療は、クローン病の治療である。
一実施形態において、治療は、汗腺膿瘍の治療である。
一実施形態において、治療は、自己免疫性肝炎の治療である。
一実施形態において、治療は、多発性硬化症の治療である。
(治療対象の症状 - がん)
一実施形態において、治療は、がんの治療である。
一実施形態において、治療は、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、がん腫、又は肉腫の治療である。
多発性骨髄腫：
一実施形態において、治療は、多発性骨髄腫の治療である。
リンパ腫：
一実施形態において、治療は、リンパ腫の治療である。
一実施形態において、治療は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、顆粒球性リンパ腫、単球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞細胞リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、T細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、又はバーキットリンパ腫の治療である。
一実施形態において、治療は、リンパ球性リンパ腫、顆粒球性リンパ腫、単球性リンパ腫、又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療である。
一実施形態において、治療は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療である。
白血病：
一実施形態において、治療は、白血病の治療である。
一実施形態において、治療は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性好酸球性白血病、免疫芽球性大細胞型白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、又は形質細胞腫の治療である。
一実施形態において、治療は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、又は急性好酸球性白血病の治療である。
一実施形態において、治療は、慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療である。
一実施形態において、治療は、急性骨髄性白血病(AML)の治療である。
一実施形態において、治療は、急性リンパ球性白血病(ALL)の治療である。
一実施形態において、治療は、リンパ芽球性T細胞白血病の治療である。
一実施形態において、治療は、慢性骨髄性白血病(CML)の治療である。
がん腫：
一実施形態において、治療は、がん腫の治療である。
一実施形態において、治療は、結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、口腔又は咽頭のがん(例えば、唇、舌、口、喉頭、咽頭、唾液腺、頬粘膜のがんなど)、食道がん、胃がん、小腸がん、大腸がん、直腸がん、肝道がん(liver passage cancer)、胆道がん(biliary passage cancer)、膵臓がん、骨がん、結合組織がん、皮膚がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮体がん(corpus cancer)、子宮内膜がん、外陰部がん、膣がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、尿管がん、尿道がん、尿膜管がん、眼がん、神経膠腫、脊髄がん、中枢神経系がん、末梢神経系がん、髄膜がん、甲状腺がん、腺がん、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞がん、ブラストグリオーマ(blastoglioma)、絨毛がん、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺がん、胚性がん腫、上衣腫、上皮がん、胃がん、泌尿生殖器がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、血管芽細胞腫、肝細胞がん、腎細胞がん(RCC)、肝がん、大細胞がん、甲状腺髄様がん、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、乏突起神経膠腫、上皮性卵巣がん、乳頭がん、乳頭腺がん、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、皮脂腺がん、精上皮腫、黒色腫、扁平上皮がん、汗腺がん、滑膜腫、甲状腺がん、ブドウ膜黒色腫、又はウィルムス腫瘍の治療である。
一実施形態において、治療は、結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、胃がん、膵臓がん、骨がん、皮膚がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、眼がん、肝臓がん、神経膠腫、甲状腺がん、腺がん、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、皮膚黒色腫、胃がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、肝細胞がん、腎細胞がん(RCC)、黒色腫、又は扁平上皮がんの治療である。
一実施形態において、治療は、結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、膵臓がん、骨がん、肝臓がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、又は黒色腫の治療である。
一実施形態において、治療は、黒色腫の治療である。
一実施形態において、治療は、多形性神経膠芽腫の治療である。
一実施形態において、治療は、乳がんの治療である。
一実施形態において、治療は、前立腺がんの治療である。
一実施形態において、治療は、骨がんの治療である。
一実施形態において、治療は、膵臓がんの治療である。
一実施形態において、治療は、頭頸部がんの治療である。
一実施形態において、治療は、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)の治療である。
一実施形態において、治療は、卵巣がんの治療である。
一実施形態において、治療は、肝臓がんの治療である。
肉腫：
一実施形態において、治療は、肉腫の治療である。
一実施形態において、治療は、アスキン腫瘍(Askin's tumour)、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、ユーイング肉腫(Ewing's sarcoma)、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、消化管間質性腫瘍(GIST)、粘液肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、皮膚線維肉腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、骨外性軟骨肉腫、骨肉腫、線維肉腫、血管外皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫(lyphangiosarcoma)、リンパ管内皮肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経線維肉腫、叢状線維組織球腫瘍、横紋筋肉腫、又は滑膜肉腫の治療である。
治療難治性がん：
一実施形態において、治療は、治療難治性がん(例えば、化学療法抵抗性がん及び放射線療法抵抗性がんなど)、転移がん、腫瘍転移、又は再発がんの治療である。
一実施形態において、治療は、化学療法抵抗性がん(例えば、化学療法抵抗性の多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫など)の治療である。
一実施形態において、治療は、放射線療法抵抗性がん(例えば、放射線療法抵抗性の多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫など)の治療である。
一実施形態において、治療は、転移がんの治療である。
一実施形態において、治療は、腫瘍転移の治療である。
一実施形態において、治療は、再発がんの治療である。
一実施形態において、治療は、放射線療法又は化学療法に対する抵抗性(例えば、細胞代謝の変化に起因する)の予防、低減又は克服；腫瘍浸潤の予防又は低減；腫瘍転移の予防又は低減；抗がん剤の作用の改善；及び/又は免疫調節剤の作用の増強における使用である。
一実施形態において、治療は、放射線療法に対する抵抗性の予防、低減又は克服における使用である。
一実施形態において、治療は、化学療法に対する抵抗性の予防、低減又は克服における使用である。
一実施形態において、治療は、腫瘍浸潤又は腫瘍転移の予防又は低減；抗がん剤の作用の改善；及び/又は免疫調節剤の作用の増強における使用である。
一実施形態において、治療は、抗がん剤の作用の改善；及び/又は免疫調節剤の作用の増強における使用である。
一実施形態において、治療は、免疫調節剤の作用の改善における使用である。
(治療対象の症状 - 破骨細胞により媒介される障害)
一実施形態において、治療は、破骨細胞により媒介される障害の治療である。
一実施形態において、治療は、関節リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、大理石骨病、変形性関節症、異所性骨形成、子宮内膜症に関連する骨量減少、骨の新生物(例えば、原発性腫瘍としての新生物又は腫瘍転移としての新生物など、また例えば、骨がん、骨肉腫、又は骨腫など)、がん関連骨疾患(例えば、乳がん、肺がん、前立腺がん、又は多発性骨髄腫に関連する転移性骨疾患など)、がんに関連する骨石灰化及び骨密度の変化(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)、骨転移(例えば、溶骨性骨転移など)、高カルシウム血症(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)、骨吸収の増加に関連する症状により引き起こされる高カルシウム血症(例えば、ビタミンD中毒、原発性又は三次性副甲状腺機能亢進、固定化、又はサルコイドーシスにより引き起こされる高カルシウム血症など)；又は人工装具インプラント(例えば、人工関節、例えば、膝、臀部等)の無菌性のゆるみの治療である。
一実施形態において、治療は、関節リウマチ、骨粗鬆症、骨の新生物(例えば、原発性腫瘍としての新生物又は腫瘍転移としての新生物など、また例えば、骨がん、骨肉腫、又は骨腫など)、がん関連骨疾患(例えば、乳がん、肺がん、前立腺がん、又は多発性骨髄腫に関連する転移性骨疾患など)、がんに関連する骨石灰化及び骨密度の変化(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)、又は骨転移(例えば、溶骨性骨転移など)の治療である。
一実施形態において、治療は、関節リウマチの治療である。
一実施形態において、治療は、骨粗鬆症の治療である。
一実施形態において、治療は、骨の新生物(例えば、原発性腫瘍としての新生物又は腫瘍転移としての新生物など、また例えば、骨がん、骨肉腫、又は骨腫など)の治療である。
一実施形態において、治療は、骨がん、骨肉腫、又は骨腫の治療である。
一実施形態において、治療は、がん関連骨疾患(例えば、乳がん、肺がん、前立腺がん、又は多発性骨髄腫に関連する転移性骨疾患など)、がんに関連する骨石灰化及び骨密度の変化(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)の治療である。
一実施形態において、治療は、骨転移の治療である。
(治療)
本明細書において症状の治療の文脈において使用される「治療」という用語は、一般的に、ヒトであるか又は動物(例えば、獣医学的適用における)であるかに関わらず、幾つかの所望の治療効果(例えば、症状の進行の抑制)が達成される治療及び療法に関し、例えば、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の徴候の軽減、症状の寛解、及び症状の治癒などが挙げられる。予防的手段としての治療(すなわち、予防)も包含される。例えば、症状を発症していないが症状を発症するリスクを有する患者への使用は、「治療」という用語に包含される。
例えば、炎症の治療としては、例えば、炎症の予防、炎症の発生率の低減、炎症の重症度の低減、炎症の徴候の軽減等が挙げられる。
本明細書中で使用される「治療上有効量」という用語は、幾つかの所望の治療効果を生じるのに有効であり、所望の治療レジメンに従って投与される場合に合理的なベネフィット・リスク比に見合う、化合物、又は化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
(併用療法)
「治療」という用語は、2つ以上の治療又は療法が、例えば連続的に又は同時に組み合わされた併用治療及び併用療法を包含する。例えば、本明細書中に記載される化合物は、併用療法においても、例えば、他の薬剤、例えば、抗炎症剤等と共に使用され得る。治療及び療法の例としては、化学療法(活性のある薬剤、例えば、薬剤、抗体(例えば、免疫療法における)など、プロドラッグ(例えば、光線力学的療法、GDEPT、ADEPT等における)の投与)、手術、放射線療法、光線力学的療法、遺伝子療法、及び制限食などが挙げられる。
本発明の一態様は、1種以上の付加的治療剤と組み合わせた、本明細書中に記載される化合物に関する。
特定の組み合わせは、医師の一般的知識及び当業者に公知の投与レジメンを用いて投与量を選択するであろう医師の裁量によるであろう。
上記薬剤(すなわち、本明細書中に記載される化合物と、1種以上の他の薬剤)は、同時に又は連続的に投与することが可能であり、個々に異なる投与スケジュールで、異なる経路を介して投与され得る。例えば、連続的に投与する場合、上記薬剤を密接な間隔で(例えば5～10分間かけて)投与することも、又はより長い間隔で(例えば、1、2、3、4時間若しくはそれ以上の時間離して、又は必要とされる場合、さらに長い期間離して)投与することも可能であり、正確な投与レジメンは、治療剤(1種又は複数種)の特性に見合っている。
上記薬剤(すなわち、本明細書中に記載される化合物と、1種以上の他の薬剤)は、一緒に単一剤形に製剤化してもよく、あるいは、個々の薬剤を別々に製剤化し、キットの形態で、任意選択的にそれらの使用説明書を添付して一緒に提供してもよい。
(他の使用)
本明細書中に記載されるNASMP化合物は、例えば、候補宿主が、当該化合物による治療から利益を受ける可能性が高いか否かを決定するために、インビトロアッセイの一部として使用してもよい。
本明細書中に記載されるNASMP化合物は、例えば、アッセイにおいて、他の化合物、他の抗炎症剤等を同定するために、標準物質として使用することもできる。
(キット)
本発明の一態様は、(a) 例えば、好適な容器中で及び/又は好適なパッケージングを用いて好ましく提供される、本明細書中に記載されるNASMP化合物、又は本明細書中に記載されるNASMP化合物を含む組成物と、(b) 使用説明書、例えば、上記化合物、又は組成物を投与する方法に関する文書による説明書とを含むキットに関する。
一実施形態において、上記キットはさらに、本明細書中に記載される1種以上(例えば、1、2、3、4種)の付加的治療剤を含む。
上記の文書による説明書は、本有効成分が好適な治療となる適応症のリストも含み得る。
(投与経路)
上記NASMP化合物、又は上記NASMP化合物を含む医薬組成物は、全身的／末梢的であるか、又は局所的(すなわち、所望の作用部位における)であるかに関わらず、任意の好都合な投与経路により対象に投与され得る。
投与経路としては、経口(例えば、消化による)投与；頬側投与；舌下投与；経皮投与(例えば、パッチ剤、硬膏剤等による投与など)；経粘膜投与(例えば、パッチ剤、硬膏剤等による投与など)；鼻内投与(例えば、鼻内スプレー、点鼻薬による投与、又は噴霧器若しくは乾燥粉末送達デバイスからの投与）、眼投与(例えば、点眼薬による投与)、肺投与(例えば、エアゾールを、例えば、口又は鼻を通して用いる吸入療法又は吹送療法による投与)、直腸投与(例えば、坐薬又は浣腸による投与)、膣投与(例えば、ペッサリーによる投与)；非経口投与、例えば、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、心腔内注射、髄腔内注射、脊髄内注射、嚢内注射、嚢下注射、眼窩内注射、腹腔内注射、気管内注射、表皮下注射、関節内注射、くも膜下注射、及び胸骨内注射などの注射による投与；例えば、皮下又は筋肉内へのデポー剤(depot)又はリザーバ剤(reservoir)のインプラントによる投与などが挙げられる。
１つの好ましい実施形態において、投与経路は、経口(例えば、消化による)投与である。
１つの好ましい実施形態において、投与経路は、非経口(例えば、注射による)投与である。
(対象／患者)
対象／患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ(porcine)(例えば、ブタ(pig))、ヒツジ(ovine)(例えば、ヒツジ(sheep))、ウシ属(例えば、ウシ)、霊長目、サル(simian)(例えば、サル(monkey)又は類人猿)、サル(monkey)(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトであり得る。さらに、対象／患者は、その発達形態のいずれのものであってもよく、例えば、胎児であってもよい。
１つの好ましい実施形態において、対象／患者は、ヒトである。
(製剤)
NASMP化合物を単独で投与することが可能であるが、本明細書中に記載される少なくとも1種のNASMP化合物を、例えば、製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、バッファー、保存料、抗酸化剤、潤滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色料、着香料、及び甘味料などの、当業者に周知の1種以上の他の製薬上許容される成分と共に含む、医薬製剤(例えば、組成物、調製物、薬剤）として提供することが好ましい。上記製剤はさらに、他の活性な薬剤、例えば、他の治療剤又は予防薬を含み得る。
従って、本発明はさらに、本明細書中で定義される医薬組成物、及び本明細書中に記載される少なくとも1種のNASMP化合物を、当業者に周知の1種以上の他の製薬上許容される成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤等と共に混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。別々の単位(例えば、錠剤等)として製剤化される場合、各単位は、所定量(投与量)の化合物を含有する。
本明細書中で使用される「製薬上許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく合理的なベネフィット・リスク比に見合う、当該対象(例えば、ヒト)の組織と接触させた使用に好適な、化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関する。各担体、希釈剤、賦形剤等は、製剤の他の成分と適合するという意味においても「許容可能」でなければならない。
好適な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準的な医薬の教科書、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版, 2005において見出され得る。
上記製剤は、薬学の技術分野において周知の任意の方法により調製することができる。このような方法は、上記化合物を、1種以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、上記製剤は、上記化合物と担体(例えば、液体担体、微細固体担体など)とを均一かつ密接に会合させ、その後、必要であれば上記生成物を成形することによって調製される。
上記製剤は、急速放出(rapid release)又は徐放(slow release)、即時放出(immediate release)、遅延放出(delayed release)、タイミング放出(timed release)、又は持続放出(sustained release)、あるいはこれらの組み合わせを提供するように調製することができる。
製剤は、好適には、液剤、溶液剤(例えば、水溶液剤、非水溶液剤)、懸濁液剤(例えば、水性懸濁液剤、非水性懸濁液剤)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、マウスウォッシュ剤、ドロップ剤、錠剤(例えば、コーティングされた錠剤など)、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤(例えば、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセルなど)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、フォーム剤、スプレー剤、ミスト剤、又はエアゾール剤の形態であり得る。
製剤は、好適には、1種以上の化合物及び任意選択的に1種以上の他の製薬上許容される成分(例えば浸透増強剤、透過増強剤、及び吸収増強剤など)が含浸されたパッチ剤、絆創膏、包帯、創傷被覆材(dressing)などとして提供され得る。製剤は、好適には、デポー剤又はリザーバ剤の形態で提供することもできる。
上記化合物は、1種以上の他の製薬上許容される成分中に溶解されていてもよく、上記成分中に懸濁されていてもよく、又は上記成分と混合されていてもよい。上記化合物は、その化合物を、例えば血液成分又は1つ以上の器官に標的化するように設計されたリポソーム又は他の微粒子中で提供され得る。
経口投与(例えば、消化による)に適した製剤としては、液剤、溶液剤(例えば、水溶液剤、非水溶液剤)、懸濁剤(例えば、水性懸濁剤、非水性懸濁剤)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤などが挙げられる。
頬側投与に適した製剤としては、マウスウォッシュ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ剤、絆創膏、デポー剤、及びリザーバ剤などが挙げられる。ロゼンジ剤は、典型的には、上記化合物を、風味付けした基剤(通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント)中に含む。トローチ剤は、典型的には、上記化合物を、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性マトリクス中に含む。マウスウォッシュ剤は、典型的には、上記化合物を好適な液体担体中に含む。
舌下投与に適した製剤としては、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤、及び丸剤などが挙げられる。
経口経粘膜投与に適した製剤としては、液剤、溶液剤(例えば、水溶液剤、非水溶液剤)、懸濁剤(例えば、水性懸濁剤、非水性懸濁剤)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、マウスウォッシュ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ剤、絆創膏、デポー剤、及びリザーバ剤などが挙げられる。
非経口経粘膜投与に適した製剤としては、液剤、溶液剤(例えば、水溶液剤、非水溶液剤)、懸濁剤(例えば、水性懸濁剤、非水性懸濁剤)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、坐剤、ペッサリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、並びにパッチ剤、絆創膏、デポー剤、及びリザーバ剤などが挙げられる。
経皮投与に適した製剤としては、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、及び油剤、並びにパッチ剤、絆創膏、包帯、創傷被覆材、デポー剤、及びリザーバ剤などが挙げられる。
錠剤は、従来の手段、例えば、任意選択的に1種以上の副成分と共に、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、1種以上の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤又は希釈剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ)、崩壊剤(例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤又は分散剤又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、保存料(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸)、着香料、風味増強剤、及び甘味料と任意選択的に混合された粉末又は顆粒などの自由流動形態の化合物を、好適な機械の中で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、好適な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって製造することができる。上記錠剤は、任意選択的にコーティングされているか又は切れ目が入っていてもよく、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、錠剤中の化合物の徐放又は制御放出を提供するように製剤化することができる。錠剤は、任意選択的に、例えば放出に影響を及ぼすコーティング、例えば、胃以外の腸の複数部分における放出を提供する腸溶性コーティングを備え得る。
軟膏剤は、典型的には、上記化合物及びパラフィン基剤又は水混和性軟膏基剤から調製される。
クリーム剤は、典型的には、上記化合物及び水中油型クリーム基剤から調製される。所望の場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約30%w/wの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコールなどの2個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、並びにこれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の影響を受ける領域を通した上記化合物の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。このような経皮浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体が挙げられる。
エマルションは、典型的には、上記化合物及び油相から調製され、この油相は、任意選択的に乳化剤(別名エマルジェントとしても知られる)のみを含み得るか、あるいは上記油相は、少なくとも1種の乳化剤と脂肪若しくは油との混合物又は脂肪及び油の両方との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、安定化剤(1種又は複数種)を伴う又は伴わない乳化剤(1種又は複数種)は、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、油及び/又は脂肪と共に、クリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
好適なエマルジェント及びエマルション安定化剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート及びラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。製剤のための好適な油又は脂肪の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づくが、これは、医薬エマルション製剤中で使用される可能性が高い大部分の油中の化合物の溶解度が極めて低い場合があるためである。このため、上記クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏出を回避するために好適な粘度を有する、べたつかず、非染色性の、水で落とせる製品であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、若しくはクロダモールCAPとして公知の分枝鎖エステルの配合物などの直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステルを使用することが可能であり、最後の3つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で又は組み合わせて使用することができる。あるいは、白色軟質パラフィン及び／若しくは液体パラフィンなどの高融点脂質又は他の鉱油を使用することができる。
鼻内投与に適した製剤としては、担体が液体である場合、例えば、上記化合物の水性溶液剤若しくは油性溶液剤を含む、鼻内スプレー、点鼻薬、又は、噴霧器によるエアゾール投与などが挙げられる。
鼻内投与に適した製剤としては、担体が固体である場合、例えば、嗅ぐ様式で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔を通した急速吸入により投与される、例えば約20～約500ミクロンの範囲内の粒径を有する、粗粉末として提供される製剤などが挙げられる。
肺投与(例えば、吸入療法又は吹送療法による)に適した製剤としては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスなどの好適な高圧ガスの使用による、圧縮パックからのエアゾールスプレーとして提供されるものなどが挙げられる。
眼への投与に適した製剤としては、上記化合物が、好適な担体、特に上記化合物用の水性溶媒に溶解又は懸濁された点眼薬などが挙げられる。
直腸投与に適した製剤は、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半液体若しくは液体ポリオール、例えば、ココアバター若しくはサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐剤として、又は浣腸による治療のための溶液剤若しくは懸濁剤として提供され得る。
膣投与に適した製剤は、上記化合物に加えて、当技術分野において適切であることが公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として提供され得る。
非経口投与(例えば、注射による)に適した製剤としては、上記化合物が溶解され、懸濁されているか、又は別の方法で(例えば、リポソーム又は他の微粒子中で)提供される、水性又は非水性の、等張性の、発熱物質非含有の、滅菌の液剤(例えば、溶液剤、懸濁剤)などが挙げられる。このような液剤は、抗酸化剤、バッファー、保存料、安定化剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、及び上記製剤を意図される受容者の血液(又は他の関連の体液)と等張にする溶質などの、他の製薬上許容される成分を付加的に含有し得る。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。このような製剤における使用に適した等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル溶液、又は乳酸化リンゲル注射液などが挙げられる。典型的には、液剤中の化合物の濃度は、約1ng/mL～約10μg/mL、例えば、約10ng/mL～約1μg/mLである。上記製剤は、単位用量又は複数回用量の密封容器、例えば、アンプル及びバイアル中で提供することが可能であり、使用直前に滅菌液体担体(例えば、注射用の水)の添加のみを必要とする、フリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存され得る。即席注射溶液剤及び懸濁剤は、滅菌済みの散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。
(投与量)
当業者であれば、NASMP化合物、及びNASMP化合物を含む組成物の適切な投与量が患者ごとに異なり得ることを理解するであろう。最適投与量の決定は、一般的に、任意のリスク又は有害な副作用に対する治療上の利益のレベルの均衡を包含するであろう。選択される投与量レベルは、例えば、特定のNASMP化合物の活性、投与経路、投与時刻、NASMP化合物の排出速度、治療期間、併用される他の薬剤、化合物、及び／若しくは材料、症状の重症度、並びに患者の種別、性別、年齢、体重、症状、全体的な健康状態、及び既往歴などの様々な因子により決定されるであろう。NASMP化合物の量及び投与経路は、究極的には、医師、獣医師、又は臨床医の裁量によるであろうが、一般的に、投与量は、実質的に有害(harmful)又は有害(deleterious)な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する、作用部位における局所濃度を達成するために選択されるであろう。
投与は、治療期間を通して、1回投与、連続投与、又は断続的投与で(例えば、適切な間隔の分割投与)で行うことができる。投与の最も有効な手段及び投与量の決定方法は当業者に周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療される標的細胞(1つ又は複数)、及び治療される対象により異なるであろう。単回投与又は複数回投与は、治療を行う医師、獣医師、又は臨床医により選択される用量レベル及び投与パターンで実施することができる。
一般的に、NASMP化合物の好適な用量は、1日当たり対象の体重1キログラム当たり約10μg～約20mg(より典型的には、約100μg～約10mg)の範囲内である。上記化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は親化合物に基づいて計算され、このため、実際の使用重量は、比例して増加する。
化学合成
頭字語及び略語
AcCl:塩化アセチル
Ac2O:無水酢酸
B2pin2:ビス(ピナコラト)ジボロン
DCM:ジクロロメタン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
ESI:エレクトロスプレーイオン化
Et3N:トリエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析法
m-CPBA:メタ-クロロ過安息香酸
MeOH:メタノール
Ms:メシレート
m/z:質量対電荷比
NaHMDS:ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NFSI:N-フルオロベンゼンスルホンイミド
NMR:核磁気共鳴(分光法)
rt:室温
TBAB:テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド
TES:トリエチルシラン
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:無水トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
分析的HPLC(方法A)
指定のない限り、標的化合物(すなわち、「合成化合物」)の分析的HPLC特徴付けを、以下のシステム上で実行した。
カラム:X-select CSH C18、4.6mm×150mm、ID 3.5μm
注入量:5μL
流速:1mL/分
溶媒:A:水:アセトニトリル(95:5)中の0.1%ギ酸
B:アセトニトリル
勾配(Bの%は、1分と8分との間で直線的に増大する):
Figure 2022528799000066
分析的HPLC(方法B)
中間体47、49、50及び51の分析的HPLC特徴付け、並びに合成化合物1のより大規模な合成を、以下のシステム上で実行した。
カラム:Acquity BEH Phenyl、4.6mm×30mm、ID 1.7μm
注入量:5μL
流速:2mL/分
溶媒:A:水中の0.03% TFA
B:アセトニトリル中の0.03% TFA
勾配:
Figure 2022528799000067
薄層クロマトグラフィー(TLC)
TLC分析を、Loba Chemieからのシリカゲル60及び蛍光インジケーターUV-254で予めコーティングされたTLCシートを使用して、実行した。
合成スキーム1
Figure 2022528799000068
中間体1
1-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000069
DCM(250mL)中のピペリジン-4-イルメタノール(25.00g、217.05mmol)の溶液に、トリエチルアミン(60.50mL、434.10mmol)及び無水酢酸(22.56mL、238.75mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中10%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、水(250mL)を反応混合物に添加し、層を分離した。水層を、DCM(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体1(20.00g、粗製)を無色の油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップに進めた。
分析データ:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (td, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.10 - 0.85 (m, 2H).
中間体2
(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート
Figure 2022528799000070
DCM(200mL)中の1-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体1(20.00g、127.21mmol)の溶液に、トリエチルアミン(35.39mL、254.43mmol)及びメタンスルホニルクロリド(10.83mL、139.94mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を次に室温に加温し、4時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中10%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、DCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体2(25.00g、粗製)を黄色の油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 235.95 [M + H]+.
中間体3
1-(4-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000071
アセトン(50mL)中の4-ブロモベンゼンチオール(2.82g、14.95mmol)の溶液に、炭酸セシウム(8.85g、27.18mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で添加し、反応混合物を30分撹拌した。次に、(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート中間体2(3.20g、13.59mmol)を、反応混合物に添加し、反応物を、アルゴン雰囲気下で16時間、60℃に加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:100%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(CombiFlash(登録商標)、勾配 ヘキサン中10～100%酢酸エチルからDCM中5%メタノール)、表題化合物である中間体3(3.95g、80%)を無色の濃厚な油状物として得た。
分析データ:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 2H).
中間体4
1-(4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000072
DCM(60mL)中の1-(4-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体3(3.90g、11.88mmol)の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(60%)(10.25g、35.64mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中10%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体4(4.02g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI): m/z = 361.90 [M + H]+ (81Br).
中間体5
1-(4-(((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000073
 反応管に、1,4-ジオキサン(30mL)中の1-(4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体4(2.00g、5.55mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(1.70g、6.66mmol)及び酢酸カリウム(1.63g、16.65mmol)の溶液を添加した。管を密封し、窒素で15分パージすることにより脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.060g、0.083mmol)を、窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、窒素でのパージを5分続けた。反応混合物を90℃に4時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中10%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 DCM中0～5%メタノール)、表題化合物である中間体5(1.50g、66%)を黒色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 408.21 [M + H]+ (ボロン酸エステル), 326.04 [M + H]+ (対応するボロン酸).
合成スキーム2
Figure 2022528799000074
合成化合物1
1-(4-(((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-01)
Figure 2022528799000075
反応管に、1,4-ジオキサン-水の混合物(3:1、8mL)中の1-(4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体4(0.500g、1.39mmol)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.366g、1.52mmol)及び炭酸ナトリウム(0.367g、3.46mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで15分パージすることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.160g、0.139mmol)を、アルゴン雰囲気下で反応混合物に添加し、アルゴンでのパージを5分続けた。反応混合物を90℃で12時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中10%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(230～400メッシュ、勾配 DCM中0～10%メタノール)。化合物を、分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水の混合物中0.5%ギ酸、固相:C18シリカ)によりさらに精製し、表題化合物である合成化合物1(0.220g、40%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 394.10 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:8.03分、純度:99.75%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.07 (m, 1H).
合成スキーム3
Figure 2022528799000076
合成化合物2
1-(4-(((3',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-02)
Figure 2022528799000077
反応管に、1,4-ジオキサン:水の混合物(3:1、13mL)中の1-(4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体4(0.500g、1.38mmol)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.263g、1.66mmol)及び炭酸ナトリウム(0.367g、3.46mmol)の溶液を添加した。管を密封し、窒素で5分パージすることにより脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.159g、0.138mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、窒素でのパージをさらに5分続けた。反応混合物を、次に窒素雰囲気下、90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中50%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(CombiFlash(登録商標)、勾配 ヘキサン中10～50%酢酸エチル)。結果として生じた化合物をジエチルエーテル(25mL)及びn-ペンタン(50mL)を伴う撹拌によりさらに精製し、固体を濾過して取り除き、減圧下で乾燥し、表題化合物(合成化合物2)(0.410g、76%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 393.85 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:8.06分、純度:99.22%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.98 (s, 4H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 1H).
合成スキーム4
Figure 2022528799000078
合成化合物3
1-(4-(((2',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-03)
Figure 2022528799000079
反応管に、1,4-ジオキサン:水の混合物(3:1、13mL)中の1-(4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体4(0.500g、1.38mmol)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.263g、1.66mmol)及び炭酸ナトリウム(0.367g、3.46mmol)の溶液を添加した。管を密封し、窒素で10分パージすることにより脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.159g、0.138mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、窒素でのパージをさらに5分続けた。反応混合物を、次に窒素雰囲気下、90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中50%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(CombiFlash(登録商標)、勾配 ヘキサン中10～50%酢酸エチル)。得られた化合物をジエチルエーテル及びn-ペンタン(50mL)を伴う撹拌によりさらに精製し、濾過し、減圧下で乾燥し、表題化合物(合成化合物3)(0.430g、79%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 394.05 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:7.79分、純度:99.43%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 4.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (dd, J = 13.6 & 22.8 Hz, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 1H).
合成スキーム5
Figure 2022528799000080
合成化合物4
4'-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)スルホニル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(NASMP-04)
Figure 2022528799000081
反応管に、1,4-ジオキサン-水の混合物(3:1、13mL)中の1-(4-(((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体5(0.750g、1.84mmol)、4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(0.405g、2.03mmol)及び炭酸ナトリウム(0.487g、4.60mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで10分パージすることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.210g、0.180mmol)をアルゴン雰囲気下で反応混合物に添加し、アルゴンでのパージを5分続けた。反応混合物を100℃で12時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中10%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(230～400メッシュ、勾配 DCM中0～5%メタノール)、表題化合物(合成化合物4)(0.210g、29%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 401.10 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:7.63分、純度:99.25%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.08 - 8.03 (m, 3H), 7.91 - 7.81 (m, 4H), 4.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (br m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.07 (m, 1H).
合成スキーム6
Figure 2022528799000082
合成化合物5
4'-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)スルホニル)-2-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(NASMP-05)
Figure 2022528799000083
反応管に、1,4-ジオキサン-水の混合物(3:1、13mL)中の1-(4-(((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体5(0.750g、1.84mmol)、4-ブロモ-3-クロロベンゾニトリル(0.438g、2.03mmol)及び炭酸ナトリウム(0.487g、4.60mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで15分パージすることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.213g、0.184mmol)をアルゴン雰囲気下で反応混合物に添加し、アルゴンでのパージを10分続けた。反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中10%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(230～400メッシュ、勾配 DCM中0～5%メタノール)。生成物を、分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水の混合物中0.5%ギ酸、固相:C18シリカ)によりさらに精製し、表題化合物(合成化合物5)(0.250g、32%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 417.10 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:8.01分、純度:99.52%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (br m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.05 (m, 1H).
合成スキーム7
Figure 2022528799000084
合成化合物6
4'-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)スルホニル)-4-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル
(NASMP-06)
Figure 2022528799000085
反応管に、1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、15mL)中の2-ブロモ-5-クロロベンゾニトリル(0.60g、2.77mmol)、1-(4-(((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体5(1.35g、3.32mmol)及び炭酸ナトリウム(0.68g、6.42mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで15分パージすることにより脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.32g、0.27mmol)をアルゴン雰囲気下で反応混合物に添加し、次にアルゴンで5分パージした。反応物を90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中80%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル(300mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(230～400メッシュ、勾配 ヘキサン中50%酢酸エチル、次にDCM中60%酢酸エチル)、化合物を得て、ジエチルエーテル(25mL)中で撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテル(50mL)、ペンタン(50mL)で洗浄し、減圧乾固し、表題化合物(合成化合物6)(0.61g 53%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 416.90 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:7.99分、純度:98.11%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.32 - 1.06 (m, 2H).
合成スキーム8
Figure 2022528799000086
合成化合物7
1-(4-(((2'-フルオロ-4'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-07)
Figure 2022528799000087
反応管に、1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、15mL)中の1-ブロモ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.60g、2.47mmol)、1-(4-(((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体5(1.21g、2.96mmol)及び炭酸ナトリウム(0.653g、6.17mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで15分パージすることにより脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.29g、0.25mmol)を反応混合物に添加し、次にアルゴンで5分パージした。反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中80%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル(2×150mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(CombiFlash(登録商標)、勾配 ヘキサン中50%酢酸エチル、次にDCM中60%酢酸エチル)、化合物を得て、ジエチルエーテル(20mL)中で15分撹拌した。固体を濾過して取り除き、減圧下で乾燥し、表題化合物(合成化合物7)(0.31g、28%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 443.90 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:8.60分、純度:99.66%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 - 7.83 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 1H).
合成スキーム9
Figure 2022528799000088
合成化合物8
1-(4-(((2',3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-08)
Figure 2022528799000089
反応管に、1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、15mL)中の1-ブロモ-2,3-ジフルオロベンゼン(0.60g、3.11mmol)、1-(4-(((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体5(1.52g、3.73mmol)及び炭酸ナトリウム(0.82g、7.77mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで30分パージすることにより脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.36g、0.31mmol)を反応混合物に添加し、再びアルゴンで5分パージした。反応混合物を、次に90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:100%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(CombiFlash(登録商標)、勾配 ヘキサン中0～100%酢酸エチル)、表題化合物(合成化合物8)(0.30g、25%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 393.95 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:7.98分、純度:95.43%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 1H), 1.18 - 1.04 (m, 1H).
合成スキーム10
Figure 2022528799000090
合成化合物9
1-(4-(((2',6'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-09)
Figure 2022528799000091
反応管に、1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、50mL)中の2-ブロモ-1,3-ジフルオロベンゼン(0.500g、2.59mmol)、1-(4-(((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体5(2.109g、5.18mmol)及び炭酸ナトリウム(0.686g、6.47mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで10分パージすることにより脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.299g、0.259mmol)をアルゴン雰囲気下で反応混合物に添加し、アルゴンでのパージをさらに5分続けた。反応混合物を、次にアルゴン雰囲気下、90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中5%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル(2×150mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(230～400メッシュ、勾配 100%DCM、次にDCM中20～50%酢酸エチル)。得られた化合物を、ジエチルエーテル(20mL)中での15分の撹拌、続けてジエチルエーテル(15mL)中の10%酢酸エチルでの粉砕により、さらに精製した。固体を濾過して取り除き、減圧下で乾燥し、表題化合物(合成化合物9)(0.190g、19%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 394.00 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:7.88分、純度:98.49%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (dd, J = 12.4 & 25.2 Hz, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 1H).
合成スキーム11
Figure 2022528799000092
中間体6
4-ブロモ-3-フルオロベンゼンチオール
Figure 2022528799000093
DCM(30mL)及びDMF(1mL)中のトリフェニルホスフィン(8.63g、32.91mmol)の溶液に、4-ブロモ-3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(3.00g、10.97mmol)を室温で滴下添加した。反応物を16時間室温で撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中10%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、1MのHCl水溶液(50mL)を反応混合物に添加し、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮乾固した。残渣を1MのNaOH水溶液(50mL)中に取り、混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液をジエチルエーテル(3×50mL)で洗浄し、1MのHCl水溶液(60mL)で中和し、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体6(1.41g、粗製)を無色の油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
中間体7
1-(4-(((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)チオ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000094
アセトン(40mL)中の4-ブロモ-3-フルオロベンゼンチオール中間体6(1.30g、6.31mmol)の溶液に、炭酸セシウム(3.73g、11.46mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で添加し、反応混合物を30分撹拌した。結果として生じた反応混合物に、(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート中間体2(1.35g、5.73mmol)を室温で添加した。反応混合物を次に60℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中50%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(CombiFlash(登録商標)、勾配 ヘキサン中10～50%酢酸エチル)、表題化合物である中間体7(1.63g、82%)を淡黄色の濃厚な油状物として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 348.05 [M + H]+ (81Br).
中間体8
1-(4-(((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000095
DCM(40mL)中の1-(4-(((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)チオ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体7(1.60g、4.62mmol)の溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(60%)(3.98g、13.86mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中5%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(25mL)でクエンチし、層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体8(1.63g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 377.80 [M + H]+ (79Br).
中間体9
1-(4-(((3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000096
反応管に、1,4-ジオキサン(25mL)中の1-(4-(((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体8(1.60g、4.23mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(1.29g、5.07mmol)及び酢酸カリウム(1.25g、12.69mmol)の溶液を仕込んだ。管を密封し、窒素ガスで15分パージすることにより脱気し、続けて1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド、DCM複合体(0.104g、0.126mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、窒素でのパージをさらに5分続けた。反応混合物を次に、16時間90℃に加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中5%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル(75mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をペンタン(2×25mL)中で撹拌し、溶媒をデカントし、固体を減圧乾固し、表題化合物である中間体9(3.01g、粗製)を暗褐色の固体として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 343.90 [M + H]+ (対応するボロン酸).
合成スキーム12
Figure 2022528799000097
合成化合物10
4'-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)スルホニル)-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル
(NASMP-10)
Figure 2022528799000098
反応管に、1,4-ジオキサン-水の混合物(3:1、13mL)中の1-(4-(((4-ブロモ-3-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体8(1.00g、2.64mmol)、(4-シアノフェニル)ボロン酸(0.427g、2.91mmol)及び炭酸ナトリウム(0.700g、6.61mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで10分パージすることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.306g、0.264mmol)をアルゴン雰囲気下で反応混合物に添加し、アルゴンでのパージを10分続けた。反応混合物を90℃で12時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中10%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(230～400メッシュ、勾配 DCM中0～10%メタノール)、表題化合物(合成化合物10)(0.450g、43%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 401.05 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:7.86分、純度:98.37%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 3H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (br m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 1H).
合成スキーム13
Figure 2022528799000099
合成化合物11
1-(4-(((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-11)
Figure 2022528799000100
反応管に、1,4-ジオキサン-水の混合物(4:1、15mL)中の2-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジン(0.60g、3.09mmol)、1-(4-(((3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体9(1.45g、3.40mmol)及び炭酸ナトリウム(0.76g、7.17mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンガスで15分パージすることにより脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.36g、0.30mmol)をアルゴン雰囲気下で反応混合物に添加し、アルゴンでのパージをさらに5分続けた。反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中70%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル(2×150mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(CombiFlash(登録商標)、勾配 ヘキサン中50～100%酢酸エチル)。化合物をジエチルエーテル(25mL)で粉砕し、固体を濾過して取り除き、乾燥した。化合物を、分取HPLC(移動相:アセトニトリル/水の混合物中0.5%ギ酸、固相:C18シリカ)によりさらに精製した。得られた生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で溶解し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物(合成化合物11)(0.39g、31%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 412.90 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:7.43分、純度:97.73%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 3H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 2H).
合成スキーム14
Figure 2022528799000101
中間体10
4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール
Figure 2022528799000102
トルエン(20mL)中の4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(4.00g、12.36mmol)の撹拌溶液に、トルエン(8mL)中のトリフェニルホスフィン(9.72g、37.09mmol)の溶液を0℃で滴下添加した。反応混合物を5℃から10℃で45分撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中25%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水(8mL)でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、濾液を分液漏斗に取った。次に、1NKOH水溶液(20mL)を濾液に添加し、3つの層が観察され、上の層を廃棄した。残りの層をトルエン(2×50mL)で抽出し、トルエン層を廃棄した。水層をクエン酸でpH約3に酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体10(3.00g、粗製)を褐色の液体として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
中間体11
1-(4-(((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000103
アセトン(20mL)中の4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール中間体10(3.00g、11.68mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(6.92g、21.24mmol)及びアセトン(5mL)中の(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート中間体2(2.50g、10.62mmol)の溶液を室温で添加した。反応混合物を次に60℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中70%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200、勾配 ヘキサン中0～70%酢酸エチル)、表題化合物である中間体11(3.50g 83%)を黄色の油状物として得た。
分析データ:
LCMS (ESI): m/z = 398.15 [M + H]+ (81Br).
中間体12
1-(4-(((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000104
DCM(35mL)中の1-(4-(((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体11(3.50g、8.83mmol)の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(60%)(4.57g、26.49mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中80%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体12(3.00g)を黄色の油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI): m/z = 429.85 [M + H]+ (81Br).
合成化合物12
1-(4-(((2',4'-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-12)
Figure 2022528799000105
反応管に、1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、15mL)中の1-(4-(((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体12(1.00g、2.33mmol)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.67g、2.80mmol)及び炭酸ナトリウム(0.61g、5.83mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで15分パージすることにより脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.27g、0.23mmol)を反応混合物に添加し、再びアルゴンで5分パージした。反応混合物を次に、90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中70%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(230～400メッシュ、勾配 ヘキサン中0～100%酢酸エチル)、表題化合物(合成化合物12)(0.24g、22%)を白色の粘着性の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 461.90 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:8.65分、純度:98.14%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.35 - 1.10 (m, 2H).
合成スキーム15
Figure 2022528799000106
中間体13
2-ブロモ-5-メルカプトベンズアミド
Figure 2022528799000107
5-アミノ-2-ブロモベンゾニトリル(2.00g、10.15mmol)を濃HCl(4mL)中に溶解し、氷浴中0℃に冷却した。水(6mL)中のNaNO2(0.728g、10.55mmol)の溶液を反応混合物に10分間にわたり滴下添加した。次に、冷ジアゾニウム塩溶液を、水(6mL)中のO-エチルキサントゲン酸カリウム(3.31g、20.30mmol)の溶液に添加した。反応混合物を次に室温に加温し、混合物を75℃で3時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でpH8に塩基性化した。混合物を、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をメタノール(70mL)中に溶解し、これに新たに挽いたKOHペレット(2.84g、50.75mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で17時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水(40mL)を得られた残渣に添加し、結果として生じた混合物をジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。水層を3N H2SO4の滴下添加によりpH1～2に酸性化し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体13(1.20g、粗製)を黄色の油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 233.85 [M + H]+ (81Br).
中間体14
5-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)チオ)-2-ブロモベンズアミド
Figure 2022528799000108
アセトン(30mL)中の2-ブロモ-5-メルカプトベンズアミド中間体13(1.10g、4.74mmol)及び(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート中間体2(1.12g、4.74mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.85g、5.69mmol)を室温で添加した。反応混合物を16時間加熱還流した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中60%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水(60mL)中に溶解し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中10～50%酢酸エチル)、表題化合物である中間体14(1.55g、88%)を褐色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 370.95 [M + H]+ (79Br).
中間体15
5-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)チオ)-2-ブロモベンゾニトリル
Figure 2022528799000109
1,4-ジオキサン(30mL)中の5-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)チオ)-2-ブロモベンズアミド中間体14(1.50g、4.04mmol)及びピリジン(0.652mL、8.08mmol)の撹拌溶液に、TFAA(0.626mL、4.44mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中50%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水(60mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中0～50%酢酸エチル)、表題化合物である中間体15(1.35g、95%)を淡黄色の濃厚な油状物として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 352.95 [M + H]+ (79Br).
中間体16
5-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)スルホニル)-2-ブロモベンゾニトリル
Figure 2022528799000110
DCM(30mL)中の5-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)チオ)-2-ブロモベンゾニトリル中間体15(1.30g、3.69mmol)の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(55%)(3.47g、11.07mmol)を室温で少量ずつ添加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中60%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物をDCM(70mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中10～60%酢酸エチル)、表題化合物である中間体16(1.20g、84%)を褐色の濃厚な油状物として得た。
分析データ:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.25 - 1.01 (m, 2H).
合成化合物13
4-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)スルホニル)-2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル
(NASMP-13)
Figure 2022528799000111
反応管に、1,4-ジオキサン:水の混合物(5:1、24mL)中の5-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)スルホニル)-2-ブロモベンゾニトリル中間体16(1.20g、3.11mmol)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.897g、3.73mmol)及び炭酸ナトリウム(0.825g、7.78mmol)の溶液を添加した。管を密封し、窒素で15分パージすることにより脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.36g、0.30mmol)を窒素雰囲気下で添加し、窒素でのパージを5分続けた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中60%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中10～60%酢酸エチル)、表題化合物(合成化合物13)(0.40g、31%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI): m/z = 419.04 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:7.87分、純度:98.52%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 4.20 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 1H).
合成スキーム16
Figure 2022528799000112
中間体17
4-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド
Figure 2022528799000113
DCM(50mL)中のピペリジン-4-イルメタノール(5.00g、43.41mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(12.70mL、91.16mmol)を添加し、反応混合物を15分撹拌した。反応混合物に、ジメチルカルバモイルクロリド(4.19mL、45.50mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中5%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷水(50mL)の添加を用いてクエンチし、DCM(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体17(5.05g、粗製)を無色の濃厚な油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 186.95 [M + H]+.
中間体18
(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート
Figure 2022528799000114
0℃に冷却したDCM(50mL)中の4-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド中間体17(5.00g、26.84mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(7.48mL、53.68mmol)を添加し、続けてメタンスルホニルクロリド(2.28mL、29.52mmol)を添加した。反応混合物を次に室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中5%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、層を分離し、有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体18(4.54g、粗製)を無色の濃厚な油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 265.20 [M + H]+.
中間体19
4-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド
Figure 2022528799000115
アセトン(70mL)中の4-ブロモベンゼンチオール(3.14g、16.64mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(9.85g、30.26mmol)をアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で30分撹拌した。結果として生じた混合物に、(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート中間体18(4.00g、15.13mmol)を添加し、反応混合物を16時間60℃に加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中50%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(CombiFlash(登録商標)、勾配 ヘキサン中50～100%酢酸エチル)、表題化合物である中間体19(3.20g、59%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 359.05 [M + H]+ (81Br).
中間体20
4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド
Figure 2022528799000116
DCM(50mL)中の4-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド中間体19(3.10g、8.67mmol)の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(60%)(7.48g、26.02mmol)を0℃で添加した。反応混合物を次に室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中5%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体20(3.00g、粗製)をオフホワイトの固体として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 388.90 [M + H]+ (79Br).
合成化合物14
4-(((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド
(NASMP-14)
Figure 2022528799000117
反応管に、1,4-ジオキサン及び水の混合物(4:1、15mL)中の4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド中間体20(1.00g、2.56mmol)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.678g、2.82mmol)及び炭酸ナトリウム(0.629g、5.93mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで15分脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.296g、0.25mmol)をアルゴン雰囲気下で添加し、アルゴンでのパージを5分続けた。反応混合物を次に、90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中60%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル(2×150mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(CombiFlash(登録商標)、勾配 ヘキサン中50～100%酢酸エチル)、化合物を得て、ジエチルエーテル(25mL)中で15分撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテル(15mL)及びペンタン(15mL)で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題化合物(合成化合物14)(0.69g、64%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 422.95 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:8.33分、純度:99.26%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 3.46 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 2H).
合成スキーム17
Figure 2022528799000118
中間体21
1-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
Figure 2022528799000119
DCM(60mL)中のピペリジン-4-イルメタノール(5.00g、43.41mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(7.87mL、56.43mmol)及びDMAP(1.06g、8.68mmol)を添加し、反応混合物を氷浴中0℃に冷却した。反応混合物に、次にプロピオニルクロリド(4.17mL、47.75mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中10%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体21(4.25g、粗製)を無色の油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 172.00 [M + H]+.
中間体22
(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート
Figure 2022528799000120
DCM(50mL)中の1-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン中間体21(4.20g、24.53mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(4.44mL、31.88mmol)、続けてメタンスルホニルクロリド(2.28mL、29.43mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中5%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水(70mL)で希釈し、DCM(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体22(4.41g、粗製)を褐色の油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 250.10 [M + H]+.
中間体23
1-(4-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
Figure 2022528799000121
アセトン(60mL)中の(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート中間体22(4.30g、17.25mmol)及び4-ブロモベンゼンチオール(3.59g、18.97mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(6.74g、20.70mmol)を室温で添加した。反応混合物を16時間加熱還流した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中60%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。水(80mL)を得られた残渣に添加し、結果として生じた混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中10～60%酢酸エチル)、表題化合物である中間体23(4.85g、82%)を粘着性の黄色の油状物として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 344.15 [M + H]+ (81Br).
中間体24
1-(4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
Figure 2022528799000122
DCM(60mL)中の1-(4-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン中間体23(4.80g、14.02mmol)の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(55%)(13.24g、42.21mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中80%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中10～80%酢酸エチル)、表題化合物である中間体24(4.30g、82%)を黄色の濃厚な油状物として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 374.10 [M + H]+ (79Br).
合成化合物15
1-(4-(((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
(NASMP-15)
Figure 2022528799000123
反応管に、1,4-ジオキサン-水の混合物(5:1、30mL)中の1-(4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン中間体24(1.60g、4.27mmol)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.23g、5.13mmol)及び炭酸ナトリウム(1.13g、10.72mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで15分パージすることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.495g、0.427mmol)をアルゴン雰囲気下で反応混合物に添加し、次にアルゴンで5分パージした。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:60%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中10～70%酢酸エチル)、表題化合物(合成化合物15)(0.73g、42%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI): m/z = 408.10 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:8.40分、純度:99.03%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 4.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.30 - 1.06 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
合成スキーム18
Figure 2022528799000124
中間体25
1-(4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000125
1,4-ジオキサン(25mL)中のtert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(2.50g、10.90mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(15mL)中の4M HClを0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中5%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、白色の固体(1.90g、粗製)を得た。DCM(40mL)中の粗製化合物の撹拌溶液に、トリエチルアミン(6.40mL、45.84mmol)、続けて無水酢酸(1.20mL、12.61mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中5%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体25(1.59g、粗製)を黄色の油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 171.90 [M + H]+.
中間体26
(1-アセチル-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート
Figure 2022528799000126
DCM(15mL)中の1-(4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体25(1.59g、9.28mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2.58mL、18.57mmol)、続けてメタンスルホニルクロリド(0.79mL、10.21mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中5%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体26(1.88g、粗製)を黄色の油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 250.00 [M + H]+.
中間体27
1-(4-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000127
アセトン(35mL)中の(1-アセチル-4-メチルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート中間体26(1.88g、7.54mmol)及び4-ブロモベンゼンチオール(1.56g、8.29mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(4.91g、15.08mmol)を室温で添加した。反応混合物を次に60℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中70%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中0～70%酢酸エチル)、表題化合物である中間体27(1.00g、39%)を黄色の油状物として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 343.90 [M + H]+ (81Br).
中間体28
1-(4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000128
DCM(10mL)中の1-(4-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体27(1.00g、2.92mmol)の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(60%)(2.52g、8.76mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を次に室温に加温し、6時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中70%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、すべての固体が溶解するまで撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体28(1.00g、粗製)を黄色の油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 376.05 [M + H]+ (81Br).
中間体29
1-(4-メチル-4-(((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022528799000129
反応管に、1,4-ジオキサン(10mL)中の1-(4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体28(1.00g、2.67mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(0.814g、3.20mmol)及び酢酸カリウム(0.786g、8.01mmol)の溶液を添加した。管を密封し、窒素で15分パージすることにより脱気し、続けてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.038g、0.053mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、次に再び窒素で5分パージした。反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:100%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をペンタン(2×25mL)で粉砕し、固体を濾過して取り除き、減圧下で乾燥し、表題化合物である中間体29(0.93g、粗製)を褐色の固体として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 340.05 [M + H]+ (対応するボロン酸).
合成化合物16
4'-(((1-アセチル-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)スルホニル)-4-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル
(NASMP-16)
Figure 2022528799000130
反応管に、1,4-ジオキサン:水の混合物(3:1、13mL)中の2-ブロモ-5-クロロベンゾニトリル(0.400g、1.85mmol)、1-(4-メチル-4-(((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン中間体29(0.934g、2.22mmol)及び炭酸ナトリウム(0.490g、4.63mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで15分パージすることにより脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.213g、0.184mmol)をアルゴン雰囲気下で反応混合物に添加し、次に再びアルゴンで5分パージした。反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:100%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中0～100%酢酸エチル)、表題化合物(合成化合物16)(0.50g、63%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI): m/z = 431.05 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:8.26分、純度:98.56%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 3.50 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).
合成スキーム19
Figure 2022528799000131
中間体30
tert-ブチル4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022528799000132
DCM(80mL)中のtert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(15.0g、69.67mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(19.42mL、139.34mmol)を0℃で添加し、10分同じ温度で撹拌した。次に、メタンスルホニルクロリド(5.93mL、76.64mmol)を、反応物に0℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、24時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中30%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、これを水(100mL)でクエンチし、DCM(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体30(21.0g、粗製)を黄色がかった粘性の油状物として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.70 (br s, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.14 - 1.02 (m, 2H).
中間体31
tert-ブチル4-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022528799000133
アセトン(150mL)中のtert-ブチル4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体30(21.0g、71.57mmol)の撹拌溶液に、4-ブロモベンゼンチオール(14.88g、78.73mmol)及び炭酸セシウム(46.64g、143.15mmol)を、窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中50%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水(100mL)を得られた残渣に添加し、結果として生じた混合物を酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体31(18.0g、粗製)を褐色の固体として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 332.00 [M - tBu + H]+ (81Br).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 4.11 (br s, 2H), 2.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.83 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.24 - 1.12 (m, 2H).
中間体32
tert-ブチル4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022528799000134
DCM(200mL)中のtert-ブチル4-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体31(18.0g、46.58mmol)の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(60%)(40.2g、139.76mmol)を20分間にわたり0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中40%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中0～40%酢酸エチル)、表題化合物である中間体32(9.50g、49%)を白色の固体として得た。
分析データ:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 - 7.71 (m, 4H), 4.07 (br s, 2H), 3.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.88 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.33 - 1.20 (m, 2H).
中間体33
tert-ブチル4-(((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022528799000135
反応管に、1,4-ジオキサン:水の混合物(5:1、12mL)中のtert-ブチル4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体32(2.00g、4.78mmol)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.37g、5.73mmol)及び炭酸ナトリウム(1.51g、14.34mmol)の溶液を添加した。管を密封し、窒素で10分パージすることにより脱気し、続けて[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.349g、0.478mmol)を窒素雰囲気下で添加し、窒素でのパージを10分続けた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中40%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中10～70%酢酸エチル)、表題化合物である中間体33(1.80g、84%)を褐色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 352.05 [M - Boc + H]+.
中間体34及び中間体35
tert-ブチル4-(1-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体34)及び
tert-ブチル4-(2-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体35)
Figure 2022528799000136
THF(100mL)中のtert-ブチル4-(((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体33(1.00g、2.21mmol)の撹拌溶液に、NaHMDS(17.72mL、17.72mmol、THF中1M)の溶液を-78℃で滴下添加し、30分同じ温度で撹拌した。次に、ヨウ化メチル(1.10mL、17.72mmol)を、反応混合物に同じ温度で滴下添加した。反応物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中40%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中0～40%酢酸エチル)、中間体35(0.350g、33%)を白色の固体として、白色の固体としてのモノメチル化化合物中間体34(0.055g、5%)とともに得た。
分析データ:
中間体34:
LCMS (ESI) m/z = 488.15 [M + Na]+.
中間体35:
LCMS (ESI) m/z = 502.60 [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 4.00 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 1.18 (s, 6H).
合成スキーム20
Figure 2022528799000137
中間体36
4-(1-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)エチル)ピペリジン塩酸塩
Figure 2022528799000138
1,4-ジオキサン(2mL)中のtert-ブチル4-(1-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体34(0.055g、0.118mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(2mL)中の4M HClの溶液を0℃で添加した。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中60%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体36(0.045g、粗製)を、塩酸塩の形態の褐色の固体として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 366.10 [M + H]+ (遊離塩基).
合成化合物17
1-(4-(1-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)エチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-17)
Figure 2022528799000139
DCM(4mL)中の4-(1-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)エチル)ピペリジン塩酸塩中間体36(0.045g、0.112mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.039mL、0.280mmol)を0℃で添加し、10分撹拌した。無水酢酸(0.011mL、0.112mmol)を、次に反応物に同じ温度で添加した。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中60%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中10～50%酢酸エチル)、表題化合物(合成化合物17)(0.012g、26%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 408.05 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:8.26分、純度:96.98%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.26 (dt, J = 2.0 & 8.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 1H; 溶媒ピークと合体), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.97 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.81 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
合成スキーム21
Figure 2022528799000140
中間体37
4-(2-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)プロパン-2-イル)ピペリジン塩酸塩
Figure 2022528799000141
1,4-ジオキサン(2mL)中のtert-ブチル4-(2-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体35(0.350g、0.729mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(2mL)中の4M HClを室温で添加し、3時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中40%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体37(0.22g、粗製)を、塩酸塩の形態の褐色の固体として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 380.40 [M + H]+ (遊離塩基).
合成化合物18
1-(4-(2-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-18)
Figure 2022528799000142
DCM(5mL)中の4-(2-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)プロパン-2-イル)ピペリジン塩酸塩中間体37(0.220g、0.529mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.184mL、1.32mmol)を0℃で添加し、10分撹拌した。次に、無水酢酸(0.050mL、0.529mmol)を、反応混合物に同じ温度で添加した。反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中60%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中10～60%酢酸エチル)、表題化合物(合成化合物18)(0.208g、93%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 422.05 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:8.48分、純度:99.53%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 -7.67 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 1H), 1.18 (s, 6H).
合成スキーム22
Figure 2022528799000143
中間体38
tert-ブチル4-(((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022528799000144
乾燥THF(20mL)中のtert-ブチル4-(((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体33(0.800g、1.77mmol)の撹拌溶液を、-78℃に冷却した。次に、乾燥THF(5mL)中のN-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)(2.79g、8.85mmol)の溶液を添加し、続けてNaHMDS(7.08mL、14.17mmol、THF中の2M)の溶液を-78℃で添加した。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中30%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応物を室温に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチした。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中0～25%酢酸エチル)、表題化合物である中間体38(0.665g、77%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 432.30 [M - tBu + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 4.26 (br s, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 3H), 2.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
中間体39
4-(((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)ジフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩
Figure 2022528799000145
1,4-ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル4-(((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体38(0.660g、1.35mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(20mL)中のHClの4M溶液を0℃で添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中70%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体39(0.500g、粗製)を、塩酸塩の形態の黄色がかったガムとして得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 388.30 [M + H]+ (遊離塩基).
合成化合物19
1-(4-(((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-19)
Figure 2022528799000146
DCM(10mL)中の4-(((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)ジフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩中間体39(0.400g、0.943mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.329mL、2.359mmol)を0℃で添加し、同じ温度で10分撹拌した。次に、塩化アセチル(0.081mL、1.132mmol)を、反応物に0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中60%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応物を水(30mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中0～50%酢酸エチル)、(合成化合物19)(0.205g、51%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 430.05 [M + H]+.
HPLC[方法:カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μ、移動相:A-水中0.1% TFA、B-アセトニトリル、注入量:5.0μL、流速:1.2mL/分、勾配プログラム:時間(分)/Bの濃度:0.01/5、1.0/5、8.0/100、12.0/100、14.0/5、18.0/5、保持時間:8.37分、純度:95.96%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 4.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.62 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.74 - 1.55 (m, 2H).
合成スキーム23
Figure 2022528799000147
中間体40
tert-ブチル4-(((3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022528799000148
反応管に、1,4-ジオキサン:水の混合物(3:1、21mL)中のtert-ブチル4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体32(1.00g、2.39mmol)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.566g、3.585mmol)及び炭酸ナトリウム(0.633g、5.975mmol)の溶液を添加した。管を密封し、アルゴンで10分パージすることにより脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.276g、0.239mmol)をアルゴン雰囲気下で反応混合物に添加し、アルゴンでのパージを5分続けた。反応混合物を、次にアルゴン雰囲気下、90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中80%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(CombiFlash(登録商標)、勾配 ヘキサン中0～80%酢酸エチル)、表題化合物である中間体40(0.650g、60%)を黄色の油状物として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 351.95 [M - Boc + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 1.91 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35 - 1.22 (m, 2H).
中間体41
4-(((3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン塩酸塩
Figure 2022528799000149
1,4-ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル4-(((3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート中間体40(0.650g、1.439mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(10mL)中のHClの4M溶液を室温で添加し、4時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中80%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体41(0.460g、粗製)を、塩酸塩の形態の白色の固体として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 352.00 [M + H]+ (遊離塩基).
合成化合物20
1-(4-(((3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-20)
Figure 2022528799000150
DCM(10mL)中の4-(((3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン塩酸塩中間体41(0.460g、1.185mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.495mL、3.555mmol)、続けて無水酢酸(0.144mL、1.422mmol)を0℃で添加した。反応物を次に室温に加温し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:DCM中5%メタノール]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(2×25mL)及びブライン(2×25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をジエチルエーテル(2×25mL)で粉砕することにより精製し、固体を濾過して取り除き、減圧下で乾燥し、表題化合物(合成化合物20)(0.310g、67%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 394.00 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:8.12分、純度:99.24%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.06 - 7.98 (m, 4H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 4.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 1H).
合成スキーム24
Figure 2022528799000151
中間体42
4-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)ピリジン
Figure 2022528799000152
DMF(50mL)中の4-ブロモベンゼンチオール(5.00g、26.44mmol)の撹拌溶液に、4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(4.33g、26.44mmol)及び炭酸カリウム(12.79g、92.55mmol)を室温で添加し、反応物を16時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中30%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を水(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(4×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体42(6.00g、粗製)を褐色の固体として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 281.75 [M + H]+ (81Br).
中間体43
4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)ピリジン
Figure 2022528799000153
0℃に冷却したDCM(100mL)中の4-(((4-ブロモフェニル)チオ)メチル)ピリジン中間体42(6.00g、21.41mmol)の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(60%)(13.55g、47.11mmol)を20分間にわたり少量ずつ添加した。反応混合物を次に室温に加温し、3時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中50%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中0～40%酢酸エチル)、表題化合物である中間体43(3.30g、49%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 313.85 [M + H]+ (81Br).
中間体44
4-(1-((4-ブロモフェニル)スルホニル)シクロプロピル)ピリジン
Figure 2022528799000154
DMSO(10mL)中の4-(((4-ブロモフェニル)スルホニル)メチル)ピリジン中間体43(2.00g、6.41mmol)の撹拌溶液に、1-ブロモ-2-クロロエタン(2.76g、19.22mmol)、炭酸セシウム(6.26g、19.22mmol)及びテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド(0.413g、1.28mmol)を室温で添加し、反応物を3時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中50%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中0～25%酢酸エチル)、表題化合物である中間体44(1.50g、69%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 339.75 [M + H]+ (81Br).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H).
中間体45
4-(1-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)シクロプロピル)ピリジン
Figure 2022528799000155
反応管に、1,4-ジオキサン:水の混合物(10:1、11mL)中の4-(1-((4-ブロモフェニル)スルホニル)シクロプロピル)ピリジン中間体44(1.00g、2.96mmol)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.851g、3.55mmol)及び炭酸ナトリウム(0.783g、7.39mmol)の溶液を添加した。管を密封し、窒素で10分パージすることにより脱気し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.341g、0.296mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、窒素でのパージを5分続けた。反応混合物を、次に窒素雰囲気下、90℃で16時間加熱した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中60%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し(100～200メッシュ、勾配 ヘキサン中0～40%酢酸エチル)、表題化合物である中間体45(0.800g、73%)を褐色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 372.00 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 2H).
中間体46
4-(1-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)シクロプロピル)ピペリジン塩酸塩
Figure 2022528799000156
Parrリアクターに、1,4-ジオキサン(10mL)中のHClの4M溶液中の4-(1-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)シクロプロピル)ピリジン中間体45(0.500g、1.35mmol)の溶液を添加した。Parrリアクターを排気し、窒素をバックフィル(backfill)した。反応混合物に、二酸化白金(50mg、10%w/w)を窒素雰囲気下で添加した。Parrリアクターを排気し、水素をバックフィルした。反応物を次に室温で16時間、100psiの水素雰囲気下で撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中70%酢酸エチル]によりモニターした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをメタノール(100mL)及び水(50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固し、表題化合物である中間体46(0.410g、粗製、LCMSにより純度35%)を塩酸塩としての粘性の液体として得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで使用した。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 378.00 [M + H]+ (遊離塩基).
合成化合物21
1-(4-(1-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)シクロプロピル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-21)
Figure 2022528799000157
0℃のDCM(5mL)中の4-(1-((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)シクロプロピル)ピペリジン塩酸塩中間体46[0.410g(純度35%)、0.346mmol]の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.097mL、0.691mmol)を添加し、10分撹拌し、続けて塩化アセチル(0.030mL、0.415mmol)を反応物に添加した。反応物を次に室温に加温し、1時間撹拌した。反応の進行を、TLC[移動相:ヘキサン中80%酢酸エチル]によりモニターした。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(230～400メッシュ、勾配 ヘキサン中0～60%酢酸エチル)。生成物を、ジエチルエーテル(2×5mL)で、0℃で15分さらに粉砕した。固体を濾過して取り除き、減圧下で乾燥し、(合成化合物21)(0.073g、50%)を白色の固体として得た。
分析データ:
LCMS (ESI) m/z = 420.10 [M + H]+.
HPLC(一般的な方法を参照されたい):保持時間:8.32分、純度:95.11%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 4.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.40 (br s, 2H), 1.08 (br s, 2H), 1.10 - 0.97 (m, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 1H).
合成スキーム25
Figure 2022528799000158
中間体47
1-[4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル]エタノン
Figure 2022528799000159
N2下の2Lのフランジ型フラスコ(flange flask)に、1-[4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル]-2-(tert-ブトキシ)エタノン(45g、0.153mol)、DCM(900mL)及びトリエチルシラン(21.6mL、0.255mol)を室温で仕込んだ。反応物を次に10℃に冷却し、TFA(107.1mL、0.631mol)を15分にわたり、10～15℃で、滴下して仕込んだ。反応物を室温に加温し、1時間撹拌し、ここでHPLCは出発材料が残存していないことを示した。反応混合物を次に真空中で濃縮し、粗製の油状物を得た。油状物をDCM(450mL)中に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン(39.1mL、0.483mol)を次に0～5℃で15分にわたり滴下して仕込み、続けてAc2O(46.1mL、0.488mol)を0～5℃で15分にわたり添加した。反応物を30分、0～5℃で撹拌し、ここでHPLCは2.0%の中間体及び93.8%の生成物を示した。反応混合物を、1M HCl(225mL)で洗浄し、水性物質をDCM(225mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、水(225mL×2)及び10%ブライン(225mL×2)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後濃縮し、50.4gの粗製物を、HPLCで94.31%の純度で得た。粗製物を次に1% MeOH/DCM中にロードしたシリカ(2.25kg)上で精製し、1～3% MeOH/DCMを使用して溶離した。TLCによるきれいな画分を真空中で濃縮し、中間体47(29.7g、88%)を、HPLCで98.9%、及びNMRで>95%の純度で得た。
分析データ:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm): 4.67 - 4.61 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.30 (dq, J = 8.0, 12.0 Hz, 2H), 3.05 (td, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 2.53 (td, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.28 - 1.13 (m, 2H).
合成スキーム26
Figure 2022528799000160
中間体48
2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホン酸
Figure 2022528799000161
N2下の1Lのフランジ型フラスコに、2,4-ジフルオロビフェニル(90g、0.473mol)及びクロロホルム(509mL)を仕込んだ。クロロスルホン酸(53.1mL、0.799mol)を、次に-15℃で5分にわたり滴下して仕込んだ。反応混合物を次に室温で1時間撹拌し、ここでHPLCは0.9%の出発材料及び95.4%の生成物を示した。N2を次に反応混合物に15分吹き込み、その後真空中で濃縮し、白色の固体を得た。固体を次にEtOAc(422mL)中に溶解し、水(333mL)でクエンチした。水性物質を次に分離し(分離不良)、飽和ブライン(422mL)を有機層に15分にわたり滴下して仕込み、濃厚な白色の懸濁液を得た。固体を単離し、EtOAc(90mL×2)で洗浄し、その後終夜50℃で乾燥した。これにより、中間体48(98.8g、粗製)を、NMRで>95%の純度で得た。
分析データ:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (dt, J = 6.7, 8.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H).
中間体49
2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホニルクロリド
Figure 2022528799000162
N2下の2Lのフランジ型フラスコに、2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホン酸中間体48(98.8g、0.366mol)、塩化チオニル(766mL、10.50mol)及びDMF(1mL、12.9mmol)を仕込んだ。反応混合物を次に8時間加熱還流し(79℃)、ここでHPLC分析は、3.4%の残存した出発材料及び95.0%の生成物を示した。反応物を室温に冷却し、その後真空中で濃縮し、次にトルエン(350mL×2)と共沸した。残渣を次にEtOAc中に溶解し、水(500mL)、次に10%ブライン(500mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空中で濃縮した。これにより、中間体49(95.6g、粗製)を、HPLCで93.8%、及びNMRで>90%の純度で得た。
分析データ:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm): 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H).
中間体50
2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-チオール
Figure 2022528799000163
N2下の2Lのフランジ型フラスコに、2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-スルホニルクロリド中間体49(90.0g、0.312mol)及びトルエン(900mL)を仕込んだ。反応混合物を次に0℃に冷却し、トルエン(450mL)中のトリフェニルホスフィン(245.5g、0.936mol)の溶液を、0～5℃で30分にわたり滴下して仕込んだ。反応混合物を次に室温で1時間撹拌し、ここでHPLCは出発材料が残存していないことを示した。反応混合物を1M HCl(225mL)でクエンチし、次に真空中で濃縮し、トルエンを除去した。残りの水層を、次に2M 水酸化カリウム(450mL)を使用してpH10～11に調節し、懸濁液を得た。固体を濾過により除去し、水(900mL×2)で洗浄した。濾液を次にエーテル(900mL×4)で洗浄した。水性物質を次に1M HCl(1L)を使用してpH3～4にpH調節し、その後酢酸エチル(900mL+450mL)で抽出した。有機層を次に分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。これにより、中間体50(82.0g、粗製)を、HPLCで93.8%、及びNMRで75%の純度で得た。
分析データ:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm): 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 3.53 (s, 1H).
中間体51
1-[4-({2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル}スルファニル)ピペリジン-1-イル]エタノン
Figure 2022528799000164
N2下の500mLの三つ口フラスコに、2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-チオール中間体50(47.7g、0.215mol)、THF(180mL)及びMeOH(120mL)を仕込んだ。反応混合物を次に0℃に冷却し、炭酸セシウム(87.7g、0.269mol)を次に0～5℃で15分にわたり少量ずつ仕込んだ。THF(60mL)中の1-[4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル]エタノン中間体47(29.5g、0.134mol)を、次に5～10℃で10分にわたり滴下して仕込んだ。反応混合物を45分、60℃に加熱し、ここでHPLCは、1-[4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル]エタノン中間体47が残存していないことを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をTHF(150mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(600mL)と水(450mL)との間で分配した。層を分離し、水性物質をEtOAc(300mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空中で濃縮した。これにより、63.6gの粗製物を得た。粗製物を、1% MeOH/DCMで溶出させたシリカ(3kg)上で精製した。きれいな画分を真空中で濃縮し、中間体51(33.9g、70%)を、HPLCで97.9%、及びNMRで>95%の純度で得た。
分析データ:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (ppm): 7.44 - 7.33 (m, 5H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.27 - 1.13 (m, 2H).
合成化合物1
1-(4-(((2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(NASMP-01)
Figure 2022528799000165
N2下の1Lのフランジ型フラスコに、1-[4-({2',4'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル}スルファニル)ピペリジン-1-イル]エタノン中間体51(33.5g、0.093mol)及びDCM(400mL)を仕込んだ。反応混合物を0℃に冷却し、m-CPBA(77%)(45.7g、0.278mol)を0～5℃で45分にわたり少量ずつ仕込んだ。反応混合物を次に室温に加温し、1時間撹拌した。HPLCは出発材料が残存していないことを示した。反応混合物を濾過し、溶液(liquors)をフラスコに仕込み戻した。前記溶液を次に0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(340mL)でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム(340mL)で洗浄した。有機層を次に分離し、重炭酸ナトリウム(340mL×2+170mL)及びチオ硫酸ナトリウム(340mL×2+170mL)で洗浄した。HPLCは、m-CPBA/クロロ安息香酸が残存していないことを示した。有機層を次に分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。これにより、(合成化合物1)(31.0g、84%)を、HPLCで95.8%、及びNMRで>95%の純度で得た。
分析データ:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (td, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.57 (td, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.26 (ddd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.13 (ddd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H).
生物学的試験
生物学的試験1
単球ATP産生アッセイ
試験化合物のインビトロの効力を、Thp1ヒト単球細胞を伴うインキュベーション及びその後のホタルルシフェラーゼを使用したアデノシン三リン酸(ATP)レベルの決定により、決定した。
ATPは、すべての代謝的に活性な細胞中に存在する。細胞が完全性(integrity)を失う場合、ATPを合成するこれらの能力は急速に失われる。したがってATP濃度は、細胞が壊死又はアポトーシスを受ける場合に減少し、その濃度は、一般的に細胞の生存能力又は細胞増殖のマーカーとして使用される。例えば、Kangら、2015年、Jiangら、2013年を参照されたい。ATPのレベルは、市販のキットを使用して、ホタル(Photinus pyralis)ルシフェラーゼをベースとする系を使用してモニターすることができる(例えばAuldら、2009年を参照されたい)。ATPlite(商標)として公知の系を使用して、細胞の生存能力に対する試験化合物の効果をインビトロで測定した。この1ステップのアッセイ系は、以下の反応スキームに示されているように、細胞からのATPと、添加されたルシフェラーゼ及びD-ルシフェリンとの反応により引き起こされる光の産生をベースとする、アデノシン三リン酸(ATP)モニタリング系である。
Figure 2022528799000166
発光は、ATP濃度と比例する。
Thp1細胞を、ウェル当たり112500個の細胞で、96-ウェルプレート中の1% FBSを有する125μLのRPMI-1640(グルコースなし)中に播いた。試験化合物を、DMSO中の100mM溶液として調製した。これらの原液をDMSO中に希釈し、次に培養培地(RPMI)中で1000×に希釈し、その後、所望の最終化合物濃度を得るように、ウェルに直接添加した。37℃/5% CO2での24時間のインキュベーションの後、ATPLite(商標)(Perkin Elmer)を各ウェル(1:10v/v、10μL)に添加した。プレートを次に室温で5分インキュベートし、発光を、Viewluxで0.3秒の測定時間及び4×4のビニングを用いて定量化した。
各試験化合物の平均の結果を、細胞生存能力を反映する平均対照値のパーセント(%)として表した。試験した濃度全体にわたる平均値を次にプロットし、IC50を、Grafit(Erithacus Software)からのソフトウェアを使用して、データを4パラメーターのIC50の式に適合させることにより算出した。各実験を2回繰り返し、データを両方の実験からの平均IC50として示す。
結果を以下の表にまとめる。
Figure 2022528799000167
データは、本明細書において記載されているNASMP化合物の多く、特に化合物NASMP-01、NASMP-07、NASMP-12及びNASMP-15が、参照化合物と比較してThp1単球ATPアッセイにおいて優れた効力を示し、効力を喪失しないことを実証している。
生物学的試験2
ヒト肝細胞試験
試験化合物の代謝安定性を、薬物代謝に関与する最も重要な酵素(シトクロムP450)の主要な供給源であるヒト肝細胞の存在下でインキュベートした場合の、化合物の消失速度の決定により測定した。初代肝細胞の存在下での薬物の安定性の試験は、インビボの薬物の安定性を速やかに予測することを可能とする、価値あるモデルとして認められている。
ヒト肝細胞を商業的供給源から得、使用前にトリパンブルー溶液を使用して生存能力を評価した。試験化合物(最終濃度1μM、0.1%DMSO、0.9%アセトニトリル)又はマーカー(ジクロフェナク又はジルチアゼム、最終アッセイ濃度1μM、0.1%DMSO、0.9%アセトニトリル)を、プールされた肝細胞とともに60分間インキュベートし、試料を最大6つの時点で取り出し、LC-MS/MSにより試験化合物の存在/量について分析した。
各化合物を、0、5、15、30、45又は60分インキュベートした。反応物を、内部標準(1μM トルブタミド)を含有するメタノールの添加により適切な時点で停止させ、混合し、-20℃で≧1時間置いてクエンチし、タンバク質を沈殿させた。すべての試料を遠心分離にかけた(2500×g、20分、4℃)。アリコートを、LC-MS/MSを使用して分析した。反応を2連で、37℃で行った。
データを処理し、結果をln(濃度)対時間としてプロットした。排出速度定数(回帰直線の勾配、k)を、以下の式
Figure 2022528799000168
 を使用して算出した(式中、C(t)は時間tでの濃度であり、C(0)は開始濃度である)。
半減期(t1/2)を、以下の式
Figure 2022528799000169
 を使用して算出した。
固有クリアランス(Clint)を、以下の式
Figure 2022528799000170
 を使用して算出した(式中、[細胞]は、アッセイ中の肝細胞濃度である)。
データを以下の表にまとめる。
Figure 2022528799000171
データは、本明細書において記載されているNASMP化合物の多くが参照化合物よりも大きな代謝安定性を示し、NASMP-01、NASMP-02、NASMP-03、NASMP-05、NASMP-06、NASMP-09、NASMP-12、NASMP-15、NASMP-16、NASMP-18及びNASMP-20は並はずれて良好な安定性を示すことを実証している。
生物学的試験3
水溶解度
水溶解度を、空腹時人工腸液(fasted state simulated intestinal fluid)(FaSSIF)をでの化合物の平衡化により測定し、分光光度的に定量化した。
FaSSIFを、以下に記載するように調製した。
ブランクのFaSSIFの調製:0.21gの水酸化ナトリウム(NaOH)ペレット、1.97gのリン酸二水素ナトリウム(NaH2PO4.2H2O)及び3.09gの塩化ナトリウム(NaCl)を、400mLの脱イオン水中に溶解した。pHを、1M塩酸を使用して6.5に調節し、さらに脱イオン水を添加し、500mLの最終体積とした。
FaSSIFの調製:0.056gのSIF粉末(タウロコール酸ナトリウム及びレシチンを含有する)(Phares AG)を、25mLのブランクFaSSIF中に溶解し、粉末が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を2時間放置し、その間に溶液は乳白色となり、これを24時間以内に使用した。最終溶液組成物を、以下のように特徴付けた。
タウロコール酸ナトリウム:3mM
レシチン:0.75mM
容量オスモル濃度:270±10mOsmol
pH:6.5
水溶解度を、既知濃度の試験化合物(DMSO中に溶解)をFaSSIF中へとスパイクし、続けて16時間インキュベーションすることにより決定した。インキュベーション期間の終了時に、光学密度を、使用した試験化合物及び参照物について測定し、溶解度を決定した。簡潔には、各決定のために2つの試料を調製した:系溶液中に希釈したDMSO中の試験化合物の原液(ホスフェート不含、低吸収緩衝液(low absorption buffer))及びプロパノールからなる参照試料、及び0.2mMの試験化合物でスパイクした0.5mL FaSSIFからなる試験試料(3連で調製)。各試料を、室温で16時間、250rpmで一定に振盪しながらインキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、0.3mLの各試料をpION濾過プレート(PION、Woburn MA)を通して濾過し、プロパノールで1:1に希釈し、μSOL Explorer溶解度決定ソフトウェア(pION、Woburn、MA)を用いたSpectra Max Plus-バージョン2.1000(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を使用し、λmax(190～400nM)でUV分光光度計を使用して走査した。
FaSSIF溶解度を、以下の式
Figure 2022528799000172
 を使用して算出した
(式中、
「OD」は光学密度であり、
「Cr」は参照の濃度(33.4μM)であり、
「分子量」は、試験化合物についてのものである(例えばABD735について381.44)。
データを以下の表にまとめる。
Figure 2022528799000173
データは、本明細書において記載されているNASMP化合物が参照化合物と同等の溶解度を示し、化合物NASMP-05、NASMP-06、NASMP-07、NASMP-12、NASMP-15、NASMP-17及びNASMP-21は特に良好な溶解度を示すことを実証している。
生物学的試験4
代謝産物の同定
ヒト、ラット及びイヌにおける代謝産物の形成を評価し、化合物がビアリール代謝産物を形成する傾向を決定した。
関連するスルホンアミド化合物(例えば参照化合物HMC-C-01-A)は、持続性であり長い半減期を有する、ビアリールスルホンアミド代謝産物(MET-001)を生じる。加えて、代謝産物はラットにおける代謝の誘導物質として作用し、げっ歯類における毒性の評価を困難にすることがある。したがって、ビアリール代謝産物を形成する傾向が低いほど、ヒトの使用に対する開発のための化合物の適合性は大きくなる。
Figure 2022528799000174
Figure 2022528799000175
薬物の代謝に対するインビトロの試験は、通常、肝臓調製物、例えば単離され灌流された肝臓、肝切片、肝ホモジネート、単離され凍結保存された肝細胞、細胞内肝臓画分(S9、サイトゾル及びミクロソーム)又は非発現細胞系に過剰発現した組換え代謝酵素、特にCYP酵素を使用して行う。凍結保存肝細胞は、第I相及び第II相薬物代謝に必要とされるすべての酵素及び補因子を含有し、これにより薬物代謝安定性の評価及び代謝産物プロファイリングのための優れたインビトロのモデルとなる。
凍結保存ヒト、ラット(Sprague Dawley)及びイヌ(ビーグル)肝細胞を液体窒素から復活させ、2×106細胞/mLの播種密度で播いた(>95%生存能力)。37℃での15分のインキュベーションに続けて、試料をゼロ(0)分時点の評価のために取り出した。試験化合物を、次に10μMの最終濃度で添加し、反応を250μL Krebs Henseleit緩衝液(KHB、pH7.4)の添加により開始した。試料を、5、15、30及び60分、37℃/5% CO2でインキュベートした。
すべての試料を、分析のために500μL氷冷アセトニトリルを使用したタンバク質沈殿により処理し、目的にかなったLC-MS/MS方法を用いて分析した。
試験の完了時に、結果を、最終時点でのビアリール代謝産物の検出として表した。
以下の表は、参照化合物HMC-C-01-A及びNASMP-01についての、初代肝細胞インキュベーション中のビアリール代謝産物の存在又は非存在を示す。
Figure 2022528799000176
データは、本明細書において記載されているNASMP化合物が、参照化合物(HMC-C-01-A)と比較して、ヒトの使用に対する開発のための非常に増大した適合性を示すことを実証している。
参照化合物HMC-C-01-Aがビアリールスルホンアミド代謝産物(MET-001)を大量に生じた一方で、化合物NASMP-01は、ビアリールスルホンアミド代謝産物CMPD-03又はビアリールスルホン酸代謝産物MET-002のいずれも産生しなかった。
生物学的試験5
hERGイオンチャネルアッセイ
ヒトEther-a-go-go-関連遺伝子(hERG)イオンチャネルの阻害は、心臓の活動電位におけるIKr電流の再分極を媒介し、それにより、これが心臓の拍動を調整する電気的活性に寄与することを表す。細胞膜を横断して電流を通すhERGの能力が阻害又は損なわれた場合、QT延長症候群と呼ばれる致死的である可能性のある障害をもたらすおそれがある。hERGとQT延長症候群との間の関連により、hERG阻害は、薬物開発の間に避けなければならない重要な抗標的となっている。
hERGイオンチャネルに対する化合物の活性を、安定にトランスフェクトされたヒト胎児性腎臓細胞(hERG-HEK293)における結合アッセイを使用して試験した。hERG-HEK293細胞をMEM培地(Invitrogen)+10% FBS、グルタミン及び非必須アミノ酸中、37℃で培養した。膜を調製するため、細胞を氷上で均質化し、650×gで10分、+4℃で遠心分離にかけ、結果として生じた上清を48000×gで10分、+4℃で遠心分離にかけた。ペレットを氷冷50mM トリス-HCl緩衝液、5mM KCl(pH8.5)中に再懸濁し、使用までアリコートで冷凍して保管した。
結合アッセイのために、膜を解凍し、アッセイ緩衝液(10mM HEPES pH7.4、0.1% BSA、5mM塩化カリウム、0.8mM塩化マグネシウム、130mM塩化ナトリウム、1mMナトリウム-EGTA、10mMグルコース)中に再懸濁し、3Hアステミゾール(1.5nM)とともに、及び試験化合物とともに又は試験化合物なしで、25℃で60分インキュベートした。膜の濾過及びトリス-HCl緩衝液中での洗浄に続けて、結合を、3Hアステミゾールのシンチレーション測定により決定した。
化合物のhERGイオンチャネルへの結合の程度(%)を、3Hアステミゾールの結合及び試験化合物によるその置換を測定することにより得た。0%の値は結合が存在しないことを表し、100%の値は、放射標識されたリガンドの完全な置換を表す。
結果を以下の表にまとめる。
Figure 2022528799000177
データは、本明細書において記載されているNASMP化合物が、経口活性薬に必要とされる心臓安全性を有し、参照化合物、例えばHMC-C-01-Aと比較して安全性の利点を有し、NASMP-01、NASMP-09、NASMP-17、NASMP-18及びNASMP-21は特に有望なプロファイルを示すことを実証している。
生物学的試験6
ヒトシトクロムP450阻害アッセイ
シトクロムP450(CYP450)酵素の阻害は、臨床的使用における薬物-薬物相互作用についての主要な理由の1つであり、新薬の開発を困難にするか、又は停止させる可能性がある。
最も関連のあるシトクロムP450酵素のうち5つを阻害する試験化合物の能力を、特定のプローブ基質の存在下で、バクトソーム(Cypex Ltd、Dundee、Scotland UK DD2 1NH)と称される組換えシトクロム製剤におけるシトクロムP450酵素の活性の決定により測定した。バクトソームは、他の供給源、例えば肝ミクロソームと比較してより高い酵素の比活性度を有する、非常に有効且つ費用対効果の良い組換えCYP450の供給源である。化合物が酵素活性を阻害する場合、プローブ基質の消失速度は減少する。以下のCYP450アイソフォームCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4をアッセイした。バクトソームにおけるCYP450阻害可能性の試験は、インビボの薬物-薬物相互作用の可能性を速やかに予測することを可能とする、価値あるモデルとして認められている(例えばWeaverら、2003年を参照されたい)。
バクトソームを、商業的供給源(Cypex、Scotland、UK)から得た。試験化合物を、バクトソームとともに6つの濃度でインキュベートした。試料を10分インキュベートし、その後反応を停止させ、試料を、基質プローブの存在/量について、LC-MS/MS多重反応モニタリング(MRM)により分析した。
CYP450酵素(最終タンバク質は、CYP1A2について75pmol/mL、CYP2C19について12.5pmol/mL、CYP2C9、2D6及び3A4について25pmol/mL)、pH7.4の0.1Mリン酸緩衝液、プローブ及び試験化合物(最終濃度50、15.8、5、1.58、0.5及び0.158μM、10mM原液から希釈し、1%の最終DMSO濃度を得た)を、37℃で5分、プレインキュベートした。反応を、20μLのリン酸緩衝液中の10mM NADPHの添加により開始した。最終インキュベーション体積は200μLであった。以下の対照阻害剤、CYP1A2:α-ナフトフラボン、CYP2C9:スルファフェナゾール、CYP2C19:トラニルシプロミン、CYP2D6:キニジン、CYP3A4:ケトコナゾールを、各CYP450阻害アッセイに使用した。
各化合物を、10分、37℃でインキュベートした。反応を、メタノールの添加により停止させた(最終組成物1:1、水性物質:メタノール)。インキュベーションプレートを振盪し、20℃で2時間冷やし、3500rpmで15分、4℃で遠心分離にかけ、タンバク質を沈殿させた。上清を次に、MS/MRMを使用する分析のためにバイアルに移し、条件を以下の表に示す。
Figure 2022528799000178
IC50値を、Microsoft Excel中での線型変換により決定した。
データを以下の表にまとめる。
Figure 2022528799000179
データは、本明細書において記載されているNASMP化合物が、参照化合物と比較して薬物-薬物相互作用の傾向の減少を示し、化合物NASMP-01及びNASMP-05は特に良好なプロファイルを示すことを実証している。
生物学的試験7
げっ歯類薬物動態試験
吸収及び代謝安定性を、インビボの薬物動態アッセイを使用して試験した。
雄のHan Wistarラット、196～329gに、経口又は静脈内(静脈内で0.25mg/kg体重、又は経口で1.25mg/kg体重の用量レベル)のいずれかで投与される試験化合物を投与した。試験化合物を、経口経路による投与について0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)/0.1%Tween-80で、又は静脈内経路による投与について生理食塩水中の5%DMSO/10%ソルトールで製剤化した。化合物HMC-C-01-Aについては、経口投与を、水中の2%ジメチルアセトアミド/20%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンで製剤化した。動物に、投薬日の終夜及び投与後2時間までの絶食を除き、試験全体を通して自由摂食させた。
血液試料を眼窩後網状組織から以下の時点で採取し、20% K2EDTA溶液を含有するマイクロチューブに入れた:
経口投薬:投与前、投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、12及び24時間。
静脈内投薬:投与前、投与後0.033、0.1、0.167、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12及び24時間。
血液試料を遠心分離にかけて血漿を得、別の容器に移し、-20℃で冷凍した。
分析のために、試料を室温で解凍し、内部標準物質(500ng/mLのグリピジド)を1:4の比で血漿とともにスパイクしたアセトニトリルを用いたタンパク質沈殿により調製した。ラット血漿試料中の試験化合物の濃度をLC-MS/MSを使用して決定し、条件を以下の表に示す。
Figure 2022528799000180
試験化合物についての薬物動態パラメーターを、標準的なノンコンパートメント法を使用して、Phoenix WinNonlinバージョン8.0(Certara、CA)により算出した。ピーク血漿濃度(Cmax)及びピーク血漿濃度の時間(Tmax)を観測値とした。血漿濃度時間曲線下面積(AUC)を、線形台形公式を最終の測定可能な濃度まで使用することにより(AUClast)、その後、最終排出相(terminal elimination phase)の無限大への外挿により(AUCinf)、決定した。排出相半減期(t1/2)を、0.693/kelとして算出した。暫定の経口バイオアベイラビリティー(F)を、経口投与後のAUC(0-24時間)を静脈内投与後の調節されたAUC(0-8時間)で割る(すなわち、F=AUC(経口)×用量(静脈内)/AUC(静脈内)×用量(経口))ことにより算出し、パーセンテージ(%)として報告した。
薬物動態データを以下の表にまとめる。
Figure 2022528799000181
これらのデータは、本明細書において記載されているNASMP化合物が、参照化合物のものと同等の優れた経口薬物動態特性を有することを実証している。これは、これらの化合物が経口薬物としての使用に好適な可能性があることを表す。
生物学的試験8
マウスコラーゲン誘導関節炎
7から8週齢の雄DBA/1jマウスを、すべての手順に使用した。動物を10匹の群で飼育し、21℃±2℃、12時間の明/暗周期で、餌及び水を自由に摂取させて維持した。完全フロイントアジュバント(CFA)を、4mg/mLのウシII型コラーゲンを、不完全フロイントアジュバント(IFA)(0.85mL パラフィン油及び0.15mL マンニドモノオレエート(mannide monooleate))中の4mg/mLの結核菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Raの懸濁液と1:1(v/v)の比で乳化させることにより調製した。すべてのマウスを、CFA中の200μgのウシII型コラーゲンを用いて、皮下的に免疫化した。21日後、すべてのマウスを、IFA中の100μgのウシII型コラーゲンを用いて、皮下的に免疫化した。マウスは、「ブースター」免疫化に続けて、関節炎の徴候及び症状を発現し始めた。
関節炎の巨視的評価のために、以下の徴候を各マウスの各足において週に3回モニターし、合計して、関節炎指数(AI)(1匹の動物に対する最大AIは16である)を生成した:
0=関節炎の目視可能な影響なし。
1=1本の指の浮腫及び/又は紅斑。
2=2本の指の浮腫及び/又は紅斑。
3=2本を超える指の浮腫及び/又は紅斑。
4=全体の足及び指の重度関節炎。
動物を処置群中に2.5の平均関節炎指数で選別し、次に化合物を1日1回で14日間、試験化合物については経口強制投与により、又は陽性対照のエタネルセプトについては10mg/kgの用量での皮下注射により、投与した。実験の完了後、マウスを屠殺した。
データを、各処置群にわたる関節炎指数の平均を生成することにより分析した。平均関節炎指数を、次に以下の式を使用して対照(未処置)動物の関節炎指数と比較し、疾患の阻害パーセンテージを生成した。
Figure 2022528799000182
データを以下の表にまとめる。
Figure 2022528799000183
これらのデータは、本明細書において記載されているNASMP化合物が、既存の重度関節炎の進行の予防における優れた経口インビボ活性を示すことを表している。
* * *
上記に、本発明の原理、好ましい実施形態及び操作のモードを説明した。しかし、本発明は、議論された特定の実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。むしろ、上記の実施形態は、制限的なものとしてではなく例示的なものとして考えられるべきである。本発明の範囲から逸脱することなく当業者がこれらの実施形態に変更を行うことができることを、理解すべきである。
(参考文献)
本発明及び本発明が属する技術分野の技術水準をより完全に説明及び開示するため、多くの刊行物が本明細書中で引用されている。これらの刊行物についての完全な引用を以下に提供する。
これらの刊行物のそれぞれは、各個別の刊行物が参照により具体的且つ個別に参照により組み込まれるように示された場合と同じ程度まで、その全体が本明細書中で参照により本開示へと組み込まれる。
Figure 2022528799000184
Figure 2022528799000185
Figure 2022528799000186
Figure 2022528799000187
Figure 2022528799000188

Claims (83)

  1. 以下の式
    Figure 2022528799000189
     (式中、
    -X=は、独立して-CH=又は-N=であり、
    「m」は、独立して0、1、2又は3であり、
    各-RAは、独立して-F、-Cl、-RAC、-RAF又は-CNであり、
    -RACは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルであり、
    -RAFは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3フルオロアルキルであり、
    「n」は、独立して0、1又は2であり、
    各-RBは、独立して-F、-Cl、-RBC、-RBF又は-CNであり、
    -RBCは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルであり、
    -RBFは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3フルオロアルキルであり、
    -R1は、独立して-H又は-R1Xであり、
    -R1Xは、独立して-F、-R1C又は-R1Fであり、
    -R1Cは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルであり、
    -R1Fは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3フルオロアルキルであり、
    -R2は、独立して-H又は-R2Xであり、
    -R2Xは、独立して-F、-R2C又は-R2Fであり、
    -R2Cは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルであり、
    -R2Fは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3フルオロアルキルであり、
    或いは、-R1及び-R2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和C3～6シクロアルキルを形成し、
    -R3は、独立して-H又は-R3Xであり、
    -R3Xは、独立して-R3C又は-R3Fであり、
    -R3Cは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルであり、
    -R3Fは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3フルオロアルキルであり、
    -R4は、独立して-R4C、-R4CC又は-N(R4N1)(R4N2)であり、
    -R4Cは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～6アルキルであり、
    -R4CCは、独立して飽和C3～6シクロアルキルであり、
    -R4N1は、独立して-H又は-R4N1Cであり、
    -R4N1Cは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～4アルキルであり、
    -R4N2は、独立して-H又は-R4N2Cであり、
    -R4N2Cは、独立して飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～4アルキルであり、
    或いは-N(R4N1)(R4N2)は、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、1つ以上の飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～4アルキル基で任意選択で置換されている)
    の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. -X=が-CH=である、請求項1に記載の化合物。
  3. -X=が-N=である、請求項1に記載の化合物。
  4. 「m」が、独立して0、1又は2である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 「m」が1又は2である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 各-RAが、存在する場合、独立して-F、-Cl又は-CNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 各-RAが、存在する場合-Fである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 各-RAが、存在する場合-Clである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 各-RACが、存在する場合-CH3である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 各-RAFが、存在する場合-CF3である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 「n」が、独立して1又は2である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 「n」が0である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 各-RBが、存在する場合、独立して-F、-Cl又は-CNである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 各-RBが、存在する場合-Fである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 各-RBが、存在する場合-Clである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 各-RBCが、存在する場合-CH3である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 各-RBFが、存在する場合-CF3である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 基
    Figure 2022528799000190
     が、
    Figure 2022528799000191
     (式中、-RA1、-RA2、-RA3、-RA4及び-RA5の各々は、独立して-RAについて定義されたとおりである)
    から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
  19. 基
    Figure 2022528799000192
     が、
    Figure 2022528799000193
     (式中、-RA1、-RA2、-RA3、-RA4及び-RA5の各々は、独立して-RAについて定義されたとおりである)
    から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
  20. 基
    Figure 2022528799000194
     が、
    Figure 2022528799000195
     (式中、-RA1、-RA3及び-RA5の各々は、独立して-RAについて定義されたとおりである)
    から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
  21. 基
    Figure 2022528799000196
     が、
    Figure 2022528799000197
     (式中、-RA1及び-RA3の各々は、独立して-RAについて定義されたとおりである)
    である、請求項1に記載の化合物。
  22. 基
    Figure 2022528799000198
     が、
    Figure 2022528799000199
     (式中、-RB1及び-RB2の各々は、独立して-RBについて定義されたとおりである)
    から独立して選択される、請求項1及び18から21のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 基
    Figure 2022528799000200
     が、
    Figure 2022528799000201
     (式中、-RB1及び-RB2の各々は、独立して-RBについて定義されたとおりである)
    から独立して選択される、請求項1及び18から21のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 基
    Figure 2022528799000202
     が、
    Figure 2022528799000203
     である、請求項1及び18から21のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 基
    Figure 2022528799000204
     が、
    Figure 2022528799000205
     (式中、-RB1及び-RB2の各々は、独立して-RBについて定義されたとおりである)
    から独立して選択される、請求項1及び18から21のいずれか一項に記載の化合物。
  26. -R1が-R1Xである、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
  27. -R1が-Hである、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
  28. -R1Xが、存在する場合、独立して-F、-R1C又は-R1Fである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
  29. -R1Xが、存在する場合-Fである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
  30. -R1Xが、存在する場合-R1Cである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
  31. -R1Cが、存在する場合-CH3である、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物。
  32. -R2が-R2Xである、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
  33. -R2が-Hである、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
  34. -R2Xが、存在する場合、独立して-F、-R2C又は-R2Fである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。
  35. -R2Xが、存在する場合-Fである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。
  36. -R2Xが、存在する場合-R2Cである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。
  37. -R2Cが、存在する場合-CH3である、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
  38. -R1及び-R2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和C3～6シクロアルキルを形成する、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
  39. -R3が-R3Xである、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
  40. -R3が-Hである、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
  41. -R3Xが、存在する場合-R3Cである、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物。
  42. -R3Cが、存在する場合-CH3である、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物。
  43. -R4が-R4Cである、請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物。
  44. -R4が-R4CCである、請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物。
  45. -R4が-N(R4N1)(R4N2)である、請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物。
  46. -R4Cが、存在する場合、飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～4アルキルである、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物。
  47. -R4Cが、存在する場合-CH3又は-CH2CH3である、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物。
  48. -R4N1が、存在する場合-R4N1Cである、請求項1から47のいずれか一項に記載の化合物。
  49. -R4N1が、存在する場合-Hである、請求項1から47のいずれか一項に記載の化合物。
  50. -R4N1Cが、存在する場合、飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルである、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
  51. -R4N1Cが、存在する場合-CH3又は-CH2CH3である、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
  52. -R4N2が、存在する場合-R4N2Cである、請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物。
  53. -R4N2が、存在する場合-Hである、請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物。
  54. -R4N2Cが、存在する場合、飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～3アルキルである、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物。
  55. -R4N2Cが、存在する場合-CH3又は-CH2CH3である、請求項1から53のいずれか一項に記載の化合物。
  56. -N(R4N1)(R4N2)が、存在する場合、独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、1つ以上の飽和の直鎖又は分岐鎖のC1～4アルキル基で任意選択で置換されている、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物。
  57. -R1及び-R2が異なり、化合物が以下の式
    Figure 2022528799000206
     の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項1から56のいずれか一項に記載の化合物。
  58. -R1及び-R2が異なり、化合物が以下の式
    Figure 2022528799000207
     の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項1から56のいずれか一項に記載の化合物。
  59. 以下の式
    NASMP-01からNASMP-21
    の1つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
  60. 請求項１～５９のいずれか1項に記載の化合物、及び担体、希釈剤、又は賦形剤を含む組成物。
  61. 請求項１～５９のいずれか1項に記載の化合物と、担体又は希釈剤とを混合するステップを含む、組成物を調製する方法。
  62. 療法によるヒト又は動物の身体の治療方法における使用のための、請求項１～５９のいずれか1項に記載の化合物。
  63. 障害の治療方法における使用のための、請求項１～５９のいずれか1項に記載の化合物。
  64. 障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１～５９のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  65. 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、障害の治療方法。
  66. 治療が、細胞代謝の変化に関連する障害の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  67. 治療が、自己免疫障害／炎症性障害、がん、又は破骨細胞により媒介される障害の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  68. 治療が、
    多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、好酸球性白血病、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣がん、化学療法抵抗性がん、放射線抵抗性がん、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  69. 治療が、自己免疫障害／炎症性障害の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  70. 治療が、
    炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、反応性関節炎、感染性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、痛風、成人スティル病、若年性特発性関節炎など)、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、強皮症、肝炎、子宮内膜症、腺筋症、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ブドウ膜炎、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎、肺線維症、アレルギー性疾患(例えば、アトピー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシー、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性胃腸炎、過敏性肺炎など)、アレルギー、I型糖尿病、リウマチ熱、セリアック病、脳炎、卵巣炎、原発性胆汁性肝硬変、インスリン抵抗性糖尿病、自己免疫性副腎不全(アジソン病)、ざ瘡、集簇性ざ瘡、電撃性ざ瘡、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、ベーチェット病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、悪性貧血、真正赤血球性貧血、自己免疫性血液凝固障害、重症筋無力症、自己免疫性多発性神経炎、天疱瘡、リウマチ性心臓炎、グッドパスチャー症候群、心術後症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、過敏性腸症候群、膵炎、胃炎、扁平苔癬、遅延型過敏症、慢性肺炎、肺胞隔炎、肺肉芽腫、歯肉炎、歯内疾患、歯周病、過敏性肺炎、花粉症、アナフィラキシー、皮膚アレルギー、蕁麻疹、痛風、多嚢胞性腎疾患、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、Muckle-Wells症候群、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経炎、臓器又は移植片拒絶、慢性同種移植片拒絶、急性又は慢性移植片対宿主病、皮膚炎、アトピー性皮膚筋炎、グレーブス病、自己免疫性(橋本)甲状腺炎、水泡症、血管炎症候群、免疫複合体媒介性血管炎、気管支炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺浮腫、肺塞栓症、サルコイドーシス、高血圧症、肺気腫、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、BENTA疾患、又は多発性筋炎
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  71. 治療が、
    炎症性関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎など)、乾癬、ループス腎炎、全身性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、汗腺膿瘍、又は多発性硬化症
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  72. 治療が、がんの治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  73. 治療が、
    多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、がん腫、又は肉腫
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  74. 治療が、
    ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、顆粒球性リンパ腫、単球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞細胞リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、T細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、又はバーキットリンパ腫
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  75. 治療が、
    慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性好酸球性白血病、免疫芽球性大細胞型白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、又は形質細胞腫
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  76. 治療が、
    結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、口腔又は咽頭のがん(例えば、唇、舌、口、喉頭、咽頭、唾液腺、頬粘膜のがんなど)、食道がん、胃がん、小腸がん、大腸がん、直腸がん、肝道がん(liver passage cancer)、胆道がん(biliary passage cancer)、膵臓がん、骨がん、結合組織がん、皮膚がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮体がん(corpus cancer)、子宮内膜がん、外陰部がん、膣がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、尿管がん、尿道がん、尿膜管がん、眼がん、神経膠腫、脊髄がん、中枢神経系がん、末梢神経系がん、髄膜がん、甲状腺がん、腺がん(adrenocarcinoma)、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞がん、ブラストグリオーマ(blastoglioma)、絨毛がん、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺がん、胚性がん腫、上衣腫、上皮がん、胃がん、泌尿生殖器がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、血管芽細胞腫、肝細胞がん、腎細胞がん(RCC)、肝がん、大細胞がん、甲状腺髄様がん、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、乏突起神経膠腫、上皮性卵巣がん、乳頭がん、乳頭腺がん、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、皮脂腺がん、精上皮腫、黒色腫、扁平上皮がん、汗腺がん、滑膜腫、甲状腺がん、ブドウ膜黒色腫、又はウィルムス腫瘍
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  77. 治療が、
    結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、胃がん、膵臓がん、骨がん、皮膚がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、眼がん、肝臓がん、神経膠腫、甲状腺がん、腺がん、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、皮膚黒色腫、胃がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、肝細胞がん、腎細胞がん(RCC)、黒色腫、又は扁平上皮がん
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  78. 治療が、
    結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん及び非小細胞肺がんなど)、前立腺がん、膵臓がん、骨がん、肝臓がん、多形性神経膠芽腫、頭頸部がん、又は黒色腫の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  79. 治療が、
    アスキン腫瘍(Askin's tumour)、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、ユーイング肉腫(Ewing's sarcoma)、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、消化管間質性腫瘍(GIST)、粘液肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、皮膚線維肉腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、骨外性軟骨肉腫、骨肉腫、線維肉腫、血管外皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫(lyphangiosarcoma)、リンパ管内皮肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経線維肉腫、叢状線維組織球腫瘍、横紋筋肉腫、又は滑膜肉腫
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  80. 治療が、
    治療難治性がん(例えば、化学療法抵抗性がん及び放射線療法抵抗性がんなど)、転移がん、腫瘍転移、又は再発がん
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  81. 治療が、
    破骨細胞により媒介される障害
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  82. 治療が、
    関節リウマチ、骨粗鬆症、パジェット病、大理石骨病、変形性関節症、異所性骨形成、子宮内膜症に関連する骨量減少、腺筋症、骨の新生物(例えば、原発性腫瘍としての新生物又は腫瘍転移としての新生物など、また例えば、骨がん、骨肉腫、又は骨腫など)、がん関連骨疾患(例えば、乳がん、肺がん、前立腺がん、又は多発性骨髄腫に関連する転移性骨疾患など)、がんに関連する骨石灰化及び骨密度の変化(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)、骨転移(例えば、溶骨性骨転移など)、高カルシウム血症(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)、骨吸収の増加に関連する症状により引き起こされる高カルシウム血症(例えば、ビタミンD中毒、原発性又は三次性副甲状腺機能亢進、固定化、又はサルコイドーシスにより引き起こされる高カルシウム血症など)；又は人工装具インプラント(例えば、人工関節、例えば、膝、臀部等)の無菌性のゆるみ
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
  83. 治療が、
    関節リウマチ、骨粗鬆症、骨の新生物(例えば、原発性腫瘍としての新生物又は腫瘍転移としての新生物など、また例えば、骨がん、骨肉腫、又は骨腫など)、がん関連骨疾患(例えば、乳がん、肺がん、前立腺がん、又は多発性骨髄腫に関連する転移性骨疾患など)、がんに関連する骨石灰化及び骨密度の変化(例えば、がんに関連する高カルシウム血症など)、又は骨転移(例えば、溶骨性骨転移など)
    の治療である、請求項６３に記載の使用、請求項６４に記載の使用、又は請求項６５に記載の方法のための化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753679A (en) 1995-05-10 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Benzyl-piperidine derivatives
HUP0300262A2 (hu) * 2000-03-21 2003-06-28 The Procter And Gamble Co. Heterociklusos oldalláncot tartalmazó metalloproteáz inhibitorok
AU2002357312A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
WO2007003962A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
US20090069304A1 (en) 2006-03-03 2009-03-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-13 selective inhibitor
PE20080932A1 (es) 2006-11-10 2008-07-13 Wyeth Corp Piperidinil 4-arilsulfonamidas n-sustituidas como moduladores de la proteina 1 secretada relacionada con frizzled (sfrp-1)
MX2009005935A (es) 2006-12-06 2009-06-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos biciclicos y su uso como anti-diabeticos.
WO2009020140A1 (ja) 2007-08-06 2009-02-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アダマンチルウレア誘導体
WO2009045382A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Merck & Co., Inc. Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
MX365108B (es) 2012-06-12 2019-05-23 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Derivados piperidina para agonista gpr119.
JP6163214B2 (ja) 2013-03-06 2017-07-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス化合物
GB201311361D0 (en) * 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
WO2016097001A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
EA036923B1 (ru) 2015-01-22 2021-01-15 Миокардиа, Инк. Соединения 4-метилсульфонилзамещенной пиперидинмочевины для лечения дилатационной кардиомиопатии (dcm)

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