CN113766953A - N-酰基-{4-[(4-芳基-苯基)磺酰基甲基]哌啶}化合物及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及治疗性化合物领域。更具体地，本发明涉及下式的某些N‑酰基‑{4‑[(4‑芳基‑苯基)磺酰基甲基]哌啶}化合物(在本文中总称为NASMP化合物)，其可用于例如治疗病症(例如，疾病)，包括例如多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、抗化学疗法性癌症、抗辐射性癌症、炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、化脓性汗腺炎、自身免疫性肝炎等。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物和组合物在例如治疗中的用途。

Description

N-酰基-{4-[(4-芳基-苯基)磺酰基甲基]哌啶}化合物及其治 疗用途
相关申请
本申请涉及2019年4月18日提交的英国(GB)专利申请号1905520.1，其内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及治疗性化合物领域。更具体地，本发明涉及某些N-酰基-{4-[(4-芳基-苯基)磺酰基甲基]哌啶}化合物(在本文中总称为NASMP化合物)，其可用于例如治疗病症(例如，疾病)，包括例如多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、抗化学疗法性癌症、抗辐射性癌症、炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、化脓性汗腺炎、自身免疫性肝炎等。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物和组合物在例如治疗中的用途。
背景技术
本文引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属的现有技术水平。这些出版物中的每个以引用的方式整体据此并入本公开，其程度如同每个单独的出版物具体地和单独地被指示为以引用的方式并入。
在包括下面权利要求的整个说明书中，除非上下文另外要求，否则词语“包含(comprise)”和诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”的变型应理解为包含规定的整数或步骤或整数或步骤的组但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的组。
必须注意，除非上下文另有明确规定，如说明书和所附权利要求中所使用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，对“药物载体”的提及包括两种或更多种此类载体的混合物等。
范围通常在本文中表达为从“约”一个特定值起和/或到“约”另一个特定值。当表达这种范围时，另一个实施方案包括从所述一个特定值和/或到所述另一个特定值。类似地，在通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，将了解具体值形成另一个实施方案。
本公开包括可用于理解本发明的信息。并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前受权利要求书保护的发明有关，也不是承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。
细胞代谢
细胞代谢是一组复杂的生化反应序列，其发生在生物体的细胞中以维持生命。每个反应序列都被称为代谢途径，并且这些途径协同作用以提供能量、合成新分子并分解和去除细胞内的其他分子。一种关键的代谢途径被称为氧化磷酸化，这是由电子通过称为电子传递复合物的载流子转移形成以三磷酸腺苷(ATP)形式的能量的过程。代谢途径的其他实例包括糖酵解(葡萄糖分解释放ATP的过程)和β氧化(脂肪酸分解的过程)。
糖酵解发生在细胞质中。葡萄糖(糖酵解的底物)通过一系列十种酶催化的反应转化为丙酮酸。此种丙酮酸反过来转化为乳酸，即糖酵解的最终产物。ATP是通过磷酸盐从底物转移到ATP或底物磷酸化而直接形成的。一些丙酮酸进入三羧酸(TCA)循环，而大部分最终产物乳酸被冲出细胞。氧化磷酸化发生在细胞的线粒体中。谷氨酰胺、葡萄糖或脂肪酸是电子传递链的供应者，并且ATP是通过氧作为最终电子受体的一系列氧化还原反应形成的。一系列氧化还原反应通过电子传递链的四个复合物发生，然后其在线粒体内膜中产生电化学梯度。质子通过ATP合酶返回线粒体基质，并且此过程与ATP合成耦合。每1mol葡萄糖产生总共36mol ATP。
某些类型细胞的代谢特性可以变化很大。例如，癌细胞的能量产生异常地偏向于有氧糖酵解(称为Warburg效应的过程)，并且显示出脂肪酸合成增加和氨基酸谷氨酰胺代谢率增加。另外，癌细胞代谢的变化可使其对治疗产生抗性，并且一些研究表明，化学抗性至少部分地由线粒体代谢和氧化磷酸化驱动，而癌细胞中高水平的ATP可导致化学治疗剂流出增加并促进缺氧相关的药物抗性。
与癌细胞类似，免疫细胞根据其活化状态及其接收到的刺激信号显示出代谢的变化。免疫代谢领域是对免疫学和代谢之间界面的研究，因为它涉及免疫细胞功能的管理，以及它们在慢性炎性疾病和癌症中的作用等。
慢性炎性疾病
炎症是由于身体损伤引起的组织免疫响应。急性炎症是在身体损伤或感染后保护和治愈身体的正常的保护性反应，其特征是损伤部位发热、肿胀和发红。然而，如果炎症持续长时间段，那么它会变成慢性的。慢性炎症是一系列疾病状态(包括类风湿性关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和银屑病)的标志和促成因素。
炎症过程是复杂的，并且涉及改变生理反应的分子和细胞信号的生物级联。在损伤部位，细胞释放分子信号诸如细胞因子和白细胞介素，从而导致受影响区域发生许多变化，包括血管扩张、血流量增加、血管通透性增加、白细胞(leukocyte)(白细胞(whiteblood cell))侵袭，以及含有如免疫球蛋白(抗体)的蛋白质的液体渗出。炎症级联涉及几种不同类型的白细胞，包括粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。然而，慢性炎症主要由单核细胞和长寿巨噬细胞介导；单核细胞一旦离开血流并进入组织就会成熟为巨噬细胞。巨噬细胞吞噬和消化微生物、外来入侵者和衰老细胞，并且巨噬细胞释放几种不同的化学介质，包括肿瘤坏死因子-α(TNFα)、白细胞介素(例如，IL-1、IL-6、IL-12和IL-23)和维持炎症反应的前列腺素。在后期，包括淋巴细胞的其他细胞侵入受影响的组织。最近的证据表明，许多异常免疫响应是由于代谢过程中断而发生的，并且改变细胞代谢可增强或降低免疫响应。因此，单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞代谢(免疫代谢)的改变对于驱使疾病至关重要。
因此，存在多种慢性炎性疾病的共同病理基础。另外，在其他疾病(包括癌症和代谢疾病，诸如肥胖、动脉粥样硬化和糖尿病)中也观察到慢性炎症的特征。
最常见的慢性炎性疾患之一为影响全球多达2％的人口的疾患类风湿性关节炎(RA)。虽然它是复杂的疾病，但存在在一系列其他疾病中常见的与RA的进展相关的许多生理、细胞和生化因素，所述其他疾病包括具有自身免疫(例如，多发性硬化症)、炎症(例如，动脉粥样硬化和癌症)、骨丢失(例如，骨质疏松症)和增殖(例如，血液学恶性肿瘤)成分的那些疾病。这使得对RA的理解不仅对于研究更广泛的疾病很重要，而且还表明通过修改这些常见过程起作用的药剂可具有超越RA的效用。后者通过临床实践得到证实，其中RA药物已被证明在各种其他疾患下具有广泛的效用。
类风湿性关节炎及相关的自身免疫性/炎性疾病
类风湿性关节炎(RA)是自身免疫性病症，其特征是多个关节滑膜内衬的慢性炎症，伴有进行性关节退化。RA通常影响手腕和手的关节，并且还可影响肘部、肩部、髋部、颈部和膝盖，从而导致严重的疼痛和残疾(参见例如，Scott等人，2010)。世界卫生组织(WHO)2010年全球疾病负担更新估计，2370万人患有RA，其中由于所述疾患与年龄增长之间的关联，发病率上升。
如对于所有自身免疫性病症一样，RA的确切病因仍不清楚，尽管可能的触发因素包括自我耐受性降低、对环境因素的异常反应、感染性因子和激素刺激(参见例如，Klareskog等人，2006；Firestein等人，2005)。所述疾患的主要特征是先天免疫和适应性免疫失调，其中促炎和抗炎细胞因子失衡，骨髓腔中破骨细胞介导的降解和成骨细胞介导的沉积之间的平衡发生变化(参见例如，Kleyer等人，2014；Jung等人，2014)。
在细胞水平上，RA的发展通常始于T细胞浸润受影响关节的滑膜内衬；然后这导致通过细胞间接触活化单核细胞、巨噬细胞和滑膜成纤维细胞，且随后释放各种细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α(TNFα)和促炎性白细胞介素，诸如IL-1、IL-6、IL-12和IL-23(参见例如，Astry等人，2011)。然后这些促炎细胞因子有助于协调几个复杂的信号转导级联，包括NFκB、干扰素调节因子(IRF)、Toll样受体(TLR)和Jak/STAT途径(参见例如，Malemud等人，2010)，所述途径导致诱导编码传播炎性反应并还促进组织破坏的各种产物的基因。这些产物包括组织降解酶，诸如胶原酶、基质金属蛋白酶(MMP)、组织蛋白酶和其他促炎因子，诸如选择素、整合素、白三烯、前列腺素、趋化因子和其他细胞因子(参见例如，McInnes等人，2011；Chimenti等人，2015)。另外，这些细胞还增加MMP的产生，从而导致细胞外基质的降解和关节内软骨的丢失(参见例如，Sun，2010)，这一过程还涉及称为破骨细胞的一类特殊的细胞和称为核因子κ-B配体的受体活化剂(RANKL)的因子(参见例如，Takayanagi，2009)。
RANKL是破骨细胞生成的重要因素，并且RANKL产生的上调导致破骨细胞分化增加并最终导致骨破坏(参见例如，Long等人，2012)。RA的炎性反应导致淋巴细胞、树突状细胞和巨噬细胞的积聚，所有细胞都在局部运作以产生细胞因子和其他促炎性介质，诸如TNFα和IL-6，这进一步增强RANKL对骨破坏的作用。另外，炎症级联导致滑膜细胞增生(参见例如，Takayanagi，2009)，这继而导致滑膜增厚和血管化形成称为血管翳的破坏性和侵袭性组织。血管翳含有破坏骨的破骨细胞和参与软骨破坏的金属蛋白酶。因此，RANKL轴对RA的进展和病理学以及骨免疫系统(免疫系统和骨系统之间的相互作用)至关重要，所述骨免疫系统是许多不同疾病状态的病理学的核心。
免疫代谢在RA中的作用
所有细胞都产生三磷酸腺苷(ATP)，即作为燃料的高能分子，并合成大分子以维持其基本细胞功能，无论它们是活跃的、复制的还是静止的(参见例如，Spies等人，2012)。这些生物能需求通过细胞内相互关联的代谢途径得到满足：糖酵解(葡萄糖分解的第一步)、三羧酸循环(从碳水化合物、脂肪和蛋白质中释放储存的能量的一系列反应)和氧化磷酸化(通过电子转移形成ATP的过程)。这些途径的变化驱动免疫细胞从淋巴细胞到单核细胞以及巨噬细胞和树突状细胞的效应子功能，并且还能够调节细胞命运。
在包括RA的慢性炎性疾病中，免疫系统的活化消耗了非常大量的能量(高达2,000kJ/天)(参见例如，Straub等人，2010)。免疫系统至少部分地使用此种能量来维持慢性炎性状态以对环境信号作出反应(参见例如，Procaccini等人，2012；Nutsch等人，2011)，并且因此免疫学和代谢之间的相互作用在慢性炎性疾病的病理生理学中起重要作用(参见例如，Perl，2017；Ganeshan等人，2014)。
在RA的免疫细胞中看到参与炎症的细胞的几种代谢变化(参见例如，Weyand等人，2017a)。慢性刺激和滑膜微环境改变RA中的T细胞和巨噬细胞代谢。例如，来自RA患者的T细胞显示6-磷酸果糖2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)(参与ATP生成和自噬的酶)的表达降低(参见例如，Yang等人，2013)，而来自RA患者的巨噬细胞产生的ATP水平高于来自健康个体的细胞(参见例如，Weyand等人，2017b)。除了细胞的直接变化外，RA滑膜中的缺氧环境(参见例如，Fearon等人，2016)造成慢性线粒体超极化，这也见于系统性红斑狼疮(SLE)和来自RA患者的成纤维细胞样滑膜细胞中；与来自非炎症环境的细胞相比，存在向糖酵解的转变(参见，例如Garcia-Carbonnel等人，2016)。因此，调节ATP或改变免疫细胞代谢的剂在用于治疗慢性炎性疾病诸如RA、SLE、炎性肠病(IBD)、银屑病和动脉粥样硬化方面具有巨大潜力。
细胞代谢与癌症
ATP形式的细胞能量通过两种主要途径产生：线粒体氧化磷酸化和细胞质糖酵解。在正常细胞中，糖酵解之后使用线粒体的氧化磷酸化机制氧化丙酮酸，并且这是产生ATP的主要途径。然而，在癌细胞中，糖酵解被上调且乳酸在细胞的胞质中发酵，这一过程称为Warburg效应。因此，重新编程的代谢是癌症的标志，并且有助于细胞在应激条件下的生长和增殖。
线粒体代谢对于癌细胞增殖所需的结构单元的产生也很重要，并且癌细胞也需要线粒体氧化代谢来维持其氧化还原平衡。大多数癌细胞显示功能性线粒体并且能够通过线粒体代谢产生ATP(参见例如，Koppenol，2011)。根据细胞环境，线粒体作为线粒体ATP生成的天然副产品，显著地有助于细胞活性氧物质(ROS)的产生。ROS的形成是由于分子氧的不完全还原而发生的，并且在癌细胞中，已证明ROS通过诱导致癌信号、遗传不稳定性和DNA突变来促进肿瘤的发展和进展(参见例如，Weinberg等人，2010)。然而，当ROS的产生超过细胞内ROS解毒系统的能力时，就会产生细胞毒性。因此，癌细胞必须严格控制其代谢机制，以维持ROS生成和清除之间的平衡。
因此，细胞和线粒体代谢的变化对肿瘤的生长和增殖至关重要。事实上，已证明线粒体生物发生和相关的氧化磷酸化增加促进肿瘤转移(参见例如，LeBleu等人，2014)，同时减少氧化磷酸化也被提出作为靶向癌症干细胞的手段(参见例如，Fiorillo等人，2016年)。数据还显示，线粒体电子传递链的靶向组分可具有抗癌作用。例如，通过抗糖尿病二甲双胍的复合物I抑制抑制肿瘤发生(参见例如，Evans等人，2005年；Pollak等人，2014年；Wheaton等人，2014年；Bridges等人，2014年)，同时新型电子传递小分子抑制剂也在癌症异种移植模型中显示出抗肿瘤活性(参见例如，Ellinghaus等人，2013)。因此，改变细胞代谢正在成为防止癌症生长和进展以及克服对化学疗法的抗性和防止转移的手段。
骨免疫系统和骨病症
骨免疫系统是免疫系统和骨骼系统之间的组合和相关相互作用的术语。
在正常生理条件下，骨骼系统为重要器官提供支持、移动、保护，并为钙和磷酸盐提供矿物质库。为了实现并适应这些功能，骨骼处于动态平衡状态，其特征是连续的破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨沉积(参见例如，Karsenty等人，2002)。此种生物过程被称为骨“重塑”，并且以与产生关键破骨细胞分化因子(包括上述RANKL)的成骨细胞和通过在降解骨时产生成骨细胞介质来促进骨形成的破骨细胞结合的方式发生。
先天性和适应性免疫细胞都通过各种细胞表面和分泌介质对破骨细胞和成骨细胞发挥作用(参见例如，Takayanagi，2009)。破骨细胞前体上RANKL受体(RANK)的活化启动了一系列转录变化，其导致破骨细胞的形成和骨吸收所需机制的表达，包括附着于骨、酸分泌和蛋白水解所需的分子。对破骨细胞分化重要的许多转录因子是免疫响应的关键调节因子，诸如NFκB和活化的T细胞的核因子c1(NFATc1)，并且此过程也被涉及炎症的因子(诸如TNFα和IL-6)增强。
除了在RA的进展和发病机制中的关键作用外，骨免疫系统在包括骨质疏松症和其他骨病症和癌症的许多其他疾病中也起关键作用(参见例如，Dallas等人，2011)。
骨质疏松症是常见疾病，其特征是骨密度降低、骨组织退化和骨折风险增加。许多因素导致骨质疏松症的发病机制，包括不良饮食、缺乏运动、吸烟和过量饮酒。骨质疏松症的发生还与炎性疾病诸如类风湿性关节炎、内分泌疾病诸如甲状腺毒症以及某些药物治疗诸如糖皮质激素治疗有关。事实上，骨质疏松相关脆性骨折代表风湿性疾病(诸如RA、系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎)患者可发生的最重要的并发症之一。
骨的佩吉特氏病(Paget’s disease)是常见的原因不明的病症，其特征是骨转换增加和骨重建紊乱，其中破骨细胞和成骨细胞活性增加区域。尽管佩吉特氏骨通常比正常骨密度大，但异常的结构导致骨在机械上变弱，从而导致骨畸形且病理性骨折的易感性增加。
已证明IL-6、TNFα和RANKL信号在破骨细胞过度活动和随后骨丢失增加中起主要作用(参见例如，Tanaka等人，2003；Roodman，2006)。已通过抗RANKL的单克隆抗体AMG-162(
Figure BDA0003306460590000091
Amgen)治疗骨质疏松症/多发性骨髓瘤的临床试验的完成，以及通过越来越多的证据证明抗TNFα和抗IL-6疗法也预防关节炎疾病中的骨丢失，验证了影响这些途径的药物的使用(参见例如，Ogata等人，2012；Billiau，2010)。
骨免疫系统与癌症
许多类型的癌症都会影响骨。癌症相关骨疾病可表现为高钙血症的发生或溶骨性和/或骨硬化性转移的发展。破骨细胞骨吸收增加在这两种疾患的发病机制中起关键作用。虽然几乎任何癌症都可并发骨转移，但最常见的来源是多发性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌。与高钙血症相关的最常见肿瘤是多发性骨髓瘤、乳腺癌和肺癌。
如上所述，RANK/RANKL信号传导对于骨骼重塑期间发生的破骨细胞形成和骨吸收至关重要。虽然生理水平的RANK/RANKL信号传导刺激乳腺上皮细胞的增殖和细胞存活，但最近已证明这些组织中的异常RANK/RANKL信号传导影响乳腺肿瘤发生的发生和进展，并且已证明使用狄诺塞麦(
Figure BDA0003306460590000101
Amgen)阻断RANKL信号传导有效预防乳腺癌患者的骨转移的继发性并发症(诸如病理性骨折)和高钙血症(参见例如，Steger等人，2011)。
阻断RANK/RANKL信号传导的疗法也可降低促骨癌转移到骨的能力。已证明通过人上皮肿瘤细胞以及黑色素瘤细胞表面上RANK的信号传导在这些肿瘤细胞中诱导趋化反应，而在黑色素瘤转移的小鼠模型中，用骨保护素(中和RANKL受体RANK)对小鼠进行治疗性治疗显著减少了骨内的肿瘤负荷，但没有减少其他器官内的肿瘤负担。
除了RANKL在癌症中的作用外，越来越多的证据表明，通过诸如TNFα的分子活化NFκB可在血液系统恶性肿瘤(诸如骨髓瘤和淋巴瘤)和实体瘤(诸如乳腺癌、前列腺癌和肺癌)的促进和进展中起主要作用(参见例如，Baud等人，2009)。人们也越来越意识到炎症和骨免疫系统在癌症和在发展对放射疗法和化学疗法剂的抗性中的作用和重要性。此外，已表明炎症实际上是癌症的基本特征之一(参见例如，Mantovani，2009)。因此，通过预防NFκB活化来提高抗癌治疗的功效是增强现有治疗方案的有希望的策略，并且目前正在研究中，最显著的是用于治疗多发性骨髓瘤。
正常细胞凋亡途径的缺陷也与肿瘤细胞生长的发展和进展以及炎症有关。细胞凋亡(程序性细胞死亡)在去除异常细胞中起关键作用；信号传导级联的缺陷(通常导致其诱导)在肿瘤发生中起关键作用。放射疗法和许多化学治疗剂通过引起细胞损伤而起作用，这通常会诱导细胞凋亡；因此，途径中的缺陷也降低此类剂的有效性。导致细胞凋亡的信号传导路径中最重要的效应分子称为半胱天冬酶，它可由许多刺激物触发，包括与其受体结合的TNFα。在许多肿瘤类型中发现了编码半胱天冬酶的基因突变，所述癌症类型包括胃癌、乳腺癌、肾细胞癌和宫颈癌，以及常见的T细胞淋巴母细胞淋巴瘤和基底细胞成釉细胞瘤(参见例如，Philchenkov等人,2004)。活化半胱天冬酶并因此使细胞对细胞凋亡敏感的化合物作为单一剂或在增强现有癌症化学疗法和放射疗法的有效性方面作为癌症疗法将是非常有效的。
调节细胞和免疫代谢、预防炎症和改变骨免疫系统的剂
本发明人已鉴定出新化合物，例如，其调节细胞和免疫代谢、预防炎症和改变骨免疫系统，并因此可用于治疗如本文所述的对应病症。
不希望受任何特定理论的束缚，本发明人相信此作用可通过涉及通过减少细胞ATP来调节细胞和免疫细胞代谢的机制，从而对炎症信号传导产生作用。
已知化合物
Greig等人，2010a描述了用于治疗以下的某些联苯-4-磺酸酰胺：炎症和/或关节破坏和/或骨丢失；由免疫系统过度和/或不适当和/或长时间活化介导的病症；炎症和自身免疫性病症，例如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、炎性肠病和强直性脊柱炎；与骨丢失相关的病症，诸如与类风湿性关节炎、骨质疏松症、癌症相关骨病和佩吉特氏病中的过度破骨细胞活动相关的骨丢失；和癌症，诸如血液系统恶性肿瘤和实体瘤。其中所示化合物的实例包括以下：
Figure BDA0003306460590000121
Patel等人，2014和Patel等人，2016描述了用于治疗以下的某些取代的N-(4-羟基-4-甲基-环己基)-4-苯基-苯磺酰胺和N-(4-羟基-4-甲基-环己基)-4-(2-吡啶基)苯磺酰胺化合物(例如，HMC-C-01，如下所示)：炎症和/或关节破坏和/或骨丢失；由免疫系统过度和/或不适当和/或长时间活化介导的病症；炎症和自身免疫性病症，例如类风湿性关节炎；银屑病；银屑病关节炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；哮喘；动脉粥样硬化；炎性肠病；强直性脊柱炎；多发性硬化症；系统性红斑狼疮；干燥综合征；与骨丢失相关的病症，诸如与类风湿性关节炎、骨质疏松症、癌症相关骨病或佩吉特氏病中的过度破骨细胞活动相关的骨丢失；癌症，诸如血液系统恶性肿瘤，诸如多发性骨髓瘤、白血病或淋巴瘤，或实体瘤癌症，诸如膀胱癌、乳腺癌(女性和/或男性)、结肠癌、肾细胞癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、脑癌、皮肤癌、甲状腺癌、基底细胞成釉细胞瘤或黑色素瘤；与纤维化相关的病症，诸如系统性硬化症或硬皮病；或罕见的血管炎，诸如白塞氏病(
Figure BDA0003306460590000123
disease)。
Figure BDA0003306460590000122
Riemer等人，1996描述了下式的某些苄基哌啶衍生物，据称它们可用于治疗由多巴胺系统损伤引起的精神病症。
Figure BDA0003306460590000131
Duan等人，2003描述了下式的某些巴比妥酸衍生物，据称它们可用作TACE抑制剂。
Figure BDA0003306460590000132
Li等人，2006描述了下式的某些化合物，据称它们是11-β羟基类固醇脱氢酶I型(11β-HSD1)的抑制剂。
Figure BDA0003306460590000133
Hayashi等人，2007描述了下式的某些化合物，据称所述化合物可用作MMP-13选择性抑制剂。
Figure BDA0003306460590000134
Moore等人，2008描述了下式的某些化合物，据称所述化合物可用作分泌型卷曲相关蛋白-1的调节剂，以用于治疗骨质疏松症、关节炎、COPD等。
Figure BDA0003306460590000141
Fang等人，2008描述了下式的某些化合物，据称所述化合物可用于治疗代谢性病症，诸如糖尿病(I型和II型)、肥胖症和相关病症。
Figure BDA0003306460590000142
Horiuchi等人，2009描述了下式的某些化合物，据称所述化合物可用于治疗糖尿病。
Figure BDA0003306460590000143
Lack等人，2011描述了某些化合物(参见其中第8566页的表1)，据称所述化合物可用作治疗前列腺癌的雄激素受体抑制剂。
Lee等人，2003描述了下式的某些哌啶衍生物，据称它们可用作GPR119激动剂。
Figure BDA0003306460590000144
Bilotta等人，2014描述了下式的某些化合物，据称所述化合物可用于治疗HCV感染。
Figure BDA0003306460590000151
具有改进性质的新化合物
除了具有优异的生物性质，例如，类似于或优于相关的磺酰胺化合物(例如，如Greig等人，2010a、Patel等人，2014和Patel等人，2016中所述)，本文所述的NASMP化合物具有几乎不形成或不形成不希望的磺酰胺代谢物的另外的优势。
例如，如本文提供的数据所证明的，相关磺酰胺化合物(例如，参考化合物HMC-C-01-A)产生具有长半衰期的联芳基磺酰胺代谢物(例如，MET-001)，并因此在循环中持续存在。此种联芳基磺酰胺代谢物可在大鼠内诱导代谢，从而使啮齿动物毒性评估复杂化，并且继而可能影响所述化合物供人使用的开发性。因此，形成联芳基磺酰胺代谢物的倾向较低的化合物具有更大的供人使用的潜在开发性。
如本文提供的数据所证明的，与已知的磺酰胺化合物相比，NASMP化合物显示出形成联芳基磺酰胺代谢物的倾向大大降低，并因此发展供人使用的适用性大大增加。
另外，本文所述的NASMP化合物具有与相关磺酰胺化合物的性质相同且通常更好的其他有利性质，包括例如改善的代谢和溶解性。
如果药物要用于临床，那么它必须具有合适的药代动力学特征。它必须表现出足够的吸收，以允许以适合作用于治疗目标的水平向人给药。溶解度是驱动化合物从胃肠道吸收进入循环的关键因素。另外，药物必须具有足够的分布和代谢特征，以确保给药可以规则间隔发生，例如每天一次或两次。
本文所述的NASMP化合物显示出良好的溶解性，并因此具有从胃肠道吸收的良好倾向。
本文所述的NASMP化合物在其体外代谢稳定性和形成代谢诱导联芳基磺酰胺代谢物(例如，类似于MET-001)的倾向降低方面也显示出显著优势。
与药效学(药物对身体的作用)和安全性(不良作用)特性的优化相比，药物代谢和药代动力学特性(吸收、分布、代谢、排泄-ADME)的优化是具有同等挑战性和重要性的发展障碍。本文所述的NASMP化合物通过改善其代谢和药代动力学特性而提供作为口服治疗剂的显著优势(与已知化合物相比)，其中对生物靶标的效力几乎没有或没有变化损失。
如本文所述，本文所述的NASMP化合物结合了用于治疗例如自身免疫性/炎性病症和癌症的剂的所需特征。
发明内容
本发明的一个方面涉及如本文所述的某些取代的N-酰基-{4-[(4-芳基-苯基)磺酰基甲基]哌啶}化合物(在本文中总称为NASMP化合物)。
本发明的另一方面涉及一种组合物(例如，药物组合物)，其包含如本文所述的NASMP化合物以及载体、稀释剂或赋形剂(例如，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂)。
本发明的另一方面涉及一种制备组合物(例如，药物组合物)的方法，其包括将如本文所述的NASMP化合物以及载体、稀释剂或赋形剂(例如，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂)混合的步骤。
本发明的另一方面涉及一种如本文所述的NASMP化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法，例如用于治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法。
本发明的另一方面涉及如本文所述的NASMP化合物在制造用于治疗例如治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种治疗例如如本文所述的病症(例如，疾病)的方法，其包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的如本文所述的NASMP化合物，优选以药物组合物的形式。
本发明的另一方面涉及一种药盒，其包含(a)如本文所述的NASMP化合物，优选作为药物组合物且在合适的容器中和/或以合适的包装提供；和(b)使用说明书，例如关于如何施用化合物的书面说明。
本发明的另一方面涉及可通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法获得的NASMP化合物。
本发明的另一方面涉及通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法获得的NASMP化合物。
本发明的另一方面涉及适用于本文所述的合成方法的如本文所述的新型中间体。
本发明的另一方面涉及如本文所述的此类新型中间体在本文所述的合成方法中的用途。
如本领域技术人员将理解的，本发明的一个方面的特征和优选实施方案也将涉及本发明的其他方面。
附图说明
图1是通过经口灌胃以10mg/kg/天(空心圆)和对照(实心圆)给药的发明化合物NASMP-01-A的平均关节炎指数随时间(给药日)变化的图。
图2是通过经口灌胃以10mg/kg/天(空心圆)和对照(实心圆)给药的参考化合物CHMSA-01-A的平均关节炎指数随时间(给药日)变化的图。
图3是通过经口灌胃以10mg/kg/天(空心圆)和对照(实心圆)给药的测试参照CHMSA-03-A的平均关节炎指数随时间(给药日)变化的图。
图4是以10mg/kg/天(空心圆)、对照(实心圆)和阳性对照上市药物依那西普(etanercept)(三角形)给药的参考化合物ABD899的关节炎指数随时间(给药日)变化的图。
图5是以10mg/kg/天(空心圆)和对照(实心圆)给药的参考化合物HMC-C-01-A的关节炎指数随时间(给药日)变化的图。
具体实施方式
化合物
本发明的一个方面涉及某些取代的N-酰基-{4-[(4-芳基-苯基)磺酰基甲基]哌啶}化合物，其涉及以下联苯和吡啶基-苯基化合物：
Figure BDA0003306460590000191
因此，本发明的一个方面是下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中＝X-、-R1、-R2、-R3、-R4、-RA、-RB、m和n如本文所定义(为方便起见，在本文中总称为“N-酰基-{4-[(4-芳基-苯基)磺酰基甲基]哌啶}化合物”和“NASMP化合物”)：
Figure BDA0003306460590000192
哌啶环
除非另有说明，否则哌啶环上取代基的所有相对取向和哌啶环的所有构象(“椅式”、“船式”、“扭转式”等)都意图涵盖在提及未指定特定取向和/或构象的化合物中。
将哌啶环的氮原子连接到C(＝O)R4基团的键可能受到限制旋转并且可能产生旋转异构体。除非另有说明，否则所有此类旋转异构体都意图涵盖在提及未指定特定旋转异构体的化合物中。
-R1和-R2所连接的碳的构型
注意，根据基团-R1和-R2的特性，它们所连接的碳原子可为手性的，并且因此可能呈(R)或(S)构型。
除非另有说明，否则所有此类构型都意图涵盖在提及未指定特定构型的化合物中。
一种构型的化合物可指示如下：
Figure BDA0003306460590000201
其他构型的化合物可指示如下：
Figure BDA0003306460590000202
哌啶环上的其他取代基
为了避免疑问，意图除了-R3(其可为-H)和-C(＝O)R4外，哌啶环不具有其他非氢取代基。
联芳基的构象
注意，根据“m”基团-RA、“n”基团-RB和X的特性，可能存在围绕连接两个芳基的单键的自由旋转。
Figure BDA0003306460590000211
为了避免疑问，意图涵盖所有此类旋转构象(即，围绕连接两个芳基的单键的不同旋转)。例如，下式旨在等效并表示相同基团：
Figure BDA0003306460590000212
实施方案
本发明的一些实施方案包括以下：
(1)下式的化合物：
Figure BDA0003306460590000221
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中：
-X＝独立地为-CH＝或-N＝；
“m”独立地为0、1、2或3；
每个-RA独立地为-F、-Cl、-RAC、-RAF或-CN；
-RAC独立地为饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RAF独立地为饱和的直链或支链C1-3氟烷基；
“n”独立地为0、1或2；
每个-RB独立地为-F、-Cl、-RBC、-RBF或-CN；
-RBC独立地为饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RBF独立地为饱和的直链或支链C1-3氟烷基；
-R1独立地为-H或-R1X；
-R1X独立地为-F、-R1C或-R1F；
-R1C独立地为饱和的直链或支链C1-3烷基；
-R1F独立地为饱和的直链或支链C1-3氟烷基；
-R2独立地为-H或-R2X；
-R2X独立地为-F、-R2C或-R2F；
-R2C独立地为饱和的直链或支链C1-3烷基；
-R2F独立地为饱和的直链或支链C1-3氟烷基；
或-R1和-R2连同它们所连接的碳原子一起形成饱和的C3-6环烷基；
-R3独立地为-H或-R3X；
-R3X独立地为-R3C或-R3F；
-R3C独立地为饱和的直链或支链C1-3烷基；
-R3F独立地为饱和的直链或支链C1-3氟烷基；
-R4独立地为-R4C、-R4CC或-N(R4N1)(R4N2)；
-R4C独立地为饱和的直链或支链C1-6烷基；
-R4CC独立地为饱和的C3-6环烷基；
-R4N1独立地为-H或-R4N1C；
-R4N1C独立地为饱和的直链或支链C1-4烷基；
-R4N2独立地为-H或-R4N2C；并且
-R4N2C独立地为饱和的直链或支链C1-4烷基。
或-N(R4N1)(R4N2)独立地为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并且任选地被一个或多个饱和的直链或支链C1-4烷基取代。
除非另有说明，否则在示出或描述具有一个或多个手性中心且可能有两种或更多种立体异构体的化合物的情况下，所有此类立体异构体均单独地(例如，如与一种或多种其他立体异构体分离)和作为混合物(例如，作为两种或更多种立体异构体的等摩尔或非等摩尔混合物)公开和涵盖。例如，除非另有说明，否则在化合物具有一个手性中心的情况下，(R)和(S)对映异构体中的每一个均单独地(例如，如与另一个对映异构体分离)和作为混合物(例如，作为两种对映异构体的等摩尔或非等摩尔混合物)公开和涵盖。
为了避免疑问，当-X＝为-CH＝且“m”为非零时，则-X＝可为-C(RA)＝。
术语“饱和的直链或支链C1-3烷基”意指-CH3(甲基)、-CH2CH3(乙基)、-CH2CH2CH3(正丙基)和-CH(CH3)2(异丙基)。
术语“饱和的直链或支链C1-4烷基”另外包括-CH2CH2CH2CH3(正丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)和-C(CH3)3(叔丁基)。
术语“饱和的直链或支链C1-6烷基”另外包括例如-CH2CH2CH2CH2CH3(正戊基)、-CH2CH2CH(CH3)2(异戊基)、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3(正己基)、-CH2CH2CH2CH(CH3)2(异己基)等。
术语“饱和的直链或支链C1-3氟烷基”意指被一个或多个氟基取代的饱和的直链或支链C1-3烷基。因此，C1-3氟烷基包括例如-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2F等。
术语“饱和C3-6环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
基团＝X-
(2)根据(1)所述的化合物，其中-X＝为-CH＝。
(3)根据(1)所述的化合物，其中-X＝为-N＝。
指数“m”
(4)根据(1)至(3)中任一项所述的化合物，其中“m”独立地为0、1或2。
(5)根据(1)至(3)中任一项所述的化合物，其中“m”为1或2或3。
(6)根据(1)至(3)中任一项所述的化合物，其中“m”为1或2。
(7)根据(1)至(3)中任一项所述的化合物，其中“m”为1。
(8)根据(1)至(3)中任一项所述的化合物，其中“m”为2。
(9)根据(1)至(3)中任一项所述的化合物，其中“m”为3。
基团-RA
(10)根据(1)至(9)中任一项所述的化合物，其中每个-RA，如果存在，独立地为-F、-Cl或-CN。
(11)根据(1)至(9)中任一项所述的化合物，其中每个-RA，如果存在，为-F。
(12)根据(1)至(9)中任一项所述的化合物，其中每个-RA，如果存在，为-Cl。
基团-RAC
(13)根据(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中每个-RAC，如果存在，为-CH3。
基团-RAF
(14)根据(1)至(13)中任一项所述的化合物，其中每个-RAF，如果存在，为-CF3。
指数“n”
(15)根据(1)至(14)中任一项所述的化合物，其中“n”独立地为1或2。
(16)根据(1)至(14)中任一项所述的化合物，其中“n”为0。
(17)根据(1)至(14)中任一项所述的化合物，其中“n”为1。
(18)根据(1)至(14)中任一项所述的化合物，其中“n”为2。
基团-RB
(19)根据(1)至(18)中任一项所述的化合物，其中每个-RB，如果存在，独立地为-F、-Cl或-CN。
(20)根据(1)至(18)中任一项所述的化合物，其中每个-RB，如果存在，为-F。
(21)根据(1)至(18)中任一项所述的化合物，其中每个-RB，如果存在，为-Cl。
基团-RBC
(22)根据(1)至(21)中任一项所述的化合物，其中每个-RBC，如果存在，为-CH3。
基团-RBF
(23)根据(1)至(22)中任一项所述的化合物，其中每个-RBF，如果存在，为-CF3。
末端芳基
(24)根据(1)所述的化合物，其中基团：
Figure BDA0003306460590000271
独立地选自：
Figure BDA0003306460590000272
其中-RA1、-RA2、-RA3、-RA4和-RA5中的每一个独立地如对-RA所定义。
(25)根据(1)所述的化合物，其中基团：
Figure BDA0003306460590000281
独立地选自：
Figure BDA0003306460590000282
其中-RA1、-RA2、-RA3、-RA4和-RA5中的每一个独立地如对-RA所定义。
(26)根据(1)所述的化合物，其中基团：
Figure BDA0003306460590000283
独立地选自：
Figure BDA0003306460590000284
其中-RA1、-RA3和-RA5中的每一个独立地如对-RA所定义。
(27)根据(1)所述的化合物，其中基团：
Figure BDA0003306460590000291
为：
Figure BDA0003306460590000292
其中-RA1和-RA3中的每一个独立地如对-RA所定义。
连接亚苯基
(28)根据(1)和(24)至(27)中任一项所述的化合物，其中基团：
Figure BDA0003306460590000293
独立地选自：
Figure BDA0003306460590000294
其中-RB1和-RB2中的每一个独立地如对-RB所定义。
(29)根据(1)和(24)至(27)中任一项所述的化合物，其中基团：
Figure BDA0003306460590000295
独立地选自：
Figure BDA0003306460590000301
其中-RB1和-RB2中的每一个独立地如对-RB所定义。
(30)根据(1)和(24)至(27)中任一项所述的化合物，其中基团：
Figure BDA0003306460590000302
为：
Figure BDA0003306460590000303
(31)根据(1)和(24)至(27)中任一项所述的化合物，其中基团：
Figure BDA0003306460590000304
独立地选自：
Figure BDA0003306460590000305
其中-RB1和-RB2中的每一个独立地如对-RB所定义。
联芳基基团
(32)根据(1)所述的化合物，其中基团：
Figure BDA0003306460590000311
独立地选自：
Figure BDA0003306460590000312
其中：
-RA1、-RA3和-RA5中的每一个独立地如对-RA所定义；并且
-RB2独立地如对-RB所定义。
(33)根据(1)所述的化合物，其中基团：
Figure BDA0003306460590000313
独立地选自：
Figure BDA0003306460590000321
其中：
-RA1和-RA3中的每一个独立地如对-RA所定义；并且
-RB2独立地如对-RB所定义。
(34)根据(1)所述的化合物，其中基团：
Figure BDA0003306460590000322
为：
Figure BDA0003306460590000323
其中-RA1和-RA3中的每一个独立地如对-RA所定义。
基团-RA1
(35)根据(24)至(34)中任一项所述的化合物，其中-RA1，如果存在，独立地为-F、-Cl、-RA1C、-RA1F或-CN。
(36)根据(24)至(34)中任一项所述的化合物，其中-RA1，如果存在，独立地为-F、-Cl或-CN。
(37)根据(24)至(34)中任一项所述的化合物，其中-RA1，如果存在，为-F。
(38)根据(24)至(34)中任一项所述的化合物，其中-RA1，如果存在，为-Cl。
(39)根据(24)至(34)中任一项所述的化合物，其中-RA1，如果存在，为-CN。
(40)根据(24)至(34)中任一项所述的化合物，其中-RA1，如果存在，为-RA1C。
(41)根据(24)至(34)中任一项所述的化合物，其中-RA1，如果存在，为-RA1F。
基团-RA1C
(42)根据(24)至(41)中任一项所述的化合物，其中-RA1C，如果存在，为-CH3。
基团-RA1F
(43)根据(24)至(42)中任一项所述的化合物，其中-RA1F，如果存在，为-CF3。
基团-RA2
(44)根据(24)至(43)中任一项所述的化合物，其中-RA2，如果存在，独立地为-F、-Cl、-RA2C、-RA2F或-CN。
(45)根据(24)至(43)中任一项所述的化合物，其中-RA2，如果存在，独立地为-F、-Cl或-CN。
(46)根据(24)至(43)中任一项所述的化合物，其中-RA2，如果存在，为-F。
(47)根据(24)至(43)中任一项所述的化合物，其中-RA2，如果存在，为-Cl。
(48)根据(24)至(43)中任一项所述的化合物，其中-RA2，如果存在，为-CN。
(49)根据(24)至(43)中任一项所述的化合物，其中-RA2，如果存在，为-RA2C。
(50)根据(24)至(43)中任一项所述的化合物，其中-RA2，如果存在，为-RA2F。
基团-RA2C
(51)根据(24)至(50)中任一项所述的化合物，其中-RA2C，如果存在，为-CH3。
基团-RA2F
(52)根据(24)至(51)中任一项所述的化合物，其中-RA2F，如果存在，为-CF3。
基团-RA3
(53)根据(24)至(52)中任一项所述的化合物，其中-RA3，如果存在，独立地为-F、-Cl、-RA3C、-RA3F或-CN。
(54)根据(24)至(52)中任一项所述的化合物，其中-RA3，如果存在，独立地为-F、-Cl或-CN。
(55)根据(24)至(52)中任一项所述的化合物，其中-RA3，如果存在，为-F。
(56)根据(24)至(52)中任一项所述的化合物，其中-RA3，如果存在，为-Cl。
(57)根据(24)至(52)中任一项所述的化合物，其中-RA3，如果存在，为-CN。
(58)根据(24)至(52)中任一项所述的化合物，其中-RA3，如果存在，为-RA3C。
(59)根据(24)至(52)中任一项所述的化合物，其中-RA3，如果存在，为-RA3F。
基团-RA3C
(60)根据(24)至(59)中任一项所述的化合物，其中-RA3C，如果存在，为-CH3。
基团-RA3F
(61)根据(24)至(60)中任一项所述的化合物，其中-RA3F，如果存在，为-CF3。
基团-RA4
(62)根据(24)至(61)中任一项所述的化合物，其中-RA4，如果存在，独立地为-F、-Cl、-RA4C、-RA4F或-CN。
(63)根据(24)至(61)中任一项所述的化合物，其中-RA4，如果存在，独立地为-F、-Cl或-CN。
(64)根据(24)至(61)中任一项所述的化合物，其中-RA4，如果存在，为-F。
(65)根据(24)至(61)中任一项所述的化合物，其中-RA4，如果存在，为-Cl。
(66)根据(24)至(61)中任一项所述的化合物，其中-RA4，如果存在，为-CN。
(67)根据(24)至(61)中任一项所述的化合物，其中-RA4，如果存在，为-RA4C。
(68)根据(24)至(61)中任一项所述的化合物，其中-RA4，如果存在，为-RA4F。
基团-RA4C
(69)根据(24)至(68)中任一项所述的化合物，其中-RA4C，如果存在，为-CH3。
基团-RA4F
(70)根据(24)至(69)中任一项所述的化合物，其中-RA4F，如果存在，为-CF3。
基团-RA5
(71)根据(24)至(70)中任一项所述的化合物，其中-RA5，如果存在，独立地为-F、-Cl、-RA5C、-RA5F或-CN。
(72)根据(24)至(70)中任一项所述的化合物，其中-RA5，如果存在，独立地为-F、-Cl或-CN。
(73)根据(24)至(70)中任一项所述的化合物，其中-RA5，如果存在，为-F。
(74)根据(24)至(70)中任一项所述的化合物，其中-RA5，如果存在，为-Cl。
(75)根据(24)至(70)中任一项所述的化合物，其中-RA5，如果存在，为-CN。
(76)根据(24)至(70)中任一项所述的化合物，其中-RA5，如果存在，为-RA5C。
(77)根据(24)至(70)中任一项所述的化合物，其中-RA5，如果存在，为-RA5F。
基团-RA5C
(78)根据(24)至(77)中任一项所述的化合物，其中-RA5C，如果存在，为-CH3。
基团-RA5F
(79)根据(24)至(78)中任一项所述的化合物，其中-RA5F，如果存在，为-CF3。
基团-RB1
(80)根据(28)至(79)中任一项所述的化合物，其中-RB1，如果存在，独立地为-F、-Cl、-RB1C、-RB1F或-CN。
(81)根据(28)至(79)中任一项所述的化合物，其中-RB1，如果存在，独立地为-F、-Cl或-CN。
(82)根据(28)至(79)中任一项所述的化合物，其中-RB1，如果存在，为-F。
(83)根据(28)至(79)中任一项所述的化合物，其中-RB1，如果存在，为-Cl。
(84)根据(28)至(79)中任一项所述的化合物，其中-RB1，如果存在，为-CN。
(85)根据(28)至(79)中任一项所述的化合物，其中-RB1，如果存在，为-RB1C。
(86)根据(28)至(79)中任一项所述的化合物，其中-RB1，如果存在，为-RB1F。
基团-RB1C
(87)根据(28)至(86)中任一项所述的化合物，其中-RB1C，如果存在，为-CH3。
基团-RB1F
(88)根据(28)至(87)中任一项所述的化合物，其中-RB1F，如果存在，为-CF3。
基团-RB2
(89)根据(28)至(88)中任一项所述的化合物，其中-RB2，如果存在，独立地为-F、-Cl、-RB2C、-RB2F或-CN。
(90)根据(28)至(88)中任一项所述的化合物，其中-RB2，如果存在，独立地为-F、-Cl或-CN。
(91)根据(28)至(88)中任一项所述的化合物，其中-RB2，如果存在，为-F。
(92)根据(28)至(88)中任一项所述的化合物，其中-RB2，如果存在，为-Cl。
(93)根据(28)至(88)中任一项所述的化合物，其中-RB2，如果存在，为-CN。
(94)根据(28)至(88)中任一项所述的化合物，其中-RB2，如果存在，为-RB2C。
(95)根据(28)至(88)中任一项所述的化合物，其中-RB2，如果存在，为-RB2F。
基团-RB2C
(96)根据(28)至(95)中任一项所述的化合物，其中-RB2C，如果存在，为-CH3。
基团-RB2F
(97)根据(28)至(96)中任一项所述的化合物，其中-RB2F，如果存在，为-CF3。
基团-R1
(98)根据(1)至(97)中任一项所述的化合物，其中-R1为-R1X。
(99)根据(1)至(97)中任一项所述的化合物，其中-R1为-H。
基团-R1X
(100)根据(1)至(99)中任一项所述的化合物，其中-R1X，如果存在，独立地为-F、-R1C或-R1F。
(101)根据(1)至(99)中任一项所述的化合物，其中-R1X，如果存在，为-F。
(102)根据(1)至(99)中任一项所述的化合物，其中-R1X，如果存在，为-R1C。
(103)根据(1)至(99)中任一项所述的化合物，其中-R1X，如果存在，为-R1F。
基团-R1C
(104)根据(1)至(103)中任一项所述的化合物，其中-R1C，如果存在，为-CH3。
基团-R1F
(105)根据(1)至(104)中任一项所述的化合物，其中-R1F，如果存在，为-CF3。
基团-R2
(106)根据(1)至(105)中任一项所述的化合物，其中-R2为-R2X。
(107)根据(1)至(105)中任一项所述的化合物，其中-R2为-H。
基团-R2X
(108)根据(1)至(107)中任一项所述的化合物，其中-R2X，如果存在，独立地为-F、-R2C或-R2F。
(109)根据(1)至(107)中任一项所述的化合物，其中-R2X，如果存在，为-F。
(110)根据(1)至(107)中任一项所述的化合物，其中-R2X，如果存在，为-R2C。
(111)根据(1)至(107)中任一项所述的化合物，其中-R2X，如果存在，为-R2F。
基团-R2C
(112)根据(1)至(111)中任一项所述的化合物，其中-R2C，如果存在，为-CH3。
基团-R2F
(113)根据(1)至(112)中任一项所述的化合物，其中-R2F，如果存在，为-CF3。
基团-R1和-R2连同
(114)根据(1)至(97)中任一项所述的化合物，其中-R1和-R2连同它们所连接的碳原子一起形成饱和的C3-6环烷基。
(115)根据(1)至(97)中任一项所述的化合物，其中-R1和-R2连同它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
(116)根据(1)至(97)中任一项所述的化合物，其中-R1和-R2连同它们所连接的碳原子一起形成环丁基。
(117)根据(1)至(97)中任一项所述的化合物，其中-R1和-R62连同它们所连接的碳原子一起形成环戊基。
(118)根据(1)至(97)中任一项所述的化合物，其中-R1和-R2连同它们所连接的碳原子一起形成环己基。
基团-R3
(119)根据(1)至(118)中任一项所述的化合物，其中-R3为-R3X。
(120)根据(1)至(118)中任一项所述的化合物，其中-R3是-H。
基团-R3X
(121)根据(1)至(120)中任一项所述的化合物，其中-R3X，如果存在，为-R3C。
(122)根据(1)至(120)中任一项所述的化合物，其中-R3X，如果存在，为-R3F。
基团-R3C
(123)根据(1)至(122)中任一项所述的化合物，其中-R3C，如果存在，为-CH3。
基团-R3F
(124)根据(1)至(123)中任一项所述的化合物，其中-R3F，如果存在，为-CF3。
基团-R4
(125)根据(1)至(124)中任一项所述的化合物，其中-R4为-R4C。
(126)根据(1)至(124)中任一项所述的化合物，其中-R4为-R4CC。
(127)根据(1)至(124)中任一项所述的化合物，其中-R4为-N(R4N1)(R4N2)。
基团-R4C
(128)根据(1)至(127)中任一项所述的化合物，其中-R4C，如果存在，为饱和的直链或支链C1-4烷基。
(129)根据(1)至(127)中任一项所述的化合物，其中-R4C，如果存在，为饱和的直链或支链C1-3烷基。
(130)根据(1)至(127)中任一项所述的化合物，其中-R4C，如果存在，为-CH3或-CH2CH3。
(131)根据(1)至(127)中任一项所述的化合物，其中-R4C，如果存在，为-CH3。
基团-R4CC
(132)根据(1)至(131)中任一项所述的化合物，其中-R4CC，如果存在，为环丙基。
(133)根据(1)至(131)中任一项所述的化合物，其中-R4CC，如果存在，为环丁基。
(134)根据(1)至(131)中任一项所述的化合物，其中-R4CC，如果存在，为环戊基。
(135)根据(1)至(131)中任一项所述的化合物，其中-R4CC，如果存在，为环己基。
基团-R4N1
(136)根据(1)至(135)中任一项所述的化合物，其中-R4N1，如果存在，为-R4N1C。
(137)根据(1)至(135)中任一项所述的化合物，其中-R4N1，如果存在，为-H。
基团-R4N1C
(138)根据(1)至(137)中任一项所述的化合物，其中-R4N1C，如果存在，为饱和的直链或支链C1-3烷基。
(139)根据(1)至(137)中任一项所述的化合物，其中-R4N1C，如果存在，为-CH3或-CH2CH3。
(140)根据(1)至(137)中任一项所述的化合物，其中-R4N1C，如果存在，为-CH3。
基团-R4N2
(141)根据(1)至(140)中任一项所述的化合物，其中-R4N2，如果存在，为-R4N2C。
(142)根据(1)至(140)中任一项所述的化合物，其中-R4N2，如果存在，为-H。
基团-R4N2C
(143)根据(1)至(142)中任一项所述的化合物，其中-R4N2C，如果存在，为饱和的直链或支链C1-3烷基。
(144)根据(1)至(142)中任一项所述的化合物，其中-R4N2C，如果存在，为-CH3或-CH2CH3。
(145)根据(1)至(142)中任一项所述的化合物，其中-R4N2C，如果存在，为-CH3。
基团-N(R4N1)(R4N2)(当环状时)
(146)根据(1)至(127)中任一项所述的化合物，其中-N(R4N1)(R4N2)，如果存在，独立地为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；并且任选地被一个或多个饱和的直链或支链C1-4烷基取代。
(147)根据(1)至(127)中任一项所述的化合物，其中-N(R4N1)(R4N2)，如果存在，独立地为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
-R1和-R2所连接的碳的构型
(148)根据(1)至(147)中任一项所述的化合物，其中-R1和-R2不同，并且化合物为下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0003306460590000441
(149)根据(1)至(147)中任一项所述的化合物，其中-R1和-R2不同，并且化合物为下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0003306460590000451
一些优选的化合物
(150)根据(1)所述的化合物，其为下式之一的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA0003306460590000452
Figure BDA0003306460590000461
Figure BDA0003306460590000471
Figure BDA0003306460590000481
Figure BDA0003306460590000491
组合
应当理解，为了清楚起见而在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征还可与单个实施方案组合提供。相反，为了简明起见而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征还可分开提供或以任何合适的子组合形式提供。与由变量(例如，＝X-、m、-RA、-RAC、-RAF、n、-RB、-RBC、-RBF、-RA1、-RA1C、-RA1F、-RA2、-RA2C、-RA2F、-RA3、-RA3C、-RA3F、-RA4、-RA4C、-RA4F、-RA5、-RA5C、-RA5F、-RB1、-RB1C、-RB1F、-RB2、-RB2C、-RB2F、-R1、-R1X、-R1C、-R1F、-R2、-R2X、-R2C、-R2F、-R3、-R3X、-R3C、-R3F、-R4、-R4C、-R4CC、-R4N1、-R4N1C、-R4N2、-R4N2C等)表示的化学基团有关的实施方案的所有组合确切地涵盖在本发明中并且在本文中公开，如同每个和每一个组合均单独地和明确地在本文中公开一样，其程度为此类组合涵盖是稳定化合物的化合物(即可分离、表征和测试生物活性的化合物)。在上下文中，技术人员将容易理解基团(例如，取代基)的某些组合可产生可能不易合成和/或化学上不稳定的化合物。另外，描述此类变量的实施方案中所列的化学基团的所有子组合也确切地涵盖在本发明中并且在本文中公开，如同化学基团的每个和每一个此类子组合均单独地和明确地在本文中公开一样。
基本上纯化的形式
本发明的一个方面涉及如本文所述的基本上纯化的形式和/或基本上不含污染物的形式的NASMP化合物。
在一个实施方案中，基本上纯化的形式为至少50重量％，例如至少60重量％，例如至少70重量％，例如至少80重量％，例如至少90重量％，例如至少95重量％，例如至少97重量％，例如至少98重量％，例如至少99重量％。
除非另有说明，否则基本上纯化的形式是指任何立体异构或对映异构形式的化合物。例如，在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指立体异构体的混合物，即相对于其他化合物纯化的。在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指一种立体异构体，例如光学纯的立体异构体。在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指对映异构体的混合物。在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指对映异构体的等摩尔混合物(即外消旋混合物、外消旋物)。在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指一种对映异构体，例如光学纯的对映异构体。
在一个实施方案中，污染物占不超过50重量％，例如不超过40重量％，例如不超过30重量％，例如不超过20重量％，例如不超过10重量％，例如不超过5重量％，例如不超过3重量％，例如不超过2重量％，例如不超过1重量％。
除非另有说明，否则污染物是指其他化合物，即立体异构体或对映异构体以外的化合物。在一个实施方案中，污染物是指其他化合物和其他立体异构体。在一个实施方案中，污染物是指其他化合物和其他对映异构体。
在一个实施方案中，基本上纯化的形式为至少60％光学纯的(即，在摩尔基础上，60％的化合物为希望的立体异构体或对映异构体，并且40％为不希望的立体异构体或对映异构体)，例如至少70％光学纯的，例如至少80％光学纯的，例如至少90％光学纯的，例如至少95％光学纯的，例如至少97％光学纯的，例如至少98％光学纯的，例如至少99％光学纯的。
异构体
某些化合物可以一种或多种特定的几何、光学、对映异构、非对映异构、差向异构、阿托异构(atropic)、立体异构、互变异构、构象或端基异构形式存在，包括但不限于顺式和反式；E-形式和Z-形式；c-形式、t-形式和r-形式；内向形式和外向形式；R-形式、S-形式和内消旋形式；D-形式和L-形式；d-形式和l-形式；(+)形式和(-)形式；酮基形式、烯醇形式和烯醇化物形式；顺式形式和反式形式；向斜形式和背斜形式；α-形式和β-形式；轴向形式和平伏形式；船式、椅式、扭转式、信封式和半椅式以及其组合，在下文中总称为“异构体”(“异构体形式”)。
提到一类结构很可能包括在所述种类内的结构异构体形式(例如，C1-3烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-甲氧基苯基、间-甲氧基苯基和对-甲氧基苯基)。然而，提到特定基团或取代模式并不旨在包括在原子之间的连接而不是空间位置方面不同的其他结构(或构成异构体)。例如，提到甲氧基-OCH3不解释为提到其结构异构体羟甲基-CH2OH。
以上排除不涉及互变异构体形式，例如酮基形式、烯醇形式和烯醇化物形式，例如像在以下互变异构体对中：酮/烯醇(以下说明)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮基和硝基/异硝基。本文提到的一种互变异构体旨在涵盖两种互变异构体。
Figure BDA0003306460590000521
注意，确切地包括在术语“异构体”中的是具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可处于任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可处于任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可处于任何同位素形式，包括16O和18O等。
除非另有说明，否则提到特定化合物包括所有此类异构体形式，包括其混合物(外消旋混合物)。用于制备(例如，不对称合成)和分离(例如，分级结晶和色谱手段)此类异构体形式的方法为本领域中已知的或通过以已知的方式调整本文所教导的方法或已知的方法而容易获得。
盐
可方便或可期望制备、纯化和/或处理化合物的对应盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例讨论于Berge等人.,1977,“Pharmaceutically AcceptableSalts,”J.Pharm.Sci.,第66卷,第1-19页中。
例如，如果化合物为阴离子或具有可为阴离子的官能团(例如，-COOH可为-COO-)，那么盐可用合适的阳离子形成。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子诸如Na+和K+，碱土金属阳离子诸如Ca2+和Mg2+，和其他阳离子诸如Al3+以及铵离子(即NH4 +)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)，例如，其中每个R独立地为直链或支链饱和C1-18烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基和苯基-C1-6烷基，其中苯基任选地被取代。一些合适的取代的铵离子的实例为衍生自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸诸如赖氨酸和精氨酸。常见的季胺离子的实例为N(CH3)4 +。
如果化合物为阳离子或具有经质子化后可成为阳离子的官能团(例如，-NH2可成为-NH3 +)，那么盐可用合适的阴离子形成。
例如，如果母体结构含有阳离子基团(例如，-NMe2 +)或具有经质子化后可成为阳离子的官能团(例如，-NH2可成为-NH3 +)，那么盐可用合适的阴离子形成。在季铵化合物的情况下，通常总是存在抗衡阴离子以平衡正电荷。如果除了阳离子基团(例如，-NMe2 +、-NH3 +)之外，化合物还含有能够形成阴离子的基团(例如-COOH)，那么可形成内盐(也称为两性离子)。
合适的无机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘液酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下聚合酸的那些：单宁酸、羧甲基纤维素。
特别适用于季铵化合物(例如，具有侧基-NMe3 +基团的那些)的合适抗衡离子的实例包括1-金刚烷磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、溴化物、氯化物、碘化物、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、1,5-萘双磺酸盐、4-硝基苯磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲基磺酸盐、硫酸盐。同样，如果化合物还含有能够形成阴离子的基团(例如-COOH)，那么可形成内盐。
除非另有说明，否则提到特定化合物还包括其盐形式。
溶剂合物和水合物
可方便或可期望制备、纯化和/或处理化合物的对应溶剂合物。本文在常规意义上使用的术语“溶剂合物”是指溶质(例如，化合物、化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂为水，那么溶剂合物可合宜地指水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
除非另有说明，否则提到特定化合物还包括其溶剂合物和水合物形式。
化学保护形式
可方便或可期望制备、纯化和/或处理处于化学保护形式的化合物。术语“化学保护形式”在本文中在常规化学意义上使用并且涉及其中一个或多个反应性官能团被保护在特定条件(例如，pH、温度、辐射、溶剂等)下不发生不希望的化学反应的化合物。在实践中，使用众所周知的化学方法可逆地使官能团失去反应性，否则所述官能团在特定条件下将具有反应性。在化学保护形式下，一个或多个反应性官能团处于受保护或保护基团(替代地为被遮蔽或遮蔽基团或被封端或封端基团)的形式。通过保护反应性官能团，可在不影响受保护基团的情况下进行涉及其他未保护的反应性官能团的反应；通常在后续步骤中可在大致上不影响分子的其余部分的情况下去除保护基团或转化遮蔽基团。参见例如，Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts；第4版；John Wiley and Sons,2006)。
各种各样的此类“保护”、“封闭”或“遮蔽”方法在有机合成中被广泛使用和众所周知。例如，具有两个非等效反应性官能团的化合物(这两个在特定条件下都具有反应性)可衍生化以使得其中一个官能团“受保护”，并且因此在特定条件下不具有反应性；如此受保护，所述化合物可用作仅有效地具有一个反应性官能团的反应物。在希望的反应(涉及其他官能团)完成后，可对受保护基团进行“脱保护”以使其恢复到其原始功能。
例如，羟基可被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，被保护为：叔丁基醚；苯甲基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
前药
可方便或可期望制备、纯化和/或处理处于前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”涉及在体内产生所希望的活性化合物的化合物。通常，前药为无活性的或比希望的活性化合物的活性小，但可提供有利的处理、施用或代谢特性。
例如，一些前药为活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)裂解，以产生活性药物。可通过例如酯化母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)并在适当时先保护母体化合物中存在的任何其他反应性基团，接着根据需要去保护来形成此类酯。
此外，酶促活化一些前药，以产生活性化合物或者在进一步进行化学反应时产生活性化合物的化合物(例如，如在针对抗体的酶前药疗法(ADEPT)、针对基因的酶前药疗法(GDEPT)、针对脂质的酶前药疗法(LIDEPT)等中)。例如，前药可为糖衍生物或其他糖苷缀合物，或可为氨基酸酯衍生物。
一般化学合成
本文描述了用于化学合成NASMP化合物的方法。这些和/或其他众所周知的方法可以以已知的方式修改和/或调整，以提供另外的NASMP化合物和/或替代的或改进的合成方法。
在一种方法(如方案A中所示)中，哌啶-4-甲醇在碱诸如三甲胺的存在下用例如乙酸酐或乙酰氯N-酰化或N-氨基甲酰化。N-酰化或N-氨基甲酰基衍生物随后在碱诸如三乙胺的存在下用甲磺酰氯(MsCl)转化为甲磺酸盐。甲磺酸盐是由芳香族硫醇盐阴离子使用碱诸如碳酸铯(Cs2CO3)而被取代的，并且将如此形成的硫化物衍生物使用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)或高锰酸钾(KMnO4)氧化为砜。联芳基砜是通过使用过渡金属催化诸如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)将适当的芳香族硼酸酯或酸偶联到溴苯砜而形成的。
方案A
Figure BDA0003306460590000571
在第二方法(如方案B中所示)中，使用4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷和过渡金属催化诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)将在方案A中形成的溴(单)苯基砜转化为硼酸酯。联芳基砜是通过使用过渡金属催化诸如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)将硼酸酯与适当的芳香族溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯偶联形成的。
方案B
Figure BDA0003306460590000581
在适当的芳香族硫醇不易商购获得的情况下，其可通过用还原剂诸如三苯基膦(PPh3)还原对应的磺酰氯来制备(如方案C中所示)。
方案C
Figure BDA0003306460590000582
替代地(如方案D1中所示)，适当取代的苯胺可用亚硝酸钠(NaNO2)和酸诸如盐酸(HCl)重氮化。然后将重氮盐与乙基黄原酸钾反应，并随后用氢氧化钾(KOH)水解，以得到芳香族硫醇。
方案D1
Figure BDA0003306460590000591
在取代基中的一个为腈基的情况下(如方案D2中所示)，腈可在氢氧化钾水解期间水合为伯酰胺。如果是这种情况，那么将含有伯酰胺取代基的芳香族硫醇与如方案A和B中的溴化物偶联，然后用脱水剂诸如三氟乙酸酐(TFAA)处理以从伯酰胺中再生腈。
方案D2
Figure BDA0003306460590000592
可如下获得联芳基硫醇(如方案E中所示)：通过Suzuki偶联从硼酸和卤苯制备适当的联苯化合物。将联苯使用氯磺酸(ClSO3H)磺酰化，以得到对应的磺酸。然后将酸与亚硫酰氯(SOCl2)反应，以得到对应的芳基磺酰氯。用例如三苯基膦(PPh3)还原磺酰氯，得到联芳基硫醇衍生物。
方案E
Figure BDA0003306460590000601
联芳基硫醇可与N-酰化/N-氨基甲酰化-O-甲磺酰化-哌啶-4-甲醇衍生物反应，例如，如在方案A和B中。
替代地(如方案F中所示)，可在三乙基硅烷(Et3SiH)的存在下用三氟乙酸(TFA)处理4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，以去除Boc基团。然后可在碱诸如吡啶的存在下将所得产物N-乙酰化或N-氨基甲酰化。此溴甲基哌啶可在碱诸如碳酸铯(Cs2CO3)的存在下与联芳基硫醇反应，并且将如此形成的硫化物用例如间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)或高锰酸钾(KMnO4)氧化，以得到目标化合物。
方案F
Figure BDA0003306460590000602
N-酰化溴甲基哌啶也可用于代替方案A和B中的甲磺酸盐。
在替代的方法(如方案G1中所示)中，联芳基硫醇可与N-Boc-4-溴甲基哌啶或N-BoC-4-甲基磺酰氧基甲基哌啶反应，以得到硫化物，将其用例如间氯过苯甲酸(m-CPBA)氧化以得到联芳基砜(Z1)。
方案G1
Figure BDA0003306460590000611
在替代的方法(如方案G2中所示)中，联芳基可通过适当的单芳基硫醇的反应、氧化以及与适当的硼酸或酯衍生物偶联来构建，如方案A所示。
方案G2
Figure BDA0003306460590000612
对于联芳基砜(Z1)中R1＝R2＝H的化合物，可通过用三氟乙酸处理去除Boc基团，然后如此形成的哌啶可被N-酰化或N-氨基甲酰化(例如，如方案H中所示)。
方案H
Figure BDA0003306460590000621
另外(如方案J1中所示)，联芳基砜(Z1)可用碱诸如六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)处理，之后分别用氟化剂诸如N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)或烷基化剂诸如碘甲烷(MeI)处理，以得到联芳基砜，其中R1＝氟(Z2-F)或R1＝甲基(Z2-Me)。然后可通过用三氟乙酸处理去除Boc基团，然后如此形成的哌啶可被N-酰化或N-氨基甲酰化。如果需要，可分离异构体。
方案J1
Figure BDA0003306460590000631
另外(如方案J2中所示)，R1＝氟(Z2-F)的联芳基砜可随后用碱诸如六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)处理，之后用氟化剂诸如N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)处理，以得到R1＝R2＝F(Z3-F2)的化合物。然后可通过用三氟乙酸处理去除Boc基团，然后如此形成的哌啶可被N-酰化或N-氨基甲酰化。
方案J2
Figure BDA0003306460590000632
以类似的方式(如方案J3中所示)，可用类似的碱处理R1＝烷基，例如甲基(Z2-Me)的联芳基砜，之后用烷基化剂诸如碘甲烷处理，以得到R1＝R2＝烷基，例如甲基(Z3-Me2)的化合物。然后可通过用三氟乙酸处理去除Boc基团，然后如此形成的哌啶可被N-酰化或N-氨基甲酰化。
方案J3
Figure BDA0003306460590000641
另外，联芳基砜(例如，Z2-F，其中R1＝氟；Z2-Me，其中R1＝甲基)可用碱例如二异丙基氨基锂(LDA)处理，之后用氟化剂例如N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)或烷基化剂例如MeI处理，以得到R2＝氟或R2＝烷基(例如，甲基)的联芳基砜。这样，可制备R1和R2不同的化合物(例如，R1＝氟且R2＝甲基；R1＝甲基且R2＝乙基；等)。在R1与R2不同的情况下，如果需要，可分离异构体。
替代地(如方案J4中所示)，在R1＝R2的情况下，联芳基砜(Z1)可用过量的六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)和过量的卤代烷或N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)处理，以直接导致R1＝R2＝烷基或R1＝R2＝氟的二取代砜。然后可通过用三氟乙酸处理去除Boc基团，然后如此形成的哌啶可被N-酰化或N-氨基甲酰化。
方案J4
Figure BDA0003306460590000651
在另一种方法(如方案K中所示)，使用碱诸如碳酸钾(K2CO3)将4-氯甲基吡啶与芳香族硫醇盐阴离子反应，并且将如此形成的硫化物衍生物使用间氯过苯甲酸(m-CPBA)氧化成砜。在碱诸如碳酸铯(Cs2CO3)存在下，此砜与在每个末端碳原子上具有离去基团的烷基衍生物诸如1-溴-2-氯乙烷反应。然后将所得环烷基衍生物偶联到合适的芳基配偶体，诸如使用过渡金属催化诸如四(三苯基膦)钯(0)的芳基硼酸酯，使用氢(H2)和催化剂诸如二氧化铂(PtO2)还原吡啶环，然后根据需要将还原产物N-酰化或N-氨基甲酰化。
方案K
Figure BDA0003306460590000661
这些和/或其他众所周知的方法可以以已知的方式修改和/或调整，以促进本文所述的另外的化合物的合成。参见例如：
Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations,第2版(Wiley)2010.Ed.R.C.Larock.ISBN:978-1-118-03758-4。
Comprehensive Organic Synthesis,第2版(Elsevier)2014.总编辑P.Knochel,G.A.Molander.电子书ISBN:9780080977430.精装ISBN:9780080977423。
Science of Synthesis:Cross Coupling and Heck-Type Reactions,Workbench版(Thieme)2013.Ed.G.Molander,J.P.Wolfe,Mats Larhed.ISBN 9783131734112。
Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第4版(Wiley)2006.P.G.M.Wuts,T.W.Greene.印刷ISBN:9780471697541.在线ISBN:9780470053485。
e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,(Wiley).在线ISBN:9780470842898.DOI:10.1002/047084289X。
Organic Reactions:Electrophilic Fluorination with N–F Rea gents,(Wiley)2008.J.Baudoux,D.Cahard.DOI:10.1002/0471264180.or069.02。
组合物
本发明的一个方面涉及一种组合物(例如，药物组合物)，其包含如本文所述的NASMP化合物以及载体、稀释剂或赋形剂(例如，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂)。
在一个实施方案中，组合物还包含如本文所述的一种或多种(例如，1、2、3、4种)另外的治疗剂。
本发明的另一方面涉及一种制备组合物(例如，药物组合物)的方法，其包括将如本文所述的NASMP化合物以及载体、稀释剂或赋形剂(例如，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂)混合。
本发明的另一方面涉及一种制备组合物(例如，药物组合物)的方法，其包括将如本文所述的NASMP化合物；如本文所述的一种或多种(例如，1、2、3、4种)另外的治疗剂；以及载体、稀释剂或赋形剂(例如，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂)混合。
用途
如本文所述的NASMP化合物可用于例如治疗病症(例如，疾病)，包括例如本文所述的病症(例如，疾病)。
在治疗方法中的用途
本发明的另一方面涉及一种如本文所述的NASMP化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法，例如用于治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法。
本发明的另一方面涉及一种如本文所述的NASMP化合物与如本文所述的一种或多种(例如，1、2、3、4种)另外的治疗剂组合，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法，例如用于治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法。
在药物制造中的用途
本发明的另一方面涉及如本文所述的NASMP化合物在制造用于治疗例如治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的药物中的用途。
在一个实施方案中，药物包含NASMP化合物。
本发明的另一方面涉及如本文所述的NASMP化合物和如本文所述的一种或多种(例如，1、2、3、4种)另外的治疗剂在制造用于治疗例如治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的药物中的用途。
在一个实施方案中，药物包含NASMP化合物和一种或多种(例如，1、2、3、4种)另外的治疗剂。
治疗方法
本发明的另一方面涉及一种治疗例如如本文所述的病症(例如，疾病)的方法，其包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的如本文所述的NASMP化合物，优选以药物组合物的形式。
本发明的另一方面涉及一种治疗例如如本文所述的病症(例如，疾病)的方法，其包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的如本文所述的NASMP化合物，优选以药物组合物的形式；以及如本文所述的一种或多种(例如，1、2、3、4种)另外的治疗剂，优选以药物组合物的形式。
治疗的疾患-与细胞代谢变化相关的病症
在一个实施方案中，治疗是治疗：与细胞代谢变化相关的病症。
在一个实施方案中，治疗是治疗：细胞代谢失调的病症。
此类病症的实例包括以下描述的许多病症，包括例如自身免疫性/炎性病症；癌症；以及由破骨细胞介导的病症。
在一个实施方案中，治疗是治疗多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、抗化学疗法性癌症、抗辐射性癌症、炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)。
治疗的疾患-自身免疫性/炎性病症
在一个实施方案中，治疗是治疗：自身免疫性/炎性病症。
在一个实施方案中，治疗是治疗：自身免疫性病症。
在一个实施方案中，治疗是治疗：炎性病症。
在一个实施方案中，治疗是治疗：炎性关节炎(包括例如，类风湿性关节炎；银屑病关节炎；强直性脊柱炎；脊柱关节炎；反应性关节炎；感染性关节炎；系统性红斑狼疮；硬皮病；痛风；成人斯蒂尔氏病(adult-onset Still’s disease)；青少年特发性关节炎)；银屑病；系统性红斑狼疮；狼疮性肾炎；系统性硬化症；硬皮病；肝炎；子宫内膜异位症；子宫腺肌病；干燥综合征；炎性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；多发性硬化症；哮喘；动脉粥样硬化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；葡萄膜炎；化脓性汗腺炎；自身免疫性肝炎；肺纤维化；变应性疾病(包括例如特应性、变应性鼻炎、特应性皮炎、过敏反应、变应性支气管肺曲霉病、变应性胃肠炎、过敏性肺炎)；变态反应；I型糖尿病；风湿热；乳糜泻；脑炎；卵巢炎；原发性胆汁性肝硬化；胰岛素抵抗性糖尿病；自身免疫性肾上腺功能不全(爱迪生氏病(Addison’sdisease))；痤疮；聚集性痤疮；暴发性痤疮；自身免疫性卵巢炎；自身免疫性睾丸炎；自身免疫性溶血性贫血；阵发性冷血红蛋白尿；白塞氏病(
Figure BDA0003306460590000701
disease)；自身免疫性血小板减少症；自身免疫性中性粒细胞减少症；恶性贫血；纯红细胞性贫血；自身免疫性凝血病；重症肌无力；自身免疫性多发性神经炎；天疱疮；风湿性心脏炎；古德帕斯丘氏综合征(Goodpasture’s syndrome)；心脏切开术后综合征；多发性肌炎；皮肌炎；肠易激综合征；胰腺炎；胃炎，扁平苔藓；迟发型超敏反应；慢性肺部炎症；肺泡炎；肺肉芽肿；牙龈炎；牙髓病；牙周病；过敏性肺炎；花粉热；过敏反应；皮肤变态反应；荨麻疹；痛风；多囊性肾病；冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)；穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells Syndrome)；格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)；慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病；器官或移植排斥；慢性同种异体移植排斥反应；急性或慢性移植物抗宿主病；皮炎；特应性皮肌炎；格雷夫斯病(Graves’disease)；自身免疫性(桥本氏(Hashimoto’s))甲状腺炎；起疱病症；血管炎综合征；免疫复合物介导的血管炎；支气管炎；囊性纤维化；肺炎；肺水肿；肺栓塞；结节病；高血压；气肿；呼吸衰竭；急性呼吸窘迫综合征；BENTA病；或多发性肌炎。
在一个实施方案中，治疗是治疗：炎性关节炎(包括例如，类风湿性关节炎；银屑病关节炎；强直性脊柱炎；脊柱关节炎；反应性关节炎；感染性关节炎；系统性红斑狼疮；硬皮病；痛风；成人斯蒂尔氏病；青少年特发性关节炎)；银屑病；系统性红斑狼疮，狼疮性肾炎；系统性硬化症；硬皮病；肝炎；子宫内膜异位症；子宫腺肌病；干燥综合征；炎性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；化脓性汗腺炎；自身免疫性肝炎；多发性硬化症；哮喘；动脉粥样硬化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；葡萄膜炎；或肺纤维化。
在一个实施方案中，治疗是治疗：炎性关节炎(包括例如，类风湿性关节炎；银屑病关节炎；强直性脊柱炎；脊柱关节炎；反应性关节炎；感染性关节炎；系统性红斑狼疮；硬皮病；痛风；成人斯蒂尔氏病；青少年特发性关节炎)。
在一个实施方案中，治疗是治疗：银屑病；银屑病关节炎；系统性红斑狼疮；狼疮性肾炎；系统性硬化症；硬皮病；肝炎；子宫内膜异位症；子宫腺肌病；干燥综合征；炎性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；化脓性汗腺炎；自身免疫性肝炎；多发性硬化症；哮喘；动脉粥样硬化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；葡萄膜炎；或肺纤维化。
在一个实施方案中，治疗是治疗：炎性关节炎(包括例如，类风湿性关节炎；银屑病关节炎；系统性红斑狼疮；青少年特发性关节炎)；银屑病；狼疮性肾炎；系统性硬化症；炎性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；化脓性汗腺炎；自身免疫性肝炎；或多发性硬化症。
在一个实施方案中，治疗是治疗：炎性关节炎。
在一个实施方案中，治疗是治疗：类风湿性关节炎。
在一个实施方案中，治疗是治疗：银屑病关节炎。
在一个实施方案中，治疗是治疗：系统性红斑狼疮。
在一个实施方案中，治疗是治疗：青少年特发性关节炎。
在一个实施方案中，治疗是治疗：银屑病。
在一个实施方案中，治疗是治疗：狼疮性肾炎。
在一个实施方案中，治疗是治疗：系统性硬化症。
在一个实施方案中，治疗是治疗：炎性肠病。
在一个实施方案中，治疗是治疗：溃疡性结肠炎。
在一个实施方案中，治疗是治疗：克罗恩氏病。
在一个实施方案中，治疗是治疗：化脓性汗腺炎。
在一个实施方案中，治疗是治疗：自身免疫性肝炎。
在一个实施方案中，治疗是治疗：多发性硬化症。
治疗的疾患-癌症
在一个实施方案中，治疗是治疗：癌症。
在一个实施方案中，治疗是治疗：多发性骨髓瘤；淋巴瘤；白血病；癌；或肉瘤。
多发性骨髓瘤：
在一个实施方案中，治疗是治疗：多发性骨髓瘤。
淋巴瘤：
在一个实施方案中，治疗是治疗：淋巴瘤。
在一个实施方案中，治疗是治疗：霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；淋巴细胞性淋巴瘤；粒细胞性淋巴瘤；单核细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；套细胞淋巴瘤(MCL)；滤泡细胞淋巴瘤(FL)；粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；或伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤。
在一个实施方案中，治疗是治疗淋巴细胞性淋巴瘤；粒细胞性淋巴瘤；单核细胞淋巴瘤；或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一个实施方案中，治疗是治疗：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
白血病：
在一个实施方案中，治疗是治疗：白血病。
在一个实施方案中，治疗是治疗：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性骨髓性白血病(AML)；急性淋巴细胞性白血病(ALL)；淋巴细胞性T细胞白血病；慢性粒细胞性白血病(CML)；毛细胞白血病；急性淋巴细胞性T细胞白血病；急性嗜酸性粒细胞白血病；免疫母细胞性大细胞白血病；巨核细胞白血病；急性巨核细胞白血病；早幼粒细胞白血病；红白血病；或浆细胞瘤。
在一个实施方案中，治疗是治疗：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性骨髓性白血病(AML)；急性淋巴细胞性白血病(ALL)；淋巴细胞性T细胞白血病；慢性粒细胞性白血病(CML)；或急性嗜酸性粒细胞白血病。
在一个实施方案中，治疗是治疗：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
在一个实施方案中，治疗是治疗：急性骨髓性白血病(AML)。
在一个实施方案中，治疗是治疗：急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
在一个实施方案中，治疗是治疗：淋巴细胞性T细胞白血病。
在一个实施方案中，治疗是治疗：慢性粒细胞性白血病(CML)。
癌：
在一个实施方案中，治疗是治疗：癌。
在一个实施方案中，治疗是治疗：结肠癌；乳腺癌；卵巢癌；肺癌(包括例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌)；前列腺癌；口腔癌或咽癌(包括例如，唇癌、舌癌、口癌、喉癌、咽癌、唾液腺癌、颊粘膜癌)；食道癌；胃癌；小肠癌；大肠癌；直肠癌；肝道癌；胆道癌；胰腺癌；骨癌；结缔组织癌；皮肤癌；宫颈癌；子宫癌；体癌；子宫内膜癌；外阴癌；阴道癌；睾丸癌；膀胱癌；肾癌；输尿管癌；尿道癌；脐尿管癌；眼癌；胶质瘤；脊髓癌；中枢神经系统癌症；周围神经系统癌症；脑膜癌；甲状腺癌；肾上腺癌；星形细胞瘤；听神经瘤；间变性星形细胞瘤；基底细胞癌；母细胞胶质瘤；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；皮肤黑色素瘤；囊腺癌；胚胎癌；室管膜瘤；上皮癌；胃癌；泌尿生殖道癌；多形性胶质母细胞瘤；头颈癌；血管母细胞瘤；肝细胞癌；肾细胞癌(RCC)；肝癌；大细胞癌；甲状腺髓样癌；髓母细胞瘤；脑膜瘤间皮瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；少突胶质细胞瘤；上皮性卵巢癌；乳头状癌；乳头状腺癌；副神经节瘤；甲状旁腺肿瘤；嗜铬细胞瘤；松果体瘤；浆细胞瘤；视网膜母细胞瘤；皮脂腺癌；精原细胞瘤；黑色素瘤；鳞状细胞癌；汗腺癌；滑膜瘤；甲状腺癌；葡萄膜黑色素瘤；或维尔姆斯氏肿瘤(Wilm’stumour)。
在一个实施方案中，治疗是治疗：结肠癌；乳腺癌；卵巢癌；肺癌(包括例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌)；前列腺癌；胃癌；胰腺癌；骨癌；皮肤癌；宫颈癌；子宫癌；子宫内膜癌；睾丸癌；膀胱癌；肾癌；眼癌；肝癌；胶质瘤；甲状腺癌；肾上腺癌；星形细胞瘤；听神经瘤；间变性星形细胞瘤；皮肤黑色素瘤；胃癌；多形性胶质母细胞瘤；头颈癌；肝细胞癌；肾细胞癌(RCC)；黑色素瘤；或鳞状细胞癌。
在一个实施方案中，治疗是治疗：结肠癌；乳腺癌；卵巢癌；肺癌(包括例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌)；前列腺癌；胰腺癌；骨癌；肝癌；多形性胶质母细胞瘤；头颈癌；或黑色素瘤。
在一个实施方案中，治疗是治疗：黑色素瘤。
在一个实施方案中，治疗是治疗：多形性胶质母细胞瘤。
在一个实施方案中，治疗是治疗：乳腺癌。
在一个实施方案中，治疗是治疗：前列腺癌。
在一个实施方案中，治疗是治疗：骨癌。
在一个实施方案中，治疗是治疗：胰腺癌。
在一个实施方案中，治疗是治疗：头颈癌。
在一个实施方案中，治疗是治疗：肺癌(包括例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌)。
在一个实施方案中，治疗是治疗：卵巢癌。
在一个实施方案中，治疗是治疗：肝癌。
肉瘤：
在一个实施方案中，治疗是治疗：肉瘤。
在一个实施方案中，治疗是治疗：阿斯金瘤(Askin’s tumour)；葡萄状肉瘤；软骨肉瘤；内皮肉瘤；尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)；恶性血管内皮瘤；恶性神经鞘瘤；骨肉瘤；胃肠道间质瘤(GIST)；粘液肉瘤；肺泡软部肉瘤；血管肉瘤；叶状囊肉瘤；皮肤纤维肉瘤；硬纤维瘤；促纤维增生性小圆细胞肿瘤；骨外软骨肉瘤；骨肉瘤；纤维肉瘤；血管外皮细胞瘤；血管肉瘤；卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)；平滑肌肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤(lyphangiosarcoma)；淋巴管内皮肉瘤；淋巴肉瘤；恶性周围神经鞘瘤；神经纤维肉瘤；丛状纤维组织细胞瘤(plexiform fibrohistiocytic tumour)；横纹肌肉瘤；或滑膜肉瘤。
难治性癌症的治疗：
在一个实施方案中，治疗是治疗：治疗难治性癌症(包括例如，抗化学疗法性癌症和抗放射疗法性癌症)；转移癌；转移；或复发性癌症。
在一个实施方案中，治疗是治疗：抗化学疗法性癌症(包括例如，抗化学疗法性多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤)。
在一个实施方案中，治疗是治疗：抗放射疗法性癌症(包括例如，抗放射疗法性多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤)。
在一个实施方案中，治疗是治疗：转移癌。
在一个实施方案中，治疗是治疗：转移。
在一个实施方案中，治疗是治疗：复发性癌症。
在一个实施方案中，治疗用于：预防、降低或克服对放射疗法或化学疗法的抗性(例如，由于细胞代谢的变化)；预防或减少肿瘤侵袭；预防或减少肿瘤转移；改善抗肿瘤剂的作用；和/或增强免疫调节剂的作用。
在一个实施方案中，治疗用于：预防、降低或克服对放射疗法的抗性。
在一个实施方案中，治疗用于：预防、降低或克服对化学疗法的抗性。
在一个实施方案中，治疗用于：预防或减少肿瘤侵袭或肿瘤转移；改善抗肿瘤剂的作用；和/或增强免疫调节剂的作用。
在一个实施方案中，治疗用于：改善抗肿瘤剂的作用；和/或增强免疫调节剂的作用。
在一个实施方案中，治疗用于：改善免疫调节剂的作用。
治疗的疾患-由破骨细胞介导的病症
在一个实施方案中，治疗是治疗：由破骨细胞介导的病症。
在一个实施方案中，治疗是治疗：类风湿性关节炎；骨质疏松症；佩吉特氏病；骨硬化症；骨关节炎；异位骨形成；与子宫内膜异位症相关的骨丢失；骨瘤形成(包括例如，作为原发性肿瘤或作为转移并且包括例如，骨癌；骨肉瘤；或骨瘤)；癌症相关骨病(包括例如，与例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌或多发性骨髓瘤相关的转移性骨病；与癌症相关的骨矿化和密度的变化，包括例如与癌症相关的高钙血症)；骨转移(包括例如，溶骨性骨转移)；高钙血症(包括例如，与癌症相关的高钙血症；与骨吸收增加相关的疾患引起的高钙血症(包括例如，由维生素D中毒、原发性或三发性甲状旁腺功能亢进、固定或结节病引起的高钙血症)；或假体植入物(例如，人工关节，例如膝盖、髋部等)的无菌性松动。
在一个实施方案中，治疗是治疗：类风湿性关节炎；骨质疏松症；骨瘤形成(包括例如，作为原发性肿瘤或作为转移并且包括例如，骨癌；骨肉瘤；或骨瘤)；癌症相关骨病(包括例如，与乳腺癌、肺癌、前列腺癌或多发性骨髓瘤相关的转移性骨病；与癌症相关的骨矿化和密度的变化，包括例如与癌症相关的高钙血症)；或骨转移(包括例如，溶骨性骨转移)。
在一个实施方案中，治疗是治疗：类风湿性关节炎。
在一个实施方案中，治疗是治疗：骨质疏松症。
在一个实施方案中，治疗是治疗：骨瘤形成(包括例如，作为原发性肿瘤或作为转移并且包括例如，骨癌；骨肉瘤；或骨瘤)。
在一个实施方案中，治疗是治疗：骨癌；骨肉瘤；或骨瘤。
在一个实施方案中，治疗是治疗：癌症相关骨病(包括例如，与乳腺癌、肺癌、前列腺癌或多发性骨髓瘤相关的转移性骨病；与癌症相关的骨矿化和密度的变化，包括例如与癌症相关的高钙血症)。
在一个实施方案中，治疗是治疗：骨转移。
治疗
如本文在治疗疾患的上下文中所使用的术语“治疗”一般涉及治疗和疗法，不论人还是动物(例如在兽医应用中)，其中获得一些所需的治疗效果，例如，抑制疾患的进展，并且包括降低进展速率、终止进展速率、缓解疾患的症状、改善疾患和治愈疾患。还包括作为预防性措施的治疗(即预防)。例如，术语“治疗”涵盖了对尚未发展疾患但处于发展疾患的风险的患者的使用。
例如，炎症的治疗包括预防炎症、减少炎症的发生、减轻炎症的严重程度、缓解炎症的症状等。
如本文所用，术语“治疗有效量”涉及当按照所需治疗方案施用时，有效产生与合理的受益/风险比相匹配的一些所需治疗效果的化合物，或包含化合物的材料、组合物或剂型的量。
组合疗法
术语“治疗”包括组合治疗和疗法，其中将两种或更多种治疗或疗法例如顺序地或同时组合。例如，本文所述的化合物也可用于组合疗法中，例如，与其他剂，例如抗炎剂等结合使用。治疗和疗法的实例包括化学疗法(施用活性剂，包括例如药物、抗体(例如，如在免疫疗法中)、前药(例如，如在光动力疗法、GDEPT、ADEPT等中)；手术；放射疗法；光动力疗法；基因疗法；和控制饮食。
本发明的一个方面涉及一种如本文所述的化合物，其与一种或多种另外的治疗剂组合。
特定组合将由医师决定，所述医师将使用他的公知常识和熟练从业者已知的给药方案来选择剂量。
剂(即，本文所述的化合物，加上一种或多种其他剂)可同时或顺序地施用，并且可以单独不同的剂量方案和通过不同的途径施用。例如，当顺序地施用时，剂可以紧密隔开的间隔(例如，5-10分钟的时间段)或较长的间隔(例如，间隔1、2、3、4或更多小时或甚至在需要时间隔更长的时间段)施用，精确剂量方案将与一种或多种治疗剂的性质相称。
剂(即，本文所述的化合物，加上一种或多种其他剂)可一起配制在单一剂型中，或者，单独的剂可分开配制并以药盒的形式一起提供，任选地附有说明书供他们使用。
其他用途
本文所述的NASMP化合物还可用作体外测定的一部分，例如，以便确定候选宿主是否可能受益于用所讨论的化合物治疗。
本文所述的NASMP化合物也可用作标准，例如，在测定中，以便鉴定其他化合物、其他抗炎剂等。
药盒
本发明的一个方面涉及一种药盒，其包含(a)如本文所述的NASMP化合物或包含如本文所述的NASMP化合物的组合物，例如，优选地提供在合适的容器中和/或以合适的包装提供；和(b)使用说明书，例如关于如何施用化合物或组合物的书面说明。
在一个实施方案中，药盒还包含如本文所述的一种或多种(例如，1、2、3、4种)另外的治疗剂。
书面说明还可包括活性成分适合治疗的适应症列表。
施用途径
NASMP化合物或包含NASMP化合物的药物组合物可通过任何方便的施用途径施用于受试者，无论是全身/外周或局部(即，在所需作用部位)。
施用途径包括口服(例如，通过摄入)；颊；舌下；透皮(包括例如，通过贴剂、膏药等)；透粘膜(包括例如，通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾剂、滴剂或来自雾化器或干粉递送装置)；眼部(例如，通过滴眼剂)；肺部(例如，通过使用例如气雾剂的吸入或吹入疗法，例如，通过嘴或鼻子)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过例如皮下或肌肉内植入贮库或储库。
在一个优选的实施方案中，施用途径为口服(例如，通过摄入)。
在一个优选的实施方案中，施用途径为肠胃外(例如，通过注射)。
受试者/患者
受试者/患者可为脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋目哺乳动物(例如，袋鼠、袋熊)、啮齿目动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠类(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔)、禽类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、猪(porcine)(例如，猪(pig))、羊(例如，绵羊)、牛(例如，奶牛)、灵长目动物、类人猿(例如，猴或猿猴)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。此外，受试者/患者可为它的任何发育形式，例如，胎儿。
在一个优选的实施方案中，受试者/患者为人。
制剂
虽然NASMP化合物可单独施用，但是优选其以药物制剂(例如，组合物、制剂、药物)形式存在，所述药物制剂包含至少一种如本文所述的NASMP化合物，连同本领域技术人员熟知的一种或多种其他药学上可接受的成分，包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填料、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。制剂还可包含其他活性剂，例如其他治疗剂或预防剂。
因此，本发明还提供如本文所定义的药物组合物，和制造药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种如本文所述的NASMP化合物连同本领域技术人员熟知的一种或多种其他药学上可接受成分(例如，载体、稀释剂、赋形剂等)混合。如果配制为离散单元(例如，片剂等)，则每个单元含有预定量(剂量)的化合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的”涉及在合理医学判断范围内适用于与所讨论的受试者(例如，人)的组织接触地使用而没有过量毒性、刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的化合物、成分、材料、组合物、剂型等。每种载体、稀释剂、赋形剂等在与制剂的其它成分相容的含义上也必须为“可接受的”。
合适的载体、稀释剂、赋形剂等可存在于标准药物读本例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990；和Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,2005中。
制剂可通过药学领域中熟知的任何方法来制备。此类方法包括使化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过使化合物与载体(例如，液体载体、细碎固体载体等)均匀并紧密地结合，然后根据需要将产物成形来制备制剂。
可制备制剂以提供快速或缓慢释放；立即、延迟、定时或持续释放；或其组合。
制剂可适当地为液体、溶液(例如，水性、非水性)、悬浮液(例如，水性、非水性)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆、药糖剂、漱口剂、滴剂、片剂(包括例如包衣片剂)、颗粒剂、粉剂、锭剂、软锭剂(pastille)、胶囊(包括例如，硬和软明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂、栓剂、阴道栓、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂、雾剂或气雾剂的形式。
制剂可适当地提供为贴剂、橡皮膏、绷带、敷料等，其浸渍有一种或多种化合物和任选的一种或多种其他药学上可接受的成分，包括例如渗透(penetration)、渗透(permeation)和吸收促进剂。制剂也可适当地以贮库或储库的形式提供。
化合物可溶解、悬浮于一种或多种其他药学上可接受的成分中或与其混合。化合物可以脂质体或其他微粒呈现，所述脂质体或微粒被设计来例如将所述化合物靶向血液成分或一个或多个器官。
适用于口服施用(例如，通过摄入)的制剂包括液体、溶液(例如，水性、非水性)、悬浮液(例如，水性、非水性)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆、药糖剂、片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸剂。
适于口腔施用的制剂包括漱口剂、锭剂、软锭剂以及贴剂、橡皮膏、贮库和储库。锭剂通常包含矫味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的化合物。软锭剂通常包含惰性基质为诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的化合物。漱口剂通常包含在合适的液体载体中的化合物。
适于舌下施用的制剂包括片剂、锭剂、软锭剂、胶囊和丸剂。
适用于经口经粘膜施用的制剂包括液体、溶液(例如水性、非水性)、悬浮液(例如水性、非水性)、乳液(例如水包油、油包水)、漱口剂、锭剂、软锭剂以及贴剂、橡皮膏、贮库和储库。
适用于非经口经粘膜施用的制剂包括液体、溶液(例如水性、非水性)、悬浮液(例如水性、非水性)、乳液(例如水包油、油包水)、栓剂、阴道栓、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油以及贴剂、橡皮膏、贮库和储库。
适于经皮施用的制剂包括凝胶、膏剂、软膏、乳膏、洗剂和油以及贴剂、橡皮膏、绷带、敷料、贮库和储库。
片剂可通过常规方法例如压缩或模制任选地与一种或多种辅助成分一起制成。可通过在合适的机器中压缩处于自由流动形式诸如粉末或颗粒的化合物来制备压缩片剂，所述活性化合物任选地与以下物质混合：一种或多种粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯树胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)；崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性或分散或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；香料、增味剂和甜味剂。可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备模制片剂。片剂可任选地包衣或刻痕并且可配制以便提供其中的化合物的缓慢或受控释放，使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素来提供所需的释放曲线。片剂可任选地提供有例如影响释放的包衣(例如肠溶包衣)，以提供在肠道部分而不是在胃中的释放。
软膏通常由所述化合物和石蜡或水可混溶的软膏基质制备。
乳膏通常由所述化合物和水包油乳膏基质制备。如果需要，乳膏基质的水相可包括例如，至少约30％重量/重量的多元醇，即，具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可理想地包括增强化合物通过皮肤或其他患病区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
乳液通常由化合物和油相制备，所述油相可任选地仅包含乳化剂(或称为利泻剂)，或所述油相可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含在内。还优选地包含油和脂肪。总之，具有或不具有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且蜡连同油和/或脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。
合适的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween 60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂甘油酸和十二烷基硫酸钠。制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的美容特性，因为化合物在可用于药物乳液制剂中的大多数油中的溶解性可为非常低的。因此乳膏应优选地为不油腻、不染色和可清洗的产品，其具有合适的稠度以避免从管或其他容器中渗漏。可使用直链或支链、一元或二元烷基酯，诸如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或被称为Crodamol CAP的支链酯的共混物，最后三种为优选酯。取决于所需特性，这些物质可单独或组合使用。或者，可使用高熔点脂质诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
其中载体为液体的包括例如鼻腔喷雾剂、滴鼻液的形式或通过气雾剂来施用或通过喷雾器施用的适于鼻内施用的制剂包括活性化合物的水性或油性溶液。
适于鼻内施用的其中载体为固体的制剂包括例如呈现为具有例如在约20微米至约500微米范围内的粒度的粗粉末的制剂，其以进行鼻吸的方式，即通过经由鼻腔通道从放在鼻子近处的粉末的容器中快速吸入来施用。
适于肺部施用(例如，通过吸入或吹入疗法)的制剂包括以气雾喷雾剂的形式，借助于合适的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体从加压包装中呈递的那些。
适于眼部施用的制剂包括滴眼剂，其中化合物溶解或悬浮于合适的载体，尤其是化合物的水性溶剂中。
适于直肠施用的制剂可作为具有合适基质的栓剂提供，所述基质包括例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇，例如可可脂或水杨酸盐；或作为用于灌肠治疗的溶液或悬浮液。
适于阴道施用的制剂可以阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式存在，除了化合物以外，还含有如本领域中已知为适当的此类载体。
适于肠胃外施用(例如，通过注射)的制剂包括水性或非水性、等渗、无热原、无菌液体(例如溶液、悬浮液)，其中化合物溶解、悬浮或以其他方式提供(例如，在脂质体或其他微粒中)。此类液体可另外含有其他药学上可接受的成分，诸如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂和使制剂与预期接受者的血液(或其他相关体液)等渗的溶质。赋形剂的实例包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于在此类制剂中使用的合适的等渗制剂的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸化林格氏注射液。通常，液体中化合物的浓度为约1ng/mL至约10μg/mL，例如约10ng/mL至约1μg/mL。制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器中，例如，安瓿和小瓶，并且可存储于冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前即时添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
剂量
本领域技术人员应认识到，NASMP化合物和包含NASMP化合物的组合物的适当剂量可在各个患者之间不同。确定最优剂量一般将涉及在治疗益处的水平和任何风险或有害副作用之间进行平衡。所选剂量水平将取决于各种因素，包括具体NASMP化合物的活性、施用途径、施用时间、NASMP化合物的排泄速率、治疗持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或材料、疾患的严重程度以及患者的种族、性别、年龄、体重、病情、一般健康状况和以前病史。NASMP化合物的量和施用途径将最终由医师、兽医或临床医生酌定，但是总体上将剂量选择成在作用部位获得局部浓度，其实现所需效果而不导致大致上有害或有毒的副作用。
施用可在整个治疗过程中以一次剂量、连续或间歇地(例如在适当的时间间隔下，以分剂量)实现。确定最有效施用方式和剂量的方法为本领域技术人员熟知并且将随着用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的一个或多个靶细胞和所治疗的受试者而变化。单次或多次施用可根据由治疗医师、兽医或临床医生选择的剂量水平和模式来执行。
通常，NASMP化合物的合适剂量在每天约10μg/kg受试者体重至约20mg/kg受试者体重(更通常为约100μg/kg受试者体重至约10mg/kg受试者体重)的范围内。当化合物为盐、酯、酰胺、前药等时，施用量基于母体化合物来计算，因此待使用的实际重量成比例增加。
化学合成
首字母缩写和缩写
AcCl：乙酰氯
Ac2O：乙酸酐
B2pin2：双(频哪醇合)二硼
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
ESI：电喷雾电离
Et3N：三乙胺
EtOAc：乙酸乙酯
HPLC：高效液相色谱
LCMS：液相色谱-质谱
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
MeOH：甲醇
Ms：甲磺酸盐
m/z：质荷比
NaHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠
NFSI：N-氟苯磺酰亚胺
NMR：核磁共振(光谱)
rt：室温
TBAB：四丁基溴化铵
TES：三乙基硅烷
TFA：三氟乙酸
TFAA：三氟乙酸酐
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
分析型HPLC(方法A)
除非另有说明，否则目标化合物(即“合成化合物”)的分析型HPLC表征在以下系统上进行：
柱：X-select CSH C18，4.6mmx150mm，ID 3.5μm
进样量：5μL
流动速率：1mL/min
溶剂：A：0.1％甲酸的水:乙腈(95:5)
B：乙腈
梯度(B％在1分钟与8分钟之间线性增加)：
时间(min) A％ B％
0 95 5
1 95 5
8 0 100
12 0 100
14 95 5
18 95 5
分析型HPLC(方法B)
中间体47、49、50和51的分析型HPLC表征以及合成化合物1的大规模合成在以下系统上进行：
柱：Acquity BEH Phenyl，4.6mmx30mm，ID 1.7μm
进样量：5μL
流动速率：2mL/min
溶剂：A：0.03％TFA的水溶液
B：0.03％TFA的乙腈溶液
梯度：
Figure BDA0003306460590000891
Figure BDA0003306460590000901
薄层色谱(TLC)
TLC分析是使用具有硅胶60的预涂TLC板进行的，其中荧光指示剂UV-254来自LobaChemie。
合成方案1
Figure BDA0003306460590000902
中间体1
1-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590000903
在0℃下，向哌啶-4-基甲醇(25.00g，217.05mmol)的DCM(250mL)溶液中添加三乙胺(60.50mL，434.10mmol)和乙酸酐(22.56mL，238.75mmol)。将反应混合物升温至室温，且搅拌16h。通过TLC[流动相：10％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，向反应混合物中添加水(250mL)并分离各层。用DCM(3x250mL)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈无色油状物的标题化合物中间体1(20.00g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于进行下一步骤。
分析数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.48(t,J＝5.2Hz,1H),4.35(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),3.78(d,J＝14.0Hz,1H),3.25(t,J＝5.6Hz,2H),2.97(td,J＝13.2,2.8Hz,1H),2.46(td,J＝12.4,2.4Hz,1H),1.97(s,3H),1.70–1.50(m,3H),1.10–0.85(m,2H)。
中间体2
(1-乙酰哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯
Figure BDA0003306460590000911
在0℃下，向1-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体1(20.00g，127.21mmol)的DCM(200mL)溶液中逐滴添加三乙胺(35.39mL，254.43mmol)和甲磺酰氯(10.83mL，139.94mmol)。然后将反应混合物升温至室温，且搅拌4h。通过TLC[流动相：10％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并用DCM(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈黄色油状物的标题化合物中间体2(25.00g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝235.95[M+H]+。
中间体3
1-(4-(((4-溴苯基)硫代)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590000921
在室温下、在氩气气氛下向4-溴苯硫醇(2.82g，14.95mmol)的丙酮(50mL)溶液中添加碳酸铯(8.85g，27.18mmol)，并将反应混合物搅拌30min。然后，将(1-乙酰哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯中间体2(3.20g，13.59mmol)添加到反应混合物中，并将反应物在氩气气氛下加热至60℃持续16h。通过TLC[流动相：100％乙酸乙酯]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003306460590000922
梯度10-100％乙酸乙酯的己烷溶液到5％甲醇的DCM溶液)纯化，以得到呈无色浓稠油状物的标题化合物中间体3(3.95g，80％)。
分析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),4.61(d,J＝13.2Hz,1H),3.81(d,J＝14.0Hz,1H),3.04–2.95(m,1H),2.90–2.75(m,2H),2.55–2.45(m,1H),2.08(s,3H),1.96–1.80(m,2H),1.80–1.65(m,1H),1.25–1.11(m,2H)。
中间体4
1-(4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590000931
在0℃下，向1-(4-(((4-溴苯基)硫代)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体3(3.90g，11.88mmol)于DCM(60mL)中的搅拌溶液中分批添加间氯过苯甲酸(60％)(10.25g，35.64mmol)。将反应混合物升温至室温，且搅拌16h。通过TLC[流动相：10％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭。分离各层并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以获得呈灰白色固体的标题化合物中间体4(4.02g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI):m/z＝361.90[M+H]+(81Br)。
中间体5
1-(4-(((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590000932
向反应管中添加1-(4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体4(2.00g，5.55mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.70g，6.66mmol)和乙酸钾(1.63g，16.65mmol)的1,4-二氧杂环己烷(30mL)溶液。将管密封并通过用氮气吹扫15min来脱气。在氮气气氛下将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.060g，0.083mmol)添加到反应混合物中，并继续用氮气吹扫5min。将反应混合物加热至90℃持续4h。通过TLC[流动相：10％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度0-5％甲醇的DCM溶液)纯化，以得到呈黑色固体的标题化合物中间体5(1.50g，66％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝408.21[M+H]+(硼酸酯),326.04[M+H]+(对应的硼酸)。
合成方案2
Figure BDA0003306460590000941
合成化合物1
1-(4-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-01)
Figure BDA0003306460590000951
向反应管中添加1-(4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体4(0.500g，1.39mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.366g，1.52mmol)和碳酸钠(0.367g，3.46mmol)于1,4-二氧杂环己烷-水(3:1，8mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫15min来脱气。在氩气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.160g，0.139mmol)，并继续用氩气吹扫5min。将反应混合物在90℃下加热12h。通过TLC[流动相：10％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(230-400目，梯度0-10％甲醇的DCM溶液)纯化。将化合物通过制备型HPLC(流动相：0.5％甲酸的乙腈/水混合物；固相：C18二氧化硅)进一步纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物合成化合物1(0.220g，40％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝394.10[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：8.03min；纯度：99.75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝7.2Hz,2H),7.63–7.59(m,1H),7.33–7.28(m,1H),7.21–7.17(m,1H),4.19(d,J＝13.2Hz,1H),3.71(d,J＝14.0Hz,1H),3.28(d,J＝6.0Hz,2H),2.98(t,J＝8.4Hz,1H),2.62–2.52(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.93(s,3H),1.87–1.72(m,2H),1.32–1.20(m,1H),1.20–1.07(m,1H)。
合成方案3
Figure BDA0003306460590000961
合成化合物2
1-(4-(((3',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-02)
Figure BDA0003306460590000962
向反应管中添加1-(4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体4(0.500g，1.38mmol)、(3,4-二氟苯基)硼酸(0.263g，1.66mmol)和碳酸钠(0.367g，3.46mmol)于1,4-二氧杂环己烷:水(3:1，13mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氮气吹扫5min来脱气，之后在氮气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.159g，0.138mmol)，并继续用氮气再吹扫5min。然后将反应混合物在氮气气氛下在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：50％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯(2x100mL)洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003306460590000972
梯度10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化。将所得化合物通过用乙醚(25mL)和正戊烷(50mL)搅拌进一步纯化，将固体滤出并在减压下干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(合成化合物2)(0.410g，76％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝393.85[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：8.06min；纯度：99.22％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.98(s,4H),7.97–7.88(m,1H),7.68–7.62(m,1H),7.62–7.54(m,1H),4.21(d,J＝13.2Hz,1H),3.72(d,J＝14.0Hz,1H),3.36(d,J＝6.4Hz,2H),3.00(t,J＝11.6Hz,1H),2.60–2.50(m,1H),2.10–2.00(m,1H),1.94(s,3H),1.84–1.70(m,2H),1.30–1.19(m,1H),1.19–1.05(m,1H)。
合成方案4
Figure BDA0003306460590000971
合成化合物3
1-(4-(((2',5'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-03)
Figure BDA0003306460590000981
向反应管中添加1-(4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体4(0.500g，1.38mmol)、(2,5-二氟苯基)硼酸(0.263g，1.66mmol)和碳酸钠(0.367g，3.46mmol)于1,4-二氧杂环己烷:水(3:1，13mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氮气吹扫10min来脱气，之后在氮气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.159g，0.138mmol)，并继续用氮气再吹扫5min。然后将反应混合物在氮气气氛下在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：50％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯(2x100mL)洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003306460590000982
梯度10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化。将获得的化合物通过用乙醚和正戊烷(50mL)搅拌进一步纯化、过滤并在减压下干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(合成化合物3)(0.430g，79％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝394.05[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：7.79min；纯度：99.43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝7.2Hz,2H),7.57–7.51(m,1H),7.48–7.41(m,1H),7.40–7.33(m,1H),4.23(d,J＝12.4Hz,1H),3.74(d,J＝13.2Hz,1H),3.38(d,J＝6.0Hz,2H),3.02(t,J＝11.2Hz,1H),2.57(t,J＝12.4Hz,1H),2.14–2.03(m,1H),1.96(s,3H),1.80(dd,J＝13.6&22.8Hz,2H),1.32–1.20(m,1H),1.20–1.06(m,1H)。
合成方案5
Figure BDA0003306460590000991
合成化合物4
4'-(((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)磺酰基)-2-氟-[1,1'-联苯]-4-腈
(NASMP-04)
Figure BDA0003306460590000992
向反应管中添加1-(4-(((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体5(0.750g，1.84mmol)、4-溴-3-氟苯腈(0.405g，2.03mmol)和碳酸钠(0.487g，4.60mmol)于1,4-二氧杂环己烷-水(3:1，13mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫10min来脱气。在氩气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.210g，0.180mmol)，并继续用氩气吹扫5min。将反应混合物在100℃下加热12h。通过TLC[流动相：10％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(230-400目，梯度0-5％甲醇的DCM溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(合成化合物4)(0.210g，29％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝401.10[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：7.63min；纯度：99.25％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.08–8.03(m,3H),7.91–7.81(m,4H),4.23(d,J＝13.2Hz,1H),3.73(d,J＝13.2Hz,1H),3.39(d,J＝6.0Hz,2H),3.06–2.98(m,1H),2.61–2.50(m,1H),2.15–2.04(br m,1H),1.96(s,3H),1.87–1.73(m,2H),1.31–1.20(m,1H),1.20–1.07(m,1H)。
合成方案6
Figure BDA0003306460590001001
合成化合物5
4'-(((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)磺酰基)-2-氯-[1,1'-联苯]-4-腈
(NASMP-05)
Figure BDA0003306460590001011
向反应管中添加1-(4-(((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体5(0.750g，1.84mmol)、4-溴-3-氯苯腈(0.438g，2.03mmol)和碳酸钠(0.487g，4.60mmol)于1,4-二氧杂环己烷-水(3:1，13mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫15min来脱气。在氩气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.213g，0.184mmol)，并继续用氩气吹扫10min。将反应混合物在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：10％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(230-400目，梯度0-5％甲醇的DCM溶液)纯化。将产物通过制备型HPLC(流动相：0.5％甲酸的乙腈/水混合物；固相：C18二氧化硅)进一步纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(合成化合物5)(0.250g，32％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝417.10[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：8.01min；纯度：99.52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.24(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(d,J＝13.6Hz,1H),3.73(d,J＝13.2Hz,1H),3.38(d,J＝6.0Hz,2H),3.05–2.97(m,1H),2.60–2.50(m,1H),2.16–2.04(br m,1H),1.95(s,3H),1.86–1.70(m,2H),1.32–1.20(m,1H),1.20–1.05(m,1H)。
合成方案7
Figure BDA0003306460590001021
合成化合物6
4'-(((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)磺酰基)-4-氯-[1,1'-联苯]-2-腈
(NASMP-06)
Figure BDA0003306460590001022
向反应管中添加2-溴-5-氯苯腈(0.60g，2.77mmol)、1-(4-(((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体5(1.35g，3.32mmol)和碳酸钠(0.68g，6.42mmol)于1,4-二氧杂环己烷和水(4:1，15mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫15min来脱气，之后在氩气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.32g，0.27mmol)，然后用氩气吹扫5min。将反应物在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：80％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用乙酸乙酯(300mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(230-400目，梯度50％乙酸乙酯的己烷溶液，然后60％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化以得到化合物，将其在乙醚(25mL)中搅拌。将固体过滤、用乙醚(50mL)、戊烷(50mL)洗涤并在减压下干燥至干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(合成化合物6)(0.61g 53％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝416.90[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：7.99min；纯度：98.11％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),4.22(d,J＝13.2Hz,1H),3.73(d,J＝13.6Hz,1H),3.41(d,J＝6.0Hz,2H),3.06–2.97(m,1H),2.61–2.52(m,1H),2.15–2.05(m,1H),1.96(s,3H),1.85–1.72(m,2H),1.32–1.06(m,2H)。
合成方案8
Figure BDA0003306460590001042
合 成化合物7
1-(4-(((2'-氟-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-07)
Figure BDA0003306460590001041
向反应管中添加1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(0.60g，2.47mmol)、1-(4-(((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体5(1.21g，2.96mmol)和碳酸钠(0.653g，6.17mmol)于1,4-二氧杂环己烷和水(4:1，15mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫15min来脱气，之后向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.29g，0.25mmol)，然后用氩气吹扫5min。将反应混合物在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：80％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用乙酸乙酯(2x150mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003306460590001052
梯度50％乙酸乙酯的己烷溶液，然后60％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化以得到化合物，将其在乙醚(20mL)中搅拌15min。将固体滤出并在减压下干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(合成化合物7)(0.31g，28％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝443.90[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：8.60min；纯度：99.66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.92–7.83(m,4H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),4.23(d,J＝13.2Hz,1H),3.74(d,J＝13.6Hz,1H),3.40(d,J＝6.0Hz,2H),3.06–2.98(m,1H),2.61–2.52(m,1H),2.15–2.04(m,1H),1.96(s,3H),1.88–1.73(m,2H),1.32–1.20(m,1H),1.20–1.06(m,1H)。
合成方案9
Figure BDA0003306460590001051
合成化合物8
1-(4-(((2',3'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-08)
Figure BDA0003306460590001061
向反应管中添加1-溴-2,3-二氟苯(0.60g，3.11mmol)、1-(4-(((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体5(1.52g，3.73mmol)和碳酸钠(0.82g，7.77mmol)于1,4-二氧杂环己烷和水(4:1，15mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫30min来脱气，之后向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.36g，0.31mmol)，并再次用氩气吹扫5min。然后将反应混合物在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：100％乙酸乙酯]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用乙酸乙酯(50mL)洗涤并将合并的滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003306460590001062
梯度0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(合成化合物8)(0.30g，25％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝393.95[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：7.98min；纯度：95.43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝7.2Hz,2H),7.55-7.47(m,1H),7.43–7.38(m,1H),7.36–7.30(m,1H),4.20(d,J＝13.2Hz,1H),3.70(d,J＝13.2Hz,1H),3.35(d,J＝6.4Hz,2H),3.03–2.95(m,1H),2.57–2.48(m,1H),2.12–2.00(m,1H),1.92(s,3H),1.84–1.70(m,2H),1.29–1.18(m,1H),1.18–1.04(m,1H)。
合成方案10
Figure BDA0003306460590001071
合成化合物9
1-(4-(((2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-09)
Figure BDA0003306460590001072
向反应管中添加2-溴-1,3-二氟苯(0.500g，2.59mmol)、1-(4-(((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体5(2.109g，5.18mmol)和碳酸钠(0.686g，6.47mmol)于1,4-二氧杂环己烷和水(4:1，50mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫10min来脱气，之后在氩气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.299g，0.259mmol)，并继续用氩气再吹扫5min。然后将反应混合物在氩气气氛下在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：5％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用乙酸乙酯(2x150mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(230-400目，梯度100％DCM，然后20-50％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化。将获得的化合物通过在乙醚(20mL)中搅拌15min，之后用10％乙酸乙酯的乙醚溶液(15mL)研磨来进一步纯化。将固体滤出并在减压下干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(合成化合物9)(0.190g，19％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝394.00[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：7.88min；纯度：98.49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝7.6Hz,2H),7.60–7.50(m,1H),7.29(t,J＝8.4Hz,2H),4.23(d,J＝12.4Hz,1H),3.75(d,J＝13.2Hz,1H),3.39(d,J＝6.4Hz,2H),3.03(t,J＝11.2Hz,1H),2.58(t,J＝11.6Hz,1H),2.17–2.04(m,1H),1.96(s,3H),1.80(dd,J＝12.4&25.2Hz,2H),1.32–1.20(m,1H),1.20–1.06(m,1H)。
合成方案11
Figure BDA0003306460590001091
中间体6
4-溴-3-氟苯硫醇
Figure BDA0003306460590001092
在室温下，向三苯基膦(8.63g，32.91mmol)于DCM(30mL)和DMF(1mL)中的溶液中逐滴添加4-溴-3-氟苯磺酰氯(3.00g，10.97mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。通过TLC[流动相：10％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，向反应混合物中添加1M HCl水溶液(50mL)并分离各层。将有机层在减压下浓缩至干燥。将残余物溶于1M NaOH水溶液(50mL)中，并将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液用乙醚(3x50mL)洗涤，用1M HCl水溶液(60mL)中和并用乙醚(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈无色油状物的标题化合物中间体6(1.41g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体7
1-(4-(((4-溴-3-氟苯基)硫代)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590001101
在室温下、在氩气气氛下向4-溴-3-氟苯硫醇中间体6(1.30g，6.31mmol)的丙酮(40mL)溶液中添加碳酸铯(3.73g，11.46mmol)，并将反应混合物搅拌30min。在室温下，向所得反应混合物添加(1-乙酰哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯中间体2(1.35g，5.73mmol)。然后将反应混合物在60℃下加热16h。通过TLC[流动相：50％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003306460590001102
梯度10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈淡黄色浓稠油状物的标题化合物中间体7(1.63g，82％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝348.05[M+H]+(81Br)。
中间体8
1-(4-(((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590001111
在0℃下，向1-(4-(((4-溴-3-氟苯基)硫代)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体7(1.60g，4.62mmol)的DCM(40mL)溶液中分批添加间氯过苯甲酸(60％)(3.98g，13.86mmol)。将反应混合物升温至室温，且搅拌16h。通过TLC[流动相：5％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(25mL)淬灭，分离各层，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2x25mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物中间体8(1.63g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝377.80[M+H]+(79Br)。
中间体9
1-(4-(((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590001112
向反应管中加入1-(4-(((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体8(1.60g，4.23mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.29g，5.07mmol)和乙酸钾(1.25g，12.69mmol)的1,4-二氧杂环己烷(25mL)溶液。将管密封并通过用氮气吹扫15min来脱气，之后在氮气气氛下向反应混合物中添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)，DCM络合物(0.104g，0.126mmol)，并继续用氮气再吹扫5min。然后将反应混合物加热至90℃，持续16h。通过TLC[流动相：5％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(75mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩至干燥。将获得的残余物在戊烷(2x25mL)中搅拌，将溶剂倾析并将固体在减压下干燥至干燥，以得到呈深棕色固体的标题化合物中间体9(3.01g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝343.90[M+H]+(对应的硼酸)。
合成方案12
Figure BDA0003306460590001121
合成化合物10
4'-(((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)磺酰基)-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-腈
(NASMP-10)
Figure BDA0003306460590001131
向反应管中添加1-(4-(((4-溴-3-氟苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体8(1.00g，2.64mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(0.427g，2.91mmol)和碳酸钠(0.700g，6.61mmol)于1,4-二氧杂环己烷-水(3:1，13mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫10min来脱气。在氩气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.306g，0.264mmol)，并继续用氩气吹扫10min。将反应混合物在90℃下加热12h。通过TLC[流动相：10％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(230-400目，梯度0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(合成化合物10)(0.450g，43％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝401.05[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：7.86min；纯度：98.37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.96–7.86(m,3H),7.84(d,J＝7.2Hz,2H),4.23(d,J＝12.8Hz,1H),3.74(d,J＝13.6Hz,1H),3.45(d,J＝6.4Hz,2H),3.07–2.98(m,1H),2.62–2.52(m,1H),2.15–2.04(br m,1H),1.96(s,3H),1.88–1.73(m,2H),1.32–1.20(m,1H),1.20–1.08(m,1H)。
合成方案13
Figure BDA0003306460590001141
合成化合物11
1-(4-(((4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-11)
Figure BDA0003306460590001142
向反应管中添加2-溴-3,5-二氟吡啶(0.60g，3.09mmol)、1-(4-(((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体9(1.45g，3.40mmol)和碳酸钠(0.76g，7.17mmol)于1,4-二氧杂环己烷-水(4:1，15mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫15min来脱气，之后在氩气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.36g，0.30mmol)，并继续用氩气再吹扫5min。将反应混合物在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：70％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用乙酸乙酯(2x150mL)洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003306460590001151
梯度50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化。将化合物用乙醚(25mL)研磨，将固体滤出并干燥。将化合物通过制备型HPLC(流动相：0.5％甲酸的乙腈/水混合物；固相：C18二氧化硅)进一步纯化。将获得的产物用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)溶解并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(合成化合物11)(0.39g，31％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝412.90[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：7.43min；纯度：97.73％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.19–8.14(m,1H),7.95–7.86(m,3H),4.20(d,J＝13.2Hz,1H),3.71(d,J＝13.6Hz,1H),3.44(d,J＝6.4Hz,2H),3.04–2.92(m,1H),2.60–2.50(m,1H),2.21–2.02(m,1H),1.93(s,3H),1.83–1.70(m,2H),1.30–1.05(m,2H)。
合成方案14
Figure BDA0003306460590001161
中间体10
4-溴-2-(三氟甲基)苯硫醇
Figure BDA0003306460590001162
在0℃下，向4-溴-2-(三氟甲基)苯磺酰氯(4.00g，12.36mmol)于甲苯(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三苯基膦(9.72g，37.09mmol)的甲苯(8mL)溶液。将反应混合物在5℃至10℃下搅拌45min。通过TLC[流动相，25％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(8mL)淬灭，将获得的沉淀物过滤并将滤液送入分液漏斗中。然后，向滤液中添加1N KOH水溶液(20mL)，观察到三层，并丢弃上层。将剩余的层用甲苯(2x50mL)萃取并丢弃甲苯层。将水层用柠檬酸酸化至pH约3并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈棕色液体的标题化合物中间体10(3.00g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体11
1-(4-(((4-溴-2-(三氟甲基)苯基)硫代)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590001171
在室温下，向4-溴-2-(三氟甲基)苯硫醇中间体10(3.00g，11.68mmol)于丙酮(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(6.92g，21.24mmol)和(1-乙酰哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯中间体2(2.50g，10.62mmol)的丙酮(5mL)溶液。然后将反应混合物在60℃下加热16h。通过TLC[流动相：70％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200，梯度0-70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物中间体11(3.50g 83％)。
分析数据：
LCMS(ESI):m/z＝398.15[M+H]+(81Br)。
中间体12
1-(4-(((4-溴-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590001181
在0℃下，向1-(4-(((4-溴-2-(三氟甲基)苯基)硫代)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体11(3.50g，8.83mmol)于DCM(35mL)中的搅拌溶液中分批添加间氯过苯甲酸(60％)(4.57g，26.49mmol)。将反应混合物升温至室温，且搅拌16h。通过TLC[流动相：80％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭并分离各层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈黄色油状物的标题化合物中间体12(3.00g)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI):m/z＝429.85[M+H]+(81Br)。
合成化合物12
1-(4-(((2',4'-二氟-3-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-12)
Figure BDA0003306460590001191
向反应管中添加1-(4-(((4-溴-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体12(1.00g，2.33mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.67g，2.80mmol)和碳酸钠(0.61g，5.83mmol)于1,4-二氧杂环己烷和水(4:1，15mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫15min来脱气，之后向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.27g，0.23mmol)，并再次用氩气吹扫5min。然后将反应混合物在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：70％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(230-400目，梯度0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色粘性固体的标题化合物(合成化合物12)(0.24g，22％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝461.90[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：8.65min；纯度：98.14％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(s,2H),7.83–7.75(m,1H),7.53–7.46(m,1H),7.33–7.27(m,1H),4.26(d,J＝13.2Hz,1H),3.75(d,J＝13.2Hz,1H),3.40(d,J＝6.4Hz,2H),3.10–3.00(m,1H),2.62–2.52(m,1H),2.30–2.20(m,1H),1.96(s,3H),1.90–1.75(m,2H),1.35–1.10(m,2H)。
合成方案15
Figure BDA0003306460590001201
中间体13
2-溴-5-巯基苯甲酰胺
Figure BDA0003306460590001202
将5-氨基-2-溴苯腈(2.00g，10.15mmol)溶解于浓HCl(4mL)中并在冰浴中冷却至0℃。在10min的时间段内将NaNO2(0.728g，10.55mmol)的水(6mL)溶液逐滴添加到反应混合物中。然后，将冷的重氮盐溶液添加到O-乙基黄原酸钾(3.31g，20.30mmol)的水(6mL)溶液中。然后将反应混合物升温至室温并将混合物在75℃下加热3h。将反应混合物冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8。将混合物用乙醚(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于甲醇(70mL)中并向其中添加新鲜研磨的KOH粒(2.84g，50.75mmol)。将反应混合物在氩气气氛下加热回流17h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将水(40mL)添加到获得的残余物中，并将所得混合物用乙醚(50mL)洗涤。将水层通过逐滴添加3NH2SO4酸化至pH 1-2并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈黄色油状物的标题化合物中间体13(1.20g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝233.85[M+H]+(81Br)。
中间体14
5-(((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)硫代)-2-溴苯甲酰胺
Figure BDA0003306460590001211
在室温下，向2-溴-5-巯基苯甲酰胺中间体13(1.10g，4.74mmol)和(1-乙酰哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯中间体2(1.12g，4.74mmol)于丙酮(30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(1.85g，5.69mmol)。将反应混合物加热回流16h。通过TLC[流动相：60％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶解于水(60mL)中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物中间体14(1.55g，88％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝370.95[M+H]+(79Br)。
中间体15
5-(((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)硫代)-2-溴苯腈
Figure BDA0003306460590001221
在0℃下，向5-(((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)硫代)-2-溴苯甲酰胺中间体14(1.50g，4.04mmol)和吡啶(0.652mL，8.08mmol)于1,4-二氧杂环己烷(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFAA(0.626mL，4.44mmol)。将反应混合物升温至室温，且搅拌1.5h。通过TLC[流动相：50％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(60mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈淡黄色浓稠油状物的标题化合物中间体15(1.35g，95％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝352.95[M+H]+(79Br)。
中间体16
5-(((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)磺酰基)-2-溴苯腈
Figure BDA0003306460590001231
在室温下，向5-(((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)硫代)-2-溴苯腈中间体15(1.30g，3.69mmol)于DCM(30mL)的搅拌溶液中逐滴添加间氯过苯甲酸(55％)(3.47g，11.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC[流动相：60％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(70mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度10-60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈棕色浓稠油状物的标题化合物中间体16(1.20g，84％)。
分析数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.19(d,J＝13.2Hz,1H),3.69(d,J＝13.6Hz,1H),3.41(d,J＝6.8Hz,2H),3.03–2.94(m,1H),2.58–2.48(m,1H),2.08–1.95(m,1H),1.92(s,3H),1.79–1.67(m,2H),1.25–1.01(m,2H)。
合成化合物13
4-(((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)磺酰基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-腈
(NASMP-13)
Figure BDA0003306460590001241
向反应管中添加5-(((1-乙酰哌啶-4-基)甲基)磺酰基)-2-溴苯腈中间体16(1.20g，3.11mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.897g，3.73mmol)和碳酸钠(0.825g，7.78mmol)于1,4-二氧杂环己烷:水(5:1，24mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氮气吹扫15min来脱气，之后在氮气气氛下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.36g，0.30mmol)，并继续用氮气吹扫5min。将反应混合物在100℃下加热16h。通过TLC[流动相：60％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度10-60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(合成化合物13)(0.40g，31％)。
分析数据：
LCMS(ESI):m/z＝419.04[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：7.87min；纯度：98.52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.70–7.62(m,1H),7.56–7.48(m,1H),7.34–7.28(m,1H),4.20(d,J＝14.0Hz,1H),3.71(d,J＝13.6Hz,1H),3.47(d,J＝6.8Hz,2H),3.06–2.96(m,1H),2.64–2.52(m,1H),2.16–2.05(m,1H),1.93(s,3H),1.85–1.70(m,2H),1.30–1.19(m,1H),1.17–1.05(m,1H)。
合成方案16
Figure BDA0003306460590001251
中间体17
4-(羟甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0003306460590001252
向哌啶-4-基甲醇(5.00g，43.41mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(12.70mL，91.16mmol)并将反应混合物搅拌15min。在0℃下，向反应混合物中逐滴添加二甲氨基甲酰氯(4.19mL，45.50mmol)。将反应混合物升温至室温，且搅拌3h。通过TLC[流动相：5％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过添加冰水(50mL)淬灭并用DCM(2x150mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈无色浓稠油状物的标题化合物中间体17(5.05g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝186.95[M+H]+。
中间体18
(1-(二甲氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯
Figure BDA0003306460590001261
向在0℃下冷却的4-(羟甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺中间体17(5.00g，26.84mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(7.48mL，53.68mmol)，之后添加甲磺酰氯(2.28mL，29.52mmol)。然后将反应混合物升温至室温，且搅拌16h。通过TLC[流动相：5％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，分离各层并将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈无色浓稠油状物的标题化合物中间体18(4.54g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝265.20[M+H]+。
中间体19
4-(((4-溴苯基)硫代)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0003306460590001271
在氩气气氛下向4-溴苯硫醇(3.14g，16.64mmol)于丙酮(70mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(9.85g，30.26mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30min。向所得混合物中添加(1-(二甲氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯中间体18(4.00g，15.13mmol)，并将反应混合物加热至60℃持续16h。通过TLC[流动相：50％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003306460590001273
梯度50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物中间体19(3.20g，59％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝359.05[M+H]+(81Br)。
中间体20
4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0003306460590001272
在0℃下，向4-(((4-溴苯基)硫代)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺中间体19(3.10g，8.67mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加间氯过苯甲酸(60％)(7.48g，26.02mmol)。然后将反应混合物升温至室温，且搅拌16h。通过TLC[流动相：5％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭，分离各层，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物中间体20(3.00g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝388.90[M+H]+(79Br)。
合成化合物14
4-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
(NASMP-14)
Figure BDA0003306460590001281
向反应管中添加4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺中间体20(1.00g，2.56mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.678g，2.82mmol)和碳酸钠(0.629g，5.93mmol)于1,4-二氧杂环己烷和水(4:1，15mL)混合物中的溶液。将管密封并用氩气脱气15min，之后在氩气气氛下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.296g，0.25mmol)，并继续用氩气吹扫5min。然后将反应混合物在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：60％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用乙酸乙酯(2x150mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003306460590001291
梯度50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化以得到化合物，将其在乙醚(25mL)中搅拌15min。将固体过滤，用乙醚(15mL)和戊烷(15mL)洗涤并在减压下干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(合成化合物14)(0.69g，64％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝422.95[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：8.33min；纯度：99.26％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝7.2Hz,2H),7.72–7.58(m,1H),7.48–7.41(m,1H),7.29–7.23(m,1H),3.46(d,J＝13.2Hz,2H),3.36(d,J＝6.4Hz,2H),2.69(s,6H),2.72–2.62(m,2H),2.08–1.94(m,1H),1.77(d,J＝12.0Hz,2H),1.32–1.20(m,2H)。
合成方案17
Figure BDA0003306460590001301
中间体21
1-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BDA0003306460590001302
向哌啶-4-基甲醇(5.00g，43.41mmol)于DCM(60mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(7.87mL，56.43mmol)和DMAP(1.06g，8.68mmol)，并将反应混合物在冰浴中冷却至0℃。然后在0℃下向反应混合物中添加丙酰氯(4.17mL，47.75mmol)。将反应混合物升温至室温，且搅拌3h。通过TLC[流动相：10％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈无色油状物的标题化合物中间体21(4.25g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝172.00[M+H]+。
中间体22
(1-丙酰哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯
Figure BDA0003306460590001311
在0℃下，向1-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮中间体21(4.20g，24.53mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(4.44mL，31.88mmol)，之后添加甲磺酰氯(2.28mL，29.43mmol)。将反应混合物升温至室温，且搅拌1h。通过TLC[流动相：5％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(70mL)稀释并用DCM(2x60mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈棕色油状物的标题化合物中间体22(4.41g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝250.10[M+H]+。
中间体23
1-(4-(((4-溴苯基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BDA0003306460590001321
在室温下，向(1-丙酰哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯中间体22(4.30g，17.25mmol)和4-溴苯硫醇(3.59g，18.97mmol)于丙酮(60mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(6.74g，20.70mmol)。将反应混合物加热回流16h。通过TLC[流动相：60％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将水(80mL)添加到获得的残余物中，并将所得混合物用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度10-60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈粘性黄色油状物的标题化合物中间体23(4.85g，82％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝344.15[M+H]+(81Br)。
中间体24
1-(4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BDA0003306460590001322
在0℃下，向1-(4-(((4-溴苯基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮中间体23(4.80g，14.02mmol)于DCM(60mL)中的搅拌溶液中分批添加间氯过苯甲酸(55％)(13.24g，42.21mmol)。将反应混合物升温至室温，且搅拌16h。通过TLC[流动相：80％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度10-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈黄色浓稠油状物的标题化合物中间体24(4.30g，82％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝374.10[M+H]+(79Br)。
合成化合物15
1-(4-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
(NASMP-15)
Figure BDA0003306460590001331
向反应管中添加1-(4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮中间体24(1.60g，4.27mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.23g，5.13mmol)和碳酸钠(1.13g，10.72mmol)于1,4-二氧杂环己烷-水(5:1，30mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫15min来脱气。在氩气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.495g，0.427mmol)，然后用氩气吹扫5min。将反应混合物在100℃下加热16h。通过TLC[流动相：60％乙酸乙酯]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度10-70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(合成化合物15)(0.73g，42％)。
分析数据：
LCMS(ESI):m/z＝408.10[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：8.40min；纯度：99.03％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(dd,J＝7.6,0.8Hz,2H),7.72–7.65(m,1H),7.48–7.46(m,1H),7.29–7.23(m,1H),4.25(d,J＝12.4Hz,1H),3.78(d,J＝14.0Hz,1H),3.36(d,J＝6.4Hz,2H),2.99(t,J＝11.6Hz,1H),2.58(t,J＝13.2Hz,1H),2.27(q,J＝7.6Hz,2H),2.14–2.02(m,1H),1.87–1.73(m,2H),1.30–1.06(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
合成方案18
Figure BDA0003306460590001351
中间体25
1-(4-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590001352
在0℃下，向4-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.50g，10.90mmol)于1,4-二氧杂环己烷(25mL)中的搅拌溶液中添加1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的4M HCl。将反应混合物升温至室温，且搅拌4h。通过TLC[流动相：5％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥，以得到白色固体(1.90g，粗品)。在0℃下，向粗化合物于DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(6.40mL，45.84mmol)，之后添加乙酸酐(1.20mL，12.61mmol)。将反应混合物升温至室温，且搅拌5h。通过TLC[流动相：5％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈黄色油状物的标题化合物中间体25(1.59g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝171.90[M+H]+。
中间体26
(1-乙酰基-4-甲基哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯
Figure BDA0003306460590001361
在0℃下，向1-(4-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮中间体25(1.59g，9.28mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2.58mL，18.57mmol)，之后添加甲磺酰氯(0.79mL，10.21mmol)。将反应混合物升温至室温，且搅拌16h。通过TLC[流动相：5％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈黄色油状物的标题化合物中间体26(1.88g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝250.00[M+H]+。
中间体27
1-(4-(((4-溴苯基)硫代)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590001371
在室温下，向(1-乙酰基-4-甲基哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯中间体26(1.88g，7.54mmol)和4-溴苯硫醇(1.56g，8.29mmol)于丙酮(35mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(4.91g，15.08mmol)。然后将反应混合物在60℃下加热16h。通过TLC[流动相：70％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度0-70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物中间体27(1.00g，39％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝343.90[M+H]+(81Br)。
中间体28
1-(4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590001381
在0℃下，向1-(4-(((4-溴苯基)硫代)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮中间体27(1.00g，2.92mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中分批添加间氯过苯甲酸(60％)(2.52g，8.76mmol)。然后将反应混合物升温至室温，且搅拌6h。通过TLC[流动相：70％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应物用饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭并搅拌直到所有固体溶解。将有机层分离、用饱和碳酸氢钠水溶液(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈黄色油状物的标题化合物中间体28(1.00g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝376.05[M+H]+(81Br)。
中间体29
1-(4-甲基-4-(((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure BDA0003306460590001382
向反应管中添加1-(4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮中间体28(1.00g，2.67mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.814g，3.20mmol)和乙酸钾(0.786g，8.01mmol)的1,4-二氧杂环己烷(10mL)溶液。将管密封并通过用氮气吹扫15min来脱气，之后在氮气气氛下向反应混合物中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.038g，0.053mmol)，然后用氮气再吹扫5min。将反应混合物在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：100％乙酸乙酯]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物用戊烷(2x25mL)研磨，将固体滤出并在减压下干燥，以得到呈棕色固体的标题化合物中间体29(0.93g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝340.05[M+H]+(对应的硼酸)。
合成化合物16
4'-(((1-乙酰基-4-甲基哌啶-4-基)甲基)磺酰基)-4-氯-[1,1'-联苯]-2-腈
(NASMP-16)
Figure BDA0003306460590001391
向反应管中添加2-溴-5-氯苯腈(0.400g，1.85mmol)、1-(4-甲基-4-(((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮中间体29(0.934g，2.22mmol)和碳酸钠(0.490g，4.63mmol)于1,4-二氧杂环己烷:水(3:1，13mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫15min来脱气，之后在氩气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.213g，0.184mmol)，然后用氩气再吹扫5min。将反应混合物在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：100％乙酸乙酯]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(合成化合物16)(0.50g，63％)。
分析数据：
LCMS(ESI):m/z＝431.05[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：8.26min；纯度：98.56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.58–3.42(m,2H),3.50(d,J＝4.0Hz,2H),3.38–3.28(m,2H),1.96(s,3H),1.78–1.70(m,1H),1.66–1.58(m,1H),1.52–1.44(m,1H),1.40–1.32(m,1H),1.26(s,3H)。
合成方案19
Figure BDA0003306460590001411
中间体30
4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003306460590001412
在0℃下，向4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.0g，69.67mmol)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(19.42mL，139.34mmol)，并在相同温度下搅拌10min。然后，在0℃下将甲磺酰氯(5.93mL，76.64mmol)逐滴添加到反应物中。将反应物升温至室温，且搅拌24h。通过TLC[流动相：30％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将所述反应物用水(100mL)淬灭并用DCM(3×60mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈浅黄色粘稠油状物的标题化合物中间体30(21.0g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.06(d,J＝6.4Hz,2H),3.95(br d,J＝11.2Hz,2H),3.17(s,3H),2.70(br s,2H),1.92–1.78(m,1H),1.65(d,J＝12.8Hz,2H),1.39(s,9H),1.14–1.02(m,2H)。
中间体31
4-(((4-溴苯基)硫代)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003306460590001421
在室温下于氮气气氛下，向4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体30(21.0g，71.57mmol)于丙酮(150mL)中的搅拌溶液中添加4-溴苯硫醇(14.88g，78.73mmol)和碳酸铯(46.64g，143.15mmol)。将反应混合物在60℃下加热16h。通过TLC[流动相：50％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将水(100mL)添加到获得的残余物中，并将所得混合物用乙酸乙酯(3x70mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈棕色固体的标题化合物中间体31(18.0g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝332.00[M-tBu+H]+(81Br)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.43–7.39(m,2H),7.21–7.17(m,2H),4.11(br s,2H),2.83(d,J＝6.8Hz,2H),2.67(m,2H),1.71–1.60(m,1H),1.83(d,J＝13.2Hz,2H),1.47(s,9H),1.24–1.12(m,2H)。
中间体32
4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003306460590001431
在0℃下，在20min的时间段内向4-(((4-溴苯基)硫代)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体31(18.0g，46.58mmol)于DCM(200mL)中的搅拌溶液中分批添加间氯过苯甲酸(60％)(40.2g，139.76mmol)。将反应混合物升温至室温，且搅拌16h。通过TLC[流动相：40％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物中间体32(9.50g，49％)。
分析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82–7.71(m,4H),4.07(br s,2H),3.01(d,J＝6.4Hz,2H),2.75(t,J＝12.4Hz,2H),2.24–2.12(m,1H),1.88(d,J＝11.6Hz,2H),1.46(s,9H),1.33–1.20(m,2H)。
中间体33
4-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003306460590001441
向反应管中添加4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体32(2.00g，4.78mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.37g，5.73mmol)和碳酸钠(1.51g，14.34mmol)于1,4-二氧杂环己烷:水(5:1，12mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氮气吹扫10min来脱气，之后在氮气气氛下添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.349g，0.478mmol)，并继续用氮气吹扫10min。将反应混合物在氮气气氛下于100℃下加热16h。通过TLC[流动相：40％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度10-70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物中间体33(1.80g，84％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝352.05[M-Boc+H]+。
中间体34和中间体35
4-(1-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体34)和
4-(2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)丙-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体35)
Figure BDA0003306460590001451
在-78℃下，向4-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体33(1.00g，2.21mmol)于THF(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加NaHMDS(17.72mL，17.72mmol，1M于THF中)，并在相同温度下搅拌30min。然后，在相同温度下将碘甲烷(1.10mL，17.72mmol)逐滴添加到反应混合物中。使反应物升温至室温，且搅拌16h。通过TLC[流动相：40％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应物用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的中间体35(0.350g，33％)以及呈白色固体的化合物中间体34(0.055g，5％)。
分析数据：
中间体34：
LCMS(ESI)m/z＝488.15[M+Na]+。
中间体35：
LCMS(ESI)m/z＝502.60[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.75–7.67(m,1H),7.49–7.41(m,1H),7.30–7.23(m,1H),4.00(d,J＝10.8Hz,2H),2.76–2.55(m,2H),2.00–1.88(m,3H),1.39(s,9H),1.30–1.18(m,2H),1.18(s,6H)。
合成方案20
Figure BDA0003306460590001461
中间体36
4-(1-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)乙基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0003306460590001471
在0℃下，向4-(1-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体34(0.055g，0.118mmol)于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的搅拌溶液中添加1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的4M HCl溶液。将反应物升温至室温，且搅拌2h。通过TLC[流动相：60％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥，以得到呈盐酸盐形式的棕色固体的标题化合物中间体36(0.045g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝366.10[M+H]+(游离碱)。
合成化合物17
1-(4-(1-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)乙基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-17)
Figure BDA0003306460590001472
在0℃下，向4-(1-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)乙基)哌啶盐酸盐中间体36(0.045g，0.112mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.039mL，0.280mmol)，并搅拌10min。然后在相同温度下将乙酸酐(0.011mL，0.112mmol)添加到反应物中。将反应物升温至室温，且搅拌2h。通过TLC[流动相：60％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(合成化合物17)(0.012g，26％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝408.05[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：8.26min；纯度：96.98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.73–7.66(m,1H),7.48–7.42(m,1H),7.26(dt,J＝2.0&8.4Hz,1H),4.42(d,J＝12.8Hz,1H),3.83(d,J＝13.6Hz,1H),3.44–3.35(m,1H),3.06–2.92(m,1H),2.60–2.40(m,1H；与溶剂峰合并),2.35–2.25(m,1H),1.97(d,J＝1.2Hz,3H),1.81(t,J＝11.6Hz,1H),1.67–1.55(m,1H),1.45–1.30(m,1H),1.30–1.15(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
合成方案21
Figure BDA0003306460590001481
中间体37
4-(2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)丙-2-基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0003306460590001491
在室温下，向4-(2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)丙-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体35(0.350g，0.729mmol)于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的搅拌溶液中添加1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的4M HCl，并搅拌3h。通过TLC[流动相：40％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥，以得到呈盐酸盐形式的棕色固体的标题化合物中间体37(0.22g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝380.40[M+H]+(游离碱)。
合成化合物18
1-(4-(2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)丙-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-18)
Figure BDA0003306460590001501
在0℃下，向4-(2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)丙-2-基)哌啶盐酸盐中间体37(0.220g，0.529mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.184mL，1.32mmol)，并搅拌10min。然后，在相同温度下将乙酸酐(0.050mL，0.529mmol)添加到反应混合物中。将反应物升温至室温，且搅拌1h。通过TLC[流动相：60％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度10-60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(合成化合物18)(0.208g，93％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝422.05[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：8.48min；纯度：99.53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.75–7.67(m,1H),7.49–7.42(m,1H),7.30–7.24(m,1H),4.45(d,J＝12.8Hz,1H),3.87(d,J＝13.2Hz,1H),2.97(t,J＝12.4Hz,1H),2.43(t,J＝12.4Hz,1H),2.08–1.88(m,3H),1.98(s,3H),1.41–1.30(m,1H),1.25–1.12(m,1H),1.18(s,6H)。
合成方案22
Figure BDA0003306460590001511
中间体38
4-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)二氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003306460590001512
将4-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体33(0.800g，1.77mmol)于无水THF(20mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃。然后，在-78℃下，添加N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)(2.79g，8.85mmol)的无水THF(5mL)溶液，之后添加NaHMDS(7.08mL，14.17mmol，2M于THF中)溶液。将反应混合物在相同的温度下搅拌1h。通过TLC[流动相：30％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应物升温至室温并用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭。将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度0-25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物中间体38(0.665g，77％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝432.30[M-tBu+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.50–7.43(m,1H),7.06–6.95(m,2H),4.26(br s,2H),2.85–2.65(m,3H),2.12(d,J＝12.8Hz,2H),1.70–1.55(m,2H),1.48(s,9H)。
中间体39
4-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)二氟甲基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0003306460590001521
在0℃下，向4-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)二氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体38(0.660g，1.35mmol)于1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的搅拌溶液中添加1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的4M HCl溶液。将反应物升温至室温，且搅拌过夜。通过TLC[流动相：70％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥，以得到呈盐酸盐形式的浅黄色胶状物的标题化合物中间体39(0.500g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝388.30[M+H]+(游离碱)。
合成化合物19
1-(4-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)二氟甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-19)
Figure BDA0003306460590001531
在0℃下，向4-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)二氟甲基)哌啶盐酸盐中间体39(0.400g，0.943mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.329mL，2.359mmol)，并在相同温度下搅拌10min。然后，在0℃下将乙酰氯(0.081mL，1.132mmol)添加到反应物中。将反应混合物升温至室温，且搅拌1h。通过TLC[流动相：60％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应物用水(30mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的(合成化合物19)(0.205g，51％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝430.05[M+H]+。
HPLC[方法：柱：X-Select CSH C18(4.6*150)mm，5μ；流动相：A-0.1％TFA的水溶液；B-乙腈；进样量：5.0μL；流动速率：1.2mL/min；梯度程序：时间(min)/B浓度：0.01/5、1.0/5、8.0/100、12.0/100、14.0/5、18.0/5；保留时间：8.37min；纯度：95.96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.50–7.43(m,1H),7.06–6.95(m,2H),4.80(d,J＝13.2Hz,1H),3.96(d,J＝13.2Hz,1H),3.16(t,J＝13.6Hz,1H),2.92–2.75(m,1H),2.62(t,J＝12.0Hz,1H),2.25(d,J＝13.6Hz,1H),2.17–2.10(m,1H),2.14(s,3H),1.74–1.55(m,2H)。
合成方案23
Figure BDA0003306460590001551
中间体40
4-(((3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003306460590001552
向反应管中添加4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体32(1.00g，2.39mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(0.566g，3.585mmol)和碳酸钠(0.633g，5.975mmol)于1,4-二氧杂环己烷:水(3:1，21mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氩气吹扫10min来脱气，之后在氩气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.276g，0.239mmol)，并继续用氩气吹扫5min。然后将反应混合物在氩气气氛下在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：80％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯(2x50mL)洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(
Figure BDA0003306460590001562
梯度0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物中间体40(0.650g，60％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝351.95[M-Boc+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.18–7.10(m,2H),6.92–6.85(m,1H),4.16–4.02(m,2H),3.06(d,J＝6.4Hz,2H),2.76(t,J＝10.8Hz,2H),2.30–2.18(m,1H),1.91(br d,J＝11.2Hz,2H),1.46(s,9H),1.35–1.22(m,2H)。
中间体41
4-(((3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0003306460590001561
在室温下，向4-(((3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中间体40(0.650g，1.439mmol)于1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的搅拌溶液中添加1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的4M HCl溶液，并搅拌4h。通过TLC[流动相：80％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥，以得到呈盐酸盐形式的白色固体的标题化合物中间体41(0.460g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝352.00[M+H]+(游离碱)。
合成化合物20
1-(4-(((3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-20)
Figure BDA0003306460590001571
在0℃下，向4-(((3',5'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶盐酸盐中间体41(0.460g，1.185mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.495mL，3.555mmol)，之后添加乙酸酐(0.144mL，1.422mmol)。然后将反应物升温至室温，且搅拌16h。通过TLC[流动相：5％甲醇的DCM溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(2x25mL)和盐水(2x25mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过用乙醚(2x25mL)研磨纯化，将固体滤出并在减压下干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(合成化合物20)(0.310g，67％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝394.00[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：8.12min；纯度：99.24％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.06–7.98(m,4H),7.58(d,J＝6.8Hz,2H),7.38–7.31(m,1H),4.23(d,J＝13.2Hz,1H),3.73(d,J＝13.2Hz,1H),3.38(d,J＝6.4Hz,2H),3.04–2.96(m,1H),2.60–2.50(m,1H),2.10–2.00(m,1H),1.95(s,3H),1.85–1.71(m,2H),1.30–1.19(m,1H),1.19–1.05(m,1H)。
合成方案24
Figure BDA0003306460590001591
中间体42
4-(((4-溴苯基)硫代)甲基)吡啶
Figure BDA0003306460590001592
在室温下，向4-溴苯硫醇(5.00g，26.44mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(4.33g，26.44mmol)和碳酸钾(12.79g，92.55mmol)温度，并将反应物搅拌16h。通过TLC[流动相：30％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(4x60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈棕色固体的标题化合物中间体42(6.00g，粗品)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝281.75[M+H]+(81Br)。
中间体43
4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)吡啶
Figure BDA0003306460590001601
在20min的时间段内，向在0℃下冷却的4-(((4-溴苯基)硫代)甲基)吡啶中间体42(6.00g，21.41mmol)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中分批添加间氯过苯甲酸(60％)(13.55g，47.11mmol)。然后将反应混合物升温至室温并搅拌3h。通过TLC[流动相：50％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物中间体43(3.30g，49％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝313.85[M+H]+(81Br)。
中间体44
4-(1-((4-溴苯基)磺酰基)环丙基)吡啶
Figure BDA0003306460590001611
在室温下，向4-(((4-溴苯基)磺酰基)甲基)吡啶中间体43(2.00g，6.41mmol)于DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加1-溴-2-氯乙烷(2.76g，19.22mmol)、碳酸铯(6.26g，19.22mmol)和四正丁基溴化铵(0.413g，1.28mmol)，并将反应物搅拌3h。通过TLC[流动相：50％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。将合并的有机层用水(2x40mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度0-25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物中间体44(1.50g，69％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝339.75[M+H]+(81Br)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48(d,J＝6.0Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝6.0Hz,2H),1.90–1.84(m,2H),1.47–1.40(m,2H)。
中间体45
4-(1-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)环丙基)吡啶
Figure BDA0003306460590001621
向反应管中添加4-(1-((4-溴苯基)磺酰基)环丙基)吡啶中间体44(1.00g，2.96mmol)、2-(2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.851g，3.55mmol)和碳酸钠(0.783g，7.39mmol)于1,4-二氧杂环己烷:水(10:1，11mL)混合物中的溶液。将管密封并通过用氮气吹扫10min来脱气，之后在氮气气氛下向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.341g，0.296mmol)，并继续用氮气吹扫5min。然后将反应混合物在氮气气氛下在90℃下加热16h。通过TLC[流动相：60％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，梯度0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物中间体45(0.800g，73％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝372.00[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.47(d,J＝4.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(m,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.48–7.40(m,1H),7.29–7.22(m,1H),7.14(d,J＝5.2Hz,2H),1.93–1.86(m,2H),1.49–1.42(m,2H)。
中间体46
4-(1-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)环丙基)哌啶盐酸盐
Figure BDA0003306460590001631
向帕尔反应器中添加4-(1-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)环丙基)吡啶中间体45(0.500g，1.35mmol)于1,4-二氧杂环己烷(10mL)的4M HCl溶液中的溶液。将帕尔反应器抽空并用氮气回填。在氮气气氛下向反应混合物中添加二氧化铂(50mg，10％重量/重量)。将帕尔反应器抽空并用氢气回填。然后在100psi的氢气气氛下将反应物在室温下搅拌16h。通过TLC[流动相：70％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用甲醇(100mL)和水(50mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩至干燥，以得到呈盐酸盐形式的粘稠液体的标题化合物中间体46(0.410g，粗品，通过LCMS为35％纯的)。此化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝378.00[M+H]+(游离碱)。
合成化合物21
1-(4-(1-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)环丙基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-21)
Figure BDA0003306460590001641
在0℃下，向4-(1-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)环丙基)哌啶盐酸盐中间体46[0.410g(35％纯)，0.346mmol]于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.097mL，0.691mmol)，并搅拌10min，之后向反应物中添加乙酰氯(0.030mL，0.415mmol)。然后将反应物升温至室温，且搅拌1h。通过TLC[流动相：80％乙酸乙酯的己烷溶液]监测反应进程。反应完成后，将混合物在减压下浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶柱色谱法(230-400目，梯度0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化。将产物在0℃下用乙醚(2x5mL)进一步研磨15min。将固体滤出并在减压下干燥，以得到呈白色固体的(合成化合物21)(0.073g，50％)。
分析数据：
LCMS(ESI)m/z＝420.10[M+H]+。
HPLC(参见通用方法)：保留时间：8.32min；纯度：95.11％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.75–7.67(m,1H),7.48–7.41(m,1H),7.29–7.23(m,1H),4.32(d,J＝12.8Hz,1H),3.72(d,J＝14.0Hz,1H),2.88(t,J＝12.0Hz,1H),2.33(t,J＝10.4Hz,1H),2.13–2.02(m,1H),1.91(s,3H),1.54–1.40(m,2H),1.40(br s,2H),1.08(br s,2H),1.10–0.97(m,1H),0.92–0.80(m,1H)。
合成方案25
Figure BDA0003306460590001651
中间体47
1-[4-(溴甲基)哌啶-1-基]乙酮
Figure BDA0003306460590001652
在室温下，向在N2下的2L法兰烧瓶中加入1-[4-(溴甲基)哌啶-1-基]-2-(叔丁氧基)乙酮(45g，0.153mol)、DCM(900mL)和三乙基硅烷(21.6mL，0.255mol)。然后将反应物冷却至10℃，并在10-15℃下在15分钟内逐滴加入TFA(107.1mL，0.631mol)。将反应物升温至室温并搅拌1h，其中HPLC表明没有起始材料剩余。然后将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗制油。将油溶于DCM(450mL)中并冷却至0℃。然后在0-5℃下在15分钟内逐滴加入吡啶(39.1mL，0.483mol)，之后在0-5℃下在15分钟内添加Ac2O(46.1mL，0.488mol)。将反应物在0-5℃下搅拌30分钟，其中HPLC表明2.0％中间体和93.8％产物。将反应混合物用1M HCl(225mL)洗涤，并将水溶液用DCM(225mL)反萃取。将有机物合并并用水(225mLx2)和10％盐水(225mLx2)洗涤。将有机物分离并经硫酸镁干燥，之后浓缩以得到纯度为通过HPLC94.31％的50.4g粗品。然后将粗品在加载到1％MeOH/DCM中的二氧化硅(2.25kg)上纯化并使用1-3％MeOH/DCM洗脱。将通过TLC的干净馏分在真空中浓缩，以得到纯度为通过HPLC98.9％且通过NMR>95％的中间体47(29.7g，88％)。
分析数据：
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ(ppm):4.67-4.61(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.30(dq,J＝8.0,12.0Hz,2H),3.05(td,J＝4.0,12.0Hz,1H),2.53(td,J＝4.0,12.0Hz,1H),2.10(s,3H),1.97-1.80(m,3H),1.28-1.13(m,2H)。
合成方案26
Figure BDA0003306460590001661
中间体48
2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-磺酸
Figure BDA0003306460590001662
向在N2下的1L法兰烧瓶中加入2,4-二氟联苯(90g，0.473mol)和氯仿(509mL)。然后在-15℃下在5分钟内逐滴加入氯磺酸(53.1mL，0.799mol)。然后将反应混合物在室温下搅拌1h，其中HPLC表明0.9％起始材料和95.4％产物。然后将N2鼓泡通过反应混合物15分钟，之后在真空中浓缩以得到白色固体。然后将固体溶于EtOAc(422mL)中并用水(333mL)淬灭。然后将水溶液分离(分离不良)，并在15分钟内将饱和盐水(422mL)逐滴加入有机物中，以得到浓稠白色悬浮液。将固体分离并用EtOAc(90mLx2)洗涤，之后在50℃下干燥过夜。这得到了纯度为通过NMR>95％的中间体48(98.8g，粗品)。
分析数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.69-7.66(m,2H),7.55(dt,J＝6.7,8.9Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.19-7.14(m,1H),4.05(br s,1H)。
中间体49
2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯
Figure BDA0003306460590001671
向在N2下的2L法兰烧瓶中加入2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-磺酸中间体48(98.8g，0.366mol)、亚硫酰氯(766mL，10.50mol)和DMF(1mL，12.9mmol)。然后将反应混合物加热回流(79℃)8h，其中HPLC分析显示3.4％起始材料剩余和95.0％产物。将反应物冷却至室温，之后在真空中浓缩，然后与甲苯(350mLx2)共沸。然后将残余物溶于EtOAc中并用水(500mL)洗涤，然后用10％盐水(500mL)洗涤。将有机物分离并经硫酸镁干燥，之后在真空中浓缩。这得到了纯度为通过HPLC 93.8％且通过NMR>90％的中间体49(95.6g，粗品)。
分析数据：
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ(ppm):8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(dd,J＝4.0,12.0Hz,2H),7.48(dt,J＝4.0,8.0Hz,1H),7.08-6.95(m,2H)。
中间体50
2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-硫醇
Figure BDA0003306460590001681
向在N2下的2L法兰烧瓶中加入2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-磺酰氯中间体49(90.0g，0.312mol)和甲苯(900mL)。然后将反应混合物冷却至0℃，并在0-5℃下在30分钟内逐滴加入三苯基膦(245.5g，0.936mol)的甲苯(450mL)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌1h，其中HPLC表明没有起始材料剩余。将反应混合物用1MHCl(225mL)淬灭，然后在真空中浓缩以去除甲苯。然后使用2M氢氧化钾(450mL)将剩余的水层调节至pH 10-11以得到悬浮液。将固体通过过滤去除并用水(900mLx2)洗涤。然后将滤液用乙醚(900mLx4)洗涤。然后使用1M HCl(1L)将水溶液pH调节至pH 3-4，之后用乙酸乙酯(900mL+450mL)萃取。然后将有机物分离并经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。这得到了纯度为通过HPLC93.8％且通过NMR 75％的中间体50(82.0g，粗品)。
分析数据：
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ(ppm):7.73-7.66(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.50-7.43(m,2H),6.97–6.87(m,2H),3.53(s,1H)。
中间体51
1-[4-({2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基}硫烷基)哌啶-1-基]乙酮
Figure BDA0003306460590001691
向在N2下的500mL 3-颈烧瓶中加入2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-硫醇中间体50(47.7g，0.215mol)、THF(180mL)和MeOH(120mL)。然后将反应混合物冷却至0℃，然后在0-5℃下在15分钟内分批加入碳酸铯(87.7g，0.269mol)。然后在5-10℃下在10分钟内逐滴加入1-[4-(溴甲基)哌啶-1-基]乙酮中间体47(29.5g，0.134mol)的THF(60mL)。将反应混合物加热至60℃持续45分钟，其中HPLC表明没有1-[4-(溴甲基)哌啶-1-基]乙酮中间体47剩余。将反应混合物冷却至室温并过滤；将固体用THF(150mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将残余物分配于EtOAc(600mL)和水(450mL)之间。分离各层，并将水溶液用EtOAc(300mL)反萃取。将有机物合并并经硫酸镁干燥，之后在真空中浓缩。这得到了63.6g粗品。将粗品在用1％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅(3kg)上纯化。将干净馏分在真空中浓缩，以得到纯度为通过HPLC97.9％且通过NMR>95％的中间体51(33.9g，70％)。
分析数据：
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ(ppm):7.44-7.33(m,5H),6.97-6.86(m,2H),4.66-4.59(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.95-2.81(m,2H),2.57-2.47(m,1H),2.08(s,3H),2.01-1.86(m,2H),1.85-1.74(m,1H),1.27-1.13(m,2H)。
合成化合物1
1-(4-(((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(NASMP-01)
Figure BDA0003306460590001701
向在N2下的1L法兰烧瓶中加入1-[4-({2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基}硫烷基)哌啶-1-基]乙酮中间体51(33.5g，0.093mol)和DCM(400mL)。将反应混合物冷却至0℃，并在0-5℃下在45分钟内分批加入m-CPBA(77％)(45.7g，0.278mol)。然后将反应混合物升温至室温，且搅拌1h。HPLC表明没有起始材料剩余。将反应混合物过滤，并将液体装回烧瓶中。然后将液体冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠(340mL)淬灭。分离各层并将有机物用饱和硫代硫酸钠(340mL)洗涤。然后将有机物分离并用碳酸氢钠(340mLx2+170mL)和硫代硫酸钠(340mLx2+170mL)洗涤。HPLC显示没有m-CPBA/氯苯甲酸剩余。然后将有机物分离、经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。这得到了纯度为通过HPLC 95.8％且通过NMR>95％的(合成化合物1)(31.0g，84％)。
分析数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(td,J＝8.0,12.0Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.29-7.21(m,1H),4.28-4.20(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.40-3.35(m,2H),3.06-2.96(m,1H),2.57(td,J＝4.0,12.0Hz,1H),2.15-2.03(m,1H),1.95(s,3H),1.88-1.74(m,2H),1.26(ddd,J＝4.0,12.0Hz,1H),1.13(ddd,J＝4.0,12.0Hz,1H)。
生物学研究
生物学研究1
单核细胞ATP产生测定
测试化合物的体外效力通过与Thp1人单核细胞孵育并随后使用萤火虫荧光素酶测定三磷酸腺苷(ATP)水平来确定。
ATP存在于所有代谢活跃的细胞中。当细胞失去完整性时，它们合成ATP的能力迅速丧失。因此，当细胞发生坏死或凋亡时，ATP浓度降低，并且其浓度通常用作细胞活力或细胞增殖的标志物。参见例如，Kang等人，2015；Jiang等人，2013。可使用基于萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶的系统(参见例如，Auld等人，2009)监测ATP水平，所述系统使用可商购获得的试剂盒。使用称为ATPliteTM的系统来测量测试化合物对体外细胞活力的影响。此种一步法检测系统是三磷酸腺苷(ATP)监测系统，其基于来自细胞的ATP与添加的荧光素酶和D-荧光素反应引起的光的产生，如下面的反应方案所示：
Figure BDA0003306460590001711
发射的光与ATP浓度成正比。
将Thp1细胞以每孔112500个细胞接种于96孔板中含1％FBS的125μL RPMI-1640(无葡萄糖)中。将测试化合物制备为DMSO中的100mM溶液。将这些储备溶液在DMSO中稀释，然后在培养基(RPMI)中稀释1000倍，之后直接添加到孔中，以得到所需的最终化合物浓度。在37℃/5％CO2下孵育24小时后，将ATPLiteTM(Perkin Elmer)添加到每个孔中(1:10体积/体积，10μL)。然后将板在室温下孵育5分钟，并在Viewlux上以0.3秒和4x4像素混合(binnin)的测量时间对发射的光进行定量。
每种测试化合物的平均结果表示为反映细胞活力的平均对照值的百分比(％)。然后绘制测试浓度的平均值，并通过使用来自Grafit的软件(Erithacus Software)将数据拟合到4参数IC50等式来计算IC50。每个实验重复两次，并且数据表示为两个实验的平均IC50。
结果总结于下表中。
Figure BDA0003306460590001721
(1)使用10μM至10nM的9点浓度范围获得，其中每个浓度n＝2个重复。数据是来自2个独立实验的平均值。
(2)使用100μM至100nM的8点浓度范围获得，其中每个浓度n＝2个重复。数据是来自2个独立实验的平均值。
数据表明，如与参考化合物相比，本文所述的许多NASMP化合物，并且特别是化合物NASMP-01、NASMP-07、NASMP-12和NASMP-15在Thp1单核细胞ATP测定中显示出优异的效力，并且没有效力损失。
生物学研究2
人肝细胞研究
测试化合物的代谢稳定性通过测定化合物在人肝细胞(参与药物代谢的最重要酶(细胞色素P450)的主要来源)存在下孵育时的消失率来测量。在原代肝细胞存在下的药物稳定性研究被认为是允许快速预测体内药物稳定性的有价值的模型。
从商业来源获得人肝细胞，并在使用前使用台盼蓝溶液评估活力。将测试化合物(最终浓度1μM，0.1％DMSO，0.9％乙腈)或标志物(双氯芬酸或地尔硫卓，最终测定浓度1μM，0.1％DMSO，0.9％乙腈)与合并的肝细胞一起孵育60分钟，并且在多达6个时间点移除样品并通过LC-MS/MS分析测试化合物的存在/数量。
将每种化合物孵育0、5、15、30、45或60分钟。通过在适当的时间点添加含有内标物(1μM甲苯磺丁脲)的甲醇终止反应，混合并放置在-20℃下≥1小时，以淬灭并使蛋白质沉淀。将所有样品离心(2500xg，20分钟，4℃)。使用LC-MS/MS分析等分试样。将反应物在37℃下一式两份进行。
对数据进行处理，并将结果绘制为ln(浓度)对时间。使用以下公式计算消除速率常数(回归线的斜率，k)，其中C(t)为时间t的浓度，并且C(0)为起始浓度：
Figure BDA0003306460590001741
使用以下公式计算半衰期(t1/2)：
Figure BDA0003306460590001742
使用以下公式计算固有清除率(Clint)，其中[细胞]为测定中的肝细胞浓度：
Figure BDA0003306460590001743
数据总结于下表中。
Figure BDA0003306460590001744
Figure BDA0003306460590001751
(NC＝由于高稳定性而未计算)
数据表明，本文所述的许多NASMP化合物显示出比参考化合物更高的代谢稳定性，其中NASMP-01、NASMP-02、NASMP-03、NASMP-05、NASMP-06、NASMP-09、NASMP-12、NASMP-15、NASMP-16、NASMP-18和NASMP-20表现出非常好的稳定性。
生物学研究3
水溶解度
水溶解度通过化合物与禁食状态模拟肠液(FaSSIF)的平衡来测量，并通过分光光度法进行定量。
FaSSIF的制备如下所述：
空白FaSSIF的制备：将0.21g氢氧化钠(NaOH)颗粒、1.97g磷酸二氢钠(NaH2PO4.2H2O)和3.09g氯化钠(NaCl)溶解在400mL去离子水中。使用1M盐酸将pH值调节至6.5，并进一步添加去离子水至最终体积为500mL。
FaSSIF的制备：将0.056g SIF粉末(含有牛磺胆酸钠和卵磷脂)(Phares AG)溶解在25mL空白FaSSIF中，并搅拌直到粉末完全溶解。使溶液静置2小时，在此期间溶液变成乳白色；它在24小时内使用。最终溶液组合物的特征如下：
牛磺胆酸钠：3mM
卵磷脂：0.75mM
渗透压：270±10mOsmol
pH：6.5
通过将已知浓度的测试化合物(溶解于DMSO中)加入FaSSIF，之后孵育16小时来确定水溶解度。在孵育期结束时测量测试化合物的光密度，并使用参照物来确定溶解度。简而言之，为每次测定制备两个样品：参考样品，其由在系统溶液(无磷酸盐、低吸收缓冲液)和丙醇中稀释的测试化合物在DMSO中的储备溶液组成；和测试样品(一式三份制备)，其由掺加0.2mM测试化合物的0.5mL FaSSIF组成。每个样品在室温下以250rpm恒定摇动孵育16小时。在孵育期结束时，将0.3mL的每个样品通过pION滤板(PION，Woburn MA)过滤，用丙醇1:1稀释，并使用带有μSOL Explorer溶解度测定软件(pION，Woburn，MA)的使用Spectra MaxPlus–Version 2.1000(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)的UV分光光度法在λmax(190-400nM)下进行扫描。
FaSSIF溶解度使用以下公式计算：
Figure BDA0003306460590001761
其中：
“OD”为光密度；
“Cr”为参考浓度(33.4μM)；并且
“分子量”用于测试化合物(例如，对于ABD735为381.44)。
数据总结于下表中。
Figure BDA0003306460590001771
(1)每项研究在pH 6.5下进行两个重复。
(2)每项研究在pH 6.8下进行两个重复。
(3)对化合物HMC-C-01-A和ABD899进行三个重复。
数据表明，本文所述的NASMP化合物显示出与参考化合物相当的溶解度，其中化合物NASMP-05、NASMP-06、NASMP-07、NASMP-12、NASMP-15、NASMP-17和NASMP-21显示出特别好的溶解度。
生物学研究4
代谢物鉴定
对人、大鼠和狗中代谢物的形成进行评估，以确定化合物形成联芳基代谢物的倾向。
相关磺酰胺化合物(例如，参考化合物HMC-C-01-A)产生持久且半衰期长的联芳基磺酰胺代谢物(MET-001)。另外，代谢物作为大鼠代谢的诱导剂，这可能使啮齿动物的毒性评估复杂化。因此，形成联芳基代谢物的倾向越低，化合物发展供人使用的适用性越大。
Figure BDA0003306460590001781
Figure BDA0003306460590001782
药物代谢的体外研究通常使用肝脏制备物进行，所述肝脏制备物诸如分离的灌注肝脏、肝脏切片、肝脏匀浆、分离的冷冻保存肝细胞、亚细胞肝脏部分(S9、胞质和微粒体)或在非表达细胞系统上过度表达的重组代谢酶，特别是CYP酶。冷冻保存的肝细胞含有I期和II期药物代谢所需的所有酶和辅因子，使其成为评估药物代谢稳定性和代谢物谱的优秀体外模型。
冷冻保存的人、大鼠(Sprague Dawley)和狗(Beagle)肝细胞从液氮中复苏，并以2x106个细胞/mL的接种密度(>95％存活率)接种。在37℃下孵育15分钟后，将样品取出用于零(0)分钟时间点评估。然后以10μM的最终浓度添加测试化合物，并通过添加250μLKrebsHenseleit缓冲液(KHB，pH 7.4)启动反应。样品在37℃/5％CO2下孵育5、15、30和60分钟。
所有样品均使用500μL冰冷乙腈通过蛋白质沉淀进行分析，并用符合目标的LC-MS/MS方法进行分析。
在研究完成时，结果表示为在最终时间点检测到联芳基代谢物。
下表显示了参考化合物HMC-C-01-A和NASMP-01在原代肝细胞孵育物中联芳基代谢物的存在或不存在。
Figure BDA0003306460590001791
数据表明，与参考化合物(HMC-C-01-A)相比，本文所述的NASMP化合物显示出发展供人使用的适用性大大增加。
尽管参考化合物HMC-C-01-A大量产生联芳基磺酰胺代谢物(MET-001)，但化合物NASMP-01不产生联芳基磺酰胺代谢物CMPD-03或联芳基磺酸代谢物MET-002。
生物学研究5
hERG离子通道测定
人Ether-à-go-go相关基因(hERG)离子通道的抑制介导心脏动作电位中的复极化IKr电流，从而表明它有助于协调心脏跳动的电活动。当hERG跨细胞膜传导电流的能力受到抑制或损害时，可导致称为长QT综合征的潜在致命病症。hERG与长QT综合征之间的这种关联使hERG抑制成为药物开发过程中必须避免的重要抗靶点。
在稳定转染的人胚胎肾细胞(hERG-HEK293)中，使用结合测定测试化合物对hERG离子通道的活性。将hERG-HEK293细胞在37℃下的MEM培养基(Invitrogen)+10％FBS、谷氨酰胺和非必需氨基酸中培养。为了制备膜，将细胞在冰上均质化，在+4℃下以650xg离心10分钟，并将所得上清液在+4℃下以48000xg离心10分钟。将沉淀物重悬于冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液、5mM KCl(pH 8.5)中，并以等分试样冷冻储存直至使用。
对于结合测定，将膜解冻，重悬于测定缓冲液(10mM HEPES pH 7.4，0.1％BSA，5mM氯化钾，0.8mM氯化镁，130mM氯化钠，1mM EGTA钠，10mM葡萄糖)中，并与3H阿司咪唑(1.5nM)以及有或没有测试化合物的情况下在25℃下孵育60分钟。通过3H阿司咪唑的闪烁计数，在过滤膜并在Tris-HCl缓冲液中洗涤后确定结合。
化合物与hERG离子通道的结合程度(％)通过测量3H阿司咪唑的结合及其被测试化合物的置换来获得。0％的值表示没有结合，并且100％的值表示放射性标记的配体的完全置换。
结果总结于下表中。
Figure BDA0003306460590001811
(1)在25μM下测试。
数据表明，本文所述的NASMP化合物具有口服活性药物所需的心脏安全特性，并且与参考化合物诸如HMC-C-01-A相比具有安全性优势，其中NASMP-01、NASMP-09、NASMP-17、NASMP-18和NASMP-21表现出特别积极的特征。
生物学研究6
人细胞色素P450抑制试验
细胞色素P450(CYP450)酶的抑制是临床使用中药物-药物相互作用的主要原因之一，并且可使新药的开发复杂化或终止。
测试化合物抑制五种最相关的细胞色素P450酶的能力通过在特定探针底物存在下测定重组细胞色素制剂(称为Bactosomes)(Cypex Ltd，Dundee，Scotland UK DD2 1NH)中细胞色素P450酶的活性来测量。Bactosomes是重组CYP450的高效且成本有效的来源，其与其他来源诸如肝微粒体相比具有更高的酶比活性。如果化合物抑制酶活性，那么探针底物的消失率降低。测定以下CYP450同工型：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。在Bactosomes中CYP450抑制潜能的研究被认为是允许快速预测体内可能的药物-药物相互作用的有价值的模型(参见例如，Weaver等人，2003)。
Bactosomes获自商业来源(Cypex，Scotland，UK)。将测试化合物与Bactosomes在6个浓度下孵育。将样品孵育10分钟，之后终止反应并且通过LC-MS/MS多反应监测(MRM)分析样品中底物探针的存在/量。
将CYP450酶(最终蛋白质：对于CYP1A2为75pmol/mL；对于CYP2C19为12.5pmol/mL；并且对于CYP2C9、2D6和3A4为25pmol/mL)、0.1M磷酸盐缓冲液pH 7.4、探针和测试化合物(最终浓度50、15.8、5、1.58、0.5和0.158μM；从10mM储备溶液稀释以得到1％的最终DMSO浓度)在37℃下预孵育5分钟。反应通过添加20μL在磷酸盐缓冲液中的10mM NADPH来启动。最终孵育体积为200μL。以下对照抑制剂用于每个CYP450抑制测定：CYP1A2：α-萘黄酮；CYP2C9：磺胺苯吡唑；CYP2C19：反苯环丙胺；CYP2D6：奎尼丁；CYP3A4：酮康唑。
将每种化合物在37℃下孵育10分钟。通过添加甲醇(最终组成为1:1，水溶液:甲醇)终止反应。摇动孵育板，在20℃下冷却2小时，并且在4℃下以3500rpm离心15分钟以沉淀蛋白质。然后将上清液转移到小瓶中以便使用MS/MRM进行分析，其中条件示于下表中。
Figure BDA0003306460590001821
Figure BDA0003306460590001831
通过在Microsoft Excel内的线性变换测定IC50值。
数据总结于下表中。
Figure BDA0003306460590001832
数据表明，与参考化合物相比，本文所述的NASMP化合物表现出降低的药物-药物相互作用可能性，其中化合物NASMP-01和NASMP-05表现出特别好的特征。
生物学研究7
啮齿动物药代动力学研究
使用体内药代动力学分析研究吸收和代谢稳定性。
向雄性Han Wistar大鼠，196-329g给药测试化合物，口服或静脉内施用(剂量水平为静脉内0.25mg/kg体重或口服1.25mg/kg体重)。将测试化合物于0.5％羧甲基纤维素(CMC)/0.1％Tween-80中配制以便通过口服途径施用，或于5％DMSO/10％solutol的盐水中配制以便通过静脉内途径施用。对于化合物HMC-C-01-A，将口服施用于2％二甲基乙酰胺/20％羟丙基-β-环糊精的水中配制。在整个研究期间除禁食过夜之外，动物可自由取用食物并且直到给药当天的给药后2小时。
在以下时间点从眶后血管丛采集血液样品，并将其含有20％K2EDTA溶液的微管中：
口服给药：给药前；给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24小时。
静脉内给药：给药前；给药后0.033、0.1、0.167、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24小时。
将血液样品离心以获得血浆，将其转移到单独的容器中并在-20℃下冷冻。
对于分析，将样品在室温下解冻并通过蛋白质沉淀来制备，其中乙腈以与血浆以1:4比率的内标(500ng/mL格列甲嗪)加标。使用LC-MS/MS测定大鼠血浆样品中测试化合物的浓度，其中条件示于下表中。
Figure BDA0003306460590001851
通过Phoenix WinNonlin 8.0版(Certara，CA)，使用标准非房室方法计算测试化合物的药代动力学参数。峰值血浆浓度(Cmax)和峰值血浆浓度时间(Tmax)为观察值。通过使用线性梯形法则直至最后一次可测量浓度(AUClast)且此后通过将最终消除相外推到无穷大(AUCinf)来确定血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。消除相半衰期(t1/2)被计算为0.693/kel。试验性口服生物利用度(F)通过将口服施用后的AUC(0-24小时)除以静脉内施用后调整的AUC(0-8小时)来计算(即F＝AUC(p.o.)x剂量(i.v.)/AUC(i.v.)x剂量(p.o.))并且报告为百分比(％)。
药代动力学数据总结于下表中。
Figure BDA0003306460590001861
(1)将化合物在5％DMSO/10％solutol的盐水中给药以便通过口服和静脉内途径施用。
(2)在以下时间收集样品：给药前、静脉内给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、23和24小时；以及给药前、口服给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、23和24小时。
(3)在以下时间收集样品：给药前、静脉内给药后0.03、0.1、0.167、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时。
(4)以5mg/kg口服给药。
(5)以10mg/kg口服给药。
这些数据表明，本文所述的NASMP化合物具有与参考化合物相当的优异口服药代动力学性质。这表明这些化合物很可能适合用作口服药物。
生物学研究8
小鼠胶原蛋白诱发的关节炎
将七至八周龄的雄性DBA/1j小鼠用于所有程序。将动物以10只一组进行圈养，并在21℃±2℃下以12小时明/暗循环，随意进食和饮水。完全弗氏佐剂(CFA)是通过在不完全弗氏佐剂(IFA)(0.85mL石蜡油和0.15mL甘露醇单油酸酯)中以1:1(体积/体积)比率用4mg/mL结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Ra的悬浮液乳化4mg/mL牛II型胶原来制备的。在CFA中的200μg牛II型胶原皮下免疫所有小鼠。21天后，用在IFA中的100μg牛II型胶原皮下免疫所有小鼠。在‘增强(booster)’免疫之后，小鼠开始出现关节炎的体征和症状。
对于关节炎的肉眼评估，每周三次监测每只小鼠的各爪中的以下体征并求和以生成关节炎指数(AI)(一只动物的最大AI为16)：
0＝没有可见的关节炎影响。
1＝1趾的水肿和/或红斑。
2＝2趾的水肿和/或红斑。
3＝超过2趾的水肿和/或红斑。
4＝整个爪和趾的严重关节炎。
将动物分到具有2.5的平均关节炎指数的治疗组中，然后每天一次给药化合物，持续14天：对于测试化合物通过口服管饲法，或对于阳性对照依那西普以10mg/kg的剂量皮下注射。实验完成之后，处死小鼠。
通过在各治疗组中生成关节炎指数的平均值来分析数据。然后使用以下公式将平均关节炎指数与对照(未治疗)动物的关节炎指数进行比较，以生成疾病抑制百分比。
Figure BDA0003306460590001881
数据总结于下表中。
Figure BDA0003306460590001882
这些数据表明，本文所述的NASMP化合物在预防已建立的严重关节炎的进展方面显示出优异的口服体内活性。
***
前面已经描述了本发明的原理、优选实施方案和操作模式。然而，本发明不应被解释为限制于所讨论的具体实施方案。相反，上述实施方案应被视为说明性的而非限制性的。应当理解，本领域技术人员可在不脱离本发明范围的情况下在那些实施方案中做出改变。
参考文献
本文引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属的现有技术水平。下面提供这些出版物的完整引用。
这些出版物中的每个以引用的方式整体据此并入本公开，其程度如同每个单独的出版物具体地和单独地被指示为以引用的方式开入。
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Claims (83)

1.化合物，其具有下式：
Figure FDA0003306460580000011
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中：
-X＝独立地为-CH＝或-N＝；
“m”独立地为0、1、2或3；
每个-RA独立地为-F、-Cl、-RAC、-RAF或-CN；
-RAC独立地为饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RAF独立地为饱和的直链或支链C1-3氟烷基；
“n”独立地为0、1或2；
每个-RB独立地为-F、-Cl、-RBC、-RBF或-CN；
-RBC独立地为饱和的直链或支链C1-3烷基；
-RBF独立地为饱和的直链或支链C1-3氟烷基；
-R1独立地为-H或-R1X；
-R1X独立地为-F、-R1C或-R1F；
-R1C独立地为饱和的直链或支链C1-3烷基；
-R1F独立地为饱和的直链或支链C1-3氟烷基；
-R2独立地为-H或-R2X；
-R2X独立地为-F、-R2C或-R2F；
-R2C独立地为饱和的直链或支链C1-3烷基；
-R2F独立地为饱和的直链或支链C1-3氟烷基；
或者-R1和-R2连同它们所连接的碳原子一起形成饱和的C3-6环烷基；
-R3独立地为-H或-R3X；
-R3X独立地为-R3C或-R3F；
-R3C独立地为饱和的直链或支链C1-3烷基；
-R3F独立地为饱和的直链或支链C1-3氟烷基；
-R4独立地为-R4C、-R4CC或-N(R4N1)(R4N2)；
-R4C独立地为饱和的直链或支链C1-6烷基；
-R4CC独立地为饱和的C3-6环烷基；
-R4N1独立地为-H或-R4N1C；
-R4N1C独立地为饱和的直链或支链C1-4烷基；
-R4N2独立地为-H或-R4N2C；并且
-R4N2C独立地为饱和的直链或支链C1-4烷基；
或者-N(R4N1)(R4N2)独立地为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并且被一个或多个饱和的直链或支链C1-4烷基任选地取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中-X＝为-CH＝。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中-X＝为-N＝。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中“m”独立地为0、1或2。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中“m”为1或2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中每个-RA，如果存在，独立地为-F、-Cl或-CN。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中每个-RA，如果存在，为-F。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中每个-RA，如果存在，为-Cl。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中每个-RAC，如果存在，为-CH3。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中每个-RAF，如果存在，为-CF3。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中“n”独立地为1或2。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中“n”为0。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中每个-RB，如果存在，独立地为-F、-Cl或-CN。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中每个-RB，如果存在，为-F。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中每个-RB，如果存在，为-Cl。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中每个-RBC，如果存在，为-CH3。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中每个-RBF，如果存在，为-CF3。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述基团：
Figure FDA0003306460580000041
独立地选自：
Figure FDA0003306460580000051
其中-RA1、-RA2、-RA3、-RA4和-RA5中的每一个独立地如对-RA所定义。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述基团：
Figure FDA0003306460580000052
独立地选自：
Figure FDA0003306460580000061
其中-RA1、-RA2、-RA3、-RA4和-RA5中的每一个独立地如对-RA所定义。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述基团：
Figure FDA0003306460580000062
独立地选自：
Figure FDA0003306460580000063
其中-RA1、-RA3和-RA5中的每一个独立地如对-RA所定义。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述基团：
Figure FDA0003306460580000064
为：
Figure FDA0003306460580000071
其中-RA1和-RA3中的每一个独立地如对-RA所定义。
22.根据权利要求1和18至21中任一项所述的化合物，其中所述基团：
Figure FDA0003306460580000072
独立地选自：
Figure FDA0003306460580000073
其中-RB1和-RB2中的每一个独立地如对-RB所定义。
23.根据权利要求1和18至21中任一项所述的化合物，其中所述基团：
Figure FDA0003306460580000074
独立地选自：
Figure FDA0003306460580000075
其中-RB1和-RB2中的每一个独立地如对-RB所定义。
24.根据权利要求1和18至21中任一项所述的化合物，其中所述基团：
Figure FDA0003306460580000081
为：
Figure FDA0003306460580000082
25.根据权利要求1和18至21中任一项所述的化合物，其中所述基团：
Figure FDA0003306460580000083
独立地选自：
Figure FDA0003306460580000084
其中-RB1和-RB2中的每一个独立地如对-RB所定义。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中-R1为-R1X。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中-R1为-H。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中-R1X，如果存在，独立地为-F、-R1C或-R1F。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中-R1X，如果存在，为-F。
30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中-R1X，如果存在，为-R1C。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中-R1C，如果存在，为-CH3。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中-R2为-R2X。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中-R2为-H。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中-R2X，如果存在，独立地为-F、-R2C或-R2F。
35.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中-R2X，如果存在，为-F。
36.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中-R2X，如果存在，为-R2C。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中-R2C，如果存在，为-CH3。
38.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中-R1和-R2连同它们所连接的碳原子一起形成饱和的C3-6环烷基。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中-R3为-R3X。
40.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中-R3为-H。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中-R3X，如果存在，为-R3C。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中-R3C，如果存在，为-CH3。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中-R4为-R4C。
44.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中-R4为-R4CC。
45.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中-R4为-N(R4N1)(R4N2)。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中-R4C，如果存在，为饱和的直链或支链C1-4烷基。
47.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中-R4C，如果存在，为-CH3或-CH2CH3。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中-R4N1，如果存在，为-R4N1C。
49.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中-R4N1，如果存在，为-H。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中-R4N1C，如果存在，为饱和的直链或支链C1-3烷基。
51.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中-R4N1C，如果存在，为-CH3或-CH2CH3。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中-R4N2，如果存在，为-R4N2C。
53.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中-R4N2，如果存在，为-H。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中-R4N2C，如果存在，为饱和的直链或支链C1-3烷基。
55.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中-R4N2C，如果存在，为-CH3或-CH2CH3。
56.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中-N(R4N1)(R4N2)，如果存在，独立地为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；并且被一个或多个饱和的直链或支链C1-4烷基任选地取代。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中-R1和-R2不同，并且所述化合物为下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure FDA0003306460580000111
58.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中-R1和-R2不同，并且所述化合物为下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure FDA0003306460580000121
59.根据权利要求1所述的化合物，其为下式之一的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
NASMP-01到NASMP-21。
60.组合物，其包含权利要求1至59中任一项所述的化合物以及载体、稀释剂或赋形剂。
61.制备组合物的方法，其包括将权利要求1至59中任一项所述的化合物与载体或稀释剂混合的步骤。
62.用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的权利要求1至59中任一项所述的化合物。
63.用于治疗病症的方法中的权利要求1至59中任一项所述的化合物。
64.权利要求1至59中任一项所述的化合物在制造用于治疗病症的药物中的用途。
65.治疗病症的方法，其包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
66.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
与细胞代谢变化相关的病症。
67.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
自身免疫性/炎性病症；癌症；或由破骨细胞介导的病症。
68.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、抗化学疗法性癌症、抗辐射性癌症、炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)。
69.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
自身免疫性/炎性病症。
70.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
炎性关节炎(包括例如，类风湿性关节炎；银屑病关节炎；强直性脊柱炎；脊柱关节炎；反应性关节炎；感染性关节炎；系统性红斑狼疮；硬皮病；痛风；成人斯蒂尔氏病；青少年特发性关节炎)；银屑病；系统性红斑狼疮；狼疮性肾炎；系统性硬化症；硬皮病；肝炎；子宫内膜异位症；子宫腺肌病；干燥综合征；炎性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；多发性硬化症；哮喘；动脉粥样硬化；慢性阻塞性肺病(COPD)；葡萄膜炎；化脓性汗腺炎；自身免疫性肝炎；肺纤维化；变应性疾病(包括例如特应性、变应性鼻炎、特应性皮炎、过敏反应、变应性支气管肺曲霉病、变应性胃肠炎、过敏性肺炎)；变态反应；I型糖尿病；风湿热；乳糜泻；脑炎；卵巢炎；原发性胆汁性肝硬化；胰岛素抵抗性糖尿病；自身免疫性肾上腺功能不全(爱迪生氏病)；痤疮；聚集性痤疮；暴发性痤疮；自身免疫性卵巢炎；自身免疫性睾丸炎；自身免疫性溶血性贫血；阵发性冷血红蛋白尿；白塞氏病；自身免疫性血小板减少症；自身免疫性中性粒细胞减少症；恶性贫血；纯红细胞性贫血；自身免疫性凝血病；重症肌无力；自身免疫性多发性神经炎；天疱疮；风湿性心脏炎；古德帕斯丘氏综合征；心脏切开术后综合征；多发性肌炎；皮肌炎；肠易激综合征；胰腺炎；胃炎，扁平苔藓；迟发型超敏反应；慢性肺部炎症；肺泡炎；肺肉芽肿；牙龈炎；牙髓病；牙周病；过敏性肺炎；花粉热；过敏反应；皮肤变态反应；荨麻疹；痛风；多囊性肾病；冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)；穆-韦二氏综合征；格-巴二氏综合征；慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病；器官或移植排斥；慢性同种异体移植排斥反应；急性或慢性移植物抗宿主病；皮炎；特应性皮肌炎；格雷夫斯病；自身免疫性(桥本氏)甲状腺炎；起疱病症；血管炎综合征；免疫复合物介导的血管炎；支气管炎；囊性纤维化；肺炎；肺水肿；肺栓塞；结节病；高血压；肺气肿；呼吸衰竭；急性呼吸窘迫综合征；BENTA病；或多发性肌炎。
71.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
炎性关节炎(包括例如，类风湿性关节炎；银屑病关节炎；系统性红斑狼疮；青少年特发性关节炎)；银屑病；狼疮性肾炎；系统性硬化症；炎性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；化脓性汗腺炎；或多发性硬化症。
72.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
癌症。
73.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
多发性骨髓瘤；淋巴瘤；白血病；癌；或肉瘤。
74.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；淋巴细胞性淋巴瘤；粒细胞性淋巴瘤；单核细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；套细胞淋巴瘤(MCL)；滤泡细胞淋巴瘤(FL)；粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；或伯基特氏淋巴瘤。
75.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性骨髓性白血病(AML)；急性淋巴细胞性白血病(ALL)；淋巴细胞性T细胞白血病；慢性粒细胞性白血病(CML)；毛细胞白血病；急性淋巴细胞性T细胞白血病；急性嗜酸性粒细胞白血病；免疫母细胞性大细胞白血病；巨核细胞白血病；急性巨核细胞白血病；早幼粒细胞白血病；红白血病；或浆细胞瘤。
76.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
结肠癌；乳腺癌；卵巢癌；肺癌(包括例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌)；前列腺癌；口腔癌或咽癌(包括例如，唇癌、舌癌、口癌、喉癌、咽癌、唾液腺癌、颊粘膜癌)；食道癌；胃癌；小肠癌；大肠癌；直肠癌；肝道癌；胆道癌；胰腺癌；骨癌；结缔组织癌；皮肤癌；宫颈癌；子宫癌；体癌；子宫内膜癌；外阴癌；阴道癌；睾丸癌；膀胱癌；肾癌；输尿管癌；尿道癌；脐尿管癌；眼癌；胶质瘤；脊髓癌；中枢神经系统癌症；周围神经系统癌症；脑膜癌；甲状腺癌；肾上腺癌；星形细胞瘤；听神经瘤；间变性星形细胞瘤；基底细胞癌；母细胞胶质瘤；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；皮肤黑色素瘤；囊腺癌；胚胎癌；室管膜瘤；上皮癌；胃癌；泌尿生殖道癌；多形性胶质母细胞瘤；头颈癌；血管母细胞瘤；肝细胞癌；肾细胞癌(RCC)；肝癌；大细胞癌；甲状腺髓样癌；髓母细胞瘤；脑膜瘤间皮瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；少突胶质细胞瘤；上皮性卵巢癌；乳头状癌；乳头状腺癌；副神经节瘤；甲状旁腺肿瘤；嗜铬细胞瘤；松果体瘤；浆细胞瘤；视网膜母细胞瘤；皮脂腺癌；精原细胞瘤；黑色素瘤；鳞状细胞癌；汗腺癌；滑膜瘤；甲状腺癌；葡萄膜黑色素瘤；或维尔姆斯氏肿瘤。
77.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
结肠癌；乳腺癌；卵巢癌；肺癌(包括例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌)；前列腺癌；胃癌；胰腺癌；骨癌；皮肤癌；宫颈癌；子宫癌；子宫内膜癌；睾丸癌；膀胱癌；肾癌；眼癌；肝癌；胶质瘤；甲状腺癌；肾上腺癌；星形细胞瘤；听神经瘤；间变性星形细胞瘤；皮肤黑色素瘤；胃癌；多形性胶质母细胞瘤；头颈癌；肝细胞癌；肾细胞癌(RCC)；黑色素瘤；或鳞状细胞癌。
78.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
结肠癌；乳腺癌；卵巢癌；肺癌(包括例如，小细胞肺癌和非小细胞肺癌)；前列腺癌；胰腺癌；骨癌；肝癌；多形性胶质母细胞瘤；头颈癌；或黑色素瘤。
79.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
阿斯金瘤；葡萄状肉瘤；软骨肉瘤；内皮肉瘤；尤因氏肉瘤；恶性血管内皮瘤；恶性神经鞘瘤；骨肉瘤；胃肠道间质瘤(GIST)；粘液肉瘤；肺泡软部肉瘤；血管肉瘤；叶状囊肉瘤；皮肤纤维肉瘤；硬纤维瘤；促纤维增生性小圆细胞肿瘤；骨外软骨肉瘤；骨肉瘤；纤维肉瘤；血管外皮细胞瘤；血管肉瘤；卡波西氏肉瘤；平滑肌肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；淋巴管内皮肉瘤；淋巴肉瘤；恶性周围神经鞘瘤；神经纤维肉瘤；丛状纤维组织细胞瘤；横纹肌肉瘤；或滑膜肉瘤。
80.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
治疗难治性癌症(包括例如，抗化学疗法性癌症和抗放射疗法性癌症)；转移癌；转移；或复发性癌症。
81.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
由破骨细胞介导的病症。
82.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
类风湿性关节炎；骨质疏松症；佩吉特氏病；骨硬化症；骨关节炎；异位骨形成；与子宫内膜异位症相关的骨丢失；子宫腺肌病；骨瘤形成(包括例如，作为原发性肿瘤或作为转移并且包括例如，骨癌；骨肉瘤；或骨瘤)；癌症相关骨病(包括例如，与例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌或多发性骨髓瘤相关的转移性骨病；与癌症相关的骨矿化和密度的变化，包括例如与癌症相关的高钙血症)；骨转移(包括例如，溶骨性骨转移)；高钙血症(包括例如，与癌症相关的高钙血症；与骨吸收增加相关的病况引起的高钙血症(包括例如，由维生素D中毒、原发性或三发性甲状旁腺功能亢进、固定或结节病引起的高钙血症)；或假体植入物(例如，人工关节，例如膝盖、髋部等)的无菌性松动。
83.根据权利要求63所述使用的化合物、根据权利要求64所述的用途或根据权利要求65所述的方法，其中所述治疗是治疗：
类风湿性关节炎；骨质疏松症；骨瘤形成(包括例如，作为原发性肿瘤或作为转移并且包括例如，骨癌；骨肉瘤；或骨瘤)；癌症相关骨病(包括例如，与乳腺癌、肺癌、前列腺癌或多发性骨髓瘤相关的转移性骨病；与癌症相关的骨矿化和密度的变化，包括例如与癌症相关的高钙血症)；或骨转移(包括例如，溶骨性骨转移)。
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