JP2015520202A

JP2015520202A - Ｌｐａｒ拮抗薬としてのｎ−アルキルトリアゾール化合物

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Publication number: JP2015520202A
Application number: JP2015517704A
Authority: JP
Inventors: ガブリエル，スティーブン・ディームズ; ハミルトン，マシュー・マイケル; ルーカス，マシュー・シー; チャン，イミン; シドゥリ，アチュサラオ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-06-20
Filing date: 2013-06-17
Publication date: 2015-07-16
Also published as: US9321738B2; UA109868C2; EA201492285A1; MX2014014710A; CR20140525A; US20150133511A1; AU2013279512A1; BR112014030685A2; WO2013189864A1; PH12014502789A1; KR20150021057A; EP2864300A1; IN2014DN09348A; SG11201407220YA; HK1206342A1; MA37764A1; CO7131358A2; PE20142448A1; CL2014003243A1; IL236088A0

Abstract

本明細書において、式（Ｉ）（式中、置換基は、本明細書に開示されるとおりである）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を提供する。これらの化合物及びそれらを含有する医薬組成物は、例えば、肺線維症などの炎症性疾患及び障害の処置に有用である。

Description

本発明は、炎症性疾患又は障害の哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、Ｎ−アルキルトリアゾール化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及びリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）拮抗薬としてのそれらの使用に関する。

ＬＰＡは、生理活性を有するリン酸脂質ファミリーであり、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーであるＬＰＡ受容体と相互作用することによって成長因子メディエーターのように機能する。その脂質ファミリーは、エステル結合を介してグリセロールに連結している長鎖の飽和（Ｃ１８：０又はＣ１６：０など）又は不飽和（Ｃ１８：１又はＣ２０：４）炭素鎖を有する。生体系において、ＬＰＡは、膜リン脂質の脱エステル化を介する多段階酵素経路によって産生される。ＬＰＡ合成に寄与する酵素としては、リゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）、オートタキシン（ＡＴＸ）、ホスホリパーゼＡ１（ＰＬＡ１）、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）及びアシルグリセロールキナーゼ（ＡＧＫ）が挙げられる（British J. of Pharmacology 2012, 165, 829-844）。

少なくとも６種のＬＰＡ受容体（ＬＰＡＲ１〜６）が同定されている。ＬＰＡシグナル伝達は、多くの異なる細胞型に対して、細胞成長、細胞増殖、細胞移動及び細胞収縮をもたらしうる広範な生物学的応答を及ぼす。ＬＰＡ経路のアップレギュレーションは、癌、アレルギー性気管支炎ならびに腎臓、肺及び肝臓の線維症を含む、多発性疾患と関係している。そのため、ＬＰＡ受容体又はＬＰＡ代謝酵素を標的化することは、精神神経障害、神経因性疼痛、不妊症、心血管疾患、炎症、線維症及び癌を含む、医学的に重要な疾患の処置に対する新しいアプローチを提供しうる（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 157-186; J. Biochem. 2011, 150, 223-232）。

線維症は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な蓄積をもたらす、未制御の組織治癒プロセスの結果である。最近になって、特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者においてＬＰＡ１受容体が過剰発現していることが報告された。ＬＰＡ１受容体ノックアウトマウスは、ブレオマイシン誘発性肺線維症の発症を防いだ（Nature Medicine 2008, 14, 45-54）。従って、ＬＰＡ１受容体に拮抗することは、腎線維症、肺線維症、動脈線維化及び全身性硬化症などの線維症の処置に有用でありうる。

本発明のある実施態様において、一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ_２は、非置換低級アルキルであり；
Ｒ_３は、非置換低級アルキル、非置換フェニルで置換されている低級アルキル、又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、シクロアルキル酢酸、非置換フェニル、又は酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロパン及びシクロプロピルテトラゾールから選択される部分で置換されているフェニルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明のさらなる実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と治療上不活性な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明のなおさらなる実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。

以下に引用する又は帰依する全ての文献は、参照によって本明細書に明示的に組み入れられる。

特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び表現を、次のように定義する：

本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、１〜１６個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。

用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜９個の炭素原子、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは、１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖アルキル基を指す。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基によってさらに例示される。

用語「シクロアルキル」は、３〜１０個、好ましくは、３〜６個の炭素原子の一価の単環式又は多環式炭素環基を指す。この用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルなどの基によってさらに例示される。好ましい実施態様において、「シクロアルキル」部分は、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されていてよいが、前記置換基は、次にさらに置換されないと理解されるものとする。特に指示がない限り、各置換基は、例えば、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル又は酸素（Ｏ＝）でありうる。シクロアルキル部分の例としては、特に限定されないが、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキシレン、場合により置換されているシクロヘプチルなど又は本明細書において具体的に例示するものが挙げられる。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素環原子の１、２又は３個がＮ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子に置き換わっている、単環式又は多環式アルキル環を示す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、特に限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよく、連結は、必要に応じてそれらの炭素骨格を介してもそれらのヘテロ原子を介してもよいが、前記置換基は、次にさらに置換されないと理解されるものとする。

用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有する、６〜１２個の炭素原子の芳香族の単環式又は多環式炭素環基を指す。そのような基の例としては、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニルなどが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有しかつ残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の原子の芳香族の単環式又は多環式基を指す。そのような基の例としては、特に限定されないが、ピリジン、チアゾール及びピラニルが挙げられる。

上述したアルキル、低級アルキル、アリール及びヘテロアリール基は、１、２又は３個の置換基で独立して置換されていてよいが、前記置換基は、さらに次に置換されないと理解されるものとする。置換基としては、例えば、ハロゲン、低級アルキル、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＨ、−ＳＣＨ_３及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを挙げることができる。

本明細書において使用されるように、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し；そして、「アルコイル（alkoyl）」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えば、１つ又は複数のアルキル基によって置換されていてよいが、前記置換基は、次にさらに置換されないと理解されるものとする。

本明細書において使用されるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素基、より好ましくは、フッ素又は塩素基を意味する。

式Ｉの化合物は、１つ又は複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体又はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在することができる。この光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。

本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む薬学的に許容しうる無毒の酸及び塩基から調製することができる。そのような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸（ethensulfonic）、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容しうる塩基の塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウムの塩が挙げられる。

本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容しうる塩を、当技術分野で公知の通常の許容しうる方法のいずれかを介して、単独又は組み合わせのいずれかで投与する。従って、本化合物又は本組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤によって）、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）又は吸入（例えば、エアロゾルによって）によって、錠剤又は懸濁剤を含む、固体、液体又は気体の投与剤形で投与することができる。投与は、適宜、単回の単位投与剤形の持続的治療で、又は単回投与治療で実施することができる。治療組成物は、また、パモ酸などの脂溶性の塩と併せた油乳剤又は分散剤の形態であっても、皮下又は筋肉内投与用の生物分解性の徐放性組成物の形態であってもよい。

本発明の組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であってよい。従って、本組成物を、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか又は脂質−タンパク質小胞に封入されている）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態にすることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油を含む様々な油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが、特に（血液と等張である場合）注射剤用の好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することにより調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。本組成物に、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤などの従来の薬学的添加剤を添加してもよい。適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin に記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、受容者へ適切に投与するための適切な投与剤形を調製するように、有効量の活性化合物を適切な担体と共に含有する。

本発明の化合物の用量は、例えば、投与方法、被検体の年齢及び体重ならびに処置される被検体の状態などの多くの要因に依存し、最終的には、主治医または獣医によって決定される。主治医または獣医によって決定されるこのような活性化合物の量は、本明細書および特許請求の範囲において、「治療有効量」と呼ぶ。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には、１日あたり約１〜約１０００mgの範囲である。好ましくは、治療有効量は、１日あたり約１mg〜約５００mgの量である。

本発明の１つの実施態様において、Ｒ_１が、水素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_１が、臭素又はフッ素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_２が、メチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_３が、エチル又はジメチルプロピルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_３が、非置換フェニルで置換されているエチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_３が、トリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されているエチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_４が、水素、臭素又は非置換フェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_４が、酢酸、シクロプロパンカルボン酸及びシクロプロパンカルボン酸メチルから選択される部分で置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、ハロゲン、特に、フッ素であり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換低級アルキル、非置換フェニルで置換されている低級アルキル、又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、水素、ハロゲン、シクロアルキル酢酸、非置換フェニル、又は酢酸、シクロプロパンカルボン酸及びシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロパン及びシクロプロピルテトラゾールから選択される部分で置換されているフェニルである、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、水素又はハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換低級アルキル、又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、水素、ハロゲン、シクロアルキル酢酸、非置換フェニル、又は酢酸、シクロプロパンカルボン酸及びシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロパン及びシクロプロピルテトラゾールから選択される部分で置換されているフェニルである、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、水素又はハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換低級アルキル、非置換フェニルで置換されている低級アルキル、又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、ハロゲン、特に、臭素である、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、水素又はハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換低級アルキル、非置換フェニルで置換されている低級アルキル、又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、シクロアルキル酢酸である、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、水素又はハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換低級アルキル、非置換フェニルで置換されている低級アルキル、又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、酢酸、シクロプロパンカルボン酸及びシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロパン及びシクロプロピルテトラゾールから選択される部分で置換されているフェニルである、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、水素又はハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換低級アルキル、非置換フェニルで置換されている低級アルキル、又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、酢酸で置換されているフェニルである、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、水素又はハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換低級アルキル、非置換フェニルで置換されている低級アルキル、又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、シクロプロパンカルボン酸で置換されているフェニルである、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、水素又はハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、シクロプロパンカルボン酸で置換されているフェニルである、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、水素又はハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、トリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、シクロプロパンカルボン酸メチルエステルで置換されているフェニルである、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、ハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、シクロプロパンカルボン酸で置換されているフェニルである、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、ハロゲンであり；Ｒ_２が、３位が非置換である低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、シクロプロパンカルボン酸で置換されているフェニルである、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、ハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、３位がシクロプロパンカルボン酸で置換されているフェニルである、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、水素又はハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換低級アルキル、非置換フェニルで置換されている低級アルキル、又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロパンで置換されているフェニルである、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、Ｒ_１が、水素又はハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、トリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロパンで置換されているフェニルである、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

式（Ｉ）の特定の化合物は、以下を含む：
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
１−（４’−｛１−メチル−５−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４’−｛１−メチル−５−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４’−｛１−メチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［３−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−１−（４’−（１−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸；
１−｛３’−フルオロ−４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；
１−｛３’−フルオロ−４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；及び
（４−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸。

本発明の別の実施態様において、治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と治療上不活性な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明の別の実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明の別の実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明の別の実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、以下のプロセスに従って製造される、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。

本発明の別の実施態様において、本明細書において上述した発明を提供する。

本発明において、一般式Ｉの化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻すことが可能な誘導体を提供してよいことが明らかであろう。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することが可能な、生理学的に許容可能でかつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。

本発明の化合物は、市販の出発物質から開始し、当業者に公知の一般的な合成技術及び手順を利用して調製することができる。化学薬品は、例えば、Aldrich, Argonaut Technologies, VWR, Lancaster, Princeton, Alfa, Oakwood, TCI, Fluorochem, Apollo, Matrix, Maybridge又はMeinoahなどの販売会社から購入することができる。クロマトグラフィー用品及び機器は、例えば、AnaLogix, Inc, Burlington, WI; Biotage AB, Charlottesville, VA; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; Varian Inc., Palo Alto, CA, and Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DEなどの販売会社から購入することができる。BiotageのISCO及びAnalogixカラムは、標準的なクロマトグラフィーにおいて使用される充填済みシリカゲルカラムである。最終化合物及び中間体は、MDL ISIS DrawアプリケーションのAutoNom2000機能を使用して命名した。

本発明は、また、治療有効量の式Ｉの化合物を、炎症性又はアレルギー性の疾患及び障害の処置用の他の薬物又は活性剤と組み合わせて又は一緒に投与することに関する。１つの実施態様において、本発明は、そのような疾患又は障害の治療及び／又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に、治療有効量の式Ｉの化合物と別の薬物又は活性剤（別の抗炎症性又は抗アレルギー性の薬物又は薬剤など）を同時に、連続的に又は別々に投与することを含む方法に関する。これらの他の薬物又は活性剤は、同じ作用機序、類似する作用機序又は完全に異なる作用機序を有していてよい。適切な他の薬物又は活性剤としては、特に限定されないが、β２−アドレナリン作動薬、例えば、アルブテロール又はサルメテロール；コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン又はフルチカゾン；抗ヒスタミン剤、例えば、ロラチジン（loratidine）；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；抗ＩｇＥ抗体治療薬、例えば、オマリズマブ；抗感染薬、例えば、フシジン酸（特にアトピー性皮膚炎の処置用）；抗真菌薬、例えば、クロトリマゾール（特にアトピー性皮膚炎の処置用）；免疫抑制剤、例えば、タクロリムス及びピメクロリムス；他の受容体に作用するその他のＰＧＤ２の拮抗薬、例えば、ＤＰ拮抗薬；４型ホスホジエステラーゼの阻害薬、例えば、シロミラスト；サイトカイン産生を調節する薬物、例えば、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害薬；Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物、例えば、遮断モノクローナル抗体及び可溶性受容体；ＰＰＡＲ−γ作動薬、例えば、ロシグリタゾン；ならびに５−リポキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ジロートンを挙げることができる。

本発明の化合物は、任意の従来手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するための適切なプロセスは、実施例において提供する。一般的に、式Ｉの化合物は、以下に説明するスキームに従って調製することができる。例えば、本発明の特定の化合物は、スキーム１〜７に概説するアプローチを使用して製造することができる。

アリール置換Ｎ−アルキルトリアゾール核の構築をスキーム１に記載する。ＬＤＡなどの強塩基性条件下で、アリールアセチレン１を脱プロトン化し、続いて、クロロギ酸エステル、例えば、クロロギ酸エチルと反応させることによって、アリールアセチレンカルボン酸エチルエステル２を提供することができる。式中のＲ１は、水素、ハロゲン又は低級アルコキシル基であってよい。化合物２とアルキルアジド３を反応させると、２つのトリアゾール異性体４及び５を提供することができる。式中のＲ２は、低級アルキル基、例えば、メチル基であってよい。化合物３及び４は、反応混合物から分離することができ、それらの構造の帰属は、プロトンＮＯＥ実験から確認することができる。

あるいは、化合物４及び５中のＲ２が水素である場合のトリアゾール核の合成をスキーム２に記載する。アリールアセチレンカルボン酸エステル２をトリメチルシリルメチルアジド６と反応させると、トリアゾール異性体７及び８を形成することができる。化合物７と８は分離することができ、それらの化学構造は、プロトンＮＯＥ実験から確認することができる。化合物７又は８をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で処理すると、シリル基が脱保護され、化合物９又は１０を提供することができる。

スキーム３に記載するように、アリール置換トリアゾールカルボン酸エステル１１を塩基性条件下で加水分解すると、対応するカルボン酸１２を与えることができる。式中のＲ１は、Ｈ、ハロゲン及び低級アルコキシル基であってよく、そして、Ｒ２は、低級アルキル基、例えば、メチル又はエチル基であってよい。化合物１２は、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、置換アルコール及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下、Curtis反応を介して、対応するカルバメート１３に変換することができる。式中のＲ３は、アルキル基又はアリール置換アルキル基であってよい。パラジウム触媒により触媒されるSuzukiアリール−アリールカップリング条件下で化合物１３とアリール置換ボロン酸ピナコールエステル１４をカップリングさせると、ビアリール中間体１５を提供することができる。式中のＲ４及びＲ５は、水素、低級アルキル基、例えば、メチル基であってよい。ボロン酸エステル１４中のＲ４及びＲ５は、また、連結して、環、例えば、３員、４員又は５員炭素環を形成してよく、Ｒ７は、水素又はハロゲン、例えば、フッ素であってよい。化合物１５を塩基性条件下で加水分解すると、所望のカルボン酸１６を提供することができる。

スキーム４において、シクロアルキル酢酸、例えば、化合物２０を調製するために、シクロアルキルアルコール、例えば、４−ヒドロキシシクロヘキシル酢酸エチルエステル１７を、ヨウ素及びトリフェニルホスフィンを使用することによって、対応するヨウ化物１８に変換することができる。ヨウ化シクロアルキル１８を対応するシクロアルキル亜鉛ハロゲン化物に変換することができ、これをNeigishiカップリング条件下でハロゲン化アリール２１にカップリングさせると、化合物１９を提供することができる。式中のＲ１及びＲ２は、スキーム３に定義される。１９の水素化、続く、Curtis転位及び加水分解によって、所望のシクロアルキルカルボン酸２０を提供することができる。

スキーム５において、複素環置換カルボン酸２５を調製するために、カルボン酸１２を臭化ベンジル及び塩基の存在下で対応するベンジルエステル２１に変換することができる。Buchwaldアミノ化条件下、化合物２１をパラジウム触媒の存在下で環状アミン２２とカップリングさせると、所望のカップリング生成物２３を与えることができる。化合物２２中のＲ４及びＲ５は、水素であってよく、また、Ｒ４及びＲ５は、連結して、環、例えば、３員環を形成してもよい。Ｒ４及びＲ５が連結してシクロプロパン環を形成する場合、環状アミン２２は、文献の手順（WO2008/053194）に従って調製することができる。２３の水素化、続く、Curtis転位反応によって所望のカルバメート２４に導くことができ、これをさらに加水分解して、所望のカルボン酸２５を形成することができる。

スキーム６において、化合物３０を調製するために、フェニル酢酸誘導体２６を塩化チオニルと反応させることによって、その塩化アシル２７に変換することができ、これを、メタンスルホンアミド及び塩基の存在下で、その対応するアシルスルホンアミド２８にさらに変換することができる。臭化アリール２８を対応するピナコールボロン酸エステル２９に変換することができ、これを化合物１３とカップリングさせると、所望のＮ−アシルスルホンアミド３０を提供することができる。

テトラゾール類似体の調製をスキーム７に記載する。臭化アリール３１のボロン酸エステル３２への変換は、パラジウム触媒の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いて達成することができる。Suzukiカップリング条件下での化合物３２と化合物１３のカップリングは、化合物３３を提供することができ、これをアジドトリメチルシランと反応させることによってテトラゾール３４に変換することができる。

実施例
本明細書において、特定の例示的実施態様を記述及び記載しているが、適当な出発物質を使用し、本明細書に一般的に記載する方法に従って、かつ／又は当業者に利用可能な方法によって、本発明の化合物を調製することができる。

略語の定義：ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；ＤＰＰＦ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；Ｓ−Ｐｈｏｓ：ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−ホスフィン；Ｘ−Ｐｈｏｓ：ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン；ＤＢＡ：ジベンジリデンアセトン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

実施例１
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル

工程１：（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルの調製
ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液（２Ｍ）（２０．７１mL、４１．４３６mmol）を、−７０℃で、脱水ＴＨＦ（４０mL）中の１−ブロモ−４−エチニル−ベンゼン（３ｇ、１６．５７mmol）の撹拌溶液に加え、３０分間撹拌した。クロロギ酸エチル（１１．８１mL、７４．５８mmol）を加え、混合物を周囲温度まで放温した。撹拌を２時間続けた。混合物を冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＴＨＦを減圧下で蒸発させて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（４−ブロモ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（２．９ｇ、収率６９．１３％）を明黄色の液体として得た。GC-MS: 253 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H). 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H)

工程２ａ：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ベンゼン（４mL）中の（４−ブロモ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（２．５ｇ、９．８８１mmol）の撹拌溶液に、トリメチルシリルメチルアジド（５．１０８ｇ、３９．５２mmol）を加えた。反応混合物を４時間還流し、次に、室温まで冷まし、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物（crude mass)を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２つの主要な分画を得た。１つの分画は、明黄色の液体としての５−（４−ブロモ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．７ｇ、４５％）である。LC-MS: 382 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.10 (s, 9H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.31 (m, 4H), 7.66 (s, 4H)。位置化学は、ＮＯＥ試験によって確認した。

工程２ｂ：５−（４−ブロモ−フェニル）−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
工程２ａにおいて単離したもう一方の主要分画から、５−（４−ブロモ−フェニル）−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ、収率４７．６８％）を明黄色の液体として得た。LC-MS: 382 (M+H). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.02 (s, 9H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.76 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H)。位置化学は、ＮＯＥ試験によって確認した。

工程３ａ：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ＴＨＦ（４０mL）中の５−（４−ブロモ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．９ｇ、４．９７４mmol）の撹拌溶液に、水（０．１８mL、９．９４８mmol）を加え、０℃まで冷却した。次に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ）溶液（５．９mL、５．９mmol）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。揮発性物質を留去し、粗生成物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７ｇ、収率４５．４２％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS: 310 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H), 4.27 (s, 3H), 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 4H)。位置化学は、ＮＯＥ試験によって確認した。

工程３ｂ：５−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ＴＨＦ（１００mL）中の５−（４−ブロモ−フェニル）−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６．５ｇ，１７．０１mmol）の撹拌溶液に、水（０．６１ml、３４．０３mmol）を加え、０℃まで冷却した。次に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ）溶液（２０．４１mL、２０．４１mmol）をそこに加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。揮発性物質を留去し、粗生成物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．７ｇ、８９．０２％）を白色の固体として得た。LC-MS: 310 (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2H)。位置化学は、ＮＯＥ試験によって確認した。

工程４ａ：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸の調製
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、３．８７mmol）をＴＨＦ（１５mL）に溶解させ、水酸化リチウム溶液（０．５Ｎ、１０mL）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を水（２０mL）に溶解させ、濾過した。濾液を２Ｎ塩酸（３mL）で酸性化した。白色の固体を濾過し、乾燥させて、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１．０３ｇ、収率９４．４％）を白色の固体として得た。ｍ．ｐ．２０９〜２１０℃; LC-MS C₁₀H₈BrN₃O₂(m/e) について計算値２８３．０、観測値２８４．０ (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.26 (s, 3H), 7.66-7.72 (m, 4H), 14.20 (br s, 1H)

工程４ｂ：５−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸の調製
５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチル（工程３ｂから、２．０ｇ、６．４５mmol）を３０mLのＴＨＦに溶解させ、０．５Ｎ水酸化リチウム溶液（１５mL）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（３０mL）に溶解させ、濾過した。濾液を塩酸（２Ｎ、４mL）で処理した。白色の固体を濾過し、乾燥させて、５−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１．８２ｇ、収率１００％）を得た。LC-MS C₁₀H₈BrN₃O₂ (m/e) についての計算値２８３．０、観測値２８２．０ (M-H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.89 (s, 3H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2H), 12.95 (br s, 1H)

工程５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルの調製
５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（５００mg、１．７７mmol）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（２６０mg、２．１３mmol）、ＤＰＰＡ（５３７mg、１．９５mmol）及びＴＥＡ（１７９mg、１．７mmol）をトルエン（１０mL）中で混ぜ合わせた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（４４０mg、収率６１．９％）を非晶質の粉末として得た。LC/MS C₁₈H₁₇BrN₄O₂(m/e) についての計算値４０２、観測値４０２．９ (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.55 (br, 3H)), 3.83 (s, 3H), 5.76 (br s, 1H), 7.20-7.50 (m, 5H), 7.57-7.70 (m, 4H), 9.95 (br s, 1H)

実施例２
１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（実施例１から、５６６mg、１．４１mmol）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（５１１mg、１．６９mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３４mg、０．２８mmol）、酢酸パラジウム（３１．７mg、０．１４mmol）及びリン酸カリウム（８９８mg、４．２３mmol）をトルエン（１２mL）中で混ぜ合わせ、脱気水（３mL）を加えた。混合物を脱気し、密閉した。混合物を９５℃で３時間撹拌し、室温まで冷ました。混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中１０％〜７０％酢酸エチルで１５分）によって精製して、１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３７０mg、収率５２．８％）を淡黄色の固体として得た。LC/MS C₂₉H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４９６．０、観測値４９７．０ (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.25 (m, 3H), 1.66 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.91 (m, 1H), 6.44 (br, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.78 (br d, J=6.6 Hz, 2H)

１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５０mg）を１mLのＴＨＦ及び１mLのエタノールに溶解させた。この混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１mL）を加えた。清澄な溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｎ塩酸（１．４mL）で処理した。固体を濾過し、水ですすぎ、風乾させて、１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（４７．５mg、収率９７．８％）を得た。LC/MS C₂₈H₂₆N₄O₄(m/e) についての計算値４８２．０、観測値４８３．０ (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14-1.24 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.80 (m, 1H), 7.28-7.50 (m, 7H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 9.95 及び 9.62 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H)

実施例３
｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸

［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（実施例１から、１２０mg、０．３０mmol）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸エチル（１３０mg、０．４５mmol）、Ｘ−ＰＨＯＳ（４３mg、０．０９mmol）、酢酸パラジウム（１０mg、０．０４５mmol）及びリン酸カリウム（１９０mg、０．９０mmol）を５mLのトルエン中で混ぜ合わせた。脱イオン水（１mL）を加え、混合物をアルゴンで２分間脱気した。混合物を密閉し、１００℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘキサン中の０％〜７０％酢酸エチル）によって精製して、｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル（７０mg、収率４８．３％）を非晶質の粉末として得た。LC/MS C₂₈H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４８４．０、観測値４８５．１ (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.53-1.76 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.93 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 7.31-7.49 (m, 7H), 7.56-7.66 (m, 4H), 7.80 (d, J-6.8 Hz, 2H)

｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル（６０mg、０．１２４mmol）を３mLのＴＨＦに溶解させ、水酸化リチウム溶液（０．５Ｎ、１．０mL）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、水（８mL）に溶解させた。清澄な溶液を塩酸（１Ｎ、０．６mL）で処理した。混合物を濾過し、白色の固体を乾燥させて、｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（５１mg、収率９０．２％）を得た。LC/MS C₂₆H₂₄N₄O₄(m/e) についての計算値４５６．０、観測値４５７．０ (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12-1.32 (m, 0.6H), 1.59 (br, 2.4H), 3.64 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.80 (br m, 1H), 6.96-7.54 (m, 7H), 7.61-7.74 (m, 4H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 9.54 及び 9.95 (br s, 1H), 12.38 (br s, 1H)

実施例４
１−（４’−｛１−メチル−５−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸

５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（実施例１の工程４ａから、５１７mg、１．８３mmol）を１０mLのトルエンに懸濁した。トリエチルアミン（０．２７mL）、続いて、トルエン（２mL）中のＤＰＰＡ（５３０mg、１．９２mmol）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。トルエン（２mL）中の３−トリフルオロメチルフェニルエタノール（３８３mg、２．０２mmol）を加えた。混合物を８５℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜５０％酢酸エチル、４０ｇシリカゲル）によって精製して、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（７００mg、収率８１．４％）を非晶質の綿状白色粉末として得た。LC/MS C₁₉H₁₆BrF₃N₄O₂(m/e) についての計算値４６８．０、観測値４６８．９ (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35-1.70 (br, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.85 (br, 1H), 7.30-7.90 (m, 8H), 10.01 (br s, 1H)

［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（６８０mg、１．４５mmol）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（５２５mg、１．７４mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３８mg、０．２９mmol）、酢酸パラジウム（３３mg、０．１４mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（９２３mg、４．３５mmol）をトルエン（１０mL）中で混合した。脱気水（２mL）を加え、混合物をアルゴンで脱気し、次に、密閉した。出発物質が全て消費されるまで混合物を９５℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％〜７０％酢酸エチルで１５分、４０ｇシリカゲル）によって精製して、非晶質の白色の綿状物質として１−（４’−｛１−メチル−５−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４３６mg、収率５３．３％）を得た。LC/MS C₃₀H₂₇F₃N₄O₄(m/e) についての計算値５６４．０、観測値５６５．０ (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18-1.35 (m, 2.6H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.60 (br d, J=3.8 Hz, 2.4H), 3.57 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.80-5.90 (br m, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2.5H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.69 (br d, J=7.3 Hz, 3.5H), 7.80 (d, J=7.3 Hz, 3.5H), 9.65及び 10.06 (br s, 1H)

１−（４’−｛１−メチル−５−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４１０mg、０．７２６mmol）を４mLのＴＨＦ及び４mLのエタノールに溶解させた。この撹拌した溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残渣を１５mLの水に溶解させた。希塩酸（１Ｎ、９mL）を加えた。白色の固体を濾過し、風乾させて、１−（４’−｛１−メチル−５−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（４００mg、収率１００％）を得た。LC/MS C₂₉H₂₅F₃N₄O₄(m/e) についての計算値５５０．０、観測値５５１．０ (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13-1.29 (m, 2.6H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.60 (br d, 2.4H), 3.86 (s, 3H), 5.75-5.95 (br m, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.69 (br m, 3.5H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 3.5H), 9.65 及び 10.05 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H)

実施例５
１−（４’−｛１−メチル−５−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸

１−（４’−（１−メチル−５−（（１−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−エトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（３７０mg、ラセミ体、実施例４から）を、Whelk-O1 (R,R)−カラム（３×２５cm）を使用したWaters/Berger Multigram IIでの超臨界流体クロマトグラフィーによって、ＣＯ_２中の５０％イソプロパノールを用いて７０mL／分で溶離させて分離した（２２０nM、背圧１００Bar、オーブン３５℃で検出）。第一の分画から、１−（４’−｛１−メチル−５−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１５８mg）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₉H₂₅F₃N₄O₄(m/e) についての計算値５５０．０、観測値５５１．０ (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13-1.29 (m, 2.6H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.60 (br d, 2.4H), 3.86 (s, 3H), 5.75-5.95 (br m, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.69 (br m, 3.5H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 3.5H), 9.65 and 10.05 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H)

実施例６
１−（４’−｛１−メチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸

１−（４’−（１−メチル−５−（（１−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−エトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（３７０mg、ラセミ体、実施例４から）を、Whelk-O1 (R,R)−カラム（３×２５cm）を使用したWaters/Berger Multigram IIでの超臨界流体クロマトグラフィーによって、ＣＯ_２中の５０％イソプロパノールを用いて７０mL／分で溶離させて分離した（２２０nM、背圧１００Bar、オーブン３５℃で検出）。第二の分画から、１−（４’−｛１−メチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１５９mg）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₉H₂₅F₃N₄O₄(m/e) についての計算値５５０．０、観測値５５１．０ (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13-1.29 (m, 2.6H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.60 (br d, 2.4H), 3.86 (s, 3H), 5.75-5.95 (br m, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 2.5H), 7.69 (br m, 3.5H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 3.5H), 9.65 and 10.05 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H)。絶対立体化学は、また、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エタノールを使用することによって確認した。

実施例７
１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３３０mg、１．１７mmol）、（Ｒ）−３−メチルブタン−２−オール（１１３mg、１．２９mmol）、ＤＰＰＡ（３３８mg、１．２３mmol）及びＴＥＡ（０．１８mL）をトルエン（１５mL）中で混ぜ合わせた。溶液を９０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ヘキサン中の０％〜６０％酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の非晶質物質として（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート（２９７mg、収率６９．１％）を得た。LC/MS C₁₅H₁₉BrN₄O₂(m/e) についての計算値３６６．０、観測値３６６．９ (M+H)

（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート（１０１．４mg、０．２８mmol）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１０８mg、０．３６mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３９．５mg、０．０８３mmol）、酢酸パラジウム（９．３mg、０．０４１mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（１７６mg、０．８３mmol）をトルエン（６mL）中で混ぜ合わせた。この混合物に脱気水（１．５mL）を加え、混合物を黒色になるまで９５℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、もはや出発物質が存在しないことを示した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘキサン中の５％〜６５％酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体として１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９７．８mg、収率７６．６％）を得た。LC/MS C₂₆H₃₀N₄O₄ (m/e) についての計算値４６２、観測値４６３．２ (M+H)

１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９７mg）を２mLのＴＨＦ及び２mLのエタノールに溶解させた。この清澄な溶液に、２mLの１ＮＮａＯＨ溶液を加えた。清澄な溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１２mL）に溶解させた。溶液を濾過した。濾液を塩酸（１Ｎ、２．５mL）で処理した。白色の沈殿物を濾過し、風乾させて、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（８４mg、収率８９．３％）を淡黄色の固体として得た。LC/MS C₂₅H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４４８．０、観測値４４９．２ (M+H); ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.52 (br, 1H), 0.88 (br, 5H), 1.04-1.25 (m, 5H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.62-1.85 (br, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.55 (br, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 9.34 and 9.67 (br s, 1H), 12.30 (br s, 1H)

実施例８
１−｛４’−［３−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

この化合物は、５−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（実施例１の工程４ｂから）を使用した以外は、実施例２の１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸の調製について記載した方法と同じ方法を使用して調製した。LC/MS C₂₈H₂₆N₄O₄ (m/e) についての計算値４８２．０、観測値４８３．０ (M+H); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15-1.30 (m, 2.4H), 1.32-1.62 (m, 4.6H), 4.05 (s, 3H), 5.69 (br m, 1H), 7.20-7.40 (br m, 5H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J=-8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 2H), 9.34 (br s, 1H), 12.39 (s, 1H)

実施例９
（Ｒ）−１−（４’−（１−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸

３５０mLの密閉したキャップ容器に、１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３．５６ｇ、１３．２mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．０３ｇ、１５．９mmol）及び酢酸カリウム（２．６ｇ、２６．５mmol）を投入し、次に、１，４−ジオキサン（４０mL）を加えて白色の懸濁液を得た。次に、反応混合物に窒素ガスを１０分間泡立てた後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８４mg、０．６６mmol）を室温で加えた。フラスコに蓋をして密閉し、褐色の反応混合物を油浴中８０℃で５時間加熱した。次に、これを室温まで冷まし、水（１００mL）及びブライン（１００mL）の溶液に注ぎ、有機化合物を酢酸エチル（２×１５０mL）中に抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって黒色の粗油状物を得て、これを、ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルで溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２．５５ｇ、収率６１％）を粘性油状物として得た。LC/MS C₁₈H₂₅BO₄(m/e) についての計算値３１６．０、観測値３１７．２ (M+H, ES+)

バイアル中、（Ｒ）−１−フェニルエチル４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート（１２０mg、０．３mmol）、エチル１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１４２mg、０．４４９mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．１mg、０．０５mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（３６．８mg、０．１mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（１９０mg、０．９mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、トルエン（２．２５mL）及び水（０．５mL）を加えた。得られた明褐色の懸濁液を窒素ラインから離し、反応混合物を１０５℃まで加熱し、反応の進行をＴＬＣ分析によって追跡したところ、この温度で１時間後に反応は完了した。次に、これを室温まで冷まし、水及び酢酸エチルで希釈した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって粗化合物を得て、これを、ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルで溶離するＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、（Ｒ）−１−（４’−（１−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（９４mg、収率６１％）を白色の固体として得た。LC/MS C₃₀H₃₀N₄O₄(m/e) についての計算値５１０．０、観測値５１１．１ (M+H, ES+)

ＴＨＦ（５mL）及びエタノール（５mL）中の（Ｒ）−１−（４’−（１−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（９０mg、０．１７６mmol）の溶液に、室温で、過剰の水酸化ナトリウム水溶液（１．７６mL、１．７６mmol、１．０Ｍ）を加えた。得られた無色の溶液を２０時間撹拌したところ、この時点で、ＬＣＭＳ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を真空下で除去し、塩基性の水層を１．０ＮＨＣｌで中和した。得られた白色の固体を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、７５mg（収率８８％）の（Ｒ）−１−（４’−（１−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸を白色の固体として単離した。LC/MS C₂₈H₂₆N₄O₄(m/e) についての計算値４８２．０、観測値４８３．１ (M+H, ES+)

実施例１０
１−｛３’−フルオロ−４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル

工程１：（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステルの調製
１００mLの丸底フラスコ中、４−ブロモ−１−エチニル−２−フルオロベンゼン（２．０ｇ、１０．０mmol）をＴＨＦ（２８ml）と混ぜ合わせて褐色の溶液を得た。溶液を−７８℃まで冷却し、シクロヘキサン中の１．５ＭＬＤＡ（１６．４mL、２４．６mmol、Ｅｑ：２．４５）をシリンジで加えた。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、クロロギ酸エチル（５．４２ｇ、４．８mL、５０．０mmol、Ｅｑ：４．９７）を−７８℃で加え、反応物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、１ＭＨＣｌ（２×５０mL）、Ｈ_２Ｏ（１×５０mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×５０mL）及びブライン（１×２５mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で暗赤色の油状物まで濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ、ヘプタン中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な分画（４．４９ｇ、４６％）の所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。純粋でない分画は揮散させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、追加の所望の生成物１．６４ｇ（１７％）を桃色の粉末として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ ppm 7.40 - 7.53 (m, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H)

工程２：５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
５０mLのナシ型フラスコ中、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピオール酸エチル（１．２７ｇ、４．６８mmol）及び（アジドメチル）トリメチルシラン（２．４２ｇ、２．７８mL、１８．７mmol、Ｅｑ：４）をベンゼン（３．５mL）と混ぜ合わせて明黄色の溶液を得た。反応混合物を９０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘプタン中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６１６mg（３３％）の所望の極性の低い位置異性体を白色の固体として得た。(M+H)⁺= 400.0/402.0 m/e.¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.49 - 7.64 (m, 2H), 4.30 - 4.38 (m, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.06 - 0.12 (m, 9H)

工程３：５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
２５０mLの丸底フラスコ中、５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−トリメチルシラニルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６１６mg、１．５４mmol）及び水（５５．４mg、５５．４μL、３．０８mmol、Ｅｑ：２）をテトラヒドロフラン（１３mL）と混ぜ合わせて明黄色の溶液を得た。反応物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１ＭＴＢＡＦ（１．８５ml、１．８５mmol、Ｅｑ：１．２）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２９１mg（５８％）の所望の生成物を白色の固体として得た。(M+H)⁺= 327.9/329.9 m/e; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 7.73 (dq, J = 9.9, 0.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

工程４：５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸の調製
２５０mLの丸底フラスコ中、５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２９１mg、８８７μmol）をテトラヒドロフラン（１８mL）と混ぜ合わせて無色の溶液を得た。１ＭＬｉＯＨ（９mL、９．００mmol、Ｅｑ：１０．１）を加え、反応物を２５℃で１５時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、１０mLの１ＭＨＣｌで酸性化した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ_２Ｏ（１×２０mL）及び飽和ＮａＣｌ（１×２０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。白色の粉末を真空下で乾燥させて、２６６mg（１００％）の所望の生成物を得た。(M-H)^- = 297.8 及び 299.9 (m/e). ¹H NMR (DMSO-d₆) ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 13.54 - 14.48 (br s, 1H), 7.64 - 7.84 (m, 1H), 7.42 - 7.63 (m, 2H), 4.27 (s, 3H)

工程５：［５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニルエチルエステルの調製
２０mLの密閉バイアル中、５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１０２mg、３４０μmol）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（８３．０mg、８２．１μL、６８０μmol、Ｅｑ：２）及びＴＥＡ（８６．０mg、１１８μL、８５０μmol、Ｅｑ：２．５）をトルエン（４ml）と混ぜ合わせて無色の溶液を得た。ＤＰＰＡ（１９６mg、１５４μL、７１４μmol、Ｅｑ：２．１）を加え、反応混合物を、アルゴン下、６５℃で１．５時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、真空下で乾燥させた後、８３mg（５８％）の所望の生成物を白色の粉末として得た。(M+H)⁺= 419.0 及び 420.9 (m/e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 9.32 - 10.12 (m, 1H), 6.60 - 7.99 (m, 8H), 5.47 - 5.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.33 - 1.65 (m, 3H)

工程６：１−｛３’−フルオロ−４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの調製
密閉バイアル中、［５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニルエチルエステル（２３７mg、５６５μmol）、４−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニルボロン酸（１２４mg、５６５μmol）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（６９．６mg、１７０μmol、Ｅｑ：０．３０）及びＫ_３ＰＯ_４（３６０mg、１．７mmol、Ｅｑ：３．００）の混合物に、トルエン（６mL）及び水（１mL）を加えた。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１９．０mg、８４．８μmol、Ｅｑ：０．１５）を加え、黄色の懸濁液をアルゴンでパージし、密閉した。反応混合物を１０５℃で２時間加熱し、次に、冷却した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していないことを示した。４−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニルボロン酸（４９．８mg、２２６μmol、Ｅｑ：０．４）を加え、反応物をアルゴンでパージし、１０５℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び５０％ブラインで希釈した。懸濁液を濾過し、有機相を５０％ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中の０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１０７mg（３７％）の所望の生成物を白色の泡状物として得た。(M+H)⁺= 515.2 (m/e); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 9.92 (br. s., 1H), 7.64 - 7.87 (m, 3H), 7.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.51 (m, 5H), 7.32 (br. s., 2H), 5.75 (br. s., 1H), 3.79 - 4.01 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.44 - 1.63 (m, 4H), 1.20 - 1.33 (m, 3H)

実施例１１
１−｛３’−フルオロ−４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

２５０mLの丸底フラスコ中、１−｛３’−フルオロ−４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９５mg、１８５μmol）をテトラヒドロフラン（５mL）及びメタノール（１．５mL）と混ぜ合わせて明黄色の溶液を得た。１ＭＬｉＯＨ（１．８５mL、１．８５mmol、Ｅｑ：１０）を加え、反応物を２５℃で２２時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、１ＭＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタン（１×１５mL）で逆抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）によって精製して、８５mg（９２％）の所望の生成物を白色の粉末として得た。(M+H)⁺= 501.1 (m/e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 12.39 (br. s., 1H), 9.92 (br. s., 1H), 7.64 - 7.78 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.50 (m, 5H), 7.02 - 7.37 (m, 2H), 5.74 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 1.41 - 1.60 (m, 4H), 1.09 - 1.32 (m, 3H)

実施例１２
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル

工程１：Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミドの調製
１００mLの丸底フラスコ中、１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４ｇ、１６．６mmol）をＤＣＭ（１５mL）及び３滴のＤＭＦと混ぜ合わせて白色の懸濁液を得た。これに、ＤＣＭ（６mL）に溶解させた塩化オキサリル（６．９６ｇ、４．８mL、５４．８mmol）の清澄な溶液を滴下した。１０分後、混合物は清澄になり、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、トルエン及びヘキサンから乾燥させ、冷凍庫で一晩保存した。２００mLの丸底フラスコ中、ＮａＨ（６０％鉱油分散物、８７６mg、３６．５mmol）をヘキサンで洗浄し、得られた固体をＤＭＦ（６mL）で希釈し、白色の懸濁液を得た。懸濁液を氷浴中で冷却し、ＤＭＦ（６mL）に溶解させたメタンスルホンアミド（３．１６ｇ、３３．２mmol）を窒素下で滴下した。添加後（５分間）、氷浴中を取り外し、反応物を室温で一晩温めた。反応物を氷浴中で冷却し、事前に調製したＤＭＦ（６mL）に溶解させた酸塩化物を滴下し、反応物を室温で一晩温めた。反応物を０．２ＮＨＣｌ（２００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜６０％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＡｃＯＨ）によって精製した。適当な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（２．７４ｇ、収率５１．９％）を白色の固体として得た。LC/MS C₁₁H₁₂BrNO₃S (m/e) についての計算値３１７／３１９、観測値３１８／３２０ (M+H, ES⁺)

工程２：Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドの調製
Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（２．７１ｇ、８．５２mmol）を含有する３５０mLの反応バイアルに、ビス−ピナコラトジボロン（３．２４ｇ、１２．８mmol）、酢酸カリウム（２．５１ｇ、２５．６mmol、Ｅｑ：３）及び１，４−ジオキサン（６３．８mL）を加えて白色の懸濁液を得た。混合物を窒素で２０分間パージし、次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０１mg、８５９μmol）を加えた。バイアルを密閉し、油浴中８０℃で１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で希釈し、濾過し、０．２ＭＨＣｌ（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）ですすいだ。合わせた濾液を激しく撹拌し、濾過し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で１回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、褐色の固体（４ｇ）を得た。粗物質をセライトに担持し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＡｃＯＨ）によって精製した。適当な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（２．７５ｇ、収率８８．４％）を白色の固体として得た。LC/MS C₁₇H₂₄BNO₅S (m/e) についての計算値３６５、観測値３６６ (M+H, ES⁺)

工程３：｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルの調製
２０mLのバイアル中、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（実施例１、１１０．３mg、２７５μmol）、Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（１１２mg、３０７μmol）、ＤＰＰＦ（３８mg、６８．５μmol）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（３９mg、４７．８μmol）をＤＭＦ（５mL）と混ぜ合わせ、混合物を窒素で２０分間泡立てて、明褐色／赤色の溶液を得た。これに２ＮＮａ_２ＣＯ_３（５５０μL、１．１mmol、窒素で泡２０分間立てて脱気した）を加え、赤色の混合物（沈殿した塩のように見えた）を窒素で１分間泡立てた。バイアルを密閉し、ドライブロック中に入れ、８０℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（７５mL）及び０．１ＭＨＣｌ（１００mL）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（７５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、粗物質（３１１mg）を得た。粗物質を最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ Redisep、３０mL／分、ヘキサン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＡｃＯＨ）によって精製した。適当な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサン及びＤＣＭから乾燥させて、｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（９８．５mg、収率６４％）を得た。LC/MS C₂₉H₂₉N₅O₅S (m/e) についての計算値５５９、観測値５６０ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 11.16 (br. s., 1H), 9.93 (br. s., 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 - 7.76 (m, 4H), 7.06 - 7.57 (m, 7H), 5.65 - 5.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.38 - 1.76 (m, 5H), 1.20 (br. s., 2H)

実施例１３
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル

２０mLのバイアル中、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１１４．３mg、４０５μmol）、（Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（８４．８mg、４４６μmol）及びトリエチルアミン（９０．２mg、１２４μL、８９１μmol）をトルエン（５mL）と混ぜ合わせて無色の溶液を得て、これにＤＰＰＡ（１６７mg、１３１μL、６０８μmol）を加えた。反応バイアルを密閉し、ドライブロック中６５℃で３時間加熱し、一晩かけて室温まで放冷した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させ、最少量のＤＣＭに溶解させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適当な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（１３０mg、収率６８．４％）を白色の固体として得た。LC/MS C₁₉H₁₆BrF₃N₄O₂ (m/e) についての計算値４６８／４７０、観測値４６９／４７１ (M+H, ES⁺)

２０mLのバイアル中、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（１２３．７mg、２６４μmol）、Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（１１０mg、３０１μmol）、ＤＰＰＦ（３６mg、６４．９μmol）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０mg、４９．０μmol）をＤＭＦ（５mL、窒素で２０分間泡立てた）と混ぜ合わせて明褐色／赤色の溶液を得た。これに２ＮＮａ_２ＣＯ_３（５２７μL、１．０５mmol、窒素で２０分間泡立てた）を加え、赤色の混合物（沈殿した塩のように見えた）を窒素で１分間泡立てた。バイアルを密閉し、ドライブロック中に入れ、８０℃で４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（７５mL）及び０．１ＭＨＣｌ（１００mL）で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチル（７５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、粗物質（３１１mg）を得た。粗物質を最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ Redisep、３０mL／分、ヘキサン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＡｃＯＨ）によって精製した。適当な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（６９．２mg、収率４１．８％）を褐色の固体として得た。C₃₀H₂₈F₃N₅O₅S (m/e) ６２７、観測値６２８ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 11.16 (br. s., 1H), 9.47 - 10.15 (m, 1H), 7.53 - 7.94 (m, 10H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 3H), 3.20 (s, 3H), 1.60 (br. s., 3H), 1.47 - 1.53 (m, 2H), 1.20 (d, J = 1.8 Hz, 2H)

実施例１４
（４−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸

工程１：５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ＤＭＦ（１０mL）中の５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２０９mg、０．７４mmol）及び重炭酸ナトリウム（１８７mg、２．２２mmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で、過剰の臭化ベンジル（３８０mg、２６４μL、２．２２mmol）を加えた。得られた無色の反応混合物を１５時間撹拌したところ、この時点で、ＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×７０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって無色の粗油状物を得て、これを、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜６０％）で溶離するＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で除去して、５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（２７５mg、収率９９％）を粘性の油状物として単離した。LC/MS C₁₇H₁₄BrN₃O₂(m/e) についての計算値３７３、観測値３７３．８ [M+H, ES⁺]

工程２：２−（４−ヨードシクロヘキシル）酢酸エチルエステルの調製
２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（３ｇ、１６．１mmol）、ヨウ素（６．１３ｇ、２４．２mmol）、イミダゾール（１．６４ｇ、２４．２mmol）及びトリフェニルホスフィン（６．３４ｇ、２４．２mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ジクロロメタン（１００mL）を加えた。得られた褐色の懸濁液を１５時間撹拌したところ、この時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣のほとんどは酢酸エチル（〜５００mL）に溶解したが、残渣の一部は溶解せず、これは^１ＨＮＭＲによってＰｈ_３ＰＯであることが分かった。酢酸エチル溶液を水とメタノール（３：１）の溶液で２回洗浄して、残っているトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次に、ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得て、これを、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜５０％）で溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、２−（４−ヨードシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（３．３９ｇ、収率７１．１％）を明黄色の粘性油状物として得た。この生成物の^１ＨＮＭＲは、ＴＬＣで分離できない脱離生成物（オレフィン）を約３０〜４０％含有することを示した。

工程３：５−［４−（４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキシル）−フェニル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ベンジルエステルの調製
滴下漏斗及び温度計を備えた５０mLの３口ＲＢフラスコに、窒素雰囲気下、室温で、９９．９％亜鉛末（４９０mg、７．５mmol）を投入した。次に、漏斗を真空下にて窒素でパージし、ＴＨＦ（２mL）を加えて亜鉛末を被覆した。１，２−ジブロモエタン（６０．６mg、２７．８μL、０．３２２mmol）を加え、エチレンガスの発生が止むまで混合物をヒートガンで加熱した。次に、懸濁液を室温まで冷まし、クロロトリメチルシラン（３５．０mg、４０．８μL、０．３２２mmol）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２mL及び洗浄用に１mL）中の２−（４−ヨードシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（７４０mg、２．５mmol）の溶液を５分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を油浴で約６０℃まで加熱し、３時間撹拌したところ、この時点で、加水分解した反応混合物のＴＬＣ分析は、出発物質が存在しないことを示した。次に、加熱を止めて、過剰の亜鉛末を沈降させて（１５時間）、無色の溶液を得た。

別の２５mLの２口ＲＢフラスコ中、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８．１mg、０．０８１mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（６６．２mg、０．１６２mmol）を投入し、フラスコを窒素ガスでパージした。次に、ＴＨＦ（１mL）を加え、得られた明褐色の懸濁液を５分間撹拌した後、窒素雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（３mL）中の５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（１２０mg、０．３２２mmol）の溶液を加えた。次に、先に調製した無色の亜鉛溶液をこの混合物に加えた。添加の間、溶液は褐色の溶液に変化し、次に、これを６０℃まで加熱し、５時間撹拌したところ、この時点で、加水分解した反応混合物のＴＬＣ分析は、出発物質が存在しないことを示した。次に、これを室温まで冷まし、飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルで希釈した。２層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤の濾過及び濾液の濃縮によって、明黄色の粗残渣を得て、これを、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）で溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、５−［４−（４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキシル）−フェニル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（５５mg、収率３７．０％）を明褐色の油状物として得た。LC/MS C₂₇H₃₁N₃O₄(m/e) についての計算値４６１、観測値４６２．１ [M+H, ES⁺]

工程４：５−［４−（４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキシル）−フェニル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸の調製
５−［４−（４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキシル）−フェニル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（５１mg、０．１１mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５８．８mg、０．５５２mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、酢酸エチル（５mL）を加えた。次に、窒素を水素ガスバルーンに置き換えて、黒色の反応混合物を水素雰囲気下で１５時間撹拌したところ、この時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、反応混合物を濾過し、炭を温酢酸エチル（５０mL）、ＴＨＦ（２５mL）、ＣＨ_３ＣＮ（７５mL）及びエタノール（２５mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させて、５−［４−（４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキシル）−フェニル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（４０mg、収率９７．５％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₀H₂₅N₃O₄ (m/e) についての計算値３７１、観測値３７２．３ [M+H, ES⁺]

工程５：（４−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステルの調製
トルエン（５mL）中の５−［４−（４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキシル）−フェニル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３７mg、０．０９９mmol）の明褐色の溶液に、室温で、トリエチルアミン（２０．２mg、２７．８μL、０．１９９mmol）を加えた。得られた溶液に、室温で、ジフェニルホスホリルアジド（３０．２mg、２３．６μL、０．１１mmol）、続いて、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（１３．４mg、１３．２μL、０．１１mmol）を加えた。得られた溶液を油浴で８１℃まで加熱し、１時間撹拌したところ、この時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をジクロロメタン（１０mL）で処理し、濾過した。濾液をＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーに装填し、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）で溶離させた。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、（４−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１７mg、収率３５％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₈H₃₄N₄O₄ (m/e) についての計算値４９０、観測値４９１．３ [M+H, ES⁺]

工程６：（４−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸の調製
ＴＨＦ（２mL）及びエタノール（２mL）中の（４−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１５mg、０．０３１mmol）の溶液に、室温で、１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３１０μL、０．３１mmol）を加えた。得られた無色の溶液を１５時間撹拌したところ、この時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を真空下で除去し、塩基性の水層を１ＮＨＣｌで中和した。得られた固体を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、（４−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸（１０mg、収率７１％）を白色の固体として単離した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 12.04 (br. s., 1H), 9.85 (br. s., 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.84 - 7.54 (m, 7H), 5.78 (br. s., 1H), 3.83 (s, 3H), 2.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65 - 1.93 (m, 5H), 1.39 - 1.64 (m, 5H), 1.01 - 1.35 (m, 3H). LC/MS C₂₆H₃₀N₄O₄(m/e) についての計算値４６２、観測値４６３．３ [M+H, ES⁺]

実施例１５
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用したカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件：ヒト組み換えＬＰＡ１リゾリン脂質受容体を含有する安定なChemiScreen カルシウム最適化細胞株を、Chemicon International, Inc./Milliporeから購入した。１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン、１００U/mLペニシリン／１００μg/mLストレプトマイシン、１×非必須アミノ酸、１０mM ＨＥＰＥＳ及び０．２５mg/mLジェネティシンを補充したＤＭＥＭ−高グルコース中で細胞を培養した。細胞をトリプシン−ＥＤＴＡを用いて回収し、ViaCount試薬を使用してカウントした。完全増殖培地を用いて細胞懸濁液の容量を２．０×１０^５細胞／mLに調整した。５０μLのアリコートを３８４ウェルの黒色／透明組織培養処理プレート（ＢＤ）に分注し、そのマイクロプレートを３７℃のインキュベーターに一晩入れた。翌日、プレートをアッセイに使用した。

ダイローディング及びアッセイ：ローディングバッファー（FLIPR Calcium-4, molecular Devices）は、２０mM ＨＥＰＥＳ及び２．５mMプロベネシドを含有する１００mLのハンクス平衡塩類溶液にワンボトル分の内容物を溶解することによって調製した。プレートをBiotekプレート洗浄機に載せ、増殖培地を除去し、２０mM ＨＥＰＥＳ及び２．５mMプロベネシドを含有する２０μLのハンクス平衡塩類溶液、続いて、２５μLのローディングバッファーを入れた。次に、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。

インキュベートの間、９０μLのＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡバッファーを２μLの段階希釈した化合物に加えることによって試験化合物を調製した。段階希釈物を調製するために、化合物の１０mMストックを１００％ＤＭＳＯ中に調製した。化合物希釈プレートを以下のように準備した：ウェル＃１に２９μLのストック化合物及び３１μLのＤＭＳＯを入れた。ウェル２〜１０に４０μLのＤＭＳＯを入れた。混合後、ウェル＃１の溶液の２０μLをウェル＃２に移し、続いて、１：３段階希釈を１０工程繰り返した。２μLの希釈化合物を３８４ウェル「アッセイプレート」の２連ウェルに移し、次に、９０μLのバッファーを加えた。

インキュベート後、細胞プレートと「アッセイ」プレートの両方をＦＬＩＰＲに運び、２０μLの希釈化合物をＦＬＩＰＲによって細胞プレートに移した。化合物の添加をＦＬＩＰＲによってモニタリングして、化合物の任意のアゴニスト活性を検出した。次に、プレートを遮光して室温で３０分間インキュベートした。インキュベート後、プレートをＦＬＩＰＲに戻し、２０μLの４．５×濃縮のアゴニストを細胞プレートに加えた。アッセイの間、細胞プレートの３８４ウェル全てからの蛍光読み取りを１．５秒毎に同時に行った。５回の読み取りを行って、安定ベースラインを確立し、次に、細胞プレートの各ウェルに２０μLの試料を素早く（３０μL／秒）かつ同時に加えた。試料の添加の前、間及び後の蛍光を合計１００秒の経過時間にわたって連続してモニタリングした。アゴニスト添加後の各ウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を決定した。リガンド刺激の前の各ウェルからの初期の蛍光読み取り値をそのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答をバッファーコントロールの阻害％として表した。Genedata Condoseo プログラム［モデル２０５、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））］を使用して、１０種類の濃度についての阻害率データをシグモイド用量応答（４パラメーターロジスティック）モデルに適合させることによって、ＩＣ_５０値（バッファーコントロールの５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義される）を計算した。本発明の代表化合物のアンタゴニスト活性を以下の表１に示す：

本発明において特定の実施態様の変更を行ってもよく、これが依然として添付の特許請求の範囲の範囲内にあることから、本発明は上述した本発明の特定の実施態様に限定されないことを理解されたい。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ_２は、非置換低級アルキルであり；
Ｒ_３は、非置換低級アルキル、非置換フェニルで置換されている低級アルキル、又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、シクロアルキル酢酸、非置換フェニル、又は酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロパン及びシクロプロピルテトラゾールから選択される部分で置換されているフェニルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
Ｒ_１が、水素又はハロゲンであり；Ｒ_２が、非置換低級アルキルであり；Ｒ_３が、非置換低級アルキル、非置換フェニルで置換されている低級アルキル、又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されている低級アルキルであり；そして、Ｒ_４が、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロパンで置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
Ｒ_１が、水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ_１が、臭素又はフッ素である、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ_２が、メチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_３が、エチル又はジメチルプロピルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_３が、非置換フェニルで置換されているエチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_３が、トリフルオロメチルで置換されているフェニルで置換されているエチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_４が、水素、臭素又は非置換フェニルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_４が、酢酸、シクロプロパンカルボン酸及びシクロプロパンカルボン酸メチルから選択される部分で置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
以下の化合物である、請求項１に記載の化合物：
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
１−｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
｛４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
１−（４’−｛１−メチル−５−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４’−｛１−メチル−５−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４’−｛１−メチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［３−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−１−（４’−（１−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸；
１−｛３’−フルオロ−４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；
１−｛３’−フルオロ−４’−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；又は
（４−｛４−［１−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸。
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
肺線維症の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
肺線維症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
肺線維症の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
肺線維症の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に定義される化合物を投与する工程を含む方法。
本明細書に記載される発明。