KR20240115978A - Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도 - Google Patents

Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20240115978A
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compound
acceptable salt
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브라이언 피. 베스트베이터
조슈아 에이. 카플란
바톤 더블유. 필립스
킨 에스. 양
안나 자고르스카
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 리소포스파티드산 수용체 1(LPAR1)에 결합하고 LPAR1의 길항제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 섬유증 및 간 질환, 예컨대 비알코올성 지방성 간염(NASH), 간질성 폐 질환(ILD), 또는 만성 신장 질환(CKD)을 포함하는 LPAR1의 결합을 통한 질환 및/또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

LPA 수용체 길항제 및 이의 용도
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 12월 8일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/287,252호의 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 리소포스파티드산(LPA: lysophosphatidic acid) 수용체, 예컨대 LPAR1에 결합하며, 이의 길항제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 하나 이상의 LPA 수용체와 관련된 질환 및/또는 병태, 예를 들어 LPAR1 관련 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
리소포스파티드산(모노-아실-글리세롤-3-포스페이트, LPA)은 예를 들어 효소 오토택신에 의해 리소포스파티딜 콜린(LPC)으로부터 생성될 수 있는 생물학적 활성 인지질 부류이다. 전형적인 LPA는 글리세롤, sn-1 위치에서의 에스테르-연결 지방산 및 sn-3 위치에서의 포스페이트 헤드 기(head group)를 갖는다. 팔미토일 LPA(16:0), 스테아로일 LPA(18:0), 올레오일 LPA(18:1), 리놀레오일 LPA(18:2), 및 아라키도닐 LPA(20:4)를 포함하는 다양한 지방산을 갖는 LPA가 확인되었다. LPA는 로돕신-유사 G 단백질-결합 수용체(GPCR) 패밀리를 통해 광범위한 범위의 세포 반응, 예컨대 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습, 및 형태형성을 발휘한다. 6개의 LPA 수용체가 특성분석되었으며, 이들의 조직 분포 및 하류 신호전달 경로는 상이한 것으로 밝혀졌다. 이들 6개의 LPA 수용체는 대개 LPAR1-6(유전자) 또는 LPA1-6(단백질)으로 상호 교환 가능하게 지칭된다. LPA 수용체 매개 신호전달은 상처 치유, 면역, 발암, 혈관생성, 및 신경생성과 같은 다수의 생물학적 과정에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
LPA 수용체-결핍 마우스 또는 특정 툴 화합물(tool compound)을 수반하는 생체내 연구는 암, 섬유증, 염증, 통증, 및 심혈관 질환을 포함하는 다양한 질환에서 가능한 약물 표적으로서의 LPA 수용체의 잠재성을 시사하였다. 보다 최근에는, LPAR1 길항제가 특발성 폐섬유증(IPF) 및 전신 경화증과 같은 섬유성 질환 상태와 관련하여 임상적으로 연구되었다.
바람직한 선택성, 효능, 대사 안정성, 또는 감소된 유해 효과를 갖는 LPA 길항제에 대한 요구가 여전히 남아 있는 실정이다.
본 개시내용은 리소포스파티드산 수용체 1(LPAR1)의 억제제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 추가로 상기 화합물에 의한 LPAR1 결합을 통해 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
화합물 1 화합물 2 화합물 3
화합물 4 화합물 5 화합물 6
화합물 7 화합물 8 화합물 9
화합물 10 화합물 11 화합물 12
및 .
화합물 13
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 1개 또는 2개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 4개)의 추가의 치료제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 1개 또는 2개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 4개)의 추가의 치료제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 LPAR1 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에서 LPAR1 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 13의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 LPAR1 매개 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 내지 13의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 LPA 수용체 길항제, 예컨대 LPAR1의 길항제에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 LPAR1 길항제와 관련된 조성물 및 방법, 그리고 LPAR1 매개 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 LPAR1 길항제를 포함하는 간 질환을 치료 및/또는 예방하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
특정 LPAR1 매개 질환, 예컨대 암, 섬유증, 염증, 통증, 및 심혈관 질환, 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease) 및 비알코올성 지방성 간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis)을 포함하는 간 질환을 갖는 환자는 LPAR1 길항제 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제에 의한 치료로부터 이로울 수 있는 것으로 일반적으로 여겨진다.
정의 및 일반적 매개변수
하기 설명은 본 개시내용이 청구된 기술 요지의 예시로서 간주되어야 하며, 첨부된 청구범위를 예시된 특정 실시형태로 제한하도록 의도되지 않는다는 점을 포함하여 이루어진다. 본 개시내용의 전반에 걸쳐 사용된 제목은 편의를 위해 제공된 것이며, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 제목 하에 예시된 실시형태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시형태와 조합될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 문맥이 달리 분명하게 지시하지 않는 한, 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 복수의 지시 대상을 포함함을 유의하여야 한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하며, "검정"에 대한 언급은 하나 이상의 검정 및 당업자에게 알려진 이의 등가물 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 다음 용어 및 어구는 이들이 사용된 문맥이 달리 명시하고 있는 경우를 제외하고는 일반적으로 하기 제시되는 것과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
"본원에 개시된 화합물" 또는 "본 개시내용의 화합물" 또는 "본원에 제공된 화합물" 또는 "본원에 기재된 화합물"은 화합물 1 내지 13을 지칭한다.
본원의 값 또는 매개변수에서 "약"에 대한 언급은 해당 값 또는 매개변수 자체에 대한 실시형태를 포함(및 설명)한다. 특정 실시형태에서, 용어 "약"은 명시된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 명시된 양 ± 5%를 포함한다. 특정한 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 명시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "X에 대한"은 "X"의 설명을 포함한다. 또한, 단수 형태("a" 및 "the")는 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하며, "검정"에 대한 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 검정 및 이의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
본원에 예시적으로 설명된 개시내용은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는(comprising, including)", "함유하는" 등은 확장적으로 그리고 제한 없이 해석될 것이다. 추가적으로, 본원에 이용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로서 사용되었고, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 도시되고, 기술된 특성 또는 이의 일부의 임의의 등가물을 제외하려는 의도는 없으며, 다양한 변경이 청구된 개시내용의 범주 내에서 가능한 것으로 인식된다.
본 개시내용의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기 염기 또는 무기산 및 유기 염기 또는 유기산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기 염기 또는 무기산 및 유기 염기 또는 유기산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 개시내용은 또한 이들의 상응하는 약학적으로 또는 독성학적으로 허용 가능한 염, 특히 이들의 약학적으로 이용 가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유할 수 있는 본 개시내용의 화합물이 이들 기 상에 존재할 수 있으며, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 또는 암모늄 염으로서 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 아미노산 등과 같은 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 또는 당업자에게 알려진 다른 염기와의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉, 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 본 개시내용의 화합물이 존재할 수 있으며, 무기산 또는 유기산과의 이들의 부가 염의 형태로 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 다이에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당업자에게 알려진 다른 산을 포함한다.
본 개시내용의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 개시내용은 또한 언급된 염 형태 이외에 내부 염 또는 베타인(쯔비터이온)을 포함한다. 각각의 염은 당업자에게 알려진 관행적 방법에 의해, 예를 들어 이들을 용매 또는 분산제 중에 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시킴으로써 또는 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다.
본 개시내용은 또한 낮은 생리학적 상용성으로 인해 약에 바로 사용하기에 적합하지 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 중간체로서 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조를 위해 사용될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 모든 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염(각각 산 부가 염 또는 염기 부가 염)을 형성하기 위해 기저 화합물과의 반응에 유용한 산 및 염기는 당업자에게 알려져 있다. 유사하게, (본 개시내용에 따른) 기저 화합물로부터 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Berge, et al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1] 및 다른 출처에 개시되어 있다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 호변이성에 대한 대상일 수 있다. 화합물 또는 이들의 전구약물의 호변이성, 예를 들어 케토-엔올 호변이성이 일어날 수 있는 경우, 예를 들어 케토 및 엔올 형태와 같은 개별적 형태뿐만 아니라 임의의 비율의 이들의 혼합물이 각각 본 개시내용의 범주 내에 있다. 예를 들어, 이는 거울상 이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 부분입체 이성질체, 형태이성질체 등과 같은 입체이성질체에도 동일하게 적용된다.
용어 "보호기"는 작용기의 특성 또는 전체로서의 화합물의 특성을 차폐 또는 변경하는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 화학 보호기 및 보호/탈보호를 위한 전략은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]을 참조한다. 보호기는 대개 예를 들어 정연하고, 계획된 방식으로 화학 결합을 형성 및 파괴하는 소기의 화학 반응의 효율을 돕기 위해 특정 작용기의 반응성을 차폐하는 데 이용된다. 용어 "탈보호"는 보호기를 제거하는 것을 지칭한다.
대안적인 치환체의 목록이 이들의 원자가 요건 또는 다른 이유로 인해 특정 기를 치환하는 데 사용될 수 없는 구성원을 포함할 때, 해당 목록은 당업자의 지식 하에 특정 기를 치환하기에 적합한 목록의 이들 구성원만을 포함하는 것으로 해석되도록 의도됨이 당업자에 의해 이해될 것이다.
추가로, 본 개시내용의 화합물은 용매화물, 예컨대 용매화수(solvate water) 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 예컨대 알코올, 특히 에탄올을 포함하는 것들의 형태로 존재할 수 있다. "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물의 광학 이성질체, 라세미체, 또는 이의 다른 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 혼합물이 제공된다. 원하는 경우, 이성질체는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해, 예를 들어 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 이들 상황에서, 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 즉 광학적 활성 형태는 비대칭 합성에 의해 또는 분할에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 종래의 방법, 예컨대 분할제의 존재 하에서의 결정화에 의해 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 분할이 달성될 수 있다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만, 상호 교환 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하며, 이의 분자가 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다. "부분입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대해서는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 발생시킬 수 있다. 일부 실시형태는 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분할될 수 있다. 개별적 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하도록 의도된다.
본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 또는 혼합물을 포함하는 본원에 제공된 조성물은 라세미 혼합물 또는 하나의 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과량을 함유하는 혼합물 또는 단일 부분입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물을 포함할 수 있다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 각각의 모든 이성질체 형태가 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 본원에 명확하게 포함된다.
본원에 제공된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고, 본원에 제공된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H(중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입되는 이들. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양성자 방출 단층촬영(PET: positron emission tomography) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT: single-photon emission computed tomography)과 같은 대사 연구, 반응 속도 연구, 검출 또는 이미징 기술에서 또는 환자의 방사능 치료에서 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 반응식 또는 하기 기재되는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함하며, 여기서, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소로 대체되고, n은 분자 내의 수소의 개수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 내성을 나타낼 수 있으며, 따라서 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 때, 화학식 (I)의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체되었던 출발 물질을 이용하여 당업계에 잘 알려진 수단을 통해 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물은 분포, 대사, 및 배설(ADME)과 관련된 이로운 약물 대사 및 약동학(DMPK: drug metabolism and pharmacokinetics) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 비롯된 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투약 요건, 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다.
이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정될 때, 해당 위치는 수소를 이의 천연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
또한, 본 개시내용은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 유효 성분으로서의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 전구약물 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
"약학적 조성물"은 하나 이상의 유효 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합체화, 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 부형제 또는 제제(agent), 예컨대 용매, 희석제, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제, 및 개시된 화합물 또는 이의 사용에 해롭지 않은 것을 포함한다. 약학적 활성 물질의 조성물을 제조하기 위한 이러한 담체 및 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)]; 및 문헌[Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.] 참조).
"IC50" 또는 "EC50"은 소기의 최대 효과의 50%를 달성하는 데 필요한 억제 농도를 지칭한다. 여기서 다수의 경우, 소기의 최대 효과는 LPA 유발 LPAR1 활성화의 억제이다. 이 용어는 LPA 유발 LPAR1 활성의 농도-의존적 억제를 평가하는 시험관내 검정, 예컨대 칼슘 동원 검정(calcium mobilization assay)을 사용하여 얻어진다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 이롭거나, 소기의 결과를 얻기 위한 접근법이다. 이롭거나, 소기의 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태로 비롯된 하나 이상의 증상을 감소시키고/감소시키거나, 질환 또는 병태의 정도를 저하시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 임상 증상의 발생을 둔화 또는 정지시키는 것(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화시키고/안정화시키거나, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 예방 또는 지연시키고/지연시키거나, 질환 또는 병태의 확산(예를 들어, 전이)을 예방 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉 임상적 증상의 회귀를 유발하는 것(예를 들어, 질환 상태를 호전시키고/호전시키거나, 질환 또는 병태의 부분적 또는 전체적 차도를 제공하고/제공하거나, 또 다른 약제의 효과를 향상시키고/향상시키거나, 질환의 진행을 지연시키고/지연시키거나, 삶의 질을 증가시키고/증가시키거나, 생존을 연장시키는 것). 일부 실시형태에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 (i) 질환의 발병을 지연시키는 것, 즉 질환의 임상적 증상이 발생하지 않도록 하거나, 이의 발생을 지연시키는 것; (ii) 질환을 억제하는 것, 즉, 임상적 증상의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (iii) 질환을 완화하는 것, 즉, 임상적 증상 또는 이의 중증도의 회귀를 유발하는 것의 목적을 위해 화합물 1 내지 13의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 의미한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험이 있거나, 이의 가족력을 갖는 대상체(인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었거나, 대상이 될 수 있는 동물, 예컨대 포유류(인간 포함)를 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유류이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물, 또는 중수소화 유사체의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 대상체에게 투여할 때 치료적 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 둔화를 제공하는 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 LPAR1 길항제에 반응성인 질환 또는 병태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 대상체 및 치료되는 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
약어 및 두문자어의 목록
본원에 사용된 "LPAR1 길항제"는 LPAR1에 결합하고, 이를 억제할 수 있는 임의의 제제를 지칭한다. LPA1로도 알려진 LPAR1은 지질 신호전달 분자 리소포스파티드산(LPA)에 결합하는 GPCR이다. LPAR1에 대한 예시적인 참조 서열은 NCBI 참조 서열 NP 001392(인간 단백질), NP 001277415(마우스 단백질), NM 001401(인간 mRNA), 및 NM 001290486(마우스 mRNA)을 포함한다. LPAR1 길항제는 전체 또는 부분적 LPAR1 작용제의 경쟁적 억제제로서 또는 역작용제로서 작용할 수 있다. LPAR 길항제의 활성은 문헌[Castelino et al., 2010 Arthritis Rheum. 2011 May; 63(5): 1405-1415] 또는 문헌[Swaney et al., J Pharmacol Exp Ther. 2011 Mar;336(3):693-700]에 기술 및 인용된 것들과 같은 당업계에 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다.
본원에 사용된 "ACC 억제제"는 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC)에 결합하고, 이를 억제할 수 있는 임의의 제제를 지칭한다. ACC 억제제는 ACC의 억제제 또는 부분적 억제제로서 작용할 수 있다. 이 제제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자(예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. ACC 억제제의 활성은 미국 특허 제8,969,557호 및/또는 미국 특허 제10,208,063호에 기술 및 인용된 것들과 같은 당업계에 알려진 방법에 의해 측정될 수 있으며, 둘 모두는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
본원에 언급된 "ASK1 억제제"는 아폽토시스 신호 조절 키나제 1(ASK1: apoptosis signal regulating kinase 1) 단백질을 비활성화할 수 있는 임의의 제제일 수 있다. 이 제제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자(예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. ASK1 단백질 활성은 몇몇의 상이한 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, ASK1 단백질의 활성은 기질 단백질을 인산화하는 ASK1 단백질의 능력을 기반으로 결정될 수 있다. ASK1 억제제를 식별하기 위한 방법은 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허출원공개 U.S. 2007/0276050호 참조). 예시적인 ASK1 기질 단백질은 MAPKK3, MAPKK4, MAPKK6, MAPKK7, 또는 이의 단편을 포함한다. ASK1 단백질 활성은 또한 ASK1 단백질의 인산화 수준, 예를 들어 인간 전장 ASK1 단백질의 트레오닌 838(T838) 또는 마우스 전장 ASK1 단백질의 트레오닌 845(T845)에 상응하는 ASK1 단백질에서의 트레오닌 잔기의 인산화 수준에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, ASK1 단백질이 전장 인간 ASK1 단백질 서열을 포함하는 경우, ASK1 억제제는 전장 인간 ASK1 단백질 서열에서 T838의 인산화를 약화시킬 수 있다. 인간 ASK1 T838 또는 마우스 ASK1 T845에 대한 부위 특이적 항체가 인산화 수준을 검출하는 데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "FXR 작용제"는 담즙산 수용체(BAR) 또는 NR1H4(핵 수용체 하위패밀리 1, 그룹 H, 구성원 4) 수용체로 지칭될 수 있는 파르네소이드 X 수용체(FXR: farnesoid X receptor)에 결합하고, 이를 활성화할 수 있는 임의의 제제를 지칭한다. FXR 작용제는 FXR의 작용제 또는 부분적 작용제로서 작용할 수 있다. 이 제제는 화학적 화합물 또는 생물학적 분자(예를 들어, 단백질 또는 항체)일 수 있다. FXR 작용제의 활성은 몇몇의 상이한 방법에 의해, 예를 들어 문헌[Pellicciari, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2002 vol. 15, No. 45:3569-72]에 기술된 형광 공명 에너지 전달(FRET) 무세포 검정을 사용하여 시험관내 검정에서 측정될 수 있다.
화합물
하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
, , ,
화합물 1 화합물 2 화합물 3
, , ,
화합물 4 화합물 5 화합물 6
, , ,
화합물 7 화합물 8 화합물 9
, , ,
화합물 10 화합물 11 화합물 12
및 .
화합물 13
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 1
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 2
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 3
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 4
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 5
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 6
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 7
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 8
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 9
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 10
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 11
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 12
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 13
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
약학적 조성물 및 투여 모드
또한, 본 개시내용은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 유효 성분으로서 적어도 하나의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 전구약물 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 전구약물 화합물 또는 다른 효소 억제제와 같은 유효 성분으로서의 하나 이상의 다른 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내 포함), 눈(안과적), 폐(비강 또는 협측 흡입), 또는 비강 투여에 적합하지만, 임의의 소정의 경우에 가장 적합한 경로는 치료되는 병태의 성질 및 중증도, 및 유효 성분의 성질에 좌우될 것이다. 이들은 편의상 단위 투약 형태로 존재하며, 제약 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제 사용에서, 본 개시내용의 화합물은 유효 성분으로서 종래의 약학적 컴파운딩 기법에 따라 약학적 담체와 친밀한 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여하기 원하는 조제물의 형태, 예를 들어 경구 또는 비경구(정맥내 포함)에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투약 형태를 위한 조성물의 제조에서, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르, 및 용액과 같은 경구 액체 조제물의 경우, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 보존제, 착색제 등; 또는 예를 들어, 분말, 경질 및 연질 캡슐, 및 정제와 같은 경구 고체 조제물의 경우, 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석액, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 임의의 일반적인 약학적 매질이 이용될 수 있으며, 고체 경구 조제물이 액체 조제물에 비해 바람직하다.
투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 이로운 경구 투약 단위 형태를 나타내며, 이러한 경우, 고체 약학적 담체가 이용된다. 원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 조제물은 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 이들 조성물 중의 활성 화합물의 백분율은 물론 달라질 수 있으며, 편의상 단위의 약 2 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은, 유효 투약이 얻어지도록 하는 양이다. 활성 화합물은 또한 예를 들어 액체 점적제 또는 스프레이로서 비강내 투여될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스, 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투약 단위 형태가 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 재료 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 다른 재료가 코팅으로서 또는 투약 단위의 물리적 형태를 변형시키도록 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 당, 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 유효 성분 이외에 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 착향제, 예컨대 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 또한 경구로 이용 가능한 제형을 산출하도록 다양한 농도를 갖는 염으로서 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시-프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 중에 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 일반적 저장 및 사용 조건 하에서, 이들 조제물은 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다.
주사용에 적합한 약학적 형태는 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 형태는 멸균이어야 하며, 용이한 주사 가능성(syringability)이 존재할 정도의 유체여야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에서 안정하여야 하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
임의의 적합한 투여 경로가 포유동물, 특히 인간에게 본 개시내용의 화합물의 유효 용량을 전달하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 눈, 폐, 비강 등이 이용될 수 있다. 투약 형태는 정제, 트로키제, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 경구 투여된다.
키트
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물, 또는 중수소화 유사체 및 적합한 패키징을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 일 실시형태에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 키트는 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물, 또는 중수소화 유사체 및 본원에 기재된 질환 또는 병태를 포함하는 징후의 치료에서의 화합물의 사용을 위한 라벨 및/또는 설명서를 포함한다.
본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물, 또는 중수소화 유사체를 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰풀, 사전 로딩된 시린지, 및 정맥주사 백(intravenous bag)일 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 개시내용은 추가로 상기 화합물에 의한 LPAR1 결합을 통해 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 본원에 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 개시내용은 상기 화합물에 의한 LPAR1 결합을 통해 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에 언급된 약제는 본 개시내용에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체의 조합을 포함하는 종래의 공정에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 LPAR1 매개 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 화합물 1 내지 13의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 1 내지 13의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 절대 또는 상대적 과량의 LPA가 존재하고/하거나 관찰되는 것들을 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 섬유증, 상처 치유, 암, 통증, 호흡기 장애, 알레르기성 장애, 신경계 장애, 심혈관 장애, 또는 염증성 장애를 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 간질성 폐 질환(ILD: interstitial lung disease)이다. 일부 실시형태에서, 간질성 폐 질환(ILD)은 비특이적 간질성 폐렴(NSIP), 사르코이드증, 석면증, 작업 노출과 관련된 ILD, 진행성 섬유화 ILD, 특발성 간질성 폐렴(IIP), 결합 조직 질환-관련 간질성 폐 질환(CTD-ILD), 류마티스성 관절염-관련 ILD, 경피증-관련 ILD, 또는 외인성 폐포염이다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 만성 신장 질환(CKD: chronic kidney disease)이다. 일부 실시형태에서, 만성 신장 질환은 보체 사구체병증, 막성 사구체병증, 다낭성 신장 질환, IgA 신장병증, 국소 분절 사구체경화증(FSGS), 또는 알포트 증후군이다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 섬유증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 섬유증은 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 안구 섬유증, 또는 심장 섬유증을 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 폐 섬유증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폐 섬유증은 진행성 섬유성 간질성 폐 질환(PF-ILD)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폐 섬유증은 전신 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 경피증, 루푸스, 잠재성 섬유화 폐포염, 방사선 유발성 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 경피증, 만성 천식, 규폐증, 석면증 유발성 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란(세균성 폐렴 유발성, 외상 유발성, 바이러스성 폐렴 유발성, 인공호흡기 유발성, 비-폐 패혈증 유발성, 및 흡인물 유발성 포함)에 2차적인 폐 섬유증을 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 신장 섬유증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 신장 섬유증은 손상/섬유증과 관련된 만성 신장병증(신장 섬유증), 예를 들어 전신 염증성 질환, 예컨대 루푸스 및 경피증, 당뇨병, 사구체신염, 국소 분절 사구체경화증, IgA 신장병증, 고혈압, 동종이식편, 및 알포트; 장 섬유증, 예를 들어 경피증, 및 방사선 유발성 장 섬유증에 2차적인 사구체신염을 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 간 섬유증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 간 섬유증은 간경변증, 알코올 유발성 간 섬유증, 비알코올성 지방성 간염(NASH), 담관 손상, 원발성 담즙성 간경변증, 감염 또는 바이러스 유발성 간 섬유증(예를 들어, 만성 HCV 감염), 및 자가면역 간염을 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 두경부 섬유증, 예를 들어 방사선 유발성을 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 예를 들어 라식(LASIK, 레이저 보조 인시츄 각막절삭성형), 각막 이식, 또는 섬유주절제술로 인한 각막 흉터를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 13의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 라식 또는 백내장 시술과 같은 각막 시술에 의해 야기되는 각막 지각(corneal sensitivity) 저하, 각막 변성에 의해 야기되는 각막 지각 저하, 및 이에 의해 야기되는 건성안 증상을 개선하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 13의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 눈의 염증 및 알레르기성 각막염, 춘계 각결막염, 및 유두상 결막염의 치료 또는 예방에 사용된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 내지 13의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 건성안을 동반하는, 쇼그렌병 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용된다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 또 다른 섬유성 질환, 예컨대 비후성 반흔 및 켈로이드, 예를 들어 화상 유발성 또는 수술성, 사르코이드증, 경피증, 척수 손상/섬유증, 골수섬유증, 혈관 재협착, 죽상경화증, 동맥경화증, 베거너 육아종증, 혼합성 결합 조직 질환, 및 페이로니병을 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 통증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 통증은 신경병증성 통증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 통증은 급성 통증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 통증은 만성 통증을 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 암을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 난소암, 결장암, 전립선암, 유방암, 흑색종, 두경부암, 장암(결장암), 및 갑상선암을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 전이를 동반하거나, 동반하지 않는 질환의 임의의 단계의 고형 종양(예컨대, 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장, 또는 다른 내분비 기관(갑상선), 전립선, 피부(흑색종 또는 기저 세포암)의 것들) 또는 혈액학적 종양(예컨대, 백혈병)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암(골육종 및 악성 섬유성 조직구종), 뇌간 신경아교종, 뇌 종양, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 결장암, 결직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 배아 종양, 자궁내막암, 뇌실상의아세포종, 뇌실막종, 식도암, 유잉 육종과 종양(ewing sarcoma family of tumors), 눈암, 망막아세포종, 담낭암, 위암(위선암), 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질 종양(GIST), 위장 간질 세포 종양, 생식 세포 종양, 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 간세포암(간암), 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 췌도 세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구종, 후두암, 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 간암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 버킷 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 수아세포종, 수질피종, 흑색종, 중피종, 입의 암(mouth cancer), 만성 골수원성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암(oral cancer), 구인두암, 골육종, 골의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간 분화의 송과체 실질세포 종양, 송과체아세포종 및 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐장 아세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신장 세포암(신장암), 망막아세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 유잉 육종과 종양, 육종, 카포시, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 위선암(위암), 천막상부 원시 신경외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 빌름스 종양을 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 호흡기 또는 알레르기성 장애를 포함한다. 일부 실시형태에서, 호흡기 또는 알레르기성 장애는 천식, 세기관지주위 섬유증, 폐색성 세기관지염, 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD)을 포함한다. 일부 실시형태에서, COPD는 만성 기관지염 또는 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증, 및 낭포성 섬유증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 호흡기 질환은 성인성 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성(외인성) 천식, 비알레르기성(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발성 천식, 아스피린-과민성 천식, 운동-유발성 천식, 등탄산 과호흡(isocapnic hyperventilation), 소아-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침형 천식, 작업성 천식, 스테로이드-저항성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 결막염, 및 저산소증을 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 신경계 장애를 포함한다. 일부 실시형태에서, 신경계 장애는 알츠하이머병, 뇌 부종, 뇌 허혈, 뇌졸중, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔상 또는 외과수술에 의한 외상 후에 발견되는 신경성 병태(수술후 인지 기능이상 및 척수 또는 뇌간 손상 포함)뿐만 아니라 장애의 신경학적 양상, 예컨대 퇴행성 디스크 질환 및 좌골신경통을 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 심혈관 장애를 포함한다. 일부 실시형태에서, 심혈관 장애는 부정맥(심방성 또는 심실성 또는 둘 모두); 죽상경화증 및 이의 후유증; 협심증; 심장 조율 장애; 심근 허혈; 심근경색증; 심장 또는 맥관 동맥류; 심혈관; 뇌졸중; 사지(limb), 기관, 또는 조직의 말초 폐색성 동맥병증; 뇌, 심장, 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈 후의 재관류 손상; 내독소, 수술, 또는 외상성 쇼크; 고혈압; 판막성 심장병; 심부전; 비정상 혈압; 쇼크; 혈관수축(편두통과 관련된 것 포함); 혈관 비정상, 및 단일 기관 또는 조직으로 제한되는 심혈관 부전을 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 반흔, 천식, 비염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 심근경색증, 동맥류, 뇌졸중, 암, 통증, 증식성 장애, 및 염증성 병태를 포함한다.
일부 실시형태에서, LPAR1 매개 질환 또는 병태는 간 질환이다. 일부 실시형태에서, 간 질환은 C형 간염, 간암, 가족성 복합형 고지질혈증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease), 진행성 가족성 간내 담즙울체, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 또는 (PSC)이다. 일부 실시형태에서, 간 질환은 PSC이다. 일부 실시형태에서, 간 질환은 문맥 고혈압을 포함한다. 일부 실시형태에서, 간암은 간세포 암종(HCC: hepatocellular carcinoma), 담관암종, 맥관육종, 또는 혈관육종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 간암은 HCC를 포함한다. 일부 실시형태에서, NAFLD는 지방증을 포함한다. 일부 실시형태에서, NAFLD는 NASH를 포함한다. 일부 실시형태에서, NAFLD 또는 NASH는 간 섬유증을 포함한다. 일부 실시형태에서, NAFLD 또는 NASH는 간경변증을 포함한다. 일부 실시형태에서, NAFLD 또는 NASH는 대상성 간경변증을 포함한다. 일부 실시형태에서, NAFLD 또는 NASH는 비대상성 간 섬유증을 포함한다. 일부 실시형태에서, NAFLD는 HCC를 포함한다. 일부 실시형태에서, 간 질환은 NASH이다.
일부 실시형태에서, NAFLD 또는 NASH의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 NAFLD 또는 NASH를 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 화합물 1 내지 13의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 1 내지 13의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, NAFLD 또는 NASH는 간 섬유증을 포함한다. 일부 실시형태에서, NAFLD 또는 NASH는 간경변증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 간경변증은 대상성 간경변증이다. 일부 실시형태에서, 간경변증은 비대상성 간경변증이다. 일부 실시형태에서, NAFLD 또는 NASH는 HCC를 포함한다.
일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 간 질환 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 화합물 1 내지 13의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 1 내지 13의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 간 섬유증이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 간경변증이다. 일부 실시형태에서, 간경변증은 대상성 간경변증이다. 일부 실시형태에서, 간경변증은 비대상성 간경변증이다. 일부 실시형태에서, 간 질환 또는 병태는 HCC이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 LPAR1 매개 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 화합물 1 내지 13 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
투여량
이용되는 유효 성분의 유효 투여량은 이용되는 특정 화합물, 투여 모드, 치료되는 병태, 및 치료되는 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이러한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
본 개시내용의 화합물이 권고되는 LPAR1 매개 질환 또는 병태를 치료 또는 예방할 때, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 개시내용의 화합물이 동물 체중의 킬로그램당 약 0.1 밀리그램 내지 약 300 밀리그램의 일일 투여량으로 투여될 때 얻어진다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 단일 일일 용량으로 또는 매일 2회 내지 6회의 분할 용량으로 또는 서방형으로 제공된다. 대부분의 큰 포유동물에 대해, 총 일일 투여량은 약 1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램, 또는 약 1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램이다. 70 kg 성인의 경우, 총 일일 용량은 일반적으로 약 0.1 밀리그램 내지 약 200 밀리그램일 것이다. 이러한 투약 계획은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 일부 실시형태에서, 총 일일 투여량은 약 1 밀리그램 내지 약 900 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 800 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 700 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 600 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 400 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 300 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 200 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램, 약 1 밀리그램 내지 약 20 밀리그램, 또는 약 1 밀리그램 내지 약 10 밀리그램이다.
본 출원의 화합물 또는 이의 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 모드를 사용하여 일일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물에 의한 투여 또는 치료는 수일 동안 지속될 수 있으며; 예를 들어, 일반적으로 치료는 한 주기의 치료를 위해 적어도 7일, 14일 또는 28일 동안 지속될 것이다. 치료 주기는 주기들 사이에 약 1 내지 28일, 일반적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴지 기간을 두고서 빈번하게 교대된다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 또한 연속적일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 약 1 mg 내지 800 mg의 본원에 기재된 화합물의 초기 일일 용량을 대상체에게 투여하는 단계 및 임상적 효능이 달성될 때까지 용량을 증분만큼 증가시키는 단계를 포함한다. 약 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg 또는 100 mg의 증분이 용량을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 투여량은 매일, 격일, 주 2회, 또는 주 1회로 증가될 수 있다.
병용물
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 1 내지 13의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 추가의 치료제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 1개의 추가의 치료제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 2개의 추가의 치료제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 3개의 추가의 치료제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 4개의 추가의 치료제이다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 본원에 제공된 화합물 1 내지 13의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제를 갖는다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 추가의 치료제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 1개의 추가의 치료제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 2개의 추가의 치료제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 3개의 추가의 치료제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 4개의 추가의 치료제이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 안지오텐신 전환 효소(ACE: angiotensin converting enzyme) 억제제, 아데노신 A3 수용체 작용제, 아디포넥틴 수용체 작용제, AKT 단백질 키나제 억제제, AMP 키나제 활성제, AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK) 활성제, 아밀린 수용체 작용제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 안드로겐 수용체 작용제, 아폽토시스 신호-조절 키나제 1(ASK1) 억제제, ATP 시트레이트 리아제 억제제, 아포지질단백질 C3(APOC3) 길항제, 자가포식 단백질 조절제, 오토택신 억제제, Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, Bax 단백질 자극제, 생물활성 지질, 칼시토닌 작용제, 칸나비노이드 수용체 조절제, 카스파제 억제제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 억제제(예를 들어, 카텝신 B 억제제), 카베올린 1 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, CD3 길항제, 클로라이드 채널 자극제, 콜레스테롤 가용화제, CNR1 억제제, 사이클린 D1 억제제, 사이토크롬 P450 7A1 억제제, 사이토크롬 P450 2E1(CYP2E1) 억제제, 디아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1 억제제(DGAT1) 억제제, 디아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1 억제제(DGAT2) 억제제, CXCR4 케모카인 길항제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 엔도시알린 조절제, 내피 산화질소 합성효소 자극제, 에오택신 리간드 억제제, 세포외 기질 단백질 조절제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, 지방산 합성효소 억제제, FGF1 수용체 작용제, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체 리간드(예를 들어, FGF-15, FGF-19, FGF-21), 어유, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤 수용체 작용제, 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체 작용제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글루코스 6-포스페이트 1-탈수소효소 억제제, 글루타미나제 억제제, 글루타티온 전구체, G-단백질 결합 담즙산 수용체 1 작용제, G-단백질 결합 수용체 84 길항제, 헤지호그(Hh) 조절제, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, 간세포 핵 인자 4 알파 조절제(HNF4A), 간세포 성장 인자 조절제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(11β-HSD1) 억제제, 저산소증 유발성 인자-2 알파 억제제, IL-1β 길항제, IL-6 수용체 작용제, IL-10 작용제, IL-11 길항제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 동시수송체 억제제, 인슐린 감작제, 인슐린 리간드 작용제, 인슐린 수용체 작용제, 인테그린 조절제, 인테그린 길항제 인터류킨-1 수용체 관련 키나제 4(IRAK4) 억제제, Jak2 티로신 키나제 억제제, 케토헥소키나제(KHK: Ketohexokinase) 억제제, 클로토 베타 자극제, 렙틴, 렙틴 유사체, 5-리폭시게나제 억제제, 지질단백질 리파제 억제제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체(LPAR-1) 길항제, 라이실 산화효소 상동체 2(LOXL2) 억제제, LXR 역작용제, 대식세포 만노스 수용체 1 조절제, 기질 금속단백질분해효소(MMP) 억제제, MCH 수용체-1 길항제, MEKK-5 단백질 키나제 억제제, 막 구리 아민 산화효소(VAP-1) 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 마이크로RNA-132(miR-132) 길항제, 마이크로RNA-21(miR-21) 억제제, 미토콘드리아 언커플러(mitochondrial uncoupler), 혼합 계통 키나제-3 억제제, 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 억제제, NAD 의존성 데아세틸라제 시르툴린-1 자극제, NADPH 산화효소 억제제(NOX: NADPH oxidase inhibitor), 니코틴산 수용체 1 작용제, P2X7 퓨리노셉터 조절제, P2Y13 퓨리노셉터 자극제, PDE 3 억제제, PDE 4 억제제, PDE 5 억제제, PDGF 수용체 베타 조절제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 억제제, 페닐알라닌 수산화효소 자극제, 포스포리파제 C 억제제, PPAR 알파 작용제, PPAR 감마 작용제, PPAR 델타 작용제, PPAR 감마 조절제, PPAR 알파/델타 작용제, PPAR 알파/감마/델타 작용제, 프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 단백질 키나제 조절제, Rho 관련 단백질 키나제 2(ROCK2) 억제제, S니트로소글루타티온 환원효소(GSNOR: Snitrosoglutathione reductase) 효소 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2(SGLT2) 억제제, SREBP 전사 인자 억제제, STAT-1 억제제, STAT-3 조절제, 스테아로일 CoA 불포화효소-1 억제제, S니트로소글루타티온 환원효소(GSNOR) 효소 억제제, 사이토카인 신호전달-1 자극제의 억제제, 사이토카인 신호전달-3 자극제의 억제제, 비장 티로신 키나제(SYK) 억제제, 전환 성장 인자 β(TGF-β), TGF-β 길항제(예를 들어, TGF-β1 길항제, TGF-β2 길항제, TGF-β3 길항제, 잠복성 TGF β 복합 조절제), TGF-β 수용체 길항제, 전환 성장 인자 β 활성화 키나제 1(TAK1), 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, 톨-유사 수용체(TLR)-4 길항제, 트랜스글루타미나제 억제제, 종양 괴사 인자 알파(TNFα) 리간드 억제제, 종양 진행 유전자좌 2(Tpl2) 키나제 억제제, 티로신 키나제 수용체 조절제, GPCR 조절제, 핵 호르몬 수용체 조절제, WNT 조절제, YAP/TAZ 조절제, 및 조눌린 억제제로부터 선택된다.
하나 이상의 추가의 치료제의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
ACE 억제제, 예컨대 에날라프릴;
아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제, 예컨대 NDI-010976(피르소코스타트), DRM-01, 젬카벤, PF-05175157, QLT-091382, 또는 PF-05221304;
아세틸 CoA 카르복실라제/디아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 2 억제제, 예컨대 PF-07055341;
아세트알데히드 탈수소효소 억제제, 예컨대 ADX-629;
아데노신 수용체 작용제, 예컨대 CF-102(나모데노손), CF-101, CF-502, 또는 CGS21680;
아디포넥틴 수용체 작용제, 예컨대 ADP-355 또는 ADP-399;
아밀린/칼시토닌 수용체 작용제, 예컨대 KBP-042, 또는 KBP-089;
AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 예컨대 PXL-770 또는 O-304;
AMP 키나제 활성제/ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예컨대 벰페도산(ETC-1002, ESP-55016);
AMP 활성화 단백질 키나제/내피 일산화질소 합성효소/NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 예컨대 NS-0200(류신 + 메트포르민 + 실데나필);
안드로겐 수용체 작용제, 예컨대 LPCN-1144;
안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 이르베사르탄;
안지오포이에틴 관련 단백질-3 억제제, 예컨대 IONIS-ANGPTL3-LRx;
오토택신 억제제, 예컨대 PAT-505, PAT-048, GLPG-1690, X-165, PF-8380, AM-063, 또는 BBT-877;
Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, 예컨대 벰센티닙(BGB-324, R-428);
Bax 단백질 자극제, 예컨대 CBL-514;
생물활성 지질, 예컨대 DS-102;
칸나비노이드 수용체 1형(CNR1) 억제제, 예컨대 나마시주맙, GWP-42004, REV-200, 또는 CRB-4001;
카스파제 억제제, 예컨대 엠리카산;
Pan 카텝신 B 억제제, 예컨대 VBY-376;
Pan 카텝신 억제제, 예컨대 VBY-825;
CCR2/CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 세니크리비록, 마라비록, CCX-872, 또는 WXSH-0213;
CCR2 케모카인 길항제, 예컨대 프로파게르마늄;
CCR2 케모카인/안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 예컨대 DMX-200 또는 DMX-250;
CCR2/CCR5 케모카인 길항제 및 FXR 작용제, 예컨대 LJC-242(트로피펙서 + 세니크리비록); CCR3 케모카인 길항제, 예컨대 베르틸리무맙;
클로라이드 채널 자극제, 예컨대 코비프로스톤 또는 루비프로스톤;
CD3 길항제, 예컨대 NI-0401(포랄루맙);
CXCR4 케모카인 길항제, 예컨대 AD-214;
디글리세라이드 아실트랜스퍼라제 1(DGAT1) 억제제, 예컨대 GSK-3008356;
디아실글리세롤 O 아실트랜스퍼라제 1(DGAT1)/사이토크롬 P450 2E1 억제제(CYP2E1), 예컨대 SNP-610;
디글리세라이드 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 억제제, 예컨대 IONIS-DGAT2Rx 또는 PF-06865571;
디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 리나글립틴 또는 에보글립틴;
에오택신 리간드 억제제, 예컨대 베르틸리무맙 또는 CM-101;
세포외 기질 단백질 조절제, 예컨대 CNX-024;
파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 예컨대 AGN-242266, AGN-242256, EP-024297, RDX-023, BWL-200, AKN-083, EDP-305, GNF-5120, GS-9674, LMB-763, 오베티콜산, Px-102, Px-103, M790, M780, M450, M-480, MET-409, PX20606, EYP-001, TERN-101, TC-100, INT-2228;
파르네소이드 X 수용체(FXR)/G-단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대 INT-767;
지방산 합성효소 억제제, 예컨대 TVB-2640;
FGF 수용체 작용제/클로토 베타 자극제, 예컨대 BFKB-8488A(RG-7992);
섬유아세포 성장 인자 19(rhFGF19)/사이토크롬 P450 (CYP)7A1 억제제, 예컨대 NGM-282;
섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21) 리간드, 예컨대 BMS-986171, BIO89-100, B-1344, 또는 BMS-986036;
섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21)/글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 작용제, 예컨대 YH-25723 (YH-25724; YH-22241), 또는 AKR-001;
어유 조성물, 예컨대 이코사펜트 에틸(Vascepa®);
갈렉틴-3 억제제, 예컨대 GR-MD-02, GB-1107(Gal-300), 또는 GB1211(Gal-400);
글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체(GLP1R) 작용제, 예컨대 AC-3174, 리라글루타이드, 코타두타이드(MEDI-0382), 엑세나타이드, SAR-425899, LY-3305677, HM-15211, YH-25723, YH-GLP1, RPC-8844, PB-718, 또는 세마글루타이드;
글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 CORT-118335(미리코릴란트);
글루코스 6-인산 1-탈수소효소 억제제, 예컨대 ST001;
G-단백질 결합 담즙산 수용체 1(TGR5) 작용제, 예컨대 RDX-009 또는 INT-777;
열 충격 단백질 47(HSP47) 억제제, 예컨대 ND-L02-s0201;
HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 또는 심바스타틴;
저산소증 유발성 인자-2 알파 억제제, 예컨대 PT-2567;
IL-10 작용제, 예컨대 페길로데카킨;
회장 나트륨 담즙산 동시수송체 억제제, 예컨대 오데빅시바트(A-4250), 볼릭시바트 칼륨 에탄올레이트 수화물(SHP-262), GSK2330672, CJ-14199, 또는 엘로빅시바트(A-3309);
인슐린 감작제, 예컨대, KBP-042, MSDC-0602K, MSDC-5514, Px-102, RG-125(AZD4076), VVP-100X, CB-4211, 또는 ETI-101;
인슐린 리간드/ds인슐린 수용체 작용제, 예컨대 ORMD-0801;
인테그린 길항제, 예컨대 IDL-2965;
IL-6 수용체 작용제, 예컨대 KM-2702;
케토헥소키나제(KHK) 억제제, 예컨대 PF-06835919;
베타 클로토(KLB)- FGF1c 작용제, 예컨대 MK-3655(NGM-313);
5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 티펠루카스트(MN-001), DS-102(AF-102);
리포단백질 리파제 억제제, 예컨대 CAT-2003;
LPL 유전자 자극제, 예컨대 알리포젠 티파르보벡;
간 X 수용체(LXR) 조절제, 예컨대 PX-L603, PX-L493, BMS-852927, T-0901317, GW-3965, 또는 SR-9238;
리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 예컨대 BMT-053011, UD-009(CP-2090), AR-479, ITMN-10534, BMS-986020, 또는 KI-16198;
라이실 산화효소 상동체 2 억제제, 예컨대 심투주맙 또는 PXS-5382A(PXS-5338);
대식세포 만노스 수용체 1 조절제, 예컨대 틸마노셉트-Cy3(테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트);
막 구리 아민 산화효소(VAP-1) 억제제, 예컨대 TERN-201;
MEKK-5 단백질 키나제(ASK-1) 억제제, 예컨대 GS-4997, SRT-015, 또는 GS-444217, GST-HG-151;
MCH 수용체-1 길항제, 예컨대 CSTI-100(ALB-127158);
메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 예컨대 ZGN-839, ZGN-839, 또는 ZN-1345;
메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 예컨대 메르캅타민;
미토콘드리아 언커플러, 예컨대 2,4-디니트로페놀 또는 HU6;
혼합 계통 키나제-3 억제제, 예컨대 URMC-099-C;
미엘린 염기성 단백질 자극제, 예컨대 올레속심;
NADPH 산화효소 1/4 억제제, 예컨대 GKT-831 또는 APX-311;
니코틴산 수용체 1 작용제, 예컨대 ARI-3037MO;
니타족시나이드;
NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 억제제, 예컨대 KDDF-201406-03, NBC-6, IFM-514, 또는 JT-194(JT-349);
핵 수용체 조절제, 예컨대 DUR-928(DV-928);
P2X7 퓨리노셉터 조절제, 예컨대 SGM-1019;
P2Y13 퓨리노셉터 자극제, 예컨대 CER-209;
PDE 3/4 억제제, 예컨대 티펠루카스트(MN-001);
PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필 또는 MSTM-102;
PDGF 수용체 베타 조절제, 예컨대 BOT-191 또는 BOT-509;
펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 억제제, 예컨대 CRV-431(CPI-432-32), NVP-018, 또는 NV-556 (NVP-025);
페닐알라닌 수산화효소 자극제, 예컨대 헤파스템;
PPAR 작용제(PPAR 알파 작용제, PPAR 알파/델타 작용제, PPAR 알파/델타/감마 작용제, PPAR 델타 작용제 포함), 예컨대 엘라피브라노르(GFT-505), MBX-8025, 중수소화 피오글리타존 R-거울상 이성질체, 피오글리타존, DRX-065, 사로글리타자르, 또는 IVA-337; PPAR 알파 작용제, 예컨대 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 젬피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 오메가-3 지방산(어유, 예를 들어 이코사펜트 에틸(Vascepa®) 또는 도코사헥사엔산), 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르, 무라글리타자르, 또는 사로글리타자르;
PPAR 알파/델타 작용제, 예컨대 엘라피브라노르;
PPAR 알파/델타/감마 작용제, 예컨대 라니피브라노르;
PPAR 델타 작용제, 예컨대 셀라델파르;
프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 예컨대 PZ-235;
단백질 키나제 조절제, 예컨대 CNX-014;
Rho 관련 단백질 키나제(ROCK) 억제제, 예컨대 REDX-10178(REDX-10325), 또는 KD-025;
세미카르바자이드 민감성 아민 산화효소/혈관 부착 단백질-1(SSAO/VAP-1) 억제제, 예컨대 PXS-4728A;
S-니트로소글루타티온 환원효소(GSNOR) 효소 억제제, 예컨대 SL-891;
나트륨 글루코스 수송체-2(SGLT2) 억제제, 예컨대 이프라글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 에르투글리플로진, 다파글리플로진, 토포글리플로진, 또는 소타글리플로진;
SREBP 전사 인자 억제제, 예컨대 CAT-2003 또는 MDV-4463;
스테아로일 CoA 불포화효소-1 억제제, 예컨대 아람콜;
갑상선 호르몬 수용체(THR) 베타 작용제, 예컨대 레스메트리옴(MGL-3196), MGL-3745, 또는 VK-2809;
TLR-2/TLR-4 길항제, 예컨대 VB-201(CI-201);
TLR-4 길항제, 예컨대 JKB-121;
티로신 키나제 수용체 조절제, 예컨대 CNX-025 또는 GFE-2137(레푸르포세드 니타족사나이드);
GPCR 조절제, 예컨대 CNX-023;
핵 호르몬 수용체 조절제, 예컨대 Px-102;
잔틴 산화효소/우레이트 음이온 교환체 1(URAT1) 억제제, 예컨대 RLBN-1001, RLBN-1127; 및
조눌린 억제제, 예컨대 로라조타이드 아세테이트(INN-202).
하나 이상의 추가의 치료제의 추가의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
ACE 억제제, 예컨대 베나제프릴, 이미다프릴;
아데노신 A3 수용체 길항제, 예컨대 FM-101;
아드로핀 자극제, 예컨대 RBT-2;
알부민 조절제, 예컨대 SYNT-002;
알도스테론/미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 MT-3995;
동종이계 골수-유래 중간엽 간질 세포 요법, 예컨대 ORBCEL-M;
동종이계 확장 지방 유래 줄기 세포 요법, 예컨대 Elixcyte™;
AMP 활성화 단백질 키나제 자극제/전구단백질 전환효소 PC9 억제제, 예컨대 O-304;
AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 예컨대 DZCY-01, MK-8722, PXL-770;
안지오텐신 II AT-1 수용체/CCR2 케모카인 길항제, 예컨대 DMX-200;
안지오텐신 II AT-2 수용체 작용제, 예컨대 MOR-107, 이르베사르탄;
안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대 로사르탄;
안지오텐시노겐 리간드 억제제, 예컨대 ALN-AGT;
항-C1 항체, 예컨대 BIVV-009(수팀리맙);
항 CB1 항체, 예컨대 GFB-024;
항 CX3CR1 나노바디, 예컨대 BI-655088;
항 IL-6 항체, 예컨대 COR-001;
항 VEGF-B 항체, 예컨대 CSL-346;
APOA1 유전자 자극제/브로모도메인 함유 단백질 2/브로모도메인 함유 단백질 4 억제제, 예컨대 아파베탈론;
골 형태형성 단백질-7 리간드 조절제, 예컨대 BMP-7;
칼슘 채널 억제제, 예컨대 TBN(샤오통친);
칸나비노이드 CB1 수용체 길항제, 예컨대 JNJ-2463;
CB1 역작용제, 예컨대 CRB-4001;
키마제 억제제, 예컨대 풀라심스타트(BAY-1142524);
사이클로옥시게나제 1 억제제, 예컨대 GLY-230;
사이클로옥시게나제 2/에폭사이드 가수분해효소 억제제, 예컨대 COX-2/가용성 에폭사이드 가수분해효소;
사이토크롬 P450 11B2 억제제, 예컨대 알도스테론 합성효소 억제제;
엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제-PDE-2 억제제, 예컨대 BLD-0409;
엔도텔린 ET-A/엔도텔린 ET-B 수용체 길항제, 예컨대 아프로시텐탄;
엔테로펩티다제 억제제, 예컨대 SCO-792;
에리스로포이에틴 수용체 길항제, 예컨대 EPO-018B;
파르네소이드 X 수용체 작용제, 예컨대 LMB-763;
FGF/PDGF/베타 수용체 길항제/p38 MAP 키나제 억제제, 예컨대 피르페니돈;
GHR/IGF1 유전자 억제제, 예컨대 아테시도르센 나트륨;
GPR40 작용제/GPR84 길항제, 예컨대 PBI-4050;
G 단백질 베타 서브유닛 억제제, 예컨대 갈레온;
G 단백질 결합 수용체 84 조절제, 예컨대 PBI-4425;
성장 호르몬 리간드/성장 호르몬 수용체 작용제, 예컨대 Jintropin AQ™;
성장 호르몬 수용체 작용제, 예컨대 LAT-8881;
구아닐레이트 사이클라제 수용체 작용제/구아닐레이트 사이클라제 자극제, 예컨대 프랄리시구아트;
구아닐레이트 사이클라제 자극제, 예컨대 MRL-001, 룬카시구아트;
헴 옥시게나제 1 조절제, 예컨대 RBT-1;
HIF 프롤릴 수산화효소 억제제, 예컨대 TRGX-154;
인슐린 감작제/칼리크레인 1 조절제, 예컨대 DM-199;
인테그린 알파-V/베타-3 길항제, 예컨대 VPI-2690B;
인터류킨 33 리간드 억제제, 예컨대 MEDI-3506;
켈히 유사 ECH 관련 단백질 1 조절제/핵 에리스로이드 2-관련 인자 2 자극제, 예컨대 SFX-01;
LDHA 유전자 억제제, 예컨대 네도시란;
5-리폭시게나제 활성화 단백질 억제제, 예컨대 AZD-5718;
리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 예컨대 BMS-002, EPGN-696;
기질 세포외 포스포글리코단백질 조절제(matrix extracell phosphoglycoprotein modulator)/포스파토닌 수용체 작용제, 예컨대 TPX-200;
MEKK-5 단백질 키나제 억제제, 예컨대 셀론세르팁;
막 구리 아민 산화효소 억제제, 예컨대 UD-014;
미드카인 리간드 억제제, 예컨대 CAB-101;
미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 AZD-9977, 에삭세레논, 피네레논, KBP-5074;
미오신 2 억제제, 예컨대 DeciMab™;
NADPH 산화효소 1 억제제/NADPH 산화효소 4 억제제, 예컨대 세타낙십;
NADPH 산화효소 억제제, 예컨대 APX-115;
NK1 수용체 길항제/오피오이드 수용체 카파 작용제/오피오이드 수용체 뮤 길항제, 예컨대 AV-104;
핵 에리스로이드 2-관련 인자 2 자극제/TGF 베타 리간드 억제제, 예컨대 CU01-1001;
핵 인자 카파 B 억제제, 예컨대 메푸니돈, 바르독솔론 메틸(NSC-713200);
PDE 4 억제제, 예컨대 ART-648, PCS-499;
PDGF 수용체 베타 조절제, 예컨대 BOT-191;
PDGF/VEGF 수용체 길항제, 예컨대 ANG-3070;
PR84 길항제/GPR40(FFAR1)/GPR120(FFAR4) 작용제/및 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체의 부분 활성화제(PPAR), 예컨대 PBI-4547;
PRKAA2 유전자 자극제/AMPK 활성화제, 예컨대 PF-06679142, PF-06685249;
프로스타사이클린(PGI2) 작용제, 예컨대 YS-1402;
단백질 C 활성화제/당단백질 Ib(GPIb) 길항제, 예컨대 AB-002;
단백질 NOV 상동체 조절제, 예컨대 BLR-200;
단백질 티로신 포스파타제-1B 억제제, 예컨대 MSI-1436;
활성 산소종 조절제 억제제, 예컨대 SUL-121;
레닌 억제제, 예컨대 이마리키렌 염산염;
Rho 관련 단백질 키나제 2 억제제, 예컨대 ANG-4201, RXC-007;
나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, 예컨대 카나글리플로진, 다파글리플로진 프로판디올, 엠파글리플로진;
트롬복산 A2 수용체 길항제/트롬복산 합성 억제제, 예컨대 SER-150;
조직 트랜스글루타미나제 억제제, 예컨대 ZED-1227;
TRP 양이온 채널 C5 억제제, 예컨대 GFB-887;
TRP 양이온 채널 C6 억제제, 예컨대 ALGX-2224;
세포 부착 분자 억제제, 예컨대 글리코사이드 세균 부착소 길항제;
우레이트 음이온 교환체 1(URAT1)/SLC22A12 억제제, 예컨대 베리누라드(RDEA3170);
VIP 1/VIP 2 수용체 작용제, 예컨대 LBT-3627; 및
잔틴 산화효소 억제제, 예컨대 TMX-049, TMX-049DN.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 A-4250, AC-3174, 아세틸살리실산, AK-20, 알리포겐 티파르보벡, AMX-342, AN-3015, 아람콜, ARI-3037MO, ASP-8232, AZD-2693, 베르틸리무맙, 무수 베타인, BI-1467335, BMS-986036, BMS-986171, BMT-053011, BOT-191, BTT-1023, CAT-2003, 세니크리비록, CBW-511, CER-209, CF-102, CGS21680, CNX-014, CNX-023, CNX-024, CNX-025, 코비프로스톤, 콜레세벨람, 다파글리플로진, DCR-LIV1, 중수소화 피오글리타존 R-거울상 이성질체, 2,4-디니트로페놀, DRX-065, DS-102, DUR-928, EDP-305, 엘라피브라노르(GFT-505), 엠리카산, 에날라프릴, 에르투글리플로진, 에보글립틴, F-351, 플루아스테론(ST-002), FT-4101, GKT-831, GNF-5120, GRI-0621, GR-MD-02, GS-300, GS-4997, GS-9674, HTD-1801, HST-202, HST-201, 하이드로클로로티아자이드, 이코사부테이트(PRC-4016), 이코사펜트 에틸 에스테르, IMM-124-E, INT-767, INV-240, IONIS-DGAT2Rx, 이프라글리플로진, 이르베사르타, 프로파게르마늄, IVA-337, JKB-121, KB-GE-001, KBP-042, KD-025, M790, M780, M450, 메트폴민, 실데나필, LC-280126, 리나글립틴, 리라글루타이드, LJN-452(트로피페소), LM-011, LM-002(CVI-LM-002), LMB-763, LYN-100, MBX-8025, MDV-4463, 메르캅타민, MGL-3196, MGL-3745, MP-301, MSDC-0602K, 나마시주맙, NC-101, NDI-010976, ND-L02-s0201(BMS-986263), NGM-282, NGM-313, NGM-386, NGM-395, NP-160, 노루소데옥시콜산, NVP-022, O-304, 오베티콜린산(OCA), 25HC3S, 올레소심, PAT-505, PAT-048, PBI-4547, 페길로데카킨, 피오글리타존, 피르페니돈, PRI-724, PX20606, Px-102, PX-L603, PX-L493, PXS-4728A, PZ-235, RDX-009, 레모글리플로진 에타보네이트, RG-125(AZD4076), RPI-500, 사로글리타자르, 세마글루타이드, 심투주맙, 솔리트로마이신, 소타글리플로진, 스타틴(아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴), 심바이오틱(symbiotic), TCM-606F, TEV-45478, TQA-3526, 티펠루카스트(MN-001), TLY-012, TRX-318, TVB-2640, UD-009, 우르소데옥시콜린산, VBY-376, VBY-825, VK-2809, 비스모데깁, 볼릭시바트 칼륨 에탄올레이트 수화물(SHP-626), VVP-100X, WAV-301, WNT-974, XRx-117, ZGN-839, ZG-5216, ZSYM-008, 및 ZYSM-007로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법 및 약학적 조성물은 치료적 유효량의 아폽토시스 신호-조절 키나제 1(ASK1) 억제제 및 치료적 유효량의 LPAR1 길항제를 포함하며, LPAR1 길항제는 본원에 제공된 화합물 1 내지 13의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본원에 개시된 방법 및 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, ASK1 억제제는 GS-4997(셀론세르팁, SEL)이다.
ASK1 억제제는 당업자에게 알려진 방법, 예컨대 미국 특허출원공개 U.S. 2007/0276050호, 미국 특허출원공개 U.S. 2011/0009410호, 및 미국 특허출원공개 U.S. 2013/0197037호에 기재된 것들을 사용하여 합성되고, 특성분석될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법 및 약학적 조성물은 치료적 유효량의 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC) 억제제 및 치료적 유효량의 LPAR1 길항제를 포함하며, LPAR1 길항제는 본원에 제공된 화합물 1 내지 13의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본원에 개시된 방법 및 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, ACC 억제제는 GS-0976(피르소코스타트, FIR)이다.
ACC 억제제는 당업자에게 알려진 방법, 예컨대 미국 특허 제9,453,026호 및 미국 특허 제10,183,951호에 기재된 것들을 사용하여 합성되고, 특성분석될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 치료적 유효량의 PPAR 작용제(예를 들어, PPAR 알파 작용제, PPAR 알파/델타 작용제, PPAR알파/델타/감마 작용제, PPAR 델타 작용제) 또는 어유, 치료적 유효량의 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 억제제, 예컨대 GS-0976(피르소코스타트, FIR), 및 치료적 유효량의 LPAR1 길항제를 포함하며, LPAR1 길항제는 본원에 제공된 화합물 1 내지 13의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PPAR 작용제는 PPAR 알파 작용제이다. 일부 실시형태에서, PPAR 알파 작용제는 알루미늄 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 페노피브레이트, 젬피브로질, 페마피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 피리닉스산, GW409544, AZ 242, LY518674, NS-220, AVE8134, BMS-711939, 알레글리타자르, 무라글리타자르, 및 사로글리타자르로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, PPAR 작용제(예를 들어, PPAR 알파 작용제)는 피브레이트이다. 일부 실시형태에서, PPAR 작용제(예를 들어, PPAR 알파 작용제)는 페노피브레이트이다. 일부 실시형태에서, PPAR 작용제는 PPAR 알파/델타 작용제(예를 들어, 엘라피브라노르)이다. 일부 실시형태에서, PPAR 작용제는 PPAR 알파/델타/감마 작용제(예를 들어, 라니피브라노르)이다. 일부 실시형태에서, PPAR 작용제는 PPAR 델타 작용제(예를 들어, 셀라델파르)이다. 일부 실시형태에서, 어유는 오메가-3 지방산 또는 도코사헥사엔산이다. 일부 실시형태에서, 어유는 이코사펜트 에틸(예를 들어, Vascepa®)이다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법 및 약학적 조성물은 치료적 유효량의 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제 및 치료적 유효량의 LPAR1 길항제를 포함하며, LPAR1 길항제는 본원에 제공된 화합물 1 내지 13의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본원에 개시된 방법 및 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, FXR 작용제는 GS-9674(실로펙소르, CILO)이다.
본원에 개시된 방법 및 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, FXR 작용제는 하기 구조를 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 치료적 유효량의 GLP-1 수용체 작용제 및 치료적 유효량의 LPAR1 길항제를 포함하고, LPAR1 길항제는 본원에 제공된 화합물 1 내지 13의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제는 리라글루타이드 또는 세마글루타이드이다. 일부 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제는 세마글루타이드이다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법 및 약학적 조성물은 치료적 유효량의 TGFβ 억제제 및 치료적 유효량의 LPAR1 길항제를 포함하며, LPAR1 길항제는 본원에 제공된 화합물 1 내지 13의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 TGFβ-특이적 항체이다. TGFβ-특이적 항체는 당업자에게 알려진 방법, 예컨대 PCT 국제 공개 WO 2018/129329호 및 미국 특허 제9,518,112호에 기재된 것들을 사용하여 제조되고, 특성분석될 수 있다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 TGFβ 잠복성-관련 펩타이드(LAP), 예를 들어 TGFβ1-LAP에 결합한다. TGFβ1-LAP-특이적 항체는 당업자에게 알려진 방법, 예컨대 미국 특허 제8,198,412호 또는 미국 특허 제10,017,567호에 기재된 것들을 사용하여 제조되고, 특성분석될 수 있다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 상황-독립적 방식으로(in a context independent manner)(예를 들어, 특정 조직 또는 기관에서의 TGFβ의 제시와 무관하게) TGFβ(예를 들어, TGFβ 1)에 결합한다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 상황-의존적 방식으로 TGFβ(예를 들어, TGFβ 1)에 결합한다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 예를 들어 간의 결합 조직에서 세포외 기질에 국부화된 잠복성 TGFβ(예를 들어, 잠복성 TGFβ 1)의 활성화를 차단한다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 흉선, 림프절, 또는 종양 미세환경에서(예를 들어, 간암을 갖는 환자에서) 국부화된 잠복성 TGFβ(예를 들어, 잠복성 TGFβ 1)의 활성화를 차단한다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 잠복성 TGFβ 결합 단백질(LTBP)에 의해 잠복성 TGFβ(예를 들어, 잠복성 TGFβ 1)의 활성화를 차단한다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 예를 들어 미국 특허 제10,000,572호에 기재된 것과 같이 당단백질-A 반복 주요 단백질(GARP)에 의해 잠복성 TGFβ(예를 들어, 잠복성 TGFβ 1)의 활성화를 차단한다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 ARGX-115이다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 LAP-TGFβ 복합체에 특이적으로 결합하는 항-잠복성-관련 펩타이드(LAP) 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-LAP 항체는 예를 들어 간의 결합 조직의 세포외 기질(ECM)에서 LAP-TGFβ 복합체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-LAP 항체는 예를 들어 종양 미세환경에서 특정 면역억제 세포 유형, 예컨대 조절성 T 세포(Treg), 종양-관련 대식세포, 또는 골수-유래 억제 세포의 표면상에서 LAP-TGFβ 복합체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-LAP 항체는 TLS-01 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-LAP 항체는 임의의 상황에서 LAP-TGFβ 복합체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-LAP 항체는 TLS-02 항체이다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 TGFβ 수용체를 포함한다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 TGFβ 수용체-Fc 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, TGFβ 길항제는 TGFβ 수용체를 포함하는 항체이다. 본원에 제공된 조성물 및 방법과 관련하여 유용할 수 있는 TGFβ 수용체를 포함하는 TGFβ 길항제는 예를 들어 PCT 국제 공개 WO 2019/113123 A1호 및 WO 2019/113464 A1호에 기재되었다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 치료적 유효량의 LPAR1 길항제 및 치료적 유효량의 추가의 치료제를 포함하며, 이 추가의 치료제는 ACE 억제제, 아데노신 A3 수용체 길항제, 아드로핀 자극제, 알부민 조절제, 알도스테론 길항제, AMP 활성화 단백질 키나제 자극제, 안지오텐신 II AT-2 수용체 작용제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐시노겐 리간드 억제제, APOA1 유전자 자극제, 아포지질단백질 L1 조절제, 골 형태형성 단백질-7 리간드 조절제, 브로모도메인 함유 단백질 2 억제제, 브로모도메인 함유 단백질 4 억제제, 칼슘 채널 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제, CB1 역작용제, CCR2 케모카인 길항제, 키마제 억제제, 보체 C1s 하위성분 억제제, CX3CR1 케모카인 길항제, 사이클로옥시게나제 1 억제제, 사이클로옥시게나제 2 억제제, 시토크롬 P450 11B2 억제제, 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제-PDE-2 억제제, 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제, 엔도텔린 ET-B 수용체 길항제, 엔테로펩티다제 억제제, 에폭사이드 가수분해효소 억제제, 에리스로포이에틴 수용체 길항제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, FGF 수용체 길항제, 유리 지방산 수용체 1 작용제, GHR 유전자 억제제, 당단백질 Ib(GPIb) 길항제, GPR40 작용제, GPR84 길항제, G-단백질 베타 하위단위 억제제, G-단백질 결합 수용체 120 작용제, G-단백질 결합 수용체 84 조절제, 성장 호르몬 리간드, 성장 호르몬 수용체 작용제, 구아닐레이트 사이클라제 수용체 작용제, 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 헴 옥시게나제 1 조절제, HIF 프롤릴 수산화효소 억제제, IGF1 유전자 억제제, IgG 수용체 FcRn 큰 하위단위 p51 조절제, IL-6 수용체 길항제, 인테그린 알파-V/베타-3 길항제, 인터류킨 33 리간드 억제제, 켈히-유사 ECH 관련 단백질 1 조절제, LDHA 유전자 억제제, 5-리폭시게나제 활성화 단백질 억제제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 기질 세포외 포스포글리코단백질 조절제, 막 구리 아민 산화효소 억제제, 미드킨 리간드 억제제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 미오신 2 억제제, NADPH 산화효소 1 억제제, NADPH 산화효소 4 억제제, NADPH 산화효소 억제제, NK1 수용체 길항제, 핵 에리스로이드 2-관련 인자 2 자극제, 핵 인자 카파 B 억제제, 오피오이드 수용체 카파 작용제, 오피오이드 수용체 뮤 길항제 p38 MAP 키나제 억제제, PDE4 억제제, PDGF 수용체 길항제, PDGF 수용체 베타 조절제, 포스파토닌 수용체 작용제, PRKAA2 유전자 자극제, 프로단백질 전환효소 PC9 억제제, 프로스타사이클린(PGI2) 작용제, 단백질 C 활성화제, 단백질 NOV 상동체 조절제, 단백질 티로신 포스파타제-1B 억제제, 활성 산소종 조절제 억제제, 레닌 억제제, Rho 관련 단백질 키나제 2 억제제, SLC22A12 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, 용질 담체 패밀리 억제제, TGF 베타 리간드 억제제, TGF 베타 수용체 길항제, 트롬복산 A2 수용체 길항제, 트롬복산 합성효소 억제제, 조직 트랜스글루타미나제 억제제, TRP 양이온 채널 C5 억제제, TRP 양이온 채널 C6 억제제, 트립토파나제 억제제, 불특정 세포 부착 분자 억제제, 우레이트 음이온 교환체 1 억제제, 바소프레신 V1a 수용체 길항제, VEGF 수용체 길항제, VIP 1 수용체 작용제, VIP 2 수용체 작용제, 및 잔틴 산화효소 억제제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 치료적 유효량의 LPAR1 길항제 및 추가의 치료제를 포함하며, 이 추가의 치료제는 VEGFR 억제제, FGFR 억제제, PDGFR 억제제, 오토택신 억제제, GPR84 작용제, PASK 억제제, CFTR 작용제, JAK1 억제제, ADAMTS5 억제제, TOL2/3 억제제, CTGF 억제제, 가용성 PTX2, 항-갈렉틴-3 항체, 인테그린-αV-β6/αV-β1 길항제, JNK1 억제제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제, Nrf2 활성화제, 키마제 억제제, PDE 억제제, NOX1/4 억제제, 류코트리엔/트롬복산 수용체 길항제, SLC22A12 억제제, sGC 억제제, 및 잔틴 산화효소 억제제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 치료적 유효량의 LPAR1 길항제 및 추가의 치료제를 포함하며, 이 추가의 치료제는 닌테다닙, 피르페니돈, 팜레블루맙, PRM-151, GB-0139, PLN-74809, CC-90001, 피네레논, BAY1142524, PCS-499, 세타낙십, SER150, RDEA3170, 프랄리시구아트, TMX-049, GLPG1690, GLPG1205, GLPG1972, GLPG4059, GLPG2737, GLPG3970, 및 필고티닙으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 치료적 유효량의 LPAR1 길항제 및 추가의 치료제를 포함하며, 이 추가의 치료제는 A-717, ACF-TEI, 알라닐-글루타민, ALLN-346, 항-SCF248 항체, 항-TAGE 단일클론 항체, 항-TGF 베타 항체, AST-120, BAY-2327949, BI-685509, DP-001, DZ-4001, GDT-01, LNP-1892, MEDI-8367, 마이크로RNA-표적화 안티센스 올리고뉴클레오타이드 요법, MK-2060, MPC-300-IV, NAV-003, Neo-Kidney Augment™(NKA), NP-135, NP-160, NP-251, NRF-803, PBI-4610, PHN-033, R-HSC-010, 살비아놀산, SGF-3, SPD-01, Sugaheal 변형체, SZ-005, TCF-12, UMC119-06, VAR-400, 베베리메르, VS-105, 및 XRx-221로부터 선택된다.
실시예
다음 실시예는 본 개시내용의 구체적인 실시형태를 입증하기 위해 포함된다. 다음 실시예에 개시된 기법은 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 기법을 나타내며, 따라서 이의 실시를 위한 특정 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시내용을 고려하여 이들 실시예가 예시적이며, 배타적이지 않음을 이해하여야 한다. 다수의 변경이 개시된 구체적인 실시형태에서 이루어질 수 있으며, 본 개시내용의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 비슷하거나, 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 적절한 재료를 사용하여 다음 실시예의 절차에 따라 제조될 수 있으며, 다음의 구체적인 실시예에 의해 추가로 예시된다. 실시예는 본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 상세내용을 추가로 예시한다. 당업자는 다음 제조 절차의 조건 및 공정의 알려진 변형이 이들 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 본 개시내용에 기재된 실시형태인 화합물의 합성을 위해, 합성하려는 화합물의 구조의 조사는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 일부 경우, 최종 생성물의 정체는 본원의 실시예를 고려하여 조사 과정에 의해 필요한 출발 물질의 정체를 명백하게 제공할 수 있다. 화합물은 상기 기재된 것들과 같은 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 단리될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 전형적으로 실온 및 실내 압력에서 안정하고, 단리 가능하다.
본원에 개시된 화합물의 제조의 예시가 아래에 제시된다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 전술된 것과 동일한 의미를 갖는다. 하기 제시되는 실시예는 본 개시내용의 특정 실시형태를 예시하도록 의도된다. 하기 기재되는 합성에 이용되는 적합한 출발 물질, 빌딩 블록, 및 시약은 AbovChem, Acros Organics, Astatech, Combi Blocks, Oakwood Chemical, 또는 Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 입수 가능하거나, 예를 들어 문헌, 예를 들어 문헌["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5th Edition]; 문헌[John Wiley & Sons or T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2nd edition, Wiley-VCH 2003]; 문헌[Fieser et al. "Fiesers´ Reagents for organic Synthesis" John Wiley & Sons 2000]에 기재된 절차에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
실시예 1: (R)-1-(3-플루오로페닐)에틸 (1-메틸-4-(5-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 1)의 제조
화합물 1
단계 1: 4-(5-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산( 중간체 1 )
4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산(50 mmol)을 500 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, -78℃ 조 내에 15분 동안 침지시켰다. 테트라하이드로푸란 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(54 mmol)의 1 M 용액을 15분에 걸처 적가하였다. 헥산 중의 n-부틸리튬(105 mmol)의 2.5 M 용액을 20분에 걸쳐 적가방식으로 첨가하고, 추가 1시간 동안 교반되도록 하였다. 2-메틸 테트라하이드로푸란 중의 염화아연(105 mmol)의 1.9 M 용액을 15분에 걸쳐 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 수조 내에 침지시켜서 주위 온도로 가온시키고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 수득된 혼합물을 아르곤 가스로 10분 동안 스파징하고, 이어서 tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)카르바메이트(50 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(5 mmol)을 첨가하였다. 반응을 75℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시켰다. 반응을 350 mL의 2 M 수산화나트륨 수용액과 300 mL의 디에틸 에테르로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 유기층을 1 M 수산화나트륨 수용액(100 mL)으로 추출하였다. 합친 수성층을 에틸아세테이트와 디에틸 에테르의 1:1 혼합물(150 mL x 2)로 세정하였다. 80 mL의 농축 염산을 격렬하게 교반하면서 10분에 걸쳐 적가하여 pH를 4로 조절하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 1:1 혼합물(100 mL x 2)로 세정하였다. 침전물을 감압 하에서 건조하여 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산( 중간체 1 )을 제공하였다.
단계 2: 5-(5-아미노-2-피리딜)-3-메틸-트리아졸-4-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염(중간체 2)
디클로로메탄(3 mL) 중의 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산(0.27 mmol) 혼합물을 트리플루오로아세트산(1.0 mL, 13 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용액을 진공 하에서 농축시켜서 5-(5-아미노-2-피리딜)-3-메틸-트리아졸-4-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염( 중간체 2 )을 제공하였다.
단계 3: (R)-1-(3-플루오로페닐)에틸 (1-메틸-4-(5-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 1)
THF(1 mL) 중의 5-(5-아미노-2-피리딜)-3-메틸-트리아졸-4-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염( 중간체 2 , 96 μmol)과 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(THF 중 50%, 0.24 mmol)과 아지도트리메틸실란(0.24 mmol) 산의 혼합물에 트리에틸아민(0.38 mmol)을 적가방식으로 첨가한 다음 (1R)-1-(3-플루오로페닐)에탄올(0.13 mmol)을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(3-플루오로페닐)에틸 (1-메틸-4-(5-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 1)를 제공하였다. (MS (m/z) 453.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.88 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.82 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.51 (m, 3H).
실시예 2: (S)-2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 (4-(5-아세트아미도-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 2)의 제조
화합물 2
단계 1: 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산(중간체 3)
4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산( 중간체 1 )의 합성에 대해 상기 실시예에 기재된 절차에 따라, tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)카르바메이트를 tert-부틸 (6-브로모-2-메틸피리딘-3-1일)카르바네이트로 대체하여 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산( 중간체 3 )을 제조하였다.
단계 2: tert-부틸 (S)-(6-(5-(((2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카르보닐)카르바모일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)카르바메이트(중간체 4)
4-(5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산( 중간체 3 , 1.6 mmol)과 아지도트리메틸실란(2.3 mmol)과 T3P(THF 중 50%)(2.3 mmol)를 THF(6 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(4.7 mmol)을 실온에서 적가방식으로 첨가하여 5 내지 30분 후에 투명한 용액을 수득하였다. (S)-2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-올(3.2 mmol)을 첨가하고, 반응을 70℃에서 1 내지 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기상을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(6-(5-(((2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카르보닐)카르바모일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)카르바메이트( 중간체 4 )를 제공하였다.
단계 3: (S)-2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 (4-(5-아미노-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐)카르바메이트 염산염(중간체 5)
tert-부틸 (S)-(6-(5-(((2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카르보닐)카르바모일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)카르바메이트( 중간체 4 )를 염화수소 용액(10 mL, 디옥산 중 4 M) 중에 1시간 동안 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜서 (S)-2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 (4-(5-아미노-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐)카르바메이트 염산염( 중간체 5 )을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: (S)-2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 (4-(5-아세트아미도-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 2)
1 mL의 DCM 중의 (S)-2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 (4-(5-아미노-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐)카르바메이트 염산염( 중간체 5 , 67 μmol) 용액을 피리딘(0.2 mL)으로 처리하였다. 아세틸 클로라이드(0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응을 농축시키고, 테트라하이드로푸란(2 mL)과 1 M 수성 수산화나트륨 용액(2 mL) 중에 용해시키고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄으로 켄칭(quench)하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x 10 mL). 합친 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시키고, RP HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 (4-(5-아세트아미도-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 화합물 2 )를 제공하였다. (MS (m/z) 431.4 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.07 - 7.75 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 17.3, 8.8 ㎐, 2H), 7.17 (td, J = 8.4, 2.5 ㎐, 1H), 6.01 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.48 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.19 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 3: (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 3)
화합물 3
단계 1: (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(중간체 6)
THF(100 mL) 중의 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산( 중간체 1 , 9.4 mmol)과 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(THF 중 50%, 14.1 mmol)과 아지도트리메틸실란(14.1 mmol) 산의 혼합물에 트리에틸아민(23.5 mmol)을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 다음 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄-1-올(18.8 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 24시간 동안 가열 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 중간체 6 )를 제공하였다. (MS (m/z) 474.12 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 0.8 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.75 - 1.46 (m, 12H).
단계 2: (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(중간체 7)의 제조
1,4-디옥산(20 mL) 중의 4 M HCl을 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 중간체 6 , 6.9 mmol)에 첨가하였다. 수득된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시켜서 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트를 염산염( 중간체 7 )으로 제공하였다.
단계 3: (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 3)의 제조
피리딘(0.5 mL) 중의 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 7 )(0.060 mmol) 혼합물에 1-하이드록시사이클로프로판카르복실산(0.064 mmol)과 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.091 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 자기 교반하면서 그대로 두고, 이 시점에서 물(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC에 의한 정제에 적용하여 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(1-(하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 화합물 3 )를 제공하였다. (MS (m/z) 458.2 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.92 (s, 1H), 8.55 - 7.75 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.42 - 1.25 (m, 2H), 1.20 - 1.03 (m, 2H).
실시예 4: (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(1-메톡시사이클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 4)
화합물 4
단계 3에서 1-하이드로사이클로프로판카르복실산을 1-메톡시사이클로프로판-카르복실산으로 대체하여 표제 화합물( 화합물 4 )을 실시예 3의 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(1-(하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 화합물 3 )와 유사하게 제조하였다. (MS (m/z) 467.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.92 (s, 1H), 8.49 - 7.79 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.23 - 5.88 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 2H).
실시예 5: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(6-클로로-5-(1-시아노사이클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 5)
화합물 5
단계 1: tert-부틸 N-(6-브로모-2-클로로-3-피리딜)카르바메이트(중간체 8)의 제조
교반바가 장착된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크를 6-브로모-2-클로로-피리딘-3-아민(4.8 mmol)과 테트라하이드로푸란(10 mL)으로 충전하였다. 용액을 아르곤의 분위기 하에 배치하고, - 5℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(54 mmol)의 1 M 용액을 적가방식으로 첨가하고, 10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트(6.3 mmol)를 THF(10 mL) 중의 용액으로 적가방식으로 첨가하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 이후, 아세트산(15 mmol)을 15 질량 당량의 실리카와 함께 첨가하였다. 미정제 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체를 제공하였다.
단계 2: 5-[5-((tert-부톡시카르보닐아미노)-6-클로로-2-피리딜]-3-메틸-트리아졸-4-카르복실산(중간체 9)의 제조
tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)카르바메이트(50 mmol)를 tert-부틸 N-(6-브로모-2-클로로-3-피리딜)카르바메이트로 대체하고, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)으로 대체하여 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산( 중간체 1 )을 제공한 절차에 따라 표제 중간체를 제조하였다.
단계 3: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-클로로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐)카르바메이트(중간체 10)의 제조
tert-부틸 (S)-(6-(5-(((2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카르보닐)카르바모일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)카르바메이트( 중간체 4, 실시예 2, 단계 2 )를 제공한 절차와 유사한 절차를 통해 표제 중간체를 제조하였으며, 이때 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-클로로-2-피리딜]-3-메틸-트리아졸-4-카르복실산( 중간체 9 )은 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산( 중간체 3 )을 대체하고, (1R)-1-(2,5-디플루오로-3-피리딜)에탄올은 (S)-2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-올을 대체하였다.
단계 4: [(1R)-1-(2,5-디플루오로-3-피리딜)에틸] N-[5-(5-아미노-6-클로로-2-피리딜)-3-메틸-트리아졸-4-일]카르바메이트 염산염(중간체 11)의 제조
(S)-2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸 (4-(5-아미노-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르보닐)카르바메이트 염산염( 중간체 5, 실시예 2, 단계 3 )을 제공하는 데 사용된 동일한 절차(HCl/디옥산)에 의해 표제 중간체를 제공하였다.
단계 5: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(6-클로로-5-(1-시아노사이클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 5)의 제조
(R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 7 )을 [(1R)-1-(2,5-디플루오로-3-피리딜)에틸] N-[5-(5-아미노-6-클로로-2-피리딜)-3-메틸-트리아졸-4-일]카르바메이트 염산염( 중간체 11 )으로 대체하고, 1-하이드록시사이클로프로판카르복실산을 1-시아노사이클로프로판카르복실산으로 대체하여 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 화합물 3 )와 유사하게 표제 실시예를 제조하였다. (MS (m/z) 502.9 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.37 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 ㎐, 3H), 6.00 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.87 - 1.37 (m, 7H).
실시예 6: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(6-사이클로프로필니코틴아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 6)
화합물 6
단계 1: tert-부틸 (R)-(6-(5-(((1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에톡시)카르보닐)아미노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)카르바메이트(중간체 12)
THF(15 mL) 중의 4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산( 중간체 1 , 10.6 mmol)과 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(THF 중 50%, 16 mmol)과 아지도트리메틸실란(16 mmol) 산의 혼합물에 트리에틸아민(27 mmol)을 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열한 다음 (R)-1-(2,5-클로로피리딘-3-일)에탄-1-올(21 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 24시간 동안 가열 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-(6-(5-(((1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에톡시)카르보닐)아미노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)카르바메이트를 제공하였다.
단계 2: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(중간체 13)
1,4-디옥산(15 mL) 중의 4 M HCl을 tert-부틸 (R)-(6-(5-(((1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에톡시)카르보닐)아미노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)카르바메이트(4.2 mmol)에 첨가하였다. 수득된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시켜서 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 13 )을 제공하였다.
단계 3: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(6-사이클로프로필니코틴아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 6)
(R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 7 )을 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 13 )으로 대체하고, 1-하이드록시사이클로프로판카르복실산을 6-사이클로프로필피리딘-3-카르복실산으로 대체하여 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 화합물 3 )와 유사하게 표제 실시예를 제조하였다. (MS (m/z) 521.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.09 - 8.83 (m, 2H), 8.23 (ddd, J = 8.3, 6.1, 2.5 ㎐, 2H), 8.16 - 7.61 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.3, 0.8 ㎐, 1H), 5.96 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.22 (tt, J = 8.0, 5.1 ㎐, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.12 (ddt, J = 12.2, 7.5, 2.6 ㎐, 4H).
실시예 7: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(2-사이클로프로필옥사졸-5-카르복스아미도)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 7)
화합물 7
단계 1: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(중간체 14)의 제조
tert-부틸 (S)-(6-(5-(((2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에톡시)카르보닐)카르바모일)-1-메틸1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)카르바메이트( 중간체 4, 실시예 2, 단계 2 )의 제조와 유사한 방식으로, (S)-2-플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-올을 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에탄-1-올로 대체하여 표제 중간체를 제조하였다.
단계 2: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(중간체 15)
(R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 중간체 14 )를 염화수소 용액 중에 1시간 동안 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜서 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 15 )을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(2-사이클로프로필옥사졸-5-카르복스아미도)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 7)
(R)-1-(2-디클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 7 )을 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 15 )으로 대체하고, 1-하이드록시사이클로프로판 카르복실산을 2-사이클로프로필옥사졸-5-카르복실산으로 대체하여 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 실시예 3, 단계 3 )와 유사하게 표제 실시예를 제조하였다. (MS (m/z) 521.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.04 (bs, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (p, J = 6.7 ㎐, 1H), 1.61 (bs, 3H), 1.23 (m, 4H).
실시예 8: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(2-(3-클로로페닐)피리미딘-5-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 화합물 8 )
화합물 8
단계 1: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(2-클로로피리미딘-5-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(중간체 16)
6-사이클로프로필피리딘-3-카르복실산을 2-클로로 피리미딘-5-카르복실산으로 대체하여 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(6-사이클로프로필니코틴아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 실시예 6, 단계 3 )와 유사하게 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 13 )으로부터 표제 중간체를 제조하였다.
단계 2: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(2-(3-클로로페닐)피리미딘-5-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 8)
교반바가 장착된 바이얼을 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(2-클로로피리미딘-5-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 중간체 16 , 97 μmol)와 (3-클로로페닐)보론산(145 μmol, 1.5 당량)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(9.7 μmol, 10 mol%)과 탄산칼륨(290 μmol, 3.0 당량)으로 충전하였다. 1,4-디옥산(2 mL)과 증류수(0.2 mL)를 시린지로 첨가하고, 혼합하면서 아르곤으로 5분 동안 버블링하여 혼합물을 탈기시켰다. 바이얼을 격막 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 90℃로 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 수 중 염화나트륨 포화 용액을 초기 반응 부피와 동일한 부피로 반응 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(2-(3-클로로페닐)피리미딘-5-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 화합물 8 )를 제공하였다. (MS (m/z) 592.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.39 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.63 - 8.40 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.6, 2.6 ㎐, 1H), 8.21 - 7.64 (m, 3H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 5.97 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).
실시예 9: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(1-아미노메틸)-3,3-디플루오로사이클로부탄-1-카르복스아미도)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 9)
화합물 9
2-사이클로프로필옥사졸-5-카르복실산을 1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-3,3-디플루오로-사이클로부탄카르복실산(88 μmol, 1.5 당량)으로 대체하여 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(6-사이클로프로필옥사졸-5-카르복스아미도)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 실시예 7, 단계 3 )와 유사하게 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 15, 59 μmol)으로부터 표제 실시예를 제조하였다. 수득된 중간체 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3,3-디플루오로사이클로부탄-1-카르복스아미도)-6-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 중간체 17 )를 농축 및 플래시 크로마토그래피(실리카 겔) 전에 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산에 의한 탈보호에 적용하였다. (MS (m/z) 537.0 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.92 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.21 (dt, J = 15.7, 13.1 ㎐, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).
실시예 10: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (1-메틸-4-(5-(3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 10)
화합물 10
6-사이클로프로필피리딘-3-카르복실산을 3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(91 μmol, 1.5 당량)으로 대체하여 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(6-사이클로프로필 니코틴아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 실시예 6, 단계 3 )와 유사하게 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 13 , 61 μmol)으로부터 표제 실시예를 제조하였다. (MS (m/z) 546.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.89 (s, 1H), 8.30 - 7.60 (m, 4H), 7.41 - 7.20 (m, 5H), 5.95 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 1.62 (s, 3H).
실시예 11: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)벤즈아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 11)
화합물 11
6-사이클로프로필피리딘-3-카르복실산을 4-(1-바이사이클로[1.1.1]펜타닐)벤조산(91 μmol, 1.5 당량)으로 대체하여 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(6-사이클로프로필 니코틴아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 실시예 6, 단계 3 )와 유사하게 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 13 , 61 μmol)으로부터 표제 실시예를 제조하였다. (MS (m/z) 546.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.96 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 2.6 ㎐, 1H), 8.18 - 7.63 (m, 5H), 7.49 - 7.30 (m, 2H), 5.96 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.62 (s, 3H).
실시예 12: (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아세트아미도피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트(화합물 12)
화합물 12
6-사이클로프로필피리딘-3-카르복실산을 아세트산(1.3 mmol, 1.2 당량)으로 대체하여 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(6-사이클로프로필 니코틴아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 실시예 6, 단계 3 )와 유사하게 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 13 , 1.1 mmol)으로부터 표제 실시예를 제조하였다. 농축 후 실리카 겔 정제 대신에 잔류물을 역상 HPLC에 적용하여 (R)-1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아세트아미도피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 실시예 12 )를 제공하였다. (MS (m/z) 418.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H), 9.79 (bs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 2.6 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
실시예 13: (R)-3-((6-(5-(((1-(2-클로로피리딘-3-일)에톡시)카르보닐)아미노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)카르바모일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일-메탄설포네이트(화합물 13)
화합물 13
단계 1: (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 이염산염(중간체 18)
1-하이드록시사이클로프로판카르복실산을 3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(0.13 mmol)으로 대체하여 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트( 실시예 3, 단계 3 )와 유사하게 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 염산염( 중간체 7 , 0.11 mmol)으로부터 표제 중간체를 제조하였다. 반응 혼합물의 농축 후, 잔류물을 역상 HPLC에 적용하였다. 잔류물을 디옥산 중의 염화수소 용액(4 M, 10 mL)으로부터 공동증발시켜서 감압 하의 농축 후에 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 이염산염( 중간체 18 )을 제공하였다. (MS (m/z) 484.1 [M+H]+).
단계 2: (R)-3-((6-(5-(((1-(2-클로로피리딘-3-일)에톡시)카르보닐)아미노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)카르바모일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일-메탄설포네이트(화합물 13)
디클로로메탄(2 mL) 중의 (R)-1-(2-클로로피리딘-3-일)에틸 (4-(5-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)카르바메이트 이염산염( 중간체 18 , 68 μmol) 용액을 실온에서 트리에틸아민(0.34 mmol)으로 처리하였다. 교반된 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.40 mmol)를 첨가하였다. LC/MS 분석에 따라 반응이 완료된 것으로 여겨질 때, 혼합물을 이소프로판올로 켄칭하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 적용하여 (R)-3-((6-(5-(((1-(2-클로로피리딘-3-일)에톡시)카르보닐)아미노)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)카르바모일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일-메탄설포네이트( 화합물 13 )를 제공하였다. (MS (m/z) 562.1 [M+H]+). 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.4 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.38 (bs, 1H), 6.01 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.59 (s, 6H), 1.55 (s, 3H).
실시예 14: 칼슘 검정
시험관내 LPAR1 활성을 세포내 칼슘 동원 검정에서 측정하였다.
인간 LPAR1(NM 001401.3)을 발현하는 CHO-K1 EDG2 세포(DiscoverX cat# 93-0644C2)를 384-웰 조직 배양 플레이트(Grenier # 781091) 내로 15,000개의 세포/웰로 10% 소 태아 혈청과 1x PenStrepGlutamine, 300 μg/ml의 하이그로마이신과 800 μg/ml의 G418을 함유하는 25 μL의 총 용량의 둘베코 수정 이글 배지(DMEM) 중에 시딩(seed)하고, 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 시험 전에, 항크스 평형 염 용액(Corning # 21-023-CV), 20 mM HEPES(Corning # 25-060-CI), 0.1% 소 혈청 알부민(Sigma-Aldrich # A7906-500G) 중의 25 μL의 칼슘 로딩 염료 성분 A(FLIPR 칼슘 6 검정 키트 분자 장치 # R8190)와 2.5 mM 프로베네시드(Invitrogen # P36400, 신선한 상태로 준비됨)를 37℃에서 60분 동안 세포에 첨가하였다.
LPA 18:2(Avanti Polar Lipids cat# 857138, 0.5 nM 내지 10 μM)의 작용제 용량 곡선을 기록하여 후속 길항제 검정을 위한 LPA 18:2 EC80을 결정하였다. 작용제 용량 곡선을 위해, 염료 로딩 후 2시간에 인큐베이터로부터 세포를 꺼내고, FLIPR Tetra 기기(Molecular Devices, 미국 캘리포니아주 새너제이 소재)로 옮겼다. 칼슘 동원을 5분 동안 모니터링하고, 검정 개시 5초 후 HBSS/20 mM Hepes/0.1% 소 혈청 알부민(BSA) 중의 10 μL의 6X LPA를 세포에 첨가하였다.
시험 화합물의 LPAR1 길항제 활성을 결정하기 위해, 세포를 0.5 nM 내지 10 μM의 용량 범위의 시험 화합물과 함께 사전-인큐베이션한 다음, EC80 농도(100 nM)의 LPA로 이어졌다. 염료 로딩 후, 세포를 인큐베이터로부터 꺼내고, 0.3 μL의 200X 길항제를 첨가하였다. 세포를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 길항제 활성을 FLIPR Tetra상에서 측정하였다. 칼슘 동원을 3.5분 동안 모니터링하고, 검정 개시 5초 후 HBSS와 20 mM HEPES와 0.1% BSA 중의 10 μL의 6X EC80 LPA를 세포에 첨가하였다. 신호 진폭(최대 - 최소) 값을 Dose Response Tool(Gilead Sciences Inc.)을 사용하여 길항제 농도의 log10에 대해 도표화하여 EC50을 결정하였다.
예시된 화합물의 길항작용 잠재성을 평가하기 위해, LPAR1 칼슘 동원 검정에서 화합물 1 내지 13에 대해 EC50 값을 결정하였다. 결과는 표 1(LPAR1 EC50)에 나타난다. 화합물 번호는 실시예 1 내지 실시예 13의 화합물 번호에 해당한다.
[표 1]
* * *
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
따라서, 본 개시내용이 바람직한 실시형태에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 본원에서 실시된 개시내용의 선택적인 특성, 변경, 개선, 및 변형이 당업자에 의해 사용될 수 있으며, 이러한 변경, 개선, 및 변형은 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 간주됨이 이해되어야 한다. 본원에 제공된 물질, 방법, 및 예는 바람직한 실시형태를 나타내며, 예시적이고, 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않는다.
본 개시내용은 본원에 광범위하게 그리고 포괄적으로 기재되어 있다. 포괄적인 개시내용 내에 속하는 각각의 더 좁은 종 및 서브포괄적 그룹화 또한 본 개시내용의 일부를 형성한다. 이는 삭제되는 물질이 구체적으로 본원에 열거되는지 여부와 상관없이, 종류로부터 임의의 기술 요지를 제거하는 조건 또는 부정적 한정을 갖는 본 개시내용의 포괄적 설명을 포함한다.
본 개시내용이 상기 실시형태와 함께 기재되었지만, 전술한 설명 및 예는 본 개시내용을 예시하며, 이의 범주를 제한하지 않도록 의도됨이 이해될 것이다. 본 개시내용의 범주 내의 다른 양태, 이점, 및 변경은 본 개시내용이 속하는 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (57)

  1. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:


    및 , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  3. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  4. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  5. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  6. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  7. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  8. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  9. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  10. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  11. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  12. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  13. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  14. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  15. 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  17. LPAR1 매개 질환 또는 병태를 치료하거나, 안정화시키거나, 이의 중증도 또는 진행을 감소시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제15항 또는 제16항의 약학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 LPAR1 매개 질환 또는 병태는 상처 치유, 암, 통증, 호흡기 장애, 알레르기성 장애, 신경계 장애, 심혈관 장애, 및 염증성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 LPAR1 매개 질환 또는 병태는 간질성 폐 질환(ILD)인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 간질성 폐 질환(ILD)은 비특이적 간질성 폐렴(NSIP), 사르코이드증, 석면증, 작업 노출과 관련된 ILD, 진행성 섬유화 ILD, 특발성 간질성 폐렴(IIP), 결합 조직 질환-관련 간질성 폐 질환(CTD-ILD), 류마티스성 관절염-관련 ILD, 경피증-관련 ILD, 또는 외인성 폐포염인, 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 LPAR1 매개 질환 또는 병태는 만성 신장 질환(CKD)인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 CKD는 보체 사구체병증, 막성 사구체병증, 다낭성 신장 질환, IgA 신장병증, 국소 분절 사구체경화증(FSGS), 또는 알포트 증후군인, 방법.
  23. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 LPAR1 매개 질환 또는 병태는 섬유증을 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 섬유증은 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 안구 섬유증, 심장 섬유증, 또는 전신 경화증인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증(IPF) 또는 진행성 섬유성 간질성 폐 질환(PF-ILD)인, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 폐 섬유증은 전신 염증성 질환에 이차적인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 전신 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 경피증, 루푸스, 잠재성 섬유화 폐포염, 방사선 유발 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 경피증, 만성 천식, 규폐증, 석면 유발 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 또는 급성 호흡 곤란인, 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 신장 섬유증은 당뇨병성 신장 질환과 관련되는, 방법.
  29. 제17항에 있어서, 상기 LPAR1 매개 질환 또는 병태는 간 질환인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 간 질환은 간 섬유증을 포함하는, 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 간 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 포함하는, 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질환은 지방증을 포함하는, 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질환은 비알코올성 지방성 간염(NASH)을 포함하는, 방법.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질환은 간경변증을 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 간경변증은 대상성 간경변증인, 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 간경변증은 비대상성 간경변증인, 방법.
  37. 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질환은 간세포 암종(HCC)을 포함하는, 방법.
  38. 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질환은 원발성 담즙성 간경변증(PBC) 또는 원발성 경화성 담관염(PSC)을 포함하는, 방법.
  39. 제29항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 질환은 문맥 고혈압을 포함하는, 방법.
  40. 제17항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가의 치료제와 병용하여 투여되는, 방법.
  41. 제16항의 약학적 조성물 또는 제40항의 방법에 있어서, 상기 추가의 치료제는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 추가의 치료제인, 약학적 조성물 또는 방법.
  42. 제16항의 약학적 조성물, 또는 제40항 또는 제41항의 방법에 있어서, 상기 추가의 치료제는 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC) 억제제, 아폽토시스 신호-조절 키나제(ASK-1) 억제제, 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 어유, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용제, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제, 또는 TGFβ 길항제를 포함하는, 약학적 조성물 또는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 ACC 억제제는 피르소코스타트인, 약학적 조성물 또는 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 ASK1 억제제는 셀론세르팁인, 약학적 조성물 또는 방법.
  45. 제42항에 있어서, 상기 FXR 작용제는 실로펙소르인, 약학적 조성물 또는 방법.
  46. 제42항에 있어서, 상기 PPARα 작용제는 피브레이트인, 약학적 조성물 또는 방법.
  47. 제42항에 있어서, 상기 어유는 이코사펜트 에틸인, 약학적 조성물 또는 방법.
  48. 제42항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 작용제는 리라글루타이드 또는 세마글루타이드인, 약학적 조성물 또는 방법.
  49. 제42항에 있어서, 상기 TGFβ 길항제는 항-TGFβ1 특이적 항체인, 약학적 조성물 또는 방법.
  50. 제42항에 있어서, 상기 TGFβ 길항제는 TGFβ 수용체인, 약학적 조성물 또는 방법.
  51. 제42항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 피르소코스타트 및 실로펙소르를 포함하는, 약학적 조성물 또는 방법.
  52. 제42항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 피르소코스타트 및 리라글루타이드 또는 세마글루타이드를 포함하는, 약학적 조성물 또는 방법.
  53. 제43항, 제51항, 또는 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 피브레이트 또는 이코사펜트 에틸을 포함하는, 약학적 조성물 또는 방법.
  54. 제41항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 실로펙소르 및 리라글루타이드 또는 세마글루타이드를 포함하는, 약학적 조성물 또는 방법.
  55. 제16항의 약학적 조성물, 또는 제40항 또는 제41항의 방법에 있어서, 상기 추가의 치료제는 VEGFR 억제제, FGFR 억제제, PDGFR 억제제, 오토택신 억제제, GPR84 작용제, PASK 억제제, CFTR 작용제, JAK1 억제제, ADAMTS5 억제제, TOL2/3 억제제, CTGF 억제제, 가용성 PTX2, 항-갈렉틴-3 항체, 인테그린-αV-β6/αV-β1 길항제, JNK1 억제제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제, Nrf2 활성화제, 키마제 억제제, PDE 억제제, NOX1/4 억제제, 류코트리엔/트롬복산 수용체 길항제, SLC22A12 억제제, sGC 억제제, 또는 잔틴 산화효소 억제제를 포함하는, 약학적 조성물 또는 방법.
  56. 제16항의 약학적 조성물, 또는 제40항 또는 제41항의 방법에 있어서, 상기 추가의 치료제는 닌테다닙, 피르페니돈, 팜레블루맙, PRM-151, GB-0139, PLN-74809, CC-90001, 피네레논, BAY1142524, PCS-499, 세타낙십, SER150, RDEA3170, 프랄리시구아트, TMX-049, GLPG1690, GLPG1205, GLPG1972, GLPG4059, GLPG2737, GLPG3970, 및 필고티닙으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물 또는 방법.
  57. LPAR1 매개 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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