DE4401159A1 - Piperazin- und Piperidinisoxazol-Derivate - Google Patents

Piperazin- und Piperidinisoxazol-Derivate

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DE4401159A1
DE4401159A1 DE4401159A DE4401159A DE4401159A1 DE 4401159 A1 DE4401159 A1 DE 4401159A1 DE 4401159 A DE4401159 A DE 4401159A DE 4401159 A DE4401159 A DE 4401159A DE 4401159 A1 DE4401159 A1 DE 4401159A1
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methylisoxazole
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DE4401159A
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Mario Varasi
Paolo Pevarello
Raffaella Amici
Nicola Carfagna
Alberto Bonsignori
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Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Verfügung:
worin
R OH, COR2, PO(R2)2, C1-C4-Alkoxy oder Halogen ist; R1 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, eine Benzyloxygruppe, bei der die Phenyleinheit mit Halogen oder C1-C4-Alkyl substituiert ist, Phenyl oder Halogen­ substituiertes Phenyl ist;
R2 OH, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, substituiertes Benzyloxy, Amino oder eine Aminogruppe, die mit einer oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert ist, ist; A ist C1-C4-Alkylen und Y ist Stickstoff oder Kohlenstoff, A ist C2-C4-Alkenylen oder (CH2)t-CH=, wobei t 0, 1, 2 oder 3 ist und Y Kohlenstoff ist; oder A ist (CH2)p-CO oder -CO-(CH2)q, wobei p und q unabhängig 0, 1 oder 2 sind und Y Stickstoff ist; und
- - eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.
Wie in dieser Beschreibung verwendet, bezeichnet der Begriff
  • a) "Halogen" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom;
  • b) "C1-C4-Alkyl" eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl etc.;
  • c) "C1-C4-Alkoxy" eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, etc.;
  • d) "C3-C7-Cycloalkyl" eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, etc.;
  • e) "substituiertes Benzyloxy" im Zusammenhang mit R2 eine Benzyloxyeinheit, die am Phenylring mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, CF3, OH, CN, NH2 und NO2. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein und sich an einer beliebigen ortho-, meta- oder para-Position befinden.
  • f) "C1-C4-Alkylen" eine Alkylengruppe, die linear oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise -CH2-, -CH2CH2-, -(CH3)CH-, -CH2CH2CH2- oder -CH2CH2CH2CH2-.
  • g) "C2-C4-Alkenylen" eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2- oder -CH2-CH=CH-CH2.
  • h) Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" schließt pharmazeutisch annehmbare Additionssalze ein und bezeichnet entweder Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze;
  • i) der Begriff Isoxazolderivat bezeichnet Verbindungen, die die Einheit:
enthalten, wobei - - eine Einfach- oder Doppelbindung ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen R OH, COOH oder PO3H2 ist; R1 C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder tert-Butyl, Brom oder Phenyl ist; R2 OH, C1 oder C2 Alkoxy, wie beispielsweise Methoxy, Benzyloxy, Amino oder eine Aminogruppe, die mit einer oder zwei C1-C2-Alkylgruppen substituiert ist, ist; und A, C1 oder C2 Alkylen, C2-C4-Alkenylen oder eine Carbonylgruppe ist.
Beispiele von Verbindungen, die die vorliegende Erfindung umfaßt, schließen ein:
  • 1) 4-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3-hydroxy- 5-methylisoxazol;
  • 2) 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3-hydroxy- 4-methylisoxazol;
  • 3) 4-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)ethyl-3-hydroxy-5- methylisoxazol;
  • 4) 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)ethyl-3-hydroxy-5- methylisoxazol;
  • 5) 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3- hydroxyisoxazol;
  • 6) 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)carbonylmethyl-3- hydroxyisoxazol;
  • 7) 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3-oxo-1(H)- 4,5-dehydroisoxazol;
  • 8) 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3- methoxyisoxazol;
  • 9) 3-Bromo-5-(2-carboxy-1,4-piperazin-4- yl)methylisoxazol;
  • 10) 3-Bromo-5-(2-carboxamido-1,4-piperazin-4- yl)methylisoxazol;
  • 11) 3-Carboxy-4-(2-carboxamido-1,4-piperazin-4- yl)methyl-5-methylisoxazol; und
  • 12) 3-Carboxy-5-(2-carboxamido-1,4-piperazin-4- yl)methyl-4-methylisoxazol.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Verfügung, wobei das Verfahren die Umsetzung eines Piperazin- oder Piperidinderivats (II) mit einem Isoxazolderivat (III) gemäß dem folgenden Schema
worin Z NH oder -C=O ist; B (CH2)n ist, wobei n 1, 2, 3 oder 4 ist oder darüber hinaus, nur wenn Z NH ist, (CH2)p-CO oder CO-(CH2)q ist, worin p und q wie oben definiert sind; X Cl, Br, I, eine Abgangsgruppe wie Mesyloxy, Tosyloxy oder Trifluoracetat oder eine Imidazol-, Triphenylphosphonium- oder Dialkylphosphonatgruppe ist; und A, Y, R, R1, R2 und das Symbol - - wie oben definiert sind; und wahlweise Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I) in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Insbesondere wenn Z NH ist; B (CH2)n oder CO-(CH2)q ist und X Cl, Br, I oder eine Abgangsgruppe wie Mesyloxy, Tosyloxy oder Trifluoracetat ist, wird die Reaktion zwischen den Verbindungen (II) und (III) unter Verwendung einer geeigneten Base wie beispielsweise wasserfreiem Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin etc. in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Acetonitril, Methanol, Dimethylformamid, Toluol, bei einer geeigneten Temperatur von 0°C bis 110°C, vorzugsweise etwa 60°C, während etwa 30 min bis etwa 4 h ausgeführt.
Wenn Z NH ist und B (CH2)pCO ist und X Halogen oder Imidazol ist, wird die Reaktion unter geeigneten Bedingungen, z. B. in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon etc. bei einer Temperatur zwischen etwa -20°C bis etwa 100°C in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Katalysators, z. B. Dimethylaminopyridin, Diisopropylethylamin etc. durchgeführt.
Wenn Z -C=O ist und B (CH2)n ist und X eine Triphenylphosphonium- oder Dialkylphosphonatgruppe ist, wird die Umwandlung unter den Bedingungen einer Wittig- Reaktion ausgeführt; diese Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man das geeignete Phosphonat oder Phosphoniumsalz mit einer Base, beispielsweise Natriumhydrid, zur Erzeugung des entsprechenden Natriumsalzes behandelt, welches dann in einem nichtreaktiven Lösungsmittel wie trockenem Tetrahydrofuran mit dem geeigneten 4-Oxopiperidin umgesetzt wird, wodurch die entsprechenden Alkene entstehen. Diese Reaktion wird im allgemeinen zwischen 0°C und Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung ausgeführt: wenn ein leichter molarer Überschuß des Phosphorylids oder Phosphonatanions eingesetzt wird, ist die Reaktion im allgemeinen nach Erwärmen auf Rückflußtemperatur der Mischung während etwa 6 h beendet.
Die Verbindungen der Formel (I) können in andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch geeignete Umwandlung funktioneller Gruppen umgewandelt werden. Beispielsweise:
  • - kann, wenn R in (I) Halogen ist, es in den entsprechenden Ether nach literaturbekannten Verfahren oder in die entsprechenden Hydroxyderivate nach einem geeigneten Hydrolyseverfahren umgewandelt werden;
  • - wenn R in (I) eine Alkoxygruppe ist, kann es in das entsprechende Hydroxyderivat (R=OH) durch ein geeignetes Dealkylierungsmittel, z. B. Bromwasserstoff, Trimethylsilyljodid, Jodwasserstoff, bei einer geeigneten Temperatur von etwa 20°C bis etwa 140°C, vorzugsweise etwa 110°C, während etwa 15 min bis etwa 6 h umgewandelt werden;
  • - wenn A Alkenylen ist, kann die Doppelbindung durch bekannte Verfahren, z. B. in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators wie eines Rhodium- oder Palladiumsalzes in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol bei einer Temperatur zwischen etwa 25°C bis etwa 78°C, vorzugsweise um 78°C während etwa 1 bis 64 h isomerisiert werden;
  • - wenn A Alkenylen ist, kann die Verbindung in ein entsprechendes gesättigtes Alkylenderivat durch ein geeignetes Hydrierverfahren, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, die vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle und in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol durchgeführt wird, umgewandelt werden; und
  • - wenn R2 (I) ein Amidderivat ist, kann es in die entsprechende Säure oder den entsprechenden Ester durch literaturbekannte Verfahren umgewandelt werden.
Wenn Z in der Verbindung der Formel (II) CO und B in der Verbindung der Formel (III) (CH2)n ist, erzeugt die resultierende Wittig-Reaktion eine Verbindung der Formel(I), worin A (CH2)t-CH= und Y Kohlenstoff ist. Diese Verbindung der Formel (I) kann dann in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der A C1-C4-Alkylen ist, durch Hydrierung oder in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin A C2-C4-Alkenylen ist, durch Ausführung einer Isomerisierung der Doppelbindung in der Gruppe (CH2)t-CH= umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden können. Einige Verbindungen der Formel (III) sind literaturbekannte Verbindungen. Andere sind neu. Dies sind die Verbindungen der Formel (III′) und (III′′):
worin R′ Chlor, Brom oder Ethoxycarbonyl ist, R1′ Methyl, Ethyl, t-Butyl oder Phenyl ist; m 1, 2, 3 oder 4 ist; R′′ eine Dialkylphosphorsäuregruppe oder ein Fluoratom ist; und X wie oben definiert ist; sie bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung. Die neuen Verbindungen der Formel (III′) und (III′′) werden aus Verbindung der nachstehenden Formeln (IV′) und (IV′′) hergestellt. Die Verbindungen der Formel (IV′) und (IV′′) bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV′), worin R1′ Methyl, Ethyl, tert-Butyl oder Phenyl ist, R′ Chlor, Brom oder Ethoxycarbonyl ist und m 1, 2, 3 oder 4 ist, werden durch 1,3-dipolare Cycloaddition eines geeigneten Alkinderivats (V), worin R1′ wie oben definiert ist, mit einem geeigneten Haloxim (VI), worin R′ wie oben definiert ist und W Chlor oder Brom ist, in Gegenwart einer geeigneten Base,
z. B. Triethylamin, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumfluorid, 4Å-Molekularsieb etc. in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert-Butylalkohol, Dimethylformamid, Toluol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Monoethylglycoldiethylether etc. bei einer geeigneten Temperatur von 10°C bis 110°C, vorzugsweise etwa 60°C während etwa 3 bis 64 h hergestellt. Besonders bevorzugt wird die Herstellung der Verbindungen der Formel (IV′) in Gegenwart von Kaliumfluorid als Base ausgeführt.
Einige Produkte der allgemeinen Formel (IV′) können in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV′′) umgewandelt werden
wobei R1 und m wie oben definiert sind und R′′ eine Dialkylphosphonsäuregruppe oder ein Fluoratom ist. Wenn R′ in Formel (IV′) Brom ist, kann es durch eine Dialkylphosphonogruppe, typischerweise eine Diethylphosphonogruppe, durch Reaktion mit einem Dialkylphosphit in Gegenwart eines Katalysators wie Palladiumtetrakistriphenylphosphin und einer Base wie Triethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol bei einer geeigneten Temperatur, z. B. zwischen 50 und 110°C, während einer geeigneten Zeit, z. B. 2 bis 24 h, ersetzt werden. Typischerweise ist die Alkylgruppe eine C1-C4-Alkylgruppe. Alternativ kann die R′-Gruppe durch ein Fluoratom durch Reaktion mit einem geeigneten Alkalimetallhalogenid, z. B. Kaliumfluorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid bei einer geeigneten Temperatur, z. B. von etwa 50 bis etwa 180°C während einer geeigneten Zeit, z. B. von etwa 4 bis etwa 48 h, umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formeln (IV′) und (IV′′) werden dann in Verbindungen der Formel (III′) und (III′′) umgewandelt. Dies kann durch bekannte Reaktionen, wie beispielsweise Halogenierung und gegebenenfalls anschließende Phosphoranherstellung oder Umwandlung der Hydroxygruppe in eine gewöhnliche Abgangsgruppe erreicht werden.
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfaßt Additionssalze mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren, entweder anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder geeigneten organischen Säuren wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen Carbon- und Alkylsulfonsäuren, wovon spezielle Beispiele Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Ernbonsäure (Pamoasäure), Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2- Hydroxyethansulfonsäure, Pantothensäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilinsäure, Mesylsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Algininsäure, β-Hydroxybuttersäure, Malonsäure, Galactarsäure und Galacturonsäure ein. Ebenfalls eingeschlossen sind metallische Salze von Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium, Zink und organische Salze von Benzathin (N,N- Dibenzylethylendiamin), Chloroprocain, Cholin, Diethanolamin, Megiumin (N-Methylglutamin) und Procain.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen und können daher in Form von verschiedenen reinen optischen Isomeren ebenso wie in Form von racemischen oder nichtracemischen Mischungen existieren. Alle diese Formen fallen in den Bereich der vorliegenden Erfindung. Die optischen Isomere können durch Auftrennung der racemischen Mischungen nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Bildung von Diastereoisomerensalzen, durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure wie Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluylweinsäure und Kampfersulfonsäure, gefolgt von Trennung der Diastereoisomerenmischung durch Kristallisation und dann gefolgt von Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen erhalten werden.
Eine Trennung der optischen Isomere kann auch durch chirale Säulenchromatographie der Isomere erzielt werden, wobei die Säule optimal gewählt wird, um die Trennung der Enantiomere der erfindungsgemäßen Produkte oder ihrer Derivate zu maximieren. Ein weiteres zur Verfügung stehendes Verfahren beinhaltet die Synthese von kovalenten stereoisomeren Molekülen durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer optisch reinen Säure in aktivierter Form oder einem optisch reinen Isocyanat. Die synthetisierten Diastereoisomere können dann durch herkömmliche Mittel wie Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation gereinigt werden und einem Hydrolyseschritt unterworfen werden, der die enantionmerenreine Verbindung liefern wird. Die optisch aktiven Verbindungen gemäß der Formel (I) können ebenso durch Einsatz optisch aktiver Ausgangsstoffe erhalten werden. Alle diese Stereoisomere, optischen Isomere, Diastereoisomere ebenso wie deren Mischungen, beispielsweise racemische Mischungen, liegen im Bereich dieser Erfindung.
Eine therapeutische wirksame Verbindung der Formel (I) kann allein oder in einem Lösungsmittel verabreicht werden, ist jedoch eher in einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung enthalten. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Es können somit ein oder mehrere geeignete Zusatzstoffe in der Zusammensetzung vorliegen. Diese Zusammensetzungen werden so hergestellt, daß sie auf oralem, rektalem, parenteralen oder lokalem Weg verabreicht werden können. Die Zusammensetzungen können in fester, flüssiger oder Gelform vorliegen und können je nach Verabreichungsweg in Form von Pulvern, Tabletten, Pastillen, Dragees, Kapseln, Granulaten, Sirupen, Suspensionen, Emulsionslösungen, Suppositorien der Gelen verwendet werden. Diese Zusammensetzung können gleichermaßen einen weiteren Wirkstoff enthalten, der eine ähnliche oder verschiedene Wirkung wie die erfindungsgemäßen Verbindungen hat.
Die Verbindungen der Formel (I) sind Antagonisten der exzitatorischen Aminosäuren (EAA). Beispielsweise antagonisieren sie die Wirkungen, die EAA auf den N- Methyl-D-aspartat (NMDA) Rezeptorkomplex haben kann. Sie sind in der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie verwendbar. Die Affinität der Verbindungen für den NMDA Rezeptor wurde unter Einsatz von 3H-CGS 19755 als Ligand gemäß Murphy E. D. et al., Br. J. Pharmacol. 95., 932-938, 1988 untersucht.
Die Verbindungen weisen krampflösende Eigenschaften auf und sind bei der Behandlung der Epilepsie verwendbar. Ein Verfahren zur Demonstration ihrer antiepileptischen Eigenschaften besteht in ihrer Fähigkeit, die Anfälle, die durch die Verabreichung von NMDA verursacht werden, zu inhibieren. Dieser Test kann auf die folgende Weise ausgeführt werden. Typischerweise wird einer Gruppe von 10 männlichen CD-1 Mäusen eine Methocel-Suspension eines Volumens von 10 ml/kg Testverbindung verabreicht. Die Testverbindung wird i.p. verabreicht. 30 min später werden den Mäusen subkutan 225 mg/kg einer wäßrigen NMDA-Lösung subkutan verabreicht und die Mäuse einzeln in Glasgefäße gestellt und 30 min beobachtet. Während dieser Zeit wird jede Maus hinsichtlich tonisch-klonischer Anfälle und/oder Tod beobachtet. Einer zweiten Gruppe Mäusen wird ein gleiches Volumen Kochsalzlösung als Kontrolle auf demselben Weg verabreicht. Die Kontrollgruppe wird ein statistisch häufigeres Auftreten von Anfällen haben als die Gruppe, die die Testverbindung erhält (T. J. Haley, et al., Brit. J. Pharmacol., 1957, 12, 12; J. W. Ferkany et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 1989, 250(1), 10).
Die Verbindungen der Formel (I), sind zur Verhinderung oder Minimierung des Schadens verwendbar, den Nervengewebe innerhalb des ZNS bei Exposition an entweder ischämische, hypoxische oder hypoglykämische Bedingungen oder als Ergebnis eines physischen Traumas erleidet. Repräsentative Beispiele solcher Zustände schließen Schlaganfälle oder cerebralvaskuläre Unfälle, Hyperinsulinämie, Herzstillstand, physisches Trauma, Ertrinken, Ersticken und anoxisches Trauma bei Neugeborenen ein.
Die Verbindungen sind auch bei der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie der Huntington′schen Krankheit, Alzheimer′schen Krankheit, senilen Demenz, Glutarazidämie Typ I, Parkinson′scher Krankheit, multiinfarktiöser Demenz und neuronalen Nervenschaden in Verbindung mit unkontrollierten Anfällen verwendbar. Die Verabreichung dieser Verbindungen an einen Patienten mit einem solchen Leiden wird entweder dazu dienen, daß weitere Neurodegeneration des Patienten verhindert wird oder wird die Geschwindigkeit herabsetzen, mit der die Neurodegeneration auftritt.
Die Verbindungen weisen auch eine analgetische Wirkung auf und sind bei der Kontrolle von Schmerz verwendbar. Die Verbindungen sind auch in der Migränebehandlung verwendbar.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar; daher können sie in der Therapie sicher verwendet werden. Die Dosis, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen an einen Patienten verabreicht werden können, hängt von einer Reihe von Faktoren wie der zu behandelnden Krankheit, dem Körpergewicht des Patienten, dem Zustand des Patienten etc. ab. Typischerweise wird jedoch eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze auf einem beliebigen Weg, beispielsweise oral oder durch Injektion, in einer Dosis von 0,01 bis 30 mg/kg/Tag verabreicht.
Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen der Verbindungen der Formel (I) bis Formel (VII) dar. Diese Beispiele sollen lediglich der Erläuterung dienen und den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In den folgenden Beispielen haben die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen: "DC" bezeichnet Dünnschichtchromatographie, "FC" bezeichnet Flashchromatographie.
Beispiel 1 3-Bromo-4-hydroxymethyl-5-methylisoxazol (1) und 3-Bromo- 5-hydroxymethyl-4-methylisoxazol (2)
5 g (0,026 Mol) 2-Butin-1-ol wurden in Ethylenglycoldimethylether (500 ml) gelöst. Die Mischung wurde auf Rückfluß erwärmt, dann KF·2H2O (7,35 g; 0,078 Mol) und Dibromformaldoxim (13,18 g; 0,065 Mol) in 5 Teilen, je einer pro Stunde, zugegeben. Die Mischung wurde 6 h unter Rückfluß gehalten, dann filtriert, der weiße Niederschlag mehrmals mit Ethylacetat gewaschen, das Filtrat eingedampft und der rohe Rückstand durch FC (Silicagel; Cyclohexan : 8/Ethylacetat : 2) gereinigt, was 4,6 g (35%) 1 und 3,1 g (24%) 2 als farblose Flüssigkeiten ergab.
1: 1H-NMR (δ, CDCl3): 4,42 (s, 2H, CH 2OH); 2,48 (s, 3H, CH3).
2: 1H-NMR (δ, CDCl3): 4,66 (s, 2H, CH 2OH); 1,99 (s, 3H, CH3).
Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Bromo-4-hydroxyethyl-5-methylisoxazol (3)
1H-NMR (δ, CDCl3): 3,76 (t, 2H, CH2 CH 2OH, j=7Hz); 2,60 (t, 3H, CH 2CH2OH, j=7Hz); 2,41 (s, 3H, CH3).
3-Bromo-5-hydroxyethyl-4-methylisoxazol (4)
1H-NMR (δ, CDCl3):3,97 (t, 2H, CH2 CH 2OH, j=7Hz); 3,01 (t, 3H, CH 2CH2OH, j=7Hz); 2,00 (s, 3H, CH3).
Beispiel 2 4-Hydroxymethyl-5-methyl-3-methoxyisoxazol (5)
Verbindung (1) (3 g; 0,0156 Mol) wurde in Methanol/Wasser (10 : 1/V:V; 50 ml) gelöst und auf Rückfluß erhitzt; 85%ige KOH (8,75 g; 0,132 Mol) wurde dann zugegeben und die Mischung 8 h unter Rückfluß gehalten. Nach Kühlung, Neutralisation und Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst, mit Ethylacetat (3×20 ml) extrahiert und die organische Phase über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet; nach Eindampfen wurden 1,98 g (89%) (5) als farblose Flüssigkeit erhalten.
1H-NMR (δ, CDCl3): 4,40 (s, 2H, CH 2OH); 3,98 (s, 3H, OCH3); 2,37 (s, 3H, CH3).
Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5-Hydroxymethyl-4-methyl-3-methoxyisoxazol (6)
1H-NMR (δ, CDCl3): 4,56 (s, 2H, CH 2OH); 3,97 (s, 3H, OCH3); 1,88 (s, 3H, CH3).
4-Hydroxyethyl-5-methyl-3-methoxyisoxazol (7)
1H-NMR (δ, CDCl3): 3,97 (s, 3H, OCH₃); 3,72 (t, 2H, CH2 CH 2; j=7Hz); 2,51 (t, 2H, CH 2CH2OH; j=7Hz); 2,28 (s, 3H, CH3).
15-Hydroxyethyl-4-methyl-3-methoxyisoxazol (8)
1H-NMR (δ, CDCl3):3,98 (t, 2H, CH2 CH 2; j=7Hz); 3,97 (s, 3H, OCH3); 3,00 (t, 2H, CH 2CH2OH; j=7Hz); 1,99 (s, 3H, CH3).
Beispiel 3 3-Ethoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-5-methylisoxazol (9) und 3-Ethoxycarbonyl-5-hydroxymethyl-4-methylisoxazol (10)
7,5 g (0,107 Mol) 2-Butin-1-ol wurden in Toluol (150 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden 27 g 4Å-Molekularsieb zugegeben und die Mischung 5 min unter Rückfluß gehalten. Eine Ethylchloroximidoacetat-Lösung (16 g; 0,107 Mol) in Toluol (50 ml) wurde im Verlauf von 45 min zugegeben. Der Rückfluß wurde eine weitere Stunde aufrecht erhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und das Filtrat unter Erhalt eines Rohsirups eingedampft, der dann auf Silicagel flashchromatographiert wurde (Eluierungsmittel Cyclohexan: 75/Ethylacetat: 25); 0,42 g (2%) von (10) (blaßgelbes Öl) und 2,1 g (11%) von (9) (farbloses Öl) werden in dieser Reihenfolge eluiert.
9: 1H-NMR (δ, CDCl3): 4,59 (d, 2H, CH 2OH); 4,50 (q, 2H, OCH 2CH3); 3,27 (t, 1H, OH); 2,48 (s, 3H, CH3); 1,45 (t, 3H, OCH2 CH 3).
10: 1H-NMR (δ, CDCl3): 4,77 (bs, 2H, CH 2OH); 4,45 (q, 2H, OCH 2CH3); 2,24 (s, 3H, CH3); 1,40 (t, 3H, OCH2 CH 3).
Beispiel 4 4-Brommethyl-3-methoxy-5-methylisoxazol (11)
Verbindung (3) (2,68 g; 0,0187 Mol) wurde bei 10°C in Methylenchlorid (60 ml) mit PPh3 (5,83 g; 0,0222 Mol) gemischt. Unter Rühren bei 10°C wurden 4 g (0,00225 Mol) N-Bromsuccinimid portionsweise (jeweils 1 g) zugegeben. Man ließ die Mischung dann Raumtemperatur erreichen; das Rühren wurde weitere 15 min fortgesetzt, dann wurde Wasser zugegeben, die organische Phase mit Ethylacetat (3× 25 ml) extrahiert, mit gesättigter NaHCO3-Lösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet: FC des rohen Rückstands (Eluierungsmittel: Cyclohexan: 80/Ethylacetat 20) ergab 2,5 g (67%) einer blaßgelben Flüssigkeit.
11: 1H-NMR (δ, CDCl3): 4,19 (s, 2H, CH 2Br); 4,01 (s, 3H, OCH 3); 2,34 (s, 3H, CH3).
Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5-Bromomethyl-3-methoxy-4-methylisoxazol (12)
1H-NMR (δ, CDCl3): 4,32 (s, 2H, CH 2Br); 3,99 (s, 3H, OCH 3); 1,88 (s, 3H, CH3).
4-Bromoethyl-3-methoxy-5-methylisoxazol (13)
1H-NMR (δ, CDCl3): 3,99 (s, 3H, OCH 3); 3,55 (t, 2H, CH2 CH 2Br; j=7Hz); 2,82 (t, 2H, CH 2CH2Br; j=7Hz); 2,35 (s, 3H, CH3).
5-Bromoethyl-3-methoxy-4-methylisoxazol (14)
1H-NMR (δ, CDCl3): 3,98 (s, 3H, OCH 3); 3,59 (t, 2H, CH2 CH 2Br; j=7Hz); 3,17 (t, 2H, CH 2CH2Br; j=7Hz); 1,84 (s, 3H, CH3).
4-Bromomethyl-3-ethoxycarbonyl-5-methylisoxazol (15)
1H-NMR (δ, CDCl3): 4,56 (s, 2H, CH2Br); 4,45 (q, 2H, OCH 2CH3); 2,50 (s, 3H, CH3); 1,45 (t, 3H, OCH2 CH 3).
5-Bromomethyl-3-ethoxycarbonyl-5-methylisoxazol (16)
1H-NMR (δ, CDCl3): 4,48 (s, 2H, CH2Br); 4,45 (q, 2H, OCH 2CH3); 2,23 (s, 3H, CH3); 1,41 (t, 3H, OCH2 CH 3).
4-Bromoethyl-3-ethoxycarbonyl-5-methylisoxazol (17)
5-Bromoethyl-3-ethoxycarbonyl-4-methylisoxazol (18)
Beispiel 5 4-(2-Carboxamido-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3-methoxy-5- methylisoxazol (19)
Verbindung (11) (1,5 g; 7, 28 mMol) wurde zu einer vorgebildeten Mischung von 2-Carboxamido-1,4-piperazin (1,41 g; 10,92 mMol) und wasserfreiem K2CO3 (1,5 g; 10,92 mMol) in DMF bei 60°C zugegeben. Die Mischung wurde 2 h auf 60°C erhitzt, dann gekühlt, eingedampft und direkt auf Silicagel flashchromatographiert (Eluierungsmittel: CH2Cl2 95/CH3OH 5/30% NH4OH 0,5), was 1,56 g (84%) von (19) als dickes Öl ergab.
1H-NMR (δ, DMSO): 7,18 und 6,99 (2bs, 1H, CONH2); 3,84 (s, 3H, OCH3); 3,12 (s, 2H, CH2N<); 3,08 (dd, 1H, CH(NH)CONH2); 1,88-2,92 (m, 6H, Piperazin); 2,23 (s, 3H, CH3).
Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5-(2-Carboxamido-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3-methoxy-4- methylisoxazol (20)
1H-NMR (δ, DMSO): 7,18 und 7,02 (2bs, 1H, CONH2); 3,86 (s, 3H, OCH3); 3,48 (s, 2H, CH2N<); 3,08 (dd, 1H, CH(NH)CONH2); 1,90-2,83 (m, 6H, Piperazin); 2,12 (bs, 1H, NH) 1,81 (s, 3H, CH3).
4-(2-Carboxamido-1,4-piperazin-4-yl)ethyl-3-methoxy-5- methylisoxazol (21)
1H-NMR (δ, CDCl3): 6,91 und 5,40 (2bs, 1H, CONH2); 3,92 (s, 3H, OCH3); 3,50 (s, 2H, CH2 CH 2N<); 3,44 (dd, 1H, CH(NH)CONH2); 2,15-3,05 (m, 6H, Piperazin); 2,43 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 2H, CH 2CH2N<).
5-(2-Carboxamido-1,4-piperazin-4-yl) ethyl-3-methoxy-4- methylisoxazol (22)
4-(2-Carboxamido-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3- ethoxycarbonyl-5-methylisoxazol (23)
1H-NMR (δ, DMSO): 6,92 und 5,73 (2bs, 1H, CONH2); 4,42 (q, 2H, OCH 2CH3); 3,53 (d, 2H, CH2N<); 3,40 (dd, 1H, CH(NH)CONH2); 2,08-3,11 (m, 6H, Piperazin); 2,44 (s, 3H, CH3); 1,42 (t, 3H, OCH2 CH 3).
5-(2-Carboxamido-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3- ethoxycarbonyl-4-methylisoxazol (24)
1H-NMR (δ, DMSO): 7,09 und 7,01 (2bs, 1H, CONH2); 4,35 (q, 2H, OCH 2CH3); 3,64 (d, 2H, CH2N<); 3,12 (dd, 1H, CH(NH)CONH2); 1,95-2,86 (m, 6H, Piperazin); 2,13 (s, 3H, CH3); 1,35 (t, 3H, OCH2 CH 3).
4-(2-Carboxamido-1,4-piperazin-4-yl) ethyl-3- ethoxycarbonyl-5-methylisoxazol (25)
1H-NMR (δ, DMSO): 6,88 und 5,80 (2bs, 1H, CONH2); 4,41 (q, 2H, OCH 2CH3); 3,40 (dd, 1H, CH(NH)CONH); 2,02-3,05 (m, 10H, Piperazin + CH 2 CH 2N<); 2,38 (s, 3H, CH3); 1,35 (t, 3H, OCH2 CH 3).
5-(2-Carboxamido-1,4-piperazin-4-yl)ethyl-3- ethoxycarbonyl-4-methylisoxazol (26)
Beispiel 6 4-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3-hydroxy-5- methylisoxazol (27)
Verbindung (19) (0,4 g; 1,57 mMol) wurde in 48% HBr (20 ml) gelöst und auf 120°C 3 h erhitzt. Die Mischung wurde dann gekühlt, eingedampft, mehrmals mit Wasser aufgenommen und aus Aceton/Wasser umkristallisiert, was (27) (0,52 g; 82%) als hygroskopischen weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (δ, DMSO): 9,45 (bs, 2H, NH2⁺); 4,25 (d, 1H, CH(NH2⁺)COOH); 4,05 (d, 2H, CH 2NH⁺<); 2,85-4,12 (m, 6H, Piperazin); 2,38 (s, 3H, CH3).
Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3-hydroxy-4- methylisoxazol (28)
1H-NMR (δ, DMSO): 9,25 und 9,03 (bs, 2H, NH2⁺); 4,20 (d, 1H, CH(NH2⁺)COOH); 3,69 (d, 2H, CH 2NH⁺<); 2,08-3,25 (m, 6H, Piperazin); 1,78 (s, 3H, CH3).
4-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)ethyl-3-hydroxy-5- methylisoxazol (29)
1H-NMR (δ, DMSO): 9,45 (bs, 2H, NH2⁺); 4,42 (d, 1H, CH(NH2⁺)COOH); 2,50-3,82 (m, 6H, Piperazin); 3,15 (m, 2H, CH2 CH 2NH⁺<); 2,62 (m, 2H, CH 2CH2NH⁺<); 2,25 (s, 3H, CH3).
5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)ethyl-3-hydroxy-4- methylisoxazol (30)
1H-NMR (δ, DMSO): 9,45 (bs, 2H, NH2⁺); 4,38 (d, 1H, CH(NH2⁺)COOH); 2,65-3,80 (m, 6H, Piperazin); 3,18 (m, 2H, CH2 CH 2NH⁺<); 2,96 (m, 2H, CH 2CH2NH⁺<); 1,78 (s, 3H, CH3).
Beispiel 7 3-Carboxy-4-(2-carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-5- methylisoxazol (31)
Verbindung (23) (0,5 g; 1,69 mMol) wurde in Methanol/Wasser (15/1,5 ml) gelöst; zu dieser Lösung, die auf Rückfluß erhitzt wurde, wurden 0,89 g (13,52 mMol) 85% KOH (Pellets) zugegeben; die Mischung wurde 8 h bei Rückfluß gerührt, gekühlt, eingedampft, der in Wasser gelöste Rückstand wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und durch Amerlite-Ionenaustauscherharz durchgeleitet, mit Wasser und dann 2% NH4OH eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt, was 0,27 g (60%) von (31) ergab [weiße Prismen (Isopropanol); Schmelzpunkt 145°C].
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Carboxy-5-(2-carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-4- methylisoxazol (32)
3-Carboxy-4-(2-carboxy-1,4-piperazin-4-yl)ethyl-5 methylisoxazol (33)
3-Carboxy-5-(2-carboxy-1,4-piperazin-4-yl)ethyl-4- methylisoxazol (34)
Beispiel 8 3-Bromo-5-(2-carboxamido-1,4-piperazin-4-yl)methyl-4,5- dihydroisoxazol (35)
2 g (0,0123 Mol) 3-Bromo-5-bromomethyl-4,5-dihydroisoxazol wurden zu einer gerührten Mischung von 2-Carboxamido-1,4- piperazin (1,58 g; 0,0123 Mol) und wasserfreiem K2CO3 (1,70 g; 0,0123 Mol) in DMF (20 ml) bei 60°C gegeben. Die Mischung wurde 2 h auf 60°C erhitzt, dann filtriert, eingedampft und direkt flashchromatographiert (Eluierungsmittel: CH2Cl2 185: CH3OH 15 : 30% NH4OH 2,5), was einen weißen Feststoff ergab, der mit Pentan/Diisopropylether aufgenommen, filtriert und getrocknet wurde (0,9 g; 30%; Schmelzpunkt 93 bis 95°C).
1H-NMR (δ, CDCl3): 6,91 und 5,48 (2bs, 1H, CONH2); 4,81 (m, 1H, CH2-CH-O); 3,36 (m, 2H, CH2N<); 3,25 (dd, 1H, CH(NH)CONH2); 2,38-3,05 (m, 8H, Piperazin und CH 2CH-O).
Beispiel 9 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3-oxo-(1H)-4,5- dihydroisoxazol (36)
0,75 g (2,57 mMol) von Verbindung (31) wurden in 15 ml THF gegeben; zu dieser Lösung wurden 60 ml 2 N NaOH und 60 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat gegeben; die Mischung wurde bei 60°C 5 h gerührt, dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Nach Neutralisation auf pH 6 wurde die Zweiphasenlösung eingedampft und der Rückstand durch eine Amberlite IR-120 (H)-Säule geleitet, mit Wasser und dann mit 2% NH4OH eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden eingedampft, was 0,52 g (88%) von Verbindung (32) ergab.
1H-NMR (δ, DMSO): 4,40 (m, 1H, CH2 CH-O); 3,68 [dd, 1H, CH(NH)COOH]; 2,40-3,25 (m, 10H, Piperazin + CH 2CH-O + CH2N<).
Beispiel 10 5-(2-Carboxamido-1,4-piperazin-4-yl)carbonyl-3- hydroxyisoxazol (37)
Zu einer gerührten Lösung von 0,7 g (5,41 mMol) 3-Hydroxy- 5-carboxyisoxazol in DMF (10 ml), das unter Stickstoff bei 5°C gehalten wurde, wurden 0,8 g (5,41 mMol) 1,1′- Carbonyldiimidazol in DMF (8 ml) innerhalb von 20 min bei 5 bis 10°C eingetropft. Zu dieser Mischung wurde eine 2- Carboxamido-1,4-piperazin-Lösung zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 5°C gerührt, eingedampft und direkt durch FC (Eluierungsmittel: CH2Cl2 120/CH3OH 8/ 30% NH4OH 0,8) gereinigt. Der erhaltene Sirup wurde mit heißem 96%igem EtOH behandelt, gekühlt und filtriert, was 0,42 g (32%) eines leichtbraunen Feststoffs ergab [Schmelzpunkt: 200°C (Zersetzung)].
1H-NMR (δ, DMSO): 7,34 und 7,18 (2s, 1H, CONH2); 6,23 (s, 1H, CH=C(CO)O); 4,22 (dd, 1H, CH(NH)CONH2); 2,52-3,81 (m, 6H, Piperazin).

Claims (13)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze worin R OH, COR2, PO(R2)2, C1-C4-Alkoxy oder Halogen ist;
R1 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, eine Benzyloxygruppe, in der die Phenyleinheit mit Halogen oder C1-C4-Alkyl substituiert ist, Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl ist;
R2 OH, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, substituiertes Benzyloxy, Amino oder eine Aminogruppe, die mit einer oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert ist, ist;
A C1-C4-Alkylen ist und Y Stickstoff oder Kohlenstoff ist, A C2-C4-Alkenylen oder (CH2)t-CH= ist, wobei t 0, 1, 2 oder 3 ist und Y Kohlenstoff ist, oder A (CH2)p-CO- oder -CO-CH2)q ist, wobei p und q unabhängig 0, 1 oder 2 sind und Y Stickstoff ist; und
- - eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R OH, COOH oder PO3H2 ist; R1 C1-C4-Alkyl, Brom oder Phenyl ist; R2 OH, C1 oder C2 Alkoxy, Benzyloxy, Amino oder eine Aminogruppe ist, die mit einer oder zwei C1 oder C2 Alkylgruppen substituiert ist; und A C1 oder C2 Alkylen, C2-C4- Alkenylen oder Carbonyl ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:
  • 1) 4-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3-hydroxy- 5-methylisoxazol;
  • 2) 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3-hydroxy- 4-methylisoxazol;
  • 3) 4-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)ethyl-3-hydroxy-5- methylisoxazol;
  • 4) 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)ethyl-3-hydroxy-5- methylisoxazol;
  • 5) 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3- hydroxyisoxazol;
  • 6) 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)carbonylmethyl-3- hydroxyisoxazol;
  • 7) 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3-oxo-1(H)- 4, 5-dehydroisoxazol;
  • 8) 5-(2-Carboxy-1,4-piperazin-4-yl)methyl-3- methoxyisoxazol;
  • 9) 3-Bromo-5-(2-carboxy-1,4-piperazin-4- yl) methylisoxazol;
  • 10) 3-Bromo-5-(2-carboxamido-1,4-piperazin-4- yl)methylisoxazol;
  • 11) 3-Carboxy-4-(2-carboxamido-1,4-piperazin-4- yl)methyl-5-methylisoxazol; und
  • 12) 3-Carboxy-5-(2-carboxamido-1,4-piperazin-4- yl)methyl-4-methylisoxazol.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) worin R2 wie in Anspruch 1 definiert ist und Z NH oder CO ist, mit einer Verbindung der Formel (III) worin R, R1 und das Symbol - - wie in Anspruch 1 definiert sind, B (CH2)n ist, wobei n 1, 2, 3 oder 4 ist oder außerdem, nur wenn Z NH ist, (CH2)p-CO- oder -CO-(CH2)q, wobei p und q wie in Anspruch 1 definiert sind, ist und X Cl, Br, I, eine Abgangsgruppe, eine Imidazolgruppe, Triphenylphosphonium oder eine Dialkylphosphonatgruppe ist; und wahlweise Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I) in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin Z NH ist; B (CH2)n oder CO(CH2)q ist, worin n und q wie in Anspruch 4 definiert sind; X Cl, Br, I oder eine Abgangsgruppe ist; und die Reaktion in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 110°C und während einer Zeit von 30 min bis 4 h durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Z NH ist; B (CH2)pCO ist, worin p wie in Anspruch 4 definiert ist; X Halogen oder Imidazol ist; und die Reaktion in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -20°C bis 100°C und wahlweise in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin Z CO ist; B (CH2)n ist, wobei n wie in Anspruch 4 definiert ist; X eine Triphenylphosphonium- oder Dialkenylphosphonatgruppe ist; und die Reaktion unter Wittig-Bedingungen ausgeführt wird.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer pharmzeutisch annehmbaren Salze und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
9. Verbindung der Formel (IV′) oder (IV′′) worin R′ Chlor, Brom oder Ethoxycarbonyl ist; R1′ Methyl, Ethyl, t-Butyl oder Phenyl ist; m 1, 2, 3 oder 4 ist; und R′′ eine Dialkylphosphorsäuregruppe oder ein Fluoratom ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV′) gemäß Anspruch 9, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) R′-C≡C-(CH2)m-OH (V)worin R′1 und m wie in Anspruch 9 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VI) worin R′1 wie in Anspruch 9 definiert ist und W Chlor oder Brom darstellt, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10°C bis 110°C während einer Zeit von 3 bis 64 Stunden.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV′′) gemäß Anspruch 9, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV′) gemäß Anspruch 9, worin R′ ein Bromatom ist
  • (i) mit einem Dialkylphosphit in Gegenwart eines Katalysators und einer Base in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50°C bis 110°C während eines Zeitraums von 2 bis 24 Stunden oder
  • (ii) mit einem Alkalimetallfluorid in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 180°C während einer Zeitdauer von 4 bis 48 Stunden.
12. Verbindung der Formel (III′) oder (III′′) worin X wie in Anspruch 4 definiert ist und R′, R1′, R′′ und m wie in Anspruch 9 definiert sind.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III′) oder (III′′) gemäß Anspruch 12, umfassend die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IV′) bzw. (IV′′) gemäß Anspruch 9 in eine Verbindung der Formel (III′) oder (III′′).
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