SU1491335A3 - Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот - Google Patents

Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот Download PDF

Info

Publication number
SU1491335A3
SU1491335A3 SU853845678A SU3845678A SU1491335A3 SU 1491335 A3 SU1491335 A3 SU 1491335A3 SU 853845678 A SU853845678 A SU 853845678A SU 3845678 A SU3845678 A SU 3845678A SU 1491335 A3 SU1491335 A3 SU 1491335A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
spectrogram
solution
dioxopiperidine
solvent
Prior art date
Application number
SU853845678A
Other languages
English (en)
Inventor
Иидзима Икуо
Хомма Коити
Саига Ютака
Мацуока Юзо
Мацумото Мамору
Original Assignee
Танабе Сейяку Ко., Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848401010A external-priority patent/GB8401010D0/en
Application filed by Танабе Сейяку Ко., Лтд (Фирма) filed Critical Танабе Сейяку Ко., Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1491335A3 publication Critical patent/SU1491335A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности тиокетеновых производных пиперидина [ТПП] общей формулы C[O]-CR2-A-NR1-C[O]-C=C-S-CH=CH-S, где R1-H, C1-C10 - алкил, C2-C4 - алкенил, фенил, CH2-Y, при Y-фенил [он может быть замещен галогеном, C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, NO2, NH2, бензилоксикарбониламиногруппами], R2-H, C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксикарбонил, A=-CH2- или -CH-C[O]OR3, при R3-C1-C4-алкил
или в случае, когда Y-аминофенил, фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, таких которые про вл ют гепатозащитные свойства, что может быть использовано в медицине. Синтез ТПП ведут реакцией соединений формул C[O]-CR2-A-NR1-C[O]-CH2 и [S(CH3)-C=S+-CH=CH-S] X1, где X1-галоген
R1, R2 и A указаны выше. Целевой продукт выдел ют непосредственно или в случае, когда в ТПП а) R1-H, алкилируют его соединением общей формулы R4-X2, где X2-галоген, R4-C1-C10-алкил, C2-C4-алкенил или -CH2-Y, при Y-фенил [он может быть замещен галогеном, C1-C4-алкилом, C1-C4-алкокси-, NO2, NH2, бензилоксикарбониламиногруппами], б)Y-нитрофенил, восстанавливают NO2, NH2 в) Y-бензилоксикарбониламинофенил, удал ют защитную бензилоксикарбонильную группу
г) Y-аминофенил, целевой продукт выдел ют в виде гидрохлорида или гидробромида. ТПП подавл ют увеличение печени при отравлении CCL4 на 44-100% (дл  аналогов 11%). 4 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых тиокетеноных нроиз- вопньгх пиперидина общей формулы
N О
I R
(1)
(I)
где R, - водород, С - C,Q -алкил, С; - С4.-алкенил, фенил, группа (,1 Y, где .Y - фенил , незамещенный или заме- DienHbirt галогеном. С ,, - Г,4- алкилом, (1, - С4-алкокси, нитро, амужо, бензилоксикар- бопиламино,
Кл водород, С - С.-алкил, С(- С -алкоксикарбонил, А - группа формулы или CHCCOOR,), где R, - С - 0:4- алкил, или в случае когда Y - аминофенил - их гидро- хлоридоБ или гидробромидов, которые про вл ют гепатоза- щитные свойства.
Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых производных диоксопипе ридина, про вл юи1их ценные фармаколо гические свойства при низкой токсичности .
Пример 1.
1. Смесь 15,1 г 2,А-диоксопипери- дин, 30 МП метилортоформиата и 3,0 г п-толуолсульфокислоты в 300 мл метанола кип т т в течение 1 ч с обратны холодильником. После выпаривани  растворител  остаток раствор ют в бензоле и кип т т с обратным холодильнико в течение 5 ч, В раствор добавл ют 9,0 г карбоната кали  и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем фильтруют. Фильтрат перегон ют, чтобы удалить растворитель. Остаток перекристалли- зовывают из смеси этилацетата с изо- пропиловым спиртом, в результате чего получают 12,3 г (выход 72,5%) 4-метокси-5,6-дигидро-2-(1 И)-пиридоп
в виде бесцветных призматических кристаллов г т.пл. 115-117 С.
2. 447 мг гидрида натри  в форме 60%-ной дисперсии в масле суспенди0
5 0
5 0
,с
д0 45 Q
55
руют в 10 мл N,N-диметилфориамида и добавл ют в суспензию по капл м раствор 1,29 I- 4-метокси-5,(1-дигидро- -2(1Н)-пиридона в 30 m К,М-диметил- формамида.
Смесь перемешивают с охлаждением льдом в течение 30 мин, после чего в
нее по капл м добавл ют 0,97 мл йодистого этила. Эту смесь перемешивают с охлаждением льдом в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение еще 2,5 ч. Реакционную смесь вьшивают в воду и подвергают экстрак1у1онной обработке хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натри  и сушат. После выпаривани  растворител  остаток раствор ют в 120 мл этанола и добавл ют в раствор 60 мл 10%-ной сол ной кислоты , а затем смеси дают посто ть при 25 (; в течение 5 ч. После отгонки под пониженным давлением растворител  остаток раствор ют в хлороформе , промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и водой с последующей сушкой. Растворитель отгон ют с получением 1,12 г (выход 78%) 1-ЭТИЛ-2,4-диоксопиперидина.
3. 1,06 г 1-этил-2,4-диоксопипе- ридина раствор ют в 50 мл Ы,К-диме- тилформамида и раствор добавл ют по капл м в суспензию 60%-ной дисперсии 332 мг гидрида натри  в масле в 50 мл Ы,М-диметилформамида при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 20 мин, а затем в нее добавл ют 1,89 г 2-метилтио-1,3-дитиолиййо- да. После перемешивани  при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт проьс.1вают водой , сушат и перегон ют дл  удалени  растворител . Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем с использованием в качестве про вител  этилацетата, после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетаты с изопропиловым эфиром, получа  в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 1,10 г 1-этил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4- -диоксопиперидин с т.пл. 114,5-117 С.
ИК-спектрограмма, , 1585, 1620.
ЯМР-спектрограмма (CDClj), О ; 1,21 (т, J 7,2 Гц, ЗН), 3,58 (к, J 7,2 Гц, 2Н), 7,28 (с, 2Н).
5
Пример ы 2-Ч (тлОл. I п 2), 1а. Аналогично примеру 1.2 гоог- ветствуюшие исходнме материалы оПра- батываит с получе 1ием ггзединрний (Ill-d). Все полученные таким образом соединени  представл ют собой сырые продукты, которые могут быть использованы без предварительтюй очистки при осуществлении последующей ста- дин.
ОСНз О
(III) Таблица 1
Ч 1 , 3
1р(; олжоп1и 1 аПл . 2
3
5
0
5
0
и-Гексил
с н-гексаном) ИК- спектрограмма, , см- : 1590, 1625,- ЯМ1 -спектрО1-рамма (CDC,),S : 0,96 (м, 311); 7,27 (с, 2Н) Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 88-89, ЗЧ; (после перекристаллизации из этилацртпта с H-roKcaiiOM), ИК- спектрограмма, } ,д(, , 1595, 1625; ЯМР-спектрограмма (СПСЦ), : 0,89 (f, ЗН); 7,2А (с, 211) Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 86-87,5°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата
с н-гексаном), ПК- кВг спектрограмма, V :.„,
макс
см
1590, 1620,
2. Аналогично изложенному в примере 1,3 каждое из соединений обрабатывают с получением соединений (I-d):
Бутил Бледно-желтые иглопо- 55 добные кристаллы с . т.пл. 102-104°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата
5
5
н-Децил
Аллил
ЯМР-спектрограмма (CDClj),( : 0,86 (м, ЗН); 7,25 (с, 2И) Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 93,5-9А,5 С (после перекристаллизации из смеси этил- ацетата с н-гексаном ) ; ИК-спектрограм-
ма,
VBf
маис
СМ
1590,
1620; ЯМР-спектро- грамма (end, ) ,S : 0,87 (м, ЗН); 7,25 (с, 2Н)
Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 133-134, (после перекристаллизации из смеси этил- ацетата с н-гексаном ) ; ИК-спектрограм Кр 14 с
м . ма.с см : 1590 1620; ЯМГ-спектро- rpaMf.ia (CDCl,), : 5,0-5,15 (м, 1Н); 5,25-5,4 (м, 1Н)-, 5,6-6,3 (м, 1Н); 7,28 /с, 2Н)
Продолжение табл. 2
I:T:I
4-Метил- бензил
3,А-Дихлорбензил
Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 137-138°С (после перекристаллизации из изопропилового 10 спирта); ИК-спектро- грамма, макс : 1590, 1625; ЯМ1 -спек- трограмма (CDClj),S :
2,31 (с, ЗН); 4,68 15 (с, 2Н); 7,25 (с, 2Н) Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 175-176,5°С (после перекристалли-20 зации из этилацета- та), ИК-спектрограмма ,
net /лаке
СМ
1590,
3,4-Димет- оксибензил
1625; Я {Р-спектро- грамма (CDCl,),fi : 5 4,69 (с, 2Н); 7,34 (с, 2Н)
Бледно-желтые иглопо- добные кристаллы с т.пл. 195-196,5°С30
(после перекристаллизации из смеси этил- ацетата с н-гекса- ном), ИК-спектрограмм .. 1590,35 1625; ЯМР-спектрограмма (CDCl), : 3,86 (с, 6Н); 4,68
(с, 2Н), 7,35 (с, 2Н) 40
П р и м е р 10. 60%-ную дисперсию 0 мг гидрида натри  в масле суспен- ируют I; 10 мл тетрагидрофурана и доавл ют в нее 200 мг 1-бензил-2,4-ди-, 45 оксопиперидина и 273 мг 2-метилтио- -1,3-дитиолиййодида. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь выпивают в воду и подвергают экстракционной обработке хлороформом. Экстракт промьшают насьпценным раствором хлористого натри , сушат и затем перегон ют дл  удалени  растворител . Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилаце- тата с н-гексаном в соотношении 1:1 и перекристаллизов ывают из изопропи50
55
5
0
5
0
5
лового спирта, получа  в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 262 мг (выход 87,8%) 1-бензил-3-(1, З-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 122-124 С.
...л хлоросуорм |
ИК-спектрограмма, , см :
1590, 1630.
ЯМ1 -спектрограмма (СПСЦ),5 :
4,75 (с, 2Н); 7,25 (с, 8Н). Пример 11.

Claims (3)

1.121 г фенетиламина раствор ют в 500 МП метанола, в раствор по капл м добавл ют при комнатной температуре 86 г метилакрилата. Смесь перемешивают в течение 4 ч, а затем перегон ют дл  удалени  растворител , получа  157,8 г (выход 76% N-фене- тил-бета-апанинметилового эфира с
т.кип. 124-127 С (под остаточным давлением 1,2 мм рт.ст.).
2.80,2 г N-фенетил-бета-аланин- метилового эфира раствор ют в 150 мп метанола, в раствор по капл м с одновременным охлаждением льдом добавл ют 32 мл дикетена. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего перегон ют дл  удалени  растворител . Остаток раствор ют в 100 мл метанола и приготовленный раствор по капл м добавл ют в раствор метоксида натри , приготовленный с использованием 9,8 г металлического натри  и 150 мл метанола , затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. По завершении реакции растворитель отгон ют и в остаток добавл ют смесь воды со льдом. Смесь подвергают экстракционной обработке этилацетатом, водный слой подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, а затем вновь подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой, сушат, а затем перегон ют дл  удалени  растворител , в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 95,3 г (выход 95%) 1-фене- тил-3-ацетил-2,4-диоксопиперидина,
3.5,0 г 1-фенетил-3-ацегил-2,4- -диоксопиперидина и 30 мл 10%-ной сол ной кислоты добавл ют в 50 мл эТа- нола и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч. После отгонки растворител  остаток раствор ют
в хлороформе и раствор промьгаают насыщенным раствором хлористого натри , сушат, а затем отгон ют дл  удалени 
растворител , и pi iv;i ьт.ч i f чп i виде маг. ктподоОнпгч) iiptvtvKTn ю.чуча- ют 3,62 Г (выход HfS,) 1-ф1 И. тип- -2,4-диоксоииперидииа.
4 . 1 -Фенетил-2 , 1-диокгппи11ерилии , полученный по п.З 1триме;ра 11, батывают аналог и ию примеру 10, н результате че1 О получают сос-дине)1ие I-d:
Феиетил представл ет собой Ппедно желтые иглоподобные кристаллы с т.пл 147-148 С (после перекристаллизации из изопропилового спирта); ИК-спект- рограмма, , см : 1585, 1625; ЯМР-спектрограмма (СПС1 ,) ,{ : 7,24 (с, 7Н).
Пример 12. 60%-ную дисперсию 83 мг гидрида натри  в масле суспендируют в 10 мл диметоксиэтана, после чего в суспензию добавл ют 200 мг 2,4-диоксопиперидина, Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем в нее добавл ют 489 мг 2-метилтио-1,3-дитиолий- йодида. Смесь перемешивают при 50°С в течение 2,5 ч и в нее добавл ют 49 мг дополнительного 2-метилтио-1,3 -дитиолиййодида. После отгонки из не растворител  под пониженным давлени- ем к остатку добавл ют воду. Смесь подвергают экстракционной обработке хлороформом и экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натри  а затем сушат. После отгонки растворител  остаток перекристаллизовывают из метанола, получа  в виде бледно- желтых иглоподобных кристаллов 284 мг (выход 75%) 3-(1,3-дитиoл-2-илидeн)- -2,4-диoкcoпипepидин с т,пл, 277- 279 С,
Пример 13, 60%-ную дисперсию 226 мг гидрида натри  в масле суспендируют в 10 мл К,Ы-диметилформамида и в эту суспензию по капл м добавл ю раствор 1,0 г 3-(1,3-дитиoл-2-или- дeн)-2,4-диoкcoпипepидинa, который готов т по примеру 12, в 100 мл N,N- -диметилформаьтда при одновременном
охлаждении до 0-5°С, Смесь перемеши- вают в течение 10 мин при той же температуре , после чего в нее по капл м добавл ют 861 мг йодистого метила, конечную смесь вновь перемешивают при 0-2 С в течение 1,5 ч. После отгонки растворител  под пониженным давлением остаток очищают хроматогра- фической обработкой и колонке с сили- кагелем с использованием в качестве
v4iiU HTn и-1Ч К(ЧТИЛ с- птилл цс 1 л том м
(0(1 ГИ011|СН1П1 1:1 и 1ГГ 11(КРИС Я.Ч IIII40I1I. нают с получением н пиле Ьчедно-жем- тых иглоподоОпых кригта. 1Л 1н ь Vi мг ( рьгхол 9,5) 1-ru-rii.M- l-М , -лнтинч- -/ -илид мО -2 , . мпшерипина с т,пл, 148,5-153 ;,
ч HL L «,- I
ИК-спектрограмма , N , , гм : 1595, 1630.
ЯМР-спектрогрлмма (СПС1),1 : 3,11 (г, ЗН); 7,28 (с, 210.
П р и м е р ы 14 и 15. 11ровод т реакцик 3-( 1, 3-дитиол-2-илиден)-2,4- -диоксопиперилина, получен)1ого согласно примеру 12, с го11третстпуюпа1м исходным материа.пом, аналогичным в примере 13, н результате полч- ают соединение 1-с1. Данные представлены в табл. 3,
Т а б л и ц а 3
0 5 Q
5
0
5
144-Хлорбен- Бледно-желтые иглопо- зилдобные кристаллы с
т,пл, 143-149 С (после перекристаллизации из этанола); ИК-спек- трограмма,ГГГГР , см- : 1585, 1620; , ЯМР-спектрограмма (СОСЦ), S : 4,72 (с, 211); 7,28 (с, 4Н); 7,32 (с, 2Н)
154-Метокси- Бледно-желтые иглопо- бензилдобные кристаллы с
т.пл. 160-162°С (после перекристаллизации из этилацетата с изопропиловым эфиром ) ; НК-спектрограмл .лоро рорлл
Адакс
см- : 1585, 1625;
ЯМР-спектрограмма (CDCl,), : 3,77 (с, ЗН); 4,67 (с, 2Н); 7,28 (с, 2Н).
Пример 16, 60%-ную дисперсию 47 мг гидрида натри  в масле суспендируют в 2 мл Ы,К-диметилформамида, в эту суспензию по капл м добавл ют раствор 220 мг 3-(1,3-дитиол-2-или- ден)-2,4-диоксопиперидина в 16 мл М,Ы-диметилформамида. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего в нее добавл ют 0,12 мл бензилб1 мида и смесь подвергают дальнеишему пе- р1емеип1ванию в течение 1 ч. По завершении реакции реакционную смесь перегон ют дл  удалени  растворител  под пониженным давлением, а остаток раствор ют в хлороформе, Хлороформ}Т1Л раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат, а затем отгон ют растворитель. Остаток перекристаллиэовывают из изопро- пилового спирта с получением в виде бледно-желтых иглоггодобных кристаллов 176 мг (л.1ход 62%) 1 бензил-3-( 1, 3- -дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопи11ери- дина с т.пл. 122-124°С. Пример 17.
1.10.81 г 3-пиридилметиламина раствор ют в 50 мл метанола, в раствор по капл м добавл ют 8,60 г метил- акрилата при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, п регон ют дл  удалени  растворител , а затем остаток перегон ют под пониженным давлением с получением 16,02 г (выход 82,5%) метил-3-(3-пиридилметил- амино)-пропионата с т.кип. 119-120 С при остаточном давлении 0,4 ммрт.ст,
2.Смесь 28,72 г метил-3-(3-пири- дилметиламино)-пропионата с 22 мл тpиэтилa шнa и 240 мл хлористого метилена охлаждают до 5-10°С и добавл ют в нее по капл м раствор 23,38 г этоксикарбонилацетилхлорида в 60 мп хлористого метилена. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее фильтруют дл  удалени  осадка (триэтиламингидрохло рид), Фильтрат промывают водой, сушат , а затем перегон ют дл  удалени  растворител . Остаток очищают в хро- матографической колонке с силикаге- лем с использованием в качестве растворител  этилацетата, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 35,22 г (выход 77,3%) этил- (3-пиридилметил)-N-(метоксикарбо нилэтил)-карбамоил -ацетата,
3.0,77 г натри  раствор ют в .30 мл метанола и в этот раствор добавл ют по капл м при 3-8 С раствор 10,0 г этил- ы-(3-пиридилметил)-Ы- -(метоксикарбонилэтил)-карбамоил - -ацетата в 170 м бензола. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Далее смесь перегон ют дл выделени  растворител  и остаток раствор ют в воде. Водный раствор под
нергают экстракшюнной обработке бензолом и водный слой нейтрализуют 10%-ной сол ной кислотой, после чего вновь подвергают экстракционной обра- ботке хлороформом. Экстракт сушат и перегон ют дл  удалени  растворител , в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 8,50 г (количественный выход) метил-1-(3-пиридил- метил)-2,4-диоксопиперидина-З-карбок- силата.
0
5
0
5
0
5
0
ИК-спектрограмма,
N ЖИДКОСТЬ
ма КС
1720, 1650, 1590.
ЯМР-спектрограмма (С1)СЦ),й : 3,90 (с, ЗН); 4,61 (с, 2Н) . Масс-спектрограмма (м/е): 262 (М ) . 4, Смесь 8,50 г метил-1-(3-пири- дилметил)-2,4-дио1;сопиперидин-3-кар- боксилата, 100 мп ацетонитрила и 1,4 МП воды кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь перегон ют дл  удалени  растворител , в результате чего получают 6,66 г (количественный выход) кристаллического 1-(З-пиридилметил)-2,4-диоксо- пиперидина с т.пл. 55-60°С.
ИК-спектрограмма, ;) ;; „аà . м : 1730, 1660,
ЯМР-спектрограмма (СВСЦ),о :4,71 (с, 2Н).
Масс-спектрограмма (м/е): 204 (М ). 5. 2,01 г 1-(З-пиридилметил)-2,4- -диоксопиперидин обрабатывают аналогично изложенному в примере 1.3, в результате чего в виде желтых плас- 1инчатых кристаллов получают 1,50 г (выход 50,1%) 1-(3-пиридилметил)-3- -(1,3-этил-2-илиден)-2,4-диоксопипе- ридина, т.пл. 131,5-133°С.
ИК-спектрограмма, -) , : 1620, 1580,
ЯМР-спектрогра жа (СВС,), : 4,75 (с, 2Н); 7,31 (с, 2Н).
Полученное соединение обрабатывают сол ной кислотой - простым эфиром и получают соответствующий гидрохлорид в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов , т,пл. 243,5°С (разложение, перекристаллизован из метанола), Пример 18, 1, 93 г анилина раствор ют в 500 мл этанола, в этот раствор по капл м с охлаждением льдом добавл ют 100 г этилацетата. Смесь перемешивают при 50 С в течение 3 ч, затем кип т т с обратным холодильником в течение 8 ч. Далее смесь перегон ют дл  удалени  из нее растворител . Остаток
перегон ют под пониженным даплением, в результате получают 26,6 г N-фе- нил-бета-аланинэтилового эфира т.пл, 119-120 С при остаточном давлении 2 мм рт.ст.
ИК-спектрограмма, ДТ . : 1725.
2.2Д,45 г N-фенил-бета-аланин- этилового эфира раствор ют в 60 мл бензола, после чего в раствор добавл ют по капл м при 70 С 12 мл дике- тена. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Далее смес перегон ют дл  удалени  растворител  в результате получают 37,23 г сырого К-фенил-Ы-метоксикарбонилметилкарбо- нил-бета-аланин-этилового эфира. Указанный сьфой продукт раствор ют в
70 МП метанола и смесь добавл ют по капл м в раствор метоксида натри  (приготовленный с использованием . 3,90 г натри ) и 70 мл метанола при 50 С. Смесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч и перегон ют дл  удалени  растворител . Остаток раствор ют в воде и водный раствор подвергают экстракционной обработке этилаце- татом. Водньй слой нейтрализуют 10%-ной сол ной кислотой и подвергаю экстракционной обработке этилацето- ном. Экстракт промьгоают насьпценным водным раствором хлористого натри , сушат, а затем перегон ют дл  удалени  растворител . Остаток очищают в хроматографической колонке с силика- гелем с использованием в качестве растворител  смеси этилацетата с н- гексаном в соотношении 1:2, в результате в виде маслоподобного продукта получают 23,87 г (выход 81,6%) 1-фе- нш1-3-ацетил-2,4-диоксопиперидинс .
ИК-спектрограмма, J,a tc° 1665.
ЯМР-спектрограмма (CDClj),S : 2,58 (с, ЗН)..
Масс-спектрограмма (м/е): 231 (М )
3.2,0 г 1-фенил-3-ацетил-2,Д-ди- оксопиперидина раствор ют в 60 мл этанола, в этот раствор добавл ют
30 мл 10%-ной сол ной кислоты. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 7 ч. Далее эту смесь перегон ют дл  удалени  растворител , а полученный остаток раствор ют в этил- ацетате. Раствор промывают насьпценным водным раствором хлористого натри , сушат, а затем перегон ют дл  удалени  растворител , получа  1,12 г
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
с:ыро1Ч1 1 -фени.;1-2, j-диокгопиперидина . 1,12 г укатанног о ri,tpor o гоединени  раствор ют в 50 кп диметоксиэтана, по капл м добавл ют в суспензию 60%-ной дисперсии 52Д мг гидрида натри  в масле в ТО L7 диметоксиэта- на. Указанную операцию добавлени  провод т в услови х охлаж,тени  льдом Смесь перемеигивают при той же температуре в течение 40 мин. В эту dwei смесь добавл ют 1,64 г 2-этилтио- -1,3-дитиолиййодида, затем ее перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем перегон ют дл  удалени  растворител . Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюёнта смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 1,1, после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетата с н-гексаном, получа  в результате в виде желтых иглоподоб- ных кристаллов 354 мг 1-фенил-3-(1,3- -дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопипериди- на с т.пл. 150,5-152°С.
R I
ИК-спектрограмма,, см : 1630, .1660.
ЯМР-спектрограмма (CDCl,), : 7,3-7,6 (м, 7Н); 2,91 (т, J 6,5 Гц, 2Н); 3,92 (т, J 6,5 Гц, 2Н).
Масс-спектрограмма (м/е): 289 (М ).
Пример 19.
1. Смесь 1,51 г п-нитробензальде- гида, 1,40 г гидрохлорида бета-ала- нинметилового эфира, 1,6 мл триэтил- амина и 20 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин. Эту смесь охлаждают льдом и добавл ют в нее 807 мг боргидрида натри . Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин.
Смесь подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Водный слой нейтрализуют 10%-ной гидроокисью натри  и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насьпценным раствором хлористого натри ,,сушат, а затем перегон ют дл  удалени  растворител . Остаток раствор ют в диэтиловом эфире и добавл ют раствор сол ной кислоты в диэтиловом эфире. Остаток собирают и перекристаллизовывают из метанола с
получением в виде бледно-желтых пласс
тинчатых кристаллов 1,95 г (выход 71,1%) N-(п-нитpoбeнзил)-бeтa-aлaнин- метилового эфира гидрохлорида с т.пл. 219,5-220°С (с разложением).
ИК-спектрограмма,
ло елиновов масло макс
см : 1730.
ЯМР-спектрограмма (ДМСО-), 5 : 4,33 (с, 2Н).
2. 32,66 г М-(п-нитро6ензил)-бе- та-аланинметилового эфира гидрохлорида и 38 мл триэтиламина раствор ют в 200 МП хлористого метилена и в этот раствор в услови х охлаждени  льдом по капл м добавл ют раствор 20,0 г этоксикарбонилхлорида в 100 мл хлористого этилена. Смес перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, после чего фильтруют дл  удалени  осадка (триэтиламиногидрохлорида). Фильтрат промывают 2%-ной сол ной кислотой, 2%-ным раствором гидроокиси
14
натри  и водой, сушат, а затем перегон ют дл  удалени  растворител , в результате чего в виде желтого масл подобного продукта получают ДО,А г (выход 96,4%) этил- н-(п-нитробен- зил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карба- моил -ацетата.
..... жидкость
ИК-спектрограмма, s о,,(. ,
1650.
см
1735,
ЯМР-спектрограмма (CDClj),0 :4,7 ( с, 2Н).
Масс-спектрограмма (м/е): 352 (М
3. 690 мг натри  раствор ют в 25 мл этанола, после чего в раствор по капл м добавл ют раствор 10,0 г этил- Ы-(п-нитробензил)-Н-(метокси- карбонилэтил)-карбамоил -ацетата в 160 мл бензола при комнатной температуре . Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч и выливают в воду. Водный слой отдел ют
20 -CHj/T COOC Hs
10
25
91335
нейтрализуют 10%-ной сол ной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насьпценным раствором хлористого натри , сушат, а затем перегон ют дл  удалени  растворител , в результате получают в виде желтого маслоподоб- ного продукта 8,03 г (выход 88,4%) этил-1-(п-нитробензил)-2,4-диоксопи- перидин-3-карбоксилата.
ИК-спектрограмма, , см :
макс 1720, 1645.
ЯМР-спектрограмма (CDCl), : 4,70 (с, 2Н).
Масс-спектрограмма (м/е): 320 (М ).
4. 780 мг этил-1-(п-нитробензил)- -2,4-диоксопиперидин-З-карбоксилата обрабатывают аналогично примеру 17.4, в результате в виде сырого продукта получают 608 мг (количественный выход ) 1-(п-нитробензил)-2,4-диоксопи- перидина.
15
20
5
0
5
0
Масс-спектрограмма (м/е) ; 248 (мЪ .
562 мг полученного таким образом продукта обрабатьгоают аналогично примеру 1.3, в результате получают в виде желтых иглоподобньпс кристаллов 446 мг (выход 56,9%) 1-(п-нитробен- зил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-ди- оксопиперидина с т.пл. 192-193 С (после перекристаллизации из этилаце- тата).
ИК-спектрограмма,V,
: 1620,.1580.
ЯМР-спектрограмма (CDC1),S : 4,85 (с, 2Н); 7,34 (с, 2Н).
Масс-спектрограмма (м/е): 348 (М ).
Примеры 20-24. Из соответствующих исходных соединений способом , описанным в примере 19, получены следующие соединени  (см. табл. 4).
Таблица4
ЬазеАиновое масло
Бледно-желтые кристаллы (перекристаллизованы из н-гексана и этилацетата), т.пл. 127-129°С-, ИК, S. м- : 1730, 1630, 1595; ЯМР (CDClj). : 4,83 (, J 15 Гц, IH); 4,63 (, J 15 Гц, 1Н); 7,32 (с, 2Н); масса (м/е): 375 (М)
21
-CHj- -СИ,
22
-CHj-СНз СИз
23-СН
N
-соосн
24-СН,
-СООС2.Н5 -СН COOCjHj
Продолжение табл. 4
сн сн Бледно-желтые игольчаты кристаллы (перекристаллизованы из н-гексана- этилацетата), т.пл.
168-170°с; ик,) ,
: 1625, 1585; Я№ (CDCl,), : 1,-18 ( g , J 6,4 Гц, ЗН); 4,76 ((, J 15 Гц, 1Н)-, 4,81 (, J 15 Гц, 1Н); 7,35 (с, 7Н)
Бледно-желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизованы из н-гексана и
сн,СН jHj
этилацетата), т.пл
139,5-141°С; ИК,)
кЬг
VCIKC
см
1625, 1590, ЯМР (CDCl,), : 0,83 (g, J 7,2 Гц, ЗН); 4,69 (, J 15 Гц, 1Н); 4,81 (q, J 15 Гц, 1Н); 7,28 (с, 2Н) Свободное основание, бледно-желтые игольчатые кристаллы Спере- кристаллизованы из H-I н-гексана и этилацетата ) , т.пл. 111-114 с; ИК,ГДГ . см- : 1740, 1620, 1585; ЯМР (CDCl,), S: 3,69 (с, ЗН); 4,76 (с, 2Н); 7,39 (с, 2Н) Гидрохлорид, желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизованы из метанола), т.пл. 204-205,
Желтое масло, ИК, л, (. ..с макс , см . I /JJ,
1630, 1600; ЯМР (CDClp, S: 1,17 (ш, J 7 Гц, ЗН); 1,07 (ш, J 7 Гц, ЗН); 5,41 (9, J Гц,
1Н); 4,17 (а, J 15 Гц, 1Н); 7,40 (, J 6,5 Гц, 1Н); (С1, J 6,5 Гц, 1Н)-,
масса См/е): 447 (М)
Пример 25. 100 мг 1-(п-нитро- бензил)-3-(1,3-дитиол-2-илидеи)-2,4- -диоксопиперидина раствор ют в 20 мл этанола, в этот раствор добавл ют 100 мл 10%-ного паллади  на угле. Смесь подвергают каталитическому восстановлению под атмосферным давлением . Далее эту смесь фильтруют дл  удалени  катализатора. Фильтрат пере- гон ют дл  удалени  растворител , в результате чего в виде кристаллов получают 92 мг (количественньш выход) 1-(п-аминобензил)-3-(1,3-дитиол-2- -илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 156,5-158,5°С (после перекристаллизации из этанола), ИК-спектрограмма,;) 3440, 3355, 1625, 1585.
ЯМР-спектрограмма (CDCl),o : 4,64 (с, 2Н); 7,26 (д, J 6 Гц, 111), 7,32 (д, J 6 Гц, 1Н).
Масс-спектрограмма (м/е): 318 (М ).
Гидрохлорид.
Бледно-желтые иглоподобные крис- таллы, т.пл. (с разложением после перекристаллизации из смеси ме- .танола с диэтиловым эфиром).
П р и м е р 26.
1.1,01 г этил- н-(п-нитробен- зил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карба- моилП-ацетата, полученного по примеру 19.2, 10 мл этанола и 150 мг 10%- ного паллади  на угле обрабатьгоают аналогично примеру 25, в результате чего в виде бледно-желтого маслопо- добного продукта получают 810 мг (выход 87,5%) этил- ы-(п-аминобензил)- -Ы-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил - -ацетата.
ИК-спектрограмма, ;) 1735, 1640. .
Масс-опектрограмма (м/е): 322 (М )
2.Рас-твор 539 мг бензилоксикарбо- нилхлорида в 1,5 ьш бензола по капл м добавл ют в смесь 810 мг этил- и-(п- -аминобензил)-N-(метоксикарбонил- этил)-карбамоил -ацетата с 595 мг карбоната кали , 10 мл бензола и
10 мл воды при 8 С с одновременным -перемешиванием. Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, а затем подвергают экстракционной обработке этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат, за- тем перегон ют дл  удалени  растворител . Остаток очищают в хроматогра- фической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с бензолом в соотношении 3:7, в результате получают в виде бесцветного маслоподобного про дукта 1,08 г (выход 94,2%) этил- N- -(п-(N-бензоилоксикарбониламино)-бензил )-N-( метоксикарбонил этил) -к арбг- моил -ацетата.
ИК-спектрограмкл, ) 1720, 1630.
ЯМР-спектрограмма (CDCl), : 5,17 (с, 2Н).
Масс-спектрограмма (м/е): 456 (Н )
3.Раствор 967 мг этил- Ы-(п-(Ы- -бензилоксикарбониламино)-бензил)- -N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил - -ацетата в 15 мп бензола при комнатной температуре добавл ют по капл м в раствор этоксида натри , приготовленный с использованием 60 мг натри  и 2 мл этанола. Приготовленную смесь перемеишвают при той же температуре в течение 30 мин и выливают в воду. Водный слой нейтрализуют 10%-ной сол ной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насьпценным раствором хлористого натри , сушат, а зате перегон ют дл  удалени  растворител  в результате получают в виде бесцветного маслоподобного продукта 841 мг (выход 93,5%) этил-1- п-(N-бeнзилoк- сикарбониламино) -бензил -2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата .
ИК-спектрограмма,),диновое ллооло
см- : 1725, 1640, 1600.
ЯМР-спектрограмма (CDCl),tf : 4,56 (с, 2Е).
Масс-спектрограмма (м/е): 424 (М )
4.823 мг этил-1- п-(Ы- бензилокси- карбониламино)-бензил -2,4-диоксопи- перидин-3-карбоксилата обрабатывают аналогично примеру 17.4, в результате получают в виде сьфого продукта 693 мг (N-бeнзилoкcикapбoнил- амино)-бензил -2,4-диоксопиперидина.
Масс-спектрограмма (м/е): 352.
660 мг полученного таким образом продукта обрабатывают аналогично примеру 1.3, в результате получают в виде бледно-желтых пластинчатых кристаллов 518 мг (выход 62,0%) ( N- бензилоксикарбонил амине) -бензил -3- -(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопи-: перидина с т.пл. 175-176,5 с (после перекристаллизации из этилацетата).
ИК-спектрограмма, ) см- : 1725, 1620, 1580.
ЯМР-спектрограмма (СГ)С1,),Ь : 4,69 (с, 2Н); 5,18 (с, 2Н) 7,15-7,5 (м, 11Н).
Масс-спектрограмма (м/е): 452 (М )
П р и м е р 27. 100 мг ((п- -бензилкарбамоиламино)-бензил -3- -(1,З-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопи- перидина раствор ют в 2 мл уксусной кислоты, в раствор добавл ют 0,5 мл 25%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, а затем при температуре 40-50°С в течение 1 ч. После охлаждени  смеси в нее добавл ют ди- этиловый эфир. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и пе- рекристаллизовывают из смеси метанола с диэтиловым эфиром, в результате получают в виде бледно-желтых иглопо- добных кристаллов 70 мг (выход 79,3%) 1-(п-аминобензил)-3-(1,3-дитиол-2- -илиден)-2,4-диоксопиперидингидробро- мида с т.пл. 210-214 С (с разложением ) .
ИК-спектрограмма,-} ЛТ ° , 1620, 1580.
ЯМР-спектрограмма (ДМСО-), S : 4,69 (с, 2Н)-, 7,68 (д, J 6 Гц, 1И); 7,74 (д, 6 Гц, 1Н).
Масс-спектрограмма (м/е): 318 (М )
Пример 28. Раствор 1,28 г 1-(4-хлорбензил)-2,4-диоксопипериди- на в 20 мл диметилформамида добавл ют в смесь 238 мг гидрида натри  (в виде 60%-ной масл ной дисперсии) с 10 мл диметилформамида с одновремен- йым охлаждением льдом. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем в нее добавл ют 1,50 г 1,3-дитиолйодида. Далее смесь перемешивают, при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и раствор экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем выпаривают дл  удалени  из него растворител . Остаток перекристаллизовывают из этанола, получа  1,23 г 1(4-хлор-бензил)-3-(1,3- -дитиoл-2-илидeн)-2,4-диoкcoпипepи- динa в виде бледно-желтых иглоподоб- ных кристаллов. Выход 68%, т.пл. 143-149°С.
ИК-спектрограмма, ) , : 1585, 1620.
ЯМР-спектрограмма (CDCl,), : 4,72 (с, 2Н); 7,28 (с, 4Н); 7,32 (с, 2Н).
П р и м е р ы 29 и 30. Аналогично примеру 28 из соответствуюпо1Х исходных материалов получают следующие соединени  (см. табл. 5).
Т а б л и ц а 5
29 -CHi-O ° Выход 71%, бледно- желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 160-162°С (после перекристаллизации из
смеси этилацетата с изопропиловым эфиром); ИК-спектрограмма ,-ГГР- см- : 1585, 1625,
ЯМР-спектрограмма (СОСЦ), : 3,77 (с, ЗН), 4,67 (с, 2Н), 7,28 (с, 2Н)
ЗО-СН -О Выход 60%, бледно- желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 156,5-158,54 (после перекристаллизации из этанола);
ИК-спектрограмма, ч ваъелмнобое масло
макс
, -« ,
СМ- : 3440, 3355, 1585, 1625; ЯМР- спектрограмма (CDClj), : 4,64 (с, 2Н); 7,26 (д, 6,0 Гц, 1Н); 7,32 (д, 6,0 Гц, 1Н)
5
0
5
Пример 31. В смесь 226 мг гидрида натри  (в 60%-ной масл ной дисперсии) с 10 мл диметилформамида при 0-5°С добавл ют раствор 1,0 г 3-(1,З-дитиол-2-илиден)-2,4-ди- оксопиперидина. Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин, а затем в нее добавл ют 681 мг аллилбромида. Далее смесь перемети-. вают при 0-5 С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают дл  удалени  из нее растворител . Остаток раствор ют в воде и раствор подвергают экстракционной обработке хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем вьшаривают дл  удалени  из него растворител . Остаток очищают хрома- тографической обработкой в колонке
с силикагелем (растворитель: смесь э тилацетата с н-гексаном в соотношении 1:1). В результате получают в виде бледно-желтых кристаллов 774 мг 1-аллил-3-(1,З-дитиол-2-илиден)-2,4- -диоксопиперидина. Выход 65%, т.пл. 133-134, (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном ) .
32н-Октил
33
-CHi-Q-
34
-сн,-(3-«0д
35 -CHj-O
36
-сн,
П р и м е р ы. 32-37. Аналогично примеру 31 с использованием соответствующих исходных материалов получают следующие соединени . Дл  примеров 32 и 34 символом X обозначен атом брома, а дл  примеров 33 и 35 - атом хлора. Данные приведены в табл .6
Таблицаб
Выход 55%, бледно-желтые игло- подобные кристаллы, т.пл, 86- 87,5 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н- гексаном), ИК-спектрограмма, ТаТс . см- : 1590, 1625 ЯМР-спектрограмма (CDCl.,),(5 : 0,86 (м, ЗН)-, 7,25 (с, 2Н) Выход 51%, бледно-желтые игло- подобные кристаллы, т.пл. 137- (после перекристаллизации из изопропанола)1 ИК-спекЛ БРОМИД КОАИЯ-1
трограмма, -О (акс, см
1590, 1625, ЯМР-спектрограмма (CDC1.,),S : 2,31 (с, ЗН); 4,68 (с, 2Н)
Выход 43%, желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 192-193 с (после перекристаллизации из
этилацетата); ИК-спектрограм- .,,. N вагелимовое масло „..1 . ° Алакс 1580 , 1620, ЯМР-спектрограмма (CDCl,), : 4,85 (с, 2Н); 7,34 (с, 2Н)
Выход 46%, физиохимические свойства идентичны свойствам соединени , полученного по примеру 3
Выход 47%, бледно-желтые иглоподобные кристаллы, т.пл. 175- 176,5 С (после перекристаллизации из этилацетата): ИК вазе А и МО Вое спектрограмма, V
1580, 1620, 1725: ЯМР- спектрограмма (CDCl),o : 4,69 (с, 2Н); 5,18 (с, 2Н); 7,15- 7,50 (м, 11Н)
37
-СН, Символом 7. и примере 36 обозначен бенэилоксикарбо- нил.
Эксперимент 1. Защтта от острого гепатитног о повреждени , вызываемого действием четыреххлористого углерода.
Методика. Испытуемые соединени  суспендировали в О,5%-ном растворе карбоксиметилцеллншозы и суспензию (с содержанием испытуемого соединени  -100 мг/100 мл/кг) через рот вводили самцам мышей разновидности ddY (возраст 5-6 недель, вес 25-30 г, в составе каждой группы особи), после чего животным не давали корма. По истечении 3 ч животным через рот вводили раствор четыреххлористого углерода в оливковом масле в дозировке по 50 мкл (5 мл оливкового масла/кг). По истечении 3 ч через рот животным вводили испытуемое соединение в той же дозировке. Вес животных измер ли по истечении 24 ч после введени  че- тьфеххлористого углерода, после чего животньк убивали. Сразу же после этого у них удал ли печень, взвешивали ее и подвергали макроскопическому
Средний относительньш вес печени в группе животных, получивших испытываемое соединение
печени
1 Средний относительный вес печени у животных контрольной группы, получив- UIMX четыреххлористый углерод
При оценке использовали критерии, перечисленные в табл. 7.
Продолжение табл.Ь
61%, желтые пластинчатые кристаллы, т.пл, 131,5-133 С (после перекристаллизации из. смеси этилацетата с н-гексаном ); ИК-спектрограмма, ва елииобое масло |
V мопс
1590, 1620; ЯМР-спектрограмма
(CDClj}J : 4,75 (с, 2И) ; 7,31 (с, 2Н)
исследованию. Животным контрольной группы вместо суспензии испытуемого соединени  и раствора четьфеххлорис- того углерода вводили 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и оливковое масло (перорально). Кроме того, использовали контрольную группу животных , которым вводили раствор че- тьфеххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы.
Терапевтическое действие испытуемых соединений на эффект повреждени  печени оценивали как степень подавлени  (в процентах) относительного увеличени  веса печени, рассчитанного с помощью Н1гжеследующего уравнени , и основного - на макроскопическом исследовании печени, как это.показано в табл. 7. Термин относительный вес печени обозначает вес (в
граммах) печени на 100 г живого веса животного.
Подавление, в %, увеличени  относительного веса
Средний относительный вес печени у животных нормальной контрольной группы
X 100.
Средний относительный вес печени у животных нормальной контрольной группы
То же, что и у животных нормальной контрольной группы
Признак улучшени  относительно животных контрольной группы с четы- реххлористым углеродом Тот же цвет или внешний вид, что и у животных контрольной группы с четыреххлористым углеродом
Примечани
е: АА - заметна  эффективностьJ А, В и С - эффективность; D - отсутствие эффективности.
Результаты указанного эксперименПредлагаемые соединени 
1-Метил-3-(1,3-ДИТИОЛ-2-ИЛИ- ден)-2,4-диоксопиперидин АА 44,0
1-Этил-3-(1,3-ДИТИОЛ-2-ИЛИден )-2,4-диоксопиперидин АА 3,4 2-и-Бутил-3-(1,3-дитиoл- -2-илидeн) -2,4-диоксопиперидинАА 100,0
1-н-Гексил-3-(1,3-дитиол-2-илиден )-2,4-диоксопиперидинАА 100,0
1-Аллил-3-(1,3-ДИТИОЛ-2-ИЛИден )-2,4-диоксопиперидин АА 58,2 16 1-Бензил-3-(1,З-дитиол-2-илиден )-2,4-диоксопиперидин АА 61,6
1-(4-Хлорбензил)-3-(1,3-ди- тиол-2-ил иден) -2,4-диоксопиперидинАА 80,0
1-(4-Метоксибензил)-3-(1,3- -дитиол-2-илиден)2,4-диоксолиперидинАА 62,0
Т а Г) л и ц   7 (критерии)
С
D
D
та приведены в табл. 8.
Таблица
.0U9133f)30
Продолжение табл. 8
::::::::z::;:::::::::;;ri:;i;i;:
1-(4-Метилбензил)-3-(1,3-ДИ- тиол-2-илиден)-2,4-диоксипиперидинАА 100,0
1-Фенетил-3-(1,З-дитиол-2-илиден )-2,А-диоксопиперидин АА 91,9
1-(3-Пиридилметил)-3-(1,3- -дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидинАА 87,0
1-Фенил-3-(1,3-дитиол-2-или- ден)-2,4-диоксопиперидин АА 64,3
1-Бенэил-3-(1,З-дитиол-2-или- ден)-5-метил-2,4-диоксопнперидин , АА 100,0
1-Бензил-3-(1,3-дитиол-2-или- ден)-5-ЭТИЛ-2,4-диоксопиперидинАА 54, 1
1-Бензил-5-(1,3-дитиoл-2-или- дeн) -4 , 6-дноксопиперидин-л -2,3-дикарбонова  кислота, диэтиловый эфирАА 63,,4
Этиловый сложный эфир 1-бен- зил-5-( 1,3-дитиол-2-илид ен-4-диоксопиперидин-З-карбоно- ДА 53,9 вой кислоты
1-(4-Нитробензил)-3-(1,3-ди- тиол-2-илиден) -2,4-диок сопиперидинАА 53,9
1-(4-Аминобензил)-3-(1,3-ди- тиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидинДА 96,1
1-(3,4-Диметоксибензил)-3- (1-дитиол-2-шщден)-2,А-диоксапиперидин А 64,2
55
Эксперимент 2. Действие против Методика. Раствор четьфеххлористоострого гепатитного повреждени , вы-го углерода в оливковом масле подзванного четьфеххлористым углеродом.кожно вводили самцам крыс разновидмости SI) (возраст 6 недель, вес 1 7П- 2lO г, в состве группы 5 особей) в дозировке 1 MJi/кг (четыреххлоригтый углерод 0,5 мл/кг) по одному разу в течение 4 дней подр д. В то же врем  через рот животным давали суспензию испытуемого соединени  в 0,5%- ном растворе карбоксиметилцеллюлозы по одному разу в течение четырех дней (испытуемое соединение 100 мг/10 мл/ /кг). Спуст  24 ч после последнего введени  в организм суспензии испытуемого соединени  из нижней полой вены животных собирали кровь. Непо- средственно после этого удал ли пеЭксперимент 3. Остра  токсичность, Метод. Испытуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и суспензию примен ли стоматическим способом самцам мыши d4y (возраст 5 недель, в одной
1-Бензил-3-( 1,3- -ДИТИОЛ-2-ИЛИ- ден)-2,А-диоксо- пиперидин
Из полученных данных видно, что максимальные толерантные дозы составл ют дл  1-бензил-3-(1,З-дитиол-2- -илиден)-2,4-диоксопиридина более 1500 мг/кг.
Используемые соединени  суспенди- ровали в 0,5%-ном карбоксиметилцелчень . Из крови выдел ли плазму и оп-| редел ли активность ГПТ и ГЩТ в плазме . Определ ли также содержание три- глицерида (ТГ) в печени. Животным нормальной контрольной группы вместо раствора четыреххлористого углерода и суспензии испытуемого соединени  давали оливковое масло и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы. Кроме того, животным контрольной группы с четыреххлористым углеродом давали раствор четьфеххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы .
Результаты сведены в табл. 9.
Таблица9
группе 3 мыши) и за мышами наблюдали в течение 7 дней после применени  испытуемого соединени .
I
Результаты приведенного эксперимента приведены в табл. 10.
ТаблицаЮ
I
1500
0/3
люлозном растворе и суспензию орально вводили самцам мышей ddy (8-9-не- дельные, в одной группе 2-3 животн гх) и мышей обследовали через 7 дней после введени  испытуемого соединени . Полученные результаты приведены в табл. 11.
Способ получени  тиокетеновьгх производных пиперидина общей формулы (I)
е R, - водород, С, - С,о-алкил,
С - С -алкенил, фенил, группа Y, где Y - фенил, незамещенный или замещенный галогеном, С - С -алкилом, С - С -алкокси, нитро, ами- но, бензилоксикарбониламино, водород, С( - С4-алкил, С - Сф-алкоксикарбонил, группа формулы или CHCCOORj),
R. А R - С - С -алкил, или в случае, когда Y - аминофенил - их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, таких как гидрохлорид или гидробромид.
Т а б JT и на 11
К
1
где R,, R и А имеют указанные значени ,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
40
SCH3
5
0
где X, - галоген,
с последующим вьделением целевого
продукта или, в случае, когда RI водород , алкилированием соединением
общей формулы R - Х,
где Х - галоген;
R С - С,о-алкил, С С -алкенил или групга -CHj- Y, где Y - фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, С - С -алкилом, С - кокси, нитро, амино, бензил оксикарбоНИЛаминогруппами, или когда Y - нитрофенил, восстановлением до Y -- аминофенил, или когда Y - бензилоксикарбонилами35
нофенил, удалением защитной бензилок- dHKap6oHmibHoft группы, или когда Y - аминофенил, целевой продукт выдел ют в виде фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты , такой как гидрохлорид или гидробромид .
Приоритет 1А.01.84 при
по признакам:
1335
R .
10
36
водород; C - С,д-алкил,
группа
С Сл-алкенил или
Ctijj- Y, где Y - фенил, незамещенный или замещенный С - С4-алкилом, одним или двум  атомами галогена, одной или двум  С, - С4-алкок- сигруппамч, R водород, А - СН,
11.04.84 при R,j- С - С4.-алкокси- карбонил.
SU853845678A 1984-01-14 1985-01-14 Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот SU1491335A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848401010A GB8401010D0 (en) 1984-01-14 1984-01-14 Thioketene derivatives
GB8409431 1984-04-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1491335A3 true SU1491335A3 (ru) 1989-06-30

Family

ID=26287193

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853845678A SU1491335A3 (ru) 1984-01-14 1985-01-14 Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот
SU864027319A SU1473710A3 (ru) 1984-01-14 1986-04-22 Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027319A SU1473710A3 (ru) 1984-01-14 1986-04-22 Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4663319A (ru)
EP (1) EP0149534A3 (ru)
KR (1) KR900001174B1 (ru)
CA (1) CA1260466A (ru)
DK (1) DK14685A (ru)
ES (1) ES8703457A1 (ru)
SU (2) SU1491335A3 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910005895B1 (ko) * 1987-07-01 1991-08-06 주식회사 유한양행 1,3-디티올-2-일리덴 유도체와 그의 제조방법
KR920005434B1 (ko) * 1988-10-27 1992-07-03 주식회사 유한양행 티오케텐 유도체와 그의 제조방법
US6288235B1 (en) 1999-04-14 2001-09-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for the synthesis of highly substituted 2,4-dioxopiperidine libraries

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5022092B1 (ru) * 1971-03-27 1975-07-28
US3945984A (en) * 1971-07-27 1976-03-23 Cceskoslovenska Akademie Ved Preparing polyamides by anionic polymerization of lactams
JPS5028498B2 (ru) * 1973-02-03 1975-09-16
JPS5165768A (en) * 1974-11-29 1976-06-07 Mitsubishi Chem Ind Gurutaruimido beetaa asetoarudehidoruino seizohoho

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Rioult Р., Vialle J. Composes organiques Sulfures.- Bull. See. Chem. France, 1968, N 11, p. 4477- 4483. Nakayame J., Watale Y., Hoshino M. Heterofulvalence. I. 5-Aza and 6-aza- -1,4-dithiafulvalenes.- Bull. Chem. Japan, 1978, v. 51, p. 1427-1432. Nakayame J., Imuro M., Hoshino. Heterofulvalence. II Synthesis and reaction of 2,3:7,8 -dibenzo-1,4-di- thia-6-azafulvalence.- Bull. Chem. Soc. Japan, 1980, v. 53, p. 166i- 1165. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0149534A2 (en) 1985-07-24
KR900001174B1 (ko) 1990-02-27
CA1260466A (en) 1989-09-26
DK14685D0 (da) 1985-01-11
EP0149534A3 (en) 1987-09-09
ES8703457A1 (es) 1987-02-16
SU1473710A3 (ru) 1989-04-15
ES539509A0 (es) 1987-02-16
KR850005412A (ko) 1985-08-26
DK14685A (da) 1985-07-15
US4663319A (en) 1987-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60320008T2 (de) Heterozyklische beta-aminoverbindungen als inhibitoren des dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prevention von diabetes
DE3444572C2 (de) Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung
EP0477049B1 (fr) Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE69628019T2 (de) Chinolone und deren therapeutische verwendung
FR2676054A1 (fr) Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0338331A1 (de) 1,3-Disubstituierte Pyrrolidine
FR2676053A1 (fr) Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP1753725B1 (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP0031080A1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EA003579B1 (ru) Производные нодулиспоровой кислоты
EP0287890A1 (de) Substituierte Pyrrole
EP0657166B1 (de) Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid
US4124593A (en) Aromatic dicarboximides
JP2846895B2 (ja) 抗痙攣用または神経保護用医薬
DE69629341T2 (de) Pyrrolocarbazolderivate
SU1491335A3 (ru) Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот
DD228547A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen amid-verbindungen
EP0002672A2 (de) Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3642497A1 (de) Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
EP0068240B1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
CS214837B2 (en) Method of making the pyrrolidine derivatives
EP0663395B1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
EP1146044B1 (fr) Dérivés de cyclobuta-indole carboxamide agissant sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3131146A1 (de) Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel