KR910000855B1 - 아릴히드록사메이트 및 그의 제조방법 - Google Patents

아릴히드록사메이트 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR910000855B1
KR910000855B1 KR1019850003374A KR850003374A KR910000855B1 KR 910000855 B1 KR910000855 B1 KR 910000855B1 KR 1019850003374 A KR1019850003374 A KR 1019850003374A KR 850003374 A KR850003374 A KR 850003374A KR 910000855 B1 KR910000855 B1 KR 910000855B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
group
hydroxy
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019850003374A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850008660A (ko
Inventor
에스. 카라뉴스키 도날드
에프. 하스랜거 마틴
Original Assignee
이이. 아르. 스퀴부 앤드 산즈 인코오포레이티드
죠오지 제이. 코에서
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이이. 아르. 스퀴부 앤드 산즈 인코오포레이티드, 죠오지 제이. 코에서 filed Critical 이이. 아르. 스퀴부 앤드 산즈 인코오포레이티드
Publication of KR850008660A publication Critical patent/KR850008660A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR910000855B1 publication Critical patent/KR910000855B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

아릴히드록사메이트 및 그의 제조방법
본 발명은 △5-리폭시게나제의 억제제이고, 항알레르기제 및 기관지 천식 치료에 유용한 아릴히드록사메이트 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식을 갖는다.
Figure kpo00001
식중, R1은 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아랄킬 또는
Figure kpo00002
(여기에서, n는 1-4이고, X는 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4디알킬아미노기임)이고, R2는 수소 또는 저급 알킬기이며, R3는 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 아릴, 아릴-알킬, 시클로알킬, 아릴-알케닐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴-알콕시 또는 시클로알킬옥시기이며, 다만 R3가 아릴인 경우에, R1은 수소 이외의 기이다. R3기는 벤젠 고리의 o-, m- 또는 p-위치중 어느 위치에 있어도 좋다.
R1이
Figure kpo00003
이고, R2가 수소인 경우에, 상기의 화합물을 이리튬, 이나트륨 또는 이칼륨염과 같은 알칼리 금속 등과의 이성분계 염 또는 이염기성 염을 형성할 수 있고, R1이
Figure kpo00004
이외의 기이고 R2가 수소인 경우에, 상기 화합물은 단순히 일염기성 염만을 형성한다. 또한, 식(I)의 화합물은 디시클로헥실아민 또는 다른 아민과의 염 뿐만 아니라, 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄 및 미합중국 특허 제4,294,759호에 기재된 기타의 아민과도 염을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 언급되는 "저급 알킬" 또는 "알킬"은 최대로 12개까지, 적합하기로는 1-8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄기 모두를 포함하며, 그 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐 데실, 운데실, 도데실, 이들의 여러 가지 분지쇄 이성질체들 뿐만 아니라, F, Br, Cl, I 또는 CF3와 같은 할로-치환체, 알콕시 치환체, 아릴 치환체, 알킬-아릴 치환체, 할로아릴 치환체, 시클로알킬 치환체, 알킬시클로알킬 치환체, 히드록시, 알킬 아미노 치환체, 알카노일아미노 치환체, 아릴카르보닐아미노 치환체, 니트로 치환체, 시아노 치환체, 티올 치환체 또는 알킬티오 치환체와 같은 기들을 포함하는 기들을 들 수 있다.
본 명세서에서 기재한 "C1-C20알킬"은 1-8개 및 그 이상의 탄소원자를 갖는 상기 알킬기 뿐만 아니라, 최대로 20개까지, 적합하기로는 4-16개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 예를 들면 상기한 C4-C12알킬기 이외에 상기의 치환체를 갖고 있거나 또는 갖고 있지 않은 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 아이코사닐 및 이들의 이성체질들을 모두 포함한다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 기재한 "시클로알킬"은 3-12개, 적합하기로는 3-8개의 탄소를 갖는 포화 시클릭탄화수소기로서, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실기 등이 있으며, 이 기들중 일부는 1 또는 2개의 할로겐, 1 또는 2개의 저급 알킬기, 1 또는 2개의 저급 알콕시기, 아릴기, 1 또는 2개의 히드록실기, 1 또는 2개의 알킬아미노기, 1 또는 2개의 알카노일아미노기, 1 또는 2개의 아릴카르보닐아미노기, 1 또는 2개의 아미노기, 1 또는 2개의 니트로기, 1 또는 2개의 시아노기, 1 또는 2개의 티올기 및(또는) 1 또는 2개의 알킬티오기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 기재한 "아릴" 또는 "Ar"은 고리 탄소원자수가 6-10개인 모든 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족기들을 의미하며, 그 예로서 페닐, 나프틸, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸기를 들 수 있으며, 여기에서 페닐 또는 나프틸 고리는 1 또는 2개의 저급 알킬기, 1 또는 2개의 할로겐(Cl, Br 또는 F), 1 또는 2개의 저급 알콕시기, 아릴기, 1 또는 2개의 히드록실기, 1 또는 2개의 알킬아미노기, 1 또는 2개의 알카노일아미노기, 1 또는 2개의 아릴카르보닐아미노기, 1 또는 2개의 아미노기, 1 또는 2개의 니트로기, 1 또는 2개의 시아노기, 1 또는 2개의 티올기 및(또는) 1 또는 2개의 알킬티오기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 "아랄킬", "아릴-알킬" 또는 "아릴-저급 알킬"은 벤질과 같은 아릴 치환체를 갖고 있는 상기한 저급 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 언급한 "저급 알케닐" 또는 "알케닐"은 3-8개의 탄소와 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소기, 예를 들면 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐기 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C3-C20알케닐"은 3-20개의 탄소, 적합하기로는 정규 사슬에 4-16개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄기를 포함하는 것으로서, 이 기들은 정규 사슬에 1개의 이중 결합을 가지며, 그 예로서는 상기한 저급 알케닐기들의 일부와 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐, 2-트리데세닐, 3-테트라데세닐, 1-펜타데세닐, 2-헥사데세닐, 4-헵타데세닐, 7-옥타데세닐, 6-노나데세닐, 8-아이코세닐 및 이들의 이성체들을 들 수 있다.
본 명세서에서 "아릴-알케닐"은 아릴 치환체를 갖는 상기한 저급 알케닐기를 의미한다.
본 명세서에서 "저급 알콕시", "알콕시", "저급 알케닐옥시", "시클로알콕시" 또는 "아랄콕시"는 산소원자에 결합된 상기 저급 알킬, 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아랄킬기를 의미한다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 언급된 "알카노일"은 카르보닐기에 결합된 저급 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이고, 이중 염소가 적합하다.
본 발명의 화합물들중 적합한 화합물은 R1이 알킬(예, 메틸) 또는
Figure kpo00005
(여기에서, n는 2-4이고, X는 OH, 알콕시, 아미노기임)이고, R2가 수소이고, R3가 C4-C16알킬, C4-C16알케닐, 페닐알킬, 페닐 또는 페닐알케닐기이면서 벤젠 고리상의 파라 또는 메타 위치에 있는 화합물이다.
본 발명의 여러 가지 화합물들은 다음에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
R2가 수소이고, R3가 알킬 또는 아릴-알킬인 식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
즉, 하기 일반식(A)의 벤조산
Figure kpo00006
(식중, R3a는 C3-C20알케닐, 알케닐옥시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시 또는 아릴-알케닐기임)을 하기 일반식(B)의 O-보호 히드록실아민
Figure kpo00007
(여기에서, 보호기는 벤질, 테트라히드로피라닐, 메틸티오메틸 또는 메톡시메틸기임)과 약 -15。 내지 25
Figure kpo00008
의 온도 범위에서, 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 활성화 촉매, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 커플링제 및 트리에틸아민과 같은 유기염기의 존재하에, B 화합물:A 화합물을 약 1:1 내지 2.5:1의 몰비로 사용하여 커플링 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅱ)의 히드록사메이트를 얻는다.
Figure kpo00009
(식중, R3a는 상기 정의한 바와 같다.)
이어서, 히드록사메이트(Ⅱ)를 하기 할라이드(C)
Figure kpo00010
[식중, Hal는 I,Br 또는 Cl이고, R1a는 R1이 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아랄킬 또는
Figure kpo00011
(여기에서, n는 1-4이고, X는 최종 생성물에 있어서 저급 알콕시기임)일 경우에 R1과 동일함]와 약 -50
Figure kpo00012
- 약110
Figure kpo00013
범위의 온도에서 반응시키되, C:Ⅱ의 몰비를 약 1:1 내지 약 3:1 범위로 사용하고, 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에 톨루엔 또는 벤젠과 같은 유기 용매중에서 반응시켜서 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00014
(식중, R1a및 R3a는 상기 정의한 바와 같다.)
이어서, 보호된 화합물(Ⅲ)을 탄소 기재 수산화 팔라듐 촉매 존재하에 식(Ⅲ)의 화합물을 수소로 처리하여 화합물(Ⅲ)을 수소첨가 분해 및 수소화시켜서 다음 일반식(Ⅳ)을 얻는다.
Figure kpo00015
(식중, R1은 -(CH2)n-CO2알킬, 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬기이고, R2는 H이고, R3는 C1-C20알킬, 아릴-알킬, 시클로알킬옥시, 저급 알콕시 또는 아릴옥시기이다.)
그러나, R1이
Figure kpo00016
인 경우에, 일반식(Ⅳ)중의 에스테르기는 디옥산 또는 메탄올과 같은 유기용매중에서 수산화리튬과 같은 알카리 금속 수산화물로 처리함으로써 제거될 수 있다.
최종 생성물에서 R이
Figure kpo00017
인 경우(즉, n는 1이고, X는 OH 또는 알콕시인 경우), 보호된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 브롬화알릴(BrCH2CH=CH2)과 반응시켜서 다음 일반식(Ⅲa)의 중간체를 얻고,
Figure kpo00018
(식중, R3는 상기 정의한 바와 같다.)
이어서, 화합물(Ⅲa)를 오존, 존스 시약(H2CrO4/H2SO4/H2O) 및 디아조메탄으로 처리해서 다음 일반식(Ⅲb)를 얻는다.
Figure kpo00019
(식중, R3는 상기 정의한 바와 같다.)
이어서, 일반식(Ⅲb)의 에스테르를 상기한 바와 같이 수소첨가 분해시켜서 다음 일반식(Ⅳa)의 본 발명의 에스테르를 얻고,
Figure kpo00020
(식중, R3는 상기 정의한 바와 같다.)
이어서, 이 화합물(Ⅳa)를 일반식(Ⅳb)의 대응하는 산으로 가수분해시킬 수 있다.
Figure kpo00021
(식중, R3는 상기 정의한 바와 같다.)
R3가 C3-C20알케닐 또는 아릴-알케닐기이고, 및(또는) R1이 저급 알케닐기인 화합물을 얻는 것이 필요한 경우에, 테트라히드로피라닐 또는 메톡시메틸 보호기는 R3기 및(또는) R1기중의 이중 결합을 환원시키지 않고, 일반식(Ⅲ) 또는 일반식(Ⅲb) 화합물을 아세트산으로 처리하여 제거할 수 있다. 다른 방법으로서, 보호기가 메틸티오메틸기인 경우에, R3기와 R1기중의 이중 결합을 환원시키지 않고, 아세톤 수용액중의 CuO-CuCl2로 처리하여 제거할 수 있다.
R1이
Figure kpo00022
이고, X가 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기서, 디알킬기의 각 알킬기는 서로 동일하거나 또는 상이함)인 본 발명의 화합물을 제조하는 것이 필요한 경우에, R1a이
Figure kpo00023
알킬인 일반식(Ⅲ)의 화합물을, 상기한 바와 같이 디옥산과 같은 용매중에서 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수산화 리튬과 반응시켜서 대응하는 다음 식(ⅢA)의 산으로 가수분해시킨다.
Figure kpo00024
(식중, R3a는 상기 정의한 바와 같다.)
이어서, 일반식(ⅢA)의 산을 아세토리트릴과 같은 불활성 유기 용매중에서 이소부틸클로로포르메이트와 같은 활성화제, 트리에틸아민과 같은 유기 염기로 처리하고, X가 아미노기인 경우에는 수산화암모늄과 반응시키고, 또는 X가 알킬아미노 또는 디알킬아미노기인 경우에는 적당한 알킬아민 또는 디알킬아민과 반응시켜서 다음 일반식(ⅢB)의 아미드를 얻는다.
Figure kpo00025
(식중, R3a와 X는 상기 정의한 바와 같음.)
이어서, 보호기가 벤질기인 일반식(ⅢB)의 화합물을 상기한 바와 같이 수소첨가 분해시켜서 다음 반응식(ⅣA)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00026
(식중, R3a는 알킬이고, X는 아미노 또는 알킬아미노기이다.)
보호기가 테트라히드로피라닐기인 일반식(ⅢB)의 화합물은 아세트산으로 처리하여 보호기를 제거시킴으로써 R3가 알케닐인 대응하는 화합물을 얻는다.
R1인 수소인 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 보호기가 테트라히드로피라닐기인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 메탄올과 같은 알콜성 용매중에서 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트와 같은 산 촉매로 처리하여 화합물(Ⅱ)의 보호기를 제거시킴으로써 다음 일반식(ⅡA)의 화합물을 형성하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00027
(식중, R2는 수소이고, R3는 C3-C20알케닐기임.)
상기 식(ⅡA)의 화합물은 상기한 바와 같이 환원시켜서 R3가 C3-C20알킬기인 대응하는 화합물을 얻을 수 있다.
이하, R2가 알킬기인 일반식(ⅡA)의 화합물, 즉, 일반식(Ⅴ)의 화합물의 제조에 관하여 기술한다.
R2가 알킬이고, R3가 C1-C20알킬 또는 아릴-알킬인 본 발명의 화합물은 상기한 바와 같이, 벤조산(A)를 커플링 반응시키되, 다만 히드록실아민 커플링제로서 다음 구조식(D)를 갖는 히드록실아민을 사용하여 다음 일반식(Ⅴ)의 히드록사메이트를 형성해서 제조할 수 있다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
(식중, R3a는 상기 정의한 바와 같다.)
이어서, 히드록사메이트(Ⅴ)를 상기한 바와같이 할라이드(C)와 반응시켜서 다음 일반식(Ⅵ)의 본 발명의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00030
(식중, R3a는 C3-C20알케닐 또는 아릴-알케닐이고, R1은 상기 정의한 바와 같음.)
이 화합물(Ⅵ)은 상기한 바와 같이 환원시켜서 R3가 C3-C20알킬인 대응하는 화합물을 얻거나, 또는 (R1이
Figure kpo00031
알킬인 경우에)가수분해시켜서 대응하는 산을 얻을 수 있다.
R3가 상기 정의한 바와 같고, 적합하기로는 아릴 또는 시클로알킬이고, R2가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(E)의 벤조산
Figure kpo00032
(식중, R3b는 상기 정의한 바와 같음)을 벤젠, 에틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매 중에서 아르곤과 같은 불활성 분위기에서 염화 옥살릴과 반응시켜서 대응하는 다음 식(F)의 산 염화물
Figure kpo00033
(식중, R3b는 상기 정의한 바와 같음)을 얻고, 이어서, 이 화합물을 다음 식(G)의 히드록실아민
Figure kpo00034
(식중, R1는 상기 정의한 바와 같음)과 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매 및 트리에틸아민과 같은 유기 염기 중에서 반응시켜서 다음 일반식(Ⅶ)의 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure kpo00035
(식중, R1는 상기 정의한 바와 같고, R3a는 아릴 또는 시클로알킬이 적합하지만, 상기한 R3a기중 다른 어느 기나 될 수 있으며, R1는 상기 정의한 바와 같다.)
R가 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 화합물을 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매중에서 수소화나트륨 및 할로겐화 알킬(Hal-알킬)과 같은 염기로 처리하여 다음 식(Ⅷ)의 본 발명의 화합물을 얻음으로써 상기 화합물(Ⅶ)로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00036
(식중, R3a는 아릴 또는 시클로알킬이거나, 또는 상기한 R3a기중 다른 어느기나 될 수 있으며, R1는 상기 정의한 바와 같다.)
다른 방법으로서, 본 발명의 일반식(I)의 화합물은, 벤조산(A)을 디옥산, 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매중에 용해시킨 다음 구조식(Ⅸ)의 아민염
Figure kpo00037
과 커플링 반응시켜서 제조할 수 있으며, 여기에서 보호기는 C6H5CH2,CH3SCH2, 또는 테트라히드로피라닐등이고, M은 Li, Na 또는 K와 같은 알칼리 금속이거나, 또는 테트라부틸암모늄이고, 이 커플링 반응은 이소부틸클로로포르메이트와 같은 활성화제, 트리에틸아민과 같은 유기 염기 및 아세톤, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용개 존재하에서 행한다. 이 커플링 반응은 약 -15。 내지 약 25
Figure kpo00038
의 온도에서 화합물(IX): 화합물(A)를 약 1:1 내지 3:1의 몰비로 사용하여 수행함으로써 다음 일반식(X)의 중간체 산을 얻는다.
Figure kpo00039
(식중, R3는 상기 정의한 바와 같다.)
이어서, 산(X)을 예를 들면, 에테르중에서 디아조메탄과 같은 디아조알칸과 반응시켜서 에스테르화시킴으로써 다음 식(XI)의 에스테르를 얻는다.
Figure kpo00040
(식중, R3는 상기 정의한 바와 같다.)
이어서, 에서테르(XI)를 보호기 제거 반응시킨다. 즉, 보호기가 CH3SCH2-인 경우에는 아세톤 수용액과 같은 물/유기 용매 혼합물중에서 산화제이구리 또는 염화제이구리로 처리하고, 보호기가 C6H5-CH2-인 경우에는 탄소 기재 수산화팔라듐 촉매 존재하에 H2로 처리하고, 이어서, 보호기가 제거된 화합물을 디옥산, 메탄올 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매중에서 수산화리튬 또는 다른 염기로 처리하여 즉시 가수분해시킴으로써 다음 일반식(XⅡ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00041
(식중, R3는 상기 정의한 바와 같다.)
식(IX)의 아민염은 다음 구조식(H)의 히드록실아민
Figure kpo00042
과 다음 구조식(J)의 산 할로겐화물
Figure kpo00043
(식중, Hal은 상기 정의한 바와 같음)을 2,6-루티딘과 염화메틸렌의 존재하에 반응시켜서 다음 구조식(K)의 화합물을 얻음으로서, 상기 구조식(H)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00044
(식중, Hal은 상기 정의한 바와 같다.)
이어서, 화합물(K)를 벤젠중에서 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜서 환을 형성함으로써 다음 구조식(L)의 보호된 N-히드록시락탐을 얻는다.
Figure kpo00045
보호기가 CH3SCH2-인 락탐은, 보호기가 벤질인 락탐(L)을 탄소 기재 수산화팔라듐 촉매 존재하에 에탄올, 메탄올 또는 아세트산 에틸과 같은 불활성 유기 용매중에서 (L)을 수소로 처리하는 수소첨가 분해 반응에 의하여 보호기를 제거함으로써 다음 구조식(XⅢ)의 히드록시 락탐을 얻는다.
Figure kpo00046
락탐(XⅢ)은 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 약염기와 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매의 존재하에 다음 식(M)의 보호기 도입용 화합물
Figure kpo00047
(식중, Hal은 상기 정의한 바와 같음)로 처리해서 다음 구조식(XⅣ)의 보호된 화합물을 얻는다.
Figure kpo00048
이어서, 구조식(L) 또는 (XⅣ)의 화합물을 디옥산 존재하에 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 처리하여 가수분해시킴으로써 상기 출발 아민염(IX)을 얻는다.
R3가 C1-C20알킬 또는 아릴-알케닐인 출발 벤조산 화합물(A)는 다음 구조식(N)의 포르밀메틸 벤조에이트를
Figure kpo00049
n-부틸리튬과 헥사메틸포스포러스 트리아미드(HMPA) 존재하에 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매중에서 다음 구조식(O)의 포스포늄염
Figure kpo00050
(식중, R4는 R3a의 알케닐 사슬에서 보다 알킬 사슬에서 탄소원자수가 더 적은 알킬 또는 아릴 알킬임)과 반응시켜서 다음 일반식(A')의 에스테르를 얻고,
Figure kpo00051
(식중, R3가 C1-C20알킬 또는 아릴-알케님임.)
상기 에스테르를 염기 수용액으로 가수분해시키면 벤조산(A)가 얻어진다.
R3가 C1-C20알킬 또는 아릴-알킬인 구조식(I) 및 (A')의 화합물들은 탄소 기재 팔라듐 촉매 존재하에 알코올 용매중에서 수소로 처리하는 것과 같은 통상적인 수소첨가 반응으로 R3가 C1-C20알킬 또는 아릴-알케닐인 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
R3가 아릴 또는 시클로알킬인 출발 벤조산은 시판되고 있는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 델타-5-리폭시게나제 억제제로서, 대식 세포에서 류코트리엔(Leukotriene) C4형성을 억제해 준다[사뮤엘슨(Samuelsson)의 Science, 제220권, 제568-575페이지(1983년) 참조]. 인체 또는 동물에 본 발명의 화합물의 투여는 반응체(reagin)성 또는 비반응체(non-reagin)성 알레르기를 치료하는 방법을 제공해 준다. 천식도 물론 적합하게 치료할 수 있지만, 류코트리엔이 과민증의 약리학적인 매개체로 관여된 것으로 생각되는 어떠한 알레르기도 치료할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 알레르기성 비염, 식품 알레르기 및 담마진 뿐 아니라, 천식, 기관지 천식 및 천식성 기관지염과 같은 질병의 치료용으로도 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유효량이면서, 반드시 무독성인 양으로 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 또는 에어로졸 제형으로, 질병치료가 요구되는 여러 가지의 포유동물들, 예를 들면 사람, 고양이, 개 등에 1일 1회 또는 2-4회 분할해서, 약 1-100mg/kg, 적합하기로는 약 1-50mg/kg, 특히 적합하기로는 약 2-25mg/kg의 투여량으로 투여할 수 있다.
활성 물질은 단위 투여량 당 일반식(I)의 화합물 또는 그 혼합물을 약 5-500mg 함유하는 정제, 캡슐제, 용액제, 현탁액제 또는 에어로졸제와 같은 제형으로 사용할 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 허용되고 있는 제약관례에 따라 생물학적으로 허용되는 기초제 또는 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 풍미제 등과 통상적인 방법으로 혼합할 수 있다. 상기한 바와 같이 특정 화합물들은 또한 다른 화합물 군의 중간체로서 작용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 구체적으로 기술한다. 달리 지적하지 않는 한 온도는 섭씨(
Figure kpo00052
)이다. 박층 크로마토그라피(TLC) 판의 가시화는 에탄올중의 5% 인몰리브덴산을 분무, 가열함으로써 수행하였다. HP-20은 고다공성 디비닐벤젠-폴리스티렌 폴리머 수지를 의미한다.
[실시예 1]
4-데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
A. 노닐 트리페닐포스포늄 브로마이드
(오노 제약 특허 #J57106-651, 제373페이지 참조)
자기식으로 교반시킨 1-브로모노난(Aldrich사제, 40g, 0.193M)과 트리페닐포스핀(131.3g, 0.382몰)의 현탁액을 100
Figure kpo00053
(오일욕조)에서 2시간 동안 가열시켰다. 이어서, 생성된 균일한 용액을 냉각시키고, 에테르(8X)를 첨가해서 연마 처리하여 대부분의 미반응 트리페닐포스핀을 제거했다. 얻어진 점성 검(gum)을 CH2Cl2중에 용해시키고, 진공중에서 농축시켜서, 담황색이고, 극히 흡습성인 발포체 형태로 표제의 포스포늄염 85g(80.1%)을 얻었다.
TLC(순수한 CH2Cl2) Rf=0.78, PMA.
B. (Z)-메틸-4-(1-데세닐)벤조에이트
(참고 문헌: 표제 A의 화합물의 제조에 관한 문헌과 동일)
무수 THF 200ml중에 용해시킨 표제 A의 포스포늄염(18.22g, 0.0332M)의 혼합물에 -78
Figure kpo00054
에서 아루곤 분위기하에 교반시키면서 n-BuLi(2.1M 용액 17.6ml, 0.037M)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 건조 헥사메틸포스포러스 트리아미드(HMPA) 29.0ml을 오렌지색 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 더 교반시킨 후, 무수 THF 32ml중의 p-포르밀메틸벤조에이트(4.816g, 0.029몰)을 -78
Figure kpo00055
에서 1.5시간에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 30분에 걸쳐서 0
Figure kpo00056
(얼음 욕조)로 가온하였다. 여기에, 물 80ml를 첨가하고, 이 혼합물을 아세트산 에틸을 사용해서 추출했다. 유기층을 포화 NH4Cl, 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공중에서 농축시켜서 황색 고상물 18.2g을 얻었으며, 이것을 헥산: CH2Cl2(9:1)를 용출제로 하여 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공중에서 농축시켜서 담황색 유상물로서 표제의 위티그(Wittig) 반응 생성물 3.77g(47%)을 얻었다.
TLC(헥산-EtOAc(9:1)), Rf=0.43, PMA.
H1NMR(60MHz, CDCl3), δ0.87(3H,t,-(CH2)CH3).
C. (Z)-4-(1-데세닐)벤조산
(참고문헌 : 표제 A 화합물의 제조에 관한 문헌과 동일)
CH3OH 60ml와 THF 10ml중의 표제 B의 메틸에스테르(3.7g, 0.0135M)의 교반 용액에 2.0N NaOH 용액 21ml을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 70
Figure kpo00057
로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 진공중에서 농축시켜서 얻은 백색 고상물을 EtOAc중에 용해시킨 뒤, 5% KHSO4와 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이것을 진공중에서 농축시켜서 백색 고상물을 얻고, 이 고상물을 석유 에테르중에서 슬러리화시키고, 이어서 이 슬러리를 여과하여 백색 결정으로서 표제의 유리산을 얻었다.
유점=71
Figure kpo00058
-73
Figure kpo00059
, 3.03g(84.4%)
TLC(헥산-EtOAc(2:1)) Rf=0.24, PMA.
H1NMR(60MHz, CDCl3), δ0.87(3H,t,-(CH2)7CH3)
C17H24O2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 78.42, H ; 9.29
실측치 : C ; 78.29, H ; 9.32
D. (Z)-4-(1-데세닐)-N-벤질옥시벤즈아미드
건조 CH2Cl235ml중의 C의 표제 산(3.03g, 11.64mM)의 교반 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(1.89g,13.97mM, 1.2당량)과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(2.88g, 13.97mM, 1.2당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 1시간동안 방치시킨 후, O-벤질히드록실아민염산염(4.64g, 29.1mM, 2.5당량)과 Et3N(4.06ml, 29.1mM, 2.5당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 두 시간 더 교반시켰다. 조(粗) 혼합물은 여과시키고(2회), 증발시킨 후, 아세트산에틸에 용해시키고, 다시 여과시킨 다음, 이어서 5% KHSO4,포화 NaHCO3및 염수로 계속해서 세척했다. 진공중에서 농축시켜서 얻은 백색 고상물을 헥산-EtOAc(9:1)을 용출제로 하여 LPS-1 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공중에서 농축시켜 백색 고상물을 얻었으며, 이 고상물을 아세트산 에틸-헥산으로 1회 재결정시켜서 융점이 70
Figure kpo00060
-71
Figure kpo00061
인 백색 결정성 고상물로서 목적하는 표제의 O-벤질히드록사메이트 3.79g(89.1%)을 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(270MHz, CDCl3)스펙트럼 데이터를 나타냈다.
TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf(생성물)=0.71, UV+PMA.
C24H31NO2에 대한 원소분석
계산치 : C ; 78.86, H ; 8.55, N ; 3.83
실측치 : C ; 79.11, H ; 8.66, N ; 3.88
E. (Z)-4-(1-데세닐)-N-벤질옥시-N-메틸벤즈아미드
건조 톨루엔 5ml중의 D의 표제 벤질히드록사메이트(600mg, 1.64mM) 용액에 미리 세척한 NaH(45mg, 1.80mM)을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 과량의 요오드화메틸(0.313ml, 4.92mM, 3당량)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 5% KHSO4와 아세트산에틸 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜서 얻은 황색 유상물을 석유 에테르-에테르(3 : 2)를 용출제로 하여 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 크로마토그라피하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 담황색 유상물로서 표제의 N-메틸화 화합물 600mg(96%)을 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(60MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이타를 나타냈다.
TLC(석유 에테르-에테르(1 : 1)) R(생성물)=0.45, UV+PMA.
F. 4-데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
CH3OH 10ml중에 용해시킨 E의 표제 N-메틸히드록사메이트 600mg의 용액을 통해 아르곤을 5분 동안 버블링(bubbling)시킨 다음, 탄소 기재 20% 수산화팔라듐 촉매(100mg, 15중량%)을 첨가하고, 수소 존재하에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통하여 여과시키고, 증발시킨 다음, EtOAc중에 용해시키고, Whatman LPS-1 실리카겔의 작은 충전물을 통해 여과하고, 증발시켜서 회색의 결정성 고상물을 얻었다. EtOAc-Hex로 1회 재결정해서 회색의 결정으로서 목적하는 N-메틸히드록사민산 386mg(85%)을 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(CDCl3, 270MHz) 스펙트럼 데이터를 나타냈다.
TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.56, UV+PMA.
융점=61
Figure kpo00062
-63
Figure kpo00063
C18H29NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 74.18, H ; 10.03, N ; 4.81
실측치 : C ; 74.07, H ; 10.02, N ; 4.81
[실시예 2]
(Z)-4-[[4-(1-데세닐)벤조일]히드록시아미노]부탄산
A. O-테트라히드로피란-2-일히드록실아민
온화하게 가열하면서 N-히드록시프탈이미드(10.0g, 61.4mM)를 건조 CH2Cl270ml와 디옥산 80ml중에 용해시키고, 이어서, 디히드로피란(6.16ml, 67.6mM, 1.1당량)과 p-톨루엔술폰산 일수화물(200mg, 2중량%)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 이어서 포화 NaHCO3(2회)와 염수로 계속해서 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 증발시켜서 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 헥산을 첨가해서 연마 처리하고, 이어서 여과시켜서 융점이 123
Figure kpo00064
-125
Figure kpo00065
인 백색 고상물로서 O-테트라히드로피라닐 히드록시프탈이미드 13.43g(89%)을 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(60MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터를 나타냈다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)), Rf=0.75, UV+PMA.
건조 벤젠 30ml중의 O-THP 히드록시프탈이미드(13.0g, 52.6mM)의 교반 용액에 메틸 히드라진(2.82ml, 53.0mM)을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 80
Figure kpo00066
하에 15분 동안 가열시켰다. 혼합물을 여과하고, 용적이 50ml가 될 때까지 농축시킨 후, 진공 증류시켜서 맑은 무색 유상물로서 목적하는 THP-히드록실아민 5.46g,(89%)을 얻었다. 비점=70
Figure kpo00067
(10mmHg).
주 : 화합물은 아르곤 분위기의 냉동기 중에서 냉각시켰을 때 결정화되었다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.31, UV+PMA.
B. (Z)-4-(1-데세닐)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤즈아미드
건조 CH2Cl215ml중의 실시예 1C의 표제 산(10.g, 3.84mM) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(623mg, 4.61mM, 1.2당량)과 DCC(951mg, 4.61mM, 1.2당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. O-THP 히드록실아민(900mg, 7.68mM, 2당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨 다음, 아세트산에틸에 용해시키고, 다시 여과시키고, 증발시킨 후, 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨다음, 아세트산에틸에 용해시키고, 다시 여과시키고, 증발시킨 후, Hex-EtOAc(8:2)를 용출제로 하여 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 맑은 무색 유상물로서 커플링된 표제의 화합물 890mg(69%)을 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(CDCl3, 270MHz) 스펙트럼 데이터를 나타냈다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.67, UV+PMA.
C. (Z)-4-[[4-(1-데세닐)벤조일]테트라히드로피란-2-일옥시아미노]부탄산, 에틸에테르
미리 세척한 NaH(70mg, 2.9mM, 1.2당량)를 건조 톨루엔 10ml중의 B의 표제 THP-히드록사메이트(870mg, 2.42mM) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 15분간 동안 교반시켰다. 에틸-4-요오드부티레이트(1.76g, 7.26mM, 3당량)을 첨가하고, 혼합물을 철야 환류시켰다. 혼합물을 5% KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 증발시켜 유상물을 얻었다. 조(組) 유상물을 중성 알루미나(act.=1)를 통해 Hex-아세톤(8 : 2)으로 용출시켜 잔류하는 출발 물질을 제거했다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 맑은 유상물로서 목적하는 표제의 N-알킬화 생성물 1.059g(92%)을 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(CDCl3, 270MHz) 스펙트럼 데이타를 나타냈다. TLC(Hex-아세톤(8 : 2)) Rf=0.42, UV+PMA.
D. (Z)-4-[[4-(1-데세닐)벤조일]히드록시아미노]부탄산, 에틸에스테르
HOAC : THF : H2O(3 : 2 : 2) 60ml중의 C의 표제 O-THP 히드록사메이트(1.041g, 2.20mM)의 교반 혼합물을 아르곤 분위기 하에 55
Figure kpo00068
에서 철야 가열하였다. 이 혼합물을 이어서 포화 NaHCO3와 EtOAc사이에 조심스럽게 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 황색 유상물로서 목적하는 표제의 조 히드록삼산 897mg을 얻었다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.56, UV+PMA, 생성물은 기준선에 줄무늬를 나타냈다.
E. (Z)-4-[[4-(1-데세닐)벤조일]히드록시아미노]부탄산
디옥산 10ml중의 D의 표제 조 에틸 에스테르 879mg 용액에 1.0N LiOH용액 (4.4ml, 2당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 이어서 5%의 KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척시키고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 고상물을 얻었다. EtOAc-Hex로 1회 재결정시켜 밀짚 색깔의 결정으로서 목적하는 히드록삼산 638mg(최종 2단계에서 합친 분석 수율80%)을 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(CDCl3, 270MHz) 스펙트럼 데이터를 나타냈고, 그 융점은 81
Figure kpo00069
-83
Figure kpo00070
이었다. TLC(EtOAc) Rf=0.34, UV+PMA.
C21H31NO4에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 69.77, H ; 8.64, N ; 3.88
실측치 : C ; 69.94, H ; 8.70, N ; 3.70
[실시예 3]
(Z)-4-[[4-(1-데세닐)벤조일]히드록시아미노]부탄산
A. 4-클로로-N-벤질옥시-부티르아미드
무수 CH2Cl2200ml중의 O-벤질히드록시아민 염산염(22.69g, 0.1418M)과 2,6-루티딘(33ml, 0.2836M)의 용액을 0
Figure kpo00071
로 냉각시키고, 클로로부티릴 클로라이드(15.9ml, 0.1418M)을 아르곤 분위기하에 적가했다. 이 황색 혼합물을 5% KHSO4용액에 첨가하기 전에, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 이어서 진공 중에서 농축시켜서 얻은 백색 고상물을 막자 사발중에서 모르타르를 사용해서 미세하게 분쇄시키고, 헥산을 사용해서 헹구고, 여과해서 융점이 58
Figure kpo00072
-61
Figure kpo00073
인 백색 분말로서의 표제의 클로르아미드 32g(99%)를 얻었으며, 이것의 NMR(CDCl3, 60MHz) 스펙트럼 데이터는 목적 화합물과 일치하였다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)), Rf=0.36, PMA+UV.
B. N-벤질옥시-피페리드-2-온
무수 벤젠 100ml중의 NaH(헥산으로 미리 세척했음, 1.9g, 79.1mM)의 자기식으로 교반시킨 현탁액에 건조 벤젠 25ml중의 표제 A의 클로로아미드(15g, 65.9mM)를 실온에서 적가했다. 이 혼합물을 75
Figure kpo00074
(오일 욕조)로 가열하였다. 3시간 후, 미리 세척한 NaH 100mg(4.12mM)을 다시 첨가하고, 3시간 동안 더 가열하였다. 이 혼합물을 이어서 찬 5% KHSO4와 아세트산 에틸에 조심스럽게 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 백색 고상물 12.6g을 얻었다. 이것을 헥산을 사용하여 연마 처리하고, 이어서, 아세트산에틸-헥산을 사용해서 재결정시켜 융점이 80
Figure kpo00075
-81
Figure kpo00076
인 백색 과립 결정으로서 표제의 히드록사메이트 6.05g(48%)을 얻었으며, 이것의 NMR 스펙트럼 데이터는 표제 화합물의 그것과 일치했다. 또한, 생성물은 플래쉬 크로마토그라피에 의해 모액으로부터 단리시킬 수 있었다.
C. N-히드록시-피페리드-2-온
건조 파르(Parr) 병에 무수 에탄올 6ml중에 용해시킨 표제 B의 히드록사메이트(4.0g, 20.9mM)를 넣었다. 5분 동안 용액에 아르곤으로 버블링시키고, 탄소 기재 20% Pd(OH)(480mg, 12중량%)를 첨가했다. 반응 혼합물을 파르 장치에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 건조 셀라이트로 덮은 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시켜서 융점이 82
Figure kpo00077
-83
Figure kpo00078
인 회색의 결정성 고상물로서 목적하는 표제의 히드록삼산 2.05g(97%)을 얻었으며, 이 고상물이 H1-NMR 스펙트럼 데이터는 표제 혼합물의 그것과 일치하였다. TLC(CH2Cl2-CH3OH(9:1)), Rf=0.30, UV와 PMA, 단일 반점(spot).
D. N-메틸티오메톡시-피페리드-2-온
DMF 25ml 중의 표제 C의 히드록삼산(2.0g, 19.8mM)과 클로로메틸 메틸술파이드(1.97ml, 23.5mM)의 교반 혼합물에 분말상 K2CO3(4.14g, 30mM)을 아르곤 분위기하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 황색 혼합물을 5% KHSO4와 아세트산에틸 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 담황색 결정성 고상물을 얻었다. 이 고상물을 석유 에테르 중에서 슬러리화하고, 여과시켜서 융점이 64
Figure kpo00079
-66
Figure kpo00080
인 백색 결정성 고상물로서 목적하는 표제의 티오에테르 1.59g(50%)을 얻었으며, 이 고상물의 H1-NMR(270MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다. TLC(Hex-아세톤(7:3)), Rf=0.32, PMA 단일 반점.
E. 4-(N-메틸티오메톡시아미노)부탄산, 리튬염
디옥산 10ml중의 D의 표제 메틸티오메틸 에테르(1.45g, 8.99mM)의 교반 혼합물에 1.0N 수산화리튬 용액(18ml, 18mM, 2당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 철야 교반시켰다. 이 혼합물을 이어서 빙초산 몇 방울을 첨가하여 pH 8.0으로 산성화시켰으며, 표제의 조 리튬염은 후속 커플링 단계에 직접 사용하였다.
F. (Z)-4-[[4-(1-데세닐)벤조일]메틸티오메톡시아미노]부탄산
아세톤 28ml중의 실시예 1, C의 표제 산(2.16g, 8.3mM)과 Et3N(1.27ml, 9.13mM)의 교반 혼합물에 -10
Figure kpo00081
및 아르곤 분위기하에 이소부틸클로로포르메이트(1.24ml, 9.13mM, 1.1당량)을 첨가하고, 혼합물을 -10
Figure kpo00082
에서 30분 동안 교반시켰다(건조 얼음/아세톤). 생성된 혼합 무수물 용액을 이어서 -15
Figure kpo00083
에서 E의 표제 리튬염의 디옥산 용액중에서 여과시키고, -15
Figure kpo00084
에서 10분 동안 교반시킨 후, 실온에서 철야 방치했다. 반응 혼합물을 5% KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 담황색 유상물을 얻었다. F의 표제 아미드 조 반응 혼합물을 후속 메틸 에스테르 제조공정에 직접 사용했다. TLC(CH2Cl2-CH3OH(9:1)), Rf=0.19, UV+PMA.
G. (Z)-4-[[4-(1-데세닐)벤조일]메틸티오메톡시아미노]부탄산, 메틸 에스테르
디아조메탄의 에테르성 용액을 F의 표제 조(粗) 산을 에테르 50ml중의 교반 냉각시킨(0
Figure kpo00085
, 얼음-물) 혼합물에 피펫으로 소량씩 첨가했다. 0
Figure kpo00086
에서 1시간, 혼합물을 증발시켜서 얻은 유상물 3.55g을 EtOAc-헥산(2:8)을 용출제로 하여 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피시켜서 맑은 유상물로서 표제의 메틸 에스테르(655mg, 산에서 에스테르로의 전체 전환율 : 18%)를 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 H-NMR(CDCl3, 60MHz) 스펙트럼 데이터를 나타냈다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.65, UV+PMA 단일 반점.
H. (Z)-4-[[4-(1-데세닐)벤조일]히드록시아미노]부탄산
(나라사카 케이.(Narasaka K.)등, Bull. Chem. Soc. Japan, 45, 3724페이지(1972년) 참조).
1) 1% 아세톤 수용액 5ml중의 G의 표제 에스테르(523mg, 1.24mM)의 교반 용액에 CuO(198mg, 2.47mM, 2당량)와 CuCl2·2H2O(211mg, 1.24mM, 1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시키고, 이어서 2.5시간 동안 환류시켰다. 흑색 조 혼합물을 EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 포화 NH4Cl용액(3회)으로 세척하고, 무수MgSO4상에서 건조시켰다. 영액을 진공 중에서 농축시켜서 얻은 암록색 유상물을 EtOAc에 용해시키고, 1.0M H2SO4로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 갈색 유상물 464mg을 얻었다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)), 생성물은 줄무늬를 나타냄, UV+PMA)결과, 1종 이상의 극성 불순물이 존재하는 것으로 나타났다. 조 생성물을 후속 메틸에스테르의 가수분해 공정에 직접 사용했다.
2) 디옥산 4ml중의 조메틸 에스테스(464ml, 1.24mM)의 교반 용액에 1.0N LiOH용액(2.5ml, 2.5mM)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 5% KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 오렌지색 유상물을 얻었다. 아세트산 에틸-헥산으로 1회 재결정시켜서 보다 극성이 큰 기준선 불순물을 함유하는 표제의 조 히드록삼산 305mg을 얻었다. HP-20칼럼을 사용해서 이 불순물을 제거했다.
조 산 302mg을 1.0N LiOH 2ml에 용해시켜서 이리튬염을 제조하였다. 이 용액을 HP-20칼럼(상용적 200ml, 칼럼 직경 2.54cm) 상에서 H2O(100%)로의 구배로 용출시켜 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 진공 중에서 농축시켜 황갈색 유상물 175mg을 얻었다. 이 유상물을 H2O 5ml중에 용해시키고, 5% KHSO4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 엷은 황갈색 결정성 고상물을 얻었다. EtOAc-Hex로 1회 재결정시켜서 황갈색 결정(융점=70
Figure kpo00087
-72
Figure kpo00088
)으로서 표제의 히드록삼산 157mg(35%)을 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(270MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터를 나타냈다. TLC(i-PrOH-NH4OH·H2O(7:2:1), Rf=0.54, UV+PMA):단일 반점.
C21H31NO4에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 69.78, H ; 8.64, N ; 3.87
실측치 : C ; 69.90, H ; 8.58, N ; 3.91
[실시예 4]
4-[(3-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산
A. 3-포르밀 메틸벤조에이트
건조 THF 30ml중의 3-카르복시벤즈알데히드(팔쯔 앤드 바우어(Pfaltz ＆ Bauer)사 제품, 1.0g, 6.66mM)의 교반 용액에 디아조메탄의 에테르성 용액을 0
Figure kpo00089
에서 피펫 분량으로 첨가시켰다. TLC로 반응 완결을 확인한 후에, 반응 혼합물을 진공 증발시켜서 저 융점의 황색 결정 고상물로서 목적하는 표제의 메틸 에스테르 1.0g(92%)을 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR 스펙트럼 데이터를 나타냈다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)), Rf=0.84, UV+PMA.
B. (Z)-메틸 3-(1-데세닐)벤조에이트
아르곤 분위기하에 -78
Figure kpo00090
(드라이아이스/아세톤)로 유지시킨 무수 THF 42ml중에 교반시킨 포스포늄염 CH3(CH2)8P+Ph3Br-(실시예 1의 A에서 기술한 바와같이 제조함, 4.72g, 8.6mM, 1.4당량)의 교반 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬 2.5M 용액(2.44ml, 6.09mM, 1당량)을 적가했다. 첨가 종료 15분 후, HMPA(6.34ml, 36.55mM, 6당량)을 등황색 용액에 첨가하고, 이어서 THF 10ml중의 A의 표제 알데히드(1.0g, 6.09mM)를 1.0시간에 걸쳐서 적가했다. 이 혼합물을 30분에 걸쳐서 0
Figure kpo00091
(얼음 욕조)로 가온하고, 이어서, 물 100ml에 첨가하였다. 이 용액을 아세트산에틸을 사용해서 추출하고, 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, 진공 중에서 증발시켜서 유상물을 얻었다. 조 유상물을 헥산-CH2Cl2(8:2)를 용출제로 하여 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 무색 유상물로서 목적하는 표제의 위티그 반응 생성물 1.36g(86%)를 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(CDCl3, 60MHz) 스펙트럼 데이터를 나타냈다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)), Rf=0.90, UV+PMA.
C. (Z)-3-(1-데세닐)벤조산
아르곤 분위기하에 디옥산 20ml중 B의 표제 메틸 에스테르(1.409g, 5.13mM)의 교반 혼합물에 1.0N LiOH(7.7ml,7.7mM, 1.5당량)를 첨가하고, 혼합물을 50
Figure kpo00092
(오일 욕조)에서 75분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 5% KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 증류시켜서 저 융점의 백색 결정성 고상물로서 목적하는 표제의 산 1.36g(99%)을 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(CDCl3, 60MHz) 스펙트럼 데이터를 나타냈다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)), Rf(산)=0.51, UV+PMA.
D(1). 4-(N-벤질옥시아미노)부탄산, 리튬염
아르곤 분위기하에 p-디옥산 20ml중의 실시예 3의 B로부터 얻은 표제의 보호된 히드록삼산(1.5g, 7.8mM)의 교반 용액에 1.0N LiOH(15.7ml, 15.7mM)를 첨가하였다. 이어서, 황색 용액을 4시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 빙초산 몇 방울을 첨가해서 pH 8.0으로 산성화시켰다. 이어서, 표제의 조 생성 혼합물을 후속 단계에 사용하였다. TLC(CH2Cl2-CH3OH(1:1), Rf=0.31, UV+PMA)는 1개 이상의 극성 생성물들의 반점으로 나타났다.
D(2).(Z)-4-[[3-(1-데세닐)벤조일]벤질옥시아미노]부탄산, 메틸 에스테르
-10
Figure kpo00093
(드라이아이스/아세톤)에서, 아세톤 20ml 및 Et3N(590μl,5.7mM, 1.1당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 -10
Figure kpo00094
에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디옥산(7.11mM, 1.4당량)중의 D(1)의 표제 리튬염(PhCH2ONH(CH2)3CO2 -Li+)의 교반, 냉각(-10
Figure kpo00095
)용액 중에서 여과하고, 이어서 실온에서 아르곤 분위기하에 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 5% KHSO4와 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 유상물을 얻었다. TLC(CH2Cl2-CH3OH(9:1)) Rf(산)=0.41, UV+PMA.
E. 4-[(3-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산, 메틸 에스테르
무수 에탄올 30ml중의 D의 표제 벤질 히드록사메이트(1.34g, 2.9mM)의 용액에 아르곤으로 5분 동안 버블링시키고, 이어서, 탄소 기재 20% 수산화팔라듐 촉매 162mg을 첨가하고, 수소 존재하에 철야 교반시켰다. 혼합물을 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 셀라이트로 층을 이룬 플러그를 통하여 여과시키고, 이어서 증발시켜서 갈색 유상물을 얻었다. 벤젠-EtOAc(9:1)을 용출제로 하여 LPS-1 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피시킨 결과, 맑은 유상물로서 목적하는 표제의 히드록삼산 350mg(32%)을 얻었다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.61, UV+PMA.
F. 4-[(3-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산
디옥산 5ml중의 E의 표제 메틸 에스테르(350m, 0.927mM)의 교반 용액에 1.0N LiOH(1.9ml,1.9mM, 2당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 맑은 황색 용액을 5% KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시켜서 회백색의 결정성 고상물을 얻었다. 아세트산에틸-헥산으로 1회재결정시켜서 밀짚 색깔의 결정으로서 목적하는 표제의 산 191mg(57%)을 얻었으며(융점 77
Figure kpo00096
-79
Figure kpo00097
), 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(270MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터를 나타냈다.
C21H33NO4에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 69.39, H ; 9.15, N ; 3.85
실측치 : C ; 69.18, H ; 9.14, N ; 3.82
[실시예 5]
4-[(2-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산, 이리튬염
A. 2-포르밀 메틸벤조에이트
0
Figure kpo00098
에서 에테르 100ml 및 THF 5ml중에 교반시킨 2-카르복시벤즈알데히드(5.0g,33.3mM)의 교반 용액에 피펫 분량으로 메틸 에스테르 형성이 완결될 때(즉, 엷은 황색이 지속될 때)까지 디아조메탄의 에테르성 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 증발시켜서 담황색 유상물로서, 목적하는 표제의 알데히드 5.48g(98%)을 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(CDCl3, 60MHz) 스펙트럼 데이터를 나타냈다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf(생성물)=0.83, UV+PMA, 단일 반점.
B. 메틸-2-(1-데세닐)벤조에이트
건조 THF 125ml중의 노닐트리페닐포스포늄 브로마이드(실시예 1의 A에 기재된 바와 같이 제조)(12.09g, 22mM, 1.2당량)의 교반, 냉각(-78
Figure kpo00099
, 건조 얼음/ 아세톤) 용액에 아르곤 분위기 하에 헥산 중의 n-BuLi 2.5M용액(7.32ml, 18.3mM,1당량)을 적가했다. 첨가 종료 20분 후, HMPA(19ml, 110mM, 6당량)를 첨가하고, 이어서 THF 25ml중의 A의 표제 알데히드(3.0g, 183mM)를 1.5시간에 걸쳐서 적가했다. 혼합물을 30분에 걸쳐서 0
Figure kpo00100
(얼음 욕조)로 가온하고, 이어서 물 200ml에 첨가하고, 아세트산 에틸을 사용해서 추출하였다(2회). 유기상을 포화 NH4Cl용액을 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시켜서 진한 갈색 유상물을 얻었다. 조 유상물을 Hex-CH2Cl2(8:2)를 용출제로 하여 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 증발시켜서 맑은 유상물로서 목적하는 표제의 위티그 반응 생성물(시스 및 트란스 이성질체들의 혼합물이 얻어짐) 1.65g(33%)을 얻었으며, 이것은 표제 화합물과 일치하는 NMR(CDCl3, 60MHz) 스펙트럼 데이터를 나타냈다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf(생성물)=0.90, UV+PMA, 단일 반점.
C. 2-(1-데세닐)벤조산
디옥산 30ml중의 B의 표제 메틸 에스테르(1.61g, 5.87mM)의 교반 용액에 1.0N LiOH용액(11.7ml, 11.7mM,2당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 75
Figure kpo00101
(오일 욕조)에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 5% KHSO4과 EtOAc사이에 분배시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증류시켜서 담황색 유상물로서 목적하는 표제의 산 1.5g(98%)을 얻었으며, 이것의 NMR(CDCl3, 60MHz) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하였다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)), Rf(생성물)=0.51, UV+PMA, 단일 반점.
D. 4-(벤질옥시아미노)부탄산, 테트라부틸암모늄염
디옥산 50ml중의 실시예 3의 B에서 제조한 화합물(5.74g, 30.0mM)의 교반 용액에 아르곤 분위기하에 수산화테트라부틸암모늄(36mM, 40%용액 23.4ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 과량의 염기를 1.0N 염산(6ml,6mM)으로 중화시키고, 이어서 조 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 CH2CN으로 공비 증류(4회)시켜서 완전하게 건조시킨 후, 진공하에 보존시켰다.
TLC(CH2Cl2-CH3OH(9:1)) Rf(생성물)=0.48, UV+PMA, 단일 반점.
E. 4-[[2-(1-데세닐)벤조일]벤질옥시아미노]부탄산, 메틸 에스테르
건조 CH2Cl210ml중의 C의 표제 산(1.65ml, 6.34mM)의 냉각(0
Figure kpo00102
, 얼음 욕조) 용액에 Et3N(0.976ml, 7.0mM, 1당량) 및 디에틸클로로포스페이트(1.01ml, 7.0mM, 1.1당량)를 첨가했다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 염화메틸렌 5ml중의 D의 표제 염 5g을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 5% KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증류시켜서 조 유상물을 얻었다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.23, UV+PMA.
표제의 메틸 에스테르를 제조하기 위해서, 상기 조 유상물을 에테르 45ml와 THF 5ml에 용해시키고, 0
Figure kpo00103
(얼음 욕조)로 냉각시키고, 디아조메탄의 에테르성 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시켜서 얻은 유상물 3.33g을 CH2Cl2에 용해시킨 후, Hex-아세톤(9:1)을 용출제로 하여 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 증발시켜서 담황색의 유상물로서 목적하는 표제의 히드록사메이트 메틸 에스테르 419mg(14.2%)을 얻었으며, 이것의 NMR(CDCl3, 60MHz) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다. TLC(EtOAc-Hex(9:1)) Rf=0.72, 두 이성질체 모두 나타남, UV+PMA.
F. 4-[(2-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산, 메틸 에스테르
무수 에탄올 15ml중의 E의 표제 벤질히드록사메이트(393mg, 0.844mM)의 용액을 통해 아르곤으로 버블링시키고, 이어서 탄소 기재 20% 수산화팔라듐 촉매 59mg을 첨가한 다음, 혼합물을 파르 장치에서 수소 존재하에 7시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 셀라이트의 층상 플러그와 Whatman LPS-1 실리카겔을 통해 여과시킨 다음, 증발시켜서 황갈색 유상물로서 목적하는 표제의 히드록삼산 300mg(94%)를 얻었으며, 이것의 NMR(60MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.52, UV+PMA.
G. 4-[(2-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산, 이리튬염
디옥산 4ml중의 F의 표제 메틸에스테르(300ml, 0.795mM)의 교반 용액에 1.0N LiOH용액(1.6ml, 1.6mM, 2당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르를 사용하여 추출하고(비극성 불순물을 제거시키기 위함), 수용액층을 1.0N HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 이어서, 아세트산에틸을 사용해서 재추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시켜서 갈색 유상물을 얻었다. TLC(CH2Cl2-CH3OH(9:1)) Rf(산)=0.11, UV+PMA.
조 유상물을 1.0N LiOH 3ml에 용해시키고, HP-20상에서 순수한 물→H2O→CH3CN(50:50)의 구배로 용출시켜 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고, 동결건조시켜서 백색 분말로서 목적하는 표제의 산 120mg(40%)을 얻었으며, 이것의 NMR스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
C21H31NO4Li2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 67.19, H ; 8.32, N ; 3.73
실측치 : C ; 67.58, H ; 8.77, N ; 3.72
[실시예 6]
4-[(2-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산, 에틸에스테르
A. (Z)-4-[[(4-(1-데세닐)벤조일]히드록시아미노]부탄산, 에틸에스테르
미리 세척한 수소화 나트륨(188m, 7.52mM, 1.1당량)을 건조 톨루엔 14ml중의 실시예 1의 D에서 제조된 히드록사메이트(2.5g, 6.84mM)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 에틸-4-요오도부티레이트(3.31g, 13.68mM, 2.0당량)을 첨가하고, 혼합물을 철야 환류시켰다. 조 혼합물을 냉각시키고, 5% KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 유상물을 얻었다. 이 유상물을 CH2Cl2에 용해시키고, 석유 에테르-에테르(3:2)를 용출체로 하여 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증류시켜서 담황색 유상물로서 목적하는 표제의 알킬화 생성물 2.82g(86%)을 얻었으며, 이것의 NMR(270MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다. TLC(CH2Cl2-EtOAc(9:1)), Rf(생성물)=0.52, UV+PMA.
B. 4-[(4-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산, 에틸에테르
무수 에탄올 10ml중의 B의 표제 히드록사메이트(481mg, 1.003mM)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 버블링시킨 다음, 탄소 기재 20% 수산화팔라듐 촉매 58mg을 첨가하고, 수소 존재하에 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 LPS-1 실리카겔상에서 층상 플러그를 통해 여과시키고, 증발시켜서 얻은 백색 고상물을 EtOAc-Hex를 사용하여 재결정시켜서 융점이 68
Figure kpo00104
-69
Figure kpo00105
인 백색 결정성 고상물로서 목적하는 표제의 히드록삼산 340mg(87%)을 얻었으며, 이것의 NMR(270MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.43, UV+PMA.
C23H37NO4에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 70.55, H ; 9.52, N ; 3.58
실측치 : C ; 70.64, H ; 9.59, N ; 3.45
[실시예 7]
(Z)-4-[[(4-(1-데세닐)벤조일]메톡시아미노]부탄산 디시클로헥실아민염(1:1)
A. (Z)-4-(1-데세닐)-N-메톡시벤즈아미드
건조 CH2Cl220ml중의 실시예 1의 C에서 제조된 벤조산(2.0g, 7.68mM)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(1.25g, 9.22mM, 1.2당량)과 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.90g, 9.22mM, 1.2당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 메톡실아민 염산염(1.28g, 15.36mM, 2당량)과 트리에틸아민(2.14ml, 15.36mM, 2당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 여과시키고, 증발시킨 후, 아세트산 에틸에 용해시킨 후, 다시 여과시켰다. 유기상을 5% KHSO4, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 계속해서 세척하고, 이어서, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시켜서 유상물을 얻었다. 조 유상물을 헥산-아세트산에틸(7:3)을 용출제로 하여 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 증발시켜서 저 융점의 백색 고상물로서 목적하는 표제 화합물 2.023g(91%)(시스 이성질체 1.664g 및 트란스 이성질체 359mg)을 얻었으며, 이것의 NMR(CDCl3, 60MHz) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.39, UV+PMA.
B. (Z)-4-[[(4-(1-데세닐)벤조일]메톡시아미노]부탄산, 에틸에스테르
건조 톨루엔 6ml중의 A의 표제 메틸 히드록사메이트(400mg, 1.38mM)의 용액에 미리 세척한 NaH(38mg, 1.52mM)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 에틸-4-요오드부티레이트(668mg, 2.76mM)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 철야 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 5% KHSO4와 아세트산에틸 사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 증류시켜서 유상물을 얻었다. 조 유상물을 석유 에테르-Et2O(3:2)를 용출제로 하여 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 담황색 유상물로서 목적하는 표제의 N-알킬화 생성물을 얻었으며, 이것의 NMR(CDCl3, 210MHz) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다. TLC(CH2Cl2-EtOAc(9:1)) Rf(생성물)=0.57, UV+PMA, 단일 반점.
C.(Z)-4-[[(4-(1-데세닐)벤조일]메톡시아미노]부탄산
디옥산 10ml중의 B의 표제 에틸 에스테르(435m, 1.08mM)의 용액에 1.0N LiOH(2.20ml, 2당량)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 이어서 5% KHSO4와 아세트산에틸 사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시켜서 유상물을 얻었다. 조 유상물을 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 Hex-아세톤(85:15)과 CH2Cl2-CH3OH(95:5)로 계속해서 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 맑은 유상물로서 목적하는 산 234mg(58%)를 얻었으며, 이것의 NMR(270MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
D. (Z)-4-[[(4-(1-데세닐)벤조일]메톡시아미노]부탄산, 디시클로헥실아민염(1:1)
C의 표제 산을 EtOAc 1ml에 용해시키고, 이 용액을 디시클로헥실아민(126μl, 1.1당량)으로 처리해서 디시클로헥실아민염을 제조했다.이 혼합물을 증발시키고, 이어서, 찬 석유 에테르를 첨가하여 결정화시켜서 디시클로헥실아민염으로서 표제의 메틸 히드록사메이트 309mg(산으로부터의 전환율 89%)을 얻었다.
C34H56N2O4에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 74.34, H ; 10.14, N ; 5.03
실측치 : C ; 73.60, H ; 10.26, N ; 4.94
[실시예 8]
N-(4-아미노-4-옥소부틸)-4-데실-N-히드록시벤즈아미드
A. (Z)-4-[[(4-(1-데세닐)벤조일]벤질옥시아미노]부탄산
디옥산 5ml중의 실시예 6의 A에 기재된 바와 같이 제조한 에틸에스테르(547mg, 1.14mM)의 용액에 1.0N LiOH(2.3ml, 2당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 5% KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시켜서 맑은 유상물로서 표제의 산 489mg(95%)을 얻었으며, 이것의 NMR(60MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다. TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf(산)=0.09, UV+PMA.
B. N-(4-아미노-4-옥소부틸)-4-(1-데세닐)-N-벤질옥시 벤즈아미드
건조 CH3CN 5ml중에 용해시킨 A의 표제 산(489mg, 1.08mM)과 Et3N(181μl, 1.3mM, 1.2당량)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트(169μl, 1.3mM, 1.2당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 진한 NH4OH 3ml로 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 1.0N HCl과 EtOAc사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 증류시켜서 유상물을 얻었다. 조 유상물을 알루미나(중성 활성도=2)상에서 EtOAc-Hex(1:1)와 CH2Cl2-CH3OH(9:1)로 용출시켜 크로마토그라피시키고, 이어서 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 순수한 EtOAc로 용출시킴으로써 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 맑은 유상물로서 표제의 아미드 290mg(59%)을 얻었으며, 이것의 NMR(270MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다. TLC(순수한 EtOAc) Rf=0.14, UV+PMA.
C. N-(4-아미노-4-옥소부틸)-4-데실-N-히드록시벤즈아미드
CH3OH 5ml중의 B의 표제 벤질히드록사메이트 290mg의 용액을 아르곤으로 5분 동안 버블링시킨 다음, 탄소 기재 20% 수산화팔라듐 촉매(35mg, 12중량%)를 첨가하고, H2존재하에 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc에 용해시키고, 무수 Na2SO4분말을 통해 여과시키고, 증발시켜서 회색의 고상물을 얻었다. EtOAc-Hex와 이어서 아세톤-Hex로 2회 재결정시켜서 융점이 131
Figure kpo00106
-133
Figure kpo00107
인 밀짚 색깔의 결정으로서 표제의 아미드 139mg(60%)를 얻었으며, 이것의 NMR(270MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
C21H34N2O3에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 69.58, H ; 9.45, N ; 7.73
실측치 : C ; 69.60, H ; 9.40, N ; 7.63
[실시예 9]
4-[(4-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산
A. (Z)-4-[[(4-(1-데세닐)벤조일]벤질옥시아미노]부탄산
건조 아세톤 20ml중에 자기식으로 교반시킨 벤조산(실시예 1의 C에서 제조)(1.97g, 7.57mM)의 용액에 -10
Figure kpo00108
(드라이아이스/아세톤)에서 아르곤 분위기하에 이소부틸클로로포르메이트(1.1ml, 8.48mM)을 첨가하고, 이어서 Et3N(1.2ml, 7.57mM)을 첨가하였다. 혼합물을 10
Figure kpo00109
에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 실시예 4의 D(1)에 기재된 바와같이 제조한 가수분해 생성물의 냉각 용액(-15
Figure kpo00110
)중으로 여과시켰다. 생성된 혼합물을 -10
Figure kpo00111
(건조 얼음/아세톤)에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 철야 방치시켰다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc와 5% KHSO4사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공중에서 농축시켜서 황색 유기물 5.0g을 얻었다. Whatman LPS-1 실리카겔상에서 CH2Cl2-아세톤(7:1)으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시킨 결과, 백색 고상물로서 목적하는 아미드 680mg(20%)를 얻었으며, 이것의 NMR스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
B. 4-[(4-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산
A의 표제 아미드(680mg, 1.51mM)를 무수 에탄올 20ml에 용해시키고, 이어서 이 용액을 아르곤으로 버블링시켜서 탈기시켰다. 탄소 기재 20% 수산화팔라듐 촉매(82mg, 12중량)을 첨가하고, 혼합물을 H 존재하에 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 조 혼합물을 포장된 건조 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜서 황갈색 고상물을 얻었다. 이것을 EtOAc중에 용해시키고, 포장된 MgSO4(무수물)를 통해 여과시켜서 잔류 촉매를 제거했다. 진공 중에서 농축시킨 결과, 회색 고상물이 얻어졌으며, 이것을 EtOAc-헥산으로 1회 재결정시켜서 융점이 98
Figure kpo00112
-100
Figure kpo00113
인 엷은 자주빛 결정으로서 목적 화합물 410mg(75%)을 얻었으며, 이것의 NMR 데이터는 표제 하합물과 일치하는 것으로 나타났다.
TLC(CH2Cl2-CH3OH(9:1)) Rf=0.23, UV+PMA.
C21H33NO4에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 69.39, H ; 9.15, N ; 3.85
실측치 : C ; 69.57, H ; 9.06, N ; 3.90
[실시예 10]
5-[(4-데실벤조일)히드록시아미노]펜탄산
A. (Z)-4-[[4-(1-데세닐)벤조일]벤질옥시아미노]펜탄산, 에틸에스테르
미리 세척한 NaH(51mg, 2.11mM, 1.1당량)를 건조 톨루엔 10ml중 실시예 1의 D에 기재된 바와 같이 제조한 히드록사메이트(700mg, 1.92mM)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 20분 동안 교반시켰다. 에틸-5-요오도 발레레이트(1.48g, 5.76mM, 3당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 철야 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 5%KHSO4와 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발 시켜서 황색 유상물을 얻었다. 잔류하는 출발 물질은 중성 알루미나(활성도=1)상에서 석유 에테르-에테르(1:1)로 용출시켜 크로마토그라피 시킴으로써 제거하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시키고, 이어서, Whatman LPS-1 실리카겔상에서 석유 에테르-에테르(3:2)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 맑은 유상물으로서 표제의 N-알킬화 생성물 760mg(80%)을 얻었으며, 이것이 NMR(CDCl3, 270MHz) 스펙트럼 데이터는 표제의 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
TLC(석유 에테르-Et2O(1:1)) Rf=0.42, UV+PMA.
B. 5-[(4-데실벤조일)히드록시아미노]펜탄산, 에틸에스테르
메탄올 10ml중의 A의 표제 벤질히드록사메이트 750mg의 용액을 아르곤으로 5분 동안 버블링시키고, 이어서, 탄소 기재 20% 수산화팔라듐 촉매(90mg, 12중량%)을 첨가하고, 혼합물을 H 존재하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시키고, 아세트산 에틸 중에 용해시키고, 무수 MgSO4분말을 통해 여과시킨 후, 증류시켜서 회색 고상물로서 목적하는 표제의 히드록삼산 590mg(95%)을 얻었으며, 이것의 NMR(CDCl3, 60MHz) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
TLC(EtOAc-Hex(1:1) Rf=0.68, UV+PMA.
C. 5-[(4-데실벤조일)히드록시아미노]펜탄산
디옥산 8ml중의 B의 표제 에틸 에스테르(590mg, 1.45mM)의 용액에 1.0N LiOH(2.9ml,2당량)를 첨가하고, 혼합물을 아르콘 분위기하에 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 5% KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 회색 고상물을 얻었다. EtOAc-Hex로 1회 재결정시켜서 엷은 자색 결정으로서 목적하는 표제의 산 439mg(80%, 분석치)을 얻었으며, 이것의 NMR(CDCl3, 60MHz) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
TLC(순수한 EtOAc) Rf=0.44, UV+PMA.
C22H35NO4에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 69.99, H ; 9.35, N ; 3.71
실측치 : C ; 69.94, H ; 9.33, N ; 3.80
[실시예 11]
(4-데실-N-히드록시벤즈아미도)아세트산
A. 4-데실 벤조산
CH3OH 20ml중의 실시예 1의 C에서 제조한 불포화산 1.0g의 용액을 아르곤으로 5분 동안 버블링시켰다. 탄소 기재 10% 팔라듐 촉매를 첨가하고, 혼합물을 파르 장치에서 수소 존재하에 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켜서 백색 고상물로서 목적하는 표제의 포화 산 960ml(97%)을 얻었으며, 이것의 NMR(CDCl3, 60MHz) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.75, UV+PMA.
B. 4-데실-N-벤질옥시벤즈아미드
건조 CH2Cl215ml중의 A의 표제 산(900mg, 3.43mM)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(557mg, 4.12mM, 1.2당량)과 N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(850mg, 4.12mM, 2.5당량)과 0-벤질히드록실아민 염산염(1.37g, 8.58mM, 2.5당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과, 증발시키고, 아세트산에틸 중에 용해시키고, 5% KHSO4와 염수로 계속해서 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 백색 고상물을 얻었다. 조 고상물을 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 헥산-EtOAc(9:1)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시키고, EtOAc-헥산으로 재결정시킨 후 백색 판상 물질로서 목적하는 표제의 벤질히드록사메이트 1.11g(87%)를 얻었다. 융점=82
Figure kpo00114
-83
Figure kpo00115
TLC(EtOAc-Hex(1.1)) Rf=0.59, UV+PMA.
C24H33NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 78.44, H ; 9.05, N ; 3.81
실측치 : C ; 78.32, H ; 9.16, N ; 3.75
C. N-(3-프로필-1-에닐)-4-데실-N-벤질옥시벤즈아미드
건조 톨루엔 6ml중의 B의 표제 벤질히드록사메이트(500mg, 1.36mM)의 용액에 미리 세척한 NaH(36mg, 1.50mM, 1.1당량)를 첨가하고, 용액을 실온에서 20분 동안 교반시킨 후에, 알릴 브로마이드(294μL, 3.4mM, 2.5당량)를 첨가하고, 철야 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 5% KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시켜서 황색 유상물을 얻었다. 조 유상물을 중성 알루미나(act.=1)상에서 석유 에테르-에테르(1:1)로 용출시켜 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 담황색 유상물로서 표제의 N-알킬화 생성물 510mg(92%)을 얻었으며, 이것의 NMR(CDCl3, 270MHz) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
TLC(석유 에테르-에테르(1:1)) Rf=1.59, UV+PMA.
D.( 4-데실-N-벤질옥시벤즈아미도)아세트산, 메틸에스테르
C의 표제 N-알킬벤질히드록사메이트(490mg, 1.202mM)를 EtOAc 6ml 중에 용해시키고, 78
Figure kpo00116
로 냉각시키고, O2로 퍼징시킨 다음, 담청색이 지속될 때까지 이 용액을 통해 오존으로 버블링시켰다. N2로 버블링시키면서 과량의 오존을 퍼징시키고, 이어서, 오존화 용액을 -78
Figure kpo00117
에서 존스 시약 1.0ml로 처리했다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 유기상을 물과 염수로 계속해서 세척하고, 이어서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 조 유상물을 얻었다.
TLC(CH2Cl2-CH3OH(95:5)) Rf(산)=0.21, UV+PMA.
조 생성물을 Et2O 10ml에 용해시키고, 0
Figure kpo00118
(얼음 욕조)로 냉각시키고, 디아조메탄의 에테르성 용액으로 처리했다. 이 혼합물을 증발시키고 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 Hex-EtOAc(9:1)로 용출시켜 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 맑은 유상물로서 목적하는 표제의 메틸에스테르 288mg(전체공정에 대한 수율 : 55%)를 얻었으며, 이것의 NMR(CDCl3, 270MHz) 스펙트럼 데이터는 표제의 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
TLC(Hex-EtOAc(9:1)) Rf(메틸에스테르)=0.10, UV+PMA.
E. ( 4-데실-N-히드록시벤즈아미도)아세트산, 메틸에스테르
CH2OH 8ml중의 D의 표제 벤질히드록사메이트 270mg의 용액을 아르곤으로 5분 동안 버블링시키고, 이어서, 탄소 기재 20% 수산화팔라듐 촉매(32mg, 12중량%)을 첨가하고, 이 혼합물을 H2존재하에 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, EtOAc에 용해시키고, 무수 Na2SO4로 여과시키고, 증발시켜서 보라색의 저융점 결정성 고상물로서 표제의 히드록삼산 213mg(99%)을 얻었다.
TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.58, UV+PMA.
F. ( 4-데실-N-히드록시벤즈아미도)아세트산
디옥산 6ml에 용해시킨 E의 표제 메틸에스테르(210mg, 0.578mM)의 용액에 1.0N LiOH(1.16ml, 1.16mM, 2당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에소 20분 동안 교반시켰다. 혼합물을 5% KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시켜서 회색 고상물을 얻었다. EtOAc-Hex로 1회 재결정시켜서 백색결정으로서 목적하는 표제의 산 166mg(82%)을 얻었으며, 이것의 NMR(270MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
TLC(CH2Cl2-CH3OH(9:1)) Rf=0.10, UV+PMA, 융점=128
Figure kpo00119
-130
Figure kpo00120
.
C19H29NO4에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 68.03, H ; 8.71, N ; 4.18
실측치 : C ; 67.88, H ; 8.89, N ; 4.19
[실시예 12]
4-[[(3-데세닐)벤조일]히드록시아미노]부탄산
A.(Z)-3-(1-데세닐)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤즈아미드
건조 CH2Cl212ml중의 실시예 4의 C에 기재된 바와 같이 제조한 벤조산(800mg, 3.07mM)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(497mg, 3.68mM)과 DCC(759mg, 3.68mM)를 첨가하고, 이 혼합물을 아르콘 분위기하에서 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 실시예 2의 A에 기재된 바와 같이 제조한 O-테트라히드로피란-2-일히드록실아민(719mg, 6.14mM, 2당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 여과 및 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc중에 용해시키고, 여과시키고, 증발시킨 후 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 석유 에테르-에테르(7:3)→(6:4)로 연속해서 용출시켜 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 담황색 유상물로서 목적하는 표제의 O-THP 히드록사메이트 764mg(69%)을 얻었으며, 이것의 NMR(270MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
TLC(Et2O-석유 에테르(1:1)) Rf=0.30, UV+PMA.
B.(Z)-4-[[(4-(1-데세닐)벤조일]테트라히드로피란-2-일옥시아미노]부탄산, 에틸에스테르
미리 세척한 NaH(53mg, 2.21mM, 1.1당량)을 건조 톨루엔 10ml중의 A의 표제 O-THP 히드록사메이트(724mg, 2.01mM)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 에틸-4-요오도부티레이트(1.46g, 6.03mM, 3당량)을 첨가하고, 혼합물을 철야 환류시킨 후, 이어서 5% KHSO4와 아세트산에틸 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 유상물을 얻었다. 조 유상물을 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 Hex-아세톤(95:5)의 혼합물로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시켜서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 담황색 유상물로서 목적하는 표제의 N-알킬화 생성물 637mg(67%)을 얻었으며, 이것이 NMR(270MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물과 일치하는 것으로 나타났다.
TLC(Hex-아세톤(8:2)) Rf=0.47, UV+PMA.
C.4-[[(3-데세닐)벤조일]히드록시아미노]부탄산, 에틸에스테르
HOAc:THF:물(3:2:2) 5ml중의 B의 표제 O-HIHP 히드록사메이트 617mg이 교반 용액을 아르곤 분위기하에 55
Figure kpo00121
로 철야 가열하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 유기상을 포화 NaHCO3용액과 염수로 계속해서 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 담갈색 유상물로서 표제의 조 히드록삼산 514mg을 얻었다.
TLC(EtOAc-Hex(1:1)) Rf=0.52(기준선으로부터 줄무늬로 나타남), UV+PMA.
이 화합물을 더 정제하지 않고 후속 가수분해 공정에 사용하였다.
D.4-[[(3-데세닐)벤조일]히드록시아미노]부탄산
디옥산 6ml중의 C의 표제 에틸에스테르(498mg, 1.26mM)의 용액을 1.0N LiOH(2.52ml, 2당량)로 처리하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 5% KHSO4와 EtOAc사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 유상물을 얻었다. 이 유상물을 냉각 및 스크래칭(scratching)시키면서 헥산을 사용해서 결정화시키고, 이어서 EtOAc0를 사용해서 재결정시켜서 융점이 71
Figure kpo00122
-73
Figure kpo00123
인 밀짚 색깔의 결정으로서 목적하는 표제의 히드록삼산 380mg(최종 2단계에서 분석 수율 :81%)을 얻었으며, 이것의 NMR(270MHz, CDCl3) 스펙트럼 데이터는 표제 화합물을 일치하는 것으로 나타났다.
TLC(CH2Cl2-CH3OH(9:1)) Rf=0.50, UV+PMA.
C21H31NO4에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 69.77, H ; 8.64, N ; 3.88
실측치 : C ; 69.56, H ; 8.71, N ; 3.76
[실시예 13]
3-데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 B에서 p-포르밀메틸 벤조에이트 대신에 m-포르밀메틸 벤조에이트를 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 14]
2-데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 B에서 p-포르밀메틸 벤조에이트 대신에 o-포르밀메틸 벤조에이트를 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 15]
4-데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 16]
4-데실-N-히드록시-N-벤질벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 브롬화벤질을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 17]
4-데실-N-히드록시-N-프로필벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 요오드화프로필을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 18]
4-데실-N-히드록시-N-부틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 요오드화부틸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 19]
4-데실-N-히드록시-N-i-부틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 요오드화 i-부틸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 20]
4-데실-N-히드록시-N-펜틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 요오드화펜틸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 21]
4-데실-N-히드록시-N-헥실벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 요오드화헥실을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 22]
4-데실-N-히드록시-N-펜에틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 브롬화펜에틸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 23]
4-데실-N-히드록시-N-옥틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 요오드화옥틸을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 24]
4-데실-N-히드록시-N-벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 E단계를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 25]
4-데실-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 메톡실아민 염산염을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 26]
4-데실-N-에톡시-N-에틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 에톡실아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 27]
4-데실-N-프로폭시-N-부틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 에톡실아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화부틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 28]
4-데실-N-펜톡시-N-에틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 펜톡실아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 29]
4-데실-N-헥실옥시-N-프로필벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 헥실옥실아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화프로필을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 30]
4-데실-N-에톡시-N-벤질벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 에톡시아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화벤질을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 31]
4-데실-N-프로폭시-N-펜에틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 프로필아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화펜에틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 32]
4-데실-N-부톡시-N-펜틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 히드록실아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화 n-펜틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 33]
4-데실-N-에톡시벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 에톡실아민 염산염을 사용하고, E단계를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 34]
4-데실-N-프로폭시벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 프로폭실아민 염산염을 사용하고, E단계를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 35]
4-(1-데세닐)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 메톡실아민 염산염을 사용하고, E단계를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 36]
4-(1-데세닐)-N-에톡시-N-에틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 에톡실아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하고, F 단계를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 37]
4-(1-데세닐)-N-프로폭시-N-부틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 프로폭실아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화부틸을 사용하고, F 단계를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 38]
4-(1-데세닐)-N-펜톡시-N-에틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 펜톡실아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하고, F 단계를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 39]
4-(1-데세닐)-N-헥실옥시-N-n-프로필벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 헥실옥실아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화 n-프로필을 사용하고, F 단계를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 40]
4-(1-데세닐)-N-에톡시-N-벤질벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 에톡실아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화벤질을 사용하고, F 단계를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 41]
4-(1-데세닐)-N-메톡시-N-펜에틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 메톡실아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화펜에틸을 사용하고, F 단계를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 42]
4-(1-데세닐)-N-메톡시-N-에틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 메톡실아민 염산염을 사용하고, E단계에서 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하고, F 단계를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 43]
4-(1-데세닐)-N-에톡시벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 D단계에서 벤질히드록실아민 염산염 대신에 에톡실아민 염산염을 사용하고, E 및 F 단계를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 44]
4-운데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 A 단계에서 1-브로모노난 대신에 1-브로모데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 45]
4-헥실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 A 단계에서 1-브로모노난 대신에 1-브로모펜탄을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 46]
4-헵틸-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 A 단계에서 1-브로모노난 대신에 1-브로모헥산을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 47]
4-옥틸-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 A 단계에서 1-브로모노난 대신에 1-브로모헵탄을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 48]
4-노닐-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 A 단계에서 1-브로모노난 대신에 1-브로모옥탄을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 49]
4-도데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 A 단계에서 1-브로모노난 대신에 1-브로모운데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 50]
4-펜타데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 A 단계에서 1-브로모노난 대신에 1-브로모테트라데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 51]
3-옥틸-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헵탄을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 52]
3-헵틸-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헥산을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 53]
3-도데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모운데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 54]
3-옥타데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헵타데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 55]
3-테트라데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모트리데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 56]
3-헥실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모펩탄을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 57]
2-헥실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모펜탄을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 58]
2-옥틸-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헵탄을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 59]
2-운데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 60]
2-펩타데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모테트라데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 61]
2-헵타데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헥사데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 62]
2-노나데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모옥타데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 63]
4-(1-헥세닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 2의 방법에 따라 수행하되, 다만 A 단계에서 1-브로모노난 대신에 1-브로모펜탄을 사용하고, C 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 64]
3-(1-헵테닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 2 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 65]
3-(1-노네닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 12의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모옥탄을 사용하고, B 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 66]
3-(1-운데세닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 12의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모데칸을 사용하고, B 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 67]
3-(1-트리데세닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 12의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모데칸을 사용하고, B 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 68]
3-(1-펜타데세닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 12의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모테트라데칸을 사용하고, B 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 69]
3-(1-헵테닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 12의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헥산을 사용하고, B 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 70]
4-(1-옥테닐)-n-히드록시-n-메틸벤즈아미드
실시예 2의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헵탄을 사용하고, C 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 71]
4-(1-노네실)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모옥탄을 사용하고, C 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 72]
4-(1-도데세닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 2의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모운데칸을 사용하고, C 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 73]
4-(1-테트라데세닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 2의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모트리데칸을 사용하고, C 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 74]
4-(1-헥사데세닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 2의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모펜타데칸을 사용하고, C 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 75]
2-(1-아이코세닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 2 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모노나데칸을 사용하고, C 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 76]
2-(1-옥타데실)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 2 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헵타데칸을 사용하고, C 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 77]
2-(1-헥사데세닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 2 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모펜타데칸을 사용하고, C 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 78]
2-(1-테트라데세닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 2 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모트리데칸을 사용하고, C 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 79]
2-(1-도데세닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 2 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모운데칸을 사용하고, C 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 80]
2-(1-헥세닐)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 2 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모펜탄을 사용하고, C 단계에서 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 81]
4-[[4-데실벤조일]히드록시아미노]부탄산
실시예 1의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 에틸-4-요오도부티레이트를 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 82]
5-[[3-데실벤조일]히드록시아미노]펜탄산
실시예 1 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 에틸-5-요오도발레레이트를 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 83]
5-[[2-데실벤조일]히드록시아미노]펜탄산
실시예 1 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 에틸-5-요오도발레레이트를 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 84]
5-[[4-(1-데세닐)벤조일]히드록시아미노]펜탄산
실시예 2의 방법에 따라 수행하되, 다만 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 에틸-5-요오도발레레이트를 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 85]
5-[[4-(1-헵테닐)벤조일]메톡시아미노]펜탄산
실시예 7의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헥산을 사용하고, 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 에틸-5-요오도발레레이트를 사용하고, 디시클로헥실아민의 첨가를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 86]
4-[[4-(1-노네닐)벤조일]메톡시아미노]부탄산
실시예 7의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모옥탄을 사용하고, 디시클로헥실아민의 첨가를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 87]
5-[[4-(1-운데세닐)벤조일]메폭시아미노]펜탄산
실시예 7의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모데칸을 사용하고, 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 에틸-5-요오도발레레이트를 사용하고, 디시클로헥실아민의 첨가를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 88]
4-[[4-(1-트리데실)벤조일]메톡시아미노]부탄산
실시예 7의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모데칸을 사용하고, 디시클로헥실아민의 첨가를 생략함으로써 표제화합물을 얻었다.
[실시예 89]
3-[[4-(1-헥세닐)벤조일]에폭시아미노]펜탄산
실시예 7의 방법에 따라 수행하되, 1-브로모노난 대신에 1-브로모펜탄을 사용하고, 메톡실아민 염산염 대신에 에톡실아민 염산염을 사용하고, 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 에틸-3-요오도발레레이트를 사용하고, 디시클로헥실아민의 첨가를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 90]
5-[[3-(1-테트라데세닐)벤조일]프로폭시아미노]펜탄산
실시예 7 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모트리데칸을 사용하고, 메톡실아민 염산염 대신에 프로폭실아민 염산염을 사용하고, 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 에틸-5-요오도발레레이트를 사용하고, 디시클로헥실아민의 첨가를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 91]
4-[[4-(1-옥타데세닐)벤조일]헥실옥시아미노]부탄산
실시예 7의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헵타데칸을 사용하고, 메톡실아민 염산염 대신에 헥실옥실아민 염산염을 사용하고, 디시클로헥실아민의 첨가를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 92]
4-[[2-(1-옥테닐)벤조일]펜틸옥시아미노]부탄산
실시예 7 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헵탄을 사용하고, 메톡실아민 염산염 대신에 펜틸옥실아민 염산염을 사용하고, 디시클로헥실아민의 첨가를 생략함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 93]
(4-도데실-N-히드록시벤즈아미도)아세트산
실시예 11의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모운데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 94]
(4-헥실-N-히드록시벤즈아미도)아세트산
실시예 11의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모펜탄을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 95]
(3-노닐-N-히드록시벤즈아미도)아세트산
실시예 11 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모옥탄을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 96]
(4-테트라데실-N-히드록시벤즈아미도)아세트산
실시예 11의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모트리데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 97]
(3-펜타데실-N-메톡시벤즈아미도)아세트산
실시예 11 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모테트라데칸을 사용하고, 벤질옥실아민 염산염 대신에 메톡실아민 염산염을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 98]
(2-노나데실-N-프로폭시벤즈아미도)아세트산
실시예 11 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모옥타데칸을 사용하고, 벤질옥실아민 염산염 대신에 프로폭실아민 염산염을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 99]
(4-헵틸-N-히드록시벤즈아미도)아세트산
실시예 11의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헥산을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 100]
(3-데실-N-헥실옥시벤즈아미도)아세트산
실시예 11 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 벤질옥산아민 염산염 대신에 헥실옥실아민 염산염을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 101]
(2-데실-N-헥실옥시벤즈아미도)아세트산
실시예 11 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 벤질옥산아민 염산염 대신에 헵틸옥실아민 염산염을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 102]
N-(4-아미노-4-옥소부틸)-4-옥틸-N-메톡시벤즈아미드
실시예 8의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헵탄을 사용하고, 벤질옥산아민 염산염 대신에 메톡실아민 염산염을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 103]
N-(4-아미노-4-옥소부틸)-4-트리데실-N-에톡시벤즈아미드
실시예 8의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모도데칸을 사용하고, 벤질옥산아민 염산염 대신에 에톡실아민 염산염을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 104]
N-(4-아미노-4-옥소부틸)-4-데실-N-메톡시벤즈아미드
실시예 8의 방법에 따라 수행하되, 다만 벤질옥산아민 염산염 대신에 메톡실아민 염산염을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 105]
N-(4-아미노-4-옥소부틸)-4-운데실-N-히드록시벤즈아미드
실시예 8의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 106]
N-(5-아미노-5-옥소펜틸)-2-옥틸-N-에톡시벤즈아미드
실시예 8 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모헵탄을 사용하고, 벤질옥실아민 염산염 대신에 에톡실아민 염산염을 사용하고, 에틸-4-요오도부티레이트 대신에 에틸-3-요오도발레레이트를 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 107]
N-(4-N-에틸아미노-4-옥소부틸)-3-테트라데실-N-히드록시벤즈아미드
실시예 8 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모데칸을 사용하고, 수산화암모늄 대신에 에틸아민을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 108]
N-(4-아미노-4-옥소부틸)-4-노나데실-N-히드록시벤즈아미드
실시예 8의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모노난 대신에 1-브로모옥타데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 109]
(Z)-4-(1-데세닐)-N-히드록시벤즈아미드
CH3OH 6ml중에 용해시킨 실시예 2B에 기재된 바와 같이 제조한 화합물(300mg, 0.83mmol)의 용액에 아르곤 분위기하에서 피리디늄 4-톨루엔술포네이트(210mg, 1.0당량)을 첨가했다. 혼합물을 55
Figure kpo00124
로 가열하고, 4시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 에테르를 첨가해서 희석시키고, 1/2 포화시킨 염화나트륨 용액 20ml와 염수 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 백색 고상물을 얻었다. 헥산/EtOAc로 재결정시켜서 회색 고상물로서 표제화합물 200mg(87%)을 얻었다.
TLC(헥산:EtOAc(1:1)), Rf=0.23, UV+PMA. 생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄.
C17H25NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 74.14, H ; 9.15, N ; 5.09
실측치 : C ; 73.90, H ; 9.27, N ; 5.39
[실시예 110]
(Z)-4-데실-N-히드록시벤즈아미드
실시예 1,F의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 1,E의 화합물 대신에 실시예 109의 화합물을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 111]
3-(1-헵테닐)-N-히드록시벤즈아미드
실시예 109 및 13의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 1,A의 1-브로모노난 대신에 1-브로모헥산을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 112]
4-(1-테트라데세닐)-N-히드록시벤즈아미드
실시예 109의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 1,A의 1-브로모노난 대신에 1-브로모데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 113]
2-(1-도데세닐)-N-히드록시벤즈아미드
실시예 109 및 14의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 1,A의 1-브로모노난 대신에 1-브로모데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 114]
4-(1-노나데세닐)-N-히드록시벤즈아미드
실시예 109의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 1,A의 1-브로모노난 대신에 1-브로모옥타데칸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 115]
N-히드록시-N-메틸-4-(4-페닐부틸)벤즈아미드
A. 3-페닐프로필 포스포늄 브로마이드
1-브로모-3-페닐프로판(알드리치(Aldrich)사 제품, 13.7ml, 90mmol)과 트리페닐포스핀(47.2g, 180mmol)을 자기식으로 교반시킨 현탁액을 100
Figure kpo00125
(오일 욕조)로 2시간 동안 가열하였다. 이어서 생성된 백색 고상물을 냉각시키고, 에테르(5X)를 첨가하여 연마 처리함으로써 대부분의 미반응 트리페닐포스핀을 제거해서 표제의 위티그 반응 염을 수율 76%(중량 40g)로 얻었다.
B. 4-(페닐-1-부테닐)벤조산, 메틸 에스테르
아르곤 분위기하에 -78
Figure kpo00126
로 냉각시킨 무수 THF 70ml중에 용해시킨 상기 A의 위티그염(6.8g, 1.2당량)의 혼합물에 n-BuLi(2.4M 용액 5ml, 1.0당량)을 첨가했다. 이 혼합물을 45분 동안 교반시키고, 생성된 오렌지색 혼합물에 증류시킨 헥사메틸포스포러스(HMPA) 14.4ml를 첨가시킨 결과, 혼합물의 색깔이 흑색으로 변했다. 이 혼합물을 15분 동안 더 교반시킨 후, 무수 THF 10ml중의 p-포르밀메틸벤조 에이트(2.0g, 12.2mmol)을 적가했다. 이 혼합물을 -78
Figure kpo00127
에서 2시간 동안 교반시킨 후, 0
Figure kpo00128
(얼음 욕조)로 1시간 동안 가온시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸을 사용해서 추출하였다. 유기층을 NH4Cl 포화용액 (3X), 염수로 세척한 후, 이어서, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 농축시켜서 얻은 황색 유상물을 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 Hex-EtOAc(95:5)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공에서 농축시켜서 담황색 유상물로서 표제의 위티그 반응 생성물(2.72g, 84%)을 얻었다. TLC(Hex:EtOAc(95:5)), Rf=0.22, UV+PMA.
C. 4-(4-페닐-1-부테닐)벤조산
CH3OH 60ml와 THF 10ml 중의 상기 B의 메틸 에스테르(2.72g, 10.2mmol)의 교반 용액에 2.0N NaOH용액 15.3ml를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 0.75시간 동안 환류시키고, 1N HCl(40.8ml, 4.5당량)로 퀀칭시켰다. 진공중에서 용적이 1/3될 때까지 농축시켜서 얻은 백색 고상물을 여과시켜서 모으고, 헥산으로 재결정시켜서 백색 고상물로서 표제의 산 2.2g(86%)을 얻었다.
TLC(Hex-EtOAc(1:1)), Rf=0.39, UV+PMA.
D. 4-(4-페닐-1-부테닐)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤즈아미드
아르곤 분위기하에, CH2Cl240ml중에 용해시킨 상기 C의 산(2.0g, 7.9mmol)의 0
Figure kpo00129
용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)(1.96g, 1.2당량), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)(1.28g, 1.2당량), 테트라히드로피라닐히드록실아민(H2N-OTHP)(1.86g, 2.0당량)을 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 가온시키고, 0.5시간 후 아르곤 분위기하에 3시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과시키고, 진공 중에서 농축시키고, EtOAc를 첨가해서 희석시킨 후, 다시 여과시켰다. 진공 중에서 농축시켜서 얻은 황금색 유상물을 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 헥산:EtOAc(7:3)으로 용출시켜 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공중에서 농축시켜서 담황색 유상물로서 표제 화합물 2.8(약 100%)을 얻었다.
E. 4-(4-페닐-1-부테닐)-N-메틸-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤즈아미드
아르곤 분위기 하에, 건조 톨루엔 30ml중에 용해시킨 상기 D의 화합물(1.8g, 5.1mmol)의 교반 용액에 NaH(1.1당량, 134mg)를 첨가했다. 이 혼합물을 30분동안 교반시키고, 이어서 CH3I(0.95ml, 3.0당량)를 첨가했다. 이 혼합물을 가열 환류시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 5% KHSO4에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 얻은 황색 유상물을 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 헥산:EtOAc(6:4)로 용출시켜 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 많은 유상물로서 표제 화합물(1.6g, 87%)를 얻었다.
TLC(헥산:EtOAc(1:1)), Rf=0.40, UV+PMA.
F. 4-(4-페닐부틸)-N-메틸-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤즈아미드
CH3OH 10ml중의 상기 E의 화합물(500mg, 1.37mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 로듐/알루미나(5%) 50ml을 첨가했다. 여기에 수소가스를 주입시키고, 반응물을 수소 분위기 하에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고(밀리포어), 진공 중에서 농축시켜서 맑은 유상물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다.
G. N-히드록시-N-메틸-4-(4-페닐부틸)-벤즈아미드
아르곤 분위기 하에 CH3OH 10ml중에 용해시킨 상기 화합물(500mg, 1.37mmol)의 교반 용액에 피리디늄-p-톨루엔술포네이트(344mg, 1.0당량)를 첨가했다. 이 용액을 오일 욕조에서 5시간 동안 60
Figure kpo00130
로 가열하고, 이어서 EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 염수 10ml로 세척하고, 물 10ml로 희석시켰다. 유기층을 염수 10ml로 세척하고, Na2SO4(무수)로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 얻은 유상물을 헥산/EtOAc로 재결정시켜서 백색 고상물로서 융점 62
Figure kpo00131
-63.5
Figure kpo00132
의 표제 화합물 325mg(84%)을 얻었다.
TLC(헥산-EtOAc(1:1)), Rf=0.28, UV+PMA.
생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄.
C18H21NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 76.29, H ; 7.47, N ; 4.94
실측치 : C ; 76.20, H ; 7.52, N ; 4.68
[실시예 116]
N-히드록시-N-메틸-4-(4-페닐-1-부테닐)벤즈아미드
아르곤 분위기 하에 CH3OH 12ml중에 용해시킨 4-(4-페닐-1-부테닐)-N-메틸-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤즈아미드(실시예 1, E에서 제조)(500mg, 1.37mmol)의 용액에 피리디늄 4-톨루엔술포네이트(344mg, 1.0당량)를 첨가했다. 혼합물을 55
Figure kpo00133
로 가열하고, 2.5시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 에테르를 첨가해서 희석시키고, 1/2 포화된 염화나트륨 용액 20ml와 염수 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 얻은 담황색 유상물을 Merck 실리카겔 상에서 Hex:EtOAc(7:3)으로 용출시켜서 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공중에서 농축시켜서 황금색 유상물로서 표제 화합물 426mg(85%)을 얻었다.
TLC(헥산:EtOAc(1:1)), Rf=0.18, UV+PMA. 생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄. Rf(흔적량)=0.61
C18H19NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 76.84, H ; 6.81, N ; 4.98
실측치 : C ; 76.80, H ; 6.76, N ; 4.71
[실시예 117]
N-히드록시-N-메틸[1,1'-비페닐릴]-4-카르복사미드
A. 1,1'-비페닐카르복실산 클로라이드
건조 벤젠 10ml중의 1,1'-비페닐-카르복실산(1.0g, 4.6mmol)의 교반용액에 아르곤 분위기하에서 염화옥살릴(0.40ml, 2.0당량)을 첨가했다. 이 용액에 DMF를 10분 간격으로 기체 발생이 전혀 없이, 용액에 약간 흐려질 때까지 적가하였다(두 방울). 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 가열없이 회전 증발기에서 농축시켰다. 백색의 고상물인 조생성물은 다음 단계에서 직접 사용했다.
B. N-히드록시-N-메틸[1,1'-비페닐릴]-4-카르복사미드
THF : H2O(1:1) 7ml와 트리에틸아민(1.43ml, 3.0당량)중에 용해시킨 N-메틸히드록실아민 염산염(771mg, 2당량)의 용액에 THF 5ml중의 상기 A의 화합물(약 1.0g, 4.6mmol)을 첨가했다. 이 용액을 0
Figure kpo00134
에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시킨 후, 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르를 첨가해서 희석시키고, 유기층을 물, 1N 염산(2X) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공 중에서 농축시켜서 얻은 결정성의 백색 고상물을 여과에 의하여 단리시키고, 헥산으로 세척하고, 진공하에서 P2O5로 건조시켜서 백색 고상물로서의 표제 화합물 690mg(상기 A의 화합물의 66%)을 얻었다. 융점 133
Figure kpo00135
-134.5
Figure kpo00136
TLC(헥산:EtOAc(1:1)), Rf=0.21, Rf(흔적량)=0.5, UV+PMA. 생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄.
C14H13NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 73.99, H ; 5.77, N ; 6.16
실측치 : C ; 73.94, H ; 5.93, N ; 5.94
[실시예 118]
N-히드록시-N-벤질-4-(4-페닐부틸)벤즈아미드
실시예 115의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 115, E에서 요오드화메틸 대신에 브롬화벤질을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 119]
N-히드록시-N-알릴-4-(4-페닐부틸)벤즈아미드
실시예 115의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 115, E의 요오드화메틸 대신에 브롬화알릴을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 120]
N-히드록시-N-페닐[1,1'-비페닐릴]-4-카르복사미드
실시예 117의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 117, B에서 N-메틸히드록실아민 염산염 대신에 N-페닐히드록실아민 염산염을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 121]
N-히드록시-N-시클로헥실[1,1'-비페닐릴]-4-카르복사미드
실시예 117의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 117, B에서 N-메틸히드록실아민 염산염 대신에 N-시클로헥실히드록실아민 염산염을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 122]
N-히드록시-N-메틸-시클로헥실벤즈아미드
실시예 117의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 117, A의 1,1'-비페닐카르복실산 대신에 4-시클로헥실 벤조산을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 122a]
3-(4-페닐부틸)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 115의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 115, B의 p-포르밀메틸벤조에이트 대신에 m-포르밀메틸벤조에이트를 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 123]
2-(4-페닐부틸)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
실시예 115의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 115, B에서 p-포르밀메틸벤조에이트 대신에 o-포르밀메틸벤조에이트를 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 124]
4-(4-페닐부틸)-N-히드록시-N-에틸벤즈아미드
실시예 115의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 125]
4-(4-페닐부틸)-N-히드록시-N-벤질벤즈아미드
실시예 115의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 브롬화벤질을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 126]
4-(4-페닐부틸)-N-히드록시-N-프로필벤즈아미드
실시예 115의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 요오드화프로필을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 127]
4-(4-페닐-1-부테닐)-N-히드록시-N-부틸벤즈아미드
실시예 115 및 116의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예 115,E에서 요오드화메틸 대신에 요오드화부틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 128]
N-히드록시-N-i-부틸[1,1'-비페닐릴]벤즈아미드
실시예 117의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 요오드화 i-부틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 129]
N-히드록시-N-벤질[1,1'-비페닐릴]벤즈아미드
실시예 117의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 브롬화벤질을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 130]
N-히드록시-N-헥실-4-시클로헥실벤즈아미드
실시예 122의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 요오드화헥실을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 131]
N-히드록시-N-펜에틸-4-시클로헥실벤즈아미드
실시예 122의 방법에 따라 수행하되, 다만 요오드화메틸 대신에 브롬화펜에틸을 사용함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 132-140]
실시예 115의 방법에 따라 수행하되, 다만 1-브로모-3-페닐프로판 대신에 하기 표 A, 칼럼 I에 나타낸 브로마이드를 사용하고, 요오드화메틸 대신에 칼럼 Ⅱ에 나타낸 할라이드를 사용함으로써, 칼럼 Ⅲ에 나타낸 생성물들을 얻었다.
[표 A]
Figure kpo00137
[실시예 141-147]
실시예 115, A-E 및 실시예 116의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예115, A에서 사용한 1-브로모-3-페닐프로판 대신에 상기 표 A, 칼럼 I에 기재한 브로마이드를 사용하고, 실시예115, E에서 사용한 요오드화메틸 대신에 상기 표 A, 칼럼 Ⅱ에 나타낸 할라이드를 사용함으로써 다음과 같은 화합물들을 얻었다.
실시예 번호
Figure kpo00138
[실시예 148-153]
실시예 117의 방법에 따라 수행하되, 다만 N-메틸히드록실아민 염산염 대신에 하기 표 B, 칼럼Ⅰ에 기재된 히드록실아민 염산염을 사용함으로써 하기 표 B, 칼럼 Ⅱ에 기재된 본 발명의 화합물들을 얻었다.
[표 B]
Figure kpo00139
[실시예 154-159]
실시예 122의 방법에 따라 수행하되, 다만 N-메틸히드록실아민 염산염 대신에 하기 표 C, 칼럼Ⅰ에 기재된 히드록실아민 염산염을 사용함으로써 칼럼 Ⅱ에 기재된 본 발명의 화합물들을 얻었다.
[표 C]
Figure kpo00140
[실시예 160]
N-메톡시-N-메틸[1,1'-비페닐릴]-4-카르복사미드
아르곤 분위기하에, 건조 톨루엔 30ml중에 용해시킨 N-히드록시-N-메틸[1,1'-비페닐릴]-4-카르복사미드(실시예 117에 기재된 바와 같이 제조)(1.13g, 5mmol)의 교반 용액에 NaH(0.137g, 5.5mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서, CH3I(2.13ml, 15mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 가열 환류시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 5% KHSO4에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 얻은 황색 유상물을 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 헥산:EtOAc(6:1) 로 용출시켜 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 161-172]
실시예 1, 117 및 160의 방법에 따라 수행하되, 다만 실시예1, C의 벤조산 대신에 하기 표 D, 칼럼Ⅰ에 기재된 산을 사용하고, N-메틸히드록실아민 대신에 칼럼 Ⅱ에 기재된 히드록실아민을 사용하고, 요오드화메틸 대신에 칼럼 Ⅲ에 기재된 알킬 할라이드를 사용함으로써 칼럼 Ⅳ에 기재된 본 발명의 화합물들을 얻었다.
[표 D]
Figure kpo00141
[실시예 173]
N-(1,1-디메틸에틸)-N-히드록시-(4-페닐부틸)-벤즈아미드
A. 4-(4-페닐-1-부테닐)벤조산, 메틸 에스테르
아르곤 분위기하에, 건조 THF 30ml 중에 용해시킨 페닐프로필 트리페닐포스포늄 브로마이드(3.55g, 1.25당량)를 첨가했다. 이 용액을 0
Figure kpo00142
에서 30분 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시키고, 건조 THF 약 8ml 중에 용해시킨 4-포르밀벤조산 메틸 에스테르(1.0g, 6.1mmol)를 적가했다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 물 약 1ml로 희석시키고, 농축시켜서 대부분의 THF를 제거했다. 여기에 EtOAc를 약 200ml를 첨가하고, 이 혼합물을 물, 1N 염산(2X) 및 염수로 세척하였다. 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거해서 황색 유상물을 얻었으며, 이것은 곧 응고되었다. 조 생성물은 50mm의 실리카겔 칼럼상에서 헥산/EtOAc(95:5)로 용출시켜 컬럼 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합쳐 농축시킨 후, 맑은 유상물로서 표제의 화합물 1.5g(93%)을 얻었다.
B. 4-(4-페닐부틸)벤조산, 메틸 에스테르
CH3OH 20ml 중에 용해시킨 상기 A의 에스테르(850mg, 3.2mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기하에 Pd/C(5%) 촉매를 첨가했다. 여기에 수소 가스를 주입시키고, 반응물을 H 분위기하에 1시간동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과(밀리포어)시키고, 진공 중에서 농축시켜서 맑은 유상물로서 표제 화합물 850mg(약 100%)을 얻었다.
C. 4-(4-페닐부틸)벤조산
CH3OH/THF(5:1) 35ml중에 용해시킨 상기 B의 혼합물(850mg, 3.2mmol)과 2N NaO(4.8ml, 3.0당량)의 용액을 2.5시간 동안 가열환류시켰다. 이 용액을 1N HCl 15ml로 산성화시켰다. THF를 진공 중에서 제거시키고, 여과시켜서 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1/2 포화된 염수, 이어서 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켜서 백색 고상물로서 표제의 산 680mg을 얻었다. 초기 여과로부터 얻은 여액을 EtOAc(75ml)를 사용해서 추출(2X)하고, 1/2 포화된 염수로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후 농축시켜서 백색 고상물로서 표제의 산 800mg을 얻었다(전체 수율 91%).
D. N-(1,1-디메틸에틸)-N-히드록시-4-(4-페닐부틸)-벤즈아미드
아르곤 분위기하에, 무수 벤젠 10ml중에 용해시킨 상기 C의 산(350mg, 1.4mmol)의 교반 용액에 염화옥살릴(0.13ml, 2.0당량)을 첨가했다. 이 용액에 기체 발생이 전혀 없고, 용액이 약간 흐려질 때까지, 10분 간격으로 DMF를 적가하였다(2방울). 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 가열없이 회전 증발기에서 농축시켰다. 조 생성물을 THF 5ml중에 용해시키고, 이 용액을, 트리에틸아민(0.59ml, 3.0당량)과 함께 THF:H2O(1:1) 20ml중에 용해시킨 N-t-부틸히드록실아민 염산염(325mg, 2.0당량)의 0
Figure kpo00143
용액에 적가했다. 이 용액을 0
Figure kpo00144
에서 1/2시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 유기층을 물, 1N HCl(2X) 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공 중에서 농축시켜서 황색 유상물을 얻었으며, 여기에 헥산을 첨가해서 고상물 187mg을 얻었다. 이 고상물을 헥산/EtOAc로 재결정시켜서 표제 화합물 153mg(35%)을 얻었다.
TLC(헥산:EtOAc(1;1)), Rf=0.41, UV+CeMo. 생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄.
C21H27NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 77.50, H ; 8.36, N ; 4.60
실측치 : C ; 77.28, H ; 8.43, N ; 4.37
[실시예 174]
N-히드록시-N-페닐-4-(4-페닐부틸)벤즈아미드
아르곤 분위기하에, 건조 벤젠 10ml 중에 용해시킨 4-(4-페닐부틸)벤조산(실시예 173에 기재된 바와같이 제조)(370mg, 1.45mmol)의 교반 용액에 염화옥살릴(0.14ml, 2.0당량)을 첨가했다. 이 용액에 기체 발생이 전혀 없고, 용액이 약간 흐려질 때까지, 10분 간격으로 DMF(2방울)을 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서 가열없이 회전 증발기에서 농축시켰다. 조 생성물을 THF 5ml 중에 용해시키고, 이 용액을, 트리에틸아민(0.41ml, 2.0당량)과 함께 THF:물(1:1) 20ml 중에 용해시킨 N-페닐 히드록실아민(317mg, 2.0당량)의 0
Figure kpo00145
용액에 적가했다. 이 용액을 0
Figure kpo00146
에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 유기층을 물, 1N HCl(2X) 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 농축시켜서 얻은 백색 고상물을 헥산으로 연마 처리하여 황색 불순물을 제거하고, 뜨거운 헥산/EtOAc로 재결정시켜서 표제 화합물 256mg(51%)을 얻었다.
TLC(헥산:EtOAc(1;1)), Rf=0.46, UV+CeMo.
생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄.
C23H23NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 79.97, H ; 6.71, N ; 4.05
실측치 : C ; 79.62, H ; 6.56, N ; 3.92
[실시예 175]
N-(1,1-디메틸에틸)-N-히드록시[1,1'-비페닐릴]-4-카르복사미드
아르곤 분위기하에, 무수 벤젠 10ml 중에 용해시킨 1,1'-비페닐카르복실산(1.0g, 5.1mmol)의 교반 용액에 염화옥살릴(0.48ml, 2.0당량)을 첨가했다. 이 용액에 기체 발생이 전혀 없고, 용액이 약간 흐려질 때까지, 10분 간격으로 DMF(2방울)을 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서 가열없이 회전 증발기에서 농축시켰다. 백색 고상물인 조 생성물을 THF 5ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민(2.0ml, 3.0당량)과 함께 THF:물(1:1) 20ml 중에 용해시킨 N-t-부틸히드록실아민 염산염(1.0g, 1.6당량)의 0
Figure kpo00147
용액에 적가했다. 이 용액을 0
Figure kpo00148
에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 유기층을 물, 1N HCl(2X) 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 농축시켜서 얻은 백색 고상물을 뜨거운 헥산/EtOAc로 재결정시켜서 백색의 긴 침상물로서 표제 화합물 540mg(40%)을 얻었다.
TLC(헥산:EtOAc(1;1)), Rf=0.42, Rf(흔적량)=0.68, UV+CeMo.
생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄.
C17H19NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 75.81, H ; 7.11, N ; 5.20
실측치 : C ; 75.74, H ; 7.21, N ; 5.21
[실시예 176]
N-시클로헥실-N-히드록시[1,1'-비페닐릴]-4-카르복사미드
아르곤 분위기하에, 건조 벤젠 10ml 중에 용해시킨 1,1'-비페닐릴복실산(500mg, 2.5mmol)의 교반 용액에 염화옥살릴(0.24ml, 1.1당량)을 첨가했다. 이 용액에 기체 발생이 전혀 없고, 용액이 약간 흐려질 때까지, 10분 간격으로 DMF(2방울)을 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서 가열없이 회전 증발기에서 농축시켰다. 백색 고상물인 조 생성물을 THF 5ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민(1.1ml, 3.0당량)과 함께, THF:물(1:1) 20ml 중에 용해시킨 N-시클로히드록실아민 염산염(766mg, 2당량)의 0
Figure kpo00149
용액에 적가했다. 이 용액을 0
Figure kpo00150
에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 6시간 동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 유기층을 물, 1N HCl(2X) 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 농축시켜서 얻은 백색 고상물을 뜨거운 헥산/EtOAc로 재결정시켜서 백색의 긴 침상물로서 표제 화합물 615mg(82%)을 얻었다.
TLC(헥산:EtOAc(1;1)), Rf=0.46, Rf(흔적량)=0.54, UV+PMA.
생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄.
C19H21NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 77.26, H ; 7.17, N ; 4.74
실측치 : C ; 77.24, H ; 7.13, N ; 4.65
[실시예 177]
N-히드록시-N-메틸-4-펜틸벤즈아미드
트리에틸아민(198ml, 3.0당량)과 함께, THF:물(1:1) 20ml 중에 용해시킨 N-메틸히드록실아민 염산염(793mg, 2당량)의 0
Figure kpo00151
용액에 4-(n-펜틸)벤조산 클로라이드(1.0ml, 4.75mmol)를 첨가했다. 이 용액을 0
Figure kpo00152
에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 철야 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 유기층을 물, 1N HCl(2X) 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 농축시켜서 얻은 황색 오일을 Whatman LPS-1 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(1:1)로 용출시켜서 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공 중에서 농축시켜서 담황색 유상물로서 표제 화합물 380mg(37%)을 얻었다.
TLC(헥산:EtOAc(1;1)), Rf=0.29, UV+PMA.
생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄.
C12H19NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 70.56, H ; 8.65, N ; 6.38
실측치 : C ; 70.73, H ; 8.58, N ; 6.08
[실시예 178]
4-헵틸-N-히드록시-N-벤즈아미드
트리에틸아민(175ml, 3.0당량)과 함께, THF:물(1:1) 20ml 중에 용해시킨 N-메틸히드록실아민 염산염(701mg, 2당량)의 0
Figure kpo00153
용액에 4-n-헵틸 벤조산 클로라이드(1.0ml, 4.2mmol)를 첨가했다. 이 용액을 0
Figure kpo00154
에서 1/2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시키고, 철야 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 유기층을 물, 1N HCl(2X) 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 농축시켜서 얻은 유상물을 Whatman LPS-1 실리카겔 상에서 헥산/EtOAc(1:1)로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 진공 중에서 농축시켜서 담황색 유상물로서 표제 화합물 448mg(43%)을 얻었다.
TLC(헥산:EtOAc(1;1)), Rf=0.18, UV+PMA.
생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄.
C15H23NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 72.25, H ; 9.30, N ; 5.62
실측치 : C ; 72.30, H ; 9.36, N ; 5.43
[실시예 179]
4-(시클로헥실옥시)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드
A. 4-(1-시클로헥세닐옥시)벤조산
THF 30ml 중의 p-히드록시벤조산(1.38g,10mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(0.48g, 20mmol)를 첨가하고, 이어서, 시클로헥세닐 브로마이드(1.63g, 10mM)을 첨가했다. 이 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 아세트산에틸에 붓고, 1N NaOH(3X)로 추출하였다. 합친 추출물을 수용액을 진한 HCl을 사용하여 pH2로 산성화시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하게 증발시켜서 표제 화합물을 얻었다.
B. 4-(시클로헥세닐옥시)벤조산
CH3OH/EtOAc(1:1) 20ml중의 상기 A의 산(500mg, 2.3mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기하에 로듐/알루미나(5%) 촉매 50mg을 첨가했다. 여기에 수소 가스를 주입시키고, 반응물을 H2분위기하에서 1/2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고(밀리포어), 진공 중에서 농축시켜서 백색 고상물을 얻었으며, 이 고상물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
C. 4-(시클로헥실옥시)-N-히드록시-N-메틸-벤즈아미드
아르곤 분위기하에, 건조 벤젠 10ml 중에 용해시킨 상기 B의 산(375mg,1.7mmol)의 교반 용액에 염화옥살릴(0.16ml, 1.1당량)을 첨가했다. 이 용액에 기체 발생이 전혀 없고, 용액이 약간 흐려질 때까지, 10분 간격으로 DMF(2방울)를 적가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 가열없이 회전 증발기에서 농축시켰다. THF 5ml와 혼합시킨 조 생성물을 트리에틸아민(0.71ml, 3.0당량)과 함께 THF:물(1:1) 20ml 중에 용해시킨 N-메틸히드록실아민 염산염(284mg, 2당량)의 0
Figure kpo00155
용액에 적가했다. 이 용액을 0
Figure kpo00156
에서 1/2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시키고 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하고, 유기층을 물, 1N HCl로 세척한 후, 진공중에서 농축시켜서 얻은 백색 고상물을 헥산/EtOAc로 재결정시켜서 표제 화합물 277mg(88%)을 얻었다.
TLC(헥산:EtOAc(1;1)), Rf=0.19, UV+CeMo.
생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄.
C14H19NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 67.45, H ; 7.68, N ; 5.62
실측치 : C ; 67.44, H ; 7.71, N ; 5.40
[실시예 180]
N-히드록시-N-메틸-4-(3-페닐프로폭시)벤즈아미드
A. 4-(3-페닐프로폭시)벤조산, 메틸에스테르
아르곤 분위기하에, 톨루엔/DMF(2:1)중에 용해시킨 p-히드록시벤조산,메틸 에스테르(2.0g, 13.2mmol)의 용액에 NaH(630mg, 2.0당량)를 첨가했다. 이 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후, 3-페닐프로필 브로마이드(3.0ml, 1.5당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 EtOAc와 물로 희석시켰다. 유기층을 물, 5% KHSO4및 염수로 세척하고, 이어서, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 농축시켜서 황색 유상물을 얻었으며, 이것은 방치 후 응고되었다. 헥산/EtOAc로 재결정시켜서 무색의 크림상 고상물로서 표제 화합물 1.35g(38%)을 얻었다.
B. 4-(3-페닐프로폭시)벤조산
CH3OH 60ml 및 THF 10ml 중의 상기 A의 메틸 에스테르(1.35g, 5.0mmol)의 교반 용액에 2.0N NaOH용액(15.3ml, 3.0당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 철야 환류시키고, 이어서, 구연산 0.25M로 퀀칭시켰다. 진공 중에서 농축시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 물, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 농축 및 무수 MgSO4로 건조시켜서 백색 고상물을 얻었다. 헥산/EtOAc로 재결정시켜서 표제의 산 1.04g(81%)을 얻었다.
C. N-히드록시-N-메틸-4-(3-페닐프로폭시)벤즈아미드
아르곤 분위기하에, 무수 벤젠 10ml 중에 용해시킨 상기 B의 산(300mg, 1.17mmol)의 교반 용액에 염화옥살릴(0.57ml, 3.8당량)을 첨가했다. 이 용액에 기체 발생이 전혀 없고, 용액이 약간 흐려질 때까지, 10분 간격으로 DMF(2방울)를 적가했다. 이 혼합물을 24시간 동안 교반시키고, 이어서, 가열없이 회전 증발기에서 농축시켰다. 백색의 고상물인 조 생성물을 THF 5ml를 첨가해서 희석시키고 트리에틸아민(0.51ml, 3.0당량)과 함께 THF:물(1:1) 20ml 중에 용해시킨 N-메틸-히드록실아민 염산염(195mg, 2당량)의 0
Figure kpo00157
용액에 적가했다. 이 용액을 0에서 1/2시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 유기층을 물, 1N HCl(2X) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 진공중에서 농축시켜서 백색 고상물을 얻었으며, 이 고상물을 뜨거운 헥산/EtOAc로 재결정시켜서 표제 화합물 286mg(91%)을 얻었다.
TLC(헥산:EtOAc(1;1)), Rf=0.17, UV+CeMo.
생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄.
C17H17NO3에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 71.56, H ; 6.71, N ; 4.91
실측치 : C ; 71.84, H ; 6.84, N ; 4.82
[실시예 181]
N-히드록시-4-(4-페닐부틸)-N-(페닐메틸)벤즈아미드
A. 4-(4-페닐부틸)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤즈아미드
아르곤 분위기하에, CH2Cl240ml중에 용해시킨 4-(4-페닐부틸)벤조산(700mg, 2.8mmol)의 용액에 테트라히드로피라닐히드록실아민(H2N-OTHP)(654mg, 2.0당량), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)(460mg, 1.2당량), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(700mg, 1.2당량)을 계속해서 첨가했다. 0
Figure kpo00159
에서 0.5시간 후, 용액을 실온으로 가온시키고, 아르곤 분위기하에 4시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜서 백색 유상물을 얻었으며, 고상물을 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 헥산:EtOAc(6:4)로 용출시켜 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜서 유상의 표제 화합물 1.0g(약 100%)을 얻었다.
B. 4-(4-페닐부틸)-N-(페닐메틸)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤즈아미드
아르곤 분위기하에, 무수 톨루엔 10ml중에 용해시킨 상기 A의 화합물(350mg, 2.8mmol)의 교반 용액에 NaH(27mg, 1.1당량)를 첨가했다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서, 벤질 브로마이드(0.37ml, 3.0당량)를 첨가했다. 이 혼합물을 가열 환류시키고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc를 첨가해서 희석시키고, 5% KHSO4에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 황색 유상물을 얻었다.
이 유상물을 Whatman LPS-1 실리카겔상에서 헥산:EtOAc로 용출시켜 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시켜 표제의 화합물 240mg(59%)을 얻었다.
C. N-히드록시-4-(4-페닐부틸)-N-(페닐메틸)벤즈아미드
아르곤 분위기 하에 CH3OH 10ml중에 용해시킨 상기 B의 화합물(240mg, 0.6mmol)의 교반 용액에 피리디늄-p-톨루엔술포네이트(178mg, 1.2당량)를 첨가했다. 이 용액을 오일 욕조에서 60
Figure kpo00160
로 24시간 동안 가열하였다. 이 용액을 EtOAc로 희석시키고, 염수 10ml로 세척하고, 물 10ml로 희석시켰다. 유기층을 염수 10ml로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 회색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 헥산/EtOAc로 재결정시켜서 백색 고상물로서 표제 화합물(130mg,62%)을 얻었다. 융점:83.5
Figure kpo00161
-85.0
Figure kpo00162
TLC(헥산:EtOAc(2:1)), Rf=0.29, UV+CeMo.
생성물은 기준선까지 줄무늬를 나타냄.
C24H25NO2에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 80.19, H ; 7.01, N ; 3.90
실측치 : C ; 79.94, H ; 7.08, N ; 3.77

Claims (41)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(C)의 화합물과 반응시켜서 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻고, 이 화합물(Ⅲ)을 탄소 기재 수산화팔라듐 촉매 존재하에 수소와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 일염기성염의 제조방법.
    Figure kpo00163
    상기 각 식에서, R1은 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아랄킬 또는
    Figure kpo00164
    저급 알콕시기(식중, n은 1 내지 4임)이고, R2는 수소이며, R3는 C3-C20알킬, 아릴알킬, 시클로알킬옥시, 저급 알콕시 또는 아릴옥시기이고, R1a는 상기 R1과 동일하게 정의되며, R3a는 C3-C20알케닐, 알케닐옥시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시 또는 아릴알케닐기이고, Hal은 I, Br 또는 Cl이다.
  2. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 보호기를 산 촉매 존재하에 제거시켜서 하기 일반식(ⅡA)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00165
    상기 각 식에서, R2는 수소이고, R3는 C3-C20알케닐이며, R3a는 상기 R3과 동일하게 정의된다.
  3. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 하기 일반식(C)의 화합물과 반응시켜서 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 얻고, 이 화합물(Ⅵ)을 환원시켜서 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00166
    상기 각 식에서, R1은 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아랄킬 또는
    Figure kpo00167
    저급 알콕시기(여기서, n는 1 내지 4임)이고, R2는 저급 알킬기이며, R3는 C3-C20알킬 또는 아릴알킬이고, R1a는 상기 R1과 동일하게 정의되며, R3a는 C3-C20알케닐 또는 아릴알케닐기이고, Hal은 I, Br 또는 Cl이다.
  4. 하기 일반식(F)의 화합물을 하기 일반식(G)의 화합물과 반응시켜서 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 염기 및 알킬할라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 일염기성 및 이염기성 염의 제조방법.
    Figure kpo00168
    Figure kpo00169
    상기 각 식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아랄킬 또는
    Figure kpo00170
    (여기서, n은 1-4이고, X는 히드록시, 알콕시, 아미노, C1-C4알킬아미노 또는 C1-C4디알킬아미노기임)이고, R2는 저급 알킬기이고, R3는 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아릴알케닐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 아릴-알콕시 또는 시클로알킬옥시기이며, 다만 R3가 아릴인 경우에, R1은 H이외의 기이고, R3b는 상기 R3과 동일하게 정의된다.
  5. 하기 일반식(A)의 화합물을 하기 일반식(Ⅸ)의 아민염과 반응시켜서 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 얻고, 이 화합물(Ⅹ)를 에스테르화시킨 다음, 가수분해에 의해 보호기를 제거시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(XⅡ)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00171
    Figure kpo00172
    상기 각 식에서, R3a는 C3-C20알케닐, 알케닐옥시, 아릴옥시, 시클로알킬옥시 또는 아릴-알케닐기이고, M은 Li, Na 및 K중에서 선택된 알칼리 금속 또는 테트라부틸암모늄이며, R3는 C3-C20알킬, C3-C20알케닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 아릴옥시, 또는 시클로알킬옥시기이고, n은 1 내지 4이다.
  6. 제1항에 있어서, 보호기가 벤질, 테트라히드로피라닐, 메틸티오메틸 또는 메톡시메틸기인 방법.
  7. 제4항에 있어서, R3가 아릴 또는 시클로알킬기인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(C)의 화합물과의 반응온도가 50
    Figure kpo00173
    -110
    Figure kpo00174
    인 방법.
  9. 하기 일반식(I)의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 일염기성 및 이염기성 염.
    Figure kpo00175
    상기 식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아랄킬기이거나, 또는
    Figure kpo00176
    (여기에서, n은 1 내지 4이고, X는 히드록시, 알콕시, 아미노, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4디알킬아미노기임)이고, R2는 수소 또는 저급 알킬기이며, R3는 C1-C20알킬, C3-C20알케닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아릴알케닐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 아릴-알콕시 또는 시클로알킬옥시기이며, 다만 R3가 아릴인 경우에, R1은 H이외의 기이다.
  10. 제9항에 있어서, R1이 알킬 또는
    Figure kpo00177
    인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R1이 알킬기이고, R2가 수소이며, R3이 알킬기인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, R1이 페닐, 페닐알킬, 페닐알케닐, C1-C20알킬 또는 C3-C20알케닐기인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, 4-데실-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, (Z)-4-[(4-(1-데세닐)벤조일)히드록시아미노]부탄산인 화합물.
  15. 제9항에 있어서, (Z)-4-[(4-(1-데세닐)벤조일)히드록시아미노]부탄산 및 그의 모든 기하 이성체인 화합물.
  16. 제9항에 있어서, 4-[(3-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산인 화합물.
  17. 제9항에 있어서, 4-[(2-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산 또는 그의 이리튬염인 화합물.
  18. 제9항에 있어서, 4-[(4-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산 에틸에스테르인 화합물.
  19. 제9항에 있어서, (Z)-4-[(4-(1-데세닐)벤조일)히드록시아미노]부탄산 또는 그의 디시클로헥실아민염(1:1) 및 그의 모든 기하 이성질체인 화합물.
  20. 제9항에 있어서, N-(4-아미노-4-옥소부틸)-4-데실-N-히드록시벤즈아미드인 화합물.
  21. 제9항에 있어서, 4-[(4-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산인 화합물.
  22. 제9항에 있어서, 5-[(4-데실벤조일)히드록시아미노]부탄산인 화합물.
  23. 제9항에 있어서, (4-데실-N-히드록시벤즈아미도) 아세트산인 화합물.
  24. 제9항에 있어서, 4-[(3-(1-데세닐)벤조일)히드록시아미노]부탄산인 화합물.
  25. 제9항에 있어서, (Z)-4-(1-데세닐)-N-히드록시벤즈아미드 및 그의 모든 기하 이성질체인 화합물.
  26. 제9항에 있어서, N-히드록시-N-메틸-4-(4-페닐부틸)벤즈아미드인 화합물.
  27. 제9항에 있어서, N-히드록시-N-메틸[1,1'-비페닐일]-4-카르복사미드인 화합물.
  28. 제9항에 있어서, N-히드록시-N-메틸-4-(4-페닐부텐-1-일)벤즈아미드인 화합물.
  29. 제9항에 있어서, N-히드록시-4-(4-페닐부틸)-N-(페닐메틸)벤즈아미드인 화합물.
  30. 제9항에 있어서, N-히드록시-N-페닐-4-(4-페닐부틸)벤즈아미드인 화합물.
  31. 제9항에 있어서, N-(1,1'-디메틸에틸)-N-히드록시-[1,1'-비페닐일]-4-카르복사미드인 화합물.
  32. 제9항에 있어서, N-시클로헥실-N-히드록시-[1,1'-비페닐일]-4-카르복사미드인 화합물.
  33. 제9항에 있어서, N-히드록시-N-메틸-4-펜틸벤즈아미드인 화합물.
  34. 제9항에 있어서, N-헵틸-N-히드록시-4-메틸벤즈아미드인 화합물.
  35. 제9항에 있어서, N-(시클로헥실옥시)-N-히드록시-N-메틸벤즈아미드인 화합물.
  36. 제9항에 있어서, N-히드록시-N-메틸-4-(3-페닐프로폭시)벤즈아미드인 화합물.
  37. 제9항에 있어서, N-(1,1'-디메틸에틸)-N-히드록시-4-(4-페닐부틸)벤즈아미드인 화합물.
  38. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 유기 용매 중에서 알칼리 금속 수산화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 일염기성염 및 이염기성염의 제조방법.
    Figure kpo00178
    상기 각 식에서, R1은
    Figure kpo00179
    알킬(여기서, n은 1 내지 4임)이고, R2은 수소이며, R3는 C1-C20알킬, 아릴알킬, 시클로알킬옥시, 저급 알콕시 또는 아릴옥시기이다.
  39. 하기 일반식(Ⅲb)의 화합물을 탄소 기재 수산화팔라듐 촉매 존재하에 수소와 반응시켜서 하기 일반식(Ⅳa)의 화합물을 얻고, 이 화합물(Ⅳa)를 가수분해시켜 대응하는 산으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00180
    상기 각 식에서, R3는 C3-C20알킬, 아릴알킬, 시클로알킬옥시, 저급 알콕시 또는 아릴옥시기이고, X는 OH이다.
  40. 하기 일반식(Ⅲ) 또는 (ⅢB)의 화합물로부터 아세트산을 사용하여 테트라히드로피라닐 또는 메톡시메틸 보호기를 제거시키거나, 또는 보호기가 메틸티오메틸기인 경우에는 일반식(Ⅲ) 또는 (ⅢB)의 화합물을 아세톤 수용액 중에서 CuO-CuCl2로 처리하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00181
    Figure kpo00182
    상기 각 식에서, R1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 아랄킬 또는
    Figure kpo00183
    저급알콕시기(식중, n은 1 내지 4임)이고, R3a는 C3-C20알케닐 또는 아릴알케닐기이며, R1a는 저급 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 아랄킬기이고, R2는 수소이며, R3는 C3-C20알케닐 또는 아릴알케닐기이다.
  41. 하기 일반식(ⅢA)의 화합물을 활성화제, 유기 염기 및 유기 용매 존재하에 수산화암모늄 또는 알킬아민 또는 디알킬아민과 반응시키고, 벤질 보호기를 제거시켜서 R이 알킬기인 하기 일반식(ⅣA)의 화합물을 얻거나, 테트라히드로피라닐 보호기를 제거시켜서 R이 알케닐기인 하기 일반식(ⅣA)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(ⅣA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 일염기성 염의 제조 방법.
    Figure kpo00184
    상기 각 식에서, R3a는 알케닐기이며, R3는 알킬 또는 알케닐기이며, X는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기이고, n은 1 내지 4이다.
KR1019850003374A 1984-05-17 1985-05-17 아릴히드록사메이트 및 그의 제조방법 KR910000855B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61125184A 1984-05-17 1984-05-17
US611251 1984-05-17
US611251/84 1984-05-17
US719935 1985-04-04
US06/719,935 US4607053A (en) 1984-05-17 1985-04-04 Arylhydroxamates useful as antiallergy agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850008660A KR850008660A (ko) 1985-12-21
KR910000855B1 true KR910000855B1 (ko) 1991-02-11

Family

ID=27086475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019850003374A KR910000855B1 (ko) 1984-05-17 1985-05-17 아릴히드록사메이트 및 그의 제조방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4607053A (ko)
EP (1) EP0161939B1 (ko)
KR (1) KR910000855B1 (ko)
AU (1) AU586973B2 (ko)
DE (1) DE3587460T2 (ko)
DK (1) DK217385A (ko)
ES (7) ES8609201A1 (ko)
FI (1) FI851970L (ko)
GR (1) GR851203B (ko)
HU (1) HU200594B (ko)
IL (1) IL75223A (ko)
NZ (1) NZ212099A (ko)
PH (1) PH21267A (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU201300B (en) * 1985-03-16 1990-10-28 Wellcome Found Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance
GB8531839D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Wellcome Found Aryl derivatives
IE59397B1 (en) * 1985-03-16 1994-02-23 Wellcome Found New aryl derivatives
US5036157A (en) * 1986-03-11 1991-07-30 Burroughs Wellcome Co. Aryl derivatives
US4761403A (en) * 1986-04-09 1988-08-02 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
GB8609282D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4906667A (en) * 1986-07-30 1990-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phenyl hydroxamic acids including a hetero-containing substituent
GB8619593D0 (en) * 1986-08-12 1986-09-24 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4769461A (en) * 1986-09-16 1988-09-06 American Home Products Corporation Quinolinyl benzene hydroxamic acids as anti-inflammatory/antiallergic agents
US4681894A (en) * 1986-09-26 1987-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Hydroxamic acids and esters
US4731382A (en) * 1986-12-29 1988-03-15 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory phenylalkanohydroxamic acids
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
GB2212153B (en) * 1987-11-16 1992-01-15 Squibb & Sons Inc Phenyl hydroxamic acids
CA2050597A1 (en) * 1989-03-30 1990-10-01 Dee W. Brooks Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
US5028629A (en) * 1990-03-28 1991-07-02 Eli Lilly And Company 5-Lipoxygenase inhibitors
PL330814A1 (en) 1996-06-20 1999-06-07 Regents Board Of Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7057057B2 (en) * 2002-05-22 2006-06-06 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
US6495719B2 (en) 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
DE10262084B4 (de) * 2002-05-17 2009-12-24 Dr. Franz Köhler Chemie GmbH Protektive Lösung zur Verhinderung von Ischämieschäden
JP2006508986A (ja) * 2002-11-20 2006-03-16 エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法
US7511171B2 (en) * 2004-04-01 2009-03-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing carboxylic acid compound
US20060160902A1 (en) * 2004-11-08 2006-07-20 Wiech Norbert L Histone deacetylase inhibitors
JP6923535B2 (ja) 2016-01-25 2021-08-18 コルテバ アグリサイエンス エルエルシー 農薬の効用を有する分子、ならびにこれに関連する中間体、組成物、及びプロセス
TWI780112B (zh) * 2017-03-31 2022-10-11 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有殺蟲效用之分子，及其相關之中間物、組成物暨方法
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
WO2024159288A1 (pt) * 2023-01-30 2024-08-08 Eurofarma Laboratórios S.A. Amidas bloqueadoras de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits
WO2024159287A1 (pt) * 2023-01-30 2024-08-08 Eurofarma Laboratórios S.A. Hidroxamatos bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2279973A (en) * 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Stabilization of organic substances
US2279560A (en) * 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Viscous hydrocarbon oil
CH220744A (de) * 1941-05-09 1942-04-30 Chem Ind Basel Verfahren zur Herstellung eines neuen Acetylderivats der technischen Stearinhydroxamsäure.
US3560519A (en) * 1969-03-28 1971-02-02 Sinclair Research Inc Aromatic mono(nitrile carbonates)
US3900514A (en) * 1971-06-03 1975-08-19 Kerr Mc Gee Chem Corp N-cycloalkyl hydroxamic acids
US3978208A (en) * 1974-01-07 1976-08-31 Eisai Co., Ltd. Deodorizing compositions
US4208205A (en) * 1977-10-03 1980-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal benzamides
DK431083A (da) * 1982-09-22 1984-03-23 Meiji Seika Co Fremgangsmaade til fremstilling af hydroxylaminderivater
NL8400852A (nl) * 1983-03-31 1984-10-16 Sandoz Ag Nieuwe anilinen en hun gebruik.
US4528392A (en) * 1984-04-18 1985-07-09 American Home Products Corporation Aromatic compounds as antiallergic agents
US4792560A (en) * 1985-04-03 1988-12-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinoline hydroxamates and their use as modulators of arachidonic acid metabolic pathways

Also Published As

Publication number Publication date
PH21267A (en) 1987-09-28
NZ212099A (en) 1989-08-29
ES551514A0 (es) 1987-04-16
ES8704872A1 (es) 1987-04-16
HUT37742A (en) 1986-02-28
ES8706604A1 (es) 1987-07-01
EP0161939A2 (en) 1985-11-21
EP0161939A3 (en) 1986-10-08
ES551517A0 (es) 1987-07-01
DE3587460T2 (de) 1994-02-17
ES551519A0 (es) 1987-07-01
FI851970A0 (fi) 1985-05-17
AU4254685A (en) 1985-11-21
AU586973B2 (en) 1989-08-03
DK217385A (da) 1985-11-18
IL75223A0 (en) 1985-09-29
IL75223A (en) 1988-05-31
ES8706606A1 (es) 1987-07-01
GR851203B (ko) 1985-11-25
DE3587460D1 (en) 1993-08-26
KR850008660A (ko) 1985-12-21
ES8706605A1 (es) 1987-07-01
ES8800129A1 (es) 1987-10-16
ES8609201A1 (es) 1986-09-01
DK217385D0 (da) 1985-05-15
US4607053A (en) 1986-08-19
ES551518A0 (es) 1987-07-01
ES551515A0 (es) 1987-10-16
ES8802378A1 (es) 1988-05-16
ES551516A0 (es) 1988-05-16
HU200594B (en) 1990-07-28
EP0161939B1 (en) 1993-07-21
FI851970L (fi) 1985-11-18
ES543192A0 (es) 1986-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910000855B1 (ko) 아릴히드록사메이트 및 그의 제조방법
KR960007163B1 (ko) 1,5-디아릴-3-치환된-피라졸, 이의 합성방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0200377B1 (en) Hydroxamates
US5399702A (en) Cycloalkylthiazoles
KR950011396B1 (ko) 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체 제조용 중간체 화합물
US4839353A (en) Anti-ulcer substituted pyridine derivatives
FI78684B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter.
IE54667B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
EP0316630A1 (en) Novel fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
KR870001918B1 (ko) 피리딜 화합물의 제조방법
KR19990063850A (ko) Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린
JPS6356225B2 (ko)
KR880002010B1 (ko) 1-치환 2-피리딜 인돌, 그의 n-옥사이드 및 그의 염의 제조방법
JPH054383B2 (ko)
EP0282077B1 (en) Pyridyloxy derivatives
DE69231350T2 (de) Indolizinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JP2939280B2 (ja) フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体
JPH09328469A (ja) 新規置換アセトアミド化合物
HU193274B (en) Process for preparing phenthiazines
US4360533A (en) Glyceryl ester of 1-methyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)alanine
CA1088077A (en) 2-oxo-phenylbutanoic acid derivatives
US4220791A (en) Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives
NZ203908A (en) 4-hydrocarbyl-3-alkoxy-2-substituted-4h-furo(3,2-b)-indoles
PT643045E (pt) Derivados de quinoleina como antagonistas de leucotrienos
US4301177A (en) (3-Methyl-2-butenyl)propanedioic acid mono (1,2-diphenylhydrazide) and salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20000128

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee