HU200594B - Process for producing arylhydroxamates - Google Patents

Process for producing arylhydroxamates Download PDF

Info

Publication number
HU200594B
HU200594B HU851847A HU184785A HU200594B HU 200594 B HU200594 B HU 200594B HU 851847 A HU851847 A HU 851847A HU 184785 A HU184785 A HU 184785A HU 200594 B HU200594 B HU 200594B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
preparation
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU851847A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37742A (en
Inventor
Donald Steven Karanewsky
Rd Martin F Haslanger
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HUT37742A publication Critical patent/HUT37742A/hu
Publication of HU200594B publication Critical patent/HU200594B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás új aril-hidroxamátok előállítására, amelyek Δ -lipoxigenáz inhibitorai, és mint ilyenek például allergiaellenes szerekként és bronchialis asztma kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők — amely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, fenik, 3—8 szénatomos cikloalkil-, fenil—(1—4 szénatomos) alkilcsoport, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben n jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám; és
X jelentése hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport.,
R2 hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport; és
R3 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—12 szénatomos alkil— vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3—12 szénatomos alkenilcsoport, továbbá fenil—(1— 5 szénatomos)alkoxi-, fenil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy ha R3 fenilcsoport, akkor R' hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
A benzolgyűrűn R3 orto-, méta- vagy parahelyzetű lehet.
Előnyösek a találmány szerinti azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport vagy olyan (a) általános képletű csoport, amelyben n jelentése 2-től 4-ig terjedő egész szám;
X jelentése hidroxil-, 1 —4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; és R3 jelentése 4—12 szénatomos alkil-, 4—12 szénatomos alkenil-, megfelelő fenil-alkil- vagy fenil—alkenil—csoport, amely para- vagy meta-helyzetben van.
A találmány szerinti különböző vegyületek a következőkben leírtak szerint állíthatók elő.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom; és R3 jelentése alkil- vagy fenil—alkil—csoport — a következőképpen állítunk elő.
Egy (A) általános képletű benzoesav-származékokat — amely képletben
R3a jelentése 3—12 szénatomot tartalmazó alkenil-, fenoxi, cikloalkiloxi- vagy fenil— -alkenil-csoport — kapcsolunk egy kapcsolási reakcióban egy (B) általános képletű O-védett hidroxi— aminnal — amely képletben a védőcsoport benzil-, tetrahidropiranil—, metiltio—metil- vagy metoxi-metil-csoport — körülbelül —15°C-tól körülbelül 25°C-ig terjedő hőmérsékleten, a (B) ós (A) általános kép2 letű vegyületeket körülbelül 1:1-től körülbelül 2,5:1-ig terjedő arányban reagáltatva valamilyen aktiváló katalizátor, például 1-hidroxi-benztriazol ós valamilyen kapcsoló reagens, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid (DCC) és valamilyen szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében egy (II) általános képletű hidroxamáttá.
A (II) általános képletű hidroxamátot utána egy (C) általános képletű halogeniddel — amely képletben
Hal jelentése jódatom, brómatom vagy klóratom; és
R1a jelentése azonos R1 előbb megadott jelentésével, ahol
R1 jelentése lehet rövidszénláncú alkil-, fenil-, cikloalkil-, fenil-alkil-csoport vagy olyan (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport a végtermékben — reagáltatjuk körülbelül 50°C-tól körülbelül 110°C-ig terjedő hőfoktartományban és a (C) ós (II) általános képletű vegyületeket körülbelül 1:1-től körülbelül 3:1-ig terjedő arányban használva valamilyen bázis, például nátriumhidrid és valamilyen inért szerves oldószer, például benzol jelenlétében, így egy (III) általános képletű vegyület keletkezik.
A (III) általános képletű védett vegyületet utána hidrogenolízisnek és hidrogénezósnek vetjük alá úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületet szénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk — amely képletben
R1 jelentése olyan (a) általános képletű csoport. amelyben X jelentése alkoxicsoport; továbbá alkil-, fenil-, cikloalkil- vagy fenil-alkil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom; és R3 jelentése 1 --12 szénatomos alkil-, fenil- alkil-, cikloalkiloxi-, rövidszénláncú alkoxi- vagy fenil-alkoxi-csoport.
Ha olyan vegyületre van szükségünk,-amelynek képletében R1 jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése hidroxilcsoport, akkor az előbbi (I) általános képletű vegyületben lévő észtercsoportot valamilyen alkálifém-hidroxiddal, például lítium—hidroxiddal valamilyen szerves oldószerben például dioxánban vagy metanolban reagáltatva távolíthatjuk el.
Ha olyan végterméket kelt előállítani, amelynek képletében R1 jelentése olyan (a) általános képletü csoport, amelyben n jelentése 1, és X jelentése hidroxil- vagy alkoxicsoport, akkor a védett (II) általános képletű vegyületet allil-bromiddal reagáltatva (Illa) általános képletű Intermediert állítunk elő, amelyet utána ózonnal, Jones-reagenssel [H2CrO4(H2SÖ4)H2O] ós diazo-metánnal reagáltatva a (HIb) általános képletű észterhez jutunk. A (lllb) általános képletű észter azután az előbb leírtak szerint hidrogenolízisnek alávetve a találmány szerinti (IVa)
-2HU 200594Β általános képletű észterré alakítható, amely azután a megfelelő (IVb) általános képletű savvá hidrolizálható.
Ha olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében R3 Jelentése 3—12 szénatomos alkenil- vagy fenil-alkenll-csoport, akkor a vódőcsoport, amely vódőcsoport vagy tetrahidroplranil- vagy metoxl-metil-csoport, a (III) vagy (lllb) általános képletű vegyület ecetsavval való kezelésével eltávolítható, anélkül hogy az R3 csoportban lévő kettőskötést redukálnánk. Hasonlóképpen, ha a védőcsoport metlltlo-metilcsoport, ez vizes acetonban róz(ll)-oxiddal ós réz(ll)-klorlddal reagáltatva eltávolítható, anélkül hogy az R3 csoportban lévő kettőskötést redukálnánk.
Ha a találmány szerinti olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében R1 jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése aminocsoport, akkor egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben jelentése alkoxicsoport, lítium—hidroxiddal valamilyen oldószer, például dioxán jelenlétében az előbb leírtak szerint a megfelelő (IIIA) általános képletű savvá hidrolizálunk. A (IIIA) általános képletű savat utána valamilyen aktiválószerrel, például klór-hangyasav-izobutil-ószterrel, valamilyen szerves bázissal, például trietil-aminnal és valamilyen szerves oldószerrel, például acetonitrillel elegyítjük, ós ammónium-hidroxiddal, valamilyen alkil-aminnal vagy dialkil-aminnal reagáltatjuk, így olyan (IIIB) általános képletű amid keletkezik, amelynek képletében X jelentése aminocsoport.
Az olyan (IIIB) általános képletű vegyület, amelynek képletében a védőcsoport benzilcsoport, hidrogenolízissel és hidrogénezéssel az előbb leírtak szerint alakítható olyan (IVA) általános képletű vegyületté, amelynek képletében
R3 jelentése alkilcsoport; ós X jelentése aminocsoport.
Az olyan (IIIB) általános képletű vegyületet, amelynek képletében a védőcsoport tetrahidropiranil-csoport, ecetsavval reagáltatjuk a védőcsoport eltávolítása céljából, így a megfelelő olyan vegyületet kapjuk, amelynek képletében R3 jelentése alkenilcsoport.
A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, a (II) általános képletű vegyület védőcsoportjának eltávolításával állíthatók elő, például úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet, amelynek vódőcsoportja tetrahidropiranil-csoport, valamilyen savas katalizátorral, például piridínium-p-toluolszulfonáttal reagáltatjuk valamilyen alkohol típusú oldószer, például metanol jelenlétében, így olyan (HA) általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése hidrogénatom, és Fr jelentése 3—12 szénatomos alkenilcsoport. A (HA) általános képletű vegyület az előbbiekben leírtak szerint redukálható a megfelelő olyan vegyületté, amelynek képletében R3 jelentése 3—12 szénatomos alkilcsoport.
Az olyan (HA) általános képletű vegyületek— amelyek képletében
R2 jelentése alkilcsoport — azaz (V) általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban írjuk le.
A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése alkilcsoport, és R3 jelentése 1—12 szénatomos alkil- vagy fenil— -alkil-csoport, az (A) általános képletű benzoesav-származók előbbiekben leírt valamilyen kapcsolási reakciójával állíthatók elő, azzal a változtatással, hogy valamilyen (D) általános képletű hldroxll-amln kapcsoló reagenst használunk az (V) általános képletű hidroxamátok előállítására. Az (V) általános képletű hldroxamátot utána valamilyen (C) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk az előbb leírtak szerint, így a találmány szerinti (VI) általános képletű vegyület — amelynek képletében
R3a jelentése 3—12 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-alkenilcsoport — keletkezik. A (VI) általános képletű vegyület az előbb leírtak szerint a megfelelő olyan vegyületté redukálható, amelynek képletében R3 jelentése 3—12 szénatomos alkilcsoport, és/vagy a megfelelő olyan savvá hidrolizálható, amelynek képletében R1 jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése alkoxicsoport.
Olyan (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletében
R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos és előnyösen fenil- vagy clkloalkil-csoport; és
R2 jelentése hidrogénatom — úgy állíthatók elő, hogy az (E) általános képletű benzoesav-származékot — amelynek képletében
R3b jelentése előnyösen fenil- vagy cikloalkil-csoport, de lehet az előbb leírt R3 csoportok bármelyike is — valamilyen inért szerves oldószerben, például benzolban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban oxalil-kloriddal reagáltatjuk valamilyen inért atmoszférában, például argonban a megfelelő (F) általános képletű savkloriddá, amelyet azután egy (G) általános képletű hidroxil-aminszármazókkal reagáltatunk valamilyen inért szerves oldószer, például tetrahidrofurán és valamilyen szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, így a (VII) általános képletű vegyületek keletkeznek — amelyek képletében
R3b jelentése előnyösen fenil- vagy cikloalkil-csoport vagy az előbb megadott egyéb R3 csoportok valamelyike.
Olyan (I) általános képletű vegyülete1' amelyek képletében R2 jelentése alkilcsop< a (VII) általános képletű vegyületekből állítha, elő úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet 3
-3HU 200594 Β valamilyen bázissal, például nátrium-hidrlddel és valamilyen alkil-halogeniddel reagáltatunk valamilyen inért szerves oldószer, például tetrahidrofurán és dimetil-formamid jelenlétében, így a (Vili) általános képletű vegyületek — amelyek képletében
R3b jelentése előnyösen fenil- vagy ckiloal kll-csoport vagy az előbb megadott egyéb R3 csoportok valamelyike — keletkeznek.
Egy másik módszer szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (A) általános képletű benzoesavszármazék valamilyen (IX) általános képletű — amely képletben a vódőcsoport Jelentése benzil-, metiltio-metll- vagy tetrahidropiranil-csoport és hasonló; és
M jelentése valamilyen alkálifématom, például lítium-, nátrium- vagy kálium-atom vagy tetrabutil-ammónium-csoport — aminsóval valamilyen inért szerves oldószerben, például dioxánban, acetonban, dimetil— -formamidban vagy acetonitrilben, valamilyen aktiválószer, például (klór-hangyasav)-izobutil-ószter, valamilyen szerves bázis, például trietil-amin és valamilyen inért szerves oldószer, például aceton, dioxán, dimetil-formamid vagy acetonitril jelenlétében végzett kapcsolási reakciójával. A kapcsolási reakciót — 15°C-tól körülbelül 25°C-ig terjedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre a (IX) és (A) általános képletű vegyületeket körülbelül 1:1től körülbelül 3:1-ig terjedő mólarányban reagáltatva, így a (X) általános képletű intermedier sav keletkezik. A (X) általános képletű savat ezután észteresítjük, például úgy, hogy valamilyen diazo-alkánnal, például diazo-metánnal reagáltatjuk dietil-éterben a (XI) általános képletű észterré. A (XI) általános képletű észter védőcsoportjait ezután réz(ll)-oxiddal és réz(ll)kloriddal valamilyen vizes szerves oldószerkeverékben, például vizes acetonban (olyan esetben, ahol a védőcsoport metiltio-metilcsoport) reagáltatva hasítjuk le, vagy a (XI) általános képletű vegyületet hidrogénnel reagáltatjuk szénre lecsapott palládlum-hidroxid katalizátor jelenlétében olyan esetben, amikor a védőcsoport benzilcsoport; a védőcsoport(ok)tól megszabadított vegyületet azután közvetlenül hidrolizáljuk lítium-hidroxiddal vagy más bázissal reagáltatva valamilyen inért szerves oldószer, például dioxán, metanol vagy acetonitril jelenlétében a találmány szerinti (XII) általános képletű vegyületté.
A (IX) általános képletű amin-só a (H) általános képletű hidroxil-amin-származék és a (J) általános képletű savhalogenid 2,6-lutidin és diklór-metán jelenlétében (K) általános képletű vegyületté való reagáltatásával állítható elő. A (K) általános képletű vegyületet utána valamilyen bázissal, például nátrium-hidriddel benzol jelenlétében reagáltatva (L) általános képletű védett N-hidroxi-laktámmá ciklizáljuk. Az olyan 4 laktám előállítása esetében, amelynek védőcsoportja metiltio-metilcsoport, az olyan (L) általános képletű laktámot, amelynek védőcsoportja benzilcsoport, hidrogenolízissel megszabadítjuk a védőcsoporttól úgy, hogy az (L) általános képletű vegyületet szénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátor és valamilyen inért szerves oldószer, például etanol, metanol vagy etil-acetát Jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk, így a (XIII) általános képletű hidroxilaktám keletkezik. A (XIII) általános képletű laktámot egy (M) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk valamilyen gyenge bázis, például kálium-karbonát vagy trietil-amin Jelenlétében valamilyen inért szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, így a (XIV) általános képletű védett vegyület keletkezik. Vagy az (L) vagy a (XIV) általános képletű vegyületet ezután valamilyen bázissal, például lítium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk dioxánban, így a (IX) általános képletű kiindulási amin keletkezik.
Az olyan (A) általános képletű kiindulási benzoesav-származék — amelynek képletében
R3 jelentése 3—12 szénatomos alkri ü-, fenil-alkil- vagy fenil-alkenil-csopon — az (N) általános képletű (formil-benzoesav)-metil-észter és az (O) általános képletű foszfóniumsó — amelynek képletében
R4 jelentése alkil- vagy fenil-alkil-csoport, amely eggyel kevesebb szénatomot tartalmaz az alkilláncban, mint az R3a csoport az alkenilcsoportban — butil-lítium és foszforsav-hexametil-triamid (HMPA) jelenlétében valamilyen Inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban való reagáltatásával állítható elő, így az (A’) általános képletű észter keletkezik — amely képletben
R3 jelentése 3—12 szénatomos álkenil- vagy fenil-alkenil-csoport.
A vizes bázissal végzett hidrolízissel kapunk (A) általános képletű benzoesav-származékokat.
Olyan (I) és (A’) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése 1—12 szénatomos alkil- vagy fenil-alkil-csoport, a megfelelő olyan vegyületekból állíthatók elő, amelyet képletében R3 jelentése 3—12 szénatomos alkenil- vagy fenil-alkenil-csoport, szokásos hldrogénezési módszerekkel, például palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatva valamilyen alkohol oldószerben.
A kiindulási benzoesav-származékok, amelyek képletében R3 jelentése fenil- vagy cikloalkil—csoport, kereskedelemben beszerezhető vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek delta-5-lipoxigenáz Inhibitorok, és gátolják a leukotrién C4 kialakulását makrofágokban (Samuelsson, B„ Science, Vol. 220,568—575. old., 1983). A jelen találmány szerinti vegyületek embereknek
-4HU 200594 Β vagy állatoknak való beadása reagin vagy nemreagin természetű allergia kezelésére biztosít egy módszert. Asztma előnyösen kezelhető, de bármely olyan allergia kezelhető, amelynél úgy vélik, hogy leukotrlének túlérzékenység farmakológiai medlátoralként számításba jöhetnek. A' Jelen találmány szerinti vegyületek használhatók például olyan esetek kezelésére, mint az allergiás nátha, élelmiszerallergia és csalánkiütés, valamint asztma, bronchlalis asztma és aszmold bronchitls.
A vegyület hatásos, de lényegében nem toxikus mennyiségét használják a kezelésben.
A találmány szerinti vegyületek szájon át, parenterálisan vagy aeroszolként adhatók be az ilyen betegségek alanyaiként Ismert különböző emlős fajoknak, például embereknek, macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak körülbelül 1 mg/kg-tól körülbelül 100 mg/kg-ig, előnyösen körülbelül 1 —50 mg/kg-ig és különösen körülbelül 2—25 mg/kg-ig terjedő dózistartományon belüli hatásos mennyiségben egyszeri vagy 2—4 megosztott napi dózisban.
A hatóanyag alkalmazható valamilyen készítmény, például tabletta, kapszula, oldat, szuszpenzió vagy aeroszol formájában, amelyek körülbelül 5—500 mg (I) általános képletű vegyületet vagy ilyenek keverékét tartalmaznak adagolási egységenként. A hatóanyag(ok) szokásos módon valamilyen fiziológiásán elfogadható töltőanyaggal vagy hordozóval, segédanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizátorral, ízesítőszerrel stb. lehetnek keverve az ajánlott gyógyszerészeti gyakorlat szerint. Amint az előbbi leírásban jeleztük, a vegyületcsoport egyes tagjai a csoport más tagjainak intermediereiként is szolgálhatnak.
A következő példák a találmány előnyös megvalósításait szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg, ha másképp nem jelezzük. A vókonyréteg-kromatogramokat 5%-os etanolos foszformolibdónsav-oldattal bepermetezve és megmelegítve hívjuk elő. A HP-20 jelzés tágpórusú (hígh porous) divinllbenzol-polisztirol polimergyantát jelöl.
1. példa
4-Decil-N~hidroxi-N-matil~benzamid.
A. (Nonil-trifenll-foszfónium)-bromld.
(írod.: Ono Pharmaceutical Patent
N° J 57106-651, 373. old.) g (0,1931 mól) 1-bróm-nonán és 101,3 g (0,3862 mól) trffenlf—foszfín mágneses keverővei kevert szuszpenzióját 100°C-on (olajfürdő) 2 óra hosszat melegítjük. A keletkező homogén oldatot azután lehűtjük, és nyolcszoros menynyiségű dietil-éterrel eldörzsöljük az elreagálatlan trlfenil—foszfin nagyrészének eltávolítása céljából. Nyúlós gumiszerű anyagot kapunk, amelyet diklór-metánban oldunk és vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti foszfóniumsóhoz jutunk, amely halványsárga, rendkívül higroszkópos hab. Tömege 85 g (80,1%).
Vókonyréteg-kromatográfia: tiszta diklór-metán, Rf=0,78, foszfor-molibdónsav.
B. (Z)-4-(1 -Decenil)-benzoesav-metil-észter.
(írod.: lásd az A. pontnál).
18,22 g (0,0332 mól) (nonil-trlfenil-foszfónium)-bromid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 17,6 ml (0,037 mól) 2,1 mólos butil-lítium oldatot adunk —78°C-on keverés közben argongáz alatt. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a narancssárga elegyhez 29,0 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot adunk. Az elegyet további 10 percig keverjük, majd —78°C-on 1,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 4,816 g (0,029 mól) 4-formil-benzoesav-metil-ószter 32 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Utána 30 perc alatt hagyjuk 0°C-ra felmelegedni (jeges fürdő). Majd 80 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített ammónium-klorid oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után 18,2 g sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet Whatman LPS-1 szilikagélen hexán.dlklór-metán (9.Ί) eleggyel eluálva kromatografálunk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva a cím szerinti Wittlg-reakcióterméket kapjuk halványsárga olajként. Tömeg: 3,77 g (47%).
Vékonyréteg - kromatográfia: hexán.etii-acetát (9:1); Rf=0,43; foszfor-molibdénsav.
A protonmágneses rezonanciaspektrum (60 MHz, CDCI3) adatai.
δ 0,87 [3H, t, -(CH2)7CH3].
C. (Z)-4-(1-Deceníl)-benzoesav.
(írod.: lásd az A. pontnál).
3,7 g (0,0135 mól) (Z)-4-(1 -deceníl)-benzoesav-metil-észter 60 ml metanollal és 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 21 ml 2,0 n nátrium-hldroxid oldatot, és az elegyet 2,0 óra hosszat melegítjük 70°C-on argongáz alatt. Vákuumban végzett bepárlás után fehér szilárd anyag marad vissza, amelyet etil-acetátban oldunk, és az oldatot 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után fehér, szilárd anyag marad vissza, amelyet petroléterben felszuszpendálunk, és leszűrve a cím szerinti szabad savat kapjuk 71—73°C olvadáspontú kristályos anyagként. Tömege: 3,03 g (84,4%).
Vékonyréteg - kromatográfia: hexán:etil-acetát (2:1), Rf=0,24; foszfor-molibdónsav.
A protonmágneses rezonanciaspektrum (60 MHz, CDCI3) adatai:
δ 0,87 [3H, t, -(CH2)7QH3].
A mikro-elemanalízis eredményei a C17H28O2 összegképletre:
számított; C% 78,42; H% 9,29; mért: C% 78,29; H% 9,32.
D. (Z)-N-Benzlloxl-4-(1 -decenil)-benzamld.
-5HU 200594Β
3,03 g (11,64 mmól) (Z)-4-(1-decenil)-benzoesav 35 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához keverés közben 1,89 g (13,97 mmól; 1,2 ekvivalens) 1 -hldroxl-benztriazolt és 2,88 g (13,97 mmól; 1,2 ekvivalens) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet argongáz alatt szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 4,64 g (29,1 mmól;
2,5 ekvivalens) (benziloxi-ammónium)-kloridot és 4,06 ml (29,1 mmól; 2,5 ekvivalens) trietii-amint, és az elegyet további 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet kétszer megszűrjük, bepároljuk, etil-acetátban oldjuk, ismét szűrjük, és utána alaposan mossuk 5%-os vizes kálium-hidrogén-szuifát oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal. Vákuumban végzett bepárlás után fehér szilárd anyag marad vissza, amelyet LPS-1 szilikagélen hexán.etil-acetát (9:1) eleggyel eluálva kromatografálunk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát elegyből egyszer átkristályositva 3,79 g (89,1 %) kívánt O-benzil-hidroxamátot kapunk 70— 71 °C olvadáspontú fehér kristályos szilárd anyagként, amelynek magmágneses rezonanciaspektruma (270 MHz, CDCI3) és spektrális adatai megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1);
Rf=0,71; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav.
A mikro-elemanalízis eredményei a C24H31NO2 összegképletre:
számított: C% 78,86; H% 8,55; N% 3,83; mért: C% 79,11; H% 8,66; N% 3,88.
E. (Z)-4-( 1 -Decenil)-N-benziloxi-N-metil -benzamid.
600 mg (1,64 mmól) (Z)-4-(1-decenil)-N-benziloxi-benzamid 5 ml vízmentes toluoUal készített oldatához hozzáadunk 45 mg (1,80 mmól) előzetesen lemosott nátrium-hídrídet, és az elegyet szobahőmérsékleten argongáz alatt 20 percig keverjük. Utána fölös mennyiségű (0,313 ml; 4,92 mmól; 3 ekvivalens) metil-jodidot adunk hozzá, és az elegyet visszafolyó hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, és 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott sárga olajat Whatman LPS-1 szilikagélen petroléter:dietil-éter (3:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 600 mg (96%) cím szerinti N-metilezett termékhez jutunk sárga olajként, amelynek magmágneses rezonanciaspektruma (60 MHz, CDCI3) és spektrális adatai megfelelők.
Vékonyréteg - kromatogram: petrolóter:dietil—éter (1:1); Rf=0,45; ultraibolya fény+foszfor-molibdénsav.
F. 4-Decil-N-hidroxi-N-metil-benzamid
Az E. pontban kapott 600 mg N-metil-hidroxamátnak 10 ml metanollal készült oldatán 5 percen keresztül argongázt vezetünk, majd hozzáadunk 100 mg, 20%-os palládium-hldroxidot szén hordozón és 2 óra hosszat hidrogóngáz alatt keverjük. Ezután az elegyet Cellte-n szűrjük, bepároljuk, etil-acetátban felvesszük, kevés Whatman LPS-1 kovasavgélen szűrjük, majd bepárolva fehéres kristályos anyagot kapunk. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva 386 mg (84%) cím szerinti N-metil-hidroxámsavat kapjuk fehéres kristályok alakjában. Rf-értéke: 0,56 (etil-acetát és hexán 1:1; UV+PMA). Olvadáspontja 61—63’C.
2. példa (Z) -4- [/4 -(1 -Deceni!)- benzoil] - N -hidroxi-amino j-va jsa v
A. 2-Tetrahidropiraniloxi-amin
10,0 g (61,4 mmol) N-hidroxi-ftálImldet enyhe melegítés közben oldunk 170 ml vízmentes diklór-metán és 80 ml dioxán elegyében, majd hozzáadunk 6,16 ml (68,6 mmól; 1,1 ekvivalens) dihidropiránt és 200 mg (2 t%)-p-toluolszulfonsav-monohidrátot és az elegyet argongáz alatt 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Utána az elegyet kétszer alaposan mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium -klorid oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így fehér, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot hexánnal eidörzsöljük, és szűrjük. Fehér, szilárd anyagként 13,43 g (89%) 123—125°C olvadáspontú N-(2-tetrahidropÍraniloxi)-ftálimidhez ju tünk, amelynek magmágneses rezonanciaspektruma (60 MHz, CDCI3) és spektrális adatai megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1); Rt=0,75; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav.
13,0 g (52,6 mmól) N-(2-tetrahidropiraniloxi)-ftálimid 30 ml vízmentes benzollal készített oldatához keverés közben 2,82 ml (53,0 mmól) metil-hidrazint adunk, és az elegyet argongáz alatt 15 percig 80°C-on melegítjük. Utána szűrjük, és 50 ml-re bepároljuk, majd vákuumdesztillációval 5,46 g (89%) kívánt 2-tetrahldropiraniloxi-amint kapunk átlátszó színtelen olajként, amely 1,3 kPa (10 mmHg) nyomáson 70 ’C-on forr.
Megjegyzés: a vegyület argongáz alatt jégszekrényben lehűtve megkristályosodik.
Vékonyréteg-kromatográfia: etíl-acetát:hexán (1:1); Rf=0,31; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav.
Β. (Z)—4—(1 —DeceniI)—N—(2—tetrahidropiraniloxi)-benzamid.
1,0 g (3,4 mmól) (Z)-4-(i-decenil)-benzoe~ sav (lásd 1. példa C. pont termék) 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 623 mg (4,61 mmól; 1,2 ekvivalens) 1 -hldroxl-benztriazolt és 951 mg (4,61 mmól; 1,2 ekvivalens) diciklohexil-karbodilmidet adunk, és az elegyet argongáz alatt szobahőmérsékleten 1
-6HU 200594 Β óra hosszat keverjük. Utána 900 mg (7,68 mmól; 2 ekvivalens) 2-tetrahidropiraniloxi-amlnt adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Utána az elegyet megszűrjük, bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, ismét szűrjük, bepároljuk, és Whatman LPS-1 szilikagélen hexán:etil-acetát (8:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 890 mg (65%) cím szerinti terméket kapunk átlátszó, színtelen olajként, amelynek magmágneses rezonancíaspektruma (270 MHz, CDCI3) és spektrális adatai megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán(1:1); Rf=0,67; ultraibolya fény + foszfor-mollbdénsav.
C. (Z)-4-{N-[4-(1 -Decenil)-benzoil]-N-(2tetrahidropiraniloxi)-amlno}-vajsav-etil-észter.
mg (2,9 mmól; 1,2 ekvivalens) előzetesen lemosott nátrium-hidridet adunk 870 mg (2,42 mmól) (Z)—4—(1 -decenil)-N-(2-tetrahidroplraniloxi)-benzamid 10 ml vízmentes toluollal készített oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten argongáz alatt 15 percig keverjük. Utána hozzáadunk 1,76 g (7,26 mmól; 3 ekvivalens) 4-jód-vajsav-etil-észtert, és az elegyet éjszakán keresztül forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, majd az elválasztott szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyerstermékként kapott olajat I. aktivitási fokozatú semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk hexán:aceton (8:2) eluálószerrel a kevés kiindulási anyag eltávolítása céljából. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és utána Whatman LPS-1 szilikagélen hexán:aceton (95:5) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 1,059 g (92%) cím szerinti kívánt N-alkilezett terméket kapunk átlátszó olajként, amelynek magmágneses rezonanciaspektruma (CDCI3, 270 MHz) és spektrális adatai megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia. Hexán:aceton (8:2); Rf=0,43; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav.
D. (Z)-4-{N-[4-(1 -Decenil) - benzoil]-N-hidroxi-aminoj-vajsav-etil-észter.
1,041 g (2,20 mmól) (Z)-4-{N-[4-(l-Decenil)-benzoil] - N - (2-tetrahidroplraniloxi)-amino}-vajsav-etil-észter 6 ml ecetsavletrahidrofurán:víz (3:2:2) eleggyel készített oldatát keverés közben éjszakán keresztül 55'C-on melegítjük argongáz alatt. Utána az elegyet alaposan összerázzuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és etil-acetáttal, a szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ily módon 897 mg kívánt cím szerinti hidroxámsav nyersterméket kapunk sárga olajként.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1); Rf=0,56; ultraibolya fény+foszfor-molibdénsav. A termék csíkot húz az alapvonal felé.
Ε. (Z)-4—(N—[4—(1 -Decenil)-benzoil]-N-hldroxi-amino)-vajsav.
879 mg D. pontban kapott nyers (Z)-4-{N-[4-(1-decenil)-benzoil]-N-hidroxi-amino}-vajsav-etil-észter 10 ml dioxánnal készített oldatához 4,4 ml (2 ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten argongáz alatt 1,5 óra hosszat keverjük. Utána az elegyet 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, majd az elválasztott szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Etil-acetát:hexán elegyből végzett egyszeri átkristályosítás után 638 mg (80%-os egyesített analitikai kitermelés az utolsó 2 lépésre) kívánt hldroxámsav-származókot kapunk szalmaszínű kristályos anyagként, amelynek magmágneses rezonancia spektruma (CDCI3, 70 MHz) és spektrális adatai megfelelőek, és olvadáspontja 81— 83°C.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát; Rf=0,34; ultraibolya fen·'^foszfor-molibdénsav.
A mikro-elemanalízia adatai a C21H31NO4 összegképletre:
számított: C% 69,77; H% 8,64; N% 3,88; mért: C% 69,64; H% 8,70; N% 3,70.
3. példa (Z) -4 ~{N-[4 -(1 -Decenil) - benzoil] -N-hidroxi-amino }-va jsav.
A. N-Benziloxi-4-klór-butlramid.
22,69 g (0,1418 mól) (benziloxi-ammónium)-klorid és 33 ml (0,2836 mól) 2,6-lutidin 200 ml vízmentes diklór -metánnal készített oldatát le hűtjük 0°C-ra , és utána argongáz alatt cseppenként hozzáadunk 15,9 ml (0,1418 mól) (4-klór-butiril)-kloridot, A sárga elegyet utána szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldatba öntjük. A szerves réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk, és utána vákuumban bepároljuk. így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet mozsárban és mozsártörővei finomra elporítunk, hexánnal leöblítünk, és kiszűrve 3 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk 58—61°C olvadáspontú fehér porként. A magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3,60 MHz) a kívánt vegyületével egyezett.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1); Rf 0,36; foszfor-molibdénsav + ultraibolya fény.
Β. N-Benziloxi-2-pirrolidinon.
1,9 g (79,1 mmól) hexánnal előzetesen lemosott nátrium-hidrid 100 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához mágneses keverövel végzett keverés közben cseppenként hozzáadunk szobahőmérsékleten 15 g (65,8 mmól) A. pont szerint előállított N-benziloxi-4-klór-butiramidot 25 ml benzolban oldva. Az elegyet 75°C-on (olajfürdő) melegítjük. A reakció7
-7HU 200594 Β elegyhez 3 óra múlva további 100 mg (4,12 mmól) előzetesen lemosott nátrlum-hídridet adunk, és a melegítést további 3 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet utána óvatosan hozzáadjuk 5%-os vizes kálium-hidrogón-szulfát oldathoz és etil-acetáthoz, majd a szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 12,6 g fehér, szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük, utána etil-acetát/hexán elegyböl átkristályositva 6,05 g (48%) cím szerinti hidroxamátot kapunk 80—81°C olvadáspontú fehér, szemcsés, kristályos anyagként, amelynek magmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatai megfelelők. Az anyalúgból további termék különíthető el kromatográfiával.
C. N-Hidroxi-2-pirrolidinon.
Egy száraz Parr hidrogénezőben feloldunk 60 ml vízmentes etanolban 4,0 g (20,9 mmól)
B. pont szerinti N-benziloxi-2-pirrolidinont. Utána argont buborékoltatunk át 5 percig az oldaton, majd 480 mg (12 tömeg%) 20%-os, szénre lecsapott palládim-hidroxid katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet Parr-készülékben 3 óra hosszat rázatjuk hidrogéngázban, majd száraz Celittel borított szilikagél rétegen át szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 2,05 g (97%) cím szerinti kívánt hidroxámsavat kapunk 82—83°C olvadáspontú csaknem fehér kristályos, szilárd anyagként, amelynek protonmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatai megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: diklór-metán:metanol (9:1); Rf=0,30; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav; egyetlen folt.
D. N-(Metiltio-metoxi)-2-pirrolidlnon.
2,0 g (19,8 mmól) C. pont szerint előállított N-hidroxi-2-pirrolidinon és 1,97 ml (23,5 mmól) (klór-metil)—metil-szulfid 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben argongáz alatt 4,14 g (30 mmól) elporított kálium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A sárga reakcióelegyet 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, majd az elválasztott szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így halványsárga kristályos anyagot kapunk. A szilárd anyagot petroléterben felszuszpendáljuk, és szűrjük. Ily módon 1,59 g (50%) cím szerinti kívánt tioétert kapunk fehér, kristályos, 64—66’C olvadáspontú szilárd anyagként, amelynek protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (60 MHz, CDCI3) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: hexán-aceton (7:3); Rf=0,32; foszfor-molibdénsav; egyetlen folt.
E. 4-[N-(metiltio-metoxi)-amino]-vajsav-lítiumsó.
1,45 g (8,99 mmól) D. pont szerinti N-(metiltio-metoxi)-2-pirrolidinon 10 ml dioxánnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 8 ml (18 mmól; 2 ekvivalens) 1,0 n lítium-hldroxld oldatot, és az elegyet argongáz alatt éjszakán keresztül keverjük. Utána az elegyet néhány csepp ecetsavval pH 8,0-ig savanyítjuk, és a kapott nyers cím szerinti lítiumsót közvetlenül felhasználjuk a következő kapcsolási lépéshez.
Vékonyréteg-kromatográfia: diklór-metán:metanol (9:1); Rf =0,35; foszfor-molibdénsav; egyetlen polárosabb folt.
F. (Z)-4-{N-[4-(1 -Decenil)-benzofl]-N-(metiltio-metoxl)-amino)-vajsav.
2,16 g (8,3 mmól) (Z)-4-(1-decenll)-benzoesav (1. példa C. pont) 28 ml acetonnal és 1,27 ml (9,13 mmól) trietil-aminnal készült oldatához —10°C-on argongáz alatt keverés közben hozzáadunk 1,24 ml (9,13 mmól; 1,1 ekv.) (klór— hangyasav)-izobutil-észtert, és az elegyet —10°C-on (szárazjég/aceton) 30 percig keverjük. A keletkező vegyes anhidrid oldatát utána megszűrve hozzáadjuk az E. pontban előállított lítiumsó dioxánnal készített oldatához —15°Con, majd 10 percig — 15“C-on és utána éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 5%-os vizes kállum-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, a szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így halványsárga olajat kapunk. A cím szerinti nyerstermék olajat közvetlenül felhasználjuk a metil-észter ezt követő előállítására.
Vékonyréteg-kromatográfia: diklór-metán:metanol (9:1); Rf=0,19; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
G. (Z)-4-{N-[4--(1-; *cenil)-benzoil]-N-(metiltio-metoxi)-amino)-vajsav-metil-észter.
Dietil-éteres diazometán oldatot adagolunk pipettával keverés és hűtés közben (0°C, jeges víz) az F. pont szerint előállított nyers sav 50 ml dietil-éterrel készített oldatához. Az elegyet 1 óra 0°C-on való keverés után rotációs bepárlón bepároljuk, így 3,55 g olajat kapunk, amelyet Whatman LPS-1 szilikagélen etil-acetát:hexán (2:8) eleggyel eluálva kromatografálunk. Ily módon 655 mg (18% összesített kitermelés a sav észterré alakítására) cím szerinti metil-észtert kapunk átlátszó olajként, amelynek protonmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3, 60 MHz) adatai megfelelők.
Vékonyréteg-kromatogram: etil-acetát.hexán (1:1); Rf=0,65; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav; egyetlen folt.
H. (Z)-4-{N-[4-(1 -Decenil)-benzoil]-N-hídroxi-amino)-vajsav. [írod.: Narasaka, K. et ai.; Bull.Chem.Soc. Japan 45, 3724 (1972)].
I. 523 mg (1,24 mmól) (Z)-4-{N-[4-(1-decenil)-benzoil]-N-(metiltio-metoxi)-amino}-vajsav-metll-észter 5 ml 1 % vizet tartalmazó acetonos oldatához keverés közben 198 mg (2,47 mmól, 2 ekvivalens) réz(ll)-oxidot és 211 mg (1,24 mmól, 1 ekvivalens) réz(ll)-klorid-dihídrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, és utána 2,5 óra
-8HU 200594 Β hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A nyers fekete reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, Celit-en át szűrjük, háromszor mossuk telített vizes ammónium-klorid oldattal, és vízmentes magnézium-szulfátonát szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó sötétzöld olajat etil-acetátban oldjuk, mossuk 1 mólos kénsavoldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 464 mg barna olajat kapunk.
Vókonyréteg-kromatográfía: etil-acetát:hexán (1:1); a termék csíkot húz; ultraibolya fény+ + foszfor-molibdénsav; a kromatogram 1 polárosabb szennyezés jelenlétét mutatja.
A nyersterméket közvetlenül felhasználjuk a metil-észter ezt követő hidrolíziséhez.
2. A 464 mg (1,24 mmól) nyers metil-észter 4 ml dioxánnal készített oldatához keverés közben 2,5 ml (2,5 mmól) 1,0 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten argongáz alatt 45 percig keverjük. Az elegyet utána 5%-os vizes kálium-hidrogón-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, majd az elválasztott szerves réteget nátrlum—klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott narancssárga olajat etil-acetát:hexán elegyből egyszer átkristályositva 305 mg cím szerinti nyers hidroxámsavat kapunk, amely egy polárosabb, alapvonalon maradó szennyezést tartalmaz. Ezt a szennyezést HP-20 töltésű oszlopon átengedve távolítjuk el.
A 302 mg nyers savat 2 ml 1 n lítium-hidroxid oldatban oldva dilítiumsót készítünk. Ezt az oldatot 200 ml ágytérfogatú, 2,5 cm (1 inch) átmérőjű HP 20 töltetű oszlopon kromatografáljuk 100% víztől 100% acetonitrHig változó gradienssel eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva 175 mg sárgásbarna olajat kapunk. Az olajat 5 ml vízben oldjuk, 5%-os vizes káiium-hidrogén-szulfát oldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, utána vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva halvány krémszínű kristályos szilárd anyagot kapunk. Ezt etil— -acetát: hexán elegyből egyszer átkristályosítva 157 mg (35%) cím szerinti hidroxámsavhoz jutunk krémszínű kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 70—72°C, és magmágneses rezonanciaspektrum adatai (270 MHz, CDCI3) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfía: izopropanol: :ammónlum-hidroxid:víz (7:2:1); Rf=0,54; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav; egyetlen folt.
A mikro elemanalízis eredménye a C21H31NO4 összegképletre:
számított: C% 69,78; H% 8,64; N% 3,87; mért: C% 69,60; H% 8,58; N%3,91.
4. példa
4- [ N - (3-Decil-benzoil) -N- hidroxi -aminoj-vajsav.
A. (3-Formll-benzoesav)-metil-észter.
1,0 g (6,66 mmól) 3-formil-benzoesav (szállító Pfaltz & Bauer) 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0°C-on keverés közben dietil-éteres diazometán oldatot adagolunk pipettából. Miután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy a reakció teljesen végbement, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így 1,0 g (92%) cím szerinti kívánt metil-észtert kapunk sárga, alacsony olvadáspontú, kristályos anyagként, amelynek magmágneses rezonanciaspektruma (CDCI3, 60 MHz) és spektrális adatai megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfía: etil-acetát:hexán (1:1); Rf=0,84; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
Β. (Z)—3—(1 -Decenil)-benzoesav-metil-észter.
4,72 g (8,6 mmól; 1,4 ekvivalens) (nonll—trifenil-foszfónium-bromld (amelyet az 1. példa A. pontjában leírtak szerint állítunk elő) 42 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben argongáz alatt —78°C-on (szárazjeges aceton) cseppenként hozzáadunk 2,44 ml (6,09 mmól, 1 ekvivalens) 2,5 mólos hexános butit—lítium oldatot. Az adagolás befejezését követően 15 perccel 6,34 ml (36,5 mmól 6 ekvivalens) hexametil-foszforsav-triamidot adunk a narancssárga oldathoz, majd ezt követően 1,0 g (6,09 mmól) (3-formil-benzoesav)-metil-ószter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük bele 1,0 óra alatt. Az elegyet 30 perc alatt 0°C-ra melegítjük (jeges fürdő), és utána 100 ml vízbe öntjük. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes ammónium-klorid oldattal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyerstermék olajat Whatman LPS-1 szilikagélen hexán: diklór-metán (8:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 1,436 g (86%) kívánt cím szerinti Wittig-reakciótermóket kapunk színtelen olajként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (CDCI3, 60 MHz) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfía: etil-acetát:hexán (1:1); Rf=0,90; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav.
C. (Z)-3-(1-Decenil)-benzoesav.
1,409 g (5,13 mmól) (Z)-3-(1-Decenil)-benzoesav-metil-észter 20 ml dioxánnal készített oldatához argongáz alatt keverés közben hozzáadunk 7,7 ml (7,7 mmól, 1,5 ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxid oldatot, és az elegyet 50°C-on (olajfürdő) 75 percig melegítjük. Az elegyet lehűtjük, 5%-os vizes káiium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepárolvad ,36 g (99%) kívánt cím szerinti savat kapunk alacsony olvadás pontú, fehér, kristályos anyagként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás (60 MHz, CDCI3) adatai megfelelők.
-9HU 200594 Β
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1), Rf sav=0,51; ultraibolya fény + foszfor-molibdónsav.
D(1). 4-(N-Benzíloxi-amino)-vajsav-lítiumsó.
1,5 g (7,8 mmól) 3.példa B. pontjában előállított védett hidroxámsav (4-benziloxi-2-pirrolidinon) 20 ml dioxánnal készített oldatához keverés közben argongáz alatt 15,7 ml (15,7 mmól) 1,0 n lítium-hidroxid oldatot adunk. A sárga oldatot ezután 4 óra hosszat. forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd lehűtjük, és utána néhány csepp ecetsavval 8,0 pH-ra savanyítjuk. A cím szerinti termék így kapott nyers reakcióelegyét közvetlenül felhasználjuk a következő művelethez.
Vékonyréteg-kromatográfia: diklór-metán.metanol (9:1); Rf=0,31; foszfor-molibdénsav + ultraibolya fény csak egy polárosabb termék foltot jelez.
D(2). (Z)-4-{N-Benzlloxi-N-[3-(1 -decenil)-benzoilj-aminoj-vajsav-metil-észter.
1,35 g (5,18 mmól) (Z)-3-(1-decenil)-benzoesav 20 ml acetonnal és 590 μΙ (5,7 mmól; 1,1 ekvivalens) trietil-aminnal készült oldatához —10°C-on (szárazjeges aceton) 545 μΙ (5,7 mmól, 1,1 ekvivalens (klór-hangyasav)-etil-észtert adunk, és az elegyet argongáz alatt —10°C-on 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet beleszűrjük keverés közben —10°C-on 7,11 mmól (1,4 ekvivalens) 4-(N-benziloxi-amino)vajsav-lítiumsó dioxános oldatába, és utána szobahőmérsékleten argongáz alatt 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet utána 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etilacetáttal rázzuk össze, az elválasztott szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk.
Vékonyréteg-kromatogram: diklór-metán:metanol (9:1); Rf sav=0,41; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
A kapott nyers savat 50 ml dietil-éterben oldjuk, lehűtjük 0°C-ra, és dietil-éteres diazometán oldattal reagáltatjuk. A nyers elegy bepárlásával kapott olajat ll.aktivitási fokozatú alumínium-oxidon hexán:aceton (9:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, így 1,348 g (56%) cím szerinti kívánt metil-észtert kapunk halványsárga olajként.
Vékonyréteg-kromatogram: etil-acetát:hexán (1:1); Rf metil-észter=0,52; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
E. 4-[N-(3-Decil-benzoil)-N-hidroxi-aminoj-vajsav-metil-észter.
Argont buborékoltatunk át 5 percig 1,348g (2,9 mmól) (Z)-4-{N-benziloxi-N-[3-(1-decenil)-benzoll]-amino}-vajsav-metil-észter 30 ml vízmentes etanollal készített oldatán, majd 162 mg 20% szénre lecsapott palládium-hidroxidot tartalmazó katalizátort adunk hozzá, és éjszakán keresztül hidrogénatmoszférában keverjük. Az elegyet Whatman LPS-1 szilikagél 10 fölé rétegezett Celit-θη át szűrjük, és utána bepároljuk. A kapott barna olajat LPS-1 szilikagélen benzol:etil-acetát (9:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 350 mg (32%) cím szerinti kívánt hidroxámsavat kapunk átlátszó olajként.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1): Rf=0,61; ultraibolya fény és foszformolibdénsav.
F. 4-[N-(3-Decil-benzoil)-N-hldroxi-amIno]-vajsav.
350 mg (0,927 mmól) 4-[N-(3-decil-benzoil)-N-hidroxi-aminoj-vajsav-metil-észter 5 ml dioxánnal készített oldatához keverés közben 1,9 ml (1,9 mmól; 2 ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az átlátszó sárga oldatot 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, a szerves fázist nátrium-kiorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva csaknem fehér kristályos szilárd anyagot kapunk. Etil-acetát/hexán elegyből végzett egyszeri átkristályosítással 191 mg (57%) cím szerinti kívánt savat kapunk 77 — 79°C olvadáspontú szalmasárga, kristályos anyagként, amelynek magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3, 270 MHz) megfelelők.
A mikro-elemanalízis eredményei a C21H33NO4 összegképletre:
számított: C% 69,39; H%9,15; N% 3,85; mért: C% 69,18; H% 9,14; N% 3,82.
5. példa
-[N~ (2 - Deci! - benzoil )-N- hidroxi-aminoj-vajsav
A. 2-Formil-benzoesav-metil-észter.
5,0 g (33,3 mmól) 2-formil-benzoesav 100 ml díetil-éterrel és 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben O°C-on pipettával addig adagolunk apránként dietil— -éteres diazometán oldatot, amíg a metil-észter képződés befejeződik (azaz tartósan halványsárga színeződés marad fenn). Az elegyet bepárolva 5,48 g (98%) cím szerinti kívánt aldehidet kapunk halványsárga olajként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás (CDCI3, 60MHz) adatai megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1);
Rf termék=0,83; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav; egyetlen folt.
B. 2-(1 -Decenil)-benzoesav-metil-ószter.
Az 1. példa A. pontjában leírtak szerint előállított 12,09 g (22 mól; 1,2 ekvivalens) (nonil-írlfenil-foszfónlum)-bromid 125 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és —78°C-ra hűtött (szárazjeges aceton) oldatához keverés közben argongáz alatt hozzácsepegtetünk 7,32 ml (18,3 mól; 1 ekvivalens) 2,5 mólos hexános butil-litium oldatot. Az adagolás befejezése után 20 perccel 19 ml (110 mmól; 6 ekvivalens) hexametil-foszforsav-triamldot adunk hozzá, majd ezt követően 1,5 óra alatt hozzácsepeg-10HU 200594 Β tétjük 3,0 g (183 mmól) 2-formil-benzoesav-metll-észter (lásd A. pont) 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 30 perc alatt O’C-ra (jeges fürdő) melegítjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és kétszer extraháljuk etil— -acetáttal. A szerves fázist telített vizes ammónium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A híg, barna színű nyers olajat LPS-1 szilikagélen hexán:dlklór-metán (8:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 1,65 g 33% (cím szerinti kívánt Wlttig-reakcióterméket (cisz és transz izomerek elegye) kapunk átlátszó olajként, amelynek magmágneses rezonancla-spektroszkópiás adatai (CDCb; 60MHz) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfla: etil-acetát:hexán (1:1); Rf termék=0,80; ultraibolya fény és foszfor-mollbdónsav; egyetlen folt.
C. 2-(1-Decenil)-benzoesav.
1,61 g /5,87 mmól) 2-(1-decenil)-benzoesav-metll-észter 30 ml dioxánnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 11,7 ml (11,7 mmól; ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxidoldatot, és az elegyet argongáz alatt 75’C-on (olajfürdő) 2 óra hosszat melegítjük. Utána lehűtjük az elegyet, 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetát oldattal rázzuk össze, az elválasztott szerves fázist nátrium—klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ily módon 1,5 g (98%) kívánt cím szerinti savat kapunk halványsárga olajként, amelynek magmágneses rezonancla-spektroszkópiás adatai (CDCI3. 60 MHz) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1) Rf termék-0,51; csíkot húz; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav; egyetlen folt.
D. 4-(Benziloxi-amino)-vajsav-(tetrabutilammónium)-só. A 3. példa B. pontja szerint előállított 5,74 g (30,0 mmól) N-benziloxi-2-pirrolidinon 50 ml dioxánnal készített oldatához argongáz alatt keverés közben 23,4 ml (36 mmól) 40%-os (tetrabutil-ammónium)-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A fölösleges bázist 6 ml (6 mmól) 1,0 n sósavoldattal semlegesítjük, és utána a nyers reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot acetonitrillel azeotróposan négyszer szárazra pároljuk, utána vákuumban tároljuk.
Vékonyréteg-kromatogram: diklór-metán:metanol (9:1); Rf termék=0,48; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav; egyetlen folt.
E. 4-{N-Benzlloxi-N-[2-( 1 -decenil)-benzoilj-aminoj-vajsav-metil-észter.
1,65 g (6,34 mmól) 2-(1 -decenil)-benzoesav (lásd C. pont) 10 ml vízmentes diklór-metánnal és 0,976 ml (7,0 mmól; 1,1 ekvivalens) trietil— -aminnal készült, és 0°C-ra hűtött (jeges fürdő) oldatához 1,01 ml (7,0 mmól; 1,1 ekvivalens) dietoxi-foszforil-kloridot adunk. Az elegyet argongáz alatt 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, és utána 5 g 4-(benziloxi-amino)-vajsav-(tetrabutil-ammónium)-sót adunk hozzá 5 ml diklór-metánban oldva. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Utána az elegyet 5%-os vizes kálium-hldrogén-szulfát oldattal és etilacetáttal rázzuk össze, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így olajszerű nyersterméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfla: etll-acetát:hexán (1:1); Rf=0,23; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
A cím szerinti metil-észter előállításához az olajszerű nyersterméket 45 ml dietil-éterben és 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk, lehűtjük O’C-ra (jeges fürdő), és dietil-éteres diazometán oldattal elegyítjük. A reakcióelegy bepárlásával kapott 3,33 g olajat diklór-metánban oldjuk, és Whatman LPS-1 szilikagélen hexán:aceton(9:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 419 mg (14,2%) cím szerinti kívánt hidroxamát-metil-észtert kapunk halványsárga olajként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkóplás adatai (CDCI3, 60 MHz) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (9:1); Rf=0,72; mindkét izomer látható; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
F. 4-[N-(2-Decil-benzoll)-N-hidroxi-aml· no]-vajsav-metil-észter.
393 mg (0,844 mmól) E. pont szerint előállított benzil-hidroxamát 15 ml vízmentes etanollal készített oldatán 5 percig argongázt buborékol tatunk át, majd 59 mg szénre lecsapott, 20% palládium-hidroxidot tartalmazó katalizátort adunk hozzá, és az elegyet hidrogéngázban Parr-készülékben 7 óra hosszat rázzuk. Utána az elegyet egymásra rétegezett Celiten és Whatman LPS-1 szilikagélen szűrjük át, és bepároljuk. Ily módon 300 mg (94%) cím szerinti kívánt hidroxámsavat kapunk sárgásbarna olajként, amelynek magmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatai (CDCI3; 60 MHz) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1); Rf=0,52; ultraibolya fény és foszformolibdénsav.
G. 4-[N-(2-Decil-benzoil)-N-hidroxl-amino]-vajsav
300 mg (0,795 mmól) F. pont szerint előállított metil-észter 4 ml dioxánnal készített oldatához keverés közben 1,6 ml (1,6 mmól; 2 ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet argongáz alatt 3 óra hosszat keverjük. Utána a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk (az apoláros szennyezések eltávolítására), a vizes réteget 1,0 n sósavoldattal 2,0 pH-ra savanyítjuk, és utána etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk barna olajjá.
Vékonyréteg-kromatográfia: diklór-metán:metanol (9:1); Rf sav = 0,11; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
-11HU 200594 Β
6. példa
4-[N-(4- Decit - benzoil) -N- hidroxi -amino )-va jsa v-etil-észter.
A. (Z) - 4 - (N - Benziloxi - N - [4-(1 -decenil)-benzoilj-amino}-vajsav-etil-észter.
188 mg (7,52 mmól; 1,1 ekvivalens) előzetesen lemosott nátrium-hidridet adunk 2,5 g (6,84 mmól) 1. példa D. részében előállított (Z)-Nbenziloxi-4-(1-decenil)-benzamid 14 ml vízmentes toluollal készített oldatához, és az elegyet argongáz alatt szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Utána 3,31 g (13,68 mmól; 2,0 ekvivalens) 4-jód-vajsav-etil-észtert adunk hozzá, és az elegyet éjszakán keresztül viszszafolyó hűtő alatt forraljuk. A nyers reakcióelegyet lehűtjük, 5%-os vizes kálium-hidrogón-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, majd az elválasztott szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat diklór-metánban oldjuk, és Whatman LPS-1 szilikagélen petroléter.dietil-éter (3:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 2,82 g (86%) cím szerinti kívánt alkilezett terméket kapunk halványsárga olajként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (270 MHz, CDCI3) megfelelők.
Vékonyróteg-kromatográfia: diklór-metán.etil-acetát (9:1); Rf termók=0,52; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav.
B. 4-[N-(4-Decil-benzoil)-N-hidroxi-amino]-vajsav-etil-észter.
Argont buborékoltatunk át 5 percig 481 mg (1,003 mmól) A. pont szerint előállított hidroxamát 10 ml vízmentes etanollal készített oldatán, majd hozzáadunk 58 mg 20% szénre lecsapott palládium-hidroxidot tartalmazó katalizátort, és a szuszpenziót hidrogéngáz alatt 4 óra hosszat keverjük. Utána az elegyet LPS-1 szilikagélre rétegezett Celiten át szűrjük, a szűrlet bepárlásával kapott fehér szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 340 mg (87 %) cím szerinti kívánt hidroxámsavat kapunk 68-69°C olvadáspontú fehér, kristályos szilárd anyagként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (270 MHz, CDCI3) megfelelők.
Vékonyróteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1); Rf=0,43; ultraibolya fény + foszfor-molibdónsav. A mikro-elemanalízis adatai a C23H37NO4 összegképletre:
számított: C% 70,55; H% 9,52; N% 3,58; mért: C% 70,64; H% 9,59; N% 3,45.
7. példa (Z)-4-(N-[4-( 1 -Decenii)-benzoit j-N-metoxi-amino}-va jsav
A. (Z)-4-(1 -Decenil)-N-metoxi-benzamid.
2,0 g (7,68 mmól) 1. példa C. pontja szerint előállított (Z)-4-(1-decenil)-benzoesav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 1,25 g (9,22 mmól; 1,2 ekvivalens) 1 —hidroxi— -benztriazolt és 1,90 g (9,22 mól; 1,2 ekvivalens) 12
Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimldet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Utána hozzáadunk 1,28 g (15,36 mmól, 2 ekvivalens) metoxi-ammónium-kloridot és 2,14 ml (15,36 mmól; 2 ekvivalens) trietil-amint, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, utána szűrjük, bepároljuk, etil-acetáttal oldjuk, és újból szűrjük. A szerves fázist alaposan mossuk 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrlum-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyers olajat LPS-1 szilikagélen hexán:etll-acetát (7:3) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 2,023 g (91%) cím szerinti kívánt terméket kapunk, 1,664 g cisz-izomert és 359 mg transz-izomert alacsony olvadáspontú fehér szilárd anyagként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (CDCI3, 60 MHz) megfelelők.
Vékonyréteg-k romatográfia: etii-acetát:hexán (1:1); Rf=0,39; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
Β. (Z)-4—(N-[4-(1 -Decenil)-benzoil]-N-metoxi-amino)-vajsav-etil-észter.
400 mg (1,38 mmól) A. pont szerinti metil-hidroxamát 6 ml toluollal készített oldatához 38 mg (1,52 mmól) előzetesen lemosott nátrium-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Utána 668 mg (2,76 mmól) 4-jód-vajsav-etil-észtert adunk az elegyhez, és argongázban éjszakán keresztül forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Ezután az elegyet lehűtjük 5%-os vizes kálium-hidrogénszulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, és a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyerstermék olajat LPS-1 szilikagélen petroléter:dietil—éter (3:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 539 mg (96,6%) cím szerinti kívánt N-alkilezett terméket kapunk halványsárga olajként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (CDCI3; 270 MHz) megfelelők.
Vékony róteg-kromatogram: diklór-metán.etil-acetát (9:1); Rt termék=0,57; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav; egyetlen folt.
C. (Z)-4-(N-[4-(1-Deceníl)-benzoii]-N-metoxi-amino)-vajsav.
435 mg (1,08 mmól) B. pont szerinti (Z)-4-{N-[4-(1-decenil)-benzoil]-N-metoxi-amino) - vajsav-etil-észter 10 ml dioxánnal készített oldatához 2,20 ml (2 ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, argongáz alatt 2 óra hosszat keverjük. Utána az elegyet 5 %-os vizes kálium -hidrogén-szulfát oldattal és etilacetáttal rázzuk össze, az elválasztott szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyerstermék olajat LPS-1 szilikagélen he-12HU 200594 Β xán:aceton (85:15) és diklór-metán:metanol (95:5) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 234 mg (58%) cím szerinti savat kapunk átlátszó olajként, amelynek magmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatai (270 MHz; CDCI3) megfelelők.
8. példa
N-(4-amino-4-oxo-butil)-4-decil-N-hidroxi-benzamid.
A. (Z) - 4 - (N-Benziloxl - N - (4—(1 -decenil)-benzoil-aminoj-vajsav.
547 mg (1,14 mmól) 6. példa A. pontjában leírtak szerint előállított (Z)-4-{N-benziloxi-N-[4-(1-decenII)-benzoll]-amino}-vajsav-etll-észter 5 ml dioxánnal készített oldatához 2,3 ml (2 ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten argongáz alatt 3 óra hosszat keverjük. Utána az elegyet 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, majd az elválasztott szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ily módon 489 mg (95%) cím szerinti savat kapunk átlátszó olajként, amelynek magmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatai 60 MHz, CDCI3) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1); Rf sav=0,09; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
B. N-(4-Amino-4-oxo-butil)-N-benziloxl4—(1 -deceníl)-benzamld.
489 mg (1,08 mól) A. pont szerint előállított sav és 181 μΙ (1,3 mól) trietil-amin 5 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához 169 μΙ (1,3 mmól; 1,2 ekvivalens) (klór-hangyasav)-izobutil-észtert adunk, és az elegyet argongáz alatt 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután cseppenként hozzáadunk 3 ml tömény ammónium-hidroxid oldatot, az elegyet 30 percig keverjük, majd 1,0 n sósavoldattal és etilacetáttal rázzuk össze. A szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyerstermék olajat 2. aktivitási fokozatú semleges alumínlum-oxidon etil-acetát:hexán (1:1) és diklór-metán:metanol (9:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, majd ezt követően Whatman LPS-1 sziükagélen tiszta etil-acetáttal eluálva is kromatografáljük. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 290 mg (59%) cím szerinti amidot kapunk átlátszó olajként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (CDCI3; 270 MHz) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: tiszta etil-acetát; R/=0,14; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
C. N - (4-Amino-4-oxo-butil)-4-decil - N-hidroxl-benzamid.
Argongázt buborókoltatunk át 5 percig 290 mg B. pont szerint előállított benzil-hidroxamát 5 ml metanollal készített oldatán, majd 35 mg (12 tömeg%), 20% szénre lecsapott palládium—hidroxidot tartalmazó katalizátort adunk hozzá, és hidrogéngáz alatt 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet Celiten át szűrjük, bepároljuk, etil-acetátban oldjuk, vízmentes magnézlum-szulfát poron át szűrjük, és bepároljuk. A csaknem fehér, szilárd anyagot etil-acetát/hexán, majd aceton/hexán elegyből kétezer átkristályosítva 139 mg (60%) cím szerinti amidot kapunk 131—133“C olvadáspontú, szalmaszínű kristályos anyagként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (270 MHz, CDCI3) megfelelők.
A mikro-elemanalízis adatai a C21H34N2O3 összegképletre:
számított: C% 69,58; H% 9,45; N% 7,73; mért: C% 69,60; H% 9,40; N% 7,63.
9. példa
4-[N-(4- Deci! - benzoi!)-N- hidroxiaminoj-vajsav.
A. (Z)-4-{N—[4—(1 -Decenil)-benzoil]-N-benziloxi-amlnoj-vajsav.
1,97 g (7,57 mmól) 1. példa C. pontja szerint előállított (Z)-4-(1-decenil)-benzoesav 20 ml vízmentes acetonnal készített oldatához —10’C-on (szárazjeges aceton) argongáz alatt keverés közben 1,1 ml (8,48 mmól) (klór-hangyasav)-izobutil-ósztert, majd 1,2 ml (7,57 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük -10’C-on, majd beleszűrjük a 4. példa D(1) pontjában leírtakhoz hasonlóan előállított hidrolízistermek [4-(N-benzlloxl-amino)-vajsav-lítiumsój —15’C-ra hűtött oldatába. A kapott elegyet 30 percig keverjük —10°C-on (szárazjeges aceton), majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán keresztül keverjük. Utána a reakcióelegyet etil-acetáttal és 5%-os vizes kálium—hidrogén—szulfát oldattal rázzuk össze. A szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 5,0 g sárga olajat LPS-1 sziükagélen diklór-metán:aceton (7:1) - eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 680 mg (20%) cím szerinti amidot kapunk fehér, szilárd anyagként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai megfelelők.
B. 4-[N-(4-Decil-benzoil)-N-hidroxi-amlnoj-vajsav.
680 mg (1,51 mmól) A. pont szerint előállított amidot feloldunk 20 ml vízmentes etanolban, majd argongáz átbuborékoltatásával levegőmentesítjük az oldatot. Hozzáadunk 82 mg (12 tömeg%) 20% szénre lecsapott palládiumhidroxidot tartalmazó katalizátort, és az elegyet hidrogéngáz alatt 2 óra hosszat keverjük. A nyers elegyet utána száraz Celit-rótegen át megszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott halvány sárgásbarna olajat etil-acetátban oldjuk, és vízmentes magnézium-szulfát rétegen átszűrve eltávolítjuk a némi visszamaradt katalizátort. Az oldat vákuumban végzett bepárlása után visszamaradó csaknem fehér szi13
-13HU 200594 Β lárd anyagot etil-acetát/hexán elegyből egyszer átkristályosítva 410 mg (75%) kívánt terméket kapunk halványplros színű, 98—100°C olvadáspontú kristályos anyagként, amelynek spektrális adatai megfelelők.
Vókonyréteg-kromatográfia: diklór-metán:metanol (9:1); Rf=0,23; ultraibolya fény + +foszfor-molibdénsav.
A mikro-elemanalízis eredményei a C21H33NO4 összegképletre:
számított: C% 69,39; H%9,15; N% 3,85; mért: C% 69,57; H% 9,06; N% 3,90.
10. példa
5-IN-(4- Decit -benzoii)-hidroxi-amino ]- vateriánsa v.
A. (Z) - 5 - {N - Benziloxl-N-[4-(1 -decenil)-benzoil]-amino}-valeriánsav-etil-észter.
mg (2,11 mmól; 1,1 ekvivalens) előzetesen lemosott nátrium-hidridet adunk 700 mg (1,92 mmól, 1. példa D. pontjában leírtak szerint előállított (Z)-N-benziloxi-4-(1 -decenil)-benzamid 10 ml vízmentes toluollal készített oldatához, és az elegyet argongáz alatt 20 percig keverjük szobahőmérsékleten. Utána hozzáadunk 1,48 g (5,76 mmól; 3 ekvivalens) (5—jód— -valeriánsav)-etil-észtert, és éjszakán keresztül forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Utána az elegyet 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, majd az elválasztott szerves fázist nátrium klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott sárga olajból a visszamaradt kiindulási anyagot I. aktivitási fokozatú semleges alumínium-oxidon petroléter: dietil— -éter (1:1) elegy eluálószerrel kromatografálva távolítjuk el. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, utána Whatman LPS-1 szilikagélen petroléter:dietil-éter (3:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 760 mg (80%) cím szerinti N-alkilezett terméket kapunk átlátszó olajként, amelyek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (CDCI3; 270 MHz) megfelelők.
Vékonyróteg-kromatográfia: petroléter:dietil-éter (1:1); Rf=0,42; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
B. 5-[N-(4-Decil-benzoil)-N-hidroxi-amino]-valeriánsav-etil-észter.
Argont buborékoltatunk át 5 percig 750 mg
A. pont szerinti benzil-hidroxamát 10 ml metanollal készített oldatán, majd 90 mg (12 tömeg%) 20% szénre lecsapott palládium-hldroxidot tartalmazó katalizátort adunk hozzá, és az elegyet hidrogéngáz alatt 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet Celiten át szűrjük, bepároljuk, etil-acetáttal oldjuk, elporított vízmentes magnézium-szulfáton át szűrjük, és bepároljuk. Ily módon 590 mg (96%) cím szerinti kívánt hidroxámsavat kapunk csaknem fehér szilárd anyagként, amelynek magmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatai (60 MHz, CDCI3) megfelelők.
Vókonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1); 0,68; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav.
C. 5-[N-(4-Decil-benzoil)-N-hidroxi-amlnoj-valeriánsav.
590 mg (1,45 mmól) B. pont szerinti észter 8 ml dioxánnal készített oldatához 2,9 ml (2 ekvivalens) 1,0 n lítium—hidroxid oldatot adunk, és az elegyet argongáz alatt szobahőmérsékleten 40 percig keverjük. Az elegyet utána 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, majd az elválasztott szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A csaknem fehér szilárd anyag etil-acetát/hexán elegyből végzett egyszerű átkristályosításával 439 mg (80%; analitikai) cím szerinti kívánt savat kapunk halványplros kristályos anyagként, amelynek magmágneses rezonancia - spektroszkópiás adatai (CDCI3, 270 MHz) megfelelők.
Vékonyróteg-kromatográfia: tiszta etil-acetát; Rf=0,44; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav.
A mikro-elemanalízis eredményei a C22H35NO4 összegképletre:
számított: C% 69,99; H% 9,35; N%3,71; mért: C% 69,94: H% 9,33; N% 3,80.
11. példa (4-DecilN-hidroxi-benzamidoj-ecetsav.
A. 4-Decil-benzoesav.
Argont buborékoltatunk át 5 percig 1 g 1. példa C. pontjában előállított (2)-4-(1 -decenll)-benzoesav 20 ml metanollal készített oldatán. Utána hozzáadunk 10%-os palládiumosszén katalizátort, és az elegyet Parr-kószülékben 4 óra hosszat rázzuk hidrogéngáz alatt. Az elegyet Celiten át szűrjük, és bepárolva 960 mg (97%) cím szerinti kívánt telített savat kapunk fehér, szilárd anyagként, amelynek magmágneses-rezonanciaspektroszópiás adatai (CDCI3, 60 MHz) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát.hexán (1:1); Rf=0,75; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
B. 4-Decil-N-benziloxi-benzamid.
900 mg (3,43 mmól) A. pontban előállított sav 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 557 mg (4,12 mmól; 1,2 ekvivalens) 1-hidroxi-benztriazolt és 850 mg (4,12 mmól; 1,2 ekvivalens) N,N‘-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten argongáz alatt 1 óra hosszat keverjük. Utána hozzáadunk 1,20 ml (8,58 mmól; 2,5 ekvivalens) trietil-amint és 1,37 g (8,58 mmól; 2,5 ekvivalens) (benziloxi-ammónium)-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet megszűrjük, bepároljuk, etil— -acetáttal oldjuk, és alaposan mossuk 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyers,
-14HU 200594 Β fehér, sziláid anyagot Whatman LPS-1 szilikagélen hexán:etil-acetát (9:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 1,11 g (87%) cím szerinti kívánt benzil-hidroxamátot kapunk 82—83°C olvadáspontú fehér lemezekként etil-acetát/hexán elegybői végzett átkristályosítás után.
Vákonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán(1:1);
Rf=0,59 ; ultraibolya fény és foszfor-molibdónsav.
A mikroelemanalízis eredményei a C24H33NO2 összegképletre:
számított: C% 78,44; H% 9,05; N%3,81; mért: C% 78,32; H% 9,16; N% 3,75.
C. N-Benziloxi-4-decil-N-(1 -propen-3-il)-benzamid.
500 mg (1,36 mmól) B, pont szerinti benzil-hidroxamát 6 ml vízmentes toluollal készült oldatához 36 mg (1,50 mmól; 1,1 ekvivalens) előzetesen lemosott nátrium-hidridet adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 294 μΐ (3,4 mmól; 2,5 ekvivalens) allil-bromidot adunk hozzá, és éjszakán keresztül forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, majd az elválasztott szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyers sárga olajat I. aktivitási fokozatú alumínium-oxidon petrolóterdietfl—éter (1:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 510 mg (92%) cím szerinti N-alkilezett terméket kapunk halványsárga olajként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (CDCI3; 270 MHz) megfelelők.
Vókonyréteg-kromatográfía: petrolóter:dietil-ótor); Rf=0,59; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
D. (N-Benziloxi-4-decil-benzamido)-ecetsav-metil-észter.
490 mg (1,202 mmól) C. pont szerinti N-(alkenil-benzil)-hidroxamátot oldunk 6 ml etll-acetátban, lehűtjük -78’C-ra, és előbb oxigéngázt, majd ózont buborékoltatunk át az oldaton, míg halvány kék szín marad fenn. A fölös mennyiségű ózont nitrogéngáz átbuborékoltatásával eltávolítjuk, utána az ozonid oldatot —78°C-on 1 ml Jones-reagenssel (piridines króm-trioxid oldat) elegyítjük. A elegyet utána hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, etil-acetáttal hígítjuk, ós a szerves fázist alaposan mossuk vízzel és nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva olajszerű nyersterméket kapunk.
Vókonyréteg-kromatográfía: diklór-metán:metanol (95:5); Rf sav=0,21; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
Az olajszerű nyersterméket 10 ml dietil-éterben oldjuk, lehűtjük 0°C-ra (jeges fürdő), és dietil—óteres diazometán oldattal elegyítjük. Az elegyet bepároljuk, és Whatman LPS-1 szilikagélen hexán:etil-acetát (9:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 288 mg (55% összesített kitermelés) cím szerinti kívánt metil-ósztert kapunk átlátszó olajként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (CDCI3; 270 MHz) megfelelők.
Vékonyréteg - kromatográfia: hexán: etil-acetát (9:1); Rf metil-észter=0,10; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
E. (4-Decil-N-hidroxi-benzamido)-ecetsav-metil-észter.
Argont buborékoltatunk át 5 percig 270 mg
D. pont szerinti benzil-hidroxamát 8 ml metanollal készített oldatán, majd 32 mg (12 tömeg%) 20%-os szénre lecsapott palládiumhidroxidot tartalmazó katalizátort adunk hozzá, ós az elegyet 1 óra hosszat keverjük hidrogéngáz alatt. Az elegyet Celiten átszűrjük, bepároljuk, etil-acetáttal oldjuk, vízmentes magnézium-szulfáton át szűrjük, és bepárolva 213 mg (99%) cím szerinti hidroxámsavat kapunk ibolyaszínű, alacsony olvadáspontú, kristályos, szilárd anyagként.
Vékonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1); Rf=0,58; ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
F. (4-Decil-N-hidroxi-benzamido)-ecetsav.
210 mg (0,578 mmól) E. pont szerinti metil-észtert oldunk 6 ml dioxánban, hozzáadunk 1,16 ml (1,16 mmól; 2 ekvivalens) 1,0 n lítiumhidroxid oldatot, és az elegyet szobahőfokon, argongáz alatt 20 percig keverjük. Utána az elegyet 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal ós etil-acetáttal rázzuk össze, az elválasztott szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott csaknem fehér szilárd anyag etil-acetát/hexán elegybői végzett egyszerű átkristályosításával 166 mg (82%) cím szerinti kívánt savat kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (270 MHz, CDCI3) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: diklór-metán:metanol (9:1); Rf=0,10: ultraibolya fény és foszfor-molibdénsav.
Olvadásponté 28—130°C.
A mikro-elemanalízis adatai a C19H29NO4 összegképletre:
számított: C% 68,03; JH% 8,71; N% 4,18; mért: C% 67,88; H% 8,89; N%4,19.
12. példa
4-{N-[3-(1 -Decenil)-benzoilj-N-hidroxi-amino }-va jsa v.
A. (Z)—3—(1 -Decenil)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-benzamid.
800 mg (3,07 mmól) 4. példa C. pontjában leírtak szerint előállított (Z)—3—(1 -decenil)—benzoesav 12 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 497 mg (3,68 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt és 759 mg (3,68mmól) N,N‘-diciklohexil-karbodiimidet, és 15
-15HU 200594 Β az elegyet szobahőmérsékleten argongáz alatt 1 óra hosszat keverjük. Utána hozzáadunk 719 mg (6,14 mmól; 2 ekvivalens) 2. példa A. pontjában leírtak szerint előállított N-(2-tetrahidropiraniloxi)-amint, az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradókot etil-acetáttal oldjuk, szűrjük, bepároljuk, és LPS-1 szilikagélen petrolóteridietil—éter (7:3) -> (6:4) gradienssel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 764 mg (69%) kívánt cím szerinti O-(2-tetrahidropiranil)-hidroxamátot kapunk halványsárga olajként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (270 MHz, CDCI3) megfelelők.
Vókonyréteg-kromatográfia: dietil-éter:petroléter(1:1); Rf=0,30; ultraibolya fény + foszformolibdónsav.
Β. (Z) - 4-{N-[3-(1-Deceni!)-benzoil]-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-amino}-vajsav-etil-észter.
mg (2,21 mmól; 1,1 ekvivalens) előzetesen lemosott nátrium-hidridet adunk 724 mg (2,01 mmól) A. pont szerint előállított 0-(2-tetrahidropiranil)-hidroxamát 10 ml vízmentes toluollal készített oldatához, és az elegyet argongáz alatt szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Utána hozzáadunk 1,46 g (6,03 mmól; 3 ekvivalens) (4-jód-vajsav)-etil-észtert, majd az elegyet éjszakán keresztül forraljuk visszafolyó hűtő alatt, és utána 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyers olajat LPS-1 szilikagélen hexán:aceton (95:5) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 637 mg (67%) cím szerinti kívánt N-alkilezett terméket kapunk halványsárga olajként, amelynek magmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatai (270 MHz, CDCI3) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: hexán.aceton (8:2); Rf=0,47; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav.
C. 4-{N-[3-(1 -Decenil)-benzoil]-N-hidroxi-amino)-vajsav-etil-észter.
617 mg B. pont szerint előállított 0-(2-tetrahidropiranil)-hidroxamát 5 ml ecetsav:tetrahidrofurán.víz (3:2:2) eleggyel készített oldatát argongáz alatt keverés közben éjszakán 55°C-on melegítjük. Utána az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist alaposan mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 514 mg cím szerinti nyers hidroxámsavat kapunk halványbarna olajként.
Vókonyréteg-kromatográfia: etil-acetát:hexán (1:1); Rf=0,52 (csíkot húzva az alapvonalig); ultraibolya fény + foszfor-mollbdénsav.
A vegyületet közvetlenül hidrolizáljuk további tisztítás nélkül.
D. 4-{N-[3-(1 -Decenil)-benzoil]-N-hidroxi-aminoj-vajsav.
498 mg (1,26 mmól) C. pont szerint előállított etil-észter 6 ml dioxánnal készített oldatát 2,52 ml (2 ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxid oldattal elegyítjük, majd az elegyet argongáz alatt szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Utána az elegyet 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal és etil-acetáttal rázzuk össze, majd az elválasztott szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat hexánból lehűtéssel és vakargatással megkrístályosítjuk, és utána etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 380 mg (81 % analitikai kitermelés az utolsó két lépésre) cím szerinti kívánt hidroxámsavat kapunk szalmasárga, 71—73°C olvadáspontú kristályos anyagként, amelynek magmágneses rezonancia-spektroszkópiás adatai (270 MHz, CDCI3) megfelelők.
Vékonyréteg-kromatográfia: diklór-metán:metanol (9:1); Rt=0,50; ultraibolya fény+ + foszfor-molibdénsav.
A mikro-elemanalízis eredményei a C21H31NO4 összegképletre:
számított: C% 69,77; H% 8,64; N% 3,88; mért: C% 69,56; H%8,71; N% 3,76.
13. példa (Z)-4-(1 -DecenU)-N-hidroxi-benzamid.
300 mg (0,83 mmól) 2. példa B. pontja szerint előállított (Z)-4-(1 -decenil)-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-benzamid 6 ml metanollal készített oldatához argongáz alatt 210 mg (1,0 ekvivalens) piridínium-p-toluolszulfonátot adunk. Az elegyet 55°C-ra melegítjük, és 4 óra hosszat keverjük. Az oldatot utána dietil-éterrel hígítjuk, és 20 ml félig telített vizes nátrium-klorid oldattal majd 10 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt hexán/etil-ecetát elegyből átkristályosítva 200 mg (87%) cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér szilárd anyagként.
Vékonyréteg - kromatográfia: hexán : etil— -acetát (1:1); Rf=0,23; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav; a termék csíkot húz az alapvonalig.
A mikro-elemanalízis eredményei a C17H25NO2 összegképletre:
számított: C% 74,14; H% 9,15; N% 5,09; mért: C% 73,90; H% 9,27; N% 5,39.
14. példa
4-(4-Fenil-butil)-N-hidroxi-N-metil-benzamíd.
A. (3-Fenil-propil)-trifenil-foszfónium-bromid.
13,7 ml (90 mmól) 1-bróm-3-fenil-propán (Aldrich) és 47,2 g (180 mmól) trifenil-foszfin mágneses keverővei kevert szuszpenzióját 100°C-on (olajfürdő) 2 óra hosszat melegítjük. A kapott fehér szilárd anyagot utána lehűtjük, és ötszörös mennyiségű dietil-éterrel eldörzsöl-1631
HU 200594Β jük az elreagálatlan trifenil-foszfin nagyrészének eltávolítása céljából. így 40 g (96% kitermelés) cím szerinti Wittig—sót kapunk.
B. 4—(4—Fenil—1 -butenil)-benzoesav-metil-észter.
6,8 g (1,2 ekvivalens) A.pont szerint előállított Wittig—só 70 ml vízmentes tetrahldrofuránnal készített elegy éhez argongáz alatt —78“C-on 5,1 ml (1,0 ekvivalens) 2,4 mól butil-lítium oldatot adunk. Az elegyet 45 percig keverjük, majd 14,4 ml desztillált hexametil-foszforsav-trlamldot (HMPA) adunk a narancssárga színű elegyhez, mire az feketére változik. További 15 perc keverés után cseppenként hozzáadjuk 2,0 g (12,2 mmól) 4-formil-benzoesav-metil-észter 10 ml vízmentes tetrahldrofuránnal készített elegyét. Az elegyet 2 óra —78’C-on végzett keverés után felmelegítjük 0°C-ra (jeges fürdő) 1 óra alatt. Vizet adunk hozzá, ós az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget háromszor mossuk telített vizes ammónium-klorid oldattal, nátrium-klorid oldattal, és utána vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után sárga olajat kapunk, amelyet LPS-1 szilikagélen hexán:etilacetát (95:5) eleggyel eluálva kromatografálunk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, így 2,72 g (84%) cím szerinti Wittig-termóket kapunk halványsárga olajként.
Vékonyréteg - kromatográfia: hexán : etil— -acetát (95:5); Rf=0,22; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav.
C. 4-(4-Fenil-1 -butenilj-benzoesav.
2,72 g (10,2 mmól) B. pont szerinti metil-észter 60 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegy ével készített oldatához keverés közben 15,3 ml 2,0 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, ós az elegyet visszafolyó hűtő alatt argongázban 45 percig forraljuk, majd 40,8 ml (4,5 ekvivalens) 1 n sósavoldattal elegyítjük. Vákuumban 1/3 térfogatra bepárolva fehér szilárd anyag marad vissza, amelyet kiszűrünk, és hexánból átkristályosítunk. így 2,2 g (86%) cím szerinti savat kapunk fehér, szilárd anyagként.
Vékonyréteg - kromatográfia: hexán : etil— -acetát (1:1); Rf=0,39; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav.
D. 4—(4—Fenil—1 -butenll)-N-(2-tetrahldropiraniloxi)-benzamid.
2,0 g (7,9 mmól) C. pont szerintelőállított sav 40 ml diklór-metánnal készített 0°C-os oldatához argongáz alatt 1,96 g (1,2 ekvivalens) N,N‘-dlciklohexil-karbodiimldet, 1,28 g (1,2 ekvivalens) 1 -hidroxi-benztriazolt és 1,86 g (2,0 ekvivalens) 2-tetrahldropiraniloxi-amint adunk egymás után. Az oldatot 30 perc múlva hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és utána argongáz alatt 3 óra hosszat keverjük. Az oldatot megszűrjük, vákuumban bepároljuk, etil-acetáttal hígítjuk, és újból megszűrjük. Vákuumban végzett bepárlás után aranysárga olajat kapunk, amelyet LPS-1 szilikagélen hexán:etil-acetát (7:3) eleggyel eluálva kromatografálunk. A termeket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, így 2,8 g (körülbelül 100%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként.
E. 4-(4-Fenil-1 -butenil)-N-metil-N-(2-tetrahidropiraniloxi)-benzamid.
1,8 g (5,1 mmól) D. pont szerint előállított vegyület 30 ml vízmentes toluollal készített oldatához keverés közben argongáz alatt 134 mg (1,1 ekvivalens) nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, utána 0,95 ml (3,0 ekvivalens) metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk keverés közben visszafolyó hűtő alatt. A lehűtött elegyet etil-acetáttal hígítjuk, ós 5%-os vizes kálium-hidrogón-szulfát oldattal rázzuk össze. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott sárga olajat LPS-1 szilikagélen hexán:etil-acetát (6:4) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 1,6 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk átlátszó olajként.
Vékonyréteg - kromatográfia: hexán:etil-acetát (1:1); R(=0,40; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav.
F. 4-(4-Fenil-butil)-N-metil-N-(2-tetrahid ropiraniloxi)-benzamid.
500 mg (1,37 mmól) E. pont szerint előállított vegyület 10 ml metanollal készített oldatához keverés közben argongáz alatt 50 mg 5%-os ródium/alumínium-oxid katalizátort adunk. Utána hidrogéngázban 30 percig keverjük. Az elegyet Millipore szűrőn megszűrjük, és váku umban bepároljuk. A kapott átlátszó olajat közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
G. 4 - (4-Fenil-butil)-N-hidroxi - N - metil-benzamid.
500 mg (1,37 mmól) F. pont szerint előállított vegyület 10 ml metanollal készített oldatához argongáz alatt keverés közben 344 mg (1,0 ekvivalens) piridínium-p-toluolszulfonátot adunk. Az oldatot olajfürdőben 60 °C-on 5 óra hosszat melegítjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és 10 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, ós 10 ml vízzel hígítjuk. A szerves réteget 10 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat hexán/etil-acetát elegyből megkristályosítjuk, így 325 mg (84%) cím szerinti terméket kapunk 62—63,5°C olvadáspontú fehér szilárd anyagként.
Vékonyréteg - kromatográfia: hexán : etil-acetát (1:1); Rf=0,28; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav. A termék csíkot húz az alapvonalig.
Az elemanalízis eredményei a C18H21NO2 összegképletre:
számított: C% 76,29; H% 7,47; N% 4,94; mért: C% 76,20; H% 7,52; N% 4,68.
-17HU 200 594 Β
15. példa
4-(4- Fenil -1 - buteni!) - N-hidroxi-N-metil -benzamid.
500 mg (1,37 mmól) 14. példa E. pontjában előállított 4-(4-fenll-1 -butenil)-N-metil-N-(2tetrahidropiraniloxij-benzamid 12 ml metanollal készített oldatához argongáz alatt 344 mg (1,0 ekvivalens) pirldínium-4-toluolszulfonátot adunk. Az elegyet 55°C-ra melegítjük, és 2,5 óra hosszat keverjük. Az oldatot dietil -éterrel hígítjuk, és 20 ml félig telített vizes nátrium-klorid oldattal és 10 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott halványsárga olajat Merck szilikagélen hexán:etil-acetát (7:3) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, így 426 mg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk aranysárga olajként.
Vékonyróteg-kromatográfia: hexán.etil-acetát (1:1); Rf= 0,18; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav. A termék csíkot húz az alapvonalig. Nyomnyi Rf=0,61 folt.
Az elemanalízis eredményei a Ci8HigNO2 összegképletre:
számított: C% 76,84; H%6,81; N% 4,98; mért: C% 76,80; H% 6,76; N°/o4,71.
16. példa
4-Fenil-N-hidroxi-N-metil-benzamid.
A. 4-Fenii-benzoil-klorid.
1,0 g (4,6 mmól) 4-fenil-benzoesav 10 ml vízmentes benzollal készített oldatához argongáz alatt keverés közben 0,40 ml (2,0 ekvivalens) oxalil-kloridot adunk. Ehhez az oldathoz 10 perces időközönként addig adunk dimetilformamidot, amíg már nem fejlődik gáz, és az oldat enyhén zavaros lesz (2 csepp). Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd forró bepárlón melegítés nélkül bepároljuk. A nyerstermék fehér szilárd anyagot közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
B. 4-Fenil-N-hidroxi-N-metil-benzamid.
771 mg (2 ekvivalens) (N-metil-hidroxil-ammóniumj-kiorid 7 ml tetrahidrofurán:víz (1:1) eleggyel és 1,43 ml (3,0 ekvivalens) trietil-aminnaí készített 0°C os oldatához 1,0 g (4,6 mmól) A. pont szerint előállított vegyületet adunk 5 ml tetrahidrofuránban oldva. Az oldatot 0°C-on 2 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, és a szerves réteget vízzel, majd kétszer 1 n sósavoldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, utána vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepárolva kristályos fehér anyagot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk, és hexánnal mosunk, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítunk. Ily módon 690 mg (66% az A. pontban kapott vegyületból) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 133— 134,5°C.
Vékonyréteg-kromatográfia: hexán:etil-acetát (1:1). Rt=0,21 (nyomnyi folt Rf= 0,5-nél); ultraibolya fény + foszfor- molibdénsav. A termék csíkot húz az alapvonalig.
17. példa
N-terc-Butil —4—(4—fent! -butit)-N-hidroxi-benzamid.
A. 4-(4-Fenil-1 -butenil)-benzoesav-metil-ószter.
3,55 g (1,25 ekvivalens) (3—fenil—propil)—trifenil-foszfónium-bromid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített 0°C-os oldatához argongáz alatt 3,9 ml (1,1 ekvivalens) kálium-terc-pentanolátot adunk. Az elegyet 0’C-on 30 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, utána cseppenként hozzáadjuk 1,0 g (6,1 mmól) 4-formil-benzoesav-metil-észter körülbelül 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd körülbelül 1 ml vízzel hígítjuk, és a tetrahidrofurán legnagyobb részét eldesztilláljuk. Az elegyhez körülbelül 200 m! etil-acetátot adunk, és az elegyet vízzel, majd kétszer 1 n sósavoldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eldesztillálva sárga olajat kapunk, amely röviddel utána megszilárdul. Ezt a nyersterméket 50 mm-es szilikagél oszlopon hexán:etil -acetát (95 5) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve bepárlás után 1,5 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk átlátszó olajként.
B. 4-(4-Fenil-butil)-benzoesav-metil-ószter.
850 mg (3,2 mmól) A pontban kapott észter 20 ml metanollal készített oldatához keverés közben argongáz alatt 85 mg 5%-os palládiumosszón katalizátort adunk. Utána az elegyet.
óra hosszat keverjük hidrogéngáz alatt. Az elegyet Millipore szűrőn megszűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 850 mg (körülbelül 100%) cím szerinti vegyületet kapunk átlátszó olajként,
C. 4-(4-Fenil-butil)-benzoesav.
850 mg (3,2 mmól) B. pont szerint előállított vegyület 35 ml metanohtetrahidrofurán (5:1) eleggyel készített oldatát 4,8 ml (3,0 ekvivalens) n nátrium-hidroxid oldattal 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az oldatot utána 15 ml 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban eldesztilláljuk, és a fehér szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt a szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk, és félig telített vizes nátrium-klorid oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után bepárolva 680 mg cím szerinti savat kapunk fehér szilárd anyagként. Az eredeti szűrésből származó szűrletet 2x75 ml etil-acetáttal extraháljuk, mossuk félig telített vizes nátrium-klorid oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal. Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után bepá-18HU 200 594 Β rolva 800 mg cím szerinti savat kapunk, az összesített kitermelés 91%.
D. N—tere—Butil—4—(4—fenil—butil)—N—hidroxi— -benzamid.
350 mg (1,4 mmól) C. pont szerint előállított sav 10 ml vízmentes benzollal készített oldatához argongáz alatt keverés közben hozzáadunk 0,13 ml (2,0 ekvivalens) oxalil-kloridot. Ehhez az oldathoz 10 perces időközönként cseppenként addig adunk dimetil-formamidot, amíg már nem fejlődik gáz, és az oldat enyhén zavarossá válik (két csepp). Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, utána rotációs bepárlón melegítés nélkül bepároljuk. A nyersterméket 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és cseppenként hozzáadjuk 325 mg (2,0 ekvivalens) (N—tere—butil-hidroxil-ammónium)-klorid 20 ml tetrahidrofurán:víz (1:1) eleggyel és 0,59 ml (3,0 ekvivalens) trietil-amlnnal készült 0°C-os oldatához. Az oldatot 0°C-on 30 percig keverjük, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves réteget vízzel, kétszer 1 n sósavoldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlással sárga olajat kapunk, amelyből hexán hozzáadására 187 mg fehér szilárd anyag keletkezik. Ezt a szilárd anyagot hexán/etil-acetát elegyböl átkrlstályosítva 153 mg (35%) cím szerinti termékhez jutunk.
Vékonyréteg - kromatográíía: hexán:etil-acetát (1:1); Rf=0,41; ultraibolya fény + CeMo.
A termék csíkot húz az alapvonalig.
Az elemanalízis eredményei a C21H27NO2 összegképletre:
számított: C% 77,50; H% 8,36; N% 4,30, mért: C% 77,28; H% 8,43; N% 4,37.
18. példa
N-Fenil-4 -(4 -fenil-buti!)-N-hidroxi -benzamid.
370 mg (1,45 mmól) 17. példában leírtak szerint előállított 4-(4-fenil-butil)-benzoesav 10 ml vízmentes benzollal készített oldatához argongáz alatt keverés közben 0,14 ml (2,0 ekvivalens) oxalil—kloridot adunk. Ehhez az oldathoz 10 perces időközönként cseppenként addig adunk dimetil-formamidot, amíg már nem fejlődik gáz, és az oldat enyhén zavarossá válik (2 csepp). Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, utána forgó bepárlón melegítés nélkül bepároljuk. A nyersterméket 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és cseppenként hozzáadjuk 317 mg (2,0 ekvivalens) (N-fenil-hidroxil-ammónium)-klorid 20 ml tetrahidrofurán : víz (1:1) eleggyel és 0,41 ml (2,0 ekvivalens) trietil—aminnal készített oldatához. Az oldatot 0 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel, kétszer 1 n sósavoldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlással fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk sárga szennyezés eltávolítása céljából, és forró hexán/etil-acetát elegyböl átkristályosítunk. így 256 mg (51%) cím szerinti terméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia: hexán : etil— -acetát (1:1); Rf=0,46; nyomnyi szennyezés Rf=0,62-néI; ultraibolya fény + CeMo.
A termék csíkot húz az alapvonalig.
Az elemanalízis eredményei a C23H23NO2 összegképletre:
számított: C% 79,97; H% 6,71; N% 4,05; mért: C% 79,62; H% 6,56; N% 3,92.
19. példa
N-terc-ButH-4-f enil-N-hidroxi-benzamid.
1,0 g (5,1 mmól) 4-fenil-benzoesav 10 mi vízmentes benzollal készített oldatához keverés közben argongáz alatt 0,48 ml (2,0 ekvivalens) oxalil-kloridot adunk. Ehhez az oldathoz 10 perces időközönként addig adunk dimetil-formamidot, amíg nem észlelhető már gázfejlődés, és az oldat enyhén zavarossá válik (2 csepp). Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, és utána forgó bepárlón melegítés nólküi bepároljuk. A nyerstermék fehér szilárd anyagot 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és cseppenként hozzáadjuk 1,0 g (1,6 ekvivalens) (N—tere—butil— -hídroxil-ammóniumj-klorid 20 ml tetrahidrofurán : víz (1:1) eleggyel és 2,0 ml (3,0 ekvivalens) trietil-aminnal készített 0°C-os oldatához. Az oldatot 0°C-on 1 óra hosszat keverjük, utána hagyjuk szobahőfokra felmelegedni, és éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil— -acetáttal hígítjuk, és a szerves réteget vízzel, kétszer 1 n sósavoldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlással fehér, szilárd anyaghoz jutunk, amelyet forró hexán/etil-acetát elegyböl átkristályosítunk. így 540 mg (40%) cím szerinti vegyületet kapunk hosszú, fehér tűk formájában.
Vékonyréteg-kromatográfia: hexán: etil— -acetát (1:1); Rf-0,42; nyomnyi szennyezés Rf=0,68-nál; ultraibolya fény + CeMo, A termék csíkot húz az alapvonalig.
Az elemanalízis eredményei C17H19NO2 összegképletre:
számított: C% 75,81; H%7,11; N% 5,20; mért: C% 75,74; H% 7,21; N%5,21.
20. példa
N-Ciklohexil-4-ienil-N-hidroxi~benzamid.
500 mg (2,5 mmól) 4-fenil-benzoesav 10 ml vízmentes benzollal készített oldatához argongáz alatt keverés közben 0,24 ml (1,1 ekvivalens) oxalil-kloridot adunk. Ehhez az oldathoz cseppenként addig adunk 10 perces időközönként dimetil-formamidot, amíg már nem fejlődik gáz, és az oldat enyhén zavarossá válik (két csepp). Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd forgó bepárlón melegítés nélkül bepároljuk. A 19
-19HU 200594 Β nyerstermék fehér, szilárd anyagot 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és cseppenként hozzáadjuk 786 mg (2 ekvivalens) (N-ciklohexil-hidroxil- ammónium)-klorid 20 ml tetrahidrofurárrvíz (1:1) eleggyel és 1,1 ml (3,0 ekvivalens) trietil-aminnal készített 0°C-os oldatához. Az oldatot 0°C-on 30 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőfokra melegedni, és további 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves réteget vízzel, kétszer 1 n sósavoldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlással fehér, szilárd anyaghoz Jutunk, amelyet forró hexán-etil-acetát elegyből átkristályositva 615 mg (82%) cím szerinti terméket kapunk hosszú fehér kristályok formájában.
Vókonyréteg-kromatográfia: hexán:etil-acetát (1:1); Rf=0,46; nyomnyi szennyezés Rf=0,54-nél; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav. A termék csíkot húz az alapvonalig.
Az elemanalízis eredménye a C19H21NO2 összegképletre:
számított: C% 77,26; H°/o 7,17; N% 4,74; mért: C% 77,24; H% 7,13; N% 4,65.
.példa
N-Hidroxi-N-metil-4-pentil-benzamid.
793 mg (2 ekvivalens) (N-metil-hidroxil-ammónium)-klorid 20 ml tetrahidrofurán:víz (1:1) eleggyel és 1,98 ml (3,0 ekvivalens) trietll-aminnal készített 0°C-os oldatához 1,0 ml (4,75 mmól) 4-pentil-benzoil-kloridot adunk. Az oldatot 0°C-on 30 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves réteget vízzel, kétszer 1 n sósavoldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlással sárga olajat kapunk, amelyet LPS-1 szilikagélen hexán:etil-acetát (1:1) eleggyel eluálva kromatografálunk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva 380 mg (37%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként.
Vékonyréteg-kromatográfia: hexán:etil-acetát (1:1); Rf=0,29; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav. A termék csíkot húz az alapvonalig.
Az elemanalízis eredményei a C13H19NO2 összegképletre:
számított: C% 70,56; H% 8,65; N% 6,33; mórt: C% 70,73; H% 8,58; N% 6,08.
22.példa
4-Heptil-N-hidroxi-N-metil-benzamid.
701 mg (2 ekvivalens) (N-metil-hidroxil-ammónium)-klorid 20 ml tetrahidrofurán: víz (1:1) eleggyel és 1,75 ml (3,0 ekvivalens) trietil-aminnal készített 0°C-os oldatához 1,0 g (4,2 mmól) 4-heptil-benzoÍI-kloridot adunk. Az oldatot 0“C-on 30 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal 20 hígítjuk, és a szerves réteget vízzel, kétszer 1n sósavoldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlással olajat kapunk, amelyet LPS-1 szilikagélen hexán:etll-acetát (1:1) eleggyel eluálva kromatografálunk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva 448 mg (43%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként, amely állás közben megszilárdul.
Vékonyréteg-kromatográfia: hexán:etil-acetát (1:1); Rf=0,l8; ultraibolya fény + foszfor-molibdénsav. A termék csíkot húz az alapvonalig.
Az elemanalízis eredményei a C15H23NO2 összegképletre:
számított: C% 72,25; H% 9,30; N% 5,62; mért: C% 72,30; H% 9,36; N% 5,43.
23. példa
- Ciklohexiloxi - N-hidroxi-N-metil-benzamid.
A. 4-( 1 -Ciklohexeniloxi)-benzoesav.
1,38 g (10 mmól) 4-hidroxi-benzoesav 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,48 g (20 mmól) nátrium-hidridet, majd ezt követően 1,63 g (10 mmól) cíklohexil-bromídot adunk. Az elegyet 12 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Lehűtés után a reakcióelegyet etil-acetátba öntjük és háromszor extraháljuk 1 n nátrium-hidroxid oldattal. Az egyesített vizes extraktumokat egyesítjük, tömény sósavoldattal pH 2-re savanyítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a cím szerinti terméket kapjuk.
B. 4-Ciklohexiloxi-benzoesav.
500 mg (2,3 mmól) A. pontban előállított sav 20 ml metanoketil-acetát (1:1) eleggyel készített oldatához argongáz alatt keverés közben 50 mg 5%-os ródium/alumínium-oxid katalizátort adunk. A reakcióelegyet utána 30 percig keverjük hidrogéngáz atmoszférában. Az elegyet Millipore szűrőn megszűrjük, és vákuumban bepároljuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépéshez.
C. 4-Ciklohexiloxi-N-hidroxi-N-metil-benzamid.
375 mg (1,7 mmól) B. pontban előállított sav 10 ml vízmentes benzollal készített oldatához argongáz alatt keverés közben 0,16 ml (1,1 ekvivalens) oxalil—kloridot adunk. Ehhez az oldathoz 10 perces időközönként cseppenként addig adunk dimetil-formamldot, amíg már nem fejlődik gáz, és az elegy enyhén zavarossá válik (2 csepp). Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd utána forgó bepárlón melegítés nélkül bepároljuk. A nyersterméket 5 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük, és cseppenként hozzáadjuk 284 mg (2 ekvivalens) (N-metil-hidroxil-ammónium)-klorid 20 ml tetrahidrofurán:víz (1:1) eleggyel és 0,71 ml (3,0 ekvivalens) trietil-amin-20HU 200594 Β nal készített O’C-os oldatához. Az oldatot O'Con 30 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves réteget vízzel, 1 n sósavoldattal mossuk, vákuumban bepároljuk. A fehér, szilárd maradékot hexán/etil-acetát elegyből átkristályositjuk, így 277 mg (88%) cím szerinti terméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfía: hexán:etil-acetát (1:1); Rf=0,19; ultraibolya fény + CeMO.
A termék csíkot húz az alapvonalig.
Az elemanalízis eredményei a C14H19NO3 összegképletre:
számított: C% 67,45; H% 7,68; N% 5,62; mórt: C% 67,44; H% 7,71; N% 5,40.
24. példa
-(3-Fenii-propoxi)-N-hidroxi-N-me tii-benzamid.
A. 4-(3-Fenil-propoxi)-benzoesav-metilészter.
2,0 g (13,2 mól) 4-hidroxi-benzoesav-metil-ószter toluol: dimetil-formamid (2:1) eleggyel készített oldatához argongáz alatt keverés közben 630 mg (2 ekvivalens) nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd utána 3,0 ml (1,5 ekvivalens 3-fenil-propil-bromidot adunk hozzá, és az elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az oldatot etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves réteget vízzel, 5%-os vizes káiium-hidrogén-szulfát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás sárga olajat eredményez, amely állás közben megszilárdul. Hexán/etll-acetát elegyből végzett átkristályosítás 1,35 g (38%) cím szerinti vegyületet szolgáltat krémszínű szilárd anyagként.
B. 4-(3-Fenil-propoxi)-benzoesav.
1,35 g (5,0 mmól) A. pont szerinti metil-észter 60 ml metanollal és 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 7,5 ml (3,0 ekvivalens) 2,0 n nátrium-hidroxld oldatot adunk, és az elegyet argongáz atmoszférában éjszakán keresztül forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd 0,25 mólos citromsavoldattal elegyítjük. Vákuumban végzett bepárlás, majd ezt követően etil-acetáttal végzett hígítás és vízzel, 1 n sósavoldattal és nátrium-klorid oldattal való mosás és vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás és is’mételt bepárlás után fehér, szilárd anyagot kapunk. Hexán/etil-acetát elegyből történő átkristályosítás után 1,04 g (81%) cím szerinti savhoz jutunk.
C. 4-(3-Fenil-propoxi)-N-hidroxi-N-metil-benzamid.
300 mg (1,17 mmól) B. pont szerinti sav 10 ml vízmentes benzollal készült oldatához argongáz alatt keverés közben 0,57 ml (3,8 ekvivalens) oxalil-kloridot adunk. Ehhez az oldathoz azután cseppenként addig adunk 10 perces időközönként dimetil-formamidot, amíg már nem fejlődik gáz, és az oldat enyhén zavarossá válik (2 csepp). Az elegyet 24 óra hosszat keverjük, majd forgó bepárlón melegítés nélkül bepároljuk. A nyersterméket, fehér szilárd anyagot, 5 ml tetrahidrofuránnal oldjuk, és cseppenként hozzáadjuk 195 mg (2 ekvivalens) (N-metil-hidroxil-ammónium)-klorld 20 ml tetrahidrofurán : víz (1:1) eleggyel és 0,5 ml (3,0 ekvivalens) trietil-aminnal készített 0°G-os oldatához. Az oldatot 30 percig keverjük 0’C-on, majd hagyjuk szobahőfokon melegedni, és éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel, kétszer 1 n sósavoldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet forró hexán/etil-acetát elegyből átkristályositva 286mg (91%) cím szerinti termékhez juunk.
Vékonyréteg-kromatográfía: hexán:etil—acetát (1:1); Rf=0,17; ultraibolya fény + CeMo. A termék csíkot húz az alapvonalig.
Az elemanalízis eredményei a C17H17NO3 összegképletre:
számított: C% 71,56; H%6,71; N%4,91; mért: C% 71,84; H% 6,84; N% 4,82.
25.példa
N-Benzil-4-(4-1enil-butil)-N-hidroxi-benzamid.
A. 4-(4-Fenil-butil)-N-(2-tetrahidropiranlloxi)-benzamid.
700 mg (2,8 mmól) 4-(4-fenil-butil)-benzoesav 40 ml diklór-metánnal készített 0°C-os oldatához argongáz alatt egymás után 654 mg (2,0 ekvivalens) tetrahidropiraniioxi-amint, 460 mg (1,2 ekvivalens) 1-hidroxi-benztriazoit, 700 mg (1,2 ekvivalens) N,N‘-diciklohexil-kar bodiimidet adunk. Az elegyet 30 percig 0°C -on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és argongáz alatt 4 óra hosszat keverjük. Az oldatot megszűrjük, vákuumban bepároljuk, a kapott fehér, szilárd anyagot LPS-1 szilikagélen hexán/etil-acetát (6:4) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 1,0 g (körülbelül 100%) cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
Β. N-Benzil-4-(4-fenil-buti!)-N-(2-tetrahldropiraniloxi)-benzamid.
350 mg (1,0 mmól) A. pont szerint előállított vegyület 10 ml vízmentes toluollal készített oldatához keverés közben argongáz alatt 27mg (1,1 ekvivalens) nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd utána 0,37 ml (3,0 ekvivalens) benzil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt forrásig melegítjük, és 1,5 óra hosszat forraljuk keverés közben. Utána lehűtjük az elegyet, és etil-acetáttal hígítjuk, majd 5%-os vizes káiium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott sárga olajat LPS-1 szilikagélen hexán:etil-acetát eleggyel kromatografáljuk.
-21HU 200 594 Β
A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 240 mg (59%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként.
C. N-Benzil-4-(4-fenil-butil)—N—hidroxi—
-benzamid.
240 mg (0,6 mmól) B. pont szerinti vegyület 10 ml metanollal készített oldatához keverés közben argongáz alatt 178 mg (1,2 ekvivalens) piridínium-p-toluolszulfonátot adunk. Az oldatot olajfürdőben 60°C-on melegítjük 24 óra hosszat. Utána az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, és 10 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, 10 ml vízzel hígítjuk. A szerves réteget 10 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott csaknem fehér szilárd anyagot hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítva 130 mg (62%) 83,5—85,0°C olvadáspontú fehér, szilárd anyaghoz jutunk.
Vékonyréteg-kromatográfia: hexán:etil— -acetát (2:1); Rf=0,29; ultraibolya fény + CeMo. A termék csíkot húz az alapvonalig.
Az elemanalízis eredményei a C24H25NO2 összegképletre:
számított: C% 80,19; H°/o7,O1; N% 3,90; mórt: C% 79,94; H% 7,08; N% 3,77.

Claims (27)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyüle- tek — a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos aikil-, fenil, 3—8 szénatomos cikloalkil-, fenil—(1 — 4 szónatomos)alkil-csoport vagy olyan (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1-től 4-ig terjedő egész szám, ós
X jelentése hidroxi-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy amino-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport, és
R3 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—12 szénatomos alkiiadott esetben fenilcsoporttal szubsztituált
3—12 szénatomos alkenil-, fenil-, fenil (1—5 szénatomos)alkoxi- vagy 3—8 szénatomos cikloalkoxicsooort, azzal a fenntartással, hogy ha R3 fenilcsoportot jelent, akkor R1 hidrogénatomtól eltérő jelentésű — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése 1—6 szénatomos aikil-, fenil-,
3—8 szénatomos cikloalkil-, fenil—(1 — 4 szénatomos)alkil-csoport vagy olyan (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése 1—4 szénatomos alkoxicso? port;,
R jeientese hidrogénatom; és R3 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3—12 szénatomos alkil—,
3 — 8 szénatomos cikloalkoxivagy fenil—(1 —5 szénatomos)alkoxicsoport— egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében
R3a jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3—12 szénatomos alkenil-, 3—8 szénatomos cikloalkoxi vagy fenil(1—5 szénatomos)-alkoxicsoport, ós a védőcsoport hidroxi-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport — reagáltatunk egy (C) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében
Hal jelentése jódatom, brómatom vagy klóratom; és
R1a jelentése azonos R1 előbb megadott jelentésével, amennyiben R1 jelentése 1—6 szénatomos aikil-, fenil-, 3—8 szénatomos cikloalkil-, fenil—(1 —4 szénatomos)alkilcsoport, vagy olyan (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése 1 —4 szénatomos alkoxicsoport — és a kapott (Ili) általános képletű vegyületet — R3a és R1a a fenti — szénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R2 a fenti;
R1 jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1;
X jelentése hidroxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, egy (IIIB) általános képletű vegyületet — R3a jelentése azonos R3 fenti jelentésével, X 1 —4 szénatomos alkoxicsoport, és a védőcsoport hidroxi-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport— szénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó kapott (IVA) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R3 n és X a fenti — a megfelelő savvá hidrolizáljuk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek kópietóben
R3 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3—12 szénatomos alkenilcsoport, és
R1 jelentése R1a-nak az a) eljárásban megadott jelentésével azonos;
egy (III) vagy (IIIB) általános képletű vegyületről — R1a jelentése R1 fenti jelentésével, R3a, illetve R3 jelentése R3 fenti jelentésével azonos X jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport; ós a védőcsoport metoxi-metil-, metiltio—metil— vagy tetrahidropiranil-csoport — a tetrahidropiranil vagy metoxi-metil-vódőcsoportot ecetsavval, vagy a metiltio-metil-védőcsoportot réz(ll)—oxid/réz(H)-diklorid reagenssel vizes acetonban reagáltatva eltávolítjuk; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
-22HU 200594 Β
R1 jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben n jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám, és
X Jelentése aminocsoport; és
R3 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—12 szénatomos alkilvagy 3—12 szénatomos alkenllcsoport— egy (IIIA) általános képletű vegyületet — R3a Jelentése R3 fenti jelentésével azonos; és a vódőcsoport benzil- vagy tetrahidropiranilcsoport — ammónium-hidroxiddal reagáltatunk valamilyen aktiválószer, szerves bázis és szerves oldószer jelenlétében, és egy benzil-védőcsoport eltávolításával egy, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IVA) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében
R3 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—12 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése aminocsoport; és n jelentése 1-től 4-lg terjedő egész szám;
illetve egy tetrahidropiranil-védőcsoport eltávolításával olyan (IVA) általános képletű vegyületet állítunk elő, melynek képletében
R3 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—12 szénatomos alkilvagy 3—12 szénatomos alkenilcsoport; és
X és n Jelentése az előbbivel azonos; vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 és R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3—12 szénatomos alkenilcsoport— egy (II) általános képletű vegyület — R3a adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3—12 szénatomos alkenilcsoport; és a védőcsoport metoxi-metil- vagy tetrahidropiranilcsoport— védőcsoportját valamilyen savkatalizátor jelenlétében lehasítjuk; vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; és
R3 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3—12 szénatomos alkilcsoport, egy (V) általános képletű vegyületet — R3a adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3— 12 szénatomos alkenilcsoport; és alkil jelentése R2 fenti Jelentésével azonos — egy (C) általános képletű halogeniddel — R1a jelentése a fenti a) eljárásnál megadott — reagáltatunk, és a kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VI) általános képletű vegyületet — R1 jelentése R1a előbbi jelentésével azonos — kívánt esetben redukáljuk vagy
g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R2 jelentése hidrogénatom, egy (F) általános képletű vegyületet — R3b azonos R3 (I) általános képletnél megadott jelentésével — reagáltatunk egy (G) általános képletű vegyülettel — R1 jelentése a fenti a) eljárásnál megadottal azonos —; vagy
h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R2 hidrogénatom,
R1 (a) általános képletű csoport, ahol X hidroxilcsoport — egy (A) általános képletű — R3a jelentése az (l) általános képletnél R3 jelentésére megadott — vegyületet reagáltatunk egy (IX) általános képletű amin-sóval — n jelentése az (I) általános képletnél megadott; M® jelentése alkálifém- vagy tetrabutil—ammónium-ion; és a védőcsoport hidrolízissel hasítható, előnyösen metoxi-metil- vagy tetrahidropiranilcsoport— majd a kapott (X) általános képletű vegyületet észterezzük, és utána a védőcsoport hidrolízissel való eltávolítása után (XII) általános képletű vegyületet kapunk és kívánt esetben az olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az (a) általános képletű csoportban X 1—4 szénato mos alkoxicsoport, hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a), b) eljárásokban védőcsoportként benzil-, a h) eljárásban tetrahidropiranil- vagy metoxi-metilcsoportot használunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-decil-N -hidroxi-N-metil-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985.04.04.)
4. Az 1. Igénypont szerinti eljárás (Z)-4-[N[4~( 1 -decenil)-benzoil}-N-hidroxi-amino]-vajsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[N-(3-decil-benzoil)-N-hidroxi-amino]-vajsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[N-(2-decil-benzoil)-N-hidroxi-amino]-vajsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk: (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[N-(4-decil-benzoil)-N-hidroxi-amino]~vajsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Z)—4—[N- [4 - (1-decenil)-benzoil] -N-metoxi-amino]-vajsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04.04.)
9. Az 1. Igénypont szerinti eljárás N-(4-amino-4-oxo-butil)-4-decil-N-hidroxi-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfele23
-23HU 200594 Β lő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
10. Az 1. Igénypont szerinti eljárás 4-[N-(4-decil-benzoil)-N-hidroxi-amino]-vajsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
11. Az 1. Igénypont szerinti eljárás 5-[N-(4-decÍI-benzoil)-N-hidroxi-amino]-valeriánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
12. Az 1. Igénypont szerinti eljárás (4-decil-N-hidroxi-benzamido)-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[N-[3-(1-decenil)-benzoil]-N-hidroxi-amino]-vajsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Z)—4—(1 — decenil)-N-hidroxi-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(4-fenil-butil)-N-hidroxi-N-metil-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4—fenil— N-hidroxi-N-metil-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(4-fenil-1-butenil)-N-hidroxl-N-metil-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-benzil—4—(4—fenil-butil)-N-hidroxi-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás N—fenil— -4-(4-fenll-butil)-N-hidroxi-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-terc -butil-4-fenil-N-hidroxi-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-ciklohexil-4-fenil-N-hidroxi-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
22. Az 1. Igénypont szerinti eljárás N-hldroxi-N-metil-4-pentll-benzamid előállítására, az24 zal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985.04. 04.)
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-heptil-N-hidroxi-N-metil-benzamld előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-clklohexiloxi-N-hidroxi-N-metil-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(3-fenil-propoxi)-N-hidroxl-N-metil-benzamld előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
26. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-terc-butil-4-(4-fenil-butil)-N-hidroxl-benzamld előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
27. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
R1 hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil— vagy fenil—(1—4 szénatomos)alkilcsoport, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 —4, és X jelentése hidroxi—, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport;
R2 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
R3 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 6—12 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 6—12 szénatomos alkenilcsoport — azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására amelyek képletében
R1 1—6 szénatomos alkil- vagy fenil—(1 — 4 szénatomosjalkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben X 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
R2 hidrogénatom, és
R3 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 6—12 szénatomos alkilcsoport— egy (II) általános képletű vegyületet — R3a adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 6—12 szénatomos alkenilcsoport; és a védőcsoport előnyösen benzilcsoport — egy (C) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — Hal jód-, bróm- vagy klóratom és
R1a jelentése azonos R1 ebben az eljárásban megadott jelentésével —, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet — R1a, R3a és a vódőcsoport a fenti — szénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — amelyek képletében R1 olyan (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, és X hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alk-24HU 200594 Β oxlcsoport — egy ÍIIIB) általános képletű vegyületet — R3 és R2 a fenti, X jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport és a védőcsoport előnyösen benzllcsoport— szénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátor Jelenlétében hidrogénnel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (IVA) általános képletű vegyületet megfelelő savvá hidrolizáljuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — amelyek képletében R3 jelentése adott esetben fenllcsoporttal szubsztituált 6—12 szénatomos alkenilcsoport — egy (III) vagy (IIIB) általános képletű vegyületről — R1a, R3a, Illetve R3 a fenti, X jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport és a védőcsoport tetrahidropiranil-, metoxl-metil- illetve metiltlo-metilcsoport — a tetrahidropiranil- vagy metoxl-metil-védőcsoportot ecetsavval vagy a metlltlo-metil-védőcsoportot réz(ll)oxid/réz(ll)—diklorld reagenssel vizes acetonban eltávolítjuk; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — amelyek képletében R1 jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben X aminocsoport — egy (111A) általános képletű vegyületet — R3a és n á fenti, és a védőcsoport benzilvagy tetrahldropiranllcsoport — ammónium-hidroxiddal reagáltatunk aktlválószer, szerves bázis és szerves oldószer jelenlétében, és egy benzil-vódőcsoport eltávolításával olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IVA) általános képletű vegyületet állítunk elő— amelyben R3 adott esetben fenllcsoporttal szubsztituált 6—12 szénatomos alkilcsoport — vagy egy tetrahidropiranil—védőcsoport eltávolításával olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (IVA) általános képletű vegyületet állítunk elő, — amelyben R3 adott esetben fenllcsoporttal szubsztituált 6—12
5 szénatomos alkenilcsoport vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — amelyek képletében R1 és R2 hidrogénatom, R3 adott esetben fenllcsoporttal szubsztituált 6—12 szénatomos alkenllcso10 port — egy (II) általános képletű vegyűlet — R3a adott esetben fenllcsoporttal szubsztituált 6—12 szénatomos alkenilcsoport, és a védőcsoport előnyösen metoxl-metil- vagy tetrahidroplranilcsoport — védőcsoportját savkatalizátor jelen15 létében lehasítjuk; vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — amelyek képletében R2 1 —4 szénatomos alkilcsoport és R3 adott esetben fenllcsoporttal szubsztituált 6—12 szénatomos alkil20 csoport — egy (V) általános képletű vegyületet — R3a adott esetben fenllcsoporttal szubsztituált 6—12 szénatomos alkenilcsoport és alkil jelentése R2 fenti jelentésével azonos — egy (C) általános képletű halogeniddel — R1a jelentése az előbbiekkel azonos — reagáltatunk, és a kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VI) általános képletű vegyületet — R1 jelentése R -val, alkil jelentése az előbbivel azonos — kívánt esetben redukáljuk; és, kívánt esetben az olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében az (a) általános képletű csoportban X 1 —4 szénatomos alkoxicsoport, hidrolizáljuk. (Elsőbbsége:
1984. 05. 17.)
HU851847A 1984-05-17 1985-05-16 Process for producing arylhydroxamates HU200594B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61125184A 1984-05-17 1984-05-17
US06/719,935 US4607053A (en) 1984-05-17 1985-04-04 Arylhydroxamates useful as antiallergy agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37742A HUT37742A (en) 1986-02-28
HU200594B true HU200594B (en) 1990-07-28

Family

ID=27086475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851847A HU200594B (en) 1984-05-17 1985-05-16 Process for producing arylhydroxamates

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4607053A (hu)
EP (1) EP0161939B1 (hu)
KR (1) KR910000855B1 (hu)
AU (1) AU586973B2 (hu)
DE (1) DE3587460T2 (hu)
DK (1) DK217385A (hu)
ES (7) ES8609201A1 (hu)
FI (1) FI851970L (hu)
GR (1) GR851203B (hu)
HU (1) HU200594B (hu)
IL (1) IL75223A (hu)
NZ (1) NZ212099A (hu)
PH (1) PH21267A (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531839D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Wellcome Found Aryl derivatives
EP0196184B1 (en) * 1985-03-16 1992-09-16 The Wellcome Foundation Limited Aryl derivatives
IE59397B1 (en) * 1985-03-16 1994-02-23 Wellcome Found New aryl derivatives
US5036157A (en) * 1986-03-11 1991-07-30 Burroughs Wellcome Co. Aryl derivatives
US4761403A (en) * 1986-04-09 1988-08-02 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
GB8609282D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4906667A (en) * 1986-07-30 1990-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phenyl hydroxamic acids including a hetero-containing substituent
GB8619593D0 (en) * 1986-08-12 1986-09-24 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4769461A (en) * 1986-09-16 1988-09-06 American Home Products Corporation Quinolinyl benzene hydroxamic acids as anti-inflammatory/antiallergic agents
US4681894A (en) * 1986-09-26 1987-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Hydroxamic acids and esters
US4731382A (en) * 1986-12-29 1988-03-15 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory phenylalkanohydroxamic acids
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
GB2212153B (en) * 1987-11-16 1992-01-15 Squibb & Sons Inc Phenyl hydroxamic acids
CA2050597A1 (en) * 1989-03-30 1990-10-01 Dee W. Brooks Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
US5028629A (en) * 1990-03-28 1991-07-02 Eli Lilly And Company 5-Lipoxygenase inhibitors
PL330814A1 (en) * 1996-06-20 1999-06-07 Regents Board Of Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US6495719B2 (en) * 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
DE10222561B4 (de) 2002-05-17 2009-12-10 Dr. Franz Köhler Chemie GmbH Protektive Lösung zur Verhinderung von Ischämieschäden
CA2486303C (en) * 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
AU2003291097A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-15 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
US7511171B2 (en) * 2004-04-01 2009-03-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing carboxylic acid compound
WO2006052916A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Errant Gene Therapeutics, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2017132023A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Dow Agrosciences Llc Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
TWI780112B (zh) * 2017-03-31 2022-10-11 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有殺蟲效用之分子，及其相關之中間物、組成物暨方法
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
WO2024159287A1 (pt) * 2023-01-30 2024-08-08 Eurofarma Laboratórios S.A. Hidroxamatos bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits
WO2024159288A1 (pt) * 2023-01-30 2024-08-08 Eurofarma Laboratórios S.A. Amidas bloqueadoras de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2279560A (en) * 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Viscous hydrocarbon oil
US2279973A (en) * 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Stabilization of organic substances
CH220744A (de) * 1941-05-09 1942-04-30 Chem Ind Basel Verfahren zur Herstellung eines neuen Acetylderivats der technischen Stearinhydroxamsäure.
US3560519A (en) * 1969-03-28 1971-02-02 Sinclair Research Inc Aromatic mono(nitrile carbonates)
US3900514A (en) * 1971-06-03 1975-08-19 Kerr Mc Gee Chem Corp N-cycloalkyl hydroxamic acids
US3978208A (en) * 1974-01-07 1976-08-31 Eisai Co., Ltd. Deodorizing compositions
US4208205A (en) * 1977-10-03 1980-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal benzamides
DK431083A (da) * 1982-09-22 1984-03-23 Meiji Seika Co Fremgangsmaade til fremstilling af hydroxylaminderivater
HUT33995A (en) * 1983-03-31 1985-01-28 Sandoz Ag Herbicide composition containing substituted aniline derivatives as active substances and process for preparing the active substances
US4528392A (en) * 1984-04-18 1985-07-09 American Home Products Corporation Aromatic compounds as antiallergic agents
US4792560A (en) * 1985-04-03 1988-12-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinoline hydroxamates and their use as modulators of arachidonic acid metabolic pathways

Also Published As

Publication number Publication date
DE3587460T2 (de) 1994-02-17
ES8609201A1 (es) 1986-09-01
AU4254685A (en) 1985-11-21
IL75223A (en) 1988-05-31
US4607053A (en) 1986-08-19
AU586973B2 (en) 1989-08-03
KR850008660A (ko) 1985-12-21
PH21267A (en) 1987-09-28
NZ212099A (en) 1989-08-29
FI851970A0 (fi) 1985-05-17
ES8704872A1 (es) 1987-04-16
DE3587460D1 (en) 1993-08-26
ES551515A0 (es) 1987-10-16
DK217385A (da) 1985-11-18
DK217385D0 (da) 1985-05-15
EP0161939B1 (en) 1993-07-21
EP0161939A3 (en) 1986-10-08
IL75223A0 (en) 1985-09-29
EP0161939A2 (en) 1985-11-21
ES551514A0 (es) 1987-04-16
ES551518A0 (es) 1987-07-01
ES551517A0 (es) 1987-07-01
ES8800129A1 (es) 1987-10-16
FI851970L (fi) 1985-11-18
ES551516A0 (es) 1988-05-16
ES8706605A1 (es) 1987-07-01
ES551519A0 (es) 1987-07-01
ES8706604A1 (es) 1987-07-01
ES8802378A1 (es) 1988-05-16
KR910000855B1 (ko) 1991-02-11
ES8706606A1 (es) 1987-07-01
HUT37742A (en) 1986-02-28
GR851203B (hu) 1985-11-25
ES543192A0 (es) 1986-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200594B (en) Process for producing arylhydroxamates
AU604635B2 (en) Hydroxamates
US5776951A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
DE69615025T2 (de) Benzamid-derivate und deren verwendung als vasopressin-antagonisten
US4235885A (en) Inhibitors of mammalian collagenase
ES2282152T3 (es) Inhibidores de serina proteasa.
US6211242B1 (en) Benzamide derivatives as vasopressin antagonists
US5399577A (en) Isoxazole derivatives and salts thereof
JPH0660144B2 (ja) シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤
JPH10509719A (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子
EP0611375A1 (en) Peptides inhibiting il-1 beta release
JPH10501546A (ja) メタロペプチダーゼ阻害作用を有するホスフィン酸誘導体
US4297275A (en) Inhibitors of mammalian collagenase
US5086065A (en) Phenylalkan(en)oic acid
OA12804A (fr) Procédés depréparation de combrestastatines.
WO2000027808A1 (de) N-arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
KR920000561B1 (ko) 거울상 이성체 글루타르아미드 이뇨제
US4296129A (en) (Carboxyacylamino)phenylalkenamides and esters thereof as SRS-A antagonists
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4296120A (en) (Carboxy-oxo-pyrrolidino)phenylalkenamides and esters thereof as SRS-A antagonists
IE904522A1 (en) Pharmacologically Active Amide Carboxylate Derivatives
DE60113406T2 (de) N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren
JPH0523259B2 (hu)
FR2777780A1 (fr) Derives d&#39;(alpha-aminophosphino) peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
AU2004200091B2 (en) Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee