ES2282152T3 - Inhibidores de serina proteasa. - Google Patents

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Sarah Elizabeth Lively
Bohdan Waszkowycz
Martin James Harrison
Christopher Neil Farthing
Keith Michael Johnson
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Abstract

Un compuesto inhibidor de triptasa de fórmula (I). donde: R5 representa amino, hidroxi, aminometilo, hidroximetilo o hidrógeno; R6a representa hidrógeno o metilo; X-X es -CONR1a-; R1a representa hidrógeno, alquilo(C1-6) o fenilalquilo(C1-6); L es CO o CONR1d(CH2)m en el que m es 0 ó 1 y R1d es hidrógeno, alquilo(C1-6) o fenilalquilo(C1-6); Cy es fenilo opcionalmente sustituido con R3a o R3iXi en el que Xi es un enlace, O, NH o CH2 y R3i es fenilo opcionalmente sustituido con R3a; cada R3a es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-6), alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcanoílo(C1-6), alquil(C1-6)aminoalquilo, hidroxialquilo(C1-6), carboxi, alcoxi(C1-6)alquilo, alcoxi(C1-6)carbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, aminoalquilo(C1-6) CONH2, CH2CONH2, aminoacetilo, alcano(C1-6)ilamino, alcoxi(C1-6)carbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)sulfenilo, imidazolilo, hidrazido, alquil(C1-6)imidazolilo, alquils(C1-6)ulfonamido, alquil(C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C1-6) o haloalquilo(C1-6); y Lp es un grupo alquilo, alquenilo, carbocíclico o heterocíclico, o una combinación de dos o más de tales grupos unidos por medio de un enlace espiro o un enlace simple o doble o por enlace C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO2, CONR1e, NR1e-CO- o NR1e (donde R1e es como se definió para R1a), opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o R3 en el que R3 es un resto aminoácido, N-alquil(C1-6)aminocarbonilo, N, N-dialquil(C1-6)aminocarbonilo, N-alquil(C1-6)aminoalcanoílo; N-alcano(C1-6)ilaminoalcanoílo(C1-6), C-hidroxiaminoalcanoílo(C1-6), hidroxialcano(C2-6)ilamino alcanoílo(C1-6), dialquil(C1-6)aminosulfonilo, hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-6), alcanoíloxi(C1-6), alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alquen(C3-6)iloxicarbonilo, alcanoílo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), amido(CONH2), aminoalcanoílo(C1-6), aminocarbonilalcanoílo(C1-5), hidroxialquilo(C1-6), carboxi, hidroxialcanoílo(C1-6), alcoxi(C1-6)alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonilalquilo(C1-5), alcoxi(C1-6)carbonilo, alcano(C1-6)ilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)sulfenilo o hidrazido; con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea 3-aminometilbenzoil-D-fenilglicina-4-aminometilciclohexilmetilamida o 3-aminometilbenzoil-D-fenilglicina-1-adamantilamida; o una sal fisiológicamente tolerable del mismo.

Description

Inhibidores de serina proteasa.
Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la serina proteasa, triptasa, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a su uso en el tratamiento de seres humanos o animales. Más particularmente se refiere a compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por células cebadas tales como asma u otras afecciones alérgicas e inflamatorias, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
El asma, la afección con más prevalencia de todas las mediadas por células cebadas, afecta aproximadamente al 5% de la población en países industrializados y hay evidencias de que su incidencia y gravedad están en aumento. Además, está aumentando la incidencia de asma infantil y hay indicios que relacionan a los contaminantes ambientales con el establecimiento de la enfermedad.
Inicialmente, se creyó que la broncoconstricción, es decir, el estrechamiento de las vías aéreas en los pulmones, era la principal característica del asma. Sin embargo, actualmente se reconoce que la inflamación en los pulmones es una parte integral del desarrollo de la enfermedad.
En un asmático, la inhalación de un alergeno genera una fuerte respuesta del sistema inmune que provoca la liberación de diversos mediadores inflamatorios, incluyendo histamina y leucotrienos desde células inflamatorias. Éstos aumentan la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos, atraen células inflamatorias dentro de los tejidos y contraen el músculo liso alrededor de las vías aéreas. Como resultado, se pierde fluido desde la sangre y los tejidos se hinchan, estrechando además las vías aéreas. Las células inflamatorias causan daño a las células epiteliales que recubren las vías aéreas exponiendo terminaciones nerviosas que estimulan la secreción de mucosidad así como también aumentan la inflamación causando la liberación de neuroquininas.
Por ello el asma es una enfermedad compleja caracterizada frecuentemente por desarrollos progresivos de hiperreactividad de la tráquea y bronquios como resultado de reacciones de inflamación crónicas que irritan el epitelio que recubre la vía aérea y causa engrosamiento patológico de los tejidos subyacentes.
Los leucocitos y las células cebadas están presentes en el tejido epitelial y en músculo liso de los bronquios donde son inicialmente activados por la unión a receptores de IgE de antígenos específicos inhalados. Las células cebadas activadas liberan una cantidad de mediadores químicos preformados o primarios de la respuesta inflamatoria en el asma así como también enzimas. Además, por medio de reacciones enzimáticas de células cebadas activadas se generan mediadores secundarios de inflamación y se libera una cantidad de moléculas grandes por desgranulación de las células cebadas.
Se ha propuesto, por lo tanto, que la liberación química desde células cebadas probablemente explica la respuesta temprana de constricción bronquiolar que tiene lugar en individuos susceptibles tras la exposición a alergenos transportados en el aire. La reacción asmática temprana es máxima aproximadamente a los 15 minutos tras la exposición al alergeno, la recuperación se produce en las subsiguientes 1 a 2 horas. En aproximadamente el 30% de los individuos, la reacción asmática temprana es seguida por otro descenso en la función respiratoria que comienza normalmente en el transcurso de unas pocas horas y es máximo entre 6 y 12 horas tras la exposición. Esta reacción asmática tardía está acompañada por un aumento marcado en la cantidad de células inflamatorias que infiltran el músculo liso y el tejido epitelial de los bronquios e invaden las vías aéreas. Estas células son atraídas hacia el sitio por la liberación de agentes quimiotácticos derivados de las células cebadas.
La manera más simple de abordar un ataque de asma es con un fármaco broncodilatador que causa la expansión de las vías aéreas. Los broncodilatadores más eficaces son los agonistas \beta-adrenérgicos que imitan las acciones de la adrenalina. Éstos son muy usados y se administran a los pulmones de manera simple por medio de inhaladores. Sin embargo, los fármacos broncoconstrictores son ante todo para uso en el alivio sintomático a corto plazo y no previenen ataques de asma ni el deterioro de la función pulmonar a largo plazo.
Los fármacos antiinflamatorios tales como el cromoglicato y los corticoides se usan también ampliamente en el tratamiento del asma. El cromoglicato tiene actividad antiinflamatoria y se vio que es extremadamente seguro. Aunque tales cromolinas tienen efectos laterales mínimos y resultan actualmente de preferencia para el tratamiento preventivo inicial en niños, se sabe muy bien que tienen una eficacia limitada.
El uso de corticoides en el tratamiento del asma fue un avance importante ya que existen agentes antiinflamatorios muy eficaces, pero sin embargo, los esteroides son agentes antiinflamatorios muy potentes, de amplio espectro y su potencia e inespecificidad implica que están seriamente limitados por efectos colaterales adversos.
La localización del tratamiento con esteroides en los pulmones usando tecnología de inhaladores redujo los efectos laterales pero la reducida exposición sistémica tras la inhalación todavía da como resultado algunos efectos indeseables. Por eso, existe una renuencia a usar esteroides de forma temprana en el curso de la enfermedad.
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Por lo tanto continúa existiendo una necesidad de un tratamiento alternativo para el asma, que es un agente antiinflamatorio o inmunomodulador seguro, eficaz que pueda usarse para tratar el asma crónico.
La triptasa es la principal proteasa secretoria de las células cebadas humanas y se propuso que está involucrada en el procesamiento de neuropéptidos y en la inflamación tisular. La triptasa es una de una gran cantidad de enzimas serina proteasas que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos fisiológicos incluyendo coagulación, fibrinolisis, fertilización, desarrollo, neoplasias, patrones neuromusculares e inflamación. Aunque se han investigado una gran cantidad de serina proteasas, la triptasa continúa relativamente sin explorar
aún.
La triptasa humana madura es un tetrámero glicosilado, asociado a heparina de subunidades catalíticamente activas. Su estructura de aminoácidos no parece tener estrecha homología con las otras serina proteasas que ya se han caracterizado. La triptasa está almacenada en gránulos secretorios de las células cebadas y tras la activación de las células cebadas, puede medirse fácilmente la triptasa humana en una diversidad de fluidos biológicos. Por ejemplo, tras la anafilaxia, la triptasa aparece en el torrente sanguíneo donde es fácilmente detectable durante varias horas. La triptasa también aparece en muestras de fluido de lavado nasal y pulmonar de sujetos atópicos expuestos a un antígeno específico. Se implicó a la triptasa en una diversidad de procesos biológicos en los que tiene lugar la activación y desgranulación de células cebadas. De acuerdo con esto, la inhibición de triptasa de células cebadas puede ser de gran valor en la profilaxis y tratamiento de una diversidad de afecciones mediadas por células cebadas. Las células cebadas pueden desgranularse por medio de mecanismos dependientes de IgE y por mecanismos independientes de IgE implicando por lo tanto triptasa en afecciones inflamatorias atópicas y no atópicas. La triptasa puede activar proteasas tales como prouroquinasa y pro-MMP3 (prometaloproteasa 3 de matriz, proestromelisina), indicando por lo tanto un papel patológico en la inflamación y remodelación tisular. Además, la evidencia reciente de que la triptasa puede activar ciertos receptores acoplados a proteína G (por ejemplo, PAR2) e inducir inflamación neurogénica apunta a un papel fisiológico más amplio, por ejemplo en la modulación de mecanismos del dolor. Dados los múltiples mecanismos de acción de la triptasa, se ha propuesto que los inhibidores de triptasa pueden ser beneficiosos en un amplio espectro de enfermedades. Éstas incluyen afecciones tales como: asma (influenciando específicamente el componente inflamatorio, la hiperreactividad subyacente y el daño fibrótico crónico debido al engrosamiento del músculo liso); enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades pulmonares fibróticas; rinitis; soriasis; urticaria; dermatitis; artritis; enfermedad de Crohn; colitis; angiogénesis; aterosclerosis; esclerosis múltiple; cistitis intersticial; dolor de cabeza por migraña; inflamación neurogénica y mecanismos del dolor; cicatrización de heridas; cirrosis del hígado, enfermedad de Kimura; preeclampsia; problemas de sangrado asociados con la menstruación y menopausia; cáncer (particularmente melanoma y metástasis tumoral); pancreatitis y ciertas infecciones virales (Yong, Exp. Toxic Pathol, 1997, 49, 409; Steinhoff y col., Nat. Med., 2000, 6, 151; Downing y Miyan, Immunol. Today, 2000, 21, 281; Tetlow y Wooley, Ann. Rheum. Dis., 1995, 54, 549; Jeziorska, Salamonsen y Wooley, Biol. Reprod., 1995, 53, 312; Brain, Nat. Med., 2000, 6, 134; Olness y col., Headache, 1999, 39, 101). El principio subyacente es que un inhibidor de triptasa debería tener utilidad donde las células cebadas fueron inducidas para desgranular por cualquier mecanismo, incluyendo reacciones anafilácticas debidas a sustancias exógenas, por ejemplo broncoconstricción inducida por morfina (Bowman and Rand, Textbook of Farmacology, 2º ed.,
1980).
En los documentos WO96/09297, WO95/32945, WO94/20527 y en la Patente de EEUU Nº 5.525.623 se sugieren una diversidad de compuestos basados en péptidos como inhibidores potenciales de la proteasa triptasa de células cebadas. En el documento WO95/03333 se provee un inhibidor de triptasa por un polipéptido obtenible a partir de la sanguijuela Hirudo medicinalis. En el documento WO96/08275 se vio que el inhibidor de proteasa secretoria de leucocitos (SLPI) y restos activos del mismo inhiben la actividad proteolítica de la triptasa. En el documento WO99/55661 se proponen ciertos derivados del éster 4-aminometilbenzoico como inhibidores potenciales de trip-
tasa.
El documento WO 99/11658 describe en la página 2, líneas 20 a 25 que se ha descubierto que ciertos derivados de meta-benzamidina son particularmente inhibidores de serina proteasas, en especial proteasas con bolsas de especificidad P1 cargadas negativamente y, más en especial, las serina proteasas trombina, tripsina, uroquinasa y factor Xa. También indica, en la página 5, líneas 19 a 22, que "en los compuestos de fórmula (I) se contempla que el grupo amidino sustituido o no sustituido puede estar reemplazado por un grupo aminometilo sustituido o no sustituido, aunque se prefiere un grupo amidino".
Los inventores han encontrado ahora que ciertos compuestos aromáticos son particularmente eficaces como inhibidores de la serina proteasa, triptasa.
Se prevé que los compuestos de la invención serán útiles no sólo en el tratamiento y profilaxis del asma sino también de otras afecciones alérgicas e inflamatorias mediadas por triptasa tales como rinitis alérgica, afecciones de piel tales como eczema, soriasis, dermatitis atópica y urticaria, artritis reumatoide, conjuntivitis, enfermedad intestinal inflamatoria, inflamación neurogénica, aterosclerosis y cáncer.
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Por ello, desde un punto de vista la invención provee un compuesto inhibidor de triptasa de fórmula (I)
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donde:
R_{5} representa amino, hidroxi, aminometilo, hidroximetilo o hidrógeno;
R_{6a} representa hidrógeno o metilo;
X-X es -CONR_{1a}-;
R_{1a} representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o fenilalquilo(C_{1-6});
L es CO o CONR_{1d}(CH_{2})_{m} en el que m es 0 ó 1 y R_{1d} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o fenilalquilo(C_{1-6});
Cy es fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i} en el que X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})aminoalquilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxialquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, aminoalquilo(C_{1-6}) CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcano(C_{1-6})ilamino, alcoxi(C_{1-6})carbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, imidazolilo, hidrazido, alquil(C_{1-6})imidazolilo, alquil(C_{1-6})sulfonamido, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6}); y
Lp es un grupo alquilo, alquenilo, carbocíclico o heterocíclico, o una combinación de dos o más de tales grupos unidos por medio de un enlace espiro o un enlace simple o doble o por enlace C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO_{2}, CONR_{1e}, NR_{1e}-CO- o NR_{1e} (donde R_{1e} es como se definió para R_{1a}), opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o R_{3} en el que R_{3} es un resto aminoácido, N-alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N,N-dialquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo; N-alcano(C_{1-6})ilaminoalcanoílo(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidroxialcano(C_{2-6})ilamino alcanoílo(C_{1-6}), dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alquenil(C_{3-6})oxicarbonilo, alcanoílo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), amido(CONH_{2}), aminoalcanoílo(C_{1-6}), aminocarbonilalcanoílo(C_{1-5}), hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, hidroxialcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilalquilo(C_{1-5}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alcanoil(C_{1-6})amino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo o hidrazido;
con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea 3-aminometilbenzoil-D-fenilglicina-4-aminometilciclohexilmetilamida o 3-aminometilbenzoil-D-fenilglicina-1-adamantilamida;
o una sal fisiológicamente tolerable del mismo, por ejemplo una sal de haluro, fosfato o sulfato o una sal con amonio o una amina orgánica tal como etilamina o meglumina.
Sorprendentemente el inventor descubrió que los compuestos de fórmula I son particularmente eficaces como inhibidores de triptasa y muestran una selectividad sorprendente para triptasa sobre otras serina proteasas.
En los compuestos de la invención R_{5} de preferencia representa amino o hidrógeno, de más preferencia hidrógeno.
R_{6a} de preferencia representa hidrógeno.
En los compuestos de la invención, el átomo alfa (*) tiene de preferencia la conformación que resultaría de la construcción a partir de un D-\alpha-aminoácido NH_{2}-CH(Cy)-COOH donde el NH_{2} representa parte de X-X.
En los compuestos de la invención, a menos que se indique de otra manera, los grupos arilo contienen de preferencia de 5 a 10 átomos de anillo incluyendo opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo o restos alquileno de preferencia contienen hasta 6 carbonos, por ejemplo C_{1-6} o C_{1-3}; los grupos cíclicos de preferencia tienen tamaños de anillo de 3 a 8 átomos; y los grupos multicíclicos condensados de preferencia contienen de 8 a 16 átomos de anillo.
R_{1a} es de preferencia hidrógeno.
De preferencia, el resto X más cercana al átomo alfa es un grupo NH. El resto X alfa al anillo aromático es CO. Por ello un conector X-X de preferencia es -CONH-.
Los siguientes son ejemplos particulares de R_{1d}:
hidrógeno;
para alquilo(C_{1-6}): metilo o etilo; y
para fenilalquilo(C_{1-6}): bencilo o feniletilo.
R_{1d} es de preferencia hidrógeno.
CO, CONH, CON(CH_{3}) y CONHCH_{2} son ejemplos de valores particulares para L, de más preferencia CO, CONH o CON(CH_{3}).
El grupo Lp es un grupo alquilo, alquenilo, carbocíclico o heterocíclico, o una combinación de dos o más de tales grupos unidos por un enlace espiro o un enlace simple o doble o con enlaces C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO_{2}, CONR_{1e}, NR_{1e}-CO- o NR_{1e} (donde R_{1e} es como se definió para R_{1a}), opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o R_{3} en el que R_{3} es un resto aminoácido, N-alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N,N-dialquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo; N-alcano(C_{1-6})ilaminoalcanoílo(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidroxialcano(C_{2-6})ilaminoalcanoílo(C_{1-6}), dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alquenil(C_{3-6})oxicarbonilo, alcanoílo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), amido(CONH_{2}), aminoalcanoílo(C_{1-6}), aminocarbonil(C_{1-5})alcanoílo, hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, hidroxialcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonil alquilo(C_{1-5}), alcoxi(C_{1-6})carbonil, alcano(C_{1-6})ilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo o hidrazido.
De preferencia el grupo Lp es un grupo carbocíclico o heterocíclico, o una combinación de un grupo carbocíclico o heterocíclico con uno o más grupos alquilo, alquenilo, carbocíclico o heterocíclico, unidos por un enlace espiro o un enlace simple o doble o por enlaces C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO_{2}, CONR_{1e}, NR_{1e}-CO- o NR_{1e} (donde R_{1e} es como se definió para R_{1a}), opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo o R_{3}.
R_{1e} es de preferencia un átomo de hidrógeno.
Cuando el Lp comprende un grupo alquilo, éste puede ser, por ejemplo un grupo alquilo(C_{1-3}), tales como metilo, etilo o propilo. De preferencia un grupo alquilo no está sustituido.
Cuando el Lp comprende un grupo carbocíclico, éste puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarburo mono- o policíclico, no aromático o aromático conteniendo hasta 25 átomos de carbono, de más preferencia hasta 10 átomos de carbono. El grupo carbocíclico puede ser por ello, por ejemplo, un grupo cicloalquilo, policicloalquilo, fenilo o naftilo, o un grupo cicloalquilo condensado con un grupo fenilo.
Son ejemplos de valores particulares para un grupo cicloalquilo los grupos cicloalquilo(C_{3-6}), tales como ciclopentilo y ciclohexilo. Un grupo cicloalquilo de preferencia no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{3}, de preferencia un grupo amino o alquilo.
Los ejemplos de valores particulares para grupo policicloalquilo son grupos policicloalquilo(C_{6-10}), tales como bicicloalquilo, por ejemplo decalinilo o norbornilo. Un grupo policicloalquilo de preferencia no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos R_{3}, por ejemplo alquilo tal como metilo. Un ejemplo de un grupo policicloalquilo sustituido con alquilo es isopinocanfeilo.
Un grupo fenilo de preferencia no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos R_{3}.
Un grupo naftilo de preferencia no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{3}.
Son ejemplos de grupo cicloalquilo o cicloalquenilo condensados con un grupo fenilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Este grupo de preferencia no está sustituido o está sustituido con oxo o uno o dos grupos R_{3}. Los ejemplos de grupos sustituidos con oxo son 1-oxoindan-5-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-ilo y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-6-
ilo.
Cuando el grupo Lp comprende un grupo heterocíclico, éste puede ser, por ejemplo, un grupo mono- o policíclico, no aromático o aromático conteniendo uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en el sistema del anillo y en total hasta 25, de más preferencia hasta 10 átomos en el sistema del anillo.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico cuando es un grupo monocíclico no aromático los grupos azacicloalquilo, tales como pirrolidinilo y piperidinilo; grupos azacicloalquenilo, tal como pirrolinilo; grupos diazacicloalquilo, tal como piperazinilo; grupos oxacicloalquilo, tal como tetrahidropiranilo; grupos oxaazacicloalquilo, tal como morfolino; y grupos tiacicloalquilo, tal como tetrahidrotiopiranilo. Un grupo monocíclico no aromático de preferencia contiene 5, 6 ó 7 átomos de anillo y de preferencia no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{3}.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico cuando es un grupo policíclico no aromático los grupos bicíclicos, tal como azacicloalquilo condensado con fenilo, por ejemplo dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo; azacicloalquilo condensado con cicloalquilo, tal como decahidroisoquinolinilo; y tienilo condensado con cicloalquilo, tales como tetrahidrobenzo[b]tienilo o 4H-ciclopenta(b)tienilo.
Los ejemplos de un grupo heterocíclico cuando es un grupo monocíclico aromático son furilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolil piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, de preferencia no sustituidos o sustituidos con uno o dos grupos R_{3}.
Los ejemplos de un grupo heterocíclico cuando es un grupo policíclico aromático son grupos bicíclicos tales como benzofurilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, indolilo y benzotiazolilo.
Cuando Lp comprende una combinación de al menos dos grupos, de preferencia comprende una combinación de dos o tres de tales grupos. Los grupos están de preferencia unidos por un enlace simple, C=O, OCO, COO, O o NR_{1e}.
Los siguientes son ejemplos de valores particulares para R_{3}:
para un resto aminoácido: N-acetilalaninoílo, serinoílo, treoninoílo, aspartoílo o glutamoílo;
para N-alquil(C_{1-6})aminocarbonilo: N-(1,3-dimetil)butilaminocarbonilo;
para N,N-dialquil(C_{1-6})aminocarbonilo: N-metil-N-etilaminocarbonilo;
para N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo(C_{1-6}): N-metilacetilo;
para N-alcano(C_{1-6})ilaminoalcanoílo(C_{1-6}): 2-N-acetilaminoacetilo, 2-N-acetilaminopropanoílo o 2-N-(2-metilpropanoil)aminoacetilo;
para C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}): 2-amino-3-hidroxipropanoílo o 2-amino-3-hidroxibutanoílo;
para hidroxalcano(C_{2-6})ilaminoalcanoílo(C_{1-6}): 2-hidroxiacetilaminoacetilo;
para dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo: dimetilaminosulfonilo; hidrógeno; hidroxilo;
para alcoxi(C_{1-6}): metoxi;
para alcanoíloxi(C_{1-6}): acetoxi;
para alquilo(C_{1-6}): metilo, etilo, propilo, 2-propilo o 2,2-dimetiletilo;
para alquenilo(C_{2-6}): alilo;
para alquinilo(C_{2-6}): propinilo;
para alquenil(C_{3-6})oxicarbonilo: aliloxicarbonilo;
para alcanoílo(C_{1-6}): acetilo, propionilo o isobutirilo;
para aminoalquilo(C_{1-6}): aminometilo; amido (CONH_{2});
para aminoalcanoílo(C_{1-6}): aminoacetilo (COCH_{2}NH_{2}), aminopropionilo (COCH_{2}CH_{2}NH_{2}) o 2-aminopropionilo (COCH(CH_{3})NH_{2});
para aminocarbonilalcanoílo(C_{1-5}): aminocarbonilacetilo;
para hidroxialquilo(C_{1-6}): hidroximetilo o 1-hidroxietilo; carboxi;
para hidroxialcanoílo(C_{1-6}): 2-hidroxiacetilo o 2-hidroxipropanoílo;
para alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}): metoximetilo;
para alcoxi(C_{1-6})carbonilo alquilo(C_{1-6}): metoxicarbonilmetilo;
para alcoxi(C_{1-6})carbonilo: metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
para alcano(C_{1-6})ilamino: formilamino o acetilamino; amino;
para halo: cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquil(C_{1-6})tio: metiltio;
para alquil(C_{1-6})sulfonilo: metilsulfonilo o etilsulfonilo;
para alquil(C_{1-6})sulfenilo: metilsulfenilo; e hidrazido.
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De mayor preferencia, el grupo Lp se selecciona de
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en los que
R_{3} es como se definió anteriormente; y
X representa CH o N.
En los grupos Lp descritos anteriormente, de preferencia L representa CO cuando el grupo Lp está unido a L a través de N, o CONR_{1d} (tal como CONH o CONCH_{3}) cuando el grupo Lp está unido a L a través de C. Un grupo de compuestos de particular interés es aquel en el que L representa CO y Lp representa
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En este grupo de compuestos, R_{3} de preferencia representa hidrógeno, hidroxilo o alquilaminocarbonilo(C_{1-6}).
Son ejemplos particulares para Lp en este subgrupo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, N-metilo, N-etilaminocarbonilpiperidin-1-ilo, decahidroisoquinolin-2-ilo y 2,3-dihidroindol-1-ilo.
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Otro grupo de compuestos de particular interés es aquel en el que L representa CONR_{1d} (tal como CONH o CONCH_{3}) y Lp representa
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en los que X es CH o N.
En este grupo de compuestos, cada R_{3} se selecciona de preferencia independientemente de hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo(C_{1-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-5})carboniloalquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}) o ciano.
Por ello, valores para R_{3} en este grupo incluyen hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo o aminoalquilo.
Son ejemplos de valores particulares:
(i)
2-aminociclohexilo;
(ii)
2-aminobenzotiazol-6-ilo;
(iii)
quinolin-3-ilo o 8-acetoxiquinolin-2-ilo;
(iv)
4-piperidin-1-ilfenilo o 4-piperazin-1-ilfenilo;
(v)
1-oxoindan-5-ilo;
(vi)
indan-5-ilo;
(vii)
tetrahidronaft-6-ilo o 1-metiltetrahidronaft-6-ilo;
(viii)
1-oxotetrahidronaft-6-ilo o 1-oxotetrahidronaft-7-ilo;
(ix)
2,3-dimetilindol-5-ilo;
(x)
N-bencil-3-acetilindol-5-ilo o N-bencil-3-acetilindol-7-ilo;
(xi)
3-etoxicarbonil-4,5-dimetiltien-2-ilo;
(xii)
2-metoxicarbonil-5-(t-butil)tien-3-ilo; y
(xiii)
2-acetil-5-feniltien-3-ilo.
Otro grupo de compuestos de particular interés es aquel en el que L representa CONR_{1d} (tal como CONH o CONCH_{3}) y Lp representa
23
en el que R_{3} es alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo(C_{1-6}), N-alcano(C_{1-6})ilaminoalcanoílo
(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidrógeno, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), aminocarbonilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}), acil(C_{1-6})oximetoxicarbonilo, alquil(C_{1-6})amino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquil(C_{1-6})imidazolilo, tiazolilo, alquil(C_{1-6})tiazolilo, alquil(C_{1-6})oxazolilo, oxazolilo, alquil(C_{1-6})sulfonamido, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6}).
De preferencia el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos R_{3}.
Los siguientes son ejemplos de valores particulares, fenilo, 3-ciano-4-metilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 4-aminocarbonilfenilo, 4-cloro-3-aminocarbonilfenilo, 4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-aminometilfenilo, 4-metil-3-acetilaminofenilo, 4-(1-hidroxetil)fenilo y 4-isopropilfenilo.
Otro grupo particular de compuestos de fórmula I es aquel en el que L representa CONR_{1d} (tal como CONH o CONCH_{3}) y Lp representa
24
en el que R_{3x} representa R_{3} o un grupo de fórmula
-(X_{1y})_{p}-(G_{1})-R_{j}
en el que p es 0 ó 1; X_{1y} representa CO, COO, CONH o SO_{2}; G_{1} representa alcandiilo(C_{1-3}), CH_{2}OCH_{2} o, cuando p es 1, un enlace; y R_{j} representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido con R_{3}.
Dentro de este grupo de compuestos, puede identificarse un subgrupo de compuestos en el que R_{3x} representa R_{3} o un grupo de fórmula
-(CO)_{p}-(G_{1})-R_{j}
en el que p es 0 ó 1 y G_{1} representa alcandiilo(C_{1-3}) o, cuando p es 1, un enlace.
Se entenderá que cuando Lp representa un grupo como se describió anteriormente, éste corresponde a un grupo en el que Lp es una combinación de un grupo heterocíclico (2,3-dihidroindolilo), un grupo carbocíclico o heterocíclico (R_{j}) y opcionalmente un grupo alquilo (G_{1}), cuyos grupos están unidos por un enlace simple o un grupo carbonilo. De acuerdo con esto, son ejemplos particulares para R_{j} los presentados anteriormente para un grupo carbocíclico o heterocíclico formando parte de Lp. Debe hacerse una mención particular de pirrolidinilo, tal como pirrolidin-1-ilo o pirrolidin-2-ilo; piperidinilo, tal como piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo; aminocicloalquilo, tal como 2-aminociclohexilo o 4-aminociclohexilo; fenilo; 2-hidroxifenilo; 3-hidroxifenilo; 4-hidroxifenilo; 4-aminometilfenilo; 4-acetilaminometilfenilo; 4-isopropilfenilo; 3,4-dihidroxifenilo; naftilo, tal como 1-naftilo; quinolinilo, tal como 8-quinolinilo; aminotiazolilo, tal como 2-aminotiazol-4-ilo; formamidotiazolilo, tal como 2-formamidotiazol-4-ilo; imidazolilo, tal como imidazol-4-ilo; y piridilo, tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo.
Ejemplos de valores para G_{1} son, un enlace, -CH_{2}-, CH_{2}CH_{2} y CH_{2}OCH_{2}.
El grupo 2,3-dihidroindolilo en la formula anterior es de preferencia un grupo 2,3-dihidroindol-5-ilo o -6-ilo, especialmente un grupo 2,3-dihidroindol-6-ilo.
Los siguientes son ejemplos de estructuras de compuestos que comprenden un grupo 2,3-dihidroindolilo como se describió anteriormente:
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Cuando R_{3} es un sustituyente en la posición 1 de un grupo 2,3-dihidroindolilo, representa de preferencia un residuo aminoácido; alquil(C_{1-6})aminocarbonilo; N-alqu(C_{1-6})ilamino alcanoílo(C_{1-6}); N-alcanoilaminoalcanoílo; C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}); hidroxialcano(C_{1-6})ilaminoalcanoílo(C_{1-6}); dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo; hidrógeno; alquilo(C_{1-6}); alcanoílo(C_{1-6}); alcoxi(C_{1-6})carbonilo; acil(C_{1-6})oximetoxicarbonilo; aminoalquilo(C_{1-6}); amido (CONH_{2}); aminoalcanoílo(C_{1-6}); aminocarbonil(C_{1-6})alcanoílo; hidroxialquilo(C_{1-6}); hidroxialcanoílo(C_{1-6}); alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}); alcoxi(C_{1-6})carbonilalquilo(C_{1-6}); alcoxi(C_{1-6})carbonilo; alcano(C_{1-6})ilamino; o alquil(C_{1-6})sulfonilo. Los siguientes son ejemplos particulares: grupo N-metilaminoacetilo, N-acetilaminoacetilo, N-acetilaminopropanoílo, N-(2-metilpropanoil)aminoacetilo, N-acetilalaninoílo, serinoílo, treoninoílo, aspartoílo, glutamoílo, 2-hidroxiacetilaminoacetilo, dimetilaminosulfonilo, hidrógeno, metilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, 3-metilbutirilo, 2-hidroxipropanoílo, hidroxiacetilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarbonilo, amido, aminoacetilo, aminocarbonilacetilo, alaninoílo, metilsulfonilo o etilsulfonilo.
En consecuencia, son ejemplos de valores particulares para Lp: 1-(N-metilaminoacetil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(N-acetilaminoacetil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(N-acetilaminopropanoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-N-(2-metilpropanoilaminoacetil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(N-acetilalaninoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(serinoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(treoninoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(aspartoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(glutamoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(2-hidroxiacetilamino)acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(2-hidroxiacetilamino)acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-amido-2,3-dihidroindol-6-ilo, 2,3-dihidroindol-5-ilo; 1-metil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-aliloxicarbonil-2,3-dihidroindol-5-ilo; 1-acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-propanoil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(2-metilpropanoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(3-metilbutiril)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-hidroxacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-metoxicarbonilmetil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-metoxicarbonil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-aminoacetil-2,3-dihi-
droindol-6-ilo; 1-aminocarbonilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-alaninoil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-metilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-ilo o 1-etilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-ilo.
Cuando R_{3} es un sustituyente en un grupo ciclohexilo, fenilo, naftilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo o quinolinilo, es de preferencia hidrógeno, hidroxi, amino, alcanoilamino, alquilo, aminoalquilo o alcanoilaminoalquilo. Los siguientes son ejemplos particulares, hidrógeno, hidroxi, amino, formilamino, isopropilo, aminometilo y acetilaminometilo.
En consecuencia, otros ejemplos de valores particulares para Lp son: 2,3-dihidroindol-5-ilo, 1-(2-aminociclohexil)-carbonil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(4-aminociclohexil)-acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-prolinoil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-pirrolidin-2-ilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-piperidin-3-ilcarbonil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-piperidin-3-ilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(2-hidroxi)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(3-hidroxi)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(4-hidroxi)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(3,4-dihidroxi)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(4-aminometil)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(4-acetilaminometil)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(4-isopropil)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-fenilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-bencilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-naft-1-ilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-quinolin-8-ilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(4-piridil)acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(3-piridil)acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-imidazol-4-ilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(2-aminotiazol-4-il)acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, y 1-(2-formamidotiazol-4-il)acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, y 1-bencil-2,3-dihidroindol-6-ilo.
El grupo cíclico unido al carbono alfa es fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i} en el que X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a}.
En un grupo de compuestos, cada R_{3a} es independientemente hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})aminoalquilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxi(C_{1-6})alquilo, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, aminoalquilo(C_{1-6}) CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcano(C_{1-6})ilamino, alcoxi(C_{1-6})carbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, imidazolilo, hidrazido, alquil(C_{1-6})imidazolilo, alquil(C_{1-6})sulfonamido, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6}).
Los siguientes son ejemplos de valores particulares para R_{3a}:
hidrógeno;
hidroxilo;
para alcoxi(C_{1-6}): metoxi, etoxi o isopropoxi;
para alquilo(C_{1-6}): metilo, etilo o isopropilo;
para alcanoílo(C_{1-6}): acetilo, propanoílo o isopropanoílo;
para alquil(C_{1-6})aminoalquilo: metilaminometilo o dimetilaminometilo;
para hidroxialquilo(C_{1-6}): hidroximetilcarboxi;
para alcoxi(C_{1-6})alquilo: metoximetilo;
para alcoxi(C_{1-6})carbonilo: metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
para alquil(C_{1-6})aminocarbonilo: metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo;
para aminoalquilo(C_{1-6}): aminometilo;
CONH_{2};
CH_{2}CONH_{2};
aminoacetilo;
para alcano(C_{1-6})ilamino: formilamino o acetilamino;
para alcoxi(C_{1-6})carbonilamino: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o t-butoxicarbonilamino; amino;
para halo: flúor o cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquil(C_{1-6})tio: metiltio;
para alquil(C_{1-6})sulfonilo: metilsulfonilo o etilsulfonilo;
para alquil(C_{1-6})sulfenilo: metilsulfenilo;
para imidazolilo: imidazol-4-ilo;
hidrazido;
para alquil(C_{1-6})imidazolilo: 2-metilimidazol-4-ilo;
para alquil(C_{1-6})sulfonamido: metilsulfonilamido o etilsulfonilamido;
para alquil(C_{1-6})aminosulfonilo: metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo;
aminosulfonilo;
para haloalcoxi(C_{1-6}): trifluorometoxi; y
para haloalquilo(C_{1-6}): trifluorometilo.
Un ejemplo particular para R_{3i} es fenilo.
Son ejemplos de valores particulares para R_{3i}X_{i} son fenilo, fenoxi, fenilamino y bencilo.
Cy de preferencia no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos R_{3a}.
De preferencia R_{3a} es hidrógeno, hidroxilo, metilo, etilo, isopropilo, acetilo, propanoílo, isopropanoílo, isopropoxi, amino, aminometilo, hidroximetilo, carboxi, amido, formilamino, acetilamino, aminoacetilo o carboxi.
Son ejemplos de valores particulares para Cy, fenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,6-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(H_{2}NCO)fenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3-hidroximetilfenilo, 2-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-fenilfenilo o 4-fenoxifenilo.
Otro grupo de compuestos de particular interés es aquél de fórmula
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en la que:
L-Lp representa CO-L_{x}; y
L_{x} es un grupo mono o bicíclico unido al carbonilo por medio de un átomo de nitrógeno pendiente o átomo de nitrógeno que forma parte del anillo mono o bicíclico;
o una sal fisiológicamente tolerable de los mismos, por ejemplo una sal de haluro, fosfato o sulfato o una sal con amonio o una amina orgánica tal como etilamina o meglumina.
Se apreciará que cuando L_{x} está unido al carbonilo por medio de un nitrógeno pendiente, el grupo CO-L_{x} corresponde con el grupo L-Lp en el que L es CONH y Lp es un grupo mono o bicíclico. Cuando Lx está unido al carbonilo por medio de un nitrógeno que forma parte del anillo mono o bicíclico, el grupo CO-L_{x} corresponde con el grupo L-Lp en el que L es CO y Lp es un grupo mono o bicíclico que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo y está unido a L por medio de este nitrógeno.
Se cree que un grupo aminometilo localizado en la posición 3 del anillo fenilo dará lugar a una unión excelente dentro el bolsillo de unión S1 de triptasa. Sin desear estar limitados por la teoría, se cree que la presencia de un grupo donador de enlaces de hidrógeno unido al grupo fenilo será esencial para la inhibición exitosa de la triptasa.
R_{5} y R_{6} son ambos, de preferencia hidrógeno.
De mayor preferencia el grupo L_{x} comprende
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en las que:
A y B se eligen independientemente de NH, N, O, S, CH, CH_{2};
X_{1x} y X_{2x} se eligen independientemente de (CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}, CH=CH(CH_{2})_{p}, CO(CH_{2})_{m}, NH(CH_{2})_{m}, NHCO
(CH_{2})_{m}, CONH(CH_{2})_{m}, SO_{2}NH(CH_{2})_{m}, NHSO_{2}(CH_{2})_{m};
n es 1 ó 2;
m es 0 ó 2;
p es 0 ó 2;
R_{1x} y R_{2x} se eligen independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, oxo, heterociclo opcionalmente sustituido con R_{3x}, cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{3x} o arilo opcionalmente sustituido con R_{3x}; y
R_{3x} es hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, halo, ciano, nitro, tiol, sulfonilo, o sulfenilo.
Piperidina, piperazina y pirrolidina son ejemplos de grupos R_{1x} y R_{2x} heterocíclicos.
El grupo cíclico unido al átomo alfa es de preferencia un fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a}.
Por ello, un grupo de compuestos de la invención son aquellos de fórmula (II)
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en la que L_{x} es como se definió anteriormente. Se prevé que los grupos L_{x} especialmente de preferencia serán aquellos en los que un anillo cíclico o bicíclico está sustituido con grupos donadores y/o aceptores de enlaces hidrógeno.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por medio de vías sintéticas químicas convencionales, por ejemplo por formación de enlace amida para acoplar la función aromática con el átomo alfa y para acoplar el grupo Lp con el átomo alfa. La combinación grupo cíclico-átomo alfa puede derivar convenientemente de un aminoácido alfa (de preferencia de configuración D) con el aromático derivando de por ejemplo un derivado ácido de un compuesto basado en R_{2}, por ejemplo un ácido aminometilbenzoico (que es fácilmente disponible). La formación de amida a partir de tales reactivos (en la que cualquier función amino o hidroxilo (especialmente en un grupo aminometilo) puede si se desea protegerse durante algunas o todas las etapas de la síntesis) rinde un compuesto de fórmula (V).
(V)R-CONH-CH(Cy)-COOH
(donde R_{2} representa
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y Cy es como se definió anteriormente).
Previo a la reacción, el grupo amino en un grupo aminoalquilo debería estar protegido por medio de un grupo protector adecuado, PG, por ejemplo Boc, Z, Fmoc o Bpoc. El uso de grupos protectores está descrito en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum, 1973 y Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 1981.
El grupo Lp puede posteriormente introducirse de manera conveniente mediante reacción de un compuesto de fórmula (V) (u otro ácido carboxílico análogo) opcionalmente tras la transformación en una forma activada, por ejemplo un cloruro ácido o éster activo, con un grupo Lp que lleva o contiene un grupo amina para producir un compuesto con el enlace -CO- o -CO-NR_{1d}(CH_{2})_{m}- desde el átomo alfa hasta el grupo Lp. Posteriormente se elimina el grupo protector, PG.
Como alternativa puede transformarse un compuesto de fórmula V u otro ácido carboxílico análogo en un alcohol por reacción con isobutilcloroformiato y reducción con borohidruro de sodio. Tal alcohol, por ejemplo de formula (VI)
(VI)R_{2}-CONH-CH(C_{y})CH_{2}OH
puede hacerse reaccionar para introducir el grupo Lp por medio de reacciones tales como:
oxidación del alcohol para formar un aldehído correspondiente (por ejemplo por oxidación con dióxido de manganeso o DMSO/cloruro de oxalilo o DMSO/SO_{3} o reactivo de Dess-Martin) que puede reaccionar para introducir el grupo lipófilo por medio de reacciones tales como:
reacción con un organometálico, por ej. un reactivo de Grignard, opcionalmente seguido por oxidación del grupo hidroxilo resultante (por ejemplo con MnO_{2}, DMSO/cloruro de oxalilo o reactivo de Dess-Martin).
De esta manera pueden producirse compuestos con el enlace de -CO- entre el carbono alfa y el grupo Lp.
Una vía alternativa para estos compuestos es llevar a cabo cualquiera de las reacciones químicas anteriores para incorporar el grupo Lp dentro de un intermedio protegido tal como un compuesto de fórmula (VII).
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El grupo protector puede posteriormente eliminarse previo a acoplar el ácido 3-aminometilbenzoico (opcionalmente protegido).
La protección de los grupos amino y ácido carboxílico está descrita en McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973, y Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2º Ed., John Wiley & Sons, NY, 1991. Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo C_{1}-C_{6} tales como grupos metilo, etilo, t-butilo y t-amilo; arilalquilo(C_{1}-C_{4}) tales como bencilo, 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, benzhidrilo y tritilo; grupos sililo tales como trimetilsililo y t-butildimetilsililo; y grupos alilo tales como alilo y 1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo.
Los ejemplos de grupos protectores de amina (PG) incluyen grupos acilo, tales como grupos de fórmula RCO en los que R representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, fenilalquilo C_{1-6}, fenilo, alcoxi C_{1-6}, fenilalcoxi C_{1-6}, o un cicloalcoxi C_{3-10}, en los que un grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo con uno o dos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}. Los grupos protectores de amino de preferencia incluyen t-butoxicarbonilo (Boc) y bencilo.
Los \alpha-aminoácidos de formula (VII) no disponibles comercialmente pueden sintetizarse por medio de procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo como los descritos en "Synthesis of Optically Active. \alpha-Amino Acids" por Robert M. Williams (Pergamon Press, 1989) y "Asymmetric Synthesis of ArylGlycines", Chem. Rev. 1992, 889-917.
Pueden prepararse compuestos del tipo (VII) (por ejemplo) mediante uno o más de los siguientes procedimientos.
(i)
a partir de aldehídos de arilo vía síntesis de Strecker o modificaciones de la misma, vía síntesis de hidantoína de Bucherer-Bergs, o vía metodología de Ugi (Isonitrile Chemistry, Ugi I. Ed.; Academic: Nueva York, 1971; págs. 145-199) con eliminación y reemplazo de los grupos protectores;
(ii)
a partir de estirenos vía metodología de Sharpless (J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 1207-1217).
(iii)
a partir de ácidos arilborónicos vía metodología de Petasis (Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470) con eliminación y reemplazo de los grupos protectores;
(iv)
a partir de ácidos acéticos de arilo y heteroarilo vía azidación de Evan (Synthesis, 1997, 536-540) o por oximación, seguida por reducción y adición de grupos protectores; o
(v)
a partir de arilglicinas existentes por manipulación de grupos funcionales, por ejemplo, alquilación de grupos hidroxi, carbonilación de triflatos derivados de grupos hidroxi asistida con paladio y posterior manipulación de los ésteres carboxílicos para dar ácidos carboxílicos por hidrólisis, carboxamidas por activación del ácido carboxílico y acoplamiento con aminas, aminas vía reacción de Curtius reaction en el ácido carboxílico.
A continuación se muestran ejemplos de esquemas de síntesis:
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, desde otro punto de vista, la invención provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención cuyo procedimiento comprende acoplar un grupo Lp a un compuesto de fórmula (VIII)
(VIII)R_{2}-(X)_{2}-CH(Cy)-Z_{1}
o un derivado protegido del mismo (en el que R_{2}, X y Cy son como se definieron anteriormente y Z_{1} es un grupo funcional reactivo).
En lugar de introducir el grupo L-Lp como la etapa final del procedimiento, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse como alternativa por medio de un procedimiento en el que el grupo R_{2} se introduce en la etapa final del procedimiento.
Por consiguiente desde otro punto de vista, la invención provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
(IX)Z_{2}-CH(Cy)-L-Lp
en el que Cy, L y Lp son como se definieron anteriormente y Z_{2} es HX o un grupo functional reactivo), o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula (X)
(X)R_{2}-Z_{3}
(en el que R_{2} es como se definió anteriormente y Z_{3} es un grupo reactivo adecuado), o un derivado protegido del mismo, seguido si es necesario por la eliminación de cualquier grupo protector.
Por consiguiente, para un compuesto de fórmula I en el que X-X representa CONH, puede hacerse reaccionar un compuesto de formula (IX) en el que Z_{2} es H_{2}N con compuestos de fórmula (X) en los que Z_{3} es COOH o un derivado reactivo del mismo, tal como un haluro de acilo o un anhídrido, por ejemplo como se describe en los Ejemplos en este documento.
En otro aspecto la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I que comprende desproteger un compuesto de fórmula (I'):
(I')R^{2'}-X-X-CH(Cy')-L-Lp
En el que R^{2'} es R^{2} (como se definió anteriormente en este documento) o R^{2} protegido, Cy' es Cy (como se definió anteriormente en este documento) o Cy protegido y Lp' es Lp (como se definió anteriormente en este documento) o Lp protegido; a condición de que esté presente al menos un grupo protector.
Si es necesario pueden formarse sales fisiológicamente tolerables usando procedimiento conocidos en la técnica.
Cuando Lp comprende más de un grupo, puede estar formado generalmente acoplando estos grupos juntos en una etapa adecuada en la preparación del compuesto de fórmula I usando procedimientos convencionales o como los se describe en los Ejemplos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía conveniente, por ejemplo, dentro del tracto gastrointestinal (por ejemplo por vía rectal u oral), la nariz, pulmones, musculatura o vasculatura o por vía transdérmica. Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, jarabes, vaporizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de carga y otros agentes activos. De preferencia las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Tales composiciones forman otro aspecto de la invención.
Los siguientes ejemplos son composiciones farmacéuticas de compuestos de acuerdo con la invención.
Formulación 1
Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando los siguientes ingredientes:
40
Se mezclan los ingredientes anteriores y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
Formulación 2
Cada comprimido conteniendo 60 mg de ingrediente activo se fabrica de la siguiente manera:
41
Se pasa el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de una tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezclan exhaustivamente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes y posteriormente se pasan a través de un tamiz U.S. Nº 14. Se secan los gránulos producidos de esta manera a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 18. El carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio y el talco se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60 y posteriormente se agregan a los gránulos que, tras mezclarlos, se comprimen en una máquina de comprimidos para obtener comprimidos con un peso de 150 mg cada uno.
Desde este punto de vista la invención provee una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de serina proteasa (triptasa) de acuerdo con la invención junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede también opcionalmente comprender al menos otro agente antiinflamatorio.
Considerando otro aspecto la invención provee el uso de un inhibidor de triptasa de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de tratamiento de seres humanos o animales no humanos (por ejemplo un mamífero, ave o reptil) para combatir (es decir tratar o prevenir) una afección que responde a dicho inhibidor.
La dosificación del compuesto inhibidor de la invención dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección que se trata, la vía de administración y el tamaño y especie del paciente. Sin embargo, en general se administrarán cantidades desde 0,01 hasta 100 \mumol/kg peso corporal.
La invención se describirá además a continuación con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.
Parte experimental
Las abreviaturas usadas siguen la nomenclatura IUPAC-IUB. Son abreviaturas adicionales HPLC, cromatografía líquida de alto rendimiento; LC/MS, cromatografía líquida/espectrometría de masas; Rt, tiempo de retención; NMR, resonancia magnética nuclear; TBTU, 2-(1H-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato. Los materiales de inicio se adquirieron en Aldrich (Gillingham, R.U.), Lancaster (Morecambe, R.U.), Avocado (Heysham, R.U.), Maybridge (Tintagel, R.U.), Nova Biochem (Nottingham, R.U.) o Bachem.
Purificación
La cromatografía en columna de resolución rápida se realizó usando gel de sílice Merck Si60 (40-63 \mum, 230-400 malla). La purificación de los productos finales se realizó por cristalización, cromatografía en columna de resolución rápida o HPLC en gradiente de fase inversa en un Deltaprep Waters 4000 a un caudal de 50 ml/minuto usando una columna de compresión radial Deltapak C18 (40 mm x 210 mm, tamaño de partícula 10-15 mm). El eluyente A está constituido por ácido trifluoroacético acuoso (0,1%) y el eluyente B 90% acetonitrilo en ácido trifluoroacético acuoso (0,1%) con gradiente de elución (Gradiente, 0 minutos 5% B durante 1 minuto, posteriormente 5% B a 20% B durante 4 minutos, posteriormente 20% B a 60% B durante 32 minutos). Las fracciones se analizaron por medio de HPLC analítica y LC/MS previo a combinar aquellas con una pureza >95% para liofilización.
Análisis
Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear protónica ^{1}H NMR en un Bruker DPX300 (300 MHz). Se realizaron HPLC analíticas en un sistema de gradiente Shimadzu LC6 equipado con un muestreador automático. El eluyente A está constituido por ácido trifluoroacético acuoso (0,1%) y el eluyente B está constituido por 90% acetonitrilo y 10% de agua, conteniendo ácido trifluoroacético (0,1%). El gradiente de elución 1 comenzó con 5% de B y aumentó hasta 100% de B en el transcurso de siete minutos. El gradiente de elución 2 comenzó con 5% de B y aumentó hasta 100% de B en el transcurso de diez minutos El gradiente de elución 3 comenzó con 5% de B durante un minuto, aumentando hasta 20% de B tras el cuarto minuto, 40% de B tras el 14º minuto y posteriormente 100% de B tras el 15º minuto. Las columnas usadas fueron Luna 2 C18 (3 \mu, 30 mm x 4,6 mm), Luna 2 C18 (5 \mu, 150 mm x 2 mm) y una Symmetry Rp8 (3,5 \mu, 50 x 2,1 mm).
LC/MS se realizó en un instrumento API-150EX con cuadrupolo simple PESCIEX, equipado con una columna Luna 2 C18 (3 \mu, 30 mm x 4,6 mm) eluyendo con 20% hasta 100% de acetonitrilo en agua en el transcurso de cinco minutos.
Ejemplo 1 Sal bis(trifluoroacetato) de la aminobenzotiazol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina 2- 2,6-Diaminobenzotiazol
Se disolvió 2-amino-6-nitrobenzotiazol (500 mg, 2,56 mmol) en metanol (20 ml) y se agregó 10% de paladio sobre carbono (50 mg) como una suspensión en metanol (1 ml). Se reemplazó la atmósfera con hidrógeno y se agitó la suspensión durante la noche. Se eliminó el catalizador por filtración con succión y se evaporó el disolvente para dar 2,6-diaminobenzotiazol (420 mg, 99%) como un sólido de color amarillo pálido.
2-aminobenzotiazol-6-amida de N-BOC-D-fenilglicina
Se agitaron N-BOC-D-fenilglicina (250 mg, 1,0 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (190 mg, 1,0 mmol) y 7-aza-1-hidroxibenzotriazol (140 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida (3 ml) durante 10 minutos. Posteriormente se agregó 2,6-diaminobenzotiazol (160 mg, 1,0 mmol) y se agitó la solución durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente se agregó acetato de etilo (15 ml) y se lavó la solución con agua (5 ml), solución saturada de ácido cítrico (5 ml), NaHCO_{3} saturado (5 ml) y agua (5 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar 2-aminobenzotiazol-6-amida de N-BOC-D-fenilglicina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,93 (1 H, s a, C(O)NHAr); 7,72 (1 H, s, benzotiazol C(7)H); 7,35 (2 H, s a, Ph); 7,23-7,05 (3 H, m, Ph); 6,93 (1 H, d, J = 10 Hz, benzotiazol C(4)H o C(5)H); 6,72 (1 H, d, J = 10 Hz, benzotiazol C(4)H o C(5)H); 6,05 (1 H, d, J = 7 Hz, CHPh); 5,92 (2 H, s a, NH_{2}); 5,45 (1 H, s a, BOCNH); 1,27 (9 H, s, ^{t}Bu).
2-aminobenzotiazol-6-amida de D-fenilglicina
Se trató una solución de 2-aminobenzotiazol-6-amida de N-BOC-D-fenilglicina en diclorometano (5 ml) con ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se eliminaron el diclorometano y el exceso de ácido trifluoroacético bajo presión reducida y se trituró el residuo con éter dietílico para dar 2-aminobenzotiazol-6-amida de D-fenilglicina como su sal trifluoroacetato (350 mg, 89%).
Sal trifluoroacetato de la 2-aminobenzotiazol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Se agitaron ácido N-BOC-3-aminometilbenzoico (250 mg, 1,0 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (190 mg, 1,0 mmol) y 7-aza-1-hidroxibenzotriazol (140 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida (10 ml) durante cinco minutos. Posteriormente se agregó sal trifluoroacetato de la 2-aminobenzotiazol-6-amida de D-fenilglicina (350 mg, 0,85 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se vertió la solución en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con 5% de HCl (5 ml), NaHCO_{3} saturado (5 ml) y agua (5 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se extrajo el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de resolución rápida en columna en gel de sílice (60% acetato de etilo/40% hexano hasta 100% acetato de etilo) para dar 2-aminobenzotiazol-6-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D-fenilglicina. Se disolvió en diclorometano (5 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (5 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se eliminaran el diclorometano y el exceso de ácido trifluoroacético bajo presión reducida. Se trituró el residuo con éter dietílico para dar la 2-aminobenzotiazol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina como su sal trifluoroacetato (150 mg, 32%).
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,21 ppm (1 H, s, benzotiazol C(7)H); 7,97 (1 H, s, aminometilbenzoílo C(2)H); 7,94 (1 H, d, J = 5 Hz, 3-(aminometil)benzoílo C(6)H); 7,80-7,48 (5 H, m, Ar); 7,47-7,32 (4 H, m, Ar); 5,81 (1 H, s, CHPh); 4,22 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,80 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,40 minutos, 432 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 2-34 se sintetizaron de la misma manera que el compuesto del Ejemplo 1, comenzando con la amina o nitrocompuesto indicado. Otros grupos funcionales presentes se protegieron de manera adecuada.
Ejemplo 2 Sal trifluoroacetato de la fenilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparado a partir de anilina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,85 ppm (2 H, s a, Ar); 7,49 (6 H, m, Ar); 7,01 (1 H, J = 9 Hz, Ar); 5,70 (1 H, s, CHPh); 4,12 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,59 minutos.
LCMS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,99 minutos, 360 (MH)^{+}.
Ejemplo 3 Sal clorhidrato de la (1S,2S,3S,5R)-isopinocamfamida de 2-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Preparado a partir de (1S,2S,3S,5R)-isopinocamfeilamina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,52 ppm (1 H, s, Ar-C(6)H); 7,42 (2 H, d, J = 10, 2 x Ph-o-CH); 7,32-7,2 (3 H, m, 2 x Ph-m-CH, Ph-p-CH); 7,12 (1 H, d, J = 11 Hz, Ar-C(4)H); 6,67 (1 H, d, J = 11 Hz, Ar-C(3)H); 5,53 (1 H, s, NCH(Ph)); 4,18 (1 H, quinteto, J = 8 Hz, ipc-C(1)H); 3,90 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,42-2,23 (2 H, m, ipc-C(3)H e ipc-C(2)H); 1,91 (1 H, m, ipc-(C) ipc-C(8)H_{3}); 1,02 (3 H, d, J = 8 Hz, ipc-C(10)H_{3}); 0,87 (1 H, d, J = 11 Hz, ipc-C(7)H).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,21 minutos.
LCMS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,10 minutos, 418 (MH-NH_{3})^{+}.
Ejemplo 4 Sal trifluoroacetato de la quinolin-3-ilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 3-aminoquinolina
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 9,21 y 8,88 ppm (1 H cada uno, s, quinolina C(2)H y C(4)H); 8,10 - 7,90 (4 H, m, Ar); 7,81 (1 H, t, J = 7 Hz, Ar); 7,77 - 7,55 (5 H, m, Ar); 7,53 - 7,25 (3 H, m, Ar); 5,91 (1 H, s, CHPh); 4,20 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,98 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,83 minutos, 411 (MH)^{+}.
Ejemplo 5 Sal trifluoroacetato de la 4-(1-piperidil)fenilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 4-(1-piperidil)anilina
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,97 ppm (2 H, m, Ar); 7,8 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar); 7,7 - 7,35 (9 H, m, Ar); 5,8 (1 H, s, CHPh); 4,2 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,55 (4 H, m, pip); 2,0 (4 H, m, pip); 1,8 (2 H, m, pip).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,81 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,59 minutos, 443 (MH)^{+}.
Ejemplo 6 Sal trifluoroacetato de la 1-oxoindan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 5-amino-1-oxoindano.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,98 ppm (1 H, s, (aminometil)benzoil C(2)H); 7,96 ppm (1 H, d, J = 10 Hz, (aminometil)benzoil C(6)H); 7,94 (1 H, s, indanona C(4)H); 7,70 - 7,52 (6 H, m, Ar); 7,47 - 7,33 (3 H, m, Ar); 5,84 (1 H, s, CHPh); 4,22 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,12 (2 H, t, J = 5 Hz, indanona C(3)H_{2}); 2,82 - 2,75 (2 H, m, indanona C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,35 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,78 minutos, 414 (MH)^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 7 Sal trifluoroacetato de la 3-ciano-4-metilfenil-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 3-ciano-4-metilanilina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,01 ppm (1 H, s, 3-ciano-metilfenilo C(2)H); 7,98 (1, s, 3-(aminometil)benzoilo C(2)H); 7,94 (1 H, d, J = 9 Hz, 3-(aminometil)benzoilo C(6)H); 7,72 - 7,52 (5 H, m, Ar); 7,48 - 7,28 (4 H, m, Ar); 5,82 (1 H, s, CHPh); 4,19 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,47 (3 H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,72 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,05 minutos. 399 (MH)^{+}.
Ejemplo 8 Sal trifluoroacetato de la 4-amido-fenilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 4-nitrobenzamida.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,20 - 8,05 ppm (2 H, m. 3-(aminometil)benzoilo C(2)H y C(6)H); 7,97 (2 H, d, J = 9 Hz, 4-(amidocarbonil)fenilo - C(2)H y C(6)H); 7,86 (2 H, d, J = 9 Hz, 4-(amidocarbonil)fenilo C(3)H y C(5)H); 7,82 - 7,65 (4 H, m, Ar); 7,83 7,47 (3 H, m, Ar); 6,01, (1 H, s, CHPh); 4,32 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Simetría C8, Gradiente 2): rt = 4,84 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,51 minutos, 403 (MH)^{+}.
Ejemplo 9 Sal trifluoroacetato de la 3-amidofenilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 3-nitrobenzamida.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,30 ppm (1, s, 3-(amidocarbonil)fenilo C(2)H); 8,17 (1 H, s, 3-(aminometil)benzoílo C(2)H); 8,12 (1 H, d, J = 8 Hz, 3-(aminometil)benzoílo C(6)H); 7,93 (1 H, d, J = 7 Hz, 3-(amidocarbonil)fenilo C(6)H); 7,85 - 7,68 (5 H, m, Ar); 7,65 - 7,52 (4 H, m, Ar); 6,03 (1 H, s, CHPh); 4,37 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,95 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,78 minutos, 403 (MH)^{+}.
Ejemplo 10 Sal trifluoroacetato de la 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxonaftil-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 6-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-oxonaftaleno.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,72 ppm (3 H, m, Ar); 7,40 (6 H, m, Ar); 7,20 (3 H, m, Ar); 5,65 (1 H, s, CHPh); 4,02 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,78 (2 H, t, J = 6 Hz, tetrahidronaftilo C(4)H_{2}); 2,42 (2 H, t, J = 7 Hz, tetrahidronaftilo C(2)H_{2}); 1,95 (2 H, m, tetrahidronaftilo C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, gradiente 1): rt = 3,57 minutos.
LC/MS (Luna 2, gradiente 4): rt = 1,88 minutos; 428 (MH)^{+}.
Ejemplo 11 Sal trifluoroacetato de la 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxonaftil-7-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 7-nitro1,2,3,4-tetrahidro-1-oxonaftaleno.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,04 ppm (1 H, s, tetrahidronaftilo C(8)H); 7,82 (2 H, dd, J = 1, 10 Hz, Ar); 7,60 (2 H, dd, Ar); 7,45 (4 H, m, Ar); 7,28 (3 H, m, Ar); 7,16 (1 H, m, Ar); 5,68 (1 H, s a, CHPh); 4,03 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,83 (2 H, t, J = 7 Hz, tetrahidronaftilo C(4)H_{2}); 2,40 (2 H, t, J = 7 Hz, tetrahidronaftilo C(2)H_{2}); 2,00 (2 H, m, tetrahidronaftilo C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,65 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,94 minutos, 428 (MH)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Sal trifluoroacetato de la 1,2,3,4-tetrahidro-naftil-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 6-amino-1,2,3,9-tetrahidronaftaleno.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,72 ppm (1 H, s, 3-(aminometil)benzoílo C(2)H); 7,70 (1 H, d, J = 7 Hz, 3-(aminometil)benzoílo C(6)H); 7,40 (4 H, m, Ar); 7,22 (3 H, m, Ar); 7,09 (1 H, m, Ar); 6,82 (1 H, m, Ar); 5,62 (1 H, s, CHPh); 4,00 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,50 (4 H, s,); 1,58 (4 H, s, tetrahidronaftilo C(4)H_{2} y C(5)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 4,21 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,21 minutos, 414 (MH)^{+}.
Ejemplo 13 Sal bis(trifluoroacetato) de la 4-(piperazin-1-il)fenil-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 4-(piperazin-1-il)anilina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,00 ppm (2 H, m, Ar); 7,70 - 7,35 (9 H, m, Ar); 7,02 (2 H, d. J = 10 Hz, Ar); 5,80 (1 H, s, CHPh); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,30 (8 H, m, pip).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,71 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,59 minutos, 444 (MH)^{+}.
Ejemplo 14 Sal bis(trifluoroacetato) de la 2,3-dihidroindol 5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 2,3-dihidro-5-nitroindol.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,97 ppm (2 H, m, Ar); 7,82 (1 H, s, Ar); 7,65 (5 H, m, Ar); 7,45 (4 H, m, Ar); 5,80 (1 H, s, CHPh); 4,20 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,85 (2 H, t, J = 7,5 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}); 3,30 (2 H, t, J = 7,5 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,59 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,59 minutos, 401 (MH)^{+}.
Ejemplo 15 Sal trifluoroacetato de la 4-cloro-3-amidofenilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 2-cloro-5-nitrobenzamida.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,98 ppm (1, s, 3-(aminometil)benzoílo C(2)H); 7,94 (1 H, d, J = 9 Hz, 3-(aminometil)benzoílo C(6)H); 7,83 (1 H, s, 2-cloro-3-(amidocarbonil)-fenilo C(6)H); 7,70 - 7,50 (5 H, m, Ar); 7,45 - 7,35 (4 H, m, Ar); 5,58 (1 H, s, CHPh); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,09 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,62 minutos, 437/439 (MH)^{+}.
Ejemplo 16 Sal trifluoroacetato de la 3,5-diclorofenilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 3,5-dicloroanilina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,98 ppm (1, s, 3-(aminometil)benzoílo C(2)H); 7,94 (1 H, d, J = 9 Hz, 3-(aminometil)benzoílo C(6)H); 7,73 - 7,51 (4 H, m, Ar); 7,64 (2 H, s, 3,5-diclorofenilo C(2)H y C(6)H); 7,49 - 7,32 (3 H, m, Ar); 7,18 (1 H, s, 3,5-diclorofenilo C(4)H); 5,80 (1 H, s, CHPh); 4,20 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,31 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,29 minutos, 428/430/432 (MH)^{+}.
Ejemplo 17 Sal bis(trifluoroacetato) de la 3-(aminometil)fenil-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 3-nitrobencilamina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,97 ppm (2 H, m Ar); 7,82 (1 H, s, Ar); 7,61 (5 H, m, Ar); 7,40 (4 H, m, Ar); 7,22 (1 H, d, J = 11 Hz, Ar); 5,81 (1 H, s, CHPh); 4,22 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,10 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,67 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,59 minutos, 389 (MH)^{+}.
Ejemplo 18 Sal bis(trifluoroacetato) de la 2,3-dimetilindol-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 2,3-dimetil-5-nitroindol.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 9,12 ppm (1 H, s a, NH); 9,08 (1 H, sa, NH); 8,40 (1 H, d, J = 7 Hz, Ar), 8,20 (1 H, s, Ar); 8,0 (1 H, d, J = 7 Hz, Ar); 7,88 - 7,50 (7 H, m, Ar); 7,30 (2 H, m, Ar); 6,0 (1 H, d, J = 6,5 Hz, CHPh); 4,30 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,71 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}); 2,50 (3 H, s, indol C(3)CH_{3}); 2,31 (3 H, s, indol C(2)CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,76 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,99 minutos, 427 (MH)^{+}.
Ejemplo 19 Sal trifluoroacetato de la 4-clorofenilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 4-cloroanilina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,97 ppm (2 H, m, Ar); 7,70 - 7,50 (13 H, m, Ar); 5,80 (1 H, s, CHPh); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,95 minutos.
LC/MS (Luna 2. Gradiente): rt = 2,05 minutos, 394 (MH)^{+}.
Ejemplo 20 Sal trifluoroacetato de 1-[3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicinil]piperidina
Preparada a partir de piperidina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,97 ppm (2 H, m Ar); 7,65 - 7,30 (7 H, m, Ar); 6,10 (1 H, s, CHPh); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,79 (1 H, m, pip); 3,50 (3 H, m, pip); 1,70 - 1,21 (5 H, m, pip).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,36 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,78 minutos, 394 (MH)^{+}.
Ejemplo 21 Sal trifluoroacetato de 1-[3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicinil]-3-[(N-etil-N-metil)amido]piperidina
Preparada a partir de 3-[(N-etil-N-metil)amidocarbonil]-piperidina.
^{1}H NMR (CD_{3}CN): El compuesto contiene dos centros quirales y es por consiguiente una mezcla de diastereómeros, así como también exhibe rotámeros debidos a la N-etil-N-metil amida. 8,45 - 7,78 ppm (5 H, m, Ar y NH); 7,72 - 7,28 (5 H, m, Ph); 6,10 - 5,90 (1 H, m, CHPh); 4,61 - 4,35 (1 H, m, piperidina H); 4,14 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}); 3,97 - 3,66 (1 H, m, piperidina H); 3,50 - 2,35 (12 H, m); 1,90 - 0,75 (4 H, m).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,13 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,72 minutos, 437 (MH)^{+}.
Ejemplo 22 Sal trifluoroacetato de 1-[3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicinil pirrolidina
Preparada a partir de pirrolidina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,95 ppm (2 H, m, Ar); 7,72 - 7,34 (7 H, m, Ar); 5,91 (1 H, m, CHPh); 4,20 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,80 (2 H, m, pir); 3,61 (2 H, m, pir); 3,50 (2 H, m, pir); 3,19 (2 H, m, pir).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,06 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,57 minutos, 338 (MH)^{+}.
Ejemplo 23 Sal trifluoroacetato de 2-[3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicinol]decahidroisoquinolina
Preparada a partir de decahidroisoquinolina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,70 ppm (2 H, s a, Ar); 7,41 - 7,09 (7 H, m, Ar); 5,95 - 5,78 (1 H, m, CHPh); 3,95 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 1,7 - 0,65 (16 H, m, decahidroisoquinolina C(H)'s).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,11 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,15 minutos, 406 (MH)^{+}.
Ejemplo 24 Sal trifluoroacetato de la 2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 2,3-dihidro-6-nitroindol.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,91 ppm (2 H, m, Ar); 7,75 (1 H, s, Ar); 7,57 (4 H, m, Ar); 7,34 (5 H, m, Ar); 5,75 (1 H, s, CHPh); 4,15 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,75 (2 H, t, J = 7,5 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}); 3,20 (2 H, t, J = 7,5 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,54 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,29 minutos, 401 (MH)^{+}.
Ejemplo 25 Sal trifluoroacetato de la 2,3-dihidroindolamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 2,3-dihidroindol.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,92 ppm (1 H, d, J = 7 Hz, NH); 8,22 (1 H, d, J = 9,5 Hz, dihidroindol C(7)H); 7,97 (2 H, m, Ar); 7,48 (3 H, m, Ar); 7,19 (2 H, m, Ar); 7,08 (1 H, m, Ar); 6,02 (1 H, m, CHPh); 4,41 (1 H, m, dihidroindol C(2)H); 4,19 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,78 (1 H, m, dihidroindol C(2)H); 3,23 (1 H, m, dihidroindol C(3)H); 3,07 (1 H, m, dihidroindol C(3)H).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,79 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,21 minutos, 386 (MH)^{+}.
Ejemplo 26 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-metil-2,3-dihidro-indol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 6-amino-2,3-dihidro-1-metilindol.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,0 ppm (2 H, m, Ar); 7,65 (4 H, m, Ar); 7,40 (3 H, m, Ar); 7,15 (2 H, m, Ar); 6,95 (1 H, m, Ar); 5,83 (1 H, s, CHPh); 4,20 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,42 (2 H, m, dihidroindol C(2)H); 2,98 (2 H, m, dihidroindol C(3)H); 2,82 (3 H, s, NCH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,80 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,88 minutos, 415 (MH)^{+}.
Ejemplo 27 Sal trifluoroacetato de la 3-acetilamino-4-metilfenilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 2-metil-5-nitroacetanilida.
^{1}H NMR (D_{2}O): 7,78 - 7,19 (12 H, m, Ar), 5,64 (1 H, s, \alpha-CH), 4,17 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}), 2,12 (6 H, s, 2 x CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,10 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,56 minutos, 431 (MH)^{+}.
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Ejemplo 28 Sal trifluoroacetato de la (R/S)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de (R/S)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilamina, sintetizada como se describe a continuación.
(R/S)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilamina
Se enfrió hasta -45ºC una suspensión de yoduro de metiltrifenilfosfonio (680 mg, 1,68 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml). A continuación se agregó n-butillitio (1,0 ml, 1,6 M en hexano, 1,60 mmol) gota a gota, y se agitó la solución durante 1 hora. Posteriormente se agregó 1,2,3,4-tetrahidro-7-nitro-1-oxonaftaleno (200 mg, 1,05 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) durante 5 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de extinguir con agua (20 ml). A continuación se extrajo la solución con diclorometano (2 veces 25 ml), se secó el disolvente (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite negro. A continuación se purificó el producto bruto por cromatografía de resolución rápida (acetato de etilo/hexano; 1:40) para dar 5,6,7,8-tetrahidro-8-metilen-2-nitro-naftaleno como un sólido blanco (150 mg, 76%).
Se agitó una solución de la olefina (100 mg, 0,53 mmol) en metanol (2 m) sobre paladio sobre carbono al 10% (20 mg). Se purgó la mezcla con hidrógeno y se agitó durante 18 horas bajo una campana de hidrógeno. Posteriormente se filtró la mezcla de reacción a través de celite, lavando con más metanol, y se concentró bajo presión reducida para dar (R/S)-8-metil-5,6.7,8-tetrahidronaft-2-ilamina como un aceite incoloro (75 mg, 82%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,53 ppm (1 H, d, J = 8 Hz, C(4)H); 7,21 (1 H, d, J = 2 Hz, C(1)H); 7,18 (1 H, dd, J = 8,2 Hz, C(3)H); 4,16 (2 H, s a, NH_{2}); 3,52 (1 H, sexteto, J = 7 Hz, CHCH_{3}); 3,41 - 3,25 (2 H, m, C(5)H_{2}); 2,61 - 2,45 (2 H, m, tetrahidro-naftaleno C(6)H y/o C(7)H); 2,43 - 2,32 (1 H, m, tetrahidronaftaleno C(6) o C(7)H); 2,23 - 2,12 (1 H, m, tetrahidronaftaleno C(6)H o C(7)H); 1,96 (3 H, d, J = 7 Hz, CH_{3}).
Sal trifluoroacetato de la (R/S)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-ilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
^{1}H NMR (MeOH): 7,95 ppm (2 H, s a, Ar); 7,76 - 7,60 (4 H, m, Ar); 7,48 - 7,31 (4 H, m, Ar); 7,29 - 7,21 (1 H, m, Ar); 6,97 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 5,80 (1 H, s, CHPh); 4,18 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,90 - 2,69 (3 H, m, tetrahidronaftaleno C(5)H y C(8)H_{2}); 1,99 - 1,80 (2 H, m, tetrahidronaftaleno C(6)H y/o C(7)H); 1,75 - 1,63 (1 H, m, tetrahidro-naftaleno C(6) o C(7)H); 1,58 - 1,40 (1 H, m, tetrahidro-naftaleno C(6)H o C(7)H); 1,27 (3 H, d, J = 7 Hz, CH_{3}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 6,73 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,53 minutos, 428 (MH)^{+}.
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Ejemplo 29 Sal trifluoroacetato de la indan-5-ilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 5-aminoindano.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,16 ppm (1 H, s, 3-(aminometil)benzoílo C(2)H); 8,15 (1 H, m, 3-(aminometil)benzoílo C(6)H); 7,96 - 7,54 (8 H, m, Ar); 7,45 (1 H, d, J = 8 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 7,33 (1 H, d, J = 8 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 6,0 (1 H, s, CHPh); 4,39 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,06 (4 H, q, J = 7 Hz, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,26 (2 H, quinteto, J = 7 Hz, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,02 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,42 minutos, 400 (MH)^{+}.
Ejemplo 30 Sal trifluoroacetato de la 4-isopropilfenilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 4-isopropilanilina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,17 ppm (1 H, s, 3-(aminometil)benzoílo C(2)H); 8,15 (1 H, m, 3-(aminometil)benzoílo C(6)H); 7,63 - 7,59 (9 H, m, Ar); 7,36 (2 H, d, J = 8,5 Hz, Ar); 6, 0 (1 H, s, CHPh); 4,38 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,09 (1 H, septeto, J = 7 Hz, CH(CH_{3})_{2}); 1,42 (6 H, d. J = 7 Hz, CH(CH_{3})_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,21 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,48 minutos, 402 (MH)^{+}.
Ejemplo 31 Sal trifluoroacetato de la (1S,2S,3S,5R)-isopinocamfamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de (1S,2S,3S,5R)-(+)-isopinocamfeilamina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,96 ppm (1 H, s, 3-(aminometil)benzoílo C(2)H); 7,95 (1 H, m, 3-(aminometil)benzoil C(6)H); 7,67 - 7,25 (7 H, m, Ar); 5,70 (1 H, s, CHPh); 4,28 (1 H, m, isopinocamfeílo C(1)H); 4,20 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,55 - 1,77 (5 H, m, isopinocammfeílo H's); 1,26 (3 H, s, CH_{3}); 1,14 (3 H, d, J = 7 Hz, isopinocamfeílo C(10)H_{3}); 1,08 (3 H, s, CH_{3}); 1,04 - 0,94 (2 H, m, isopinocamfeílo H's).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,39 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,39 minutos, 420 (MH)^{+}.
Ejemplo 32 Sal trifluoroacetato de la 4-(1-hidroxietil)fenilamida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de 1-(4-aminofenil)etanol.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,85 ppm (1 H, s, 3-(aminometil)benzoílo C(2)H); 7,84 (1 H, m, 3-(aminometil)benzoílo C(6)H); 7,56 - 7,05 (11 H, m, Ar); 5,72 (1 H, s, CHPh); 4,69 (1 H, q, J = 6,5 Hz, CH(OH)CH_{3}); 4,06 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 1,31 (3 H, d, J = 6,5 Hz, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,0 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,83 minutos, 404 (MH)^{+}.
Ejemplo 33 Sal bis(trifluoroacetato) de la cis-2-aminociclohexil-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada a partir de cis-1,2-diaminociclohexano.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,08 ppm (1 H, s, 3-(aminometil)benzoílo C(2)H); 8,06 (1 H, m, 3-(aminometil)benzoílo C(6)H); 7,79 - 7,48 (7 H, m, Ar); 5,87 (1 H, s, CHPh); 4,46 (1 H, m, ciclohexilo C(1)H); 4,30 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,54 (1 H, m, ciclohexilo C(2)H); 2,11 - 1,52 (8 H, m, ciclohexilo H's).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1); rt = 2,40 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,08 minutos, 381 (MH)^{+}.
Ejemplo 34 Sal clorhidrato de 1-[3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicinil]-4-hidroxipiperidina
Preparada a partir de 4-hidroxipiperidina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,84 ppm (1 H, s, 3-(aminometil)benzoílo C(2)H); 7,80 (1 H, m, 3-(aminometil)benzoílo C(6)H); 7,59 - 7,17 (7 H, m, Ar); 6,03 (1 H, s, CHPh); 4,11 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,90 (1 H, m, piperidilo C(4)H); 3,62 (2 H, m, piperidilo C(2)H y C(6)H); 3,14 - 2,94 (2 H, m, piperidilo C(2)H y C(6)H); 1,93 - 1,16 (4 H, m, piperidilo C(3)H_{2} y C(5)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,56 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,36 minutos, 368 (MH)^{+}.
Ejemplo 35 Sal trifluoroacetato de la 1-acetil-2,3-dihidro-indol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Se agitó a 0ºC una solución de 6-nitroindolina (10,0 g, 0,061 mol), trietilamina (22,7 ml, 0,16 mol) y dimetilaminopiridina (50 mg, cat.) en diclorometano (130 ml) y se agregó lentamente cloroformato de bencilo (18 ml, 0,12 mol). Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente durante la noche.
Se lavó la mezcla con agua (50 ml), HCl acuoso al 5% (100 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (50 ml) y agua (50 ml). Se secó el diclorometano (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido naranja. Éste se trituró en éter dietílico (150 ml) para dar un sólido amarillo (12,34 g, 68%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,80 ppm (1 H, dd, J = 8, 2 Hz, C(7)H); 7,35 (5 H, m, Ph); 7,20 (2 H, m, C(4)H y C(5)H); 5,25 (2 H, s a, CHPh); 4,11 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}); 3,15 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
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6-amino-1-benciloxicarbonil-2,3-dihidroindol
Se calentó a 70ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 3 horas una mezcla de 1-benciloxicarbonil-2,3-dihidro-6-nitroindol (1,0 g, 3,36 mmol) y cloruro de estaño(ll)dihidratado (3,78 g, 16,75 mmol) en etanol (70 ml). Se enfrió la solución y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para dar un sólido blancuzco. El sólido se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se alcalinizó la fase acuosa (pH 11) con solución de hidróxido de sodio 1 M. Se filtró la mezcla y se eliminaron las sales de estaño y se separó el acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}) y evaporó bajo presión reducida para dar la amina como un aceite amarillo (0,89 g, 99%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,51 - 7,33 ppm (6 H, m, Ph + C(7)H); 6,93 (1 H, d, J = 8 Hz, C(4)H); 6,32 (1 H, dd, J = 8,2 Hz, C(5)H); 5,28 (2 H, s a, CHPh); 4,01 (2 H, t, J = 7,5 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}); 3,66 (2 H, sa, NH_{2}); 3,05 (2 H, t, J = 7,5 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
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1-Benciloxicarbonil-2,3-dihidroindol-6-amida de N-BOC-D-fenilglicina
Se agitó una solución de N-BOC-D-fenilglicina (0,83 g, 3,28 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,75 g, 3,9 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,54 g, 3,9 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (10 mg, cat.) en dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente y se agregó una solución de la amina anterior (0,88 g, 3,28 mmol) en dimetilformamida (20 ml) y se dejó la mezcla en agitación durante la noche. Se evaporó la dimetilformamida bajo presión reducida y se repartió el aceite resultante entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se lavó el acetato de etilo con HCl acuoso al 5% (10 ml) y solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó bajo presión reducida para dar la amida como una espuma dorada (1,6 g, 97%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,43 - 7,10 ppm (13 H, m, Ar); 6,85 (1 H, d, J = 6 Hz, NH); 5,61 (1 H, s a, NH); 5,03 (2 H, s a, CH_{2}Ph); 3,85 (2 H, t, J = 7 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}); 2,85 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}); 1,19 (9 H, s, ^{t}Bu).
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Sal trifluoroacetato de la 1-benciloxicarbonil-2,3-dihidroindol-6-amida de D-fenilglicina
Se agregó ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de la espuma anterior en diclorometano (20 ml) y se dejó la solución en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida para dar la sal trifluoroacetato de la amina como una espuma roja (1,5 g, 91%) que se usó sin otra purificación.
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(1-Benciloxicarbonil-2,3-dihidro)-indol-6-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Se agitó una solución de ácido 3-(N-BOC-aminometil)benzoico (0,798 g, 3,2 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetil-
amino)propil]-3-etil-carbodiimida (0,73 g, 3,8 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,52 g, 3,8 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente y se agregó una solución de la amina anterior (1,5 g, 3,0 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Se dejó la mezcla en agitación durante la noche antes de evaporar la dimetilformamida bajo presión reducida, y se repartió el aceite resultante entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se lavó la fase de acetato de etilo con HCl acuoso al 5% (10 ml) y solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,75- 7,22 ppm (17 H, m, Ar): 7,05 (1 H, d, J = 5,5 Hz, NH); 5,74 (1 H, d, J = 6 Hz, CHPh); 5,21 (2 H, s, OCH_{2}Ph); 4,89 (1 H, s a, NH); 4,32 (2 H, d, J = 6 Hz, CH_{2}NHBOC); 4,02 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}); 3,05 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}); 1,4 (9 H, s, ^{t}Bu).
2,3-Dihidroindol-6-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Se agitó una solución del sólido anterior en metanol (50 ml) sobre Pd/C al 10% (500 mg) bajo una atmósfera de H, y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla, se filtró y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para proporcionar el dihidroindol desprotegido como una espuma amarilla (1,49, 88%) que se usó sin otra purificación.
Sal trifluoroacetato de la 1-acetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Se agitó una solución del dihidroindol (500 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (0,28 ml, 2 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC y se agregó cloruro de acetilo (86 mg, 1,1 mmol) gota a gota, a continuación se dejó en agitación durante la noche. La mezcla se lavó con HCl acuoso al 5% (10 ml) y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y evaporó. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de etilo/hexano, 1:1) para dar un aceite amarillo. Se disolvió el aceite en diclorometano (20 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). Tras agitar durante 2 horas se evaporó el disolvente bajo presión reducida dando un aceite, que tras triturarlo con éter dietílico dio la amina como su sal trifluoroacetato como un sólido blanco (337 mg, 61%).
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,30 ppm (1 H, s, Ar); 7,97 (2 H, m, Ar); 7,60 (4 H, m, Ar); 7,39 (4 H, 3, m, Ar); 7,22 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 5,82 (1 H, s, CHPh): 4,2 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,15 (2 H, t, J = 7 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}); 3,17 (2 H, t, J = 7 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}); 2,25 (3 H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt: 3,39 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,72 minutos, 443 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 36-60 se prepararon a partir del intermedio 2,3-dihidroindol-5-amida de 3-(N-BOC-aminometil)-benzoil-D-fenilglicina, descrito para el Ejemplo 29, y el ácido carboxílico o derivado adecuado, usando procedimientos químicos convencionales y protegiendo otras funcionalidades cuando fue necesario.
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Ejemplo 36 Sal trifluoroacetato de la 1-propanoil-2,3-dihidro-indol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando cloruro de propanoílo.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,58 ppm (1 H, d, J = 1,2 Hz, dihidroindol C(7)H); 8,18 (2 H, m, Ar); 7,82 (4 H, m, Ar); 7,59 (4 H, m, Ar); 7,37 (1 H, m, Ar); 6,03 (1 H, s, CHPh); 4,39 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,31 (2 H, t, J = 9 Hz, dihidroindol C(2)H); 3,37 (2 H, t, J = 9 Hz, dihidroindol C(3)H); 2,73 (2 H, q, J = 7,5 Hz, CH_{2}CH_{3}); 1,47 (3 H, t, J = 7,5 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,55 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,94 minutos, 457 (MH)^{+}.
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Ejemplo 37 Sal trifluoroacetato de la 1-(2-metilpropanoil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando cloruro de 2-metilpropanoílo.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,32 ppm (1 H, s, dihidroindol C(7)H); 7,98 (2 H, m, Ar); 7,60 (4 H, m, Ar); 7,43 (4 H, m, Ar); 7,18 (1 H, m, Ar); 5,83 (1 H, s, CHPh); 4,21 (4 H, m, CH_{2}NH_{2} y dihidroindol C(2)H); 3,18 (2 H, t, J = 9 Hz, dihidroindol C(3)H), 2,95 (1 H, m, CH(CH_{3})_{2}); 1,22 (6 H, d, J = 8 Hz, CH(CH_{3})_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,74 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,05 minutos, 471 (MH)^{+}.
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Ejemplo 38 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-D-alaninoil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando D-alanina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,40 ppm (1 H, s, Ar); 8,01 (2 H, m, Ar); 7,65 (4 H, m, Ar); 7,45 (4 H, m, Ar); 7,25 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 5,85 (1 H, S, CHPh); 4,4 (1 H, q, J = 7 Hz, alaninilo CHNH_{2}); 4,25 (2 H, s, ArCH_{2}NH_{2}); 4,25 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}); 3,28 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}); 1,65 (3 H, d, J = 7 Hz, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,85 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,35 minutos, 472 (MH)^{+}.
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Ejemplo 39 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-L-alaninoil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando L-alanina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,43 ppm (1 H, s, Ar); 7,97 (2 H, m, Ar); 7,63 (4 H, m, Ar); 7,45 (4 H, m, Ar); 7,25 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 5,85 (1 H, s, CHPh); 4,35 (1 H, q, J = 7 Hz, alaninilo CHNH_{2}); 4,25 (2 H, t, J = 7,5 Hz, indolina C(2)H_{2}); 4,2 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,25 (2 H, t, J = 8 Hz, indolina C(3)H_{2}); 1,6 (3 H, d, J = 7 Hz, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,84 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,59 minutos, 472 (MH)^{+}.
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Ejemplo 40 Sal trifluoroacetato de la 1-(N-acetil-D-alaninoil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando N-acetil-D-alanina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,33 ppm (1 H, s, Ar); 7,97 (2 H, m, Ar); 7,61 (4 H, m, Ar); 7,40 (4 H, m, Ar); 7,18 (1 H, d, J = 9 Hz, Ar); 5,83 (1 H, s, CHPh); 4,70 (1 H, m a, CHNHAc); 4,38 (1 H; m, indolina C(2)H); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,20 (1 H, t, J = 8 Hz, indolina C(2)H); 3,2 (2 H, t, J = 8 Hz, indolina C(3)H_{2}); 2,01 (3 H, s, COCH_{3}); 1,4 (3 H, d, J = 7 Hz, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,24 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,59 minutos, 514 (MH)^{+}.
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Ejemplo 41 Sal trifluoroacetato de la 1-(N-acetil-L-alaninoil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando N-acetil-L-alanina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,33 ppm (1 H, s, Ar); 7,97 (2 H, m, Ar); 7,62 (4 H, m, Ar); 7,38 (4 H, m, Ar); 7,18 (1 H, d, Ar); 5,83 (1 H, s, CHPh); 4,70(1 H, m, CHNHAc); 4,35 (1 H, m, dihidroindol C(2)H); 4,2(2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,2 (1 H, m, dihidroindol C(2)H); 3,2 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}); 2,0 (3 H, s, COCH_{3}); 1,4 (3 H, d, J = 7 Hz,
CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,19 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,67 minutos, 514 (MH)^{+}.
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Ejemplo 42 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-aminoacetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando glicina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,41 (1 H, s, dihidroindol C(7)H); 7,97 (2 H, s a, Ar); 7,58 (4 H, m, Ar); 7,22 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 5,84 (1 H, s, CHPh); 4,20 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,15 (2 H, t, J = 9 Hz, dihidroindol C(2)H); 4,04 (2 H, s, COCH_{2}NH_{2}); 3,23 (2 H, t, J = 9 Hz, dihidroindol C(3)H).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,77 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,24 minutos, 458 (MH)^{+}.
Ejemplo 43 Sal trifluoroacetato de la 1-(3-metilbutanoil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando cloruro de 3-metilbutanoílo.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,40 ppm (1 H, s, Ar); 8,02 (2 H, m, Ar): 7,67 (4 H, m, Ar); 7,22 (1 H, d, J = 11 Hz, Ar); 5,90 (1 H, s, CHPh); 4,27 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,22 (2 H, t, J = 8 Hz, indolina C(2)H_{2}); 3,22 (2 H, t, J = 8 Hz, indolina C(3)H_{2}); 2,45 (2 H, d, J = 7 Hz, COCH_{2}); 2,28 (1 H, septeto, J = 7 Hz, CHMe_{2}); 1,1 (6 H, d, J = 7 Hz, CH(CH_{3})_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,18 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,15 minutos, 485 (MH)^{+}.
Ejemplo 44 Sal trifluoroacetato de la 11-(benciloxi)-acetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina.
Preparada usando cloruro de 2-benciloxiacetilo.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,40 ppm (1 H, s, Ar); 8,02 (2 H, m, Ar); 7,65 (5 H, m, Ar); 7,45 (10 H, m, Ar); 7,22 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 5,91 (1 H, s, CHPh); 4,73 (2 H, s, COCH); 4,35 (1 H, q, CHNH_{2}); 4,37 (2 H, s, CHPh); 4,25 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,12 (2 H, t, J = 7,5 Hz, indolina C(2)H_{2}); 3,2 (2 H, t, J = 7,5 Hz, indolina C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,25 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,15 minutos, 549 (MH)^{+}.
Ejemplo 45 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-L-treoninoil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando L-treonina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,31 ppm (1 H, s, Ar); 7,80 (2 H, m, Ar); 7,45 (4 H, m, Ar); 7,25 (4 H, m, Ar); 7,05 (1 H, d, Ar); 5,65 (1 H, s, CHPh); 4,10 (2 H, t, J = 8 Hz, indolina C(2)H_{2}); 4,02 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,11 (2 H, t, J = 8 Hz, indolina C(3)H_{2}); 1,21 (3 H, d, CH_{3}); otras señales ocultas por el disolvente.
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,84 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,65 minutos, 502 (MH)^{+}.
Ejemplo 46 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-L-prolinoil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando L-prolina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,47 ppm (1 H, s, Ar); 8,05 (2 H, m, Ar); 7,75 - 7,65 (4 H, m, Ar); 7,56 - 7,47 (4 H, m, Ar); 7,30 (1 H, d, J = 9 Hz, Ar): 5,91 (1 H, s, CHPh); 4,73 (1 H, t, J = 6,5 Hz, prolina C(2)H); 4,25 (4 H, m, CH_{2}NH_{2} e indolina C(2)H_{2}); 3,65-3,32 (3 H, m, indolina C(3)H_{2} y prolina C(5)H); 2,70 (1 H, m, prolina C(5)H); 2,33 - 2,15 (4 H, m, prolina C(3)H_{2} y C(4)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,98 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,59 minutos, 498 (MH)^{+}.
Ejemplo 47 Sal trifluoroacetato de la 1-((S)-2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando ácido (S)-2-hidroxipropanoico.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,33 ppm (1 H, s, Ar); 7,97 (2 H, m, Ar); 7,66 - 7,56 (4 H, m, Ar); 7,45 - 7,37 (4 H, m, Ar); 7,18 (1 H, d, J = 9 Hz, Ar): 5,83 (1 H, s, CHPh); 4,58 (1 H, m, CHOH); 4,31 (1 H, m, indolina C(2)H); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,15 (1 H, m, indolina C(2)H); 3,18 (2 H, t, J = 8 Hz, indolina C(3)H_{2}): 1,4 (3 H, d, J = 7 Hz, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,31 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,72 minutos, 473 (MH)^{+}.
Ejemplo 48 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-D-prolinoil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando D-prolina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,41 ppm (1 H, s, Ar); 7,97 (2 H, m, Ar); 7,64 - 7,57 (4 H, m, Ar); 7,48 - 7,39 (4 H, m, Ar); 7,23 (1 H, d, J = 11 Hz, Ar); 5,82 (1 H, s, CHPh); 4,63 (1 H, m, prolina C(2)H); 4,24 (4 H, m, CH_{2}NH_{2} e indolina C(2)H_{2}); 3,52-3,24 (3 H, m, indolina C(3)H_{2} y prolina C(5)H); 2,63 (1 H, m, prolina C(5)H); 2,23 - 2,08 (4 H, m, prolina C(3)H_{2} y C(4)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,98 minutos.
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 4,87 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,59 minutos, 498 (MH)^{+}.
Ejemplo 49 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-L-serinoil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando L-serina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,40 ppm (1 H, s, Ar); 7,95 (2 H, m, Ar); 7,64 - 7,57 (4 H, m, Ar); 7,47 - 7,39 (4 H, m, Ar); 7,23 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar): 5,81 (1 H, s, CHPh); 4,4 (1 H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz, serina CH_{a}H_{b}OH); 4,25 (2 H, t, J = 7 Hz, indolina C(2)H_{2}); 4,20 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,05 (1 H, dd, J = 12, 6 Hz, serina CH_{a}H_{b}OH); 3,91 (1 H, m, serina H, t, J = 7 Hz, indolina C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,84 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,35 minutos, 488 (MH)^{+}.
Ejemplo 50 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-D-serinoil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando D serina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,42 ppm (1 H, s, Ar); 7,97 (2 H, m, Ar); 7,64 - 7,57 (4 H, m, Ar); 7,47 - 7,39 (4 H, m, Ar); 7,23 (1 H, d, J = 9 Hz, Ar); 5,82 (1 H, s, CHPh); 4,41 (1 H, dd, J = 12,4 Hz, serina CH_{a}H_{b}OH); 4,25 (2 H, t, J = 7,5 Hz, indolina C(2)H_{2}); 4,2 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,05 (1 H, dd, J = 12,6 Hz, serina CH_{a}H_{b}OH); 3,9 (1 H, m, serina CHNH_{2}); 3,25 (2 H, t, J = 7,5 Hz, indolina C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,78 minutos.
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 4,61 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,65 minutos, 488 (MH)^{+}.
Ejemplo 51 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-(3-piridil-acetil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando ácido 3-piridilacético.
^{1}H NMR(d_{3} acetonitrilo): 8,91 ppm (1 H, s a, Ar), 8,73 - 8,55 (2 H, m, Ar), 8,35 (1 H, s a,Ar), 8,15 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar), 8,05 - 7,95 (2 H, m, Ar), 7,80 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar), 7,74 - 7,15 (10 H, m, Ar & 2 x amida NH), 5,69 (1 H, d, J = 7 Hz, CHPh), 4,25-4,12 (4 H, m, ArCH_{2}N & dihidroindol C(2)H,), 3,98 (2 H, s, C(O)CH_{2}Py), 3,17 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)Hz).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,96 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,35 minutos. 520 (MH)^{+}.
Ejemplo 52 Sal trifluoroacetato de la 1-(N-acetil)-aminoacetil-2,3-dihidroindol-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando N-acetilglicina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,31 ppm (1 H, s, Ar); 7,95 (2 H, m, Ar); 7,64 - 7,57 (4 H, m, Ar); 7,43 - 7,38 (4 H, m, Ar); 7,18 (7 H, d, J = 10 Hz, Ar); 5,81 (1 H, s, CHPh); 4,23 - 4,11 (6 H, m, ArCH_{2}NH_{2}, aminoacetilo CH_{2} y dihidroindol C(2)H_{2}); 3,21 (2 H, t, J = 7 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}); 2,07 (3 H, s, COCH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,33 minutos.
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,20 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,59 minutos, 500 (MH)^{+}.
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Ejemplo 53 Sal trifluoroacetato de la 1-(hidroxiacetil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando ácido 2-benciloxiacético.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,25 ppm (1 H, s, Ar); 7,85 (2 H, m, Ar); 7,54 - 7,47 (4 H, m, Ar); 7,35 - 7,26 (4 H, m, Ar); 7,10 (1 H, d, J = 11 Hz, Ar); 4,21 (2 H, s, CH_{2}OH); 4,10 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,95 (2 H, t, J = 7,5 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}); 3,21 (2 H, t, J = 7,5 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,23 minutos.
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,26 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,67 minutos, 500 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Sal trifluoroacetato de la 1-fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando ácido fenilacético.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,78 (1 H, s a, Ar), 8,23 (1 H, s a, Ar), 7,90 (2 H, s, Ar), 7,73 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar), 7,60 - 7,01 (14 H, m, Ar & 2 x amida NH), 5,60 (1 H, d, J = 7 Hz, CHPh), 4,10 - 3,97 (4 H, m, ArCH_{2}N & dihidroindol C(2)H,), 3,71 (2 H, s, PhCH_{2}), 2,99 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,17 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,26 minutos, 519 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-(metilamino)-acetil-2,3-dihidroindol-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando sarcosina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,39 ppm (1 H, s, indolina C(7)H); 7,95 (2 H, s a, 3-(aminometil)fenilo C(2)H y C(6)H); 7,72 - 7,53 (4 H, m, Ar); 7,47 - 7,31 (4 H, m, Ar); 7,24 (1 H, d, J = 10 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 5,82 (1 H, s a, CHPh); 4,20 (2 H, s, CH_{2}NH_{2} o C(O)CH_{2}NHMe); 4,15 (2 H, s, CH_{2}NH_{2} o C(O)CH_{2}NHMe); 4,10 (2 H, t, J = 9 Hz, indolina C (2)H_{2}); 3,25 (2 H, t, J = 9 Hz, indolina C (3)H,); 2,81 (3 H, S, CH_{3}).
HPLC (Simetría C8, Gradiente 2): rt = 4,75 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,45 min, 472 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Sal bis(trifluoroacetato) de la 3-aminopropionil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando \beta-alanina.
^{1}H NMR (D_{2}O): 7,98 ppm (1 H, s, indolina C(7)H); 7,72 (2 H, s a, 3-(aminometil)fenilo C(2)H y C(6)H); 7,60 - 7,30 (7 H, m, Ar); 7,08 (1 H, d, J = 10 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 6,95 (1 H, d, J = 10 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 5,57 (1 H, S, CHPh); 4,09 (2 H, s, ArCH_{2}NH_{2}); 3,82 (2 H, t, J = 7 Hz, indolina C(3)H_{2}); 3,20 (2 H, t, J = 4,5 Hz, C(O)CH_{2}CH_{2}NH_{2}); 2,95 (2 H, t, J = 7 Hz, indolina C(3)H_{2}); 2,71 (2 H, t, J = 4,5 Hz, C(O)CH_{2}CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Simetría C8, Gradiente 2): rt = 4,80 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,53 minutos, 472 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-(4-piridil-acetil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando ácido 4-piridilacético.
^{1}H NMR(CD_{3}CN): 8,91 (1 H, s a, Ar), 8,73 - 8,55 (2 H, m, Ar), 8,35 (1 H, s a, Ar), 8,15 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar), 8,05 - 7,95 (2 H, m, Ar), 7,80 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar), 7,74 -7,15 (10 H, m, Ar & 2 x amida NH), 5,69 (1 H, d, J = 7 Hz, CHPh), 4,25 - 4,12 (4 H, m, PhCHN_{2} & dihidroindol C(2)H_{2}), 3,98 (2 H, s, C(O)CH_{2}Py), 3,17 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,43 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,56 minutos. 520 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-(imidazol-4-ilacetil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando ácido imidazol-4-ilacético.
^{1}H NMR (D_{2}O): 7,75 ppm (1 H, s a, NH); 7,99 (2 H, s a, Ar); 7,28 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,24 - 7,12 (9 H, m, Ar); 6,92 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 6,74 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 6,28 (1 H, s, NH); 5,38 (1 H, s, CHPh); 3,87 (2 H, s, ArCH_{2}NH_{2}); 3,72 (2 H, d, J = 8 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}); 3,52 (2 H, s a, CH_{2}Im); 2,70 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 4,89 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,45 minutos, 509 (MH)^{+}.
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Ejemplo 59 Dihidro-cloruro de la 1-(2-aminotiazol-4-il)-acetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando ácido (2-formamidotiazol-4-il)acético.
^{1}H NMR (D_{2}O): 7,77 ppm (1 H, s a, NH); 7,51 (2 H, s a, Ar); 7,29 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,24 - 7,03 (9 H, m, Ar); 6,91 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 6,72 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 6,22 (1 H, s, NH); 5,32 (1 H, s, CHPh); 3,85 (2 H, s, Ar CH_{2}NH_{2}); 3,73 (2 H, d, J = 8 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}); 3,56 (2 H, s a, CH_{2}Thz); 2,76 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,03 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,51 minutos, 541 (MH)^{+}.
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Ejemplo 60 Sal trifluoroacetato de la 1-(2-formilaminotiazol-4-il)acetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada usando ácido (2-formilaminotiazol-4-il)acético.
^{1}H NMR (D_{2}O): 8,30 ppm (1 H, s, NCHO); 7,90 (1 H, s a, ArNH); 7,64 (2 H, s a, Ar); 7,42 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,38 - 7,26 (9 H, m, Ar & NH); 7,01 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 6,96 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 6,82 (1 H, s, NH); 5,50 (1 H, s, CHPh); 4,06 (2 H, s, ArCH_{2}NH_{2}); 3,90 (2 H, d, J = 8 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}); 3,64 (2 H, s a, CH_{2}Thz); 2,90 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,75 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,10 minutos, 569 (MH)^{+}.
Ejemplo 61 Sal bis(trifluoroacetato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(4-aminometil)fenilglicina 4-Bromofenilacetato de metilo
Se agregó cloruro de tionilo (18 ml, 0,25 mol) gota a gota a una solución de ácido 4-bromofenilacético (50 g; 0,23 mol) en metanol (250 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora previo a eliminar el metanol en vacío. Se agregó acetato de etilo (300 ml) y se lavó la solución resultante con agua (3 veces 150 ml) y NaHCO_{3} acuoso 1 M (1 vez 150 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el éster (52,8 g; 100%) como un aceite naranja que se usó sin otra purificación.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,38 ppm (2 H, d, J = 8,4 Hz, C(2)H y C(6)H); 7,09 (2 H, d, J = 8,4 Hz, C(3)H y C(5)H); 3,63 (3 H, s, OMe); 3,51 (2 H, s, CH_{2}).
4-Cianofenilacetato de metilo
Se agregó cianuro de cinc (10,4 g, 0,088 mol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 g, 4,4 mmol) a una solución de 4-bromofenilacetato de metilo (20 g, 0,088 mol) en dimetilformamida (150 ml). Se agitó la mezcla resultante a 80ºC durante 5 horas, posteriormente se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregó tolueno (500 ml) y amoníaco acuoso 1 M (500 ml), se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera (100 ml) y se secó (MgSO_{4}). La evaporación de los disolventes dio un sólido blancuzco, que se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice para dar el nitrilo como un sólido blanco (11,3 g; 73%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,65 ppm (2 H, d, J = 8,4 Hz, C(3)H y C(5)H); 7,42 (2 H, d, J = 8,1 Hz, C(2)H y C(6)H); 3,74 (3 H, s, OMe); 3,72 (2 H, s, CH_{2}).
Ácido 4-cianofenilacético
Se agitó una solución de 4-cianofenilacetato de metilo (23,9 g; 0,136 mol) en etanol (250 ml) a temperatura ambiente y se agregó una solución de hidróxido de sodio (6,0 g; 0,15 mol) en agua (25 ml). Tras 2 horas se eliminó el etanol en vacío. Se agregó acetato de etilo (300 ml) y HCl acuoso al 5% (300 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (300 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}), y se evaporó en vacío para dar el ácido (21,6 g; 99%) que se usó sin otra purificación.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,57 ppm (2 H, d, J = 8,3 Hz, C(3)H y C(5)H); 7,34 (2 H, d, J = 8,2 Hz, C(2)H y C(6)H); 3,64 (2 H, s, CH_{2}).
Ácido 4-(N-BOC-aminometil)fenilacético
Se agitó una solución de ácido 4-cianofenilacético (12,11 g, 0,075 mol) en agua (163 ml) y amoníaco acuoso concentrado (40 ml) a temperatura ambiente y se agregó níquel Raney (6,3 g). Se agitó la suspensión resultante bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas antes de filtrar la mezcla de reacción a través de celite y evaporar en vacío para dar ácido 4-(aminometil)-fenilacético bruto (12,57 g; 100%) como un sólido azul pálido.
Se agitó una solución de aminoácido bruto (12,57 g, 0,075 mol) en agua (50 ml) y 1,4-dioxano (50 ml) a temperatura ambiente y se agregaron simultáneamente hidróxido de sodio (3 g, 0,075 mol) y bicarbonato de di-^{t}butilo (16,4 g, 0,075 mol). Tras 24 horas se eliminó el 1,4-dioxano en vacío y se acidificó la fase acuosa con ácido cítrico acuoso saturado (200 ml). Se extrajo la solución con acetato de etilo (3 veces 150 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporó en vacío para dar la N-BOC-amina (17,6 g, 88%) como un sólido blanco, que se usó sin otra purificación.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,00 ppm (4 H, m, Ar); 4,65 (1 H, s a, N-H); 4,09 (2 H, d, J = 6 Hz, CH_{2}NH); 3,43 (2 H, s, CH_{2}); 1,25 (9 H, s, ^{t}Bu).
\global\parskip0.930000\baselineskip
4-(N-BOC-aminometil)fenilacetato de metilo
Se agregó clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (34,8 g, 0,18 mol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (220 mg, 1,8 mmol) a una solución de ácido 4-(N-BOC-aminometil)fenilacético (47,8 g, 0,18 mol) en metanol (200 ml). Tras agitar durante 18 horas se eliminó el metanol en vacío y se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (200 ml) y ácido cítrico acuoso saturado (200 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó para dar el metil éster (49,8 g; 99%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,42 ppm (4 H, s, Ar); 5,02 (1 H, s a, N-H); 4,48 (2 H, d, J = 5,7 Hz, CH_{2}NH); 3,87 (3 H, s OMe); 3,79 (2 H, s, CH_{2}); 1,64 (9 H, s, ^{t}Bu).
[4-(N-BOC-aminometil)fenil]-\alpha-azidoacetato de metilo
Se agitó una solución de 4-(N-BOC-aminometil)fenilacetato de metilo (9,34 g; 0,033 mol) en THF (100 ml) bajo argón a -78ºC y se agregó bis(trimetilsilil)amida de potasio (16,7 g, 0,084 mol) en THF (50 ml). Tras agitar durante 30 minutos, se agregó 2,4,6-triisopropilbencensulfonil azida (31,1 g, 0,101 mol) como un sólido. Tras 5 minutos, se agregó ácido acético (10 ml, 0,175 mol) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. A continuación se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml), se separó y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente y la purificación del residuo por medio de cromatografía en gel de sílice dio la azida (7,1 g, 67%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,28 ppm (4 H, s, Ar); 4,92 (1 H, s, CHN_{3}); 4,25 (2 H, s, CH_{2}NH); 3,69 (3 H, s OMe); 1,38 (9 H, s, ^{t}Bu).
\alpha-Amino-[4-(N-BOC-aminometil)fenilacetato de metilo
Se agitó una solución de [4-(N-BOC-aminometil)fenil]-\alpha-azidoacetato de metilo (7,1 g, 0,022 mol) en acetato de etilo (50 ml) sobre paladio sobre carbono (5%). Se colocó el recipiente de reacción hasta 17,24 bar (250 p.s.i.) con hidrógeno durante 17 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se evaporó en vacío para dar la amina (6,47 g, 100%) como un sólido pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,20 ppm (2 H, m, Ar); 7,12 (2 H, m, Ar); 4,81 (1 H, s a, NH); 4,45 (1 H, s, CH); 4,18 (2 H, d, J = 6 Hz, CH_{2}NH); 3,54 (3 H, s OMe); 2,09 (2 H, s a, NH_{2}); 1,30 (9 H, s, ^{t}Bu).
\alpha-(N-benciloxicarbonilamino)-[4-(N-BOC-aminometil)fenil]acetato de metilo
Se trató una solución de la amina (530 mg, 1,8 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) con trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) y cloroformato de bencilo (0,26 ml, 1,8 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (40 ml), se lavó con salmuera (2 veces 25 ml), se secó (MgSO_{4}) y concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Se purificó el benciloxicarbonil éster por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar un sólido amarillo (312 mg, 66%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,32-7,15 ppm (9 H, m, 9 Ar); 5,80 (1 H, s a, NH); 5,30 (1 H, d, J = 9,6 Hz, CH); 5,01 (2 H, s, CH_{2}Ph); 4,22 (2 H, d, J = 7,2 Hz, CH_{2}NHBoc); 3,63 (3 H, s, OCH_{3}); 1,39 (9 H, s, ^{t}Bu).
D/L-\alpha-(N-benciloxicarbonil)-[4-(N-BOC-aminometil)fenil]glicina
Se trató una solución del éster (356 mg, 0,83 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) con LiOH 1 M (1,7 ml, 1,7 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se diluyó el residuo con agua (20 ml). Se bajó el pH hasta 4 usando HCl acuoso al 5% y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 veces 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar el ácido como un sólido amarillo (273 mg, 79%) que se usó más adelante sin otra purificación.
Indan-5-amida de D/L-\alpha-(N-benciloxicarbonil)-[4-(N-BOC-aminometil)fenil]glicina
Se trató una solución del ácido (173 mg, 0,42 mmol) en dimetilformamida (15 ml) con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (80 mg, 0,42 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (57 mg, 0,42 mmol), 5-aminoindano (56 mg, 0,42 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (5 mg) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de repartir la solución entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con HCl acuoso al 5% (25 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (25 ml) y agua (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar la indanamida como un sólido incoloro (160 mg, 72%) que se usó sin otra purificación.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,39 - 7,09 ppm (12 H, m, 10 Ar y 2 NH); 6,99 (2 H, s, Ar); 5,38 (1 H, s a, CHAr); 5,01 (2 H, s, CH_{2}Ph); 4,81 (1 H, m, NH); 4,19 (2 H, s, CH_{2}NHBOC); 2,85 - 2,68 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,04 - 1,88 (2, H, m, indano C(2)H_{2}); 1,39 (9 H, s, ^{t}Bu).
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Indan-5-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-4-(N-BOC-aminometil)-fenilglicina
Se agregó paladio sobre carbono al 10% (50 mg) a una solución de la indanamida (160 mg, 0,3 mmol) en etanol (20 ml) y se agitó la suspensión bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. Se filtró la mezcla y se lavó el filtro con etanol (20 ml). Se concentraron los filtrados combinados bajo presión reducida para dar la amina como un sólido incoloro (107 mg, 90%) que se usó a continuación sin otra purificación.
Se trató una solución de la amina (107 mg, 0,27 mmol) en dimetilformamida (15 ml) con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (52 mg, 0,27 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (37 mg, 0,27 mmol), ácido N-BOC-3-(aminometil)benzoico (68 mg, 0,27 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (5 mg) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se repartió la solución entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml) y se separó la fase orgánica y se lavó con HCl acuoso al 5% (25 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (25 ml) y agua (25 ml) antes de secar (MgSO_{4}) y concentrar bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. Se purificó el residuo por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar la bis-amida diprotegida como un sólido incoloro (103 mg, 61%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 9,25 ppm (1 H, s, NH); 7,94 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,62 (2 H, s, Ar); 7,43 - 7,24 (5 H, m, 4 Ar, NH); 7,05 (3 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 6,94 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 6,14 (1 H, d, J = 7,2 Hz, CH); 5,07 (1 H, m, NH); 4,99 (1 H, m, NH); 4,16 (2 H, s, CH_{2}NHBOC); 4,10 (2 H, s, CH_{2}NHBOC); 2,77 - 2,61 (4 H, m, indano C(1)H_{2 y} C(3)H_{2}); 1,98 - 1,87 (2 H, m, indano C(2)H_{2}); 1,35 (9 H, s, ^{t}Bu).
Sal bis(trifluoroacetato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-(aminometil)fenilglicina
Se agitó a temperatura ambiente una solución de la bis-amida diprotegida (103 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (3 ml). La agitación continuó durante otra hora antes de eliminar los disolventes bajo presión reducida para dar la sal bis(trifluoroacetato) como un sólido incoloro (92 mg, 88%).
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,90 ppm (1 H, s, Ar); 7,84 (1 H, s, Ar); 7,65 - 7,54 (4 H, m, Ar); 7,49 - 7,32 (3 H, m, Ar); 7,12 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,02 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 5,78 (1 H, s, CHAr); 4,08 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,01 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,79 - 2,70 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,03 - 1,90 (2 H, m, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,13 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,45 minutos, 429 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 62-64 se prepararon en una manera similar al Ejemplo 61, usando la amina especificada en lugar de 5-aminoindano.
Ejemplo 62 Sal tris(trifluoroacetato) de la 1-aminoacetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4(aminometil)fenilglicina
Preparada a partir de 6-amino-1-(N-BOC-aminoacetil)-2,3-dihidroindol.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,23 ppm (1 H, s, Ar); 7,84 - 7,74 (2 H, m, Ar); 7,56 - 7,30 (6 H, m, Ar); 7,17 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,02 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 5,68 (1 H, s, CHAr); 4,02 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,99 - 3,79 (6 H, m, CH_{2}NH_{2}, dihidroindol C(2)H_{2}, CH_{2}NH_{2} glicina); 3,06 - 2,97 (2 H, m, dihidroindol C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,13 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,51 minutos, 487 (MH)^{+}.
Ejemplo 63 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-acetil-2,3-dihidroindol de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-(aminometil)fenilglicina
Preparada a partir de 1-acetil-6-amino-2,3-dihidroindol.
^{1}H NMR(d_{4} MeOH): 8,21 ppm (1 H, s, Ar); 7,97 - 7,86 (2 H, m, Ar); 7,72 - 7,43 (6 H, m, Ar); 7,32 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,12 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 5,81 (1 H, s, CHAr); 4,17 (1 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,15 - 4,04 (4 H, m, CH_{2}NH_{2}, dihidroindol C(2)H_{2}); 3,19 - 3,07 (2 H, m, dihidroindol C(3)H_{2}); 2,20 (3 H, s, NCOCH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,72 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,18 minutos, 472 (MH)^{+}.
Ejemplo 64 Sal bis(trifluoroacetato) de la 4-(isopropil)fenilamida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-(aminometil)fenilglicina
Preparada a partir de 4-isopropilanilina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,01 - 7,92 ppm (2 H, m, Ar); 7,75 - 7,43 (8 H, m, Ar); 7,18 (2 H, d, J = 9,6 Hz, Ar); 5,87 (1 H, s, CHAr); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,14 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,96 - 2,81 (1 H, m, CH(CH_{3})_{2}); 1,24 (6 H, d, J = 7 Hz, CH(CH_{3})_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,39 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,59 minutos, 431 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 65-66 se prepararon en una manera similar al Ejemplo 61 excepto en que se usó el aminoácido protegido indicado en lugar de D/L-4-(N-BOC-aminometil)-\alpha-(N-benciloxicarbonil)fenilglicina.
Ejemplo 65 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(4-fenil)fenilglicina
Preparada a partir de N-Fmoc-D/L-(4-fenil)fenilglicina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,94 - 7,83 ppm (2 H, m, Ar); 7,64 - 7,15 (13 H, m, Ar); 7,02 (1 H, d, J = 7,2 Hr, Ar); 5,80 (1 H, s, CH); 4,08 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,81 - 2,77 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,01 - 1,88 (2 H, m, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,87 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,56 minutos, 476 (MH)^{+}.
Ejemplo 66 Sal bis(trifluoroacetato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-(4-aminofenil)glicina
Preparada a partir de N-BOC-D-(4-Benciloxicarbonilaminofenil)-glicina (preparada como se describe a continuación).
Clorhidrato del metiléster de D-(4-hidroxifenil)glicina
Se agitáron D-4-hidroxifenilglicina (12,5 g, 74,8 mmol) y metanol seco (24 ml) en un matraz de base redonda de tres bocas de 250 ml, equipado con un termómetro de temperaturas bajas. Se agitó la mezcla bajo nitrógeno y se enfrió hasta una temperatura interna inferior a -20ºC. Se adicionó cloruro de tionilo (6 ml, 9,78 g, 82,2 mmol) gota a gota, usando una jeringa a la mezcla enfriada en un período de 10 minutos a una velocidad tal que la temperatura no excediera -20ºC. Una vez completada la adición, se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó éter seco (150 ml) y se recogió el precipitado blanco formado mediante filtrado con succión, se lavó con un poco más de éter y se secó (15,5 g, 95%).
Metiléster de N-BOC-D-(4-hidroxifenil)glicina
Se agregó dicarbonato de di-t-butilo (15,9 g, 72,8 mmol) a una mezcla agitada de clorhidrato del metiléster de D-4-hidroxifenilglicina (14 g, 64,3 mmol) y NaHCO_{3} (11,7 g, 0,14 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) y agua (50 ml), en una porción. Se agitó la mezcla rápidamente durante 4 horas. Se agregó hexano (75 ml) y se separó la fase orgánica y se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente dio la amina N-BOC-protegida (19,7 g, 96%).
Metiléster de N-BOC-D-(4-trifluorometilsulfoniloxifenil)glicina
Se agregó 2,6-lutidina (9,44 ml, 8,68 g, 81,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1,65 g, 13,5 mmol) a una solución agitada de metiléster de N-BOC-D-(4-hidroxifenil)glicina (19 g, 67,5 mmol) en diclorometano (400 ml) y se enfrió la mezcla en un baño de hiero. Se agregó anhídrido trifluorometanansulfónico (13,7 ml, 23,0 g, 81,4 mmol) durante un período de cinco minutos y a continuación se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente durante cuatro horas. Se lavó la solución con agua (2 veces 150 ml), HCl 1 N (2 veces 150 ml) y solución saturada acuosa de NaHCO_{3}, (150 ml) y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente dio un aceite que se purificó por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (hexano/diclorometano 1:1 y posteriormente diclorometano puro) dando el triflato como un sólido blanco (19 g, 77%).
Metiléster de N-BOC-D-(4-benciloxicarbonilfenil)glicina
Se colocó metiléster de N-BOC-D-(4-trifluorometilsulfoniloxifenil)glicina (27,6 g, 77,0 mmol), alcohol bencílico (32,6 ml, 34,1 g, 315 mmol), acetato de paladio (II) (255 mg, 1,13 mmol), bis-1,3-difenilfosfinilpropano (448 mg, 1,09 mmol) y trietilamina (10,2 ml, 7,40 g, 73,2 mmol) en dimetilformamida (72 ml) en un reactor Parr y se montó el reactor. Se presurizó el recipiente hasta aproximadamente 0,69 bar (10 psi) con nitrógeno y se liberó el gas (se repitió cinco veces para eliminar todo el oxígeno del sistema). A continuación se introdujo cuidadosamente gas monóxido de carbono hasta -1,38 bar (-20 psi) y se liberó tres veces. Posteriormente se agregó monóxido de carbono hasta -6,90 bar (-100 psi) y se puso en marcha el agitador. Se calentó lentamente el recipiente hasta 65ºC de temperatura interna y se agitó, controlando por medio de análisis TLC. Una vez completada la reacción (tras 18 horas) se enfrió la reacción hasta 30ºC, se liberó el gas y se limpió el recipiente cinco veces con nitrógeno como anteriormente. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (250 ml) y agua (100 ml) y se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 M (30 ml) solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (30 ml) y se secó (MgSO_{4}) y evaporó. La purificación del aceite resultante por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano; 1:4) dio el benciléster (18,7 g, 70%).
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Metiléster de N-BOC-D-(4-hidroxicarbonilfenil)glicina
Se adicionó paladio sobre carbono (100 mg) a una solución del benciléster (500 mg, 1,25 mmol) en etanol (15 ml) y se agitó la suspensión bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. Se filtró la mezcla y se lavó el residuo con etanol (20 ml) y se evaporaron los disolventes orgánicos combinados bajo presión reducida para dar el ácido como un sólido incoloro (363 mg, 94%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,08 ppm (2 H, s a, Ar); 7,49 (2 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 5,87 (1 H, d, J = 9 Hz, NHCH); 3,73 (3 H, s, OCH_{3}); 1,41 (9 H, s, ^{t}Bu).
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Metiléster de N-BOC-D-(4-Benciloxicarbonilaminofenil)glicina
Se trató el ácido (218 mg, 0,7 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) con trietilamina (108 \mul, 0,78 mmol) y azida difenilfosfónica (161 \mul, 0,78 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación se agregó alcohol bencílico (116 \mul, 1,12 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 horas. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de resolución rápida (acetato de etilo/hexano, 1:1) para dar la N-benciloxicarbonilanilina como un sólido marrón (87 mg, 30%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,35 - 7,23 ppm (7 H, m, Ar); 7,16 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar); 7,06 (1 H. s, NH); 5,53 (1 H, d, J = 9 Hz, CHAr); 5,18 (1 H, d, J = 9 Hz, NH); 5,10 (2 H, s, CH_{2}Ph); 3,59 (3 H, s, OCH_{3}); 1,31 (9 H, s, ^{t}Bu).
Se trató una solución del éster (87 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) con LiOH 1 M (0,84 ml, 0,84 mmol) y se calentó a reflujo durante cuatro horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se diluyó el residuo con agua (10 ml). Se acidificó la solución acuosa hasta pH 4 usando HCl acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo (3 veces 10 ml). Se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida para dar el ácido bruto (80 mg, 95%) como un sólido incoloro que se usó a continuación sin otra purificación.
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Sal bis(trifluoroacetato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-(4-aminofenil)glicina
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,92 - 7,80 ppm (2 H, m, Ar); 7,69 (2 H, d, J = 7,3 Hz, Ar); 7,60 - 7,40 (2 H, m, Ar); 7,34 (3 H, d, J = 12 Hz, Ar); 7,15 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,02 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 5,79 (1 H, s, CHAr); 4,07 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,80 - 2,69 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,01 - 1,88 (2 H, m, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,17 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,59 minutos, 415 (MH)^{+}.
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Ejemplo 67 Sal bis(trifluoroacetato) de la indan-5-ilamida de 2-amino-5-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina Ácido 2-amino-5-cianobenzoico
Se trató una solución de ácido 2-amino-5-bromobenzoico (6,9 g, 31,9 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (100 ml) con cianuro de cobre (4,14 g, 46 mmol) y se calentó la mezcla a 190ºC durante 4,5 horas antes de enfriar hasta temperatura ambiente y dejar en reposo durante la noche. Se diluyó la mezcla con agua (500 ml), se acidificó con HCl acuoso 6 N (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (6 veces 40 ml). Se secaron los extractos orgánicos (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar el nitrilo bruto (4,35 g, 84%).
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Metiléster de 2-amino-5-cianobenzoil-D-fenilglicina
Se trató una solución de ácido 2-amino-5-cianobenzoico (1,0 g, 6,17 mmol) en dimetilformamida (50 ml) con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,18 g, 6,17 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,84 g, 6,17 mmol). Tras agitar durante 10 minutos, se agregó metiléster de D-fenilglicina (1,24 g, 6,17 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y se lavó la solución orgánica con ácido cítrico acuoso saturado (50 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (50 ml) y agua (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de etilo/hexano, 1:1) para dar metiléster de 2-amino-5-cianobenzoil-D-fenilglicina (1,3 g, 68%).
LCIMS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 3,28 minutos, 310 (MH)^{+}.
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Metiléster de 2-(di-t-butoxicarbonil)amino-5-cianobenzoil-D-fenilglicina
Se trató una solución de metiléster de 2-amino-5-cianobenzoil-D-fenilglicina (800 mg, 2,6 mmol) en dimetilformamida (20 ml) con 4-dimetilammopiridins (30 mg; 0,3 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (500 mg; 2,6 mmol) y ditbutildicarbonato (570 mg; 2,6 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). Se secaron los extractos orgánicos (MgSO_{4}), se concentró bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de etilo/hexano 3:7) para dar la amina bis-protegida (150 mg, 11%).
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2-(Di-t-butoxicarbonil)amino-5-cianobenzoil-D-fenilglicina
Se disolvió el éster (150 mg, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y se trató con hidróxido de litio 1 M (0,6 ml, 0,6 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con agua (10 ml), se acidificó con HCl acuoso al 5% (10 ml) y se extrajo el producto en acetato de etilo (25 ml). Posteriormente se secaron los extractos orgánicos (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida y el ácido bruto (110 mg, 75%) se usó a continuación sin otra purificación.
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Indan-5-ilamida de 2-(di-t-butoxicarbonil)amino-5-cianobenzoil-D-fenilglicina
Se trató una solución del ácido (110 mg, 0,20 mmol) en dimetilformamida (10 ml) con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (30 mg, 0,2 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzo-triazol (30 mg, 0,2 mmol). Tras agitar durante 10 minutos, se agregó 5-aminoindano (30 mg, 0,2 mmol) y se agitó la solución resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml) y se lavó la solución orgánica con ácido cítrico acuoso saturado (25 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (25 ml) y agua (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de etilo/hexano, 3:7) para dar indan-5-ilamida de 2-(di-t-butoxicarbonil)amino-5-cianobenzoil-D-fenilglicina como un sólido blancuzco (50 mg, 40%).
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Sal bis(trifluoroacetato) de la indan-5-ilamida de 2-amino-5-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Se agitó una solución del nitrilo (50 mg, 0,08 mmol) en metanol (10 ml) y HCl acuoso al 36% sobre paladio sobre carbono al 10% (20 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Se filtró la mezcla y se lavó el residuo con metanol (10 ml) antes de concentrar los extractos bajo presión reducida.
Se disolvió el residuo en una mezcla de ácido trifluoroacético (5 ml) y diclorometano (5 ml) y se agitó durante una hora.
Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se purificó el residuo por medio de HPLC preparativa para dar sal bis(trifluoroacetato) de la indan-5-ilamida de 2-amino-5-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina (2 mg, 6%).
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,98 - 7,37 ppm (10 H, m, Ar); 7,02 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 6,03 (1 H, s, CHPh); 3,92 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,09 (4 H, q, J = 7,5 Hz, indano C(1)H, y C(3)H_{2}); 2,29 (2 H, quinteto, J = 7,5 Hz, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,04 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,10 minutos, 398 (MH-NH_{3})^{+}.
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Ejemplo 68 Sal diclorhidrato de 1-(2-amino-5-(aminometil)benzoil-D-fenilglicinil)-4-hidroxipiperidinamida Sal trifluoroacetato de la 4-hidroxipiperidinamida de D-fenilglicina
Se trató una solución de 4-hidroxipiperidina (330 mg, 1,4 mmol) en dimetilformamida (10 ml) con tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (450 mg; 1,4 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,74 ml, 4,2 mmol). Tras agitar durante 10 minutos, se agregó N-butoxicarbonil-D-fenilglicina (330 mg, 1,4 mmol) y se agitó la solución resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml) y se lavó la solución orgánica con ácido cítrico acuoso saturado (25 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (25 ml) y agua (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó durante una hora antes de eliminar los disolventes bajo presión reducida, tanto D-fenilglicin-4-hidroxipiperidinamida como su sal trifluoracetato (150 mg, 43%).
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,64 min, 235 (MH)^{+}.
4-Hidroxipiperidinamida de 2-amino-5-cianobenzoil-D-fenilglicina
Se trató una solución de ácido 2-amino-5-cianobenzoico (170 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida (10 ml) con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (210 mg, 1,1 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (150 mg, 1,1 mmol). Tras agitar durante 10 minutos, se agregó sal trifluoroacetato de 4-hidroxipiperidinamida de D-fenilglicina (250 mg; 1,1 mmol) y se agitó la solución resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml) y se lavó la solución orgánica con ácido cítrico acuoso saturado (25 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (25 ml) y agua (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo) para dar 4-hidroxipiperidinamida de 2-amino-5-cianobenzoil-D-fenilglicina (90 mg, 23%).
Sal diclorhidrato de 1-(2-amino-5-(aminometil)benzoil-D-fenilglicinil-4-hidroxipiperidina
Se agitó una solución del nitrilo en metanol (10 ml) y ácido clorhídrico al 36% (0,5 ml) sobre paladio sobre carbono al 10% (20 mg) bajo atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Se filtró la mezcla y se lavó el residuo con metanol (10 ml) antes de concentrar el filtrado bajo presión reducida. La purificación por HPLC preparativa dio la sal diclorhidrato de 4-hidroxi-piperidinamida de 2-amino-5-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina (30 mg, 33%).
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,84 ppm (1 H, s, Ar); 7,61 - 7,17 (7 H, m, Ar); 6,85 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 6,12 (1 H, s, CHPh); 4,26 (1 H, m, piperidina C(4)H); 3,99 (2 H, s, CH, NH,); 3,79 (2 H, m, piperidina C(2)H y C(6)H); 3,42 - 3,08 (2 H, m, piperidina C(2)H y C(6)H); 1,86 - 0,72 (4 H, m, piperidina C(3)H_{2} y C(5)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,49 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,35 minutos, 366 (MH-NH_{3})^{+}.
Ejemplo 69 Sal trifluoroacetato de la 1-(2-hidroxifenil)acetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada de manera similar al Ejemplo 35, usando ácido (2-hidroxifenil)acético.
^{1}H NMR (CD_{3}CN): 8,91 ppm (1 H, s, OH), 8,30 (1 H, s, NH), 7,94 (2 H, s a, Ar), 7,73 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar), 7,54 - 7,06 (12 H, m, Ar & NH), 7,01 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar), 6,74 (2 H, m, Ar), 5,61 (1 H, d, J = 8 Hz, ArCH), 4,21 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}), 4,10 (2 H, s, ArCH_{2}N), 3,73 (2 H, s, ArCH_{2}CO), 3,10 (2 H, d, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 6,24 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,10 minutos, 535 (MH)^{+}.
Ejemplo 70 Sal trifluoroacetato de la 1-(3-hidroxifenil)acetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada de manera similar al Ejemplo 35, usando ácido (3-hidroxifenil)acético.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,21 ppm (1 H, s, Ar), 7,71 (2 H, s a, Ar), 7,50 - 7,16 (8 H, m, Ar), 7,05 - 6,95 (2 H, m, Ar), 6,64 - 6,50 (3 H, m, Ar), 5,62 (1 H, s, AcCH), 4,09 (2 H, s, ArCH_{2}N), 4,04 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}), 3,68 (2 H, s, ArCH_{2}CO), 2,91 (2 H, d, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,95 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,05 minutos, 535 (MH)^{+}.
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Ejemplo 71 Sal trifluoroacetato de la 1-(4-hidroxifenil)acetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada de manera similar al Ejemplo 35, usando ácido (4-hidroxifenil)acético.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,32 ppm (1 H, s, Ar), 8,04 (2 H, s a, Ar), 7,66 - 7,34 (8 H, m, Ar), 7,22 - 7,11 (3 H, m, Ar), 6,80 (2 H, d, J = 10 Hz, Ar), 5,85 (1 H, s, ArCH), 4,21 (2 H, s, ArCH_{2}N), 4,15 (2 H, t, J = 8 Hz, dihidroindol C(2)H_{2}), 3,81 (2 H, s, ArCH_{2}CO), 3,20 (2 H, d, J = 8 Hz, dihidroindol C(3)H_{2}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,97 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,02 minutos, 535 (MH)^{+}.
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Ejemplo 72 Sal trifluoroacetato de la 1-bencil-3-acetilindol-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada de manera similar al Ejemplo 1, empezando a partir de 3-acetil-5-amino-1-bencilindol, que se preparó como se describe a continuación.
3-Acetil-5-nitroindol y 3-acetil-7-nitroindol
Preparados por el procedimiento descrito por Ottoni, Cruz y Kramer en Tetrahedron Letters, 40, 1999, 1117-1120, como una mezcla de isómeros.
3-Acetil-1-bencil-5-nitroindol y 3-acetil-1-bencil-7-nitroindol
Se agregó carbonato de potasio (940 mg, 6,8 mmol) a una solución agitada de los indoles anteriores (695 mg, 3,4 mmol) en dimetilformamida (30 ml). Posteriormente se agregó bromuro de bencilo (0,61 ml, 5,1 mmol) gota a gota y se dejó la mezcla en agitación durante el fin de semana. Se eliminó la dimetilformamida bajo presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml). Se secó la fase de acetato de etilo (MgSO_{4}) y se evaporó para dar las bencilaminas como un aceite dorado.
3-Acetil-5-amino-1-bencilindol y 3-acetil-7-amino-1-bencilindol
Se calentó una mezcla de los indoles (1,0 g, 3,4 mmol), cloruro de estaño(ll)dihidratado (3,48 g, 15,4 mmol) y etanol (20 ml) a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 3 horas. Se enfrió la mezcla y se evaporó el disolvente para dar un aceite marrón. A éste se le agregó agua (50 ml), que posteriormente se alcalinizó con hidróxido de sodio acuoso 1 N. A continuación se extrajo la solución acuosa con acetato de etilo (2 veces 30 ml). Se filtró la mezcla bifásica completa a través de celite para eliminar las sales de estaño, se separó y se secó el disolvente orgánico (MgSO_{4}). Se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar un aceite marrón que se purificó por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (hexano/acetato de etilo; 3:1) para dar, en orden de elución,
3-acetil-7-amino-1-bencilindol
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,67 ppm (1 H, s, indol C(2)H); 7,39 - 7,13 (3 H, m, Ph); 7,15 (2 H, m, Ph); 7,05 (1 H, t, J = 6 Hz, indol C(5)H); 6,57 (1 H, d, J = 6,5 Hz, indol C(4)H); 6,41 (1 H, d, J = 6 Hz, indol C(6)H); 5,95 (2 H, s a, NH_{2}); 5,27 (2 H, s, PhCH_{2}); 2,50 (3 H, s, CH_{3}) y
3-acetil-5-amino-1-bencolindol
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,08 ppm (1 H, d, J = 6 Hz, indol C(7)H); 7,50 (1 H, s, indol C(2)H); 7,31 - 7,22 (3 H, m, Ph); 7,05 (2 H, m, Ph); 6,63 (1 H, dd, J = 6, 2 Hz, indol C(6)H); 6,45 (1 H, s, indol 4-H); 5,25 (2 H, s, PhCH_{2}); 3,62 (2 H, s a, NH_{2}); 2,5 (3 H, s, CH_{3}).
Sal trifluoroacetato de la 1-bencil-3-acetilindol-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,28 ppm (1 H, s, Ar); 8,20 (1 H, d, J = 5 Hz, Ar); 7,97 (3 H, m, Ar); 7,71 - 7,56 (4 H, m, Ar); 7,47 - 7,19 (9 H, m, Ar); 5,85 (1 H, s, CHPh); 5,45 (2 H, s, CH_{2}Ph); 4,21 (2 H, CH_{2}NH_{2}); 2,53 (3 H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,15 minutos.
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 6,77 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,48 minutos, 531 (MH)^{+}.
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Ejemplo 73 Sal trifluoroacetato de la 1-bencil-3-acetilindol-7-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Preparada de manera similar al Ejemplo 1, empezando a partir de 3-acetil-7-amino-1-bencilindol, que se preparó como se describe a continuación.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,46 ppm (1 H, s, Ar); 8,34 (1 H, d, J = 6 Hz, Ar); 8,11 - 7,95 (3 H, m, Ar); 7,75 - 7,48 (4 H, m, Ar); 7,46 - 7,12 (9 H, m, Ar); 5,85 (1 H, s, CHPh); 5,48 (2 H, s, CH_{2}Ph); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,62 (3 H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,58 minutos.
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 6,80 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,80 minutos, 531 (MH)^{+}.
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Ejemplo 74 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-(4-hidroxifenil)glicina.
Preparada de manera similar al Ejemplo 61, usando (4-hidroxifenil)glicina y protegiendo según sea adecuado.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,00 ppm (2 H, s, Ar); 7,72 - 7,55 (2 H, m, Ar); 7,47 (3 H, t, J = 8,6 Hz, Ar); 7,31 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 7,18 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 6,86 (2 H, d, J = 8,6 Hz, Ar); 5,75 (1 H, s, CHPh); 4,23 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,94 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,12 (2 H, m, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,78 minutos.
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,80 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,83 minutos, 416 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 75-82 se prepararon de la misma manera que el Ejemplo 1, usando la amina indicada.
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Ejemplo 75 Sal trifluoroacetato de la 8-acetoxiquinolin-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 8-acetoxiquinolin-2-amina.
^{1}H NMR (D_{2}O): 8,12 - 7,16 (14 H, m, Ar); 5,50 (1 H, s, \alpha-CH); 4,00 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}); 2,13 (3 H, s, CH_{3}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 6,02 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,99 minutos, 469 (MH)^{+}.
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Ejemplo 76 Sal trifluoroacetato de la 3-etoxicarbonil-4,5-dimetiltiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 3-etoxicarbonil-4,5-dimetiltiofen-2-amina.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 11,32 (1 H, NHAr); 9,37 (1 H, d, J = 7 Hz, NHCOAr); 8,10 (2 H, s a, NH_{2}); 7,98 (2 H, s, Ar); 7,58 -7,27 (7 H, m, Ar); 5,95 (1 H, d, J = 7 Hz, \alpha-CH); 4,20 (2 H, m, CH_{2}N & CH_{2}CH_{3}); 2,19 & 2,11 (2 x 3 H,2 x s,2 x ArCH_{3}); 1,17 (3 H, t, J = 7 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,72 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,23 minutos, 466 (MH)^{+}.
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Ejemplo 77 Sal trifluoroacetato de la 3-ciano-4-metil-5-etoxicarboniltiofen-2-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 3-ciano-4-metil-5-etoxicarboniltiofenamina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,57 (1 H, d, J = 6 Hz, NHCH); 8,40 (1 H, Ar); 8,12 (1 H, d, J = 7 Hz, Ar); 7,81 - 7,59 (7 H, m, Ar); 6,15 (1 H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,45 (2 H, q, J = 7 Hz); 4,40 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,68 (3 H, s, ArCH_{3}); 1,48 (3 H, t, J = 7 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,305 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,15 minutos, 477 (MH)^{+}.
Ejemplo 78 Sal trifluoroacetato de la 5-t-butil-2-metoxicarboniltiofen-3-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 5-t-butil-2-metoxicarboniltiofen-3-amina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 10,42 (1 H, s, NHAr); 8,21 (1 H, d, J = 6 Hz, NHCH); 8,04 (1 H, s, Ar); 7,80 - 7,65 (5 H, m, 3 x Ar & NH_{2}); 7,52-7,30 (7 H, Ar); 5,68 (1 H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,12 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,72 (3 H, s, CO_{2}CH_{3}); 1,29 (9 H, s, C(CH_{3})_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,93 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,48 minutos, 480 (MH)^{+}.
Ejemplo 79 Sal trifluoroacetato de la 2-acetil-5-feniltiofen-3-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 2-acetil-5-feniltiofen-3-amina.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 8,34 (1 H, s, tiofeno CH); 8,30 (1 H, d, J = 6 Hz, NHCH); 8,12 (1 H, s, Ar); 7,85 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,70 - 7,33 (12 H, m, Ar); 5,75 (1 H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,16 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,35 (3 H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,75 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,64 minutos, 484 (MH)^{+}.
Ejemplo 80 Sal trifluoroacetato de la N-metilanilida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de N-metil anilina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,70 (2 H, s, Ar); 7,45 - 7,30 (3 H, m, Ar); 7,21 (3 H, m, Ar); 7,08 (3 H, m, Ar); 6,90 (3 H, m, Ar); 5,50 (1 H, s, CHPh); 3,97 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,14 (3 H, s, Me).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,91 minutos.
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,88 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,72 minutos, 374 (MH)^{+}.
Ejemplo 81 Sal trifluoroacetato de la N-metilindan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 5-N-metilaminoindano, preparado como se describe a continuación.
5-N-Metilaminoindano
Se agregó ácido fórmico (98%, 0,90 ml, 1,10 g, 24 mmol) gota a gota a una solución agitada de anhídrido acético (1,85 ml, 2,0 g, 20 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC. Tras el agregado se calentó la solución a 60ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se agregó THF (2 ml), seguido por una solución de 5-aminoindano (1,0 g, 7,5 mmol) disuelto en THF (4 ml) y se dejó en agitación durante la noche.
Se evaporó el disolvente bajo presión reducida para dar un sólido color crema. Se disolvió el sólido en THF (10 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se agregó complejo borano:sulfuro de dimetilo en THF (2,0 M, 8,45 ml, 17 mmol) gota a gota. Se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 3 horas antes de enfriar hasta 0ºC. Se agregó metanol (5 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se agregó HCl etéreo (1,0 M, 10 ml) y se calentó la mezcla hasta 60ºC suavemente, antes de enfriar nuevamente hasta temperatura ambiente. Se agregó metanol (20 ml) y se evaporaron los disolventes bajo presión reducida. Se alcalinizó el residuo sólido (pH > 12) con hidróxido de sodio acuoso (2 N), posteriormente se extrajo con éter (2 veces 20 ml). Se absorbieron los extractos combinados en sílice y se purificó por cromatografía de resolución rápida usando diclorometano como eluyente para dar la amina como un aceite de color paja tras la evaporación (900 mg, 81%).
Sal trifluoroacetato de la N-metilindan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,91 (2 H, m, Ar); 7,65 (1 H, m, Ar); 7,55 (1 H, m, Ar); 7,35 - 7,20 (4 H, m, Ar); 7,1 (2 H, m, Ar); 6,87 (2 H, s a, Ar); 5,73 (2 H, d, J = 7 Hz, CHPh); 4,18 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,30 (3 H, s, Me); 2,95 (2 H, t, J = 7,5 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,85 (2 H, t, J = 7,5 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,13 (2 H, quinteto, J = 7,5 Hz, indano C(2)H_{2}).
HPLC(Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,11 minutos.
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 6,30 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,10 minutos, 414 (MH)^{+}.
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Ejemplo 82 Sal trifluoroacetato de la 1-metoxicarbonilmetil-2,3-dihidroindol-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
A partir de 6-amino-1-metoxicarbonilmetilindolina, preparada como se describe a continuación.
6-amino-1-metoxicarbonilmetilindolina
Se agitó una suspensión de 6-nitroindolina (1,0 g, 6,1 mmol) e hidrógeno carbonato de sodio (0,6 g, 7,1 mmol) en DMF (60 ml) a temperatura ambiente. Se agregó lentamente bromoacetato de metilo (0,68 ml, 1,09 g, 7,1 mmol) y se calentó la mezcla a 90ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla, se evaporaron los disolventes bajo presión reducida, y se repartió el residuo entre acetato de etilo (40 ml) y agua (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, y posteriormente se evaporó para dar un sólido naranja. Se disolvió el sólido en metanol (100 ml), se agregó Pd/C al 5% (50 mg, catalizador) y se agitó la suspensión bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas, tiempo durante el que desapareció el color amarillo. Se eliminó el catalizador por filtración a través de celite y se evaporó el disolvente para dar la amina como un aceite marrón (0,95 g, 75%).
Sal trifluoroacetato de la 1-metoxicarbonilmetil-2,3-dihidroindol-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,75 (2 H, s a, Ar); 7,38 (4 H, m, Ar); 7,20 (3 H, m, Ar); 6,75 (2 H, d, J = 8 Hz, Ar); 6,55 (2 H, m, Ar); 5,61 (1 H, s, CHPh); 3,96 (3 H, s, CH_{3}); 3,75 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,5 (2 H, s, CH_{2}CO_{2}Me); 3,3 (2 H, t, J = 8,0 Hz, indolina C(2)H_{2}); 2,73 (2 H, t, J = 8,0 Hz, indolina C(3)H_{2}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 6,06 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,83 minutos, 473 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 83-98 se prepararon a partir del intermedio 2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina, descrita para el Ejemplo 35, usando el ácido carboxílico o derivado indicado, usando procedimientos químicos convencionales y protegiendo otras funcionalidades cuando fue necesario.
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Ejemplo 83 Sal clorhidrato de la 1-(3-acetilamino)propionil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de N-acetil-\beta-alanina.
^{1}H NMR (CD_{3}CN): 8,78 ppm (1 H, s a, NH); 8,40 (1 H, s a, NH); 7,82 (2 H, s a, Ar); 7,72 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 7,62 - 7,53 (2 H, m, Ar); 7,51 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 7,45 - 7,27 (4 H, m, Ar); 7,20 (1 H, d, J = 9 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 7,10 (1 H, d, J = 9 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 6,68 (1 H, s a, NH); 5,71 (1 H, d, J = 8 Hz, CHPh); 4,00 (2 H, t, J = 9 Hz, indolina C(2)H_{2}); 3,83 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,42 (2 H, q, J = 6 Hz, AcNHCH_{2}CH_{2}); 3,06 (2 H, t, J = 11 Hz, indolina C(3)H_{2}); 2,54 (2 H, t J = 6 Hz, AcNHCH_{2}CH_{2}); 1,86 (3 H, s, CH_{3}CO).
HPLC (Simetría C8, Gradiente 2): rt = 5,57 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,62 min, 514 (MH)^{+}.
Ejemplo 84 Sal clorhidrato de la 1-amidoacetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de monoamida de ácido malónico.
^{1}H NMR (CD_{3}CN): 8,66 ppm (1 H, s a, NH); 8,35 (1 H, s a, NH); 7,94 (1 H, s, Ar); 7,85 (1 H, s Ar); 7,78 - 7,65 (3 H, m, Ar): 7,60 - 7,52 (2 H, m, Ar); 7,50 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,46 - 7,31 (4 H, m, Ar); 7,25 (1 H, d, J = 10 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 7,12 (1 H, d, J = 10 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 6,77 (1 H, s a, C(O)NH_{a}H_{b}); 5,85 (1 H, s a, C(O)NH_{a}H_{b}); 5,67 (1 H, d, J = 9 Hz, CHPh); 4,08 (2 H, t, J = 10 Hz, indolina C(2)H_{2}); 3,86 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,38 (2 H, S, C(O)CH_{2}C(O)); 3,11 (2 H, t, J = 10 Hz, indolina C(3)H_{2}).
HPLC (Simetría C8, Gradiente 2): rt = 5,12 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,67 min. 486 (MH)^{+}.
Ejemplo 85 Sal bis(clorhidrato) de la 1-(\gamma-L-aspartoil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de 1-t-butil éster del ácido N-BOC-aspártico.
^{1}H NMR (D_{2}O): 7,89 ppm (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,62 (1 H, s, Ar); 7,60 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,52 - 7,11 (7 H, m, Ar); 6,95 - 6,72 (2 H, m, indolina C(4)H y C(5)H); 5,53 (1 H, s, CHPh); 4,44 (1 H, m, CH(NH_{2})CO_{2}H); 4,01 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,85 3,50 (2 H, m, indolina C(2)H_{2}); 3,00 - 2,55 (4 H, m, indolina C(3)H_{2} y C(O)CH_{2}CH(NH_{2})CO_{2}H).
HPLC (Simetría C8, Gradiente 2): rt = 5,26 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,29 min, 516 (MH)^{+}.
Ejemplo 86 Sal bis(clorhidrato) de la 1-(\beta-glutamoil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de 5-bencil éster del ácido N-BOC-\beta-glutámico.
^{1}H NMR (D_{2}O): 7,83 ppm (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 7,63 (2 H, s a, 3-(aminometil)-fenil C(2)H y C(6)H); 7,55 - 7,17 (6 H, m, Ar); 6,88 (1 H, s a, Ar); 6,82 (1 H, d, J = 9 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 6,64 (1 H, d, J = 8 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 5,55 (1 H, s, CHPh); 4,00 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,80 (1 H, quinteto, J = 6 Hz, CHNH_{2}); 3,30 - 3,06 (2 H, m a, indolina C(2)H_{2}); 2,71 (2 H, d, J = 6 Hz, \beta-glutamoil C(2)H_{2} o C(4)H_{2}); 2,60 - 2,25 (4 H, m a, indolina C(3)H_{2} y \beta-glutamoil C(2)H_{2}).
HPLC (Simetría C8, Gradiente 2): rt = 5,39 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,18 min, 530 (MH)^{+}.
Ejemplo 87 Sal bis(clorhidrato) de la 1-(L-homoprolinoil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de N-BOC-homoprolina.
^{1}H NMR (D_{2}O): 7,76 ppm (1 H, s, Ar); 7,56 (2 H, s a, Ar); 7,40 - 7,14 (7 H, m, Ar); 6,83 - 6,67 (2 H, m, indolina C(4)H y C(5)H); 5,43 (1 H, s, CHPh); 3,92 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,61 - 3,53 (1 H, m, pirrolidina C(2)H); 3,42 - 3,29 (2 H, m, indolina C(2)H_{2}); 3,05 (2 H, t, J = 6 Hz, pirrolidina C(5)H_{2}); 2,55 - 2,41 (4 H, m, C(O)CH_{2}Pirrolidina e indolina C(3)H_{2}); 1,98 - 1,87 (1 H, m, pirrolidina C(3)H o C(4)H); 1,80 - 1,66 (2 H, m, pirrolidina C(3)H o C(4)H); 1,48 - 1,35 (1 H, m, pirrolidina C(3)H o C(4)H).
HPLC (Simetría C8, Gradiente 2): rt = 5,36 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,32 min. 512 (MH)^{+}.
Ejemplo 88 Sal bis(clorhidrato) de la 1-(D-pipecoloil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de ácido N-BOC-D-pipecólico.
^{1}H NMR (D_{2}O): 8,05 ppm (1 H, s, Ar); 7,80 (2 H, s a, Ar); 7,72 - 7,30 (7 H, m, Ar); 7,03 (1 H, d, J = 8 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 6,88 (1 H, d, J = 8 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 5,72 (1 H, s, CHPh); 4,18 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,84 - 3,53 (2 H, m, indolina C(2)H_{2}); 3,43 - 2,60 (7 H, m, indolina C(3)H_{2}, piperidina C(2)H_{2}, C(3)H y C(6)H_{2}); 2,00 - 1,48 (4 H, m, piperidina C(4)H_{2} y C(5)H_{2}).
HPLC (Simetría C8, Gradiente 2): rt = 5,38 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,24 min, 512 (MH)^{+}.
Ejemplo 89 Sal bis(clorhidrato) de la 1-(trans-2-aminociclohexanoil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir del ácido N-BOC-trans2-aminociclohexancarboxílico.
^{1}H NMR (D_{2}O): 7,78 (1 H, d, J = 9 Hz, Ar); 7,48 (2 H, s a, Ar); 7,36 - 6,95 (7 H, m, Ar); 6,67 (1 H, d, J = 8 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 6,62 (1 H, d, J = 8 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 5,32 (1 H, s, CHPH); 3,88 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,77 - 3,41 (2 H, m, indolina C(2)H_{2}); 3,14 (1 H, td, J = 12, 5 Hz, cHex C(2)H); 2,64 - 2,42 (2 H, m, indolina C(3)H_{2}); 2,32 (1 H, s a, cHex C(1)H); 1,74(1 H, d a, J = 11 Hz, cHex H); 1,62 (1 H, s a, cHex H); 1,43 (2 H, d a, J = 12 Hz, cHex H's); 1,25 - 0,82 (4 H, m, cHex H's).
HPLC (Simetría C8, Gradiente 2): rt = 5,25 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,80 min, 526 (MH)^{+}.
Ejemplo 90 Sal bis(clorhidrato) de la 1-(cis-2-aminociclohexanoil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir del ácido N-BOC-cis-2-aminociclohexancarboxílico.
^{1}H NMR (D_{2}O): 7,80 (1 H, d, J = 11 Hz, Ar); 7,53 (1 H, s a, Ar); 7,49 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,38 -7,27 (3 H, m, Ar); 7,25 - 7,11 (4 H, m, Ar); 6,71 (1 H, d, J = 10 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 6,60 (1 H, d, J = 10 Hz, indolina C(4)H o C (5)H); 5,44 (1 H, s, CHPh); 3,86 y 3,80 (2 H, AB cuarteto, J = 14 Hz, CH_{2}NH_{2}); 3,46 - 3,28 (3 H, m, indolina C(2)H_{2} y cHex C(2)H); 2,54 - 2,38 (3 H, m, indolina C(3)H_{2} y cHex C(1)H); 1,75 - 1,60 (1 H, m, cHex H); 1,48 - 1,15 (6 H, m, cHex H's); 1,10 - 0,97 (1 H, m, cHex H).
HPLC (Simetría C8, Gradiente 2): rt = 5,14 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,72 min, 526 (MH)^{+}.
Ejemplo 91 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-(piperidin-4-ilacetil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir del ácido piperidin-4-ilacético.
^{1}H NMR (D_{2}O): 8,01 (1 H, s, NHAr); 7,70 (2 H, s, Ar); 7,52 - 7,31 (10 H, m, Ar); 7,12 & 6,96 (2 x 1 H, 2 x d, J = 6 Hz, Ar); 5,51 (1 H, s, \alpha-CH); 4,12 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,94 (2 H, t, J = 7 Hz, indolina NCH_{2}); 3,31 (1 H, d, J = 10 Hz, CH_{2}C=O); 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz, indolina ArCH_{2}); 2,99 - 2,83, 2,40 - 2,32, 2,08 - 1,94, 1,90 -1,80 & 1,39 - 1,18 (2 H, 2 H, 1 H, 2 H & 2 H, 5 x m, protones de anillo piperidilo).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,06 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,45 minutos, 526 (MH)^{+}.
Ejemplo 92 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-[(4-aminometil)fenilacetil]-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de ácido 4-(BOC-aminometil)fenilacético.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,30 (1 H, a, NHAr); 8,85 (1 H, d, J = 8 Hz, NHOAr); 8,28 & 8,01 (2 x 1 H, 2 x s, Ar); 7,96 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,68 - 7,14 (13 H, m, Ar); 5,81 (1 H, d, J = 8 Hz, \alpha-CH); 4,24 - 4,01 (6 H, m, 3 x CH_{2}NH_{2}); 3,84 (2 H, s, ArCH_{2}); 3,06 (2 H, t, J = 7 Hz, indolina ArCH_{2}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,51 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,62 minutos, 548 (MH)^{+}.
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Ejemplo 93 Sal trifluoroacetato de la 1-[(4-acetilaminometil)fenilacetil]-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de ácido 4-(acetilaminometil)fenilacético.
^{1}H NMR (D_{2}O): 7,90 (1 H, s, NH); 7,59 - 7,21 (10 H, m, Ar); 6,98 & 6,85 (2 s 2 H, 2 x d, 2 x J = 9 Hz, protones para-sustituidos de anillo); 6,78 & 6,75 (2 x 1 H, 2 x d, 2 x J6 Hz, indolina CHCH); 5,48 (1 H, s, \alpha-CH); 4,11 & 4,01 (2 x 2 H, 2 x s, 2 x ArCH_{2}N); 3,67 (2 H, t, J = 6 Hz, indolina CH_{2}N); 3,37 (2 H, s, CH_{2}CO); 2,62 (2 H, t, J = 6 Hz, indolina ArCH_{2}); 1,81 (3 H, s, CH_{3}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,87 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,94 minutos, 590 (MH)^{+}.
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Ejemplo 94 Sal trifluoroacetato de la 1-[(4-isopropil)fenilacetil]-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de ácido 4-(isopropil)fenilacético.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 9,06 (1 H, s, NHAr); 8s34 (1 H, s, Ar); 8s06 (1 H, d, J = 7 Hz, NHCOAr); 8s01 - 7,04 (15 H, Ar); 5,71 (1 H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 4,17 - 4,06 (4 H, m, 2 x CH_{2}N); 3,70 (2 H, s, C H_{2}CO); 3,08 (2 H, t, J = 7 Hz, indolina ArCH_{2}); 2,90 (1 H, septeto, J = 7 Hz, CHMe_{2}); 1,19 (6 H, d, J = 7 Hz, 2 x CH_{3}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 6,89 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,64 minutos, 561 (MH)^{+}.
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Ejemplo 95 Sal trifluoroacetato de la 1-[(3,4-dihidroxifenil)acetil]-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de ácido 3,4-dihidroxifenilacético.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,50 (1 H, s, enlace-H OH); 9,00 - 8,90 (2 H, m, Ar); 8,90 (1 H, s a, OH); 8,45 (1 H, s, NH); 8,25 (2 H, s a, NH_{2}); 8,16 (1 H, s, NH); 8,07 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,76 - 7,46 (9 H, m, Ar); 6,79 - 6,71 (2 H, m, Ar); 6,59 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 5,93 (1 H, d, J = 7 Hz, \alpha-CH); 4,27 - 4,12 (4 H, m, 2 x CH_{2}N); 3,70 (1 H, s, CH_{2}CO); 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz, indolina ArCH_{2}).
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,90 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,94 minutos, 551 (MH)^{+}.
Ejemplo 96 Sal trifluoroacetato de la 1-(4-aminociclohexil)acetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de ácido 4-(BOC-aminociclohexil)acético.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 9,04 (1 H, s, NHAr); 8s15 (1 H, Ar); 7,90 - 6,85 (11 H, m, Ar); 5,54 (1 H, d, J = 6 Hz, \alpha-CH); 3,95 - 3,74 (5 H, m, 2 x CH_{2}NH_{2} & CHNH_{2}); 2,87 (2 H, t, J = 7 Hz, indolina ArCH_{2}); 2,65 - 1,84 (11 H, m, protones de ciclohexilo & CH_{2} adyacente).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,23 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,45 minutos, 540 (MH)^{+}.
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Ejemplo 97 Sal trifluoroacetato de la 1-(isobutirilaminoacetil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de N-isobutiril glicina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,23 (1 H, s, Ar); 8s85 (2 H, m, Ar); 7,50 (4 H, m, Ar); 7,30 (4 H, m, Ar); 7,10 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 5,72 (1 H, s, CHPh); 4,10 - 4,01 (6 H, m, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}indolina, COCH_{2}); 3,10 (2 H, t, J = 8 Hz, CH_{2}indolina); 2,50 (1 H, septeto, J = 7 Hz, CH(Me)_{2}); 1,10 (6 H, d, J = 7 Hz, CH(CH_{3})_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,39 minutos.
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,75 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,72 minutos, 528 (MH)^{+}.
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Ejemplo 98 Sal trifluoroacetato de la 1-[hidroxiacetil(aminoacetil)]-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de N-(2-benciloxiacetil)glicina.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,15 (1 H, s, Ar); 7,78 (2 H, m, Ar); 7,42 (4 H, m, Ar); 7,32 (4 H, m, Ar); 7,0 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 5,65 (1 H, s, CHPh); 4,05 - 3,95 (6 H, m, CH_{2}NH_{2}, indolina C(2)H_{2}, COCH_{2}NH); 3,88 (2 H, s, COCH_{2}OH); 3,10 (2 H, t, J = 8,5 Hz, indolina C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 3,805 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,51 minutos, 516 (MH)^{+}.
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Ejemplo 99 Sal trifluoroacetato de la 1-metansulfonil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Se trató una solución de 2,3-dihidroindolil-6-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina (100 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (5 ml) con trietilamina (42 \mul, 0,3 mmol) y cloruro de metansulfonilo (23,2 \mul, 0,3 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se diluyó con más diclorometano (10 ml). Se lavó la solución con agua (2 veces 15 ml) y salmuera (10 ml). Se secó el solvente orgánico sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. La amida bruta se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) durante 2 horas, hasta que el análisis por HPLC indicó que no quedaba material de inicio. Se evaporó la mezcla bajo presión reducida, y se trituró la goma resultante con éter dietílico (2 veces 30 ml) para dar un sólido blancuzco, que se aisló por filtración. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título como un sólido blanco (38 mg, 32%).
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,48 ppm (1 H, s); 8,89 (1 H, d, J = 6 Hz, Ar); 8,03 (3 H, s a, NH_{3}^{+}); 7,95 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,66 (1 H, s); 7,63 - 7,30 (7 H, m, Ar); 7,18 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 5,85 (1 H, d, J = 7 Hz, CHPh); 4,09 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,92 (2 H, t, J = 8 Hz, indolilo CH_{2}); 3,04 (2 H, t, J = 8 Hz, indolilo CH_{2}); 2,97 (3 H, s, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,37 minutos
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,70 minutos, 479 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 100-105 se prepararon de manera similar al Ejemplo 99, usando el cloruro de sulfonilo indicado.
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Ejemplo 100 Sal trifluoroacetato de la 1-etansulfanil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de cloruro de etansulfonilo.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,51 ppm (1 H, s); 8,95 (1 H, d, J = 7 Hz, Ar); 8,20 (2 H, s a, NH_{2}); 8,08 (1 H, s); 9,00 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,68 - 7,32 (9 H, m, Ar); 7,21 (1 H, d, J = 9 Hz); 5,90 (1 H, d, J = 8 Hz, CHPh); 4,14 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,01 (2 H, t, J = 8 Hz, indolilo CH_{2}); 3,21 (2 H, q, J = 7,5 Hz, CH_{2}CH_{3}); 3,09 (2 H, t, J = 9 Hz, indolilo CH_{2}); 1,24 (3 H, t, J = 7,5 Hz, CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,65 minutos
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,78 minutos, 493 (MH)^{+}.
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Ejemplo 101 Sal trifluoroacetato de la 1-bencensulfonil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de coluro de bencensulfonilo.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,40 ppm (1 H, s); 8,87 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 7,93 (3 H, m); 7,88 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,83 (1 H, d, J = 1,5 Hz, Ar); 7,71 (2 H, d, J = 9 Hz); 7,51 - 7,26 (10 H, m, Ar); 7,10 (1 H, d, J = 4 Hz, Ar); 6,96 (1 H, d, J = 8 Hz); 5,79 (1 H, d, J = 8 Hz, CHPh); 4,00 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,78 (2 H, t, J = 8 Hz, indolilo CH_{2}); 2,73 (2 H, t, J = 8 Hz, indolilo CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 3,02 minutos
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,03 minutos, 541 (MH)^{+}.
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Ejemplo 102 Sal trifluoroacetato de la 1-bencilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de cloruro de \alpha-toluensulfonilo.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,43 ppm (1 H, s); 8,92 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 8,22 (2 H, s a, NH_{2}); 8,05 (1 H, s); 7,97 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 7,61 - 7,25 (13 H, m); 7,14 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 5,88 (1 H, d, J = 8 Hz, CHPh); 4,53 (2 H, s, CH_{2}Ph); 4,10 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,80 (2 H, t, J = 8,5 Hz, indolilo CH_{2}); 2,94 (2 H, t, J = 8,5 Hz, indolilo CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 3,07 minutos
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,05 minutos, 555 (MH)^{+}.
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Ejemplo 103 Sal trifluoroacetato de la 1-N,N-dimetilsulfamoil-2,3-dihidroindolamida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de cloruro de dimetilsulfamoílo.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,42 ppm (1 H, s); 8,90 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 8,14 (2 H, s a, NH_{2}); 8,02 (1 H, s, Ar); 7,94 (1 H, d, J = 7,5 Hz); 7,63 - 7,51 (5 H, m, Ar); 7,41 -7,34 (3 H, m, Ar); 7,23 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,12 (1 H, d, J = 8 Hz); 5,85 (1 H, d, J = 7,5 Hz, CHPh); 4,08 (2 H, d, J = 5 Hz, CH_{2}NH_{2}); 3,90 (2 H, t, J = 8,5 Hz, indolilo CH_{2}); 3,03 (2 H, t, J = 8,5 Hz, indolilo CH_{2}); 2,79 (6 H, s, 2 x CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,73 minutos
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,83 minutos, 506 (MH)^{+}.
Ejemplo 104 Sal trifluoroacetato de la 1-(8-quinolil-sulfonil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de cloruro de 8-quinolinsulfonilo.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,30 ppm (1 H, s); 9,01 (1 H, d, Js = s2,5 Hz, Ar); 8,88 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 8,48 (2 H, d, J = 7 Hz, Ar); 8,27 (1 H, d, J = 7 Hz, Ar); 8,03 (2 H, s a, NH_{2}); 7,74 (1 H, d, J = 7 Hz, Ar); 7,73 - 7,33 (10 H, m, Ar); 7,06 (1 H, d, J = 7 Hz); 6,98 (1 H, d, J = 7 Hz); 4,70 - 4,56 (2 H, m, indolilo CH_{2}); 4,09 (2 H, d, J = 5,5 Hz, CH_{2}NH_{2}); 2,99 (2 H, t, J = 8,5 Hz, indolilo CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,55 minutos
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,95 minutos, 592 (MH)^{+}.
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Ejemplo 105 Sal trifluoroacetato de la 1-(2-naftilsulfonil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina.
A partir de cloruro 2-naftalenesulfonilo.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,52 ppm (1 H, s); 9,00 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 8,61 (1 H, s, Ar); 8,17 (2 H, s a, NH_{2}); 8,11 - 7,99 (6 H, m, Ar); 7,80 (1 H, d, J = 7,5 Hz); 7,72 - 7,38 (9 H, m, Ar); 7,11 (1 H, d, J = 7,5 Hz); 7,02 (1 H, d, J = 7,5 Hz); 5,00 (1 H, d, J = 7,5 Hz, CHPh); 4,12 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,96 (2 H, t, J = 8 Hz, indolilo CH_{2});2,85 (2 H, t, J = 8 Hz, indolilo CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,82 minutos
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,20 minutos, 591 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 106-108 se prepararon a partir de 2,3-dihidroindolil-6-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina de manera similar al Ejemplo 99, excepto en que se usó el cloroformato indicado en lugar del cloruro de sulfonilo.
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Ejemplo 106 Sal trifluoroacetato de la 1-metoxicarbonil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de cloroformato de metilo.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,48 ppm (1 H, s); 8,88 (1 H, d, J = 7,5 Hz); 8,17 (2 H, s a, NH_{2}); 8,04 (1 H, s); 7,96 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 7,63 - 7,28 (8 H, m, Ar); 7,12 (1 H, d, 8 Hz); 5,87 (1 H, d, J = 7,5 Hz, CHPh); 4,10 (2 H, d, J = 4,5 Hz, CH_{2}NH_{2}); 3,95 (2 H, t, J = 8,5 Hz, indolilo CH_{2}); 3,73 (3 H, s, CH_{3}); 3,02 (2 H, t, J = 8,5 Hz, indolilo CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,35 minutos
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,80 minutos, 459 (MH)^{+}.
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Ejemplo 107 Sal trifluoroacetato de la 1-fenoxi-carbonil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de cloroformato de fenilo.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,42 ppm (1 H, s); 8,87 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 8,16 (2 H, s a, NH_{2}); 8,02 (1 H, s, Ar); 7,94 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 7,60 - 7,18 (13 H, m, Ar); 5,85 (1 H, d, J = 7,5 Hz, CHPh); 4,21 (2 H, s a, indolilo CH_{2}); 4,09 (2 H, d, J = 4 Hz, CH_{2}NH_{2}); 3,12 (2 H, t, J = 7,5 Hz, indolilo CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,71 minutos
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,15 minutos, 521 (MH)^{+}.
Ejemplo 108 Sal trifluoroacetato de la 1-aliloxi-carbonil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A partir de cloroformato de alilo.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,40 ppm (1 H, s); 8,87 (1 H, d, J = 7,5 Hz, Ar); 8,16 (2 H, s a, NH_{2}); 8,04 (1 H, s, Ar); 7,96 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,61 - 7,28 (8 H, m, Ar); 7,13 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 6,10 - 5,95 (1 H, m, CH=CH_{2}); 5,35 (1 H, dd, J = 17 Hz, 1,5 Hz, CH=CH_{2}); 5,24 (1 H, dd, J = 10,5 Hz, 1,5 Hz, CH=CH_{2}); 4,67 (2 H, d, J = 4,5 Hz, OCH_{2}); 4,10 (2 H, d, J = 4 Hz, CH_{2}NH_{2}); 3,99 (2 H, t, J = 8,5 Hz, indolilo CH_{2}); 3,06 (2 H, t, J = 8,5 Hz, indolilo CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,55 minutos
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,98 minutos, 485 (MH)^{+}.
Ejemplo 109 Sal trifluoroacetato de la 1-amido-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
Se trató una solución de 2,3-dihidroindolil-6-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina (150 mg, 0,3 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) bajo argón con trimetilsililisocianato (81,2 \mul, 0,6 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche. Se recogió el precipitado blancuzco por filtración y se disolvió en diclorometano (10 ml). Se trató la solución con ácido trifluoroacético (2 ml) durante 4 horas hasta que no quedó material de inicio por HPLC. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y la trituración del residuo con éter dietílico (3 veces 20 ml) dio el compuesto del título como un sólido blancuzco (136 mg, 81,3%).
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,32 ppm (1 H, s); 8,84 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 8,15 (2 H, s a, NH_{2}); 8,02 (2 H, d, J = 12 Hz); 7,98 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,63 - 7,31 (8 H, m, Ar); 7,03 (1 H, d, J = 8 Hz); 6,29 (2 H, s, C(O)NH_{2}); 5,86 (1 H, d, J = 8 Hz, CHPh); 4,10 (2 H, d, J = 5 Hz, CH_{2}NH_{2}); 3,85 (2 H, t, J = 8,5 Hz, indolilo CH_{2}); 3,03 (2 H, t, J = 8,5 Hz, indolilo CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,09 minutos
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,13 minutos, 444 (MH)^{+}.
Ejemplo 110 Sal trifluoroacetato de la 1-bencil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina
A una suspensión agitada de 2,3-dihidroindolil-6-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-fenilglicina (100 mg, 0,20 mmol) e hidrógeno carbonato de sodio (40 mg, 0,47 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente se le agregó una solución de bromuro de bencilo (60 \mul, 85 mg, 0,5 mmol) en DMF (5 ml). Se calentó la mezcla a 65ºC durante 1 hora y se dejó enfriar durante la noche. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se repartió el residuo entre agua (15 ml) y acetato de etilo (30 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite dorado. Se disolvió el aceite en diclorometano (20 ml) y se trató con TFA (4 ml) durante la noche. Se evaporó el disolvente para dar un aceite, que se purificó por HPLC preparativa para dar un sólido blancuzco (57 mg, 47%).
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8.20 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar); 7,81 (3 H, m, Ar); 7,57 (9 H, m, Ar); 7,27 (2 H, m, Ar); 7,12 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 6,03 (1 H, s, CHPh); 5,50 (2 H, s, CH_{2}Ph); 4,41 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,60 (2 H, t, J = 7,5 Hz, indolina C(2)H_{2}); 3,15 (2 H, t, J = 7,5 Hz, indolina C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 4,00 minutos.
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 6,62 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,26 minutos, 491 (MH)^{+}.
Ejemplo 111 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-metilfenilglicina N-Formil-5-aminoindano
A una solución de 5-aminoindano (7,53 g, 56,5 mmol) en DMF (100 ml) se le agregó ácido fórmico (2,2 ml, 58,3 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (10,94 g, 57 mmol) y diisopropiletilamina (19,7 ml, 0,11 mol). Se agitó la solución resultante durante la noche y posteriormente se repartió entre ácido cítrico acuoso (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso (100 ml) y agua (3 x 100 ml), posteriormente se concentró bajo presión reducida para dar la formamida como un sólido oleoso espeso (8,5 g, 93%).
Indan-5-isonitrilo
Se agregó a una solución de N-formil-5-aminoindano (12 g, 74,5 mmol) en diclorometano (100 ml), trietilamina (23 ml, 0,17 mol) y se enfrió la solución bajo nitrógeno hasta 0ºC. Se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (7 ml, 75 mmol) durante 10 minutos manteniendo la temperatura a 0ºC. Se agitó la muestra a esta temperatura durante 1 hora. Posteriormente se agregó gota a gota una solución de carbonato de sodio (15,6 g, 0,18 mol) en agua (50 ml) manteniendo la temperatura por debajo de los 30ºC. Se diluyó la mezcla con agua (100 ml) y posteriormente se separó. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 50 ml) y posteriormente los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el aceite bruto mediante destilación en vacío para dar el producto como un aceite transparente que solidificó a temperatura baja (7,8 g, 72%); pe. 100-105ºC. (0,05 mBar).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,10 (4 H, m, Ar); 2,82 (4 H, t, J = 8 Hz, C(1)H_{2}, C(3)H_{2}); 2,03 (2 H, quinteto, J = 8 Hz, C(2)H_{2}).
Indan-5-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-metilfenilglicina
Se dejó en reposo durante la noche una solución de p-tolualdehído (168 mg, 1,4 mmol) y 2,4-dimetoxibencilamina (207 \mul, 230 mg, 1,4 mmol) en diclorometano (1 ml). Se diluyó la solución hasta 5 ml con diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. Se decantó el disolvente y se eliminó, se aclararon los sólidos con diclorometano (2 x 1 ml) y se diluyó la solución nuevamente hasta 10 ml. Se agregó ácido 3-(N-BOC-aminometil)benzoico (350 mg, 1,4 mmol) e indan-5-isonitrilo (4 ml de una solución de 5 g/100 ml en diclorometano, 200 mg, 1,4 mmol). Se agitó la solución bajo argón durante 14 días previo a la evaporación bajo presión reducida en gel de sílice (5 g). Se purificó mediante cromatografía Biotage De resolución rápida 40, eluyendo con hexano:acetato de etilo 2:1 a 1:1 para dar indan-5-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-metilfenilglicina como un sólido espumoso blanco (297 mg, 32%).
Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-metilfenilglicina
Se agitó una solución de indan-5-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-metilfenilglicina (290 mg, 0,43 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente y se agregó ácido trifluoroacético (3 ml). Tras 90 minutos se eliminó el exceso de ácido trifluoroacético y de diclorometano a presión reducida. Se suspendió el residuo oleoso de color púrpura en metanol (2 ml) y se purificó mediante cromatografía ácida de intercambio iónico SCX, se eluyó con metanol y posteriormente NH_{3} 2 N/metanol 5%-10% en diclorometano, para dar indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-metilfenilglicina como su base libre. Se suspendió en acetonitrilo (5 ml) y se agregó agua (10 ml), seguido por HCl (aq.) 5% para dar una solución de color amarillo claro. Se eliminó el acetonitrilo bajo presión reducida y se liofilizó la solución acuosa para dar indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-metilfenilglicina como su sal clorhidrato (92 mg, 0,20 mmol, 48%).
^{1}H NMR (CD_{3}CN): 8,47 ppm (1 H, s a, Ar); 7,72 (1 H, s, Ar); 7,67-7,53 (2 H, m, Ar); 7,46-7,28 (4 H, m, Ar); 7,13 (2 H, d, J = 10 Hz, tolilo C(2)H's o C(3)H's); 7,07 (1 H, d, J = 10 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 5,55 (1 H, S, CHTol); 3,74 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,81 (2 H, t, J = 6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,77 (2 H, t, J = 6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,27 (3 H, s, CH_{3}Ar); 2,10-1,95 (2 H, m, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,53 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,13 min, 414 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 112-119 se prepararon de manera similar, empezando con el aldehído indicado.
Ejemplo 112 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-clorofenilglicina.
A partir de 2-clorobenzaldehído.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,27 ppm (1 H, s a, C(O)NH-indano); 9,08 (1 H, d a, J = 10 Hz, C(O)NHCHAr); 7,92 (1 H, s, Ar); 7,78 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 7,57 (1 H, s, Ar); 7,55 - 7,44 (3 H, m, Ar); 7,42 - 7,30 (4 H, m, Ar); 7,14 (1 H, d, J = 9 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 6,07 (1 H, d, J = 10 Hz, C(O)NHCHAr); 4,11 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}); 3,74 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,83 (2 H, t, J = 6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,80 (2 H, t, J = 6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,00 (2 H, quinteto, J = 6 Hz, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,46 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,02 min, 434 (MH)^{+}.
Ejemplo 113 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-etilfenilglicina
A partir de 4-etilbenzaldehído.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,30 ppm (1 H, s, C(O)NH-indano); 8,88 (1 H, d, J = 9 Hz, C(O)NHCHAr); 8,23 (3 H, s a, NH_{2} y Ar); 8,06 (1 H, s, Ar); 7,99 (1 H, d, J = 9 Hz, Ar); 7,65 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 7,55 (1 H, s, Ar); 7,52 (2 H, d, J = 10 Hz, EtPh C(2)H's o C(3)H's); 7,34 (1 H, d, J = 10 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 7,27 (2 H, d, J = 10 Hz, EtPh C(2)H's o C(3)H's); 7,15 (1 H, d, J = 10 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 5,85 (1 H, d, J = 8 Hz, C(O)NHCHAr); 4,14 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,85 (2 H, t, J = 6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,82 (2 H, t, J = 6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,63 (2 H, q, J = 9 Hz, CH_{2}CH_{3}); 2,01 (2 H, quinteto, J = 6 Hz, indano C(2)H_{2}); 1,18 (3 H, t, J = 9 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,77 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,23 min, 428 (MH)^{+}.
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Ejemplo 114 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-isopropilfenilglicina
A partir de 4-isopropilbenzaldehído.
^{1}H NMR (CD_{3}CN): 8,53 ppm (1 H, s a, NH); 7,78 (1 H, s, Ar); 7,65 (2 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,48 - 7,30 (4 H, m, Ar); 7,23 (2 H, d, J = 10 Hz, ^{i}PrPh C(2)H's o C(3)H's); 7,18 (1 H, d, J = 9 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 7,08 (1 H, d, J = 9 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 5,58 (1 H, d, J = 7 Hz, CHAr); 3,78 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,85 (1 H, septeto, J = 9 Hz, CH(CH_{3})_{2}); 2,79 (2 H, t, J = 6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,77 (2 H, t, J = 6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 1,96 (2 H, quinteto, J = 6 Hz, indano C(2)H_{2}); 1,17 (6 H, d, J = 9 Hz, CH(CH_{3})_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,96 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,45 min, 442 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-3-hidroxifenilglicina
A partir de3-hidroxibenzaldehído.
^{1}H NMR (CD_{3}CN): 8,51 ppm (1 H, s a, NH); 7,76 (1 H, s, Ar); 7,70 - 7,58 (2 H, m, Ar); 7,46 (1 H, d, J = 9 Hz, Ar); 7,40 - 7,32 (2 H, m, Ar y OH), 7,20 -7,15 (2 H, m, Ar); 7,08 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,00 - 6,92 (2 H, m, Ar); 6,73 (1 H, d, J = 9 Hz, Ar); 5,56 (1 H, d, J = 8 Hz, CHAr); 3,78 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,80 (2 H, t, J = 7 Hz, indano C(1)H_{2} o c(3)H_{2}); 2,77 (2 H, t, J = 6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 1,98 (2 H, quinteto, J = 6 Hz, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,01 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,91 min, 416 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-isopropoxifenilglicina
A partir de 4-isopropoxibenzaldehído.
^{1}H NMR (CD_{3}CN): 8,44 ppm (1 H, s a, NH); 7,86 (1 H, s, Ar); 7,64 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 7,56 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,50 - 7,30 (4 H, m, Ar); 7,18 (1 H, d, J = 10 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 7,09 (1 H, d, J = 10 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 6,86 (2 H, d, J = 10 Hz, ^{i}PrOPh C(2)H's o C(3)H's); 5,53 (1 H, d, J = 8 Hz, CHAr); 4,54 (1 H, septeto, J = 6 Hz, OCH); 3,77 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,81 (2 H, t, J = 7 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,78 (2 H, t, J = 6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 1,96 (2 H, quinteto, J = 7 Hz, indano C(2)H_{2}); 1,20 (6 H, d, J = 9 Hz, OCH(CH_{3})_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,83 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,29 min, 458 (MH)^{+}.
Ejemplo 117 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-fenoxifenilglicina
A partir de 4-fenoxibenzaldehído.
^{1}H NMR (Base libre, CDCl_{3}): 8,51 ppm (1 H, s a, NH); 7,84 (1 H, s, Ar); 7,77 (1 H, d, J = 6 Hz, NHCHAr); 7,60 - 7,49 (2 H, m, Ar); 7,48 - 7,38 (1 H, m, Ar); 7,37 -7,25 (4 H, m, Ar); 7,22 - 7,09 (3 H, m, Ar); 7,05 - 6,92 (4 H, m, Ar); 6,10 (1 H, d, J = 8 Hz, CHAr); 3,95 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,85 (4 H, t, J = 7 Hz, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,07 (2 H, quinteto, J = 7 Hz, indano C(2)H_{2}); 1,52 (2 H, s a, NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 5,19 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,48 min. 492 (MH)^{+}.
Ejemplo 118 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2,4-dimetilfenilglicina
A partir de 2,4-dimetilbenzaldehído.
^{1}H NMR (Base libre, CDCl_{3}): 7,72 ppm (1 H, s, Ar); 7,64 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 7,45 - 7,25 (5 H, m, Ar y NH); 7,09 - 7,02 (2 H, m, Ar); 6,99 (2 H, s a, Ar); 5,81 (1 H, d, J = 7 Hz, CHAr); 3,83 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,83 - 2,71 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,44 (3 H, s, CH_{3}Ar); 2,25 (3 H, s, CH_{3}Ar); 2,00 (2 H, quinteto, J = 7 Hz, indano C(2)H_{2}); 1,40 (2 H, s a, NH,).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,50 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,10 min. 428 (MH)^{+}.
Ejemplo 119 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2,5-dimetilfenilglicina
A partir de 2,5-dimetilbenzaldehído.
^{1}H NMR (Base libre, CDCl_{3}): 7,57 ppm (1 H, s, Ar); 7,50 (1 H, d, J = 9 Hz, Ar); 7,30 - 7,13 (4 H, m, Ar); 7,05 (1 H, s, NH); 6,95 - 6,78 (4 H, m, Ar); 5,68 (1 H, d, J = 8 Hz, CHAr); 3,68 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,70 - 2,55 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,27 (3 H, s, CH,Ar); 2,09 (3 H, s, CH_{2}Ar); 1,84 (2 H, quinteto, J = 7 Hz, indano C(2)H_{2}); 1,27 (2 H, s a, NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,10 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,99 min. 428 (MH)^{+}.
Ejemplo 120 Sal trifluoroacetato de la indan-5amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(4-hidroxicarbonil)-fenilglicina Indan-5-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-(metocarbonil)fenilglicina
Se hizo reaccionar 4-metoxicarbonilbenzaldehído de la misma manera que p-tolualdehído en el Ejemplo 111, para dar indan-5-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-N-(2,4-dlmetoxibencil)-(metoxicarbonil)fenilglicina.
Indan-5-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-(hidroxicarbonil)fenilglicina
A una solución agitada del metiléster (0,55 g, 0,77 mmol) en 1:1 THF/agua (30 ml) se le agregó hidróxido de litio monohidrato (65 mg, 1,5 mmol). Se calentó la solución hasta 70ºC durante 2 horas, posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente durante la noche. Se acidificó la mezcla de reacción con HCl acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo (2 veces 100 ml). A continuación se evaporaron los extractos secos para dar una espuma oleosa.
Se agregó ácido trifluoroacético (4 ml) a una solución de la espuma (40 mg) en diclorometano (20 ml) y se dejó en reposo durante la noche, lo que hizo que la solución cambiara de color a rosa profundo. Se evaporó la solución para dar un aceite rojizo que se trituró con éter para dar un sólido gris, que se purificó por HPLC preparativa para dar un sólido blanco (34 mg, 8%).
Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4(hidroxicarbonil)fenilglicina
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,13 ppm (2 H, d, J = 9 Hz, Ar); 8,03 (2 H, s, Ar); 7,81 - 7,62 (4 H, m, Ar); 7,34 (1 H, dd, J = 9, 5 Hz, Ar); 7,20 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 5,97 (1 H, s, CHPh); 4,25 (1 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,92 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,12 (quinteto, J = 7 Hz, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,64 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,83 minutos, 445 (MH)^{+}.
Ejemplo 121 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(4-hidroximetil)fenilglicina
A una solución agitada de indan-5-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-N-2,4-dimetoxibencil-(4-hidroxicarbonil)fenilglicina (0,49 g, 0,71 mmol) en THF (15 ml) a 0ºC se le agregó complejo borano 1,0 M/THF (5 ml, 5 mmol) gota a gota, a continuación se dejó durante 2 horas. A la solución resultante se le agregó ácido acético/agua 1:1 (10 ml), se dejó durante la noche, posteriormente se evaporó bajo presión reducida. Se repartió el sólido fangoso resultante entre agua (30 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar una espuma blancuzca. Se disolvió la espuma en diclorometano (20 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (4 ml) durante 4 horas, posteriormente se evaporó para dar un aceite. El aceite se purificó por HPLC preparativa para dar un sólido blanco (100 mg, 30%).
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,90 (2 H, m, Ar); 7,62 - 749 (4 H, m, Ar); 7,35 (3 H, m, Ar); 7,18 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 7,08 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar); 5,78 (1 H, s, CHPh); 4,57 (2 H, s, CH_{2}OH); 4,13 (1 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,83 (1 H, m, J = 7 Hz, 2 x indano CH_{2}); 2,02 (2 H, quinteto, J = 7 Hz, indano CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,78 minutos.
HPLC (Simetría, Gradiente 2): rt = 5,89 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,88 minutos, 430 (MH)^{+}.
Ejemplo 122 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(4-aminocarbonil)fenilglicina Indan-5-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-(4-metoxicarbonil)fenilglicina
Preparada de manera análoga a la preparación de indan-5-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-4-(N-BOC-aminometil)fenilglicina, un intermedio en la preparación del Ejemplo 61, excepto en que se usó \alpha-N-BOC-D/L-(4-metoxicarbonil)fenilglicina en lugar de \alpha-N-Z-D/L-(4-BOC-aminometil)fenilglicina; se usaron procedimientos adecuados de desprotección cuando fue necesario.
Indan-5-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-(4-hidroxicarbonil)fenilglicina
Se trató una solución del metiléster (500 mg, 0,90 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) con una solución de LiOH en agua (1 ml de solución 1 M, 1,0 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante tres horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la solución con agua (50 ml), se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 veces 15 ml). Se secaron los disolventes sobre MgSO_{4}, y se evaporó bajo presión reducida para dar el ácido como un sólido blancuzco (390 mg, 80%) que se usó sin otra purificación.
Indan-5-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-(4-aminocarbonil)fenilglicina
Se trató una solución de indan-5-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-(4-hidroxicarbonil)fenilglicina (370 mg, 0,7 mmol) en cloroformo (10 ml) con EEDQ (210 mg, 0,85 mmol) y NH_{4}HCO_{3} (150 mg, 1,9 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se lavó la fase orgánica con agua (3 veces 10 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida usando acetato de etilo/cloroform 1/1 como eluyente para dar la carboxamida como un sólido incoloro (52 mg, 14%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 9,30 ppm (1 H, s, NH); 8,85 (2 H, s, NH_{2}); 8,10 - 7,98 (2 H, m, Ar); 7,81 - 7,25 (8 H, m, Ar y NH); 7,10 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 6,98 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 6,14 (1 H, s, CHPh); 5,00 (1 H, s a, NH); 4,22 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,79 - 2,63 (4 H, m, 2 x CH_{2} indano); 2,00 - 1,88 (2 H, m, CH_{2} indano); 1,37 (9 H, s, C_{4}H_{9}).
Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(4-aminocarbonil)fenilglicina
Se agitó una solución de indan-5-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/1-(4-aminocarbonil)fenilglicina (26 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente y se agregó ácido trifluoroacético (2 ml). Se continuó agitando durante otra hora y se eliminaron los disolventes bajo presión reducida. La sal TFA se purificó por cromatografía de resolución rápida usando metanol/cloroformo 1/4 como eluyente para dar un sólido incoloro (20 mg, 91%).
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,86 -7,72 ppm (3 H, m, Ar); 7,67 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,57 (2 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,40 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,34 -7,27 (2 H, m, Ar); 7,13 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 7,00 (1 H, d, J = 7,2 Hz, Ar); 5,79 (1 H, s, CHPh); 3,77 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,83 - 2,67 (4 H, m, 2 x CH_{2} indano); 2,03 - 1,91 (2 H, m, CH_{2} indano).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 1,75 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,83 minutos, 443 (MH)^{+}.
Ejemplo 123 Sal tris(clorhidrato) de la 1-(aminopropionil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-(aminometil)fenilglicina
Preparada de manera análoga al Ejemplo 61, excepto en que se usó 1-(3-N-BOC-aminopropil)-6-amino-2,3-dihidroindol, sintetizado como se describe a continuación, en lugar de 5-aminoindano.
1-(3-N-BOC-aminopropil)-6-nitro-2,3-dihidroindol
A una solución de N-BOC-\beta-alanina (1,15 g, 6,1 mmol) y 6-nitro-2,3-dihidroindol (1,0 g, 6,1 mmol) en DMF (20 ml) se le agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,28 g, 6,7 mmol) y diisopropiletilamina (1,17 ml, 6,7 mmol). Se agitó la solución resultante durante la noche a temperatura ambiente. Tras este tiempo se repartió la mezcla entre ácido cítrico acuoso saturado (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y agua (3 veces 50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y posteriormente se concentró bajo presión reducida para dar el producto como una espuma pálida (1,49 g, 76%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,98 ppm (1 H, d, J = 1 Hz, C(7)H); 7,82 (1 H, dd, J = 10,1 Hz, C(5)H); 7,21 (1 H, d, J = 10 Hz, C (4)H); 5,33 (1 H, s a, NH); 4,07 (2 H, t, J = 8 Hz, C(2)H_{2}); 3,48 (2 H, m, CH_{2}CH_{2}NHBoc); 3,22 (2 H, t, J = 8 Hz, C(3)H_{2}); 2,60 (2 H, t, J = 5 Hz, CH_{2}CH_{2}NHBoc); 1,38 (9 H, s, ^{t}Bu).
1-(3-N-BOC-aminopropil)-6-amino-2,3-dihidroindol
A una solución de 1-(3-BOC-aminopropil)-6-nitro-2,3-dihidroindol (1,49 g, 4,7 mmol) en metanol (40 ml) se le agregó paladio sobre carbono al 10% (cantidad catalítica) y se agitó la suspensión resultante vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno. Tras 3 horas se purgó la mezcla con nitrógeno y se filtró a través de celite para eliminar el catalizador. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar el producto como un sólido pálido (1,35 g, cuantitativo).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,68 ppm (1 H, d, J = 1 Hz, C(7)H); 6,95 (1 H, d, J = 10 Hz, C(4)H); 6,39 (1 H, dd, J = 10, 1 Hz, C(5)H); 5,31 (1 H, s a, NH); 4,0 (2 H, t, J = 8 Hz, C(2)H_{2}), 3,50 (2 H, m, CH_{2}CH_{2}NHBoc); 3,06 (2 H, J = 8 Hz, C(5)H_{2}); 2,99 (2 H, s a, NH_{2}); 2,61 (2 H, t, J = 5 Hz, CH_{2}CH_{2}NHBoc); 1,42 (9 H, s, ^{t}Bu).
Sal tris(clorhidrato) de la 1-(aminopropionil)-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-(amino- metil)fenilglicina
^{1}H NMR (D_{2}O): 7,91 ppm (1 H, s, Ar); 7,66 (2 H, s a, Ar); 7,50 - 7,46 (1 H, m, Ar); 7,43 (2 H, d, J = 10 Hz, p-aminometilfenilo C(2)H's o C(3)H's); 7,37 (1 H, d, J = 10 Hz, Ar); 7,30 (2 H, d, J = 10 Hz, p-aminometilfenilo C (2)H's o C(3)H's); 7,02 (1 H, d, J = 9 Hz, indolina C(4)H o C(5)H); 6,86 (1 H, d, J = 9 Hz, indolina C(4)H o C (5)H); 5,54 (1 H, s, CHAr); 4,01 (2 H, s, ArCH_{2}NH_{2}); 3,97 (2 H, s, ArCH_{2}NH_{2}); 3,82 (2 H, t, J = 9 Hz, CH_{2}CH_{2}NH_{2}); 3,10 (2 H, t, J = 6 Hz, indolina C(2)H_{2}); 2,90 (2 H, t, J = 9 Hz, CH_{2}CH_{2}NH_{2}); 2,66 (2 H, t, J = 6 Hz, indolina C(3)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,42 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,86 min, 501 (MH)^{+}.

Claims (30)

1. Un compuesto inhibidor de triptasa de fórmula (I).
42
donde:
R_{5} representa amino, hidroxi, aminometilo, hidroximetilo o hidrógeno;
R_{6a} representa hidrógeno o metilo;
X-X es -CONR_{1a}-;
R_{1a} representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o fenilalquilo(C_{1-6});
L es CO o CONR_{1d}(CH_{2})_{m} en el que m es 0 ó 1 y R_{1d} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o fenilalquilo(C_{1-6});
Cy es fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i} en el que X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})aminoalquilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxi(C_{1-6})alquilo, alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, aminoalquilo(C_{1-6}) CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcano(C_{1-6})ilamino, alcoxi(C_{1-6})carbonilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, imidazolilo, hidrazido, alquil(C_{1-6})imidazolilo, alquil(C_{1-6})sulfonamido, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6}); y
Lp es un grupo alquilo, alquenilo, carbocíclico o heterocíclico, o una combinación de dos o más de tales grupos unidos por medio de un enlace espiro o un enlace simple o doble o por enlace C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO_{2}, CONR_{1e}, NR_{1e}-CO- o NR_{1e} (donde R_{1e} es como se definió para R_{1a}), opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o R_{3} en el que R_{3} es un resto aminoácido, N-alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N,N-dialquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo; N-alcano(C_{1-6})ilaminoalcanoílo(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidroxialcano(C_{2-6})ilamino alcanoílo(C_{1-6}), dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alquen(C_{3-6})iloxicarbonilo, alcanoílo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), amido(CONH_{2}), aminoalcanoílo(C_{1-6}), aminocarbonilalcanoílo(C_{1-5}), hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, hidroxialcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilalquilo(C_{1-5}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, alcano(C_{1-6})ilamino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo o hidrazido;
con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea 3-aminometilbenzoil-D-fenilglicina-4-aminometilciclohexilmetilamida o 3-aminometilbenzoil-D-fenilglicina-1-adamantilamida;
o una sal fisiológicamente tolerable del mismo.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el que R_{5} es amino o hidrógeno.
3. Un compuesto según la Reivindicación 2, en el que R_{5} es hidrógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{6a} es hidrógeno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que X-X es CONH.
6. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que el átomo de carbono alfa (*) tiene la conformación que resultaría de la construcción a partir de un D-\alpha-aminoácido NH_{2}-CH(Cy)-COOH donde el NH_{2} representa parte de X-X.
7. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{3a} es hidrógeno; hidroxilo; metoxi; etoxi; isopropoxi; metilo; etilo; isopropilo; acetilo; propanoílo; isopropanoílo; metilaminometilo; dimetilaminometilo; hidroximetilo; carboxi; metoximetilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; metilaminocarbonilo; dimetilaminocarbonilo; aminometilo; CONH_{2}; CH_{2}CONH_{2}; aminoacetilo; formilamino; acetilamino; metoxicarbonilamino; etoxicarbonilamino; t-butoxicarbonilamino; amino; fluoro; cloro; ciano; nitro; tiol; metiltio; metilsulfonilo; etilsulfonilo; metilsulfenilo; imidazol-4-ilo; hidrazido; 2-metilimidazol-4-ilo; metilsulfonilamido; etilsulfonilamido; metilaminosulfonilo; etilaminosulfonilo; aminosulfonilo; trifluorometoxi o trifluorometilo; y R_{3i}X_{i} es fenilo, fenoxi, fenilamino o bencilo.
8. Un compuesto según la Reivindicación 7, en el que Cy es fenilo, 4-aminofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,6-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(H_{2}NCO)fenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3-hidroximetilfenilo, 2-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-fenilfenilo o 4-fenoxifenilo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que Cy representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a}.
10. Un compuesto según la Reivindicación 9, en el que R_{3a} se selecciona de: hidrógeno; hidroxilo; metoxi; etoxi; metilo; etilo; metilaminometilo; dimetilaminometilo; hidroximetilo; metoximetilo; metilaminocarbonilo; dimetilaminocarbonilo; aminometilo; CONH_{2}; CH_{2}CONH_{2}; aminoacetilo; formilamino; acetilamino; metoxicarbonilamino; etoxicarbonilamino; t-butoxicarbonilamino; amino; fluoro; cloro; ciano; nitro; tiol; metiltio; metilsulfenilo; imidazol-4-ilo; hidrazido; 2-metilimidazol-4-ilo; metilsulfonilamido; etilsulfonilamido; metilaminosulfonilo; etilaminosulfonilo; aminosulfonilo; trifluorometoxi y trifluorometilo.
11. Un compuesto según la Reivindicación 10, en el que Cy se selecciona de fenilo, 4-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3-hidroximetilfenilo, 2-hidroximetilfenilo y 4-fenilfenilo.
12. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, en el que L representa CO, CONH, CONCH_{3} o CONHCH_{2}.
13. Un compuesto según la Reivindicación 12, en el que L es CO, CONH o CONCH_{3}.
14. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, en el que
(a) L representa CO y Lp representa
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(b) L representa CONH y Lp representa
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en la que X es CH o N;
(c) L representa CONR_{1d} y Lp representa
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50 
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en la que R_{3} es alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo(C_{1-6}), N-alcano(C_{1-6})ilaminoalcanoílo
(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidrógeno, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), aminocarbonilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, aciloxi(C_{1-6})metoxicarbonilo, alquil(C_{1-6})amino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquil(C_{1-6})imidazolilo, tiazolilo, alquil(C_{1-6})tiazolilo, alquil(C_{1-6})oxazolilo, oxazolilo, alquil(C_{1-6})sulfonamido, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6});
\newpage
(d) L representa CONR_{1d} y Lp representa
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en el que R_{3x} representa R_{3} o un grupo de fórmula
-(X_{1y})_{p}-(G_{1})-R_{j}
en la que p es 0 ó 1; X_{1y} representa CO, COO, CONH o SO_{2}; G_{1} representa alcandiilo(C_{1-3}), CH_{2}OCH_{2} o, cuando p es 1, un enlace; y R_{j} representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido con R_{3}; o
(e) L-Lp representa CO-L_{x}; y L_{x} es
52
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en las que:
A y B se eligen independientemente de NH, N, O, S, CH, CH_{2};
X_{1x} y X_{2x} se eligen independientemente de (CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}CH=CH(CH_{2})_{p}, CO(CH_{2})_{m}, NH(CH_{2})_{m}, NHCO(CH_{2})_{m},
CONH(CH_{2})_{m}, SO_{2}NH(CH_{2})_{m}, NHSO_{2}(CH_{2})_{m};
n es 1 ó 2;
m es 0 ó 2;
p es 0 ó 2;
R_{1x} y R_{2x} se eligen independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, oxo, heterociclo opcionalmente sustituido con R_{3x}, cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{3x} o arilo opcionalmente sustituido con R_{3x}; y R_{3x} es hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, halo, ciano, nitro, tiol, sulfonilo, o sulfenilo.
15. Un compuesto según la Reivindicación 14, en el que R_{3} se selecciona de N-acetilalaninoílo, serinoílo, treoninoílo, aspartoílo, glutamoílo, N-(1,3-dimetil)butilaminocarbonilo; N-metil-N-etilaminocarbonilo; N-metilacetilo; 2-N-acetilaminoacetilo; 2-N-acetilaminopropanoílo; 2-N-(2-metilpropanoil)aminoacetilo; 2-amino-3-hidroxipropanoílo; 2-amino-3-hidroxibutanoílo; 2-hidroxiacetilaminoacetilo; dimetilaminosulfonilo; hidrógeno; hidroxilo; metoxi; acetoxi; metilo; etilo; propilo; 2-propilo; 2,2-dimetiletilo; allilo; propinilo; alliloxicarbonilo; acetilo, propionilo; isobutirilo; aminometilo; CONH_{2}; aminoacetilo; aminopropionilo; 2-aminopropionilo; aminocarbonilacetilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; carboxi; 2-hidroxiacetilo; 2-hidroxipropanoílo; metoximetilo; metoxicarbonilmetilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; formilamino; acetilamino; amino; cloro; ciano; nitro; tiol; metiltio; metilsulfonilo; etilsulfonilo; metilsulfenilo; e hidrazido.
16. Un compuesto según la Reivindicación 14 o la Reivindicación 15, en el que L representa CO y Lp representa
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17. Un compuesto según la Reivindicación 16, en el que R_{3} representa hidrógeno, hidroxilo o alquilaminocarbonilo(C_{1-6}).
18. Un compuesto según la Reivindicación 14 o la Reivindicación 15, en el que L representa CONH y Lp representa
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en las que X es CH o N.
19. Un compuesto según la Reivindicación 18, en el que cada R_{3} se selecciona independientemente de hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo(C_{1-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alcoxicarbonil(C_{1-5})alquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}) y ciano.
20. Un compuesto según la Reivindicación 14 o la Reivindicación 15, en el que L representa CONR_{1d} y Lp representa
64
en la que R_{3} es alquil(C_{1-6})aminocarbonilo, N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo(C_{1-6}), N-alcano(C_{1-6})ilaminoalcanoílo
(C_{1-6}), C-hidroxiamiloalcanoílo(C_{1-6}), hidrógeno, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), aminocarbonilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})carbonilo, acil(C_{1-6})oximetoxicarbonilo, alquil(C_{1-6})amino, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{1-6})sulfenilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquil(C_{1-6})imidazolilo, tiazolilo, alquil(C_{1-6})tiazolilo, alquil(C_{1-6})oxazolilo, oxazolilo, alquil(C_{1-6})sulfonamido, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6}).
21. Un compuesto según la Reivindicación 20, en el que Lp es fenilo, 3-ciano-4-metilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 4-aminocarbonilfenilo, 4-cloro-3-aminocarbonilfenilo, 4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-aminometilfenilo, 4-metil-3-acetilaminofenilo, 4-(1-hidroxetil)fenilo o 4-isopropilfenilo.
22. Un compuesto según la Reivindicación 14 o la Reivindicación 15, en el que L representa CONR_{1d} y Lp representa
65
en la que R_{3x} representa R_{3} o un grupo de fórmula
-(X_{1y})_{p}-(G_{1})-R_{j}
en la que p es 0 ó 1; X_{1y} representa CO, COO, CONH o SO_{2}; G_{1} representa alcandiilo(C_{1-3}), CH_{2}OCH_{2} o, cuando p es 1, un enlace; y R_{j} representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido con R_{3}.
23. Un compuesto según la Reivindicación 22, en el que L representa CONH y R_{3x} representa R_{3} o un grupo de fórmula
-(CO)_{p}-(G_{1})-R_{j}
en la que p es 0 ó 1 y G_{1} representa alcandiilo(C_{1-3}) o, cuando p es 1, un enlace; y R_{j} representa un grupo carboxíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido con R_{3}.
24. Un compuesto según la Reivindicación 22, en el que Lp se selecciona de
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en las que (i) cuando R_{3} es un sustituyente en la posición 1 de un grupo 2,3-dihidroindolilo, representa un resto aminoácido; alquil(C_{1-6})aminocarbonilo; N-alquil(C_{1-6})aminoalcanoílo(C_{1-6}); N-alcanoilaminoalcanoílo; C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}); hidroxialcanoilamino(C_{1-6}); alcanoílo(C_{1-6}); dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo; hidrógeno; alquilo(C_{1-6}); alcanoílo(C_{1-6}); alcoxi(C_{1-6})carbonilo; aciloxi(C_{1-6})metoxicarbonilo; aminoalquilo(C_{1-6}); amido (CONH_{2}); aminoalcanoílo(C_{1-6}); aminocarbonilalcanoílo(C_{1-6}); hidroxialquilo(C_{1-6}); hidroxialcanoílo(C_{1-6}); alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}); alcoxi(C_{1-6})carbonilalquilo(C_{1-6}); alcoxi(C_{1-6})carbonilo; alcano(C_{1-6})ilamino; o alquil(C_{1-6})sulfonilo; y (ii) cuando R_{3} es un sustituyente en un grupo ciclohexilo, fenilo, naftilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo o quinolinilo, es hidrógeno, hidroxi, amino, alcanoilamino, alquilo, aminoalquilo o alcanoilaminoalquilo.
25. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 en el que L-Lp representa CO-L_{x}; y L_{x} es
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72
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en las que:
A y B se eligen independientemente de NH, N, O, S, CH, CH_{2};
X_{1x} y X_{2x} se eligen independientemente de (CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{m}CH=CH(CH_{2})_{p}, CO(CH_{2})_{m}, NH(CH_{2})_{m}, NHCO
(CH_{2})_{m}, CONH(CH_{2})_{m}, SO_{2}NH(CH_{2})_{m}, NHSO_{2}(CH_{2})_{m};
n es 1 ó 2;
m es 0 ó 2;
p es 0 ó 2;
R_{1x} y R_{2x} se eligen independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, oxo, heterociclo opcionalmente sustituido con R_{3x}, cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{3x} o arilo opcionalmente sustituido con R_{3x}; y R_{3x} es hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, halo, ciano, nitro, tiol, sulfonilo, o sulfenilo.
26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25 junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
27. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25 para uso en terapia.
28. El uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25 en la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de tratamiento de un cuerpo humano o no humano para combatir una afección que responde a un inhibidor de triptasa.
29. El uso según la Reivindicación 28, en el que dicha afección se selecciona de asma, rinitis alérgica, eccema, soriasis, dermatitis atópica, urticaria, artritis reumatoide, conjuntivitis, enfermedad intestinal inflamatoria, inflamación neurogénica, aterosclerosis y cáncer.
30. El uso según la Reivindicación 29, en el que dicha afección es asma.
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