KR850000301B1 - 페닐에탄올 아민 유도체의 제조 방법 - Google Patents

페닐에탄올 아민 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

페닐에탄올 아민 유도체의 제조 방법
본 발명은 기관지 항경련성 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 기관지 항경련성 효과를 지니고 있으며, 여러 기전의 가역폐쇄성 폐질환, 특히 천식치료에 효과적인 기관지 항경련성 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 치료효과가 오래 지속되며 부작용이 없고, 특히 심계-항진효과가 거의 없다.
미합중국 특허 제4,011,258호에는 치료활성기간이 약 6내지 8시간이며, 장시간 작용하는 기관지 확장제중의 하나로서 다음 구조식으로 표시되는 시판용 화합물(일반명 : 테르부타리네)이 기술되어 있다. 상기 화합물의 치료활성기간은 수년간의 실험결과 확인되었으며, 최소한 약 2mg/ml의 테르부타리네 혈청농도가 목적하는 바의 치료활성을 얻는 데 필요한 것으로 밝혀졌다. 참조 :
Figure kpo00001
Europ J.Clin Pharmacol. 10 9-18(1976) :
Figure kpo00002
한편, 시판용으로서 장시간 작용하는 기관지 항경련성 효과를 지닌 화합물로는 다음 구조식으로 표시되는 살부타몰이 있는데, 이의 지속효과는 테르부타리네와 동일하다 :
Figure kpo00003
장시간의 활성을 지닌 기관지 항경련성 활성화합물을 얻기 위한 여러 노력이 시도되었는데, 어떤 에탄올 아민유도체의 에스테르참조 :
Figure kpo00004
Sci. Pharm. 32(1964) 276-92 및 다음 구조식으로 표시되는 비톨테롤의 약리학적 특성참조 : Minatoya, The Jaurnal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 206 No.3, 515-527이 문헌에 기술되어 있다 :
Figure kpo00005
한편 벨기에왕국 특허 제748,178호에는 비톨테롤 화합물이 기술되어 있는데, 이는 살부타몰과 필적할만한 장시간의 활성을 지니고 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 기초가 되는 문제점은 치료학적으로 유용한 활성지속시간이 최소한 12시간인 경구적으로 활성을 지닌 기관지 항경련제를 제조하는데 있다.
본 발명은 경구투여시 기관지 항경련활성을 지니며 최고 12시간 또는 그 이상의 지속적인 활성을 나타내는 새로운 화합물을 제공한다. 또한 본 발명의 화합물은 바람직하지 못한 심장혈관의 부작용정도가 매우 낮기 때문에, 테르부타리네보다 적은 변시성 및 변력성 효과를 나타낸다.
또한 본 발명은 본 화합물의 제조, 활성성분으로서 본 화합물이 함유된 약제학적 조성물 및 치료목적으로서 본 화합물의 사용, 특히는 인간을 포함한 포유동물에 있어 기관지 확장에의 이용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 인간의 자궁을 이완시키는데 있어 본 화합물의 사용에 관한 것이며 통상적으로 사용되는 기관지 확장제와의 조합으로 본 발명의 화합물이 함유된 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 새로운 화합물 및 치료학적으로 무도한 이의염에 관한 것이다 :
Figure kpo00006
위의 식에서, R은
Figure kpo00007
그룹중의 하나이며 ; R1은 H 및 R2중의 하나이며 ; R2는
Figure kpo00008
라디칼을 나타내며 ; R3는 H, C1-8알킬그룹 및
Figure kpo00009
중의 하나이며 ; R4는 H 및 C1-3알킬그룹중의 하나이며(단,R3가 H,O1-3알킬그룹 및
Figure kpo00010
일때, R4는 각각 H,H 또는 C1-3알킬그룹, 및 H를 나타낸다) ; R5는 OH 및 C1-3알콕시그룹중의 하나이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 치환된 페닐라디칼상의 3 또는 5위치에서 하나의 하이드록시 치환체를 지닌 화합물 및 치환되지 않은 다른 하이드록시 치환체를 지닌 화합물, 그리고 치환된 기본구조에서 모두 하이드록시그룹을 지닌 화합물을 망라한다.
라디칼 R1및 R2의 예는 다음과 같다 :
Figure kpo00011
본 발명에 따른 화합물의 예는 다음과 같다 :
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물의 예를들면 다음과 같다 :
1. R이 -C(CH3)3인 화합물.
2. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 :
Figure kpo00025
위의 식에서, R3및 R4는 H 또는 HC1-3알킬그룹을 나타낸다.
3. 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물 :
Figure kpo00026
위의 식에서, R3및 R4는 위헤서 정의한 바와 같다.
4. R3및 R4가 CH3또는 CH3CH2인 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 다음식으로 표시되는 화합물이다 :
Figure kpo00027
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물이 최소한 하나의 부재탄소원자를 지니고 있을 경우, 본 발명은 상기 화합물의 모든 가능한 광학적 활성형태 및 라세미 혼합물을 포함한다. 라세미 혼합물은 광학적 활성산과의 염형성 다음에, 분별결정과 같은 통상의 방법으로써 분할할 수 있다.
또한 본 발명은 화합물(Ⅰ)몰당 1/2, 1 또는 2몰의 물과의 용매화합물 및 화합물(Ⅰ)몰당 지방족 알코올 1몰과의 용매화합물과 같은 화합물(Ⅰ)의 용매화합물을 포함한다.
임상학적 실시에 있어서 본 발명의 화합물은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제 또는 섭취성 캡슐일 수 있는 약제학적으로 무독한 담체와 결합하여, 원래 화합물 형태의 활성성분으로 이루어진 약제학적 제제형태로 경구, 주사 또는 흡입에 의해 보통 투여할 수 있으며, 또는 약제학적으로 무독한 염의 형태로써 임의로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 담체없이도 사용할 수 있다. 약제학적 제제의 예로는 정제, 점적제 및 흡입용 에어로졸등이 있다. 보통 활성물질은 0.05내지 99무게%, 또는 0.1내지 99무게%의 제제로 이루어질 수 있다. 예를들면 주사용으로는 0.5 내지 20%의 제제 그리고 경구투여용으로는 0.1 내지 50%의 제제로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 생리학적으로 무독한 산과의 염의 형태로 투여할 수 있는데, 이때 사용한 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 푸마르산, 시트르산, 타타르산, 말레인산 또는 석신산 등이 있다.
또한 본 발명은 활성성분으로서 최소한 한 종류의 본 발명에 따른 화합물과 약제학적 담체로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은, 경구, 기관지, 직장 또는 피하투여용으로 만들 수 있다.
약제학적 제제를 유리염기, 또는 약제학적으로 무독한 이의 염의 형태로서 본 발명의 화합물이 함유된 경구용 복용단위의 형태로 제조하기 위해서는 활성성분을 고체, 분말담체[에 : 락토스, 사카로스, 소르비톨, 매니톨, 전분(감자전분, 옥수수전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴]와 혼합시킬 수 있으며, 또한 마그네슘 또는 칼슘스테아레이트 또는 카르보왁스 또는 기타 폴리에틸렌 글리콜왁스와 같은 윤활제를 포함시킬 수 있으며 정제 또는 당의정의 형태로 압착시킬 수 있다. 당의정이 필요한 경우는, 검아라빅, 탈크 및/또는 이산화티탄을 함유할 수 있는 진한 설탕용액, 또는 휘발성 유기용매에 또는 유기용매의 혼합물에 용해된 래커로 피복시킬 수 있다. 색소 또한 피복물에 가할 수 있다. 젤라틴으로 이루어진 연질젤라틴캡슐을 제조하기 위해서는 활성물질을 카르보왁스와 함께 혼합시킬 수 있다. 경질젤라틴 캡슐에는 고체, 분말담체[예 : 락토스, 사카로스, 소르비톨, 매니톨, 전분(감자전분, 옥수수전분 또는 아밀로펙턴)], 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 활성물질과의 과립을 넣을 수 있다.
좌제용 복용단위는 활성물질과 카르보왁스 또는 다른 폴리에틸렌글리콜 왁스와의 혼합물로 이루어진 형태일 수 있으며, 각 복용단위는 바람직하게 활성성분 1 내지 50mg을 함유한다. 경구투여용 액체제제는 활성물질 0.1 내지 20중량%가 함유된, 그리고 필요한 경우는 안정제, 현탁제, 분산제, 감미제와 같은 보조제가 함유된 시럽, 현탁액 또는 유탁액의 형태일 수 있다.
좌제용 제제는 활성성분 약 0.1 내지 2무게%가 함유된, 그리고 필요한 경우는 안정제 또는 완충제가 함유된 수용액의 형테일 수 있다. 주사로 비경구투여할 경우, 담체는 비경구적으로 무독한 액체(예 : 피로겐-자유수 또는 폴리비닐 피롤리딘 수용액), 또는 비경구적으로 무독한 오일(예 : 아라키스오일)일 수 있다. 용액의 복용단위는 앰플속에 넣을 수 있는데, 각 복용단위는 0.1 내지 10mg의 활성성분을 함유하고 있다. 기관지 투여의 경우, 조성물은 분무용액 또는 분부현탁액일 수 있는데, 용액 또는 현탁액에는 01. 내지 10무게%의 활성성분이 함유되어 있다.
활성성분이 투여된 복용량은 넓은범위로 변할 수 있지만 각 환자의 조건에 따라 변한다. 일반적으로 적당한 경구용량은 5 내지 200mg/일이다. 에어로졸로써 치료할 경우, 적절한 복용단원은 활성성분 0.1 내지 10mg을 함유할 수 있다. 활성성분을 함유하고 있는 약재학적 조성물은 상기의 범위내에드는 복용단위를 제공할 수 있도록 적절히 제형할 수 있다.
다음의 실험결과 표 1에는 본 발명의 화합물이 대조용 물질인 테르부타리네의 기관지 항경련효과의 개시보다 느린 기관지 항경련효과의 개시를 지닐 수 있음이 나타나 있다. 이러한 활성은 빠른 개시효과를 지닌 기관지 항경련제위의 조합으로 급성치료에, 그리고 만성치료에 사용하기에 적절하게 만든다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용하기에 적절한 기관지 항경련성 활성화합물의 예는 테르부라리네, 이부테롤, 오르시프레나린, 살부타몰, 에피네프린, 이소프레날린 및 에페드린이 있는데 이들의 구조식은 다음과 같다 :
Figure kpo00028
Figure kpo00029
다음의 기관지 항경련 활성화합물도 본 발명의 화합물과 조합으로 사용할 수 있다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
효과개시가 빠른 기관지 항경련성 활성물질과 함께 본 발명에 따른 화합물이 함유된 약제학적 제제도 본 발명의 한 구성에 속한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 함께 통상적으로 사용되는 기관지 항경련제와의 조합물이 약제학적 조성물이 있어서, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 알려진 화합물의 무게비는 1 : 2 내지 1 : 5 가 적절하며, 1 : 3 내지 1 : 4 가 바람직한 범위이다.
본 발명에 따른 화합물(Ⅰ)은 다음 일반식(A)의 화합물을 환원시킨 다음, 필요한 경우, 잔여보호그룹을 수소로 치환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00032
위의 식에서, R, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같고(R1또는 R2가 H일 경우, 형성된 하이드록시 치환체는 하이드록시-보호그룹으로 보호할 수 있다), R6는 수소 또는 N-보호그룹이다.
라디칼 R1및 R2에 있어서 하이드록시 치환체의 보호에 사용할 수 있는 그룹으로는 탄소수 5이하인 알킬 또는 아실라디칼 또는 탄소수 11이하인 모노- 또는 2환식 아르알킬그룹(예 : 벤질 또는 나프틸메틸)과 같이 수소에 의해 쉽게 대치될 수 있는, 보통 사용되는 하이드록시-보호그룹을 들 수 있다.
아미노니트로겐원자의 보호그룹으로는 탄소수 11이하인 2환식 아르알킬그룹(예 : 벤질 및 나프틸메틸)과 같이 보통 사용되는 보호그룹을 들 수 있다.
상기의 환원반응은 Pd/C 또는 NaBH4를 사용하여 수행할 수 있다.
R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 출발물질이 3,5-2치환화합물(여기서, 라디칼 -OR1, 또는 상응하는 치환체는 하이드록시 보호그룹이고, 그룹 R7은 , 필요할 경우, 잔여보호그룹을 수소로써 대치시킬 수 있는 단계에서 수소로 대치된, 위에서 정의한 바와 같이 보통 사용되는 하이드록시 보호그룹이다)로 됨을 알 수 있다. 벤질이 바람직한 하이드록시 보호그룹인데, 벤질 또한 아미노니트로겐에 대해서도 바람직한 보호그룹이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 필요할 경우 그의 광학적 이성체로 분할할 수 있다. 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 필요할 경우 약제학적으로 무독한 염으로 전환시킬 수 있다.
위에서 사용한 중간체는 어떤 경우에는 새로운 화합물이다. 상기 중간체의 제조방법은 다음에서 설명하는 바와 같다. 여기서의 모든 반응은 알려진 것이다. 간단히 하기 위해서, 여러경로(중간체의 제조가 가능한 경로) 또한 다음에 설명하는 바와 같다. 이러한 특정한 예를 다른 목적화합물의 제조에 필요할 수 있는 다른 중간체를 제조하는데 적용할 수 있음을 쉽게 알 수 있다.
다음의 반응식에 있어서, 라디칼벤질은 Bz로 표시되어 있다.
중간체의 제조경로
Figure kpo00033
Figure kpo00034
다음 구조식으로 표시되는 출발물질은 새로운 것이며, 본 발명의 한 양면을 이룬다.
Figure kpo00035
위의 식에서 R, R1, R2및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명을 실시예를 통해서 더욱 자세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
1-[비스-(3',5'-N,N-디메틸카바모일옥시)페닐]-2-N-3급부틸아미노에탄올 하이드로클로라이드의 제조
벤질클로라이드 25ml 및 10% Pd/C 3.5g의 존재하에 비스-3',5'-(N,N-디메킬카바모일옥시)-2-(N-벤질-3급-부틸)-아미노아세토페논 78g과 에탄올 300ml의 용액을 수소화시킨다. 이때 수소화시간은 345KPa(50psig)의 압력 및 50℃의 온도에서 24시간이다. 촉매를 여과한 다음, 여과액을 증발-건조시킨다. 잔류물을 이소프로판올에 용해, 여과한 다음, 여과액에 디에틸에테르를 가한결과 목적화합물이 침전되었다. 목적화합물의 동일성을 NMR로써 확인한다.
수율 : 46.5g
NMR δppm : 1.3gH(s) ; 3.0 12H(d) ; 3.2 2H(m) ; 4.6(DOH) ; 5.0 1H(q) ; 7.0 3H(m)(D2O)
GCMS : 99.8%
계산치 : 8.8% Cl-실측치 : 8.8%
HPLC : 100.0%
Figure kpo00036
출발물질로서 사용한 비스-3',5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-(N-벤질-3급-부틸)아미노아세토페논을 다음과 같이 제조한다.
1a. -비스-3,5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논
3,5-디하이드록시아세토페논 152g과 무수피리딘 700ml의 용액에 N,N-디메틸카바모일클로라이드 280ml를 가한 다음, 60 내지 70℃의 온도에서 18시간동안 휘젓는다. 혼합물을 진공-증발시킨 후, 잔류물을 디에틸에테르/물 혼합물로 처리한다. 형성된 수층을 디에틸에테르로 추출한 다음, 디에틸에테르층을 모아 수세하고, MgSO4로 건조시킨다. 증발시킨 후 잔류물을 이소프로필알코올-석유에테르(비점, 40-60℃)로부터 재결정시킨다. 목적화합물의 동일성을 NMR로 확인한다.
수율 : 180.4g
NMRδppm : 2.6 3H(s) ; 3.1 12H(s) ; 7.4 3H(m)(CDCl3, TMS)
Figure kpo00037
1b. 비스-3',5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-브로모-아세토페논
위의 1a)단계에서 얻은 비스-3,5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논 180g과 디옥산 700ml의 용액에 브롬 31ml와 디옥산 200ml의 용액을 방울방울 가한다. 생성혼합물을 35℃에서 1시간동안 휘젓는다. 진공-증발후, 형성된 잔류물을 이소프로필알코올-석유에테르(비점, 40-60℃)로부터 재결정시킨다. 생성물의 동일성을 NMR로 확인한다.
수율 : 174g
NMR δppm : 3.1 12H(s) ; 4.5 2H(s) ; 7.4 3H(m) (CDCl3,TMS).
Figure kpo00038
1c. 비스-3',5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-(N-벤질-3급-부틸)아미노-아세토페논
위의 1b)에서 얻은 브로모-아세토페논 5.6g과 아세톤 75ml의 용액에 N-벤질-3급-부틸아민 4.9g과 아세톤 30ml의 용액을 가하고 생성혼합물을 휘저으면서 18시간동안 환류시킨다. 다음에는 여과하고 전공증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고, 석유에테르(비점, 61-70℃)를 가한다. 형성된 노란색 침전물을 여과한다. 수세한 다음 이소프로필알코올-석유에테르 혼합물(1 : 1)로부터 재결정시킨 결과 백색결정을 얻었다. 생성물의 동일성을 NMR로 확인한다.
수율 : 4.6g
NMR δppm : 1.2 9H(s) ; 3.1 12H(s) ; 3.9 2H(s) ; 4.0 2H(s) ; 7.3 8H(m)(CDCl3,TMS).
Figure kpo00039
[실시예 2]
1-[3-(N,N-디메틸카바모일옥시)-5-하이드록시]-페닐-2-3급-부틸아미노-에탄올하이드클로라이드의 제조
1) 3'-벤질옥시-5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-N-벤질-3급-부틸아미노-아세토페논하이드로클로라이드
3-벤질옥시-5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논 9.1g과 아세톤 150ml의 용액에 N-벤질-3급-부틸아민 7.5g과 아세톤 50ml의 용액을 가한다. 생성혼합물을 환류하에 4일간 휘젓고, 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고, 침전된 N-벤질-3급-부틸아민하이드로브로마이드(5.5g)를 여과한다. 여과액에 2N HCl을 가하고 에테르층을 분리한다. 수성층을 10%탄산나트륨용액으로 중화시킨 다음 디에틸에테르로 추출한다. 에테르층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 다음, 에테르성 염산으로 산성화시킨다. 침전된 갈색오일을 분리하고 에탄올(25ml)에 용해시킨다. 에탄올용액에 디에틸에테르를 가하여 목적화합물을 결정화시킨다. 생성물의 동일성을 NMR로 확인한다.
수율 : 5.2g.
NMR δppm : 2.05 9H(s) ; 3.25 6H(d) ; 5.15 2H(s) ; 5.45 2H(s) ; 7.75 13H(m)(CDCl3,TMS).
Figure kpo00040
2) 1-[3-(N,N-디메틸카바모일옥시)-5-하이드록실-페닐-2-3-급부틸아미노-에탄올하이드로클로라이드
1) 단계에서 얻은 3'-벤질옥시-5'-N,N-디메틸카바모일옥시-2-N-벤질-3급-부틸아미노-아세토페논하이드로클로라이드와 에탄올 75ml의 용액을 주위온도 및 380Kpa(55psig)의 압력하에서 10% Pd/C 1g의 존재하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 여과액을 증발-건조시킨다. 잔류물을 이소프로필알코올/디에틸에테르로부터 재결정시킨다. 목적화합물의 동일성을 NMR로 확인한다.
수율 : 99%
NMR δppm : 1.40 9H(s) ; 3.05 6H(d) ; 3.12 2H(m) ; DOH 4.70 ; 4.95 1H(p) ; 6.70 3H(m)(D2O).
Figure kpo00041
출발물질로서 사용한 3-벤질옥시-5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논을 다음과 같이 제조한다 :
2a.3-벤질옥시-5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논
3-벤질옥시-5-하이드록시 아세토페논 9.7g과 피리딘 200ml의 용액에 디메틸카바모일 클로라이드 5.5ml를 가한다. 생성혼합물을 60 내지 70℃에서 18시간동안 휘저은 다음, 증발-건조시키고, 디에틸에테르와 H2O사이에 잔류물을 분리시킨다. 에테르층을 증발시킨 후 생성된 노란색 오일을 용리액으로서 CHCl3/P-에테르(비점, 40-60℃) (8 : 2)를 사용하여 실리카겔 60을 이용 컬럼크로마토그라피시킨다.
수율 : 11.3g
NMRδppm : 2.55 3H(s) ; 3.10 6H(s) ; 5.10 2H(s) ; 7.30 8H(m) ; (CDCl3,TMS).
Figure kpo00042
2b. 3'-벤질옥시-5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-브로모-아세토페논
위의 2a)에서 얻은 3-벤질옥시-5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논 11.3g과 디옥산 150ml의 용액에 브롬 1.8ml와 디옥산 50ml의 용액을 방울방울 가한다. 혼합물을 주위온도에서 1시간동안 휘저은 다음, 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테를에 용해시키고 활성탄으로 처리한다. 여과한 다음, 여과액을 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정시킨다. 생성물의 동일성을 NMR로 확인한다.
수율 : 7.9g
NMR δppm : 3.10 6H(s) ; 4.40 2H(s) ; 5.10 2H(s) ; 7.2 8H(m) (CDCl3,TMS).
Figure kpo00043
[실시예 3]
1-[3',5'-비스-(N-에틸카바모일옥시)-페닐]-2-3급-부틸아미노에탄올하이드로클로라이드의 제조
1) 3',5'-비스-(N-에틸카바모일옥시)-2-N-벤질-3급-부틸아미노-아세토페논 하이드로클로라이드
3',5'-비스-(N-에틸카바모일옥시)-2-브로모아세토페논 8.0g과 아세톤 100ml의 용액에 N-벤질-3급-부틸아민 7.0g을 가하고, 생성혼합물을 환류하에 18시간동안 가열한다. 반응시 형성(침전)된 N-벤질-3급-부틸아민하이드로브로마이드 4.1g을 여과하고 여과액을 진한 CH1로 산성화시킨다. 다음에는 여과액을 증발-건조시키고, 목적화합물을 용리액으로 1) CHDl3/에탄올(2 : 1), 2) 에탄올을 사용하여 실리카겔 60을 이용 컬럼키로마토그라피시켜 정제한다. 목적화합물을 에탄올 분획에 용출시키고 에탄올/디에틸에테르로부터 재결정시킨다. 생성물의 등일성을 NMR로 확인하다.
수율 : 0.3g.
NMR δppm : 1.2 6H(t) ; 1.6 9H(s) ; 3.3 6H(m) ; 4.2 2H(s) ; 7.4 8H(m) (CD3OO,TMS)
Figure kpo00044
2) 1-3',5'-비스-(N-에틸카바모일옥시)-페닐-2-3급-부틸아미노에탄올 하이드로클로라이드
아미노아세토페논 0.3g과 메탄올 50ml의 용액을 주위온도 및 345KPa(50psig)의 압력하에서 Pd/C 0.1g의 존재하에 18시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 여과액을 증발-건조시킨다. 잔류물을 이소프로판올에 용해시키고 디에틸에테르를 가한 결과 목적 화합물이 침전되었다. 목적화합물의 동일성을 NMR로 확인한다.
수율 : 0.18g
GCMS : TMS 유도체
NMR δppm : 1.2 6H(t) ; 1.5 9H(s) ; 3.3 6H(m) ; 5.3 1H(m) ; 6.1 2H(t) ; 6.9 3H(m) (CDCl3,TMS)
HPLC : 98.4%
Figure kpo00045
출발물질로서 사용한 3',5'-비스-(N-에틸카바모일옥시-2-브로모) 아세토페논을 다음과 같이 제조한다 :
3a. 3,5-비스-(N-에틸카바모일옥시)-아세토페논
3,5-디하이드록시아세토페논 15g과 피리딘 200ml의 용액에 에틸이소시아네이트 18.8ml을 가하고, 생성혼합물을 70℃에서 18시간동안 휘저은 다음 증발시킨다.
잔류물을 클로로포름/물 사이에 분류시키고, 클로로포름층을 묽은 염산으로 세정한 다음 증발시킨다.
결정성 잔류물을 이소프로판올로 부터 재결정시킨다. 생성물의 동일성을 NMR로 확인한다.
수율 : 19.4g
NMR δppm : 1.2 6H(t) ; 2.6 3H(s) ; 3.35 4H(p) ; 5.45 2H(t) ; 7.3 1 (q) ; 7.6 2 (d) (CDCl3,TMS).
Figure kpo00046
3b. 3',5'-비스-(N-에틸카바모일옥시)-2-브로모-아세토페논
위의 단계 3 a)에서 얻은 아세토페논 19.4g과 디옥산 300ml의 용액에 브롬 3.7ml와 디옥산 100ml이 용액을 가한다. 생성혼합물을 주위온도로 1시간동안 휘저은 다음, 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올로 부터 결정화시킨다. 생성물의 동일성을 NMR로 확인한다.
수율 : 16.7g
NMR δppm : 1.2 6H(t) ; 3.3 4H(p) ; 4.45 2H(s) ; 5.35 2H(t) ; 7.3 1H(q) ; 7.6 2H(d) (CDCl3,TMS).
Figure kpo00047
[실시예 4]
1-[비스-(3',5'-N,N-디메틸카바모일옥시)페닐]-2-사이클로부틸아미노에탄올 설페이트의 제조
비스-3',5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-(N-벤질-사이클로부틸)-아미노아세토페논 하이드로클로라이드 2.9g과 에탄올 50ml의 용액을 Pd/C 0.5g의 존재하에 345KPa(50psig)의 압력 및 45℃의 온도에서 수소화시킨다.
촉매의 여과 및 여과액의 증발후 얻은 오일을 물에 용해시키고, 1M 탄산나트륨 용액으로써 산성화시킨다음, 디에틸 에테르로 추출한다. 증발 후, 잔류물을 에탄올에 용해시키고 에탄올계 황산을 가하여 pH를 5.5로 한다.
증발 후, 수득한 결정성 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정시킨다. 목적생성물의 동일성을 NMR로 확인한다.
수율 : 1g
CIMS(NH3) : 계산치 분자량이 관찰됨.
SO4 2-: 98.7%
NMR(D2O) δppm : 2.05 6H(m) ; 3.00 14H(m) ; 3.65 1H(m) ; 4.60(DOH) ; 4.95 1H(m) ; 6.95 3H(m).
Figure kpo00048
출발물질로서 사용한 비스-3',5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-(N-벤질사이클로 부틸)-아미노-아세토페논 하이드로클로라이드를 다음과 같이 제조한다 :
4a. 비스-3',5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-(N-벤질사이클로부틸)-아미노아세토페논 하이드로클로라이드
비스-3',5'-(N,N-디메틸 카바모일옥시)-2-브로모-아세토페논 4.9g(0.031몰), N-벤질-사이클로부틸아민 4.4g(0.027몰) 및 무수아세톤 120ml의 용액을 휘저으면서 18시간 동안 환류시킨다. 여과 및 증발-건조시킨 후, 잔류물을 무수에틸에테르에 용해시킨다. 다음에는 에탄올계염산을 pH가 2가 될때까지 에테르용액에 가한다.
에테르 용액을 증발시킨 후 얻은 갈색오일을 아세톤/에틸에테르로 부터 결정화 시킨다. 그 결과 5.5g을 수득하였는데, 이를 클로로포름에 용해시킨 다음, 용리액으로서 CHCl3/C2H5OH(10 : 1)을 사용하여 실리카겔 60-크로마토그라피시켜 정제한다. 목적 화합물이 함유된 분획을 증발시킨 결과 결정성물질 2.9g을 얻었다. 생성물을 NMR로 확인한다.
NMR(CDCl3) δppm : 2.0 4H(m) ; 2.8 2H(m) ; 3.05 12H(d) ; 4.4 5H(m) ; 7.5 8H(m).
Figure kpo00049
[실시예 5]
1-[비스-(3',5'-N,N-디메틸 카바모일옥시)페닐]-2-(1-메틸)-사이클로부틸아미노에탄올 하이드로클로라이드의 제조
비스-3',5'-(N,N-디메틸카바모일옥시-2-N-벤질-(1-메틸)-사이클로 부틸아미노-아세토페논 하이드로클로라이드 6g과 에탄올 100ml의 용액을 380KPa(55psig)의 압력 및 45℃의 온도에서 10% Pd/C 0.5g의 존재하에 18시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과한 다음, 여과액의 증발-건조시키고, 잔류물을 이소프로판올/디에틸에테르에서 결정화시킨다. 생성물을 NMR로 확인킨다.
수율 : 4.3g
HPLC : 순도 98.9%
Cl-계산치 : 8.5%, Cl-실측치 : 8.4%
NMR(D2O)δppm : 1.05 3H(s) ; 2.10 6H(m) ; 3.08 14H(m) ; 4.70 (DOH) ; 5.08 1H(m) ; 7.08 3H(m).
Figure kpo00050
출발물질로서 사용한 비스-3',5'-(N,N-디메틸 카바모일옥시-2-벤질-(1-메틸)사이클로부틸아미노-아세토페논 하이드로 클로라이드를 다음과 같이 제조한다 .
5a. 비스-3',5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-N-벤질-(1-메틸)-사이클로부틸아미노-아세토페논 하이드로클로라이드
비스-3',5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-브로모아세토페논 6.7g(0.018몰), N-벤질-1-메틸사이클로 부틸아민 6.9g(0.039몰) 및 무수아세톤 100ml의 용액을 18시간 동안 환류시킨는 반응혼합물을 여과하고, 여과액을 증발-건조시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시킨 다음, 에탄올계 염산을 가하여 pH를 2로 한다. 증발시킨 후, 잔류물을 에탄올/디에틸 에테르에서 재결정시킨다. 생성물을 NMR로 확인한다.
수율 : 6g.
NMR(CDCl3) δppm : 1.75 3H(s) ; 2.0 4H(m) ; 3.15 14H(m) ; 4.67 4H(m) ; 7.68 8H (m).
Figure kpo00051
다음의 각 실시예는 본 발명에 따른 화합물을 약제학적 조성물에 결합시킬 수 있음을 설명한 것이다.
[실시예 6]
흡입용 에어로솔
Figure kpo00052
[실시예 7]
정제 (각 정제 함량)
Figure kpo00053
[실시예 8]
좌약 (각 좌약의 함량)
Figure kpo00054
[실시예 9]
시럽
Figure kpo00055
[실시예 10]
흡입용액
Figure kpo00056
[실시예 11]
작장투여액 용액(직장바이알)
Figure kpo00057
[실시예 12]
설하용정제
Figure kpo00058
[실시예 13]
점적제
Figure kpo00059
[실시예 14]
정제 (각 정제함량)
Figure kpo00060
[실시예 15]
정제 (각 정제함량)
Figure kpo00061
[실시예 16]
정제 (각 정제함량)
Figure kpo00062
[실시예 17]
정제(각 정제함량)
Figure kpo00063
[실시예 18]
시럽
Figure kpo00064
약리학적실험
가. 본 발명 화합물을 마취않된 개에 가한후의 테르부타린 혈청수준의 지속
실험방법
다섯마리 개(비글, ♂, 13-18kg)를 반복하여 실험에 사용함. 각각의 개를 대부분 일주일에 한회 사용하였다. 실험전야 음식은 중단함. 실험화합물을 8ml증류수에 용해하고, 주사기와 짧은 관을 사용하여 앞뒤에 부착함. 이 경구 복용은 8ml의 물로 세정후 가함.
혈액을 앞다리 두부혈관에서 진공튜브를 사용하여 수집하였다. 디이-소프로필플루오로포스페이트(DFP)를 가하고, 원심분리후 (+5˚)플라스마내의 테르부탈린의 양을 매스프래그만토그라픽 분석으로 결정하였다. 테르부탈린의 혈청양은 실험화합물의 기관지 항경련효과의 정도를 나타내는 것이다.
주입된 실험재의 양은 혈청수준에 상응하는 테르부탈린의 수준이 임상수준, 즉 6에서 8시간 최소한 2ng/ml의 테르부탈린 수준이 되도록하였다. 본 발명 실험재의 복용량은 산출된 테르부탈린의 혈청수준이 테르부탈린의 자체의 주입후 산출된 혈청수준과 근사하도록 선택하였다.
실험결과
하기표 1은 실험동물에서 테르부탈린의 혈청수준의 시간추이에 대한 것이다. 각 혈청수준의 세트는 한 마리 개에서 실험결과 이다. 표시된 시간간격은 테르부탈린의 임상효과적인 혈청수준이 산출되는 간격을 나타낸다. 따라서, 표시된 가격은 실험화합물의 지속도를 뜻한다.
[표 1]
테르부탈린 및 테르부탈린 에스테르를 개에 P. O 투여한후의 테르부탈린 혈청수준(ng/ml).
Figure kpo00065
Figure kpo00066
본 발명의 화합물은 16시간 이상동안 2ng/ml이상의 혈청수준이 됩을 보여준다. 대조용 테르부탈린은 8시간의 상응하는 혈청수준을 보여준다.
나. 본 발명의 화합물의 자체의 기관지 항경련효과
나 1. 격리된 기니아 돼지기관의 실험관내 실험.
실험방법
기니아돼지에서 기관지를 절제하고, 나선당으로 잘르고 37˚의 크렙스 용액이 함유된 10ml 유기욕조에 옮기고 카르보겐을 통한다. 기관지 절제물은 약 1.5g의 장력을 보이는 필로파르핀(4.10-6mol/ℓ)로 긴축시켰다. 동장성기록은 트란스듀서 FT 03과 그라스폴리-그라프 7D로 행하였다. 실험화합물을 투여하기전에 에테라제 저해제에세린을 1.10-6mol/ℓ의 농도로 욕조에 가하였다. 필로카르핀긴축-기관지의 50%확장 (EC 50)을 나타내는 실험제의 농도는 테르부탈린의 확장효과에 대한 본 발명재의 영향 저해 혹은 잠복화와 같이 기록되었다. 최종실험에서 근육제는 5분간 테르부탈린의 반응이 기록되기전에 실험화합물로 처리하였다.
실험결과
실험결과는 다음의 표 2에 나타나있다.
[표 2]
기니아-돼지에서 절제한 기관지 근육에 대한 기관지 확장효과
Figure kpo00067
실험물질(Ⅰ)은 어떠한 기관지확장 효과도 나타내지 않음을 표 2에서 알 수 있 다. 테르부탈린의 기관지 확장효과에 대한 실험물질(Ⅰ)의 억제활성을 관찰한다.
나. 2. 기니아돼지에 경구투여후 실험재의 기관지 항경련효과
실험방법
던킨. 히틀리종 숫-기니아돼지(150-200g)를 사용함.
복용이전에 15시간 굶긴다. 복용과 히스타민 노출사이의 알맞은 시간간격을 설정하기 위하여, 테르부탈린의 프로-드럭의 가수분해로 산출된 테르부탈린의 최대 플라스마 수준을 결정하였다. 따라서, 혈 샘플(전처리 열에서)은 실험화합물 복용후 서로다른 시간에 기니아 돼지에서 취하였다.
테르부탈린의 플라스마 수준은 매스프라그멘토그라픽 분석으로 결정하였다. 플라스마테르부탈린의 피크는 복용후 50-60분간이며 시간은 히스타민 노출초기의 시간으로 취하였다.
히스타민 에어로솔을 0.02% 히스타민 염산과 3% 글리세롤이 함유된 용액으로 버드인라인 분무기로 수행하였다. 보호효과는 드럭처리된 동물에서 산소결핍증이 나타나는 지연시간으로 측정하였다. 90%이상이 사용된 에어로솔에서 3분내에 호흡곤란이 나타났다. 처리된 동물은 처음 3분간 전혀 호흡에 영향이 없었다.
결과
결과는 다음의 표 3에 기타나있다.
[표 3]
비마취된 기니아-돼지에서 히스타민-유도 기관지 경련에 대한 실탈물질의 보호효과
Figure kpo00068
다. 척출심장에 대한 본 화합물의 효과
다 1. 시험관에서 기니아돼지 척출이게에 대한 실험
던킨 하트레이종 기니아돼지 수컷(400-500g)을 사용함.
심장의 제거 및 출력후 이개를 뇌실에서 제거하고 37˚의 카르보겐-폭기 크렙스 용액에 담근다. 심박회수와 강도는 그라스 트란스듀서 FTO 3으로 기록하였다. 폴리그라프(Grass 7D)에서 그 속도를 기록한다.
에세린을 실험재를 가하기 전에 유기욕조에서 1.10-6mol/ℓ)의 농도가 되게하였다. 심장에 대한 본 화합물의 고유활성, 심작속도에 대한 효과(변력성) 및 심박강도에 대한 효과(변시성) 및 테르부탈린과의 가능한 상호반응을 연구하였다.
결 과
결과는 다음의 표 4에 나타나 있다.
[표 4]
기니아-돼지에서 척출한 이개에 대한 실험물질의 효과
Figure kpo00069
표 4에서 화합물 Ⅰ은 변시성 혹은 변혁성 효과가 전혁 없음을 나타낸다.
테르부탈린의 변력 및 변시성 효과에 대한 화합물 Ⅰ의 잠복 혹은 저해반응은 테르부탈린과 동일한 농도로 유기욕조에 실험화합물을 가하여서 행하였다.
다. 2. 시험관에서의 개의 심장박동속도에 대한 실험화합물의 효과
검사방법
다섯마리개(비글, ♂, 13-18kg)을 반복하여 사용함.
각각의 개를 대부분 일주일에 일회 사용하였다. 실험전날밤에 음식을 금한다. 실험화합물을 8ml 증류수에 용해하고, 주사기와 짧은 관을 사용하여 입뒤에 옮겼다. 경구복용은 8ml물의 세척후 가함.
혈액은 진공관을 사용하여서 앞다리의 두부혈관에서 취하였다. DFP를 가함. 샘플을 원심분리하고(+5˚)플라스마의 테르부탈린의 양을 매스프라그멘토 그라픽 분석법으로 결정하였다.
테르부탈린의 혈청수준은 실험화합물의 기관지항경련성 정도를 나타낸다. 복용된 실험제의 양은 그 자체복용일 경우 테르부탈린의 수준이 얻어진 혈청수준에 상응하도록 6에서 8시간 최소한 2ng/ml혈청의 테르부탈린 수준이 되도록 선택하였다.
본 발명 실험재의 복용량은 취한 테르부탈린의 혈청수준이 테르부탈린 그 자체의 복용후 취한 혈청수준과 근사하도록 선택하였다. 심박속도는 약 복용전 및 각 혈샘플링회전에(5분간 세 결정의 평균) 스테토스코프로 결정하였다.
결 과
심험동물의 심박속도에 대한 실험화합물의 상대적인 효과는 일정농도혈청 테르부탈린대 혈청에서 상기 테르부탈린 농도의 로그치로 측정된 심박속도 증가를 도표에 도식화하여 해설하였다. 이 방법은 거의 직선상의 그라프를 나타낸다. 이같은 직선이 각 실험화합물에 대하여 도식화할 경우, 심박속도와 실험화합물의 혈청농도에 대한 상관관계를 직선의 기울기에서 보일 수 있다.
이 실험에서, 직선의 기울기 및 상관계수는 별첨 테르부탈린과 실험화합물 Ⅰ에 대하여 검사하였다. 결과는 다음의 표 5에 나타나있다.
[표 5]
개의 식박속도에 대한 실험화합물의 영향
Figure kpo00070
표 5에서 실험화합물 Ⅰ은 별첨화합물 테르부탈린보다 심박속도가 더욱 낮게 증가함을 보여준다.
약리학적 실험에 대한 결과분석
본 발명의 화합물은 테르부탈린을 생성하는 혈청과 체액에서 가수분해됨을 알 수 있는데, 이는 그의 기관지확장 효과를 나타낸다. 이러한 가수분해 현상은 보고된 약리학적 실험에서 간접적으로 명확한데, 상기 약리학적 실험에서는 테르부탈린의 혈청수준 등이 측정, 기록되어있다.
실험 가)에는 본 발명의 화합물(Ⅰ)이 대조용 테르부탈린이 상응하는 혈청수준(16시간 이상-8시간)을 제공하는 기간만큼긴 최소한 두배의 기간동안 치료학적으로 유용한 테르부탈린의 혈청수준(2ng/ml 혈청, 또는 그 이상)을 제공함을 알 수 있다.
실험 나) 1(시험관내에서 기니아돼지의 기관지 확장효과)에서 실험화합물(1)은 어떠한 기관지 확장효과를 나타내지 않음을 보여준다. 테르부탈린의 기관지 확장효과에 대한 실험물질(Ⅰ)의 억제효과가 관찰되었다.
실험 나) 2는 기니아돼지의 시험관내 실험에 있어 실험 화합물(Ⅰ)의 기관지 항경련효과를 입증해준다. 경구투여시 실험화합물의 기관지 항경련 효과는 물 기준으로 대조용 화합물인 테르부탈린의 활성보다 약 5배정도 낮다.
실험 다) 1에 있어서는, 본 발명의 화합물 자체가 절제된 기니아돼지 심장에 대해서 변력 또는 변시성 효과가 없음을 알 수 있다. 에스테라제저해물을 가하여 실험화합물의 고유효과이며 가수분해 생성물테르부탈린의 효과가 아님을 확인한다.
실험 다) 2는 개의 시험관내 시험에 의해 본 발명에 따른 실험화합물(Ⅰ)은 테르부탈린의 심박자극효과와 비교해볼 때 그 자극해 볼때 그 자극효과가 감소되었음을 보여준다.
결론적으로, 본 발명에 따른 화합물은 장시간동안 매우높은 활성을 지닌 기관지 항경련제이며, 종래의 테르부탈린과 비교해 볼때 훨씬 감소된 심박자극효과를 지닌 기관지 항경련제임을 알 수 있다.
가수분해 생성을 테르부탈린의 혈청수준이 최소한 2ng/ml 또는 그 이상일때 측정한 활성지속기간은 본 발명의 화합물이 천식환자의 24시간당 복약회수를 줄일 수 있음을 가능케함을 의미한다. 특히, 약 16시간 또는 그 이상의 치료활성기간은 활성물질 하나의 복용으로써 수면기간동안 효과적으로 그리고 부작용이 없게 환자를 보호함을 가능케 한다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(A)의 화합물을 환원시키고, R6로 표시되는 보호그룹을 수소로 치환시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 치료학적으로 무독한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00071
    위의 식에서, R은 -O(CH3)3,
    Figure kpo00072
    이루어진 그룹에서 선택되며 ; R1은 H 및 R2로 이루어진 그룹에서 선택되며 ; R2는
    Figure kpo00073
    라디칼을 나타내며 ; R3는 H, 탄소수 1 내지 3인 알칼그룹 및
    Figure kpo00074
    로 이루어진 그룹에서 선택되며 ; R4는 R3가 일때 H이고, 탄소수 1 내지 3인 알킬 그룹일때 H 또는 탄소수 1 내지 3인 알킬그룹이며,
    Figure kpo00075
    일 때는 H를 각각 나타내며 ; 그리고 R5는 OH 및 탄소수 1 내지 3인 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되며 ; R6는 벤질그룹을 나타내며 ; 그리고 일반식(A)에서 R1또는 R2가 수소일 경우, 이때 형성된 하이드록시 치환체는 하이드록시-보호그룹으로 보호할 수 있다.
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