CS221845B2 - Method of making the ethanolamine derivatives - Google Patents
Method of making the ethanolamine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS221845B2 CS221845B2 CS815265A CS526581A CS221845B2 CS 221845 B2 CS221845 B2 CS 221845B2 CS 815265 A CS815265 A CS 815265A CS 526581 A CS526581 A CS 526581A CS 221845 B2 CS221845 B2 CS 221845B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- group
- sup
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 11
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 149
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- -1 benzylthio Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 34
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 39
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 9
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKUVVAMSXXBMRX-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trithia-1,3-diarsabicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound S1[As]2S[As]1S2 UKUVVAMSXXBMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXYVKZUDNLISR-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCCO IUXYVKZUDNLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 101100476714 Caenorhabditis elegans sax-3 gene Proteins 0.000 description 1
- CKDWIHIVRZFLDR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)(C)NC(C)O Chemical compound Cl.C(C)(C)(C)NC(C)O CKDWIHIVRZFLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N calcium;octadecanoic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002433 effect on respiration Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002031 ethanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(3-propan-2-yloxy-1h-pyrazol-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1C(OC(C)C)=CC(N2C3=NC(N[C@@H](C)C=4N=CC(F)=CN=4)=CC=C3N=C2)=N1 AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNPQIGJHCPFYRS-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound OP(O)(O)=O.CC(C)NC(C)C QNPQIGJHCPFYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Tento, vynález te , týká nových ,sloučenin t terapeutcdým účinkem, způsobu jejich výroby, chemických meeiproduktů a jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují·a léčiv, ve kterých se používá těchto sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu zvláště maaí broniUospaat]ilyticCý účinek a jsou účinné k ošetřování reveesibilních plicních chorob různého původu, zvláště astmaaických stavů. Sloučeniny mea^ prodloužené trvání terapeutického účinku a snížený stupeň vedlejších účinků,,zvláště snížený stimulační účinek na srdce.
Je žádoucí nalézt bronchhdilateční prostředky, které mají delší trvání účinku, ve srovnání s látkami dostupnými na trhu. Sloučenina známá pod triváánním názvem terbutalin vzorce
HO
MU CH3 je jedna z nyní výhodných bronchoodlatačních drog s dlouhodobými účinky, která je nyní na trhu a která je mimo jné popsána v US patentu č. 4 011 258. Tato sloučenina má trvání terapeutického účinku asi 6 až 8 hodin. Trvání účinku je potvrzeno dlouholetými klinickými zkušenootni a může být stanoveno na základě zjištění, že je zapotřebí sérové koncentrace alespoň asi 2 ng/ml terbutalinu k dosažení požadovaného terapeutického účinku. (Hornblad a koo., Emrop. J. Clin. Pharmaaol. 10' 9-18./1976/).
Jiná komerčně dostupná sloučenina s dlouhodobým broncUospjsmoOyticlým účinkem, salbutamol vzorce
HOCH2 ,
HO
vykazuje trvání bronchospasmolytického účinku, které je zhruba rovno trvání účinku terbutalinu.
Pokusy jak získat bronchospaamolyticky účinné sloučeniny s dlouhodobým účinkem jsou uvedeny v literatuře. Tak Zolss v Sci. Pharm. 32 (1964) 2 76-79 mimo · jiné určité deriváty esterů ethanolaminu. Minatoya v The Journal of Pharmacollgy and Experimental Therapeutics, sv. 206, č. 3, 515-527, popisuje farmakologické vlastnosti sloučeniny známé jako bito^enl vzorce
U sloučeniny bito^enl, která také je popsána v belgickém patentu č. 748 178 se prokázalo, že má trvání účinku porovnatelné s salbutamolem.
Problém, který je předmětem přítomného vynálezu, je nalézt orálně účinné bronchlspasmolytické prostředky, které mmjí klinicky pouuitelné trvání účinku alespoň 12 hodin.
Tento vynález poskytuje nové sloučenny, které me^í brlnchospassolytický účinek při orálním podání a me^í účinek trvající ai 12 hodin nebo více. Sloučeniny podle vynálezu také vykaz^í ní^ší stopeň nejdoucích kardilvaskιUláгních vedlejátoh účinků a maaí meněí dmnotropní nebo ^N^1 účinek než te^ut^Hn.
Tento vynález se také ' týká · způsobu sloučenin, farmaceutické smmsi ob snažící sloučeniny jako účinné složky a pooužtí sloučenin pro terapeutické účely, zvláště pooužtí k dosažená brlnchoddlatace u ·savců včetně člověka. Kromě toho se vynález týká pooužtí sloučenin pro dosažení uvolnění· dělohy člověka a farmaceutických prostředků ^sea^^ích sloučeniny podle vynálezu. . v kombinaci s obvykle používanými brlnchoOdlaiačtími prostředky, jako jsou podrobněji dále popsány.
Vyynález se týká nových sloučenin obecného vzorce
OH CH-CH2-NH-R (I) a jejich terapeuticky přijaDelný^c^h soK, v kterémžto vzorci
R )CH2^ znamená skupinu vybranou ze souboru zaLhrnnuícího -C(CH,).), -CH CHg
CH CHk.
-C CH-,
znamená atom vodíku nebo R , znamená zbytek obecného vzorce r3 o ^N-CZ*
CH,
R1 r2 ve kterém r3 představuje skupinu vybranou ze souboru zalamujícího (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy dri-íku, (c) skupinu obecného vzorce S~Qkde
R“ představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uh-íku a ve které R^ přestavuje skupinu vybranou ze souboru zalwmu^cíiio (a) atom vodíku, (b) alkylové skupiny s 1 až 3 atomy dh.íku,
4 s podmínkou, že R“ a R“ značí tyto kombinace:
4 když R“ znamená potom R“ znamená atom vodíku alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy dhíku ”5_С^ atom vodíku atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku atom vodíku
Obecný vzorec I tak zahrnuje sloučeniny, které obsahuuí jeden hydroiysuustttuent v poloze 3 nebo 5 na fenylovém zbytku substituovaný a druhý ýdrO2ysuUstituent nesuUstituovaný a sloučeni^, které mají obé hy<droχytkupiny v základní struktuře substituované.
2
Ilustrativní příklady zbytků R a R jsou tyto skupiny:
II
RN-C-
CH. O □ «
J^N-CCR
CRCR
O
II
N-CCRCR
CRCH, и
N-CCR
CRCRCR
CRCRCR
CR
O
II
N-CIlustrativními příklady sloučenin podle vynálezu jsou tyto sloučeniny: ?
RN-C-O
ОН 9Н3 i I
CH-CH2-NH-C-CHn
I 3 сн3 о
и /N-C-O, г сн3сн2 н/ у CH3C^N-é-O^
ОН СН3 i I ch-ch2-nh-c-ch3
I сн3
СН3СН2СН2 о У Л ОН fy-ÍH-CH2ty'
CH3CH2CH2n?o/HZ нс(сн3)2
он
I ch-ch2-nh сн3 -с-сн3
СН3
он сн3
I I J
CH- сн2 - NH - С- СН3 сн3
сн3 СН2СН2О (сн3)2сн-о£У (СН3)2СН-О-^у\ н
сн—сн2—nh—с—сн3 сн3 сн3 СН^НдО-^-Уч
I··/
сн3 -NH-C-CH3
I 3 сн3 сн3сн2сн^ Ν_τ θ
HCJCH3)2 __-N—С~О
HcfCHqk « сн3сн2сн2
НСЦСНзЬ он ch-ch2-nh сн3 I 3 с—с
I сн3 ч
он сн3
I I ch-ch2-nh-c-ch3 сн3
но он СН3
CH-CH2-NH-C-CH3 сн3 н о
он сн3 ch-ch2-nh-c-ch3
СН3 сн3сн2сн^
Hz но
ОН СН<»
I I J
CH- сн2 - NH - с- СН3 сн3
сн3сн2<
U
НО
СН3СН2СН2О
сн3 с-сн3 сн3
9нз^ о он ch-ch2-nh сн3 -с-сн3 сн3
ÓH3
о но
он сн—сн2— сн3 NH-C-CH3 сн3
СН3 -NH“C-CH3
I сн3 сн3сн2
сн3сн
он
I
СИ
сн2
OH ^ен2
CH-CR-NH-CH ^CH, 2 2
H 11 0
CH,
CR
OH 1CH, eH-eR—NH — енSch,
-cr
CH-jCJb
CHjCHj
OH
I /CH2 ch-ch2-nh-ch ен2
HC\ .
zy_ снзсн5с0>
CH3
OH
I
CH-^СН2 ch2—nh—ch >ch2 z ^ch2 2
OH
I ен-ен2-мн-
OH
I ен-е^-ин-
ен2
ch3ch^
Hx
он V^CH2
CH-CH2-NH-C^c^pzCH2 ен3ен2СИ2
Z1
OH
I ен-е^-ин-
HO
сн2
CH, °
CH3
CH3 yw-c-ι СН3 i
OH
I ch-ch2-nhi>ch2 C^ch2/
CH2
CHaQHj O
СНзСн2
OH
I ch- ch2-^nh-
CH2
OH CH
I |>сн2
CH-CH2-NH-Cf У, ^сн2^ CH2
ΟΗ
I
CH-CH2-NH-
CH3 O СН3 гм
I >CH2\ ^CH^
CH2
CH3CH2
CHgČHg
OH
I ch-ch2-nh-
ch2
Výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou:
sloučeniny, ve kterých R znamená skupinu vzorce -CjCH^)^
2. sloučeniny obecného vzorce II kde
CH3 -C-CH3
CH3 (II)
R3 a R^ značí atom vodíku nebo azylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
3· sloučeniny obecného vzorce III
R3 'Un-C-O
R< h
OH
I ch-ch2—nh—C-CH3 c H3 C K3 (III) de 3 a rR značí atom vodítoi nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 ato^y uhlíku, . sloučeni^ obecného vzorce II a IH, ve kterých R3 a RR znaač metalovou nebo ettyloou skupinu.
Výhodná sloučenina podle vynálezu je sloučenina vzorce
OH CH3 ch-ch2-nh-c-ch3 ch3
Protože sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, vynález zahrnuje všechny možné opticky aktivní formy a racemické směsi sloučenin. Racemické směs se může rozštěpit obvyklými metodami, například pomocí tvorby soli s opticky aktivní kyselinou a potom frakční krystalizací.
Vynález také zahrnuje solváty sloučenin obecného vzorce I, jako solváty s vodou, obsahující 1/2, 1 nebo 2 moly vody na mol sloučeniny obecného vzorce I, a s alifatickými alkoholy, obsahující 1 mol alkoholu na mol sloučeniny obecného vzorce I.
V klinické praxi se sloučeniny podávají orálně, injekcemi nebo inhalačně ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího účinnou složku ve formě původní sloučeniny, nebo popřípadě ve formě její farmaceuticky přijatelné soli, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být pevný, polopevný nebo kapalné ředidlo nebo jeho kapsle určená ke spolknutí. Sloučeniny se mohou také používat bez nosičového materiálu. Jako příklady farmaceutických prostředků se mohou jmenovat tablety, kapky, aerosol pro inhalace a podobně. Účinná složka obvykle tvoří mezi 0,05 a 99 nebo mezi 0,1 a 99 % hmotnostními prostředku, například mezi 0,5 a 20 % u prostředku určeného pro injekce a mezi 0,1 a 50 % u prostředku určeného pro orální podání.
Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Vhodné použitelné kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fumarová, citrónová, vinná, maleinová nebo jantarová.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu společně s farmaceutickým nosičem. Takové prostředky mohou být určeny pro orální, bronchiální, rektální nebo parenterální podání.
К výrobě farmaceutických prostředků ve formě dávkových jednotek pro orální podání, obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli, se účinná složka může míchat s pevným nosičem ve formě prášku, například s laktozou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škrobem, jako bramborovým, obilným nebo kukuřičným škrobem nebo amylopektinem, deriváty celulózy nebo želatinou a také může obsahovat kluzné látky, jako hořečnatou nebo vápenatou sůl kyseliny stearové nebo vosk (Carbowax) nebo jiné polyethylenglykolové vosky a je slisována do formy tablet nebo jader dražé. PoŽadují-li se dražé, jádra se mohou potáhnout například koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat arabskou gumu, mastek a/nebo oxid titáničitý nebo popřípadě lak rozpuštěný ve snadno těkavých organických rozpouštědlech nebo směsích organických rozpouštědel. Do těchto povlaků se mohou přidávat barviva.
Pro přípravu měkkých želatinových kapslí (uzavřených kapslí tvaru perly) obsahujících želatinu a například glycerin, nebo podobných uzavřených kapslí se účinná látka může míchat s voskem (Carbowaxem). Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granulát účinné látky s pevnými nosiči v práškové formě, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, Škroby (například bramborový nebo obilný škrob nebo amylopektin), deriváty celulózy nebo želatina a mohou také obsahovat hořečnatou sůl kyseliny stearové nebo kyselinu atearovou.
Dávkové jednotky pro rektální použití mohou být ve formě čípků obsahujících účinnou látku ve směsi s voskem (Carbowaxem) nebo jirými polyethylenglykolovými vosky. Každá dávková jednotka s výhodou obsahuje 1 až 50 mg účinné složky.
Kapalné prostředky pro orální podávání mohou být ve formě sirupů, suspenzí nebo ernužzí, například obsah^ících od asi 0,1 do 20 % hmoUniutních účinné látky a také obsahují, je-li zapoořebí, takové pomocné prostředky, jako jsou stabilizační, suspendační a dispergační přípravky, ochucovadla a/nebo sladidla.
Kapalné prostředky pro rektální podání mohou být ve formě vodných roztoků obsea^^^h od asi 0,1 do 2 % ^ο^^^ηί^ účinné látky a také ubsahujj, je-li zapoořebí, stabilizační přípravek a/nebo látku půspobcí jako piďr.
V injekcích k perenterálnímu pot^ití může být nosič steeilní, parenterálně přijatelná kappaina, nappíklad voda - zbavená pyrogeirních látek nebo vodný roztok oolyviiyloyrrulddoiLl nebo parente^l-ně přijatelný olej, nappíklad olej arašídový a popřípadě stabilizační přípravek a/nebo látka půso^cl jako pirfr· Dávkové jednotky roztoku mohou být s výhodou uzavřeny v ampplích. Každá dávková jednotka s výhodou obsahuje od 0,1 do 10 mg účinné složky.
K brunchiálníul podání jsou prostředky s výhodou ve formě postřikového roztoku nebo postřikové suspenze. Roztok nebo suspenze s výhodou obsahuje od 0,1 do 10 % ^©^ιο^ηί^ účinné složky.
Dávka, ve které se podávaaí účinné složky, se může měnt v širokém rozmezí a závisí na různých činitelích, jako například individuálních požadavcích každého pacienta. Vhodné orální dávkové rozmezí může být od 5 do 200 mg na den.
Pi ošetřování dávkou aerosolu může vhodná dávková jednotka obsahovat od 0,1 do 10 mg účinné složky- Pi každém ošetření se může podat jeden nebo dvě takové dávkové jednotky.
Farm^ae^L^utieké směěi obsa^ujcí účinné složky se mohou s výhodou zpracovávat tak, že se získaaí dávky v těchto rozmezích bu3 jako jednooiivé dávkové jednotky nebo jako násobky těchto dávkových jednotek.
Ve výsledcích testů v tabulce 1 uvedené dále je udáno, že sloučeniny podle vynálezu maí bruichoUdlataδií účinek, který je pommaljší než začátek irunchoUdljtačního účinku referenční sloučeniny te^utaH^u. Tento pro^l účinku způsobuje, že sloučenina podle vynálezu jsou vhodné pro po^iužtí nejen při samotné n^j^p€^tt^J^i.t^ě udržované terappi, ale také při akutní terappi v kombinaci s iruichoUdlatačiíui drogami, které mají rychlejší začátek účinku. Jako příklady známých bronchosρajmulyУicky účinných sloučenin, které jsou vhodné pro - pocítí v ^ρπ^πθ^Ι se sloučeninami podle tohoto vynálezu se mohou uvést te^utaH^ i^tero!, urciortnalii, s^bu^ma!, tp0nierii, isuortnajii a efedrin.
Tyto sloučeniny maaí iávltddjící vzorce:
CH-CHo-NH-CHn
I 2 3
OH tp0neeгii
HO
CH3 ch-ch2-nh-ch isuortnalii
OH CH3 orciprenalin
ibuterol
носн2 ноСНз ch-ch2-nh-c-сн3
I I он сн3 terbutalin
salbutamol сн3 сн- ch2-nh - с - сн3 ОН СН3
efedrin
V kombinaci se sloučeninami podle vynálezu se mohou také používat dále uvedené bronchospasmolyticky účinné sloučeniny.
CH-CHo-NH-CH
I 2
OH
CH^ cfij ch2
VH>CH,
CH-CH,-NH-C < ~~^~ CH2
I 2 ^CH2-^ 1
OH *
Kombinované farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu společně s další bronchospasmolyticky účinnou látkou s rychlejším začátkem účinku představují další znak tohoto vynálezu.
Ve farmaceutických prostředcích obsahujících kombinaci sloučeniny obecného vzorce I s běžně používaným bronchospasmolytickým prostředkem, jako je uveden shora, hmotnostní poměr známé sloučeniny ke sloučenině obecného vzorce I podle vynálezu je s výhodou od 1:2 do 1:5 a účelně od 1:3 do 1:4.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí známými metodami. Při způsobu podle vynálezu se redukuje sloučenina obecného vzorce V
(V) kde
2
R, R a R mají výše uvedený význam a kde když r1 nebo r2 znamená atom v^ík^ výsledné hydro3V3UUstituenty jsou popřípadě chráněny skupinou chránící hydroxyskupinu a když r6 je vodík nebo skupina chrámci atom dusíky pot^omA je-li* zapotřebí chráiUcí skupiny se nahradí vodíkem.
Jako příklady skupin, které se mohou použít pro ochranu hl<i^ro:Чrsubstiiueiiů ve zbyt1 2 cích R a R* , se uvádějí běžně používané skupiny chrániči hydroxyskupinu, které jsou snadno nahraditelné vodíkem, jako například alkalové nebo acylové zbytky neob8thhžjcí více než 5 atomů uhíku nebo mono- nebo bicykloaralkylové skupiny neobs^^ící více než 11 atomů uhlíku, jako je Senzyl nebo mβtirlniatyl·
Jako příklady skupin, které se mohou používat pro ochranu atom dusíku amino skupiny, mohou být jmenované chránící skupiny., jako mono- nebo Sicyklické ara^-kylové skupiny obesahujcí nejvýše 11 atomů uhlíku, jako je Senzyl a meethlnnatyl.
Redukce se může provádět známými metodami za pouužtí například paládia na uhlí nebo iatržlmSorhydriiu.
U výroty takových sloučenin oděného vzorce I, kde R1 znamená vo^k.je tře^ rozumět, . že výchozím materiálem je 3,5-iiзustiižuovaiá sltučenina, kde zSytek -or1 neto od^^ádaící 7 7 je skupina chránncí hydroxyskupinu -OR* , kde skupina R * je běžně používaná skupina eh^(^nic!( jako je uvedena formou příkladů výše, která je nahrazena vodíkem ve stupni, kde se je-li zbýv v Jící ehránneí skupiny nahrazuuí vodíkem.
Výhodná skupina chránící ^^^^skupinu je Se^z^ Ten je také výhodná chránící skupina pro atom dusíku aminoskupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I takto získané se štěpí, je-li to zapotřebí za jejich optické ^omeTy. Podle pořeby se sloučeniny obecného vzorce I také převáděl na tarmaceuuicky přijatelné s^oi.
Meziprodukty používané u metody uvedené výše jsou v některých případech nové sloučeniny. Sále bude ilu8toováit, jak se meelproducty mohou vyrcos!. Všechny reakce uvedené pro ilustraci jsou známé a pro zjednodušení budou různé možné způsoby výroby meeiproductů ilus dovány zvláštními příklady. Přitom se snadno porozumí, jak se tyto zvláštní příklady mohou po^už^ k výrobě jitých meziproduktů, které mohou být potřebné pro výrobu jitých konečných sloučenin.
Ve vzorcích uvedených dále se Senzylový zbytek označuje symbolem Bz.
Způsob výroby meelproduktů:
Způsob 1
Stupeň I
CH3
I 3 -CR-IJIC-CR
Bzl CH3 т/е * h2
CH3 ch2-nh~c-ch3 ch3
Stupeň 2
CH3
CH3COOH nebo CF3COOH
C-CHjNH-C-CHg Снз
Způsob 2
| CH3 ? | |
| ’Ч O ^N-C-CI --—-o z' pyridin | >-é CH3 |
| CH3 | Qh 'pN-C-O CH3 & |
B5 dioxan
Výchozí látka obecného vzorce kde
R, R 1 , 2 a R6 mají význam vymezený
Vynález z obecnějšího hlediska
výše, je nová sloučenina.
ilustrují příklady uvedené dále.
Příklad
Způsob výroby h/drochlor^u 1-Lbds-Cl^-NjNfdimetty^a^amo^o^yOfe^jQ-^-tter.hbuyyamnoethanolu
Roztok 78 g bis-3*i5*-(NjN-fioetthrlkarbamoyloxy)-2-(N-beepyl-terc.butyl)aoinoacetofenonu ve 300 O. ethanolu se hydrogenuje v Parrovj přístrooi v příoomnoosi 25 OL benzyl.chloridu a 3,5 g 10% palladia na uhH. Doba hydrogenace činí 24 hodiny za tlaku 345 kPa a tepLoty 50 °C
Katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v isopropylalkoholu, filtruje a k filtrátu přidá diethylether, aby se vysrážela sloučenina uvedená v nadpise. Identita získaného tiUulního prodUctu je potvrzena pomocí NMR. Výtěžek 46,5 g.
NMR delta ppm: 1,3 9H(s); 3,0 12H (d); 3,2 2H (m); 4,6 (DOH)j 5,0·1H (q); 7,0 3H (m) (DgO)
GCJMS 99,8 % : 8,8 % Cl : 8,8 %
Vysokoolaká kapalinová chrornaaogrraie: 100,0 %
Bis-3 ',5 *-(Ν,Ν-diaetíylkarbaaoylóχy)-2-(N-benzyl-terc.brutyl)aatóaace,tffenon použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
la) Způsob výroby bit-3,5-(N,N-dimeííyr0atbaaaoyloxy)acetoeenonu
K roztoku 152 g 3,5-dilyrdгo]yacetofenktu v 700 ml suchého pyridinu se přidá 280 ml . N,N-diaethylkarbaaoklchhoridu. Smě3 se míchá 18 tadin za teploty 60 až 70 °C a po odpaření za sníženého tlaku se odparek zpracuje se směsf diethyletheru a vody. Vodná fáze se extrahuje dietíyleíeeeea a potom spojené diethylehlierové fáze se promj vodou a suší síranem hořečnatým. Po odpaření se odparek rekrystalizuje ze sm^s^i isopropylalkoholu a petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C. Idennita ^taiAtu je potvrzena pomocí №. Výtěžek 180,4 g. '
NMR delta ppm: 2,6 3H (s); 3,1
12H
1b) Způsob výroby bis-3*,5*-(Ν,Ν-diaetylkarbaaoylóxy)-2-broaacetófenónu
K-roztoku 180 g bit-3,5-(N,N-diaeí}yr0aaraaaóylóxy)acetofenonu získaného ve stupni 1a) v 700 . ml dioxanu se přikape roztok 31 ml bromu ve 200 ml dioxanu. Směs se míchá za teploty 35 °C 'po dóbu Jedné hodiny. Odparek získaný po odpaření za sazeného tlaku se rekrystáliz^ je z® směsi isopropylalkoholu a petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C. IdenUta produktu je potvrzena pomoci NMR. Výtěžek 174 g.
NMR delta ppm: 3,1 12H (s); 4,5 2H (s); 7,4 3H (m) (CDCC--, TMS)
/.
1c) Způsob výroby bis-3*,5 *-(N,N-dimethy-karb8moyloxy)-2-(N-benzyl-terc.butyl)aminoBcetofenonu
K roztoku 5,6 g bromacetofenonu získaného ve stupni 1b) v 75 ml acetonu se přidá roztok 4,9 g N-benzyl-terc.butyaeminu ve 30 ml acetonu. Směs se refluxuje za míchtání 18 hodin, poté fiiruuje a odpa)í za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v diethyletheru, přidá se petrdd^r o tepLot^ě varu 61 až 70 °C a vznilclá žlutá sraženina oddfltruje. Po promlí vodou a potom směsí isopropylalkoholu a petroletheru v poměru 1:1 se dostanou bílé krystaly. Idennita produktu je potvrzena pomocí NMR. Výtěžek 4,6 g.
NMR delta ppmí 1,2 9H (s); 3,1 12H (s); 3,9 2H (s); 4,0 2H * (s); 7,3 8H (m) (CIDC3, TMS)
CH^ ctfj
O
Příklad 2 Způsob výroty 12[3|-(NN2dimnth)lkareamoyloo,r )-55l·2ydroxyflnnzl-2('tent.bbuylaminoethanolu
a) Způsob výroby tydroclhLoridu 3*-enzzylcxy25(-(N, N-d0mnt}yCkaebamoylc:χy)-22N-eenzylterc. -butyaminoacetof enonu
K roztoku 9,1 g 3-eenzyloχy252’(N,N2dimnthylkabbamoylcχy)acntone.nozu ve 150 ml acetonu se přidá 7,5 g aminu v 50 Ol acetonu. Směs se ·míchá za reflixu 4 dny a potom se odppří. Odparek se rozpustí v diethyletheru a sraženina hydrobromidu N-be^zl-terc.(butylaminu (o ^тикю!! 5,5 g) se odfltruje. K fi^irá^tu se přidá 2 N kyselina chlorovodíková a · etherová fáze se odloží. Vodná fáze se neeuralizuje 10% roztokem shliδiřazs sodného a extrahuje diethyletheeem. Etherová fáze se suěí síranem hořečnatým a fitruuje a potom se dysseí etherickým roztokem nШLorcvodíku. Vysrážený hnědý dej se oddděí a rozpustí v 25 Ol ethanolu. Sloučenina uvedená v nadpise se krystalizuje po přidání ^п^Пп^™ k ethanoicckému roztoku. Menita produktu je potvrzena pomocí NMR. Výtěžek 5,3 g.
NMR delta ppm: 2,05 9H TMS)
13H (m), (UDC3,
b) Způsob výroby ýdrochloridu 1-£з-(N,N-dioertyy.karbamoylo:or)-5-hyOrooχfertl]--2teгe.— -nutylaoinletУanlls
Roztok yodrochhoriru 3 * -benzylo:xo-5 *-N,N-dimetlyOkarbaaoyloox-2-2t-benenlot.etr.-tbutylaminoacetofenonu, získaného ve stupni a), v 75 OL ethanolu se hydrogenujt v рМЛоопо^!
g 10% palladia na uh.í za teploty míst-nooti a tlaku 380 kPa po dobu 18 hodin. Katalyzátor se llriltrujt a filtrát odpaří do sucha. Odparek se ^krystalizuje ze směsi islprlppOalkoholu a diethytetheru. Identita sloučeniny pojmenované v nadpise je potvrzena pomocí NMR. Výtěžek 1,6 g.
GC1M-: (di-TMS-tdrivát) 99 %
VysoooHaká kapalinová elhtlmatolrrfir:
NMR delta ppm: 1,40 PH (s) (d2o) %
3-BentyO<lχo-t5-(N,N-dioet,Уolkarbaooyloxy)aertlfenon pouuitý jako výehozí látka, se vyrobí takto:
2a) Způsob výroby 3-nenzyllxo-5-(N,N-rmetУolkerb80oyloxy)aertof enonu
K roztoku 9,7 g 3tnenzyllxy-5tlydгoxyaeetofenlnu v 200 m. pyridinu se přidá 5-?5 mt dioeetyO.oernamoylceyoriru. Směs se Sle míeM za teploty 60 až 70 °C po Sta 18 todi^ potom se odpaří do sucha a odparek se rozdělí mezi Г1г-Уо1г-Угг a vodu. Odpařením etherové fáze se dostane ilutý olej, který se čistí sloupcovou clytlmot0lraffí (na silkkEgetu 60) za použi•tí směsi ^^lhrmme^anu a ^гоШ1^ o teplot1 varu 40 až 60 °C v poměru 8:2 j^o elučnílo činidla. Výtěžek 11,3 g.
NMR delta ppm: 2,55 3H (s); 3,10 6H (s); 5,10 2H (s); 7,30 8H (m) (CDC-, TMS)
2b) Způsob ' výroby 3*-nenzyloχo·t5*-(NiN-dioetУylkarnεmoyloxy)-2-bloπloaertof enonu
K roztoku 11,3 g 3tnenzyllxy-5-(N,N-riort1ylkaгbaooyloχo)aertlfenonu, který se získal ve stupni 2a), ve 150 ml divanu se přikape 1,8 ml bromu v 50 ml dioxanu. Směs se míchá za teploty místnou! 1 hodinu a poté se odpe^í. Odparek se rozpětí v rirt1ylrt1ris a zpracuje s aktivním uitím. Po filiaci se fiirrát odpaa-í a odparek ^krystaluje z islprlpylalOllolu. ИтШе produktu je potvrzena pomocí NMR. Výtěžek 7,9 g.
NMR delta ppm: 3,10 6H (s); 4,40 2H (d); 5,10 2H (s); 7,2 8H (m) (dDR, TMS)
221645
O é-CH2-Br
Příklad 3
Způsob výroby hydrochloridu 1-^^'-bis-dí-etlylkarbamoyloayJfeiylj-S-terc.-butyliMiiinoethanolu
k) Způsob výroby tyddocctoridu 3*,5*-bS3-(Neetlylkrbkamyyloxi)-2-N-bennyl-terc.butil£minyacetofenonu K roztok 8,0 g 3*,5*rbs s (Nietlylkarkamoiloji))22rryomkCityfenynu ve 100 O. kcitynu si ridá 7,0 g N-benzyl-terc. butylaoinu. Směs se riflxxuji 18 hodin. Během reakce vzniklý a vysrážený hydrobrooid N-belzyl-tlrc.)butykaoinu (41 g) se oddlužuje ·в filtrát otyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Filtrát se odpakí dosuchř в sloučenina uvedená v nadpise se izoluje sloupcovou clh·omotyyrakfí (ne Silllckgelů 60), přUeož ge jako eiuentů použije
1. sO^sii erch hor raut henu в eehknolu v poměru 2:1 в
2. samotného ethanolu.
Sloučenina uvedená v nadpise se eluuje do eehanolové frakce в r^rys tetuje ze směsi eehsnolu в ΗΗ^Ιι^ι^. T^dennite produktu je potvrzena pomocí NMR. Výtěžek 0,3 g.
NMR deUs ppm: . 1,2 6H (e); 1,6 9H (S); 3,3 6H (o); 4,2 2H (o) ; 4,9 2H (s); 7,4 8H (m) (CD-jOD, TMS)
O
CH3CH2-N-CH
CH3CHrN-C-0 ΰ H H O
CH3 C-CH3
C H3
b) Způsob výroby hУ<d’ychtyridž 1-)£3*,5*-ris-(N-lthllkkrraooylyoy)ferzyJ-2-tlrc.-ržtylaoinylehanylu
Ryztol 0,3 g aminoacetofenonu v 50 ml oethanylu se hydrogenuje v přioomnaosi 0,1 g paládia na uh.í za tlplyel oístnassi в Halu 345 lPs po dobu 18 hydin. Katalyzátor se odd^^uje в fiKá odpaří do sucha. Odparek se rozpusí v issprspylkllsholž в přidá dilttyllthlr, aby se vysrá^ls sloučenina pojmenovaná v nadpisu. MhZUs získaného eieulního produkt je podržena pomocí NMR Výtěžek 0,18 g.
GCMS: TMS deriváe
NMR delU ppm: 1,2 6H (e); 1,5 9H O; 3,3 6H (o); 5,3 1H (oj; 6,1 2H (e); 6,9 3H (o); (CIXCp TMS) ,
Vysokotlaká kapalinová ihromařeyrrkil: 98,4 % ‘2рол эл jisndzoj as jue^edpo в JupAOJ^xxjpo od ^ua^syz pap) ‘ИЦП 8U e-ppeipad $01 2 ζ'ο nsoumoij^d л итроц gi nqop od эо Aoideq. až bjx £V£ п^вц ez арпиаЗодрАр as ηγοχίθίπβ χιπ a nuouajoiaoBoupnB -(XÁ^nqoT^j?oiXzuaq-.N)“?-(^x°T^omsQ‘ie3IT^41amTP-N<N)-^\C-sTQ прргорролрА] 3 6‘? 3[O1ZOH rr[OU -Bq%aouTmatÁ%nqoixÁo-3^tÁuaj(Áxo’[^omaqjQ4TA{^9inTp-N<N)-^ ζ \C)-spf]-· n^pjins Áqou/řA qosipdz ^гНЭ-Э-У> H 0 Ό-3-Ν-*Η3εΗ3
O (swi ‘стоаз) í(p) нг 9'l í(b) Hi ε*ζ í(^) иг sc‘s !(s) нг $р‘р !(<) н> c‘f !(i) H9 г* i гшаа «птэр ним •Э £*91 З[эт£л ’ШШ Jtoomod •euazjAiod ар η%χηρο*ιά в^хгиарх *nxoqo5[exZdoadosT z apnzppe^sAix as ^ajedpo *j.jedpo as raoqod в nuxpoq l hsouosým Á^oxdaq ez pqojm as s§mg -пивхохр pn ooi ал nmoúq pn £‘£ 9PT«ř<l эв ‘пивхотр pn ooc ал ‘(eg pidtns ал u^sjz x^q £ia%3[ ‘nuouajo^aoe 9 t‘6l njpoizoj χ nuouajo%aoBmojq-S“(^3COT^o°ieQ‘xe3lTj^4Íe“N)“BTQ“/ΰ\C qoepdz (q£
ϊϊζ ε
0-3'Ν-ζΗ3εΗ3
H 0-3-N-lH0cH0
O (shi ,ετοαο) (p) нг 9‘l í(b) hi t‘L í(%) нг et‘í !(<Ъ Ht 5C‘C J(s) нс 9‘г Чг) Н9 г*1 :ш<И β·ιτ»Ρ ниш •Я >‘6l *НЮ1 joomod Buaz.iAq.od ар nq.3{npojd θ%τρΐθρχ •nxoqoxxBXÁdoudosT z apnzfpiq.sAx3[a.i as xajedpo ApojxeqsÁux *j4Bdpo moq.od в полозу ролодохчо nouxxasjftJ nougpa^z apAnoud as ezpj ^Aomaojojopio *прод в umojojopío χζβηι jxspzou as 5(ajedpo ‘j^edpo as moq.od в ufpoq gt oQ o£ iCq.opIaq. pqopn as s§mg 'n^pu -.аАзовтхАцэ pn g‘gi ppf^d as nuxpxjjfd pn OOČ θΛ nuouajoiaoejCxo.ipAnP-^C 3 ζί п^о^год χ nuouajoiaoB(AxoxjCotnBqjBj[XjCq^s-N)-STq-^<f ^qo^^A qospdz (B£ :ο%5(8Ί jqo^XA as ‘bu -Tuajnois jzoqo^A оз{вр xx^nod es £да%з( <uouajo%ao8(mojq-g-iCxoxÁotnBqjB3[xA[q.e-N)-sxg-^ ς* £
í v
O- 3—Ν*Η3εΗ3
H
O- O-N^H3CH0 б*91гг •Я Х®?$г£л *Н1Ш joomod euazaAyod ар Zuyuejnoxs вуууиарх ·ηα -áqyaxZqyayp в nyoqosnexZdoJdosy yspms az apnzyyaysZ.n[ sfsjadpo а aqonfi op y^adpo ypjyyyj as ηαοχρζΖχβχβ^ yupAoayyyjpo од ’ухчп au eypaxxad %oi % ζ*0 yysoumoyj^d л uypoq 91 nqop od Do gyoyday T<d вдз[ 09C «χβΤΙ ez apnuaSoapZq ©s nxoueqya pn oo l ΘΛ nuouajoyeoeouy®BxZy -nqoysfZof yZqiam-i )-xXzu®q-N-2-Zxox£o®aq.X83(xZ4y8®yp-N‘Nχ-syq прудохцоодрХч ^oyzog nxouBqyaouymsxZynq -охз[Хо(хА(г®ш-Р)-г- xXU®j(/bcoxÁourequB5ixA4i®mTP-NťN)-/C)-eTQ -l npyaoxqoojpZq Xqoa^A qospdz
*(») H8 6‘L !(ш) HS í(P) H2I ‘So‘C !(®) H2 8*2 !(®) Ht 0'2 :ndd Β^χβρ (Чмо) SUN •HHN jaomod ausZiiA^od вр ηχχηροαά B^yyuapy ·ηχρχjedeni oqp^oyyeye&ni 9 б‘г θβ pxsyz в Τ·ΓθΦ?ο moyod as asydpeu л поиэралп nuyuajnoys jojpnqesqo аэ^адд ‘втруиуа oqyupnya озрэР 1 τοί пд$шоб a nxoqo^xayZqya 8 пивчуашдохчэуду убршв yyyjnod 8z 09 ηχθ985[χχχ© ви yyjbj9oуашодцо χχεχδ e nmaojojoyqo л yysndzou as β^χρχ рив^бух '8 ζιζ JUJ2 3(®?8í£a *njaqxaxiCqq.a в пиоувэв ysgms az appzyyey -s&ni as £ι®%3ϊ ‘рауо £Р$иц aueysop as пз^оузод очряоудецгэ jua^edpo од ‘2 Hd Аоироц auqpsop -au as ρηηορ прудохчоодрХц ^о^зод ^οχχουβμχβ рлрру^а moyod as nqoyzoj пшрзрудачх® χ -пд -aqyaxiCqya mpqons л yysndzoa ^a^edpo as eqons op yua^edpo в уовдууу^ oj ’иуроч 91 уирцоу® ez apnxnxjaj as nuoyaoe oqpqons χ® OČI θΛ nuy®BxXynqoxxZoxZzuaq-N (χο® £20‘0) & ťt в nuouajoyaoB®oaq-g-(AcoxÁo®aqae5ixA(ia®yp-N<N)-^£\f-syq (χο® Сю‘о) * бЧ 3[Ο%ζοη nuouaj
-o%ao8ouy®8(x£%nqox3pCoxÁzuaq-N)-g-(XxoxXo®Bq.i85ixAna®xp-.N< ;N)-, ς* д-syq ^qoj^A qospdz (efr :ο%5|Βχ jqouiCA as ‘взцрх jzoqo^A озрр xyjnod as £x®%5( ‘nuou
-ajoyao8ouT®e(xÁ%nqoxj[£oxÁzuaq-N)-2-(AcoxXom8qje3{xAnB®i:p-N<N)-, C-eTq рудохчоодр^н
Z/l <Q>-fí|-*H3-H0
HO
•(ш) НС 56'9 !(β) Hl S6'> í(H0d) 09‘t 4“) Hl 594 !(ш) Htl 00‘C !(в) H9 50'2 :ш<И βιτθΡ (οεα) ΗΪΙΝ « ί'86 : _*0S чвоигошц рлориртош pusijod/л Θ8 цвррг : (S1N) SHIO •9 i ·ΗΚΝ joomod виагдлуос! sp n^qnyoud B^yyuapi ·ηχο4θ5ΐχ8χΛάο.χάοεχ z epňzyxays
-^д^ад as £i®ij[ ‘^auedpo £jjoyxeysZj5{ pjjsyz as yua^adpo од ·ς*ς ©d Zyoupoq yuajaeop op ?e pAoujs ZuyxasZ3( з[оугод Z^oyxoueqya pAppy^d в nyoueqy© a yysndzoa xajadpo as jua^edpo од •majceqyaxZqyayp арпцадуха moyod в oqpupos nuByyjyyqn шэз[оугод pj 1 вирлозухв^хвз ayÁq рдэух >2
Vysokotlaká kapalinová clrcmottoraait: 98,9 % čistota.
Cl vyp.: 8,5 %, Cl nal. 8,4 %
NMR (D.O) delta ppm: 1,50 3H (s); 2,10 6H (m)j 3,08 14H (m); 4,70 (DOH); 5,08 1H (m); 7,08 3H (m).
O
Hy!roohhorid bis-3*,5 *-(N,N-diotthylkarbaooyloc)l22N-bbtiyl-( 1-oet^lrl)cyklobžtyl(oiioacetofenonu, který se použil jako výchozí maateiál, se vyrobí takto:
5a) Způsob výroby hydrochloridu bis-3*,5 *-(N,N-dimethllkarbanobl<иχr)-2-N-benzylr( 1-ι^)^1)“ cyklcbutylaoiIlcacetofenoiu
Roztok 6,7 g (0,018 mol) bit-3*,5*-(N,N-diottlylkεrrbaooyloxy)-2-bromacetofencnu a 6,9 g (0,039 moo) N-beniyl-1-meethrlcyklbbutylaminu ve 100 ml suchého acetonu se vd*í pod zpětným chladičem 18 hodin. Reakční směs se filtuuje a filtrát odpaaí do sucha. Odparek se r^ozpi^s^t^zí v dieth^l^et^heru a k roztoku se přidává tthanobický roztok chlorovodíku až do dočažení hodty pH 2. Provede se odpaření a odparek se rekrystalizuje ze emmel ethanolu a ^ethyl-etheru. Idennita produktu je potvrzena pomocí NMR. Výtěžek 6 g.
NMR (CDC-) delta ppm: 1,75 3H (s); 2,0 4H (m); 3,15 14H (m) ; 4,67 4H (m);- 7,68 .8H (m);
Násseedíící příklady ilustrují jak se sloučeniny podle vynálezu mohou vpraait do farmaceutických prostředků.
Příklad - 6
Aerosol pro inhalace
Hrádoodor^ 1-[bis-3*,5 *-(N,N-dimeet^karbamoyloiqr )f f^^ -2-N- terc. -bžtylaoinctthanclž noopč (Miglyd ® ) pr^elant (yrigen ® 11/12/113/114) do
0,75 g
0,00 ' g
100,00 g
Příklad 7
Tablety
Každá tableta obsahuje:
| Hydrochlorid 1 -£bis~3 *,5 *-(N,N-dimethylkarba- | ||
| moyloxy )f enyl] -2-N-terč.-butylaminoethanolu | 6,0 | mg |
| Kukuřičný Škrob | 25,0 | mg |
| Laktóza | 206,0 | mg |
| Želatina | 1,5 | mg |
| Mastek | 10,0 | mg |
| Stearan hořečnatý | 1,5 | mg |
250,0 mg
Příklad 8
Cípky
Každý čípek obsahuje:
Hydrochlorid 1 -£bis-«3*,5 '-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)f enyl] -2-N-terc.butylaminoethanolu Askorbylpalmitát
Čípkový základ (Imhausen H) do
6,<0 mg ,0 mg
000,0 mg
Příklad 9
Sirup
Hydrochlorid 1-[bis-3*,5z-(N,N-dimethylkarbamoyioxy)fenyl]-2-N-terc.-butylaminoethanolu 0,060 g
| Tekutá glukóza | 30,0 | 8 |
| Sacharóza | 50,0 | 8 |
| Kyselina askorbová | 0,1 | 8 |
| PyrosiřiČitan sodný | 0,01 | 8 |
| Dinatriumedetát | 0,01 | 8 |
| Pomerančová esence | 0,025 | 8 |
| Zkoušeně barvivo | 0,015 | 8 |
| Čištěná voda | do 100,0 | ml |
Příklad 10
Inhalační roztok:
Hydrochlorid 1-[jbi8-3/ l5*-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)fenyl]-2-N-terč.butylaminoethanolu 0,75g
Pýrosiřičitan sodný 0,10g
Dinatriumedetát 0,10g
Chlorid sodný 0,85g čištěná voda do 100,00 ml
Příklad 11
Roztok pro rektální podání:
Hydrochlorid 1-[bis-3', 5(N,N-dime thylkarbamoyloxy)fenyl] -2-N-terč.butylaminoethanolu fýrosiřičitan sodný Dinatriumedetát
Sterilní voda do • 6,0 mg
1,5 mg
0,3 mg
3,0 ml ··
221645
Příklad 12
Sublinguální tablety:
Hydrochlorid 1-[bi s-3 *,5 *-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-
| fenylj-2-N-terc.-butylaminoethanolu | 3,0 | mg |
| Laktóza | 83,0 | mg |
| Agar | 5,0 | mg |
| Mastek | 5,0 | mg |
| 100,0 | mg |
Příklad 13
Kapky:
Hydrochlorid 1-Qbis-3 *,5z-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)fenyl]-Ž^N-terc.butylaminoethanolu 0,60 g Kyselina askorbová 1,00 g Pyrosiřičitan sodný 0,Ю g Dinatriumedétát 0,10 g Tekutá glukóza 50,00 g Absolutní alkohol 10,00 g Čištěná voda do 100,00 g
Příklad 14
Tablety
Každá tableta obsahuje:
Hydrochlorid 1 -[jbis-3 *, 5 * -dimethylkarbamoyloxy)-
| fenyl]-2-N-terc.-butylaminoethanolu | 6,0 mg |
| Sulfát 1-(3^,5 '-dihydroxyf enyl).-2-terc. - | |
| -butylaminoethenolu (terbutalinu) | 2,0 mg |
| Kukuřičný škrob | 25,0 mg |
| Laktóza | 204,0 mg |
| Želatina | 1 ,5 mg |
| Mastek | 10,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 1 #5 mg |
| 250,0 mg |
Příklad 15
Tablety
Každá tableta obsahuje:
Hydrochlorid 1-£bis-3*,5 *-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-
| fenylj-2-N-terc.-butylaminoethanolu | 6,0 mg |
| Sulfát alfa-(terč.) butylaminomethyl-4-hydroxy-m- | |
| -xylen-alfa*-diolu (selbutamolu) | 2,0 mg |
| Kukuřičný Škrob | 25,0 ing |
| Laktóza | 204,0 mg |
Želatina
Mastek
Stearan hořečnatý
1,5 mg
10,0 mg
1,5 mg
250,0 mg
Příklad 16
Tablety
Každá tableta obsahuje:
Hydrochlorid 1 -[bis-3 *, 5 *-(N,N-dimethylkarbemoyloxy )-
| fenyl]-2-terc·-butylaminoethenolu | 6,0 mg |
| Hydrochlorid 1-(3 *,5 *-diisobutyryloxyfenyl)-2- | |
| -(terč.-butylaminoethanolu (ibuterolu) | 2,0 mg |
| Kukuřičný škrob | 25,0 mg |
| Laktóza | 204,0 mg |
| Želatina | i ,5 mg |
| Mastek | 10,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 1 ,5 mg |
| 250,0 mg |
Příklad 17
Tablety
Každá tableta obsahuje:
Hydrochlorid 1-[bis-3 *, 5 *-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)-
| f enyl]-2-N-terc. -butylamino ethanolu | 6,0 mg |
| Sulfát 1-(3 \5 *-dihydroxyfenyl)-2-(isopropylamino)- | |
| ethanolu (orciprenalinu) | 2,0 mg |
| Kukuřičný škrob | 25,0 mg |
| Laktóza | 202,0 mg |
| Želatina | 1,5 mg |
| Mastek | 10,0 mg |
| Stearan hořečnatý | 1,5 mg |
| 250,0 mg |
Příklad 18
Sirup
| Hydrochlorid 1-£bi s-3', 5 *- ( N,N-dimethylkarbamoyloxy)- | ||
| fenyl] -2-N-terč·-butylamino e thanolu | 0,080 | g |
| Sulfát 1-(3 *,5 *-dihydroxyfenyl)-2-( terč.-butylamino)- | ||
| ethanolu (terbutalinu) | 0,020 | g |
| Tekutá glukóza | 30,0 | g |
| Sacharóza | 50,0 | g |
| Kyselina askorbové | 0,1 | g |
| lýrosiřičitan sodný | 0,01 | g |
| Dinatriumede tát | 0,01 | g |
| Pomerančová esence | 0,025 | g |
| Zkoušené barvivo | 0,015 | g |
| Čištěná voda do | 100,0 | mi |
FaroojcOogické testy
A. Trvání sérové hladiny terbutalinu po podání sloučenin podle vynálezu nejne8tetiovjaIým psům
Testovací metoda
Pět psů (biglů, samců o hamounsi 13 až 18 kg) se opakovaně pouuilo ke studiu, přičemž každý pes se pouuíval nejvýše jednou za týden. Zvířatm se odepřela strava noc před pokusem, vodu dostávala dle libosto. Testovaná sloučenina se rozp^stla v 8 ml destUované vody a vpravVla do zadní částo taamy za pooušií injekční stříkačky a krátké trubičky. Po orálním podání následovalo vypláchnul 8 ml vody.
Krev se odebírá z žíly na zevní straně předních končetin za pov^žtí evakuovanzch trubiček. K vzorkům se přidá esterázový inhibitor diisoprlppУfljofotfSt (DFP) a vzorky se odstřeďuuí (za tepoty +5 °C). Pomocí botové fragmen^^aficto ana^ticto metody se stan^ o^^sv! terbutalinu v plasmě. Sérová hladina terbutalinu ukazuje stupen br,oncUltpjsmolytického účinku testovaných sloučenin.
Mnnossví testovaných látek, které se má podat se'volí tak, že hladina terbutalinu odpovídá získané sérové hladině a shledává se účinnou ne pacientech při кlnnOcééo pot^žtí, to jest když úroveň terbutalinu je alespoň 2 ng/ml séra po 6 až 8 hodin. Dávky testovaných sloučenin podle vynálezu se volí tak, aby získaná sérová hladina terbutalinu odpovídala přibližně sérové hladině získané po pH ání samotného terbutalinu.
Výsledky testů
Výsledky testů jsou uvedeny v tabu^lce 1 dále, kde je uveden Časový průběh sérové hladiny terbutaLinu u testovaných zvířat. Každý sada sérových hladin je výsledkem testu na jednom psovv. Úsek časového rozpětí představuje interval, kde se získá klinický účinná, sérová hladina terbutalinu. Tak omezený interval představuje klinicky vhodné trvání účinku testovaných sloučenin.
Tabulka 1
Sérové hladiny terbutalinu v ng/ml po pen^lním podání terbutalinu a různých jeho esterů psům
Sloučenina č.
11
Testovaná sloučenina
OH
I
CH-CH2-NH-C(CH3)3
сн, o
H N-CCH3
H (terbutalin, referenční látka)
u
N-C-
pokrečové ní tabulky 1
Množství podané testo-
| vaoé sloučeniny (mg/kg) | 0' | 0,03 | 0,6 | 1.0 | ||
| DosaSeoá sérová hla- | 1 | 5,7 | 4,8 | 0,5 | 10,3 | |
| dine i el-bžtiliož | 2 | 13,7 | 2,9 | ΤΣ | - | |
| (og/ml) | 3 | 9,2 | 2,4 | 4,0 | ιο,ο | |
| (hodiny po podání) | 4 | 6,1 | 2,2 | 7,3 | 9,4 | |
| 6 | 3,4 | 1,9 | 8,0 | 6,7 | ||
| 8 | 2,2 | (nestáno) véoo) | 7,1 | 5,0 | ||
| 12 | 1,1 | (nestanoveno) | 5,5 | 3,1 | ||
| 16 | 0,8 | (ne- | 3,8 | 2’0, | ||
| stanoveno) | ||||||
| 24 | 0,35 | (ne- | 1,9 | 0,9 |
stanoveno)
Z tabulky 1 je zřejmé, Se testované látky podle vynálezu mají sérovou hladinu 2 ng/ml nebo více po 16 hodin i déle. Referenční sloučenina terbutalio postytuje odppoíddaící hladinu séra asi 8 hodin, co je trvání běSoě dosahované při kinnCkéém poožStí terbutalinu.
B. Bronchooilatačoí účinek sloučenin podle vynálezu jako takových
B1. Test in vitro na izolované prúdušnici morčete
Testovací metoda
Průdušnice morčete se vyoperuje, spprálovitě nařízne a přenese do 10 ml ústrojná lázně obsaahjící Krebsův roztok (37°) a provzduěňovaného karbogenem. ErůduSnicové Silky se stéíhoou p^obeoím (4·10”® mo^ty pllokarpiou, přieems se dosátoe oapptí asi 1,5 g. Isomeerický záznam se provádí za poožStí převáděče (FTO3) a polygrafu (Grass 70). Před podáoím testované sloučeniny se přidá k lázni esterázový inhibitor eserio v konceniraci I.10“6 moo/1. Koncentrace testovaných s^atancí’ která působ,í 50 % uvolnění (SRq) prúdušnic staSeoých účinkeem pilokarpiou se zaznamená, stejně jako zesílení 'nebo potlačení vlivu testovaných látek podle vynálezu oa relaxační účinek terbutaliou. U tohoto posledně zmíněného testu se svalový preparát předem oSeeří testovanými sloučeninami během 5 minut předtím, oeS se zaznamená odezva oa terbutalio.
Výsledky testů
Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 2 dále.
Tabulka 2
BronchodilataČní účinek na izolovaný průdušnicový sval morčete
| Sloučenina č. | Testovaná r’o ' β- r2oZ | sloučenina OH -CH'CH2-NH C(CH3)3(lO“7mol/l) | Koncentrace testované substance způsobující 50% relaxaci průdušnice (EC50) | Počet testů | Zesilovací nebo potlačující účinek testované látky na bronchodilatační účinek terbutalinu |
| R1 | R2 |
2,l±0,5
H (terbutalin, referenční látka)
CH3 >200
Žádný
Z tabulky 2 vyplývá, že testovaná sloučenina obecného vzorce I nezpůsobuje žádný bronchodilatační účinek.
Nepozoruje se tedy žádný zesilující nebo potlačující účinek testované sloučeniny obecného vzorce I na bronchodilatační účinek terbutalinu.
B2. Břonchospasmolytický účinek testovaných sloučenin po orálním podání morčatům
Testovací metoda
Ke studiu se použije samců morčat kmene Dunkin-Hartley o hmotnosti 150 až 200 g. Zvířata se nechají o hladu 15 hodin (přičemž vodu dostávají dle libosti) před podáním testované sloučeniny nebo vehikula (kontrolní stanovení) žaludeční sondou. Ke stanovení příslušného časového období mezi podáním a vystavením histaminu se vytvoří maximální plasmová hladina terbutalinu dosažená hydrolýzou daných promotorů terbutalinu. Tak vzorky krve (v predexperimentálních sériích) se shromáždí od morčat různé v době po podání testované sloučeniny a plasmová hladina terbutalinu se stanoví hmotovou fragmentografickou analýzou. Pík terbutalinu v plasmě se zaznamená 50 až 60 minut po podání a tato doba se zvolí jako doba začátku vystavení histaminu.
Histaminový aerosol se vyrábí pomocí rozprašovače (íSird inline nebulizer) z roztoku obsahujícího 0,02 % hydrochloridu histaminu a 3 % glycerolu. Ochranný účinek se hodnotí podle zdržení s jakým se objeví známky nedostatku kyslíku v tkáni na zvířatech ošetřených drogou. Z kontrolního stanovení více než 90 % vykazuje dýchací potíže během 3 minut při použití aerosolu. Drogou ošetřená morčata bez jakýchkoli znaků vlivu histaminu na dýchání během těchto prvních tří minut se označí jako chráněná.
Výsledky testů
Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 3 dále.
Tabulka 3
Ochranný účinek testovaných látek proti bronchospasmúm vyvolaxým hisaeminem na neanestetizovaných morčatech
| Slou- | Testovaná | sloučenina | Dávka < | chránící 50 % testo- | |
| čenina | я’о | váných | zvířat více než 3 | ||
| č. | OH | minuty | (ED.O) | ||
| < | -ch-ch2-nhc(ch3)3 | ||||
| , r20 Z | |||||
| R | R2 | mg/kg | mmol/kg |
| H | H (terbutatalin, referenční sloučenina) | 0,4 | 1,5.Ю-3 | |
| I | CJk 0 ri N-C- CH^ | CH. O <3 и N-C- CH^ | 2,7 | 6,7.10-3 |
Z tabulky 3 je zřejmé, že testovaná sloučenina obecného vzorce I, vztaženo na motární základ, je méně účinná než referenční sloučenina terbutalin k ochraně testovaných zvířat pron bronchospesmúm vyvolarým hisaaminem.
C, Účinelk testovanýdi sloučenin na izolované srdeční preparáty
Cl. Test in vitro na izolované auuikuly morčat
Testovací metoda
Pro test se poožijí samci moťčaa kmene DurTkn-Haariey o hnoonnosi 400 až 500 g. Po vykrvácení a vyjmutí srdce se aiurikula vyoperuje z vennrikulární čássi a ponoří do Krebsova roztoku (37°) provzdu5ňrvaného ^rbogenem. Rrchlost a síla spontáního tlukotu preparátu se zaznamená přenašečem (Crass transducer FTOO). Do polygrafu (Grass 7D) jsou signály Z isomerického přenašeče vedeny impulsní funkcí z řídicího zesilovače, aby se tachografem zaznanala rychlost.
Esaerázový inhiMtor eserin se přidá v tonceetraci 1.1°“® moVl do úsarojr^ láznS předtím, že se přidá droga určená k testování. Studuje se účinek testovaných sloučenin na srdeční přípravek, tedy jejich účinek na rychlost srdce.(chrrnotrrpní účinek) a jejich účinek na sílu tl^tkotu srdce (inotropní účinek) a jejich schopnost vzájemného působení s terbutaineem.
Výsledky testů
Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 4 dále.
Tabulka 4
Účinek testovaných látek na izolované aiurikuly ze srdce morčat
| Sloučenina č. | Testovaná sloučenina | Účinek na dolovanou aurdulu iootropoí- - chronotropní účinek účinek (relativní hodnoty) | |
| R1O r2o | OH -CH— ch2-nh— c(ch3)3 | ||
| R1 | R2 |
H
H (terbutalin, 1,0 referenční sloučenina)
1,0
n
N-CZ tabulky 4 je zřejmé, že testovaná sloučenina obecného-vzorce I nevykazuje jakýkoOiv chronotropní nebo inotropní účinek.
Možnoot zesílení nebo zeslabení odezvy testované sloučeniny obecného vzorce I na chronotropní a inotropní účinek terbutalinu se také hodnooí přidáním testované sloučeniny k ústrojné lázni o stojné tonceenraci terhutalinu. Žád°ý zeedující nebo zesilující účinek na chronotropní a inotropní účinek terbutalinu se pro testovanou sloučeninu obecného vzorce I nepoozouje.
02. Účinek testovaných sloučenin na srdeční rychlost pst při testu in vivo
Testovací metoda
Pět samců pse bígl o hmoom)osi 13 až 18 kg se opakovaně pouuije ke studiu, každý pes se pouuije nejvýše jednou týdně. Zvířatům se nedává strava noc před experimentem, přččemž vodu dostávají podle libosti. Testovaná sloučenina se rozpuutí v 8 ml destioované vody a zavede do zadní část.! taamy za pouužtí injekční střílcačky a krátké trubičky. Po tomto orálním podání se provede vypláchnuuí 8 ml vody.
Krev se -odebírá z žíly na zevní straně předních končetin za poi^žií evakuovaných trubiček. K vzorkům se přidá esterázový inhibitor diiíopropylfluoífoífst (DFP) a vzorky se odssřeďuuí (za teploty +5 °C). poioocí hmotové fr a^eMografl.cké anatytic^ metody se strano ví onoOiSví terbutalinu v plasmě. Sérová hladina terbutalinu ulkazuje stupen bronchospasmooyticlcého účinku testovaných sloučenin.
Mioossví testovaných látek, které se má podat se vod tak, že hladina terbutalinu odpovídá získané sérové hladí ně a shledává se účinnou na pacientech při kl0nCíkéo poL^žií, to jest když úroveň drtataliriu je alespoň 2 ng/ml sára po 6 až 8 hodin. Dávky testovaných sloučenin podle vynálezu se vooí tak, aby získaná sérová hladina tetrabutalinu odpooídala přibližně sérové hladině získané po podánh samotného terbutalinu.
Srdeční rychlost se stanovuje ítetoííopicíy (pomocí tří stanovení během pětiminutového období) před podáním drogy a před každým odběrem vzorku krve.
Výsledky testů
Reeativní účinek testovaných sloučenin na srdeční rychlost u testovaných zvířat je iUustlovát v diagramu při vynesení vzrůstu srdeční rychlosti měřené při určité sérové koncenirjci te^uta-inu proU logaritmu uvedené sérové koncentrace t-erbu Itali nu. Pouze hodnoty před a nad maximálním vzrůstem srdeční rychlosti se pouužjí. Touto metodou se dostane graf tvořený v podstatě přímkou. Pokud se taková přímka vynese pro každou testovanou sloučeninu, může být zřejmé z jejího sklonu jaký vztah má srdeční rychlost k sérové testované sloučeniny.
Pi tomto testu ‘ se sklon přímky a ^e^deni korelace hodncdí pro referenční látku te^utaUím a pro testovanou sloučeninu obecného vzorce I. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
Vliv testovaných sloučenin na srdeční rychlost psů
| Slou- | Testovaná sloučenina | Testované | |
| čeni- | R1O | rozmezí | |
| na č. | OH | dávky | |
| <ó>- | CH-CH2 | (^/kg) | |
| NH С(СНз)з | |||
| R1 | R2 |
Sklo přímky vzrůstu srdeční rychloU proti logaritmu odpodde^ící sérové koncentrace
Korelační Počet koeficient měření
| H | H (referenční sloučenina) | 0,01-0,1 | 1 ,04 | |
| I | CH, 0 N-í- ch3 | CH7 0 CH3 | 0,3-3 | 0,63 |
0,9598 12
0,9324 10
Z tabulky 5 je zřejmé, že testovaná sloučenina obecného vzorce I způsobuje relativně mnohem menší vzrůst srdeční rych.o^t^i než referenční sloučenina
Klmentář k výsledkům ^^ekologických testů
Nejprve je třeba pozname^t, že sloučeniny podle vynálezu se htΓ0Uyzují v séru a tělesných tekutinách za vzniku sloučeniny te^utaUím, která potom působí brutchhUdljtjčtí účinek. Tak h^<^^rol^ýzj probíhá nepřímo, jak je zřeOmé z uvedených f jrmjkollgických testů, kde sérová hladina apod. te^utaUi^ se důsledně mOří.
V testu A je ukázáno, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu poskytuje klinicky vhodnou sérovou hladinu te^utaHím (2 ng/O. séra nebo vyěěí) během časového obc^c^l^í, které je alespoň dvakrát tak dlouhé, jako časové období během kterého referenční látka itriutalit posiluje odpo^ídaící sérovou hladinu (18 hodin nebo více proU 8 hodi» nám).
Pi testu B1 (irltchhOdljtjční účinek in vitro na izolované průdušnice moočete) je· demoltSrovátl, že testovaná sloučenina obecného vzorce I nemá vni-třní irunchhOdlatjčtí účinek.
Nepozoruje se žádný zvyšující nebo potlačující účinek testované sloučeniny obecného vzorce I na bronchodilatační účinek terbutalinu.
Test В dokládá bronchospasmolytický účinek testované sloučeniny obecného vzorce I na morčatech při testu in vivo. Bronchospasmolytický účinek testovaných sloučenin ři orálním podání v přepočtu na molární základ je asi pětkrát menší než účinek referenční sloučeniny terbutalinu.
V testu C1 prováděnému in vitro je doloženo, že testovaná.sloučenina podle vynálezu sama nemá inotropní nebo chronotropní účinek na izolovaný srdeční preparát z morčete. Přídavek esterázového inhibitoru přesvědčuje, že se mění vnitřní účinek testovaných sloučenin a nikoliv účinek hydrolýzováného produktu terbutalinu.
Test C2 prpváděný in vitro demonstruje na psech, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu má značně snížený stimulační účinek na srdeční rychlost v porovnání se srdeční rychlostí stimulovanou účinkem terbutalinu.
Na závěr sé uvádí, že sloučeniny podle vynálezu jsou bronchospasmolytické prostředky, které mají mimořádně dlouhé trvání účinku a kromě toho vykazují snížené účinky na srdce, v porovnání к dřívější sloučenině terbutalinu.
Dlouhé trvání účinku, měřené jako časové období během kterého sérová hladina produktu hydrolýzy terbutalinu je alespoň 2 ng/ml nebo vyšší znamená, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopné snížit četnost za 24 hodin, jakou astmatičtí pacienti musí brát léky. Uvedeno přesně, trvání terapeutického účinku asi 16 hodin nebo více umožňuje účinně chránit pacienta s menšími vedlejšími účinky během normálního období spánku, s jednou jedinou dávkou účinné látky.
Claims (12)
1. Způsob výroby ethanolaminových derivátů obecného vzorce ,(D kde
R znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího -C(CH^) CH CH2 C\ ?CH2 » CH2
3 3’
1 2
R znamená atom vodíku nebo R , 2
R znamená zbytek obecného vzorce ve kterém R^ představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, (c) skupinu obecného vzorce kde
R. představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a ve kterém R znamená sapinu vybranou ze souboru zahrn^ícího (a) atom vodíku, (b) alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že r3 a R značí tyto kombinace:
když r3 znamená atom vod^u, potom R ..znamená atom vodϊkj, když r3 znamená alkylovou slkupinu s 1 až 3 atomy potom R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, · když r3 znamená potom R znamená atom a jejich terapeuticky přijatelrých sooí, jakož i optických antipodů, vyznačuuící se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce V
8½ (V) kde
1 2
R, R a·R maaí výše uvedený význam a kde když
1 2
R nebo R znamená atom vodíku, výsledné hУ<iгoэχrsujstituenty jsou popřípadě chráněny skupinou ctoránící kydroKyskupinu a když R je vodík nebo slcupina chrániící atom dusíky potom je-li zapoořebí, zbývaaící chránící skuliny se nahradí vodíkem, načež je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I takto získaná se rozStěpí na její optické antipody a/nebo převede na terapeuticky přijatelnou sůl·
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu ethanolaminových derivátů obecného vzorce I kde (I)
R znamená skupinu vzorce -CÍCH,)),,
1 2
R znamená atom vodíku nebo R , o
R znamená zbytek obecného vzorce ve kterém r3 představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnu uícdbo (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s 1 až
3 atomy uhlíku, (c) skupinu obecného vzorce kde
5 '
R' představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) hydroxyskupinu, (b) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a ve kterém R^ představuje skupinu vybranou ze souboru zajh*nujícího (a) atom vodíku (b) altylové skupiny s 1 2 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že r3 a R^ značí tyto kombinace: když R3 znamená atom vodíky potom R^ znamená atom vodíku, když r3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy ^il^^ potom R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, když R3 znamená , potom R4 znamená atom vodíku, a jejich terapeuticky přijaeelrých sooi, jakož i optických antipodů, vyznačuuící se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce V (V) kde
1 2
R, R a R maaí výše uvedený význam a kde když
1 2
R nebo R znamená atom vodíku, výsledné hydro2QrsubsSituelty jsou popřípadě chráněny skupinou chráníc i hydroxyskupinu a když R^ je vodík nebo skupina chhrándLcí atom dusíku, potom je-li zapoořebí, zbbvaaící chránicí skupiny se nahradí vodíkem, načež je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I takto získaná se rozštěpí na její optické antipody a/nebo převede na terapeuticky ořijatelnou sůl.
Způsob podle bodu 1, pro výrobu ethanolamidových derivátů obecného vzorce I kde (I) znamená akupinu vybranou ze souboru zahгnujícího skupiny vzorce a
1 2
R znamená atom vodíku nebo R ,
R znamená zbytek obecného vzorce
0 II
N-Cve kterém R3 představuje sapinu vybranou ze souboru zahrnuj^ího (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, (c) skupinu obecného vzorce kde
R představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího (a) lldroχyskupizc, (b) alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a ve kterém R6 představuje skupinu vybranou ' ze souboru zahrnujícího (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, s po^ínko^ Že r3 a R značí tyto kombinace: když r3 znamená atom vodíku, potom R^ znamená atom vodíky když r3 znamená alkylovou slkupinu s 1 2 až 3 atomy potom R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy Alíku, když r3 znamerá , potom R6 znamená atom vodíku, a jejich terapeuticky při^eených soU, jakož i optických an-tipodů, vyznačují se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce V
J04-ch2-r-r r20^ r® (V) kde
1 2
R, R a R oo)í výše uvedený význam a kde když
1 2
R nebo R znamená atom vodíku, výsledné lldroэχrsuUbtituentl jsou popřípadě chráněny skupinou chrámci lydroχlskupizu a když R® je vo<3ík nebo skupina chránící atom dusíku, potom je-li zapptřebí, zbývající chránící skupiny se nahradí vodíkem, načež je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I takto získaná se rozštěpí na její optické antipody a/nebo převede na terapeuticky přiaatennou sůl·
4. Způsob podle bodu obecného vzorce V jak r1
1 vyz^ačujcí se tím, že s jako výchozí látky pouuije sloučeniny tak R značí a kde
R3 a r4 značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy U^lku.
5. Způsob podle bodu obecného vzorce V kde r1
1 vyznnauujcí se tím, že o znamená atom vodíku a R se jako výchozí látky použije sloučeniny znadl skupinu obecného vzorce a kde
R3 a r4 trnj význam uvedený v bodě 4
6. Způsob podle některého z bodů 4 a 5 vyzrinauujcí se * tím, že se jako výchozí látky použije βΙ^^^ζ1 . oděného vzorce V, kde r) a r) znamenal me^^lovou ne^ et^lovou sapinu a získaný produkt se popřípadě převede na terapeuticky při^een^u sůl.
7. Způsob podle některého z bodů 1, 2 a 4 až 6 vyznεřuSící se tím, .že se jako výchozí látky pouužje sloučeniny obecného vzorce V, kde R znamená skupinu vzorce (1((1^)].
8. Způsob podle bodu 11 pro výrobu sIouč^Z-Zi vzorce sooi, vyznaauuící se nebo její terapeuticky při^eť^né je sloučeniny vzorce tím, že se jako výchozí látky pouuž- a získaná sloučenina se popřípadě převede na svou terapeuticky při^een^u sůl.
9. Způaob .pole Vodu 11 vp° vvrobu vsouěernin· vvooce nebo její terapeuticky přijaeelné sed, vyzna^um! se tím, že se jako výchozí látky pouužje sloučeniny vzorce r
CH3CH2
CH3CH 0 3 SU-0 a získaná sloučenina se popřípadě převede na svou terapeuticky při^eenou sůl.
10. ZZŮsob ppode bbdu Ц ppo výrobu vloučerinny vzorce
CH3 nebo její terapeuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny vzorce
СНз a získaná sloučenina se popřípadě převede na svou terapeuticky přijatelnou sůl.
11. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučeniny vzorce
Qttt
CH^ nebo její terapeuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny vzorce сЛз
CH3 á a získaná sloučenina se popřípadě převede na svou terapeuticky přijatelnou sůl.
12. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučeniny vzorce C^NCO nebo její terapeuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny vzorce ♦· a získaná sloučenina se popřípadě převede na svou terapeuticky přijatelnou sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8022439 | 1980-07-09 | ||
| GB8116441 | 1981-05-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221845B2 true CS221845B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=26276161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS815265A CS221845B2 (en) | 1980-07-09 | 1981-07-08 | Method of making the ethanolamine derivatives |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4419364A (cs) |
| EP (1) | EP0043807B1 (cs) |
| KR (3) | KR850000301B1 (cs) |
| AT (1) | ATE7689T1 (cs) |
| AU (1) | AU539976B2 (cs) |
| CA (1) | CA1180021A (cs) |
| CS (1) | CS221845B2 (cs) |
| CY (1) | CY1273A (cs) |
| DD (1) | DD202001A5 (cs) |
| DE (1) | DE3163871D1 (cs) |
| DK (1) | DK157678C (cs) |
| ES (3) | ES8300678A1 (cs) |
| FI (1) | FI73666C (cs) |
| GR (1) | GR74291B (cs) |
| HK (1) | HK5385A (cs) |
| HU (2) | HU187611B (cs) |
| IE (1) | IE51373B1 (cs) |
| IS (1) | IS1262B6 (cs) |
| LU (1) | LU88304I2 (cs) |
| MX (1) | MX9203239A (cs) |
| MY (1) | MY8700026A (cs) |
| NO (2) | NO152130C (cs) |
| NZ (1) | NZ197628A (cs) |
| PH (2) | PH16535A (cs) |
| PL (1) | PL128513B1 (cs) |
| PT (1) | PT73336B (cs) |
| SG (1) | SG79784G (cs) |
| SU (1) | SU1128830A3 (cs) |
| YU (3) | YU42116B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8904064D0 (sv) * | 1989-12-01 | 1989-12-01 | Astra Ab | Improved method of preparing an intermediate for the manufacture of bambuterol |
| SE9000948D0 (sv) * | 1990-03-16 | 1990-03-16 | Draco Ab | New use |
| US5830422A (en) * | 1995-06-23 | 1998-11-03 | Ormiston Mining And Smelting Co. Ltd. | Method for production of sodium bicarbonate, sodium carbonate and ammonium sulfate from sodium sulfate |
| WO1997026871A1 (en) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Savor, Evelyn | Method of treating undesired uterine contractions using optically pure r- or rr-isomers of adrenergic beta-2 agonists |
| SE9604752D0 (sv) * | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Ab | Formulation and use |
| KR20030085658A (ko) * | 2002-04-30 | 2003-11-07 | 한올제약주식회사 | 밤부테롤의 개선된 합성방법 |
| US7495028B2 (en) * | 2002-08-08 | 2009-02-24 | Wen Tan | R-bambuterol, its preparation and therapeutic uses |
| WO2004014290A2 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Cheng J L | R-bambuterol, its preparation and therapeutic uses |
| WO2005021515A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
| US20070259874A1 (en) * | 2003-11-26 | 2007-11-08 | Palle Venkata P | Phosphodiesterase Inhibitors |
| WO2006081986A1 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bambuterol and integrin inhibitor combination |
| WO2007031838A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| JP2009512677A (ja) * | 2005-10-19 | 2009-03-26 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ホスホジエステラーゼタイプｉｖ阻害剤の組成物 |
| AU2006305619A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| JO2868B1 (en) | 2006-08-22 | 2015-03-15 | رانبكسي لابوراتوريز ليمتد | Inhibitors of metabolic protein protein enzyme |
| WO2008035316A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| MX2009003100A (es) * | 2006-09-22 | 2009-05-11 | Ranbaxy Lab Ltd | Inhibidores de fosfodiesterasa tipo iv. |
| EP1958947A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| KR101568884B1 (ko) | 2007-03-14 | 2015-11-12 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 포스포디에스테라제 저해제로서 피라졸로 (３,４-ｂ) 피리딘 유도체 |
| WO2008111009A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
| MX2013001240A (es) | 2010-07-30 | 2013-08-27 | Ranbaxy Lab Ltd | Inhibidores de metaloproteinas de matriz. |
| EA201390404A1 (ru) | 2010-09-24 | 2013-09-30 | Ранбакси Лабораториз Лимитед | Ингибиторы матричной металлопротеиназы |
| NZ707752A (en) | 2012-12-03 | 2020-01-31 | Pfizer | Novel selective androgen receptor modulators |
| US9784726B2 (en) | 2013-01-08 | 2017-10-10 | Atrogi Ab | Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
| CN104557614B (zh) * | 2014-12-15 | 2017-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种胺的还原方法 |
| CN105622461B (zh) * | 2016-01-29 | 2018-06-19 | 华南理工大学 | 一种化合物及其制备方法与应用 |
| CN105859589B (zh) * | 2016-04-05 | 2018-09-28 | 深圳市康立生生物科技有限公司 | 一种制备班布特罗杂质c的方法 |
| GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| CN109942462B (zh) * | 2019-03-06 | 2022-01-14 | 宏冠生物药业有限公司 | 一种盐酸班布特罗的合成工艺 |
| GB201903832D0 (en) | 2019-03-20 | 2019-05-01 | Atrogi Ab | New compounds and methods |
| GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
| WO2024153813A1 (en) | 2023-01-20 | 2024-07-25 | Atrogi Ab | Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting |
| GB202302225D0 (en) | 2023-02-16 | 2023-04-05 | Atrogi Ab | New medical uses |
| GB202303229D0 (en) | 2023-03-06 | 2023-04-19 | Atrogi Ab | New medical uses |
| CN117586152A (zh) * | 2023-11-23 | 2024-02-23 | 黑龙江乌苏里江制药有限公司 | 一种盐酸班布特罗的制备方法 |
| GB202403169D0 (en) | 2024-03-05 | 2024-04-17 | Atrogi Ab | New medical uses |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE178032C1 (cs) | 1961-01-01 | |||
| DE1643488U (de) | 1949-11-28 | 1952-09-11 | G E Hilge Fa | Brutgeraet. |
| DK85789C (da) | 1955-07-05 | 1958-06-30 | Cilag Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af d,1- eller 1-isopropyl-aminometyl-(3,4-dihydroksy-fenyl)-karbinol eller salte deraf. |
| DE1768167U (de) | 1958-04-02 | 1958-06-04 | Artur O Herrmann | Warngeraet bei strassenhindernissen. |
| DE1275069B (de) | 1960-02-15 | 1968-08-14 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| NL123439C (cs) | 1961-09-14 | |||
| FR1324857A (fr) * | 1962-06-14 | 1963-04-19 | Chemie Linz Ag | Procédé pour la préparation de dérivés de la phényléthanolamine |
| GB1141606A (en) | 1965-04-12 | 1969-01-29 | Rech S Et D Applic Scient Et M | Improvements in alkyl ethers of substituted phenylaminoethanols |
| DE1543372A1 (de) | 1966-10-18 | 1971-04-01 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von o-substituierten 3,4-Dioxyphenylalkanolaminen |
| SE335359B (cs) | 1966-10-19 | 1971-05-24 | Draco Ab | |
| NO132866C (cs) | 1966-10-19 | 1976-01-21 | Draco Ab | |
| US3937838A (en) * | 1966-10-19 | 1976-02-10 | Aktiebolaget Draco | Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation |
| SE358633B (cs) | 1966-10-19 | 1973-08-06 | Draco Ab | |
| FR6087M (cs) | 1967-01-10 | 1968-06-04 | ||
| SE369299B (cs) | 1967-10-18 | 1974-08-19 | Draco Ab | |
| SE338324B (cs) | 1967-12-19 | 1971-09-06 | Haessle Ab | |
| NO129903B (cs) | 1969-04-01 | 1974-06-10 | Sterling Drug Inc | |
| AT294046B (de) | 1969-07-08 | 1971-11-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur Herstellung des N,N'-Bis[2-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamins, seiner optisch aktiven Formen und der Salze derselben |
| US3657319A (en) * | 1970-05-05 | 1972-04-18 | Smith Kline French Lab | Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-carboalkoxyaminobenzyl alcohols |
| NO126437B (cs) | 1970-08-05 | 1973-02-05 | Draco Ab | |
| NL7112938A (cs) | 1970-09-30 | 1972-04-05 | ||
| CH550771A (de) | 1970-10-30 | 1974-06-28 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von phenaethylaminderivaten. |
| US3876679A (en) | 1970-12-09 | 1975-04-08 | Aldrich Chem Co Inc | Di-substituted phenethylcarbamic acid esters |
| FI55988C (fi) | 1971-10-19 | 1979-11-12 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara o-acylfenoletanolaminer |
| US4011258A (en) | 1973-06-21 | 1977-03-08 | Aktiebolaget Draco | Orally active bronchospasmolytic compounds |
| FI56673C (fi) | 1974-03-29 | 1981-02-04 | Huhtamaeki Yhthymae Oy | Nytt foerfarande foer framstaellning av alfa-tert-bytylaminometyl-4-hydroxy-m-xylen-alfa1 alfa3-diol |
| JPS556625B2 (cs) | 1974-05-16 | 1980-02-18 | ||
| US4063025A (en) * | 1975-02-05 | 1977-12-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-Substituted amino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
| SE7510988L (sv) | 1975-10-01 | 1977-04-02 | Draco Ab | Nya farmaceutiskt aktiva foreningar |
| DE2710997C3 (de) * | 1977-03-14 | 1980-08-14 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 4-Alkoxy carbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
1981
- 1981-06-30 EP EP81850117A patent/EP0043807B1/en not_active Expired
- 1981-06-30 AT AT81850117T patent/ATE7689T1/de active
- 1981-06-30 DE DE8181850117T patent/DE3163871D1/de not_active Expired
- 1981-06-30 CY CY1273A patent/CY1273A/xx unknown
- 1981-07-01 US US06/279,672 patent/US4419364A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-07 NZ NZ197628A patent/NZ197628A/en unknown
- 1981-07-07 NO NO812311A patent/NO152130C/no unknown
- 1981-07-07 PH PH25872A patent/PH16535A/en unknown
- 1981-07-07 AU AU72618/81A patent/AU539976B2/en not_active Expired
- 1981-07-07 IE IE1522/81A patent/IE51373B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-07-08 PT PT73336A patent/PT73336B/pt unknown
- 1981-07-08 SU SU813308249A patent/SU1128830A3/ru active
- 1981-07-08 CS CS815265A patent/CS221845B2/cs unknown
- 1981-07-08 DK DK303481A patent/DK157678C/da active
- 1981-07-08 IS IS2657A patent/IS1262B6/is unknown
- 1981-07-08 HU HU813788A patent/HU187611B/hu unknown
- 1981-07-08 FI FI812158A patent/FI73666C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-08 CA CA000381360A patent/CA1180021A/en not_active Expired
- 1981-07-08 PL PL1981232108A patent/PL128513B1/pl unknown
- 1981-07-08 ES ES503768A patent/ES8300678A1/es not_active Expired
- 1981-07-08 HU HU811986A patent/HU184959B/hu unknown
- 1981-07-09 GR GR65453A patent/GR74291B/el unknown
- 1981-07-09 KR KR1019810002490A patent/KR850000301B1/ko not_active Expired
- 1981-07-09 YU YU1704/81A patent/YU42116B/xx unknown
- 1981-07-09 DD DD81231626A patent/DD202001A5/de unknown
-
1982
- 1982-06-15 ES ES513108A patent/ES513108A0/es active Granted
- 1982-06-15 ES ES513109A patent/ES8304534A1/es not_active Expired
- 1982-07-06 US US06/395,650 patent/US4451663A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-23 PH PH27617A patent/PH19447A/en unknown
-
1983
- 1983-04-15 YU YU864/83A patent/YU43169B/xx unknown
- 1983-04-15 YU YU863/83A patent/YU43168B/xx unknown
-
1984
- 1984-09-26 KR KR1019840005924A patent/KR850000870B1/ko not_active Expired
- 1984-09-26 KR KR1019840005925A patent/KR850000871B1/ko not_active Expired
- 1984-11-09 SG SG797/84A patent/SG79784G/en unknown
-
1985
- 1985-01-17 HK HK53/85A patent/HK5385A/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY26/87A patent/MY8700026A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203239A patent/MX9203239A/es unknown
-
1993
- 1993-06-16 LU LU88304C patent/LU88304I2/fr unknown
-
1996
- 1996-06-27 NO NO1996008C patent/NO1996008I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS221845B2 (en) | Method of making the ethanolamine derivatives | |
| JP2799242B2 (ja) | 抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物 | |
| DE69824632T2 (de) | Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten | |
| US4772631A (en) | Phenyl ethers | |
| PL117551B1 (en) | Process for preparing novel,optically active phenethanoloaminesaminov | |
| EP0303465A2 (en) | Phenethanolamine derivatives | |
| EP0220878A2 (en) | Ethanolamine compounds | |
| EP0043940B1 (de) | 3,1-Benzoxazin-2-one, ihre Herstellung und Verwendung | |
| PL91560B1 (cs) | ||
| EP0608568A1 (en) | Aminocycloalkanobenzodioxoles as beta-3 selective adrenergic agents | |
| US4719310A (en) | Ester and amide substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy)alkanoic acids and their salts | |
| NZ202817A (en) | Morpholine carboximide or urea derivatives and pharmaceutical compositions | |
| DE3634974A1 (de) | Dichloranilinderivate | |
| US4556668A (en) | Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties | |
| Farmer et al. | Comparative beta-adrenoceptive stimulant properties of salbutamol (AH 3365), orciprenaline and soterenol (MJ 1992) | |
| EP0293925B1 (en) | Compound active in cardiovascular therapy | |
| EP0046144B1 (en) | Therapeutically active derivatives of phenylethanol amines | |
| GB2028801A (en) | N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropyl amines | |
| SU1398771A3 (ru) | Способ получени замещенных бензамидов | |
| US20020128209A1 (en) | Pyranoside derivatives | |
| EP0219350A2 (en) | Ethanolamine compounds | |
| EP0196648A1 (en) | Novel diamine derivatives | |
| KR850000696B1 (ko) | 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법 | |
| CS228126B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů l-(4-hydroxyfenyl)-2-aminoethanolu | |
| SI8111704A8 (sl) | Postopek za pripravo etanolaminskih derivatov |