KR850000870B1 - 페닐에탄올아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
페닐에탄올아민 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 실명]
본 발명은 기관지 확장 및 항경련성 화합물인 페닐에탄올아민 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 상세히 말하자면, 본 발명의 화합물은 기관지 항경련 작용이 있고, 여러 가지 유형의 가역적 방해 폐경증, 특히 천식 증상의 치료에 효과적이다. 이 화합물은 치료효과의 연장, 부작용의 감소, 특히 심장자극효과를 감소시킨다. 이 화화합물은 또한 실질적인 기관지 팽창효과를 나타낸다.
시중에 판매되는 약품보다 지속기간이 긴 기관지 팽창제의 출현이 요망되는 실정에 있다. 테르부탈린(terbutaline)이란 명칭의 다음 구조식을 가진 화합물,
Figure kpo00001
은 현재 시판되고 있는 지속 기간이 긴 기관지 팽창제 중의 하나인데, 이 화합물은 미국특허 제 4,011,258호에 기재되어 있으며, 6 내지 8시간의 치료 활성 지속기간을 갖는다. 이 시간은 다년간이 실험에 의하여 확인되었으며, 테프부탈린 약 2ng/ml이 혈청농도가 필요한 치료활성을 얻는데 필수적인 화합물이라는 사실을 알게 됨으로써 정량분석이 가능하게 되었다[회른볼라트와 그의 공동연구자(
Figure kpo00002
), Europ J. Clin Pharmacol. 10 9-18(1976)].
또 다른 시판되고 있는 장기간의 지속성 기관지 진경제는 다음 구조식의 살부타몰(Salbutamol),
Figure kpo00003
이 있는데, 이것은 테르부탈린과 거의 동등한 기관지 팽창 지속 기간을 갖는다.
지속기간이 장기간인 기관지 진경제를 얻기 위한 연구는 여러 가지 논문에 보고되어 있다. 그리하여 쥘스
Figure kpo00004
는 약제학(Sci. Fharm.) 32(1974) 2 76-92에서 그 당시 공지된 일정의 에탄올 아민의 에스테르 유도체에 대하여 설명하였고, 미나토야(Minatoya)는 약제학과 실험적 치료학적(The Journal of Pharmacology and Experimental Theraputics) 제206권 제 3 호, 515-527에서 비톨테롤(bitolterol)이란 다음 구조식의 화합물,
Figure kpo00005
의 약리학적 특성을 설명하고 있다.
또한, 비톨테롤 화합물은 벨기에 특허 제 748178호에 설명되어 있는데, 살부타몰과 동등한 활성 지속 기간을 갖는다.
본 발명의 목적은 약효 지속시간이 적어도 12시간인 경구투여용 기관지 항경련제를 얻고자 함에 있다.
본 발명에 의하면, 약효지속기관이 12시간 이상인 경구투여용의 새로운 기관지 항경련제로 사용되는 화합물의 제조방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 테르부탈린의 모노 또는 디에스테르로서 심장혈관의 부작용을 감소시킨다. 그러므로, 테르부탈린에 비하여 적은 변시 및 변력 효과를 나타낸다. 이 화합물은 또한 고유한 기관지 팽창효과를 나타낸다.
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 새로운 화합물 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00006
위 식에서,
R는
Figure kpo00007
로 구성된 군 중에서 선택되고, R1은 H 및 R2로 구성된 군 중에서 선택되며, R2는
Figure kpo00008
라디칼을 나타내는데, 여기서 R3은 (a) H, (b) 탄소원자수의 1 내지 3개인 알킬기 및 (c)
Figure kpo00009
으로 구성된 군 중에서 선택되고, R5는 (a) OH, (b) 탄소 원자 수가 1 내지 3개인 알콕시로 구성된 군 중에서 선택되며, R4은 (a)H, (b) 탄소원자수가 1 내지 3개인 알킬기로 구성된 군 중에서 선택되는데, 단 R3과 R4의 관계는 다음과 같다.
Figure kpo00010
상기 구조식(Ⅰ)의 모노 에스테르는 페닐기의 제 3 또는 제 5 위치에 에스테르화된 히드록시 치환체 하나와 에스테르화되지 않은 히드록시 치환체를 지닌 화합물이며, 디에스테르는 상기 기본구조에 에스테르화된 2개의 히드록시기를 지닌 화합물이다.
R1기 및 R2기의 예로서는 다음과 같은 것들이 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
본 발명에 따른 화합물의 예는 다음과 같다 :
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물의 예를 들면 다음과 같다.
1. R가 -C(CH3)3인 화합물
2. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물
Figure kpo00025
위 식에서 R3및 R4는 H 또는 탄소원자수가 1 내지 3개인 알킬기를 나타낸다.
3. 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물
Figure kpo00026
위 식에서 R3및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
4. R3및 R4가 CH3또는 CH3CH2인 위 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음 식으로 표시되는 화합물이다.
Figure kpo00027
본 발명의 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적어도 하나의 부제 탄소원자를 가지고 있으므로, 본 발명의 화합물은 광학적 활성형태 및 라세미 혼합물을 포함한다. 라세미 혼합물은 광학적으로 활성인 산에 의해 염을 형성한 다음 분별 결정법에 의해 분할하는 방법과 같이 통상의 방법에 의해 분할된다.
본 발명은 또한 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물 1몰당 1/2, 1 또는 2몰의 물이나, 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물 1몰당 1몰의 알코올, 즉 지방족 알코올과의 용매화합물을 포함한다.
임상학적인 실시에 있어서 본 발명의 화합물은 그 화합물 자체 또는 고체, 반고체, 경우에 따라서는 그의 제약상 허용되는 염 형태의 유효성분이 제약상 허용되는 캐리어 [담체]와의 혼합물로 된 제약상 허용되는 제형으로 하여 통상 경구, 주사 또는 흡입 투여되는데, 이들 제형은 고체, 반고체, 희석액제 또는 섭취가능한 캡슐제일 수가 있는데, 이들 제형 역시 본 발명의 일부를 이룬다. 본 발명의 화합물은 캐리어 [담체] 없이도 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 제형의 예로서는 정제, 점적제, 흡입용 에어로졸제등을 들 수 있다.
통상, 그 유효성분은 그 제형에 대하여 0.05 내지 99중량% 또는 0.1 내지 99중량%의 양, 예컨대 주사용으로서는 0.5 내지 20%, 그리고 경구 투여용으로는 0.1 내지 50%의 양으로 한다.
본 발명에 따른 새로운 화합물은 약리학적으로 사용 가능한 산과의 염의 형태로 투여되어도 좋다. 적합한 산의 예로서는, 염산, 브롬산, 황산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 숙신산 등을 들 수 있다.
본 발명에서는 또한 유효성분으로 본 발명에 의하여 제조되는 적어도 하나의 화합물과 캐리어 [담체]로 구성된 제약 조성물들이 얻어진다. 이들 조성물은 경구투여, 기관지투여, 직장투여 또는 비경구투여용으로 조제될 수 있다.
유리 염기 또는 약리학적으로 사용 가능한 염 형태의 본 발명에 따른 화합물을 함유하고 있는 경구투여용 제제를 제조하기 위해서는, 유효성분을 분쇄된 고체 담체, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자전분, 옥수수전분, 마이즈전분 또는 아밀로펙틴 등의 전분을 함유하거나, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴을 함유하거나, 스테아르산마그네슘 또는 스테라프산칼슘, 또는 카르보왁스나 기타 폴리에틸렌글리콜왁스와 같은 윤활제를 함유하며, 압착시켜 정제나 중앙부에 당의정을 형성시킨다. 당의정이 필요한 경우에는, 중앙부를 예컨대 아라비아고무, 탈크 및(또는) 이산화티탄을 함유하여도 좋은 농축당 용액으로 피복하거나, 또는 별법으로서는 쉽게 휘발될 수 있는 유기용매나 혼합 유기용매에 용해된 래커로 피복시킨다. 또한, 염료가 상기 피복제에 첨가되기도 한다. 젤라틴, 그리고 예컨대 글리세롤이나 유사한 밀폐 캡슐로 이루어진 연질젤라틴 캡슐(진주형 밀폐캡슐) 제제를 위해서는, 유효성분을 카르보왁스와 혼합시켜도 좋다. 경질 젤라틴캡슐은 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예컨대, 감자전분, 옥수수전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 분쇄된 고체 캐리어 [담체]와 유효성분의 입자를 함유하거나 또는 스테아르산마그네슘이나 스테아르산을 함유할 수도 있다. 직장용 투여단위는 카르보왁스 또는 기타 폴리에틸렌 글리콜왁스와 유효성분으로 구성된 좌약제형이다. 각 투여단위는 1 내지 500mg의 유효성분을 함유하고 있다.
경구 투여용 액제는 0.1 내지 20중량%이 유효성분과 필요에 따라 안정제, 현탁제, 분산제, 감미제 및 방향제 등의 보조제를 함유한 시럽제, 현탁액제 또는 유탁액제이다.
직장 투여형의 액제는 0.1 내지 2중량%의 유효성분과 필요에 따라 안정제 및 완충제를 함유하고 있는 수용성 용액제이다.
주사에 의한 비경구 투여를 위한 캐리어 [담체]는 비경구적으로 허용되는 멸균액제(예컨대, 피로겐이 없는 물 또는 폴리비닐피롤리돈의 수용액)이나 비경구적으로 허용되는 멸균 오일(예컨대 : 낙화생유) 및 안정제 또는 완충제이다. 이러한 용액의 투여단위는 엠플내에 충전되는데, 각 용량단위에는 0.1 내지 10mg의 유효성분이 함유된다.
기관지 투여를 위한 조성물은 분무 용액제 또는 분무 현탁액제인 것이 바람직하다. 이러한 분무 용액제 또는 분무 현탁액제는 0.1 내지 10중량%의 유효 성분을 함유하고 있다.
유효성분의 투여량은 환자의 개인적 요구량과 같은 여러가지 다양한 조건에 좌우된다. 적합한 경구 투여량은 1일 5 내지 200mg이다. 에어로졸로 처리할 경우의 적합한 투여단위는 0.1 내지 10mg의 유효성분을 함유하고 있다.
유효성분을 함유하고 있는 제약 조성물은 제제된 후, 1회 투여단위로 또는 복수투여단위로 투여될 수 있다.
다음의 표 1의 실험결과로부터 테르부탈린 대조 물질의 기관지 확장 개시보다 본 발명의 화합물의 기관지확장 개시가 더 느리다는 것을 알 수 있다. 이러한 작용의 결과에 따라, 본 발명의 화합물은 개시효과가 더 빠른 기관지 확장제와 혼합하여 급성치료시 뿐만 아니라, 계속적 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 혼합되어 사용할 수 있는 기관지 진경에 활성인 화합물의 보기로서는 테르부탈린, 이부테롤, 오르시프레날린, 살부타몰, 에피네프린, 이소프레날린 및 에페드린 등을 들 수 있다. 이러한 화합들이 구조는 다음에 나타내는 바와 같다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
또한, 하기의 기관지 진경제도 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용할 수 있다.
Figure kpo00030
효과의 개시가 더 빠른 공지된 기관지 진경제와 본 발명의 화합물로 구성된 약리학적 제제도 또한 본 발명의 범위에 속한다.
앞에서 설명한 기관지 진경제와 본 발명에 의한 구조식(Ⅰ)의 화합물의 혼합물로 구성된 제약조성물에 있어서, 공지된 기관지 진경제와 구조식(Ⅰ)의 화합물이 사용되는 중량비는 1 : 2 내지 1 : 5, 바람직하게는 1 : 3 내지 1 : 4이다.
본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염은 다음 구조식(D)의 화합물을 다음 구조식(E)의 화합물과 반응시켜서 다음 구조식(C)의 화합물을 얻고 R6가 N-보호기일 경우에는 그것을 수소로 치환시키는 것을 특징으로 하는 본 발명의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00031
위 각 식에서, R, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같은데, R1또는 R2가 H일때 그 결과 생기는 히드록시 치환체들은 히드록시 보호기로 보호될 수 있으며, R6은 수소 또는 N-보호기이고, X는 에탄올성 히드록시 기와 함께 에폭시 결합을 형성하는 기이다.
R1기 및 R2기에 있어서, 히드록시 치환체의 보호에 사용될 수 있는 기의 예로서는 탄소 원자 수가 5개 이하인 알킬기 또는 아실기, 또는 벤질이나 나프틸메틸 등의 탄소 원자 수가 1개 이하인 모노아랄킬기 또는 이환식(二環式) 아랄킬기와 같이 수소에 의하여 쉽게 치환될 수 있는 통상 사용되는 히드록시 보호기들을 들 수 있다.
아미노 질소 원자의 보호에 사용될 수 있는 기의 예로서는 벤질이나 나프틸메틸 등의 탄소원자수가 11개 이하인 모노 아랄킬 또는 이환식 아랄킬기와 같은 통상 사용되는 보호기를 들 수 있다.
R1이 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 라디칼 -OR1또는 대응하는 치환체가 히드록시 보호기 OR7(여기서 R7은 잔류하는 보호기가 필요에 따라 수소에 의하여 치환시키는 단계에서 수소에 의하여 치환되는 통상 사용되는 히드록시 보호기이다)인 3,5-디치환 화합물이 출발물질이어야 한다는 사실을 이해하게 될 것이다.
벤질이 바람직한 히드록시 보호기이다. 벤질은 또한 아미노 질소 원자의 바람직한 보호기이다.
이와같은 방법으로 제조된 구조식(Ⅰ)의 화합물은 소망에 따라 그의 광학 이성체로 분할된다. 구조식(Ⅰ)의 화합물은 또한 소망에 따라 그의 약리학적으로 허용되는 그의 염으로 전환된다.
본 발명에서 사용된 중간체는 신규화합물이다. 그 중간체의 제조방법이 아래에 반응식으로 설명되어 있다. 모든 반응 자체는 알려진 것이다.
제 1 반응 :
Figure kpo00032
Figure kpo00033
히드록시 보호기 또는 질소 보호기를 가진 구조식(Ⅰ)의 최종 생성물인 이러한 중간체도 신규 화합물에서 이역시 본 발명의 범위에 속한다.
[실시예 1]
1-[비스-3',5'-N,N-디메틸카르바모일옥시)페닐]-2-N-tert-부틸아미노에탄올 염산염의 제조.
에탄올 100ml에 비스-3,5-(N,N-디메틸카르바모일옥시-)스티렌옥사이드 1.7g(0.006몰)이 용해된 용액에 t-부틸아민 0.73g(0.01몰)을 가하였다. 그 용액을 18시간 동안 환류시킨 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 이소프로판올에 용해시키고 에탄올성 염산을 가하였다. 증발시킨 후 잔류물을 이소프로판올/디에틸에테르로부터 정출시켜 표제의 화합물을 얻었다.
수율 : 1.4g.
NMR δppm : 1.3 9 H(S); 3.0 12H(d); 3.2 2H(m); 4.6(DOH); 5.0 1H(q); 7.03H(m). (D2O).
출발물질은 다음과 같이 제조하였다.
비스-3,5-(N,N-디메틸카르바모일옥시)스티렌옥사이드
디옥산 50ml에 비스-3',5'-(N,N-디메틸카르바모일옥시)-2-브로모아세토페논 3.5g(0.01몰)이 용해된 용액에,물 10ml에 NaBH40.8g(0.02몰)이 용해된 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음,용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르-물로 추출시켰다. 이어서, 에테르층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 유상물질을 얻었다.
수율 : 2.7g (무색유상물질).
NMR : (CDCI)δppm : 2.75(1H, m); 3.15(1H, m); 3.85(1H, m); 7.00(3H, m).
생성된 생성물의 구조식은 다음과 같았다.
Figure kpo00034
[실시예 2]
1-[비스-3', 5'-N,N-디메틸카르바모일옥시)-페닐]-2-N-tert-부틸아미노에탄올 염산염의 제조
a) 비스-3',5'-(N,N-디메틸카르바모일옥시)스티렌옥사이드의 제조
비스-3',5'-(N,N-디메틸카르바모일옥시)-2-브로모아세토페논 0.02몰(7.4g)을 디옥산 100ml에 용해시킨 용액에, NaBH40.04몰(1.6g)이 H2O 20ml에 용해된 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 3시간 교반시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르와 물 사이에 분배시키고 에테르층을 증발시켜서 무색의 유상물질 3.8g을 얻었다.
NMR : δppm : 2.75(q)+3.10(q) (1H), 3.05 (d, 12H), 3.52(m, 1H), 3.82(q, 1H), 6.97(m, 3H), (CDCI3, TMS).
b) 1-[비스-3',5'-N,N-디메틸카르바모일옥시)-페닐]-2-N-벤질-N-tert-부틸아미노에탄올 염산염의 제조
위 a)에서 얻은 스티렌옥사이드 0.013몰(3.8g)이 에탄올 60ml에 용해된 용액에, 에탄올 60ml에 벤질-tert-부틸아민 0.015몰(2.4g)이 용해된 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 환류 교반한 다음,용매를 증발시켰다. 잔류하는 유상 물질을 이소프로필알코올에 용해시키고 이소프로판올성 염산으로 산성화시켰다. 디에틸에테르를 첨가하여 불순한 표제화합물 3.bg을 침전시키고, 이것을 실리카 60(CHCI3/EtOH)에서 칼럼 크로마토그라피하여 순수한 표제화합물 1.3g을 얻었다.
NMR : δppm : 1.63(s, 9H), 3.00(m, 1H), 3.02(s, 12H), 3.80(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.85(m, 1H), 5.65(m, 1H), 6.25(d, 2H), 6.80(t, 1H), 7.50(m, 3H), 7.95(m, 2H), (CDCI3, TMS).
이 화합물은 3', 5'-비스-(N,N-디메틸카르바모일옥시)-2-N-벤질-tert-부틸아미노아세토페논의 환원을 거쳐 제조된 정규의 시료를 사용하여 확인하였다.
e) 표제화합물의 제조
위 d)에서 얻는 화합물 0.01몰(4.9g)을 EtOH 120ml에 용해시킨 용액을 대기압 및 주변 온도에서 10% Pd/C 촉매 0.2g의 존재하에 수소 첨가 반응시켰다. 계산된 양의 수소가 소비된 후에, 촉매를 여과로 제거하여 여액을 진공 증발시켰다. 결정성 잔류물을 이소프로판올/디에틸에테트에서 재결정시켰다.
수득량 : 3.8g. CI-계산치 : 8.8%, CI-실측치 : 8.8%. HPLC : 99.8%.
다음의 각 실시예는 본 발명에 따른 화합물을 약리학적 조성물에 사용될 수 있음을 설명한 것이다.
[실시예 3]
흡입용 에어로솔제
1-[비스-(3',5'-(N,N-디메틸카르바모일옥시)-페닐]
-2-N-tert-부틸아미노에탄올 염산염 0.75g
미글리올(Miglyol)⑧0.20g
프리겐(Frigen)⑧11/12//113//114을 가하여 100.0g
[실시예 4]
Figure kpo00035
Figure kpo00036
[실시예 5]
좌 약(각 좌약의 함량)
1-비스[(3',5'-(N,N-디메틸카르바모일옥시)-페닐]
-2-N-tert-부틸아미노에탄올 염산염 6.0mg
팔미트산 아스코르빌 1.0mg
좌약기재[임하우젠(Imhausen) H]를 가하여 2,000.0mg
[실시예 6]
시 럽 제
1-[비스-(3',5'-(N,N-디메틸카르바 피로아황산나트륨 0.01g
모일옥시)-페닐]-2-N-tert-부틸아 에데트산이나트륨 0.01g
미노에탄올 염산염 0.060g 오렌지향 0.025g
포도당액 30.0g 색 소 0.015g
수크로오스 50.0g 증류수를 가하여 100.0g
아스코르브산 0.1g
[실시예 7]
흡입 용액제
1-[비스-(3',5'-(N,N-디메틸카르바 에데트산이나트륨 0.10g
모일옥시)-페닐]-2-N-tert-부틸아 염화나트륨 0.85g
미노에탄올 염산염 0.75g 증류수를 가하여 100.0g
피로아황산나트륨 0.10g
[실시예 8]
직장투여용 용액제(직장 바이알)
1-[비스-(3',5'-(N,N-디메틸카르바 피로아황산나트륨 1.5mg
모일옥시)-페닐]-2-N-tert-부틸아 에데트산이나트륨 0.33mg
미노에탄올 염산염 6.0mg 증류수를 가하여 3.0mg
[실시예 9]
Figure kpo00037
[실시예 10]
점 적 제
1-[비스-(3',5'-(N,N-디메틸카르바 에데트산이나트륨 0.01g
모일옥시)-페닐]-2-N-tert-부틸아 포도당액 0.01g
미노에탄올 염산염 0.06g 무수알코올 10.00g
아스코르브산 1.00g 증류수를 가하여 100.0g
피로아황산나트륨 0.10g
[실시예 11]
Figure kpo00038
[실시예 12]
Figure kpo00039
[실시예 13]
Figure kpo00040
[실시예 14]
Figure kpo00041
[실시예 15]
시 럽
1-[비스-(3',5'-(N,N-디메틸카르바 아스코르브산 0.1g
모일옥시)-페닐]-2-N-tert-부틸아 피로아황산나트륨 0.01g
미노에탄올 염산염 0.080g 에데트산이나트륨 0.01g
황산에탄올(테프부탈린) 0.020g 오렌지향 0.025g
포도당액 30.0g 색 소 0.015g
수크로오스 50.0g 증류수를 가하여 100.0g
[약리학적 시험]
A. 마취시키지 않는 개에 본 발명의 화합물을 투여한 후 테트부탈린의 혈청농도의 지속성
[시험방법]
[방 법]
이 연구에서는 개 5마리(비글종, 수컷, 체중 13-18kg)를 반복 사용하였다. 각 개의 1주일에 최대 일회 사용하였다. 시험하기 전에 하룻밤 동안 개에게 음식물을 급식시키지 않았다(물 및 티비툼). 시험화합물은 증류수 8㎖에 용해하거나 현탁시켜서 주사기 또는 짧은 튜브를 사용해서 개의 입 뒷쪽에 밀어 넣었다. 이러한 경구투여에 이어서 8㎖의 입가심 물을 먹였다.
진공관 튜브를 사용해서 개의 앞다리 정맥에서 혈액을 채취하였다. 에스테라제 억제제인 디이소프로필 플루오로포스페이트(DEP)를 가하고, 시료를 원심분리하고(+5℃), 혈장내의 테르부탈린의 양을 질량세분 분석법(massfragmentographic analysis method)에 따라 측정하였다. 테르부탈린내의 혈청농도가 시험화합물의 기관지 진경 효과의 정도를 나타내는 것이나, 시험화합물에 의해 나타낸 기관지 진경효과를 평가하는 것은 아니다.
투여될 시험물질 양은 원래 투여시의 테르부탈린 농도가 임상적 용도에 있어서 환자에서 얻고 효과적임이 밝혀진 혈청농도에 대응하는 양, 즉 6-8시간 동안 적어도 2kg/㎖의 테르부탈린 농도가 되도록 선택하였다. 본 발명의 시험물질의 1회 투여량은 테르부탈린의 측정 혈청농도가 테르부탈린 자체를 투여하여 얻은 혈청농도에 대응하도록 선택하였다.
[시험결과]
시험결과들은 아래 표 1에 나타나 있는데, 이 표에서는 시간경과에 따른 시험동물내의 테르부탈린 혈청농도로 나타내었다. 각 조별 혈청농도는 개 한 마리에 대한 시험결과를 나타낸 것이다. 직사각형 내에 담긴 시간간격은 임상학적으로 효과적인 혈청농도가 얻어지는 시간간격임을 나타낸다. 그러므로 그 직사각형내의 시간간격이 시험화합물의 임상학적으로 유용한 기간임을 나타낸다.
[표 1]
테르부탈린 및 테르부탈린 에스테르를 개에 경구 투여한 후의 테르부탈린 혈청농도(mg/㎖)
Figure kpo00042
표 1에서 본 발명의 시험물질은 16시간 동안 2ng/㎖ 이상의 혈청농도를 나타내고 있음을 알 수 있다. 반면 대조물질인 테르부탈린은 임상학적인 테르부탈린 사용시 8시간 동안 대응하는 혈청농도를 나타낸다.
B. 본 발명의 화합물의 기관지 확장 효과
B1). 분리된 기니아 돼지 기관에 대한 시험관내 실험
[시험방법]
기니아 돼지로부터 기관을 절개하여 나선형으로 잘라서 37℃의 크랩스(Krebs)용액을 함유한 10㎖의 기관조(organ bath)에 옮기고 카르보겐으로 통기시켰다. 긴장을 유발하는 약 1.5g의 필로카르핀(4×10-6몰/l)에 의해 그 기관의 조작을 수축시켰다. 변환기 FTO3및 그라스폴리그래프 7D를 사용하여 등장(等長)기록을 얻었다. 시험 화합물을 투여하기 전에 1×10-6몰/l의 에스테라제 억제 에세린을 상기 기관조에 첨가하였다. 테르부탈린 이완 효과에 대한 본 발명의 시험 화합물의 억제 영향 뿐만 아니라 필로카르핀에 의해 수축된 기관을 50% 이완시키는 시험물질의 농도(ED50)도 기록하였다. 이러한 시험에서 테르부탈린 응답 값을 기록하기 전에 5분 동안 시험화합물로 근육 표본을 미리 처리하였다.
[시험결과]
아래 표 2에 그 시험결과가 나타나 있다.
[표 2]
분리된 기니아 돼지의 기관에 대한 기관지 확장 효과
Figure kpo00043
표 2에서 시험 화합물( I )은 어떠한 기관지 확장 효과도 나타내지 않는다는 사실을 알 수 있다.
테트부탈린의 기관지확장 효과에 대한 시험화합물( I )의 억제활성을 관찰된다.
B2) 기니아 돼지에 경구투여 후 시험화합물 기관지 항경련 효과 시험방법
이 연구에서 체중 150-200g인 던킨-하틀레이종의 숫기니아 돼지를 사용하였다. 이들 동물은 약 15시간 동안 급식시킨 후(물 및 리비툼), 위 삽관에 의하여 시험화합물 또는 부형약(대조물질)을 투여하였다. 투여 및 히스타민 노출 사이의 적절한 시간 간격을 수립하기 위하여 일정의 테르부탈린의 전구약의 가수분해로부터 생성된 테르부탈린의 최대 혈장농도를 측정하였다. 시험화합물의 투여 후 서로 다른 시간에 기니아 돼지로부터 혈액시료를 채혈하고 테르부탈린의 혈장농도를 질량세분 분석법에 따라 측정하였다. 투여 50-60분 경과 후에 혈장 테르부탈린에서 하나의 피크가 기록되는데, 이 시간을 히스타민의 노출 개시 시간으로 선택하였다.
히스타민 에어러졸은 버어드 라인 분무기에 의하여 0.02% 히스타민-HCI과 3% 글리세롤을 함유하는 용액으로부터 발생시켰다. 보호효과는 약제로 처리된 동물에 있어서의 산소결핍증의 신호 출현의 지연으로 평가되었다. 사용된 에어로졸에서 3분 이내에 대조 물질중의 90% 이상이 호흡 고통을 받았다. 그러나 이 최초의 3분동안 히스타민으로부터 어떠한 호흡의 영향에 관한 신호가 없는 약제 처리된 기니아 돼지들은 보호된 것으로 표시하였다.
[시험결과]
시험결과는 아래 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
마취시키지 않은 기니아 돼지에서의 히스타민 유도 기관지경련에 대한 시험화합물의 보호효과
Figure kpo00044
C. 분리된 심장 표본에 대한 시험화합물의 효과
C1). 분리한 기니아 돼지 심이에 대한 시험관에 시험
[시험방법]
이 연구에서는 던킨-하트레이종의 숫 기니아 돼지(체중 400-500g)를 사용하였다. 심장을 출혈시켜 제거한 다음, 심이를 심실부로부터 절개하여 카르보겐으로 통기시킨 30℃의 크랩스 용액에 침지시켰다. 표본의 자발적 박동력과 박동수를 그라스 변화RL FTO3에 의해 기록하였다. 폴리그래피(그라스 7D)에 있어서 등장(等長)변환기로부터의 신호들은 구동 증폭기로부터 속도를 기록하는 기록 회전계까지의 트리거 함수를 통과하였다. 시험약제의 첨가 전에 기관조에 1×10-6몰/l 농도의 에스테라제 억제제인 에세린을 첨가하였다. 심장박동속도에 대한 효과(변시 효과), 심장 박동력에 대한 효과(변력효과) 및 테르부탈린과의 상호작용과 같그 심장표본에 대한 시험화합물의 작용을 연구하였다.
[시험결과]
시험결과는 아래 표 4에 나타나 있다.
[표 4]
기니아 돼지에서 분리된 심이에 대한 시험화합물 효과
Figure kpo00045
위의 표 4에서는 시험화합물( I )이 변시효과 또는 변력 효과를 나타내지 않는다는 사실이 나타나 있다.
또한 테르부탈린의 변시 효과 또는 변력 효과에 대한 시험화합물( I )의 역가 발생 또는 억제 응답은, 테르부탈린과 동일농도의 시험화합물( I )을 기관조에 첨가하여 관찰하였다.
C2). 개의 심박 속도에 대한 시험화합물의 효과를 알기 위한 생체내 시험
[시험방법]
이 연구에서는 5마리의 개(비글종, 숫컷, 13-18kg)를 사용하였다. 각 개는 매주 1회씩 사용하였다. 실험전에 하룻밤 동안 상기 동물들을 금식시켜 놔두었다(물 및 리비툼). 시험화합물은 8㎖의 증류수에 용해시키거나 현탁시켜 주사기 및 짧은 튜브를 사용하여 입의 뒷쪽에 밀어 넣었다. 이 경구투여에 이에 입가심 물을 8㎖ 공급하였다.
감압관을 사용하여 개의 앞다리 정맥에서, 혈액을 채취하고, 에스테라제인 디이소프로필 플루오로포스페이트(DEP)를 첨가한 다음, 시료를 원심분리하고 (+5℃), 혈장내의 테르부탈린의 양을 질량세분 분석법에 따라 측정하였다. 테르부탈린의 혈청농도는 시험화합물의 기관지 진경효과 정도를 나타내지만, 테르부탈린은 단지 기관지 진경효과에 대해서만 응답할 수 있다.
시험물질의 투여량은 원래의 투여시 테르부탈린의 농도가 임상 용도의 환자에서 얻어 혈청 수준 효과적임이 밝혀진 혈청농도에 대응하도록, 즉 6-8시간 동안 2ng/㎖의 테르부탈린의 농도에 해당하는 양이 되도록 선택하였다. 본 발명의 시험화합물의 투여량은 얻어진 테르부탈린의 혈청농도가 테르부탈린 자체의 투여후 얻은 농도에 대응하도록 선택하였다.
약제의 투여 전과 각 혈액을 시료화하기 전에 심박속도를 청진기로 측정하였다(5분 동안 3번 측정한 평균값을 구함).
[시험결과]
혈청내의 테르부탈린 농도값의 로그값에 대한 테르부탈린의 일정의 혈청농도에서 측정한 심박속도의 증가를 도표에 타나냄으로써 시험동물에서의 심박속도에 대한 시험화합물의 상대적 효과를 나타내었다. 심박속도의 최대 증가전 및 그 증가시까지의 값들이 사용된다. 이러한 방법에 따르면 실질적으로 직선으로 구성된 그래프가 이루어진다. 즉 각 시험화합물에 대한 선을 그릴 때, 심박속도와 시험화합물의 혈청농도와의 상관 관계를 그 선의 기울기로부터 알 수 있다.
이 시험에서는 선의 기울기와 상관계수는 대조물질인 테르부탈린과 시험화합물( I )에 관하여 관찰하였다. 그 결과가 아래 표 5에 나타나 있다.
[표 5]
개의 심박속도에 대한 시험화합물의 영향
Figure kpo00046
위의 표 5에서는 시험화합물( I )이 대조화합물인 테르부탈린보다 심박속도가 상대적으로 낮다는 사실을 알 수 있다.
위의 약리학적 시험들로부터 시험결과에 대한 견해
우선 본 발명의 화합물은 테르부탈린을 생성하는 체액과 혈청내에서 가수분해된 다음, 기관지 확장 효과를 발휘한다는, 사실에 유의하게 될 것이다. 가수분해가 일어난다는 사실은, 테르부탈린의 혈청농도 등을 측정하는 약리학적 시험의 보고로부터 간접적으로 명백히 드러난다.
시험 A에서는 본 발명의 화합물( I )의 대조물질인 테르부탈린이 어떠한 임상학적으로 유용한 혈청농도를 나타내는 시간보다도 두 배나 긴 시간 동안(8시간 대 16시간) 임상학적으로 유용한 테르부탈린의 혈청농도(2ng/ml 혈청, 또는 그 이상)를 나타낸다는 사실을 보여주고 있다.
시험 B1(분리된 기니아 돼지의 기관에 대한 시험관내에서의 기관지 확장효과)에서는, 시험화합물( I )은 어떠한 기관지 확장효과도 나타내지 않는다는 사실을 보여주고 있다. 트르부탈린의 기관지 확장효과에 대한 시험화합물( I )의 억제효과가 관찰되었다.
시험 B2에서는, 기니아 돼지의 생체내 시험을 통해 시험화합물( I )의 기관지 항경련 효과를 나타내고 있다. 경구투여시 시험화합물의 기관지 항경련 활성은 몰량 기준에서 볼 때 대조화합물인 테르부탈린의 활성보다 5개 가량 낮다.
시험 C1에서는 본 발명의 시험화합물은 분리된 기니아돼지의 심장표본에 대해 어떠한 변시효과와 변력효과도 나타내지 않는다는 사실을 보여주고 있다. 에스테라제 억제제를 첨가하면, 에스테르인 시험화합물의 측정된 고유 효과이지 가수분해 생성물인 테르부탈린의 효과가 아니라는 사실이 확실하게 된다.
시험 C2는 본 발명의 시험화합물( I )이 테르부탈린의 심박속도 자극효과에 비하여 상당히 감소된 심박속도 자극효과를 갖는다는 것을 개에 있어서의 생체 시험결과로 나타낸 것이다.
결론적으로, 본 발명의 화합물들은 활성지속기간이 상당히 연장되며 에어로졸을 통한 국부 투여시 신속한 효과의 개시를 지닌 기관지 항경련제이다. 또한, 본 발명의 화합물은 종래의 테르부탈린에 비해 심박속도를 감소시킨다. 또한 본 발명의 화합물들은 고유한 기관지 항경련효과를 나타낸다.
가수분해 생성물인 테르부탈린의 혈청농도가 2ng/ml 또는 그 이상으로 유지되는 기간에 측정했을 때의 활성의 지속성이 연장된다는 사실은 천식환자에 투여할 1일 투여 횟수가 그만큼 감소된다는 것을 의미한다. 특히, 치료활성이 약 6시간으로 지속되는 경우, 유효 성분의 1회 투여 환자의 수면에 대한 어떠한 지장과 부작용 없이 환자를 효과적으로 보호할 수 있다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(D)의 화합물을 다음 구조식(E)의 화합물과 반응시켜서 다음 구조식(C)의 화합물을 얻고, R6가 N-보호기일 경우에는 그것을 수소로 치환시키는 것을 특징으로 하는 구조식( I )의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조방법.
    Figure kpo00047
    위 각 식에서, R는 -(CH3)3,
    Figure kpo00048
    로 구성된 군 중에서 선택되고, R1는 H 및 R2로 구성된 군 중에서 선택되며, R2는
    Figure kpo00049
    라디칼을 나타내는데, 여기서 R3은 (a) H, (b) 탄소원자 수가 1 내지 3개인 알킬기 및 (c)
    Figure kpo00050
    으로 구성된 군 중에서 선택되고, R5는 (a) OH, (b) 탈소원자 수가 1 내지 3개인 알콕시로 구성된 군 중에서 선택되며, R4는 (a) H, (b) 탄소원자 수가 1 내지 3개인 알킬기로 구성된 군 중에서 선택되는데, 단 R3과 R4의 관계는 다음과 같다.
    Figure kpo00051
    R6는 H 또는 N-보호기이고, X는 에탄올성 히드록시기와 함께 에폭시 결합을 형성하는 기이다.
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