KR890000619B1

KR890000619B1 - 1-아릴옥시-3-알키닐아미노-프로판-2-올의 제조방법

Info

Publication number: KR890000619B1
Application number: KR8203819A
Authority: KR
Inventors: 퀘페 허버트; 쿰머 베르너; 스텔 헬무트; 뮤아세빅 게요코; 트라우네커 베르너
Original assignee: 페터 베어호프, 기젤라 벨만; 베링거 잉겔하임 케이지
Priority date: 1981-08-26
Filing date: 1982-08-25
Publication date: 1989-03-22
Also published as: ES520093A0; ES515246A0; IE54225B1; CA1163641A; IE822048L; JPS5846056A; NO822221L; US4442121A; FI822913L; ES8401452A1; GR77607B; DE3133719A1; NO152604B; NO152604C; DK380382A; ES8307724A1; ATE18903T1; KR840001128A; PH19359A; DE3270273D1

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

l-아릴옥시-3-알키닐아미노-프로판-2-올의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 β-아드레날린 작용 억제제로서 유용한 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 탄소수 3내지 10의 사이클로알킬 그룹, 페닐그룹(이는 할로겐, 저급알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알케닐 옥시또는 알키닐 그룹, 니트로, 트리플루오로메틸 및 하이드록시 그룹중의 하나 또는 그 이상, 또는 환-형성그룹(-CH=CH-)₂또는 -O-CH₂-O-에 의해 임의로 치환될수 있다), 또는 아릴옥시 알킬 그룹(이는 할로겐원자, 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 아실 또는 아실옥시그룹, 플루오 니트로 및 트리로메틸 그룹중의 하나 또는 그 이상, 또는 환-형성 그룹(-CH=CH-)₂또는 -O-CH₂-O-에 의해 임의로 치환될수 있다)을 나타내며, R₂는 수소 또는 할로겐원자, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시 그룹, 또는 유리원자가 서로에 대해 O-위치에서 공유 결합된 환-형성 그룹-CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH₂)n-(n은 3내지 5의 정수이다)을 나타내고, R₃은 수소 또는 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹을 나타내며, R₄는 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹을 나타내거나, R₃및 R₄가 함께는 환-형성 그룹 -(CH₂)p-(p는 4내지 6의 정수이다)을 나타낸다.

본 발명은 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산부가염, 및 약제학적 조성물중의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

R₁은 할로겐(예, 불소)으로 치환된 페닐 그룹이 바람직하며, R₂는 수소가 바람직하며, R₃및 R₄는 각각 저급알킬(특히 메틸)을 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은 a)일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키거나 : b)일반식(Ⅳ)의 옥사졸리딘 유도체를 예를들어 물 또는 알콜과 물의 혼합물중의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액으로 가수분해 시키거나 : c)일반식(Ⅴ)의 페놀 화합물 또는 그의 염을 무수 매질중에서 일반식(Ⅵ)의 아제티딘올 유도체와 반응시킴으로써 제조할수 있다 :

상기식에서, R₁, R₂, R₃및 R₄는 상기 정의한 의미를 가지며, Z는 그룹-

또는 -CHOH-CH₂-Hal(Hal=할로겐)을 나타내고, X는 -CO-,-CH₂-또는

-(저급알킬)그룹을 나타낸다.

일반식(Ⅳ)의 옥사졸리디논 (즉 X=-CO-인 화합물)은, 예를들어, 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드를 출발 물질로 사용하여 이를 일반식(Ⅶ)의 우레탄(이는 에틸 클로로포르메이트 및 일반식(Ⅲ)의 아민으로부터 제조할수 있다)과 반응시켜 수득할수 있다.

상기식에서, R₃및 R₄는 상기 정의한 의미를 갖는다.

출발물질인 일반식(Ⅴ)의 페놀 및 일반식(Ⅳ)의 아제티딘올은, 문헌(후자의 경우, Chem.Pharm.Bull.(Japan),vol 22(7),1974,page 1490)에 기술된 방법에 따라 제조할 수있다.

본 발명에 따른 화합물은 CHOH 그룹상에 비대칭 탄소원자를 가지므로, 라세미체 및 또한 광학대장체로도 존재한다.

이들은 통상의 보조산, 예를들면 디벤조일-(또는 디-p-톨루일-) D-타타르산 또는 D-3-브로모캄포르-8-설폰산으로 라세미체를 분할하거나, 광학적 활성 출발물질을 사용하여 수득할수 있다.

일반식(Ⅰ)의 1-페녹시-3-알키닐아미노-프로판-2-올은 통상적 방법으로 그의 생리학적으로 허용되는 산부가입으로 전환시킬수 있다. 적절한 산의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설포산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타타르산 또는 8-클로로테오필린이 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 유용한 치료학적 특성, 특히 동물에 대해 시험할때 β-아드레날린 작용 억제 특성을 나타내므로, 예를들어 관상동맥성 심장병, 특히 협심증의 치료 또는 예방 및 또한 심부정맥, 특히 빈맥을 치료하기 위한 인체용 약제로서 사용할수 있다.

일반식(Ⅰ)화합물의 혈압강화 작용 역시 치료학적으로 유용하다. 또한 이들 화합물은 바람직한 대사특성 및 칼슘-길항 작용을 나타낸다.

공지된 β-수용체 차단제, 예를들어 유사한 구조를 갖는 시판품인 1-(2-아세틸-4-부틸로일아미노페녹시)-3-이소프로필아미노-프로판-2-올과 비교해볼때, 본 발명의 화합물은 감소된 독성, 증가된 활성 및 특정기관 선택성과 같은 장점을 지다.

이러한 파라메터는 다음 방법으로 측정한다.

1. 이소프레날린성 빈맥의 억제

(알루드린-길항 효과)

방법 : 표준 용량의 이소프레날린에 대한 빈맥반응 및 기본 심박동수에 대한 영향을, β-아드레닐린 작용억제제의 정맥내 주사 용량을 증가시켜 억제한다.

시험동물 : 체중 270내지 350g의 암·수 기니아피그를 그룹으로 나누어 표준사료를 먹이고, 시험을 시작할때 까지 물을 자유롭게 마시게 한다. 시험 시작전 16시간 동안 사료를 중단한다.

미취 : 에틸 우레탄을 20% 용액으로서 1.75g/kg용량으로 복강내 투여하고, 필요하면 재-주사한다.

준비 : 정맥주사를 위한 경정맥 외부에 카눌라를 삽입하고 : 기관 카눌라(trach eal cannula)를 삽입하여 인공호흡시키고 : 일반적으로 끝부분이 납(Ⅱ)으로 되어 있는 피하용 침상 전극을 사용하여 25㎚/초의 속도로 ECG를 기록하고 : 홍문용 체온계로 체온을 감지하는데, 자동 전자 장치에 의해 열 램프(적외선 복사기)로 34내지 36℃로 일정하게 유지시킨다.

시험과정 : 각각의 경우 3내지 4초의 기록 시간으로부터, ECG의 r파를 계수하여 심박동수를 측정한다. 준비가 끝난지 30분후, 2분 간격으로 정상 심박동수를 5회 기록하여 그 평균을 구한다. 이어서 1μ g/kg의 이소프레날린을 아드레날린 작용 촉진제로서 정맥내 주사하고, 다시 매 30초 마다 3분 동안 심박동수를 기록한다. 이소프레날린을 매 30분마다 시험기간 동안 반복 주사한다. 만일 자발적 박동수가 실질적으로 일정하게 유지되고 처음 2내지 3차례의 이소프레날린 투여에의한 빈맥 반응이 균일하면, 앞선 이소프레날린 반응 15분후 및 다음 이소프레날린 반응 15분전에 시험 물질을 제1용량으로 정맥내 주사한다. 또한 이소프레날린성 빈맥이 현저히 억제될때까지 시험 물질의 용량을 기하학적으로 증가시켜 60분 간격으로 투여한다.

2. 의식이 있는 기니아피그에 대한 심장선택성 시험

원리 : 의식이 있는 기니아피그를 더.던롭 및 알.지이.쉥크스(Brit.j. Pharmacol, 32,201(1986))법에 따라 치사량의 히스타민 에어로졸에 노출시킨다. 시험 동물을 이소프레날린으로전-처리하여 히스타민의 치명적 영향으로 부터 보호한다.

만일 시험물질이 심장선택성 물질이 아니라면, β-아드레날린 작용 억제제는 이소프레날린의 작용을 상쇄하므로 히스타민성 기관지 경련으로부터의 보호작용이 소실된다. 만일 심장에 대해 유효한 용량의 β-아드레날린 작용 억제 물질이 본 시험에서 이소프레날린에 대해 길항 작용을 전혀 나타내지 않는다면, (소위 β₁-수용체에 대한)심장 선택성을 갖는 것으로 추정할수 있다.

시험동물 : 체중 350내지 400g의 암·수 기니아피그 (용량당 6마리)를 그룹으로 나눈다. 사료 및 물을 제한하지 않다가 시험 시작 16시간전 부터 사료는 중단한다.

시험과정 : 6마리씩(암·수 각각 3마리)의 그룹에 5가지 이상의 용량의 β-아드레날린 작용 억제제를 피하주사한다.

15분후, 0.1㎎/㎏의 이소프레날린을 교차적으로 피하주사한다. 15분후 다시 시험동물을 2l용량의 원통형상자에 넣어 수성 히스타민 에어로졸(1.25%)에 45초 동안 노출시킨 다음 치사율을 평가한다.

평가 : 용량 대수와 치사율의 관계를 정하여, 제이.리치필드 및 에프.윌콕슨법 (J. Pharmacol, Exp.Therap. 96, 99-113, (1949) 에 따라 LD₅₀을 측정한다. 이시험에서 구한 LD₅₀및 이소프레날린성 빈맥의(마취시킨 기니아피그 상에서의)억제 시험으로부터의 심장ED₅₀으로 부터 선택성지수

을 구한다. 만일 시험물질의 선택성 지수가 1보다 크면, 그 물질은 심장선택적이라고 간주한다.

특히 유용한 것으로 입증된 일반식(Ⅰ)의 화합물은, R₃및 R₄가 각각 메틸 그룹을 나타내는, 치환된 p-아실아미노-1-페녹시-3-(2-메틸-부트-3-인-2-아미노 )-프로판-2-올이다.

특히 유용한 화합물은 1-[2-시아노-4-(4-플루오로벤조일-아미노)-페녹시 ]-3-(2-메틸-부트-3-인-2-아미노)-프로판-2-올 및 그의 염이다.

본 발명에 따른 단일 용량은 1내지 300㎎이며, 경구투여의 경우에는 5내지 100㎎, 비경구투여의 경우에는 1내지 20㎎이 바람직하다.

본 발명에 따른 활성 물질은 통상적인 약학적 부형제 및 제조방법을 사용하여 정제, 제피정, 액제, 유제, 산제, 켑슐제 및 서방성제제와 같은 통상적인 제형으로 제조할수 있다. 활성물질을 공지의 부형제, 예를들어 탄산 칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈 같은 불활성 희석제, 옥수수전분 또는 알긴산 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 활탁제 및/또는 카복시폴리메틸렌, 카복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트 같은 방출지연제와 혼합하여 상응하는 정제를 제조할수 있다.

정제는 다수의 층으로 이루어질수 있다. 정제와 동일 방법으로 제조한 핵정을 정제의 제피공정에 통상적으로 사용되는 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아고무, 활석, 이산화티탄 또는 서당을 사용하여 제피하여 제피정을 제조할 수 있다.

방출을 지연시키거나 배합금기를 피하기 위해, 핵정을 다층 구조로 제형화할 수도 있다.

마찬가지로, 방출을 지연시키기 위해 정제를 다수의 층으로 제피할 수도 있으며, 이때 정제에 대해 상기 언급한 부형제를 사용할수 있다.

본 발명에 따른 활성물질 또는 그의 배합물로 제조한 시럽제는 감미제, 예를들면 삭카린, 사이클라메이트, 글리세린 또는 서당 및 향미제-개선제, 예를들면 바닐라 또는 오렌지 추출액과 같은 향미제를 함유할수 있다. 이들은 또한 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 현탁제 또는 농조화제, 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물등의 습윤제, 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제를 함유할 수 있다.

주사용 액제는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 또는 컬픔랙손 같은 안정화제를 가하여 통상적인 방법으로 제조하여 주사용 바이알 또는 앰플에 충진시킨다.

활성물질 또는 그의 배합물을 함유하는 캡슐제는 예를들어 활성물질을 락토즈 또는 솔비톨 같은 불활성 담체와 혼합하여 혼합물을 젤라틴 캡슐에 충진시킴으로써 제조할수 있다.

적절한 좌제는, 예를들어 활성성분 또는 그의 배합물을, 중성지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체 같은 통상적인 담체와 혼합하여 제조할수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 관상혈관 이완제, 교감신경 흥분제, 강심성 배당체 및 정신안정제 등과 같은 기타 약역학적 활성물질과 혼합하기에 적합하다.

다음 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 설명하는 것이다.

A. 제조실시예

[실시예 1]

1-[2-시아노-4-(2-클로로페녹시 아세틸아미노)-페녹시]-(3-(2-메틸부트-3-인-2-아미노)-프로판-2-올·HCl

15.7g(0.047몰)의 1-[2-시아노-4-(2-클로로페녹시 아세틸아미노)-페녹시]-2, 3-에폭시-프로판을 80㎖의 에탄올에 용해하고, 6.3㎖(0.063몰)의 2-메틸-부트-3-인-2-아민을 가한후, 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 용매를 증류시킨후, 혼합물을 HCl로 산성화하고 에테르로 세척한다. 산성 수성층을 NaOH로 알칼리화 하고 침전된 염기를 염화메틸렌에 녹인다.

Na₂SO₄상에서 건조시킨후, 염화메틸렌을 증류시킨 다음, 남은 잔사는 m-헥산을 가하여 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 이 과정을 동일 용매를 사용하여 한번 더 반복한다. 염기를 아세토니트릴에 용해하고, 메탄올성 HCl 및 소량의 에테르를 가한다음, 냉각시키면 결정화되기 시작한다. 수득량 : 4.3g, 융점 : 172내지 175℃.

[실시예 2]

1-(2-시아노-4-사이클로부틸카보닐아미노-페녹시)-3-(2-메틸-부트-3-인-2-아미노)-프로판-2-올

7.5g(0.024몰)의 1-(2-시아노-4-사이클로-부틸카보닐아미노-페녹시)-2 -하이드록시-3-클로로-프로판을 20㎖의 에탄올에 용해하고, 8.3g(0.1몰)의 2-메틸 부트-3-인-2-아민을 가하여 이 혼합물을 3.5시간 동안 환류 시킨다. 에탄올을 증류시켜 제거하고 남은 잔사는 H₂O로 온침시킨다. HCl로 산성화한후, 혼합물을 에테르로 세척하고, 산성 수성층을 NH₄OH로 알칼리화하고 침전된 염기를 에틸아세테이트로 2회에 걸쳐 진탕시켜 추출한다. 유기상을 H₂O로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 에틸 아세테이트를 진공중에서 증류시켜 제거한다. 결정성 잔사(염기)를 아세토니트릴로 부터 2회 재결정하여, 3.7g의 순수한 물질을 수득한다. 융점 : 139내지 141℃.

[실시예 3]

1-[2-시아노-4-(4-플루오로벤조일아미노)-페녹시]-3-(2-메틸-부트-3-인-2-아미노)-프로판-2-올

9g의 1-[2-시아노-4-(4-플루오로벤조일-아미노)-페녹시]-3-클로로- 프로판-2-올을 80㎖의 에탄올에 용해하고 12.5㎖의 2-메틸-부트-3-인-2-아민을 가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류시킨후, 용매를 진공중에서 증류시켜 제거하고, 잔사를 희 HCl로 산성화하여 에테르로 세척한다. 수성상을 NH₄OH로 알칼리화하고, 침전된 염기를 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 H₂O로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 증류시켜 제거한후, 결정성 잔사를 아세토니트릴로부터 2회 재결정한다. 2.8g의 염기를 무색 결정으로서 분리 수득한다. 유점: 174내지 176℃.

실시예2와 동일한 방법을 사용하여, 일반식(Ⅱ)의 상응하는 1-(p-아실아미노페녹시)-2-하이드록시-3-클로로-프로판 및 일반식(Ⅲ)의 상응하는 알키닐 아민을 에탄올중에서 환류시켜, 일반식(Ⅰ)의 다음 화합물(각 경우에, 시아노 그룹은 페닐핵의 2-위치에 존재한다)을 합성한다.

B.제형화 실시예

1. 정 제

1-[2-시아노-4-(4-'-플루오로벤조일아미노)-페녹시]-3-(2-메틸부트-3-인-2-아미노)-프로판-2-올 40.0㎎

옥수수전분 164.0㎎

2급 인산칼슘 240.0㎎

마그네슘 스테아레이트

제 조 : 각성분을 완전히 혼합하여, 혼합물을 통상의 방법으로 과랍화 한다. 과립을 압착시켜 40㎎씩의 활성물질을 함유하는 445㎎중량의 정제를 타정한다.

이 실시예에 언급된 활성물질 대신에, 동량의 1-[2-시아노-4-(페녹시아세틸아미노)-페녹시]-3-(2-메틸부트-3-인-2-아미노)-프로판-2-올 하이드로클로라이드를 사용할 수도 있다.

2. 젤라틴 캡슐제

캡슐성분의 조성은 다음과 같다.

1-[2-시아노-4-(4'-플루오로벤조일아미노)-페녹시]-3-(2-메틸부트-3-인-2-아미노)-프로판-2-올·HCl 25㎎

옥수수 전분

제 조 : 캡슐제의 성분을 완전히 혼합하여, 혼합물의 200㎎ 배치를 적절한 크기의 젤라틴 캡슐에 충진시킨다. 각 캡슐은 25㎎의 활성물질을 함유한다.

3. 주사용 액제

액제는 다음 성분으로부터 제조한다.

1-(2-시아노-4-사이클로부틸카보닐아미노-페녹시)-3-(2-메틸부트-3-인-2-아미노)-프로판-2-올 2.5부

EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산)의 나트륨염 0.2부

증류수를 적당량 가하여 100.0부로 한다.

제 조 : 활성물질 및 EDTA염을 충분량의 물에 용해하고, 물을 가하여 목적하는 용량이 되게한다. 용액을 여과하여 현탁된 입자를 모두 제거하고, 무균조건하에 1㏄앰플에 충진시킨다. 최종적으로 앰플을 멸균시켜 밀봉한다. 각각의 앰플은 25㎎의 활성물질을 함유한다.

4. 서방성 제피정

핵 정 :

(-)-1-[2-시아노-4-(4'-플루오로벤조일아미노)-페녹시]-3-(2-메틸부트-3-인-2-아미노)-프로판-2-올·HCl 25.0g

카복시메틸셀룰로즈(CMC) 295.2g

스테아르산 20.0g

셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP)

제 조 : 활성물질, CMC 및 스테아르산을 완전히 혼합하고, 에탄올과 에틸 아세테이트 혼합물 200㎖중의 CAP용액을 사용하여 혼합물을 통상적인 방법으로 과립화한다. 그다음, 과립을 압착시켜 380㎎중량의 핵정을 제조하여, 물중의 폴리비닐피롤리돈의 서당 함유5% 수용액으로 통상적 방법에 의해 제피한다. 각각의 제피정은 25㎎의 활성물질을 함유한다.

5. 정 제

1-[2-시아노-4-(2'-클로로페녹시아세틸아미노)-페녹시]-3-(2-메틸부트-3-인-2-아미노)-프로판-2-올-하이드로클로라이드 35.0g

2,6-비스-(디에탄올아미노)-4,8-디피페리디노-피리미도-[5,4-d]피리미

딘 75.0g

락토즈 164.0g

옥수수 전분 194.0g

콜로이드성 규산 2.0g

가용성 전분

본 실시예에서 언급된 β-아드레날린 작용 억제 활성물질 대신에 동량의 1-[2-시아노-4-(4'-플루오로벤조일-아미노)-페녹시]-3-(3-에틸-펜트-4-인-3-아미노)-프로판-2-올을 사용할수도 있다.

제 조 : 활성물질을 락토즈, 옥수수전분, 콜로이드성 규산 및 폴리비닐 피롤리돈과 함께 완전히 혼합하고, 가용성 전분의 수용액을 사용하여 통상적 방법으로 과립화 한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착시켜 500㎖중량의 정제 1000정을 수득한다. 각각의 정제는 35㎎의 제 1 활성물질 및 75㎎의 제 2 활성물질을 함유한다.

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 탄소수 3내지 10의 사이클로알킬 그룹, 페닐그룹(이는 할로겐 원자, 저급알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알케닐옥시 또는 알키그룹, 니트로 ,트리플루오로메틸 및 하이드록시 그룹중의 하나 또는 그 이상, 또는 환-형성그룹(-CH=CH-)₂또는 -O-CH₂-O-에 의해 임의로 치환될 수 있다), 또는 아릴옥시알킬 그룹(이는 할로겐원자, 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 아실 또는 아실옥시그룹, 니트로 및트리플루오로메틸 그룹중의 하나 또는 그 이상, 또는 환- 형성그룹(-CH=CH-)₂또는 -O-CH₂-O-에 의해 임으로 치환될 수 있다)을 나타내며, R₂는 수소 또는 할로겐원자, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시그룹, 또는 유리원자가 서로에 대해 O-위치에서 결합된 환-형성그룹 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH₂)n-(여기서, n은 3내지 5의 정수이다)을 나타내고, R₃은 수소 또는 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹을 나타내며, R₄는 탄소수 1내지 3의 알킬그룹을 나타내거나, R₃및 R₄가 함께는 환-형성그룹 -(CH₂)p-(여기서, p는 4내지 6의 정수이다)을 나타내고, Z는
그룹 또는 -CHOH-CH₂-Hal은 힐로겐이다)을 나타낸다.
광학적 활성물질을 출발물질로 사용하거나, 제 1 항의 방법에 의해 수득된 화합물을 광학적 활성 보조산과 반응시켜 그의 부분입체 이성체 염으로 전환시키고 이들 염을 분별 결정법에 의해 분리함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 광학적 활성 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁,R₂,R₃및 R₄는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅳ)의 옥사졸리딘 유도체를 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 탄소수 3내지 10의 사이클로알킬 그룹, 페닐그룹(이는 할로겐 원자, 저급알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알케닐옥시 또는 알키닐그룹, 니트로, 트리플루오로메틸 및 하이드록시그룹 중의 하나 또는 그 이상, 또는 환-형성그룹(-CH=CH-)₂또는 -O-CH₂-O-에 의해 임으로 치환될수 있다), 또는 아릴옥시알킬그룹(이는 할로겐 원자, 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 아실 또는 아실옥시 그룹, 니트로 및 트리플루오로메틸 그룹중의 하나 또는 그 이상, 또는 환-형성그룹(-CH=CH-)₂또는 -O-CH₂-O-에의해 임의로 치환될 수 있다)을 나타내며, R₂는 수소 또는 할로겐 원자, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시그룹, 또는 유리원자가 서로에 대해 O-위치에서 결합된 환-형성그룹 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH₂)n- (여기서, n은 3내지 5의 정수이다)을 나타내고, R₃은 수소 또는 탄소수 1내지 3의 알킬그룹을 나타내며, R₄는 탄소수 1내지 3의 알킬그룹을 나타내거나, R₃및 R₄가 함께는 환-형성그룹 -(CH₂)_p-(여기서, p는 4내지 6의 정수이다)을 나타내고, X는 -CO-,-CH₂-또는
-(저급 알킬)그룹을 나타낸다.
일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(Ⅳ)의 아제티딘올 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 탄소수 3내지 10의 사이클로알킬그룹, 페닐그룹(이는 할로겐원자, 저급알킬, 시, 아실, 아실옥시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알케닐옥시 또는 알키닐그룹, 니트로, 트리플루오로메틸 및 하이드록시 그룹중의 하나 또는 그 이상, 또는 환-형성그룹 (-CH=CH-)₂또는 -O-CH₂-O-에 의해 임의로 치환될 수 있다), 또는 아릴옥시알킬 그룹(이는 할로겐원자, 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 아실 또는 아실옥시그룹, 니트로 및 트리플루오로메틸 그룹중의 하나 또는 그 이상, 또는 환-형성그룹(-CH=CH-)₂또는 -O-CH₂-O-에 의해 임의로 치환될수 있다)을 나타내며, R₂는 수소 또는 할로겐원자, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시그룹, 또는 유리원자가 서로에 대해 O-위치에서 결합된 환-형성그룹 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH₂)n-(여기서, n은 3내지 5의 정수이다)을 나타내고, R₃은 수소 또는 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹을 나타내며, R₄는 탄소수 1내지 3의 알킬그룹을 나타내거나, R₃및 R₄가 함께는 환-형성그룹-(CH₂)p-(여기서, P는 4내지 6의 정수이다)을 나타낸다.
광학적 활성물질을 출발물질로 사용하거나, 제 3 항의 방법에 의해 수득된 화합물을 광학적 활성 보조산과 반응시켜 그의 부분입체 이성체 염으로 전환 시키고 이들 염을 분별 결정법에 의해 분리함을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 광학적 활성 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁,R₂,R₃및 R₄는 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
광학적 활성물질을 출발물질로 사용하거나, 제 4 항의 방법에 의해 수득된 화합물을 광학적 활성 보조산과 반응시켜 그의 부분입체 이성체 염으로 전환시키고 이들 염을 분별 결정법에 의해 분리함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 광학적 활성 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁,R₂,R₃및 R₄는 제 4 항에서 정의한 바와 같다.