KR850000699B1 - 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법 - Google Patents

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Description

1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법

본 발명은 아드레날린 길항 효과를 나타내는 신규의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서, R₁은 탄소수 4 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, R₂는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시그룹이거나, 0-위치에 자유원자가 결합을 가진 2가 그룹 -CH=CH-CH=CH-또는

(여기서 n은 3 내지 5의 정수)이고, R₃는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이고, R₄는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이거나, R₃와 함께 그룹(CH₂)_p(여기서 p는 4 내지 6의 정수이다)를 나타낸다.

본 발명에 의한 신규 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R₁,R₂,R₃및 R₄는 전술한 바와 같고, Z는

또는 -CHOH-CH₂-Hal(여기서 Hal은 할로겐이다)이다.

또한 본 발명에 의한 화합물은 하기 방법으로도 제조할 수 있다 : a) 하기 일반식 (Ⅳ)의 옥사졸리딘 유도체를, 예를 들어 물 또는 알코올-물 혼합물 내에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액으로, 가수분해시키거나 :

(상기 일반식에서, R₁,R₂,R₃및 R₄는 전술한 바와 같고, X는-CO-, -CH₂-또는-CH-저급알킬그룹이다.)

b) 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 염을 무수매질내에서 하기 일반식(Ⅵ)의 아제티디놀 유도체와 반응시킨다.

(상기 일반식에서, R₁,R₂,R₃및 R₄는 전술한 바와 같다.)

일반식(Ⅳ)의 옥사졸린(X가 CO를 나타냄)은 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드를 하기 일반식(Ⅶ)의 우레탄과 반응시켜 제조할 수 있고, 이 일반식(Ⅶ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 아민과 에틸클로로포르메이트를 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서, R₃및 R₄는 전술한 바와 같다.

출발물질인 일반식(Ⅴ)의 페놀과 일반식(Ⅵ)의 아제티디놀은 하기 문헌에 기술된 방법으로 제조할 수 있다 [참조 : Chem. Pharm. Bull. (Japan), Vol. 22(7), 1974, P 1490].

본 발명에 의한 화합물은 CHOH 그룹에 비대칭 탄소원자를 함유하므로 라세미체 및 광학대장체형태로 생성된다. 광학대장체는, 광학적 활성 출발물질을 사용할 경우에도, 라세미체를 통상적인 보조산[ 예 : 디벤조일(각기 디-

-톨루일-) D-타르타르산 또는 d-3-브로모-캄포르-8-설폰산]으로 처리하여 분리시키므로써 수득할 수 있다.

본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물인 1-페녹시-2-하이드록시-3-알키닐아미노프로판은 통상적인 방법에 의해 생리학적으로 허용되는 산부 가염으로 전환시킬 수 있다. 염형성에 사용되는 산으로는 염산, 하이드로브롬산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산 또는 8-클로로테오필린이 적합하다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 기니아픽을 시험동물로 사용한 동물시험에서 유용한 치료효과, 특히 β-항 아드레날린성 작용을 나타냄을 알 수 있으므로, 예를 들어 인간의 관상질환의 치료 및 예방, 심장부정맥, 특히 빈맥의 치료에 유효하다. 또한 본 발명화합물은 치료학적으로 유용한 혈압강하 작용도 나타낸다. 공지의 β-수용체 차단제, 예를 들면, 본 화합물과 유사한 구조를 가진 시판제품인 1-(2-아세틸-4-부티로일아미노) 페녹시-2-하이드록시-3-이소프로필-아미노프로판(아세부토롤)과 비교하여 볼 때, 본 발명 화합물은 독성이 상당히 낮고 β-알루드린 길항작용 및 우수한 기관선택성(Organ Selectivity)을 나타낸다. 이와 같은 성질은 하기 시험으로 측정된다 :

[1. 이소프레날린에 의해 유도된 빈맥의 억제(알루드린 길항 효과)]

방 법

이소프레날린 표준양을 투여하여 유도된 빈맥반응의 억제 및 β-항아드레날린성제의 정맥내 투여량을 증가시킬 때 기본 심박수에 미치는 영향.

실험동물

체중이 270 내지 350ｇ인 기니아픽(성별불문). 표준 영양물과 물을 시험하기 전까지 무제한으로 제공하다가 시험 시작 16시간 전부터는 영양물을 공급하지 않는다.

마 취

에틸우레탄 1.75g/㎏을 20% 용액으로 복강내 투여하고 필요한 경우 재주사한다.

준 비

정맥주사하기 위해 경정맥에 캐뉼러를 꽂음 :

모세캐뉼러와 인공호흡장치를 연결 :

심전도를 기록하기 위해 말단이 납(Ⅱ)으로 된 피하침상전극(25㎜/sec)을 장치 : 체온 조절하기 위한 직장 온도계 준비, 체온은 전자자동 장치를 사용하여 34˚내지 36˚C로 일정하게 유지시킴.

시험과정

ECG에서 γ-파장을 계산하여 심박속도를 측정하여(각 기록 시간은 3 내지 4초) 정상심박수를 기록하고, 약 30분후 2분 간격으로 5회 측정하여 평균을 낸다. 이어서 아드레날린 촉진제인 이소-프레날린 1㎍/㎏을 정맥내 주사하고 심박수를 각 30초씩 3분간 기록한다. 시험하는 동안 30분 간격으로 이소프레날린을 반복하여 주사한다. 자발적으로 심박속도가 거의 일정하게 되고 처음 2 내지 3회 이소프레날린 투여에 의한 빈맥 반응이 균일하게 되었을 때 이 시간부터 15분 후와 다음 이소프레날린 반응시험하기 15분 전에 시험물질의 첫번째 용량을 정맥 투여한다. 시험물질 투여량을, 이소프레날린에 의해 유도된 빈맥이 현저하게 억제될 때까지 60분 간격으로 기하학적 범위 내에서 증가시킨다.

[2. 기니아픽의 심장선택성에 대한 시험]

방 법

디·던로프 및 알·지·솅크스 방법에 따라 깨어 있는 기니아픽에 히스타민 에어로솔 치사량을 분사한다 [참조 : D. Dunlop과 R.G. Shanks, Brit, J. Pharmacol, 32, 201(1968)]. 상기 동물을 이소프레날린으로 전처리하여 히스타민에 의한 치사에서 보호시킨다. β-아드레날린성작용은 히스타민에 의한 기관지경련으로부터의 보호가 상실되도록 이소프레날린으로 중화하는데, 이 경우에 심장선택성물질은 관여되지 않는다. 심장내에 있는 β-항아드레날린성물질이 이소프레날린에 대해 어떠한 길항작용도 나타내지 않는 경우 심장선택성 물질(β₁-수용체라 명명함)이 존재하는 것으로 추정할 수 있다.

실험동물

체중이 350 내지 400g인 암수 기니아 픽(각 용량당 6마리씩 사용)을 한 그룹으로 하여 표준영양식 및 물을 무제한으로 급식하다가 시험 시작 16시간 전에 이를 중지한다.

시험과정

6마리(암수 각 3마리씩)를 한 그룹으로 하는 여러 그룹의 동물에 β-항아드레날린성 물질을 5 또는 그 이상의 여러 용량으로 피하투여하고 15분후 0.1㎎/㎏의 이소프레날린을 대축으로 피하주사한다. 다시 15분 경과후, 2ℓ 용적의 원통형 상자에 시험동물을 넣고 수용성 히스타민 에어로솔(1.25%)을 45분간 분사한 다음 치사율을 평가한다.

평가방법

치사도는 로그용량으로 평가하고, LD₅₀은 제이·릿츠필드와 에프·윌콕슨에 의한 방법에 따라 측정한다 [참조 : J. Litchfield와 F. Wilcoxon, J. Pharmacol. exp, Therap, 96, 99∼113, 1949].

본 시험에서 얻어진 ED₅₀과 이소프레날린 빈맥억제시험(마취된 기니아픽)에서 얻어진 심장 ED₅₀으로부터 선태성지수

가 수득된다. 상기 지수가 1보다 큰 물질은 심장 선태성을 갖는 것으로 간주된다.

R₃및 R₄가 각각 메틸그룹인 일반식 (Ⅰ)의 화합물 [치환된

-아실-아미노-1-페녹시-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2-)-2-프로판올]이 유용하며, 특히 1-(2-시아노-4-n-헥사노일 아미노) 페녹시-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2-)-2-프로판올 및 이의 염이 바람직하다. 이 화합물은, 아세부토롤과 비교하여 볼 때 약 40배의 강한 알루드린 길항작용을 나타낸다.

본 발명에 의한 화합물의 1회 투여용량은 1 내지 300㎎ 정도, 바람직하게는 경구투여시에는, 5 내지 100㎎ 정도이고, 비경구투여시에는 1 내지 20㎎ 정도이다.

본 발명에 의한 활성물질은 통상적인 생약형태, 예를들어 정제, 제피정, 용액, 유액, 분말, 캅셀 또는 서방출 제제와 같은 투여형태로 제형화 할 수 있으며, 이의 제조시에는 통상적인 약제 부형제 및 통상적인 제조방법을 사용할 수 있다. 정제는 활성 성분을 공지의 부형제, 예를 들어 불활성 희석제(예, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스), 붕해제(예 : 옥수수전분 또는 알긴산), 결합제(예 : 전분 또는 젤라틴), 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크) 및/또는 서방출제(예 : 카복시폴리메틸렌, 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세트프탈레이트 또는 폴리비닐-아세테이트) 등과 혼합하여 제조할 수 있다.

정제는 또한 여러개의 층으로 만들 수 있다. 제피정도 이와 유사하게 제조할 수 있다. 즉, 정제와 유사하게 제조된 핵을 정제피복물, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 쉘락, 아라비아검, 탈크, 이산화티탄 또는 설탕등으로 피복하여 제형한다. 서방출되게 하기 위하여 또는 배합할 수 없는 경우를 피하기 위하여 핵을 여러층으로 구성되도록 만든다. 서방출되게 하기 위하여 정제 피복을 여러층으로 할 수 있으며, 또한 상기에서 언급한 부형제를 정제 제형시에 사용할 수도 있다.

본 발명에 의한 활성물질 또는 활성물질의 혼합물을 함유한 용액에는 사카린, 글리세린 또는 설탕 같은 감미제 및 바닐린 또는 오렌지 추출물 등의 풍미제와 같이 맛을 증진시키는 물질이 함유될 수 있으며, 이외에도 현탁제, 농조화제(예 : 나트륨 카복시메틸-셀룰로오스), 습윤제(예 : 지방산 알코올과 에틸렌산화물과의 축합생성물) 또는 보존제(예 :

-하이드록시벤조에이트)가 함유될 수 있다.

주사용액은 통상의 방법으로, 예를 들어, 활성성분을 보존제(예 :

-하이드록시벤조에이트) 또는 안정화제(예 : 컴플렉숀) 등과 혼합한 후, 바이알 또는 앰플에 충전시킨다.

활성성분 또는 활성성분의 혼합물을 함유하는 캅셀은 활성성분을 불활성담체(예 : 락토오스 또는 소르비톨)와 혼합한 후 젤라틴캅셀에 충전시켜 제조할 수 있다.

적절한 좌약은 활성성분 또는 활성성분 혼합물을 통상적인 담체(예 : 천연지방 이나 폴리-에틸렌글리콜-또는 이의 유도체)와 혼합하여 제조할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 또한 다른 약학적 활성성분, 예를 들어 관상혈관확장제, 교감신경 흥분제, 강심 배당제, 또는 신경안정제 등과 혼합하여 사용할 수 있다.

하기 실시예에서 본 발명을 보다 상세히 설명하며, 이로써 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

[A. 제조실시예]

[실시예 1]

1-(2-시아노-4-α-메틸펜타노일아미노-페녹시)-3-(2-메틸-부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올

14g(0.048몰)의 1-(2-시아노-4-α-메틸펜타노일아미노페녹시)-2,3-에폭시프로판을 100㎖의 에탄올에 녹여서 만든 혼합물에 12.5g(0.15몰)의 2-메틸부틴-3-아민-2-를 첨가한 후, 1시간동안 가열환류시키고 용매를 진공하에 증류시킨다.

이 잔사를 희석된 HCl로 산성화시키고 에테르로 2회 진탕시킨다. 수성상을 NH₄OH로 알칼리화시키고 침전된 오일상의 염기를 에틸 아세테이트에 녹인 다음, 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨후 여과한다. 용매를 증류, 제거하고 잔사를 실리카겔컬럼(에틸 아세테이트/이소프로판올/NH₄OH 7 : 3 : 1)상에서 정제한다. 순수한 물질이 함유되어 있는 획분을 증류하면 7.6g의 염기가 얻어지는데 이를 에테르에 녹이고 물로 세척한다. 황산마그네슘상에서 탈수시키고 활성탄 존재하에 흡인여과한 다음 에테르를 증류시켜 7.4g의 점성염기를 수득한다.

[실시예 2]

1-(2-시아노-n-헥사노일아미노페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올

41.3g(0.18몰)의 1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노페녹시)-2,3-에폭시프로판을 400㎖의 에탄올에 용해시켜 만든 용액에 33.2g(0.4몰)의 2-메틸부틴-3-아민-2를 가한 후, 1.5시간 동안 가열, 환류시킨다. 용매를 증류, 제거하고 검은색의 잔사를 250㎖의 아세토니트릴로 재결정화시킨다. 이렇게 하여 수득한 조결정을 흡인 여과하고 활성탄 첨가하에 250㎖의 아세토니트릴로 한번 더 재결정화시켜 16.9g의 순수한 백색 결정을 수득한다.

융점 : 119˚ 내지 122˚C

[실시예 3]

1-(2-시아노-4-α-에틸부티로일아미노-페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올 하이드로클로라이드

14g(0.049몰)의 1-(2-시아노-4-α-에틸-부티로일아미노페녹시)-2,3-에폭시프로판을 100㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 12.5g(0.15몰)의 2-메틸부틴-3-아민-2를 첨가하여 1시간동안 가열환류시킨다. 용매를 증류, 제거하고 잔사를 실시예 1과 같이 실리카겔컬럼상에서 정제한다. 수득된 순수한 물질을 50㎖의 아세토니트릴에 용해시킨 다음 에탄올성 HCl을 첨가하여 에테르로 결정화시킨 후, 분리 및 건조시켜 4.5g의 순수한 백색결정을 수득한다.

융점 : 202˚ 내지 205˚C

[실시예 4]

1-[2-시아노-4-(3,3-디메틸부티로일아미노)-페녹시]-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올 하이드로클로라이드

14g(0.049몰)의 1-[2-시아노-4-(3,3-디메틸부티로일아미노)-페녹시]-2,3-에폭시프로판을 100㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 12.5g(0.15몰)의 2-메틸부틴-3-아민-2를 첨가하여 실시예 3과 같이 가열, 환류시켜 아미노분해시킨다. 용매를 증류, 제거하고 잔사를 희석된 HCl로 처리하면 대부분이 용해된다. 비염기성상을 분리시키기 위해 에테르로 추출하고 수성상을, NH₄OH를 가하여 염기성화시킨다.

분리된 염기를 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 세척한 후 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증류시킨다. 잔사를 실시예 1과 같이 실리카겔상에서 정제한 다음 획분에 함유되어 있는 점성잔사를 에탄올에 녹이고 에탄올성 HCl을 가하여 산성화시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔사를 소량의 아세토니트릴에 녹인 후 알코올성 HCl을 가하고 에테르로 결정화시켜 5.8g의 순수한 백색결정을 수득한다.

융점 : 186˚ 내지 188˚C

[실시예 5]

1-(2-시아노-4-n-옥타노일-아미노페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-프로판올

10g(0.03몰)의 1-(2-시아노-4-n-옥타노일아미노페녹시)-2,3-에폭시프로판을 18㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 10㎖의 2-메틸부틴-3-아민-2를 첨가하여, 80분간 가열, 환류시킨다. 냉각시킨 후, 용매를 증류, 제거하고 결정성 잔사를 아세토니트릴로 재결정화한다. 이렇게하여 수득된 순수한 백색결정을 아세토니트릴로 한번 더 재결정화하여 3.7g의 순수한 염기를 수득한다.

융점 : 110˚ 내지 112˚C

[실시예 6]

1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노페녹시)-3-(1-에티닐사이클로헥실아미노)-프로판올-2

10.4g(0.33몰)의 1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노-페녹시)-3-클로로-프로판올-2를 80㎖의 에탄올에 용해시키고 12.3g(0.1몰)의 1-에티닐-사이클로헥실아민을 가한 후 3.5시간동안 가열, 환류시킨다. 용매를 증류, 제거하고 잔사를 희석된 HCl로 처리한 후, 에테르로 2회 진탕시켜 오일상 생성물을 분리시키고 수성상을 NH₄OH와 혼합한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 후 증발, 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 고형의 잔사를 아세토니트릴로 2회 재결정화시켜 4.2g의 무색결정을 수득한다.

융점 : 125˚ 내지 127˚C

[실시예 7]

1-(2-시아노-6-n-헥사노일아미노페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올 하이드로-클로라이드

10g(0.031몰)의 1-(2-시아노-6-n-헥사노일아미노 페녹시)-3-클로로-2-프로판올을 80㎖의 에탄올에 용해시키고 12.6㎖ (0.12몰)의 2-메틸부틴-3-아민-2를 가한 후, 2시간동안 가열, 환류시킨다. 실시예 6에서 기술한 바와 같이, 산 수성상을 NaOH를 가하여 염기성화한 후, 침전된 오일상을 에틸 아세테이트에 녹이고 상술한 바와 같이 처리한다. 조염기를 실리카겔컬럼상에서 정제하고 이를 아세토니트릴에 녹인 후 알코올성 HCl을 가하여 산성화시키고 에테르로 결정화시킨 다음 에테르를 첨가하여 아세토니트릴로 한번더 재결정화시켜 생성물 2.1g을 수득한다.

융점 : 133˚ 내지 134˚C

[실시예 8]

1-(2-시아노-6-n-헵타노일아미노페녹시)-3-(3-에틸펜티닐-4-아미노-3)-2-프로판올 하이드로-클로라이드

16g(0.047몰)의 1-(2-시아노-6-n-헵타노일아미노페녹시)-3-클로로-2-프로판올을 80㎖의 에탄올에 녹이고 26㎖(0.2몰)의 3-에틸펜틴-4-아민-3을 가한 후 2시간동안 가열, 환류시킨다. 실시예 6에서 기술한 바와 같이, 조물질을 실리카겔상에서 정제하고 균일한 획분을 모은 후, 용매혼합물을 증류, 제거하여 염기를 수득한다. 이를 희석된 HCl에 녹이고 에테르로 진탕시킨 다음 침전된 결정을 아세토니트릴로 재결정화시켜 생성물 2.7g을 수득한다.

융점 : 188˚ 내지 189˚C

[실시예 9]

1-(2-시아노-6-n-펜타노일 아미노페녹시)-3-(2-메틸부틴-3-아미노-2)-2-프로판올 하이드로 클로라이드

11g(0.036몰)의 1-(2-시아노-6-n-펜타노일-아미노페녹시)-3-클로로-2-프로판올을 80㎖의 에탄올에 녹이고 11.6㎖(0.11몰)의 2-메틸부틴-3-아민-2를 가한 후, 3시간동안 가열, 환류시킨다. 실시예 1의 방법으로 수행하여 수득된 컬럼 획분의 균일상 염기성 잔사를 소량의 아세토니트릴에 녹이고 에테르성 HCl을 가하여 산성화시킨 후, 에테르로 결정화시켜 흡인 여과한 다음 아세토니트릴로 재결정화시켜 1.4g의 무색결정을 수득한다.

융점 : 144˚ 내지 145˚C

[실시예 10]

1-(2-시아노-6-n-펜타노일아미노페녹시)-3-(2-에틸펜틴-4-아미노-3)-2-프로판올-하이드로클로라이드

11g(0.036몰)의 1-(2-시아노-6-n-펜타노일아미노페녹시)-3-클로로-2-프로판올을 80㎖의 에탄올에 녹이고 14.8㎖(0.11몰)의 3-에틸펜틴-4-아민-3을 가한 후, 실시예 8과 같이 수행한다. 생성된 조염기를 실리카겔 컬럼상에서 정제한 후, 이를 소량의 아세토니트릴에 녹이고 에테르성 HCl로 산성화시킨 다음, 에테르/ 석유에테르로 결정화시켜 2.6g의 순수한 물질을 수득한다.

융점 : 196˚ 내지 198˚C

[실시예 11]

1-(2-시아노-6-n-헥사노일아미노페녹시)-3-(2-에틸펜틴-4-아미노-3)-2-프로판올-하이드로클로라이드

11g(0.033몰)의 1-(2-시아노-6-n-헥사노일아미노페녹시)-3-클로로-2-프로판올을 70㎖의 에탄올에 녹이고 12㎖(0.09몰)의 3-에틸펜틴-4-아민-3-을 가한 후, 2.5시간동안 가열, 환류시킨다. 실시예 8과 같이 실리카겔 컬럼상에서 정제하고 정제된 아민을 에테르에 녹인후 에테르성 HCl을 가하여 산성화시키고 헥산으로 처리한 다음 아세토니트릴로 재결정화시켜 2.9g의 고체물질을 수득한다.

융점 : 192˚ 내지 193˚C

[B. 제형실시예]

1. 정제

1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노페녹시)-3-(2-

메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올 40.0mg

옥수수전분 164.0mg

이급 인산칼슘 240.0mg

마그네슘 스테아레이트 1.0mg

방 법

각 성분을 철저히 혼합한 후, 이 혼합물을 통상의 방법으로 과립화시킨 다음, 이 과립을 40㎎의 활성성분이 함유된 445㎎의 정제로 타정한다.

2. 젤라틴 캅셀

캅셀의 구성성분은 하기와 같다.

1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노-페녹시)-3-(2-

메틸부티닐-3-아미노-2)-프로판올 25.0mg

옥수수전분 175.0mg

방 법

각 성분을 철저히 혼합하여 만든 200㎎의 혼합물을 적합한 크기의 젤라틴캅셀에 충전시킨다. 각 캅셀은 25㎎의 활성성분을 함유한다.

3. 주사용액

이 용액은 하기 성분들로 이루어진다 :

1-(2-시아노-4-n-옥타노일아미노-페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-

프로판올 2.5부

EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산)의 나트륨염 0.2부

증류수를 가하여 100.0부로

방 법

활성성분과 EDTA-염을 충분량의 물에 녹인 후, 물을 가해 적당한 부피로 만든다. 용액을 여과하여 현탁된 입자를 제거하고 멸균조건하에 1c㎝의 앰플에 충전시킨다. 이 앰플을 멸균하여 밀봉한다. 각 앰플은 25㎎의 활성성분을 함유한다.

4. 서방출형 제피정

핵 :

(-)-1-(2-시아노-4-n-헥사노일-페녹시)-3-(2-

메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로판올 25.0g

카복시메틸셀룰로오스(CMC) 295.0g

스테아르산 20.0g

셀룰로오스아세테이트 프탈레이트(CAP) 40.0g

방 법

활성성분, CMC 및 스테아르산을 철저히 혼합한 후, 이 혼합물을 통상의 방법으로 과립화시키는데, 이때 CAP를 200㎖의 에탄올/ 에틸렌아세테이트 혼합물에 녹인 용액을 사용한다. 과립을 380㎎의 핵으로 압축시키고 통상의 방법으로 물에 녹인 5%의 폴리비닐 피롤리돈용액으로 코팅한다. 각 제피정은 25㎎의 활성성분을 함유한다.

5. 정 제

1-(2-시아노-4-n-헵타노일아미노페녹시)-3-(3-

에틸펜티닐-4-아미노-3)-2-프로판올 35.0g

2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디피페리디노-피리미도-

[5,4-d]-피리미딘 75.0g

락토오스 164.0g

옥수수전분 194.0g

콜로이드성 실릭산 14.0g

폴리비닐 피롤리돈 6.0g

마그네슘 스테아레이트 2.0g

수용성 전분 10.0g

상술한 β-항아드레날린성 활성물질 대신 동량의 1-(2-시아노-4-n-헥사노일아미노-페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-프로판올을 사용할 수도 있다.

방 법

활성성분을 락토오스, 옥수수전분, 콜로이드성 실릭산 및 폴리비닐피롤리돈과 함께 철저히 혼합한 후, 통상의 방법으로 과립화시키는데, 이때 수용성 전분의 수용액을 사용한다. 과립을 마그네슘스테아레이트와 혼합하여 각각 500㎎인 정제 1,000개로 타정한다. 각 정제는 첫번째 활성성분 35㎎와 두번째 활성성분 75㎎을 함유한다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식 (Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서, R₁은 탄소수 4 내지 7의 직쇄 또는 측쇄알킬그룹이고, R₂는 수소이며, R₃는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이고, R₄는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이거나, R₃와 함께 그룹(CH₂)_p(여기서, p는 4 내지 6의 정수이다)를 나타내고, Z는

   

   또는-CHOH-CH₂-Hal(여기서 Hal은 할로겐이다)이다.