KR890000620B1 - 1-아릴옥시-3-알킬아미노-프로판-2-올의 제조방법 - Google Patents

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페터 베어호프, 기젤라 벨만
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Abstract

내용 없음.

Description

l-아릴옥시-3-알킬아미노-프로판-2-올의 제조방법
본 발명은 심장 및 관상혈관계 질환의 치료제 또는 혈압강하제로서 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서, R1은 탄소수 3내지 10의 사이클로알킬그룹, 페닐그룹(이는 하나이상의 할로겐원자, 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 알키닐옥시, 사이클로알킬, 아실, 아실옥시, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬그룹, 또는 유리 원자가 서로에 대해 O-위치로 결합된 환-형성그룹(-CH=CH-)2또는 -O-CH2-O-로 임의 치환될 수 있다), 또는 아릴옥시알킬그룹(이는 하나 이상의 할로겐원자, 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 하이드록시알킬, 아실, 아실옥시 또는 알콕시카보닐그룹, 또는 유리 원자가 서로에 대해 O-위치로 결합된 환-형성그룹- (CH=CH)2- 또는 -O-CH2-O-로 임의 치환될 수 있다)을 나타내며, R2는 수소 또는 할로겐원자, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시그룹, 또는 유리원자가 서로에 대해 O-위치로 결합된 환-형성그룹 -(CH=CH)2또는 -(CH2)n-(n은 3,4 또는 5이다)을 나타내고 ; R3은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹을 나타낸다.
신규 화합물은, 예를들어, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
NH2-R3(III)
상기식에서, R1,R2및 R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와같고, Z는
Figure kpo00003
또는 -CHOH-CH2-Hal(Hal은 할로겐이다)을 나타낸다.
R1으로는 치환된 페녹시메틸그룹 또는 저급 사이클로알킬 그룹, 특히 사이클로부틸 그룹이 바람직하다.
R2로는 수소가 바람직하며, R3로는 아미노그룹에 인접해서 측쇄화된 알킬그룹, 특히 이소프로필 또는 3급 부틸그룹이 바람직하다.
본 발명의 신규화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다 : (a) 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킨다.
Figure kpo00004
NH2-R3(III)
상기식에서, R1,R2및 R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, Z는
Figure kpo00005
또는 -CHOH-CH2-Hal(여기서, Hal은 할로겐이다)을 나타낸다.
(b) 일반식(Ⅳ)의 옥사졸리딘 유도체를, 예를들어, 물 또는 알콜과 물의 혼합물중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액으로 가수분해시킨다.
Figure kpo00006
상기식에서, R1내지 R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와같고, X는 -CO-, -CH2-, 또는 -CH-(저급알킬)그룹을 나타낸다.
(c) 일반식(Ⅴ)의 페놀화합물 또는 그의 염을 무수 매질중에서 알칼리를 가하여 일반식(Ⅵ)의 아제티딘올유도체와 반응시킨다.
Figure kpo00007
상기식에서, R1,R2및 R3는 전술한 바와같다.
일반식(Ⅵ)의 옥사졸리디논(즉, X가 -CO-인 화합물)은, 예를들어, 일반식(Ⅱ)의 에폭사이드를 출발물질로 하여, 이를 일반식(Ⅶ)의 우레탄(이는 에틸클로로포르메이트 및 일반식(Ⅲ)의 아민으로부터 제조할수 있다)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, R3는 전술한 바와 같다.
출발물질인 일반식(Ⅴ)의 페놀 및 일반식(VI)의 아제티딘올은 문헌에 공지된 방법(후자의 경우에는, Chem.Pharm.Bull.(Japan), Vol,22(7), 1974, 1490페이지를 참조)에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 CHOH그룹상에 비대칭 탄소원자를 가지므로, 라세미체 및 광학적 대장체 형태로 존재한다. 이들은, 디벤조일-(또는 디-p-톨루일-) D-티타르산 또는 D-3-브로모캄포-8-설폰산 같은 통상적 보조산에 의한 라세미체의 분할법 뿐 아니라 광학적으로 활성을 나타내는 출발물질의 사용에 의해서도 수득할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 1-아릴옥시-3-알킬아미노-프로판-2-올은 통상적 방법으로 그의 생리학적으로 허용하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 산의 예에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타타르산 및 8-클로로테오필린이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 유용한 치료학적 특성, 특히 동물에 대해 시험할때 β-아드레날린 효능억제 특성을 나타내므로, 예를들어, 관상동맥성 심장병, 특히 협심증의 치료 또는 예방에, 또는 심부정맥, 특히 빈맥의 치료에 인체약제로서 사용할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 혈압강하 작용 및 칼슘-길항효과 또한 치료학적으로 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 대사특성이 바람직하다. 공지된 β-수용체 차단제, 예를들어 본 발명 화합물과 유사한 구조를 갖는 시판중인 1-(2-아세틸-4-부티로일아미노-페녹시)-3-이소프로필아미노-프로판-2-올과 비교할때, 본 발명 화합물은 독성이 크게 감소되고, 활성이 증가되며 기관 선택성이 예외적인 장점을 갖고 있다. 이러한 파라메티는 다음 방법으로 측정한다.
1. 이소프레날린성 빈맥의 억제(알루드린-길항효과)
방법 : 표준용량의 이소프레날린에 의한 빈맥반응 및 기초 심박동수에 대한 영향을, β-아드레날린 효능억제제의 정맥주사 용량을 증가시켜 억제한다.
시험동물 : 체중이 270내지 350g인 암·수 기니아픽을 그룹으로 나누어 표준사료를 먹이고, 시험을 시작까지 물은 자유롭게 마시게 한다. 시험 개시 16시간 전부터 사료공급을 중단한다.
마취 : 에틸우레탄을 20% 용액으로서 1.75g/kg용량으로 복강내 투여하고, 필요하면 재-주사한다.
준비 : 정맥주사를 위하여 경정맥 외부 카뉼레를 삽관한다. 기관 카뉴레를 삽입하고 인공호흡시킨다. 일반적으로 끝 부분이 납(Ⅱ)으로 되어 있는 피하용 침상전극을 사용하여 25㎚/초의 속도로 ECG를 기록한다 : 항문용 체온계를 모니터하는데, 자동 전자장치에 의해 열램프(적외선 복사기)로 34내지 36℃로 일정하게 유지시킨다.
시험과정 : 각각의 경우 3내지 4초의 기록시간으로부터, ECG의 r파를 계수하여 심박동수를 측정한다. 준비가 끝난지 30분후, 2분간격으로 정상 심박동수를 5회 기록하여 그 평균을 구한다. 이어서 1μ g/kg의 이소프레날린을 아드레날린 효능촉진제로서 정맥주사하고, 다시 매 30초 마다 3분동안 심박동수를 기록한다. 이소프레날린을 매 30분마다 시험기간동안 반복주사한다. 자연적 박동수가 거의 일정하게 유지되고 처음 2내지 3차례의 이소프레날린 투여에 의한 빈맥반응이 균일한 경우, 앞선 이소프레날린 반응 15분 후 및 다음 이소프레날린 반응 15분전에 시험물질을 처음 용량으로 정맥주사한다. 또한 이소프레날린성 빈맥이 현저히 억제될 때까지 시험물질의 용량을 기하학적으로 증가시켜 60분 간격으로 투여한다.
2. 의식이 있는 기니아픽에 대한 심장선택성 시험
원리 : 의식이 있는 기니아픽를 디.던롭(D.Dunlop) 및 알.지이.쉥크스 (R.G. Shanks)[참조 : Brit.J.Pharmacol, 32, 201(1968)] 법에 따라 치사량의 히스타민 에어로솔에 노출시킨다. 시험동물을 이소프레날린으로 미리 처리하여 히스타민의 치명적 영향으로부터 보호한다. 만일 시험물질이 심장 선택성 물질이 아니라면, β-아드레날린 효능억제제는 이소프레날린의 작용을 상쇄하므로 히스타민성 기관지 경련으로부터의 보호작용이 소실된다. 만일 심장에 대해 유효한 β-아드레날린 효능억제제가 이 시험에서 이소프레날린에 대해 길항작용을 전혀 나타내지 않는다면, (소위 β1-수용체에 대한) 심장 선택성을 갖는 것으로 추정할 수 있다.
시험동물 : 체중이 350 내지 400g인 암,수 기니아픽(용량당 6마리)을 그룹으로 나눈다. 사료 및 물은 제한하지 않다가 시험시작 16시간 전부터 사료를 중단한다.
시험과정 : 6마리씩(암,수 각각 3마리)의 그룹에 5가지 이상의 용량의 β-아드레날린 효능억제제를 피하주사한다. 15분 후, 0.1㎎/㎏의 이소프레날린을 교차적으로 피하주사한다. 다시 15분 후, 시험동물을 2l용량의 원통모양 상자에 넣어 수성 히스타민 에어로솔(1.25%)에 45초 노출시키고 치사율을 계산한다.
평가 : 용량대수와 치사율의 관계에서, 제이.리치필드(J.Litchfield) 및 에프.윌콕슨(F.Wilcoxon)법 [참조 : J.Pharmacol.Exp.Therap. 96, 99-113, (1949)]에 따라 LD50을 구한다. 이 시험에서 구한 LD50및 이소프레날린성 빈맥의 억제시험(마취시킨 기니아픽에 대한)으로부터의 심장 ED50으로부터 선택성 계수
Figure kpo00009
을 구한다. 만일 시험물질의 계수가 1보다 크면, 그 물질은 심장 선택적인 것으로 간주된다.
특히 유용한 것으로 밝혀진 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 이소프로필- 또는 3급 부틸-아미노그룹(치환된 p-아실아미노-1-페녹시-3-이소프로필- 또는 3급 부틸 -아미노-프로판-2-올)인 화합물이다. 특히 유용한 화합물은 1-[2-시아노-4-(3' -메틸페녹시아세틸아미노)-페녹시]-3-3급 부틸-아미노-프로판-2-올 및 1-(2 -시아노-4-사이클로부틸-카보닐아미노-페녹시)-3-3급 부틸아미노-프로판-2- 올 및 그의 염이다.
본 발명에 따른 물질의 1회 용량은 1 내지 300㎎이며, 경구투여의 경우에는 5내지 100㎎, 비경구투여의 경우에는 1내지 20㎎이 바람직하다.
본 발명에 따른 활성물질은 통상적인 약제학적 부형제 및 제조방법을 이용하여 정제, 제피정, 액제, 유제, 산제, 켑슐제 및 서방성 제형과 같은 통상적 제형으로 제조할 수 있다. 상응하는 정제는, 예를들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스 같은 불활성 희석제 ; 옥수수 전분 또는 알긴산 같은 붕해제 ; 전분 또는 젤라틴 같은 결합제 ; 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 활제 및/또는 카복시폴리메틸렌, 카복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트 같은 방출지연제 등의 공지된 보조제와 함께 활성물질은 혼합하여 제조할 수 있다.
정제는 수개의 층으로 이루어질 수도 있다. 정제와 동일방법으로 제조한 핵정을, 정제의 제피공정에 통상 사용되는 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아검, 탈크, 이산화티탄 또는 서당을 이용하여 피복시켜 제피정을 제조할 수 있다. 방출을 지연시키거나 배합금기를 피하기 위해, 핵정을 다층구조로 제형화할 수도 있다.마찬가지로, 방출을 지연시키기 위해 정제를 수층으로 제피할 수도 있으며, 이때 정제에 대해 상기 언급한 부형제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 활성물질 또는 그의 혼합물로 제조한 시럽제는, 삭카린, 사이클라메이트, 글리세린 또는 서당과 같은 감미제 ; 바닐린 또는 오렌지 추출액 같은 향미제 등의 향미-개선제를 추가로 함유할 수 있으며, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 현탁화제 또는 농밀화제 ; 지방성 알콜과 에틸렌옥사이드의 축합생성물 등의 습윤제 ; 또는 p-하이드록시 벤조에이트 같은 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
주사용 액제는, p-하이드록시 벤조에이트같은 보존제 또는 컬픔렉손같은 안정화제를 가해 주사용 바이알 또는 엠플에 충진시키는 등의 통상적 방법으로 제조한다.
활성물질 또는 그들의 혼합물을 함유하는 캡슐제는 활성물질을 락토즈 또는 솔비톨 같은 불활성 담체와 혼합하여 젤라틴캡슐에 충진시키는 등의 방법으로 제조할 수 있다.
적절한 좌제는, 예를들어, 활성성분 또는 그의 혼합물은, 중성지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체와 같은 통상적인 담체와 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은, 또한 관상혈관 이완제, 교감신경 흥분제, 강심배당제 및 정신안정제 등과 같은 다른 약리학적 활성물질과 혼합하여 사용하기에 적절하다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하나 제한하지는 않는다 :
[실시예 1]
1-[2-시아노-4-(3'-메틸페녹시아세틸아미노)-페녹시]-3-3급 부틸아미 노-프로판-2-올
7g(0.021몰)의 1-[2-시아노-4-(3'-메틸페녹시아세틸아미노)-페녹시]-2 ,3-에폭시프로판올 80ml의 에탄올에 용해시키고, 2.2ml(0.021몰)의 3급 부틸아민을 가한후, 이 혼합물을 90분간 환류시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류잔사를 에틸아세테이트로 온침시키고, 고체분획을 흡인여과하여 분리한다. 미세결정 형태의 염기를 헥산을 가하여 에틸아세테이트로부터 2회 재결정화시킨다. 수득량 : 2.6g 융점 : 130 내지 131℃.
[실시예 2]
1-(2-시아노-4-사이클로부틸카보닐아미노-페녹시)-3-3급 부틸아미노- 프로판-2-올
7.5g(0.024몰)의 1-(2-시아노-4-사이클로부틸카보닐아미노-페녹시)-3-클로로-프로판-2-올을 80㎖의 에탄올에 용해하고, 이어서 8.7g(0.12몰)의 3급부틸아민과 혼합하여 4시간 환류시킨다. 용매를 진공하에 증류제거하고, 에테르를 가하여 잔류잔사를 희염산과 함께 진탕하여 추출하고, 유기상을 분리해낸다. 수상을 에테르로 세척하고, NH4OH로 알칼리화한다. 침전된 염기를 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조시킨다. 에틸아세테이트를 증류 제거하고, 결정성 잔사를 아세토니트릴로부터 2회 재결정화시킨다. 수득량 : 5.7g 융점 : 110내지 113℃.
[실시예 3]
1-[2-시아노-4-(4'-클로로벤조일아미노)-페녹시]-3-3급-부틸아미노-프로판-2-올
12g의 1-[2-시아노-4-(4'-클로로벤조일아미노)-페녹시]-3-클로로-프 로판 -2-올을 80ml의 에탄올에 용해시키고, 이어서 8.7g(0.12몰)의 3급부틸아민과 혼합하여 4시간 환류시킨다. 용매를 진공하에 증류제거하고, 에테르를 가하여 잔류잔사를 희염산과 함께 진탕하여 추출하고, 유기상을 분리해낸다. 수상을 에테르로 세척하고, NH4OH로 알칼리화한다. 침전된 염기를 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조시킨다. 에틸아세팅틀 증류 제거하고, 결정성 잔사를 아세토니트릴로부터 2회 재결정화시킨다. 수득량 : 5.7g 융점 : 110 내지 113℃.
[실시예 4]
1-[2-시아노-4-(4'-메틸벤조일아미노)-페녹시]-3-이소프로필아미노-프로판-2-올-하이드로클로라이드
3g(0.009몰)의 1-[2-시아노-4-(4'-메틸벤조일아미노)-페녹시]-3-클로 로-프로판-2-올을 80㎖의 에탄올에 용해시키고, 3.8㎖(0.045몰)의 이소프로필아민을 가해, 이를 2시간동안 환류시킨다. 메탄올을 증류시킨 후, 잔사를 염산에 용해시켜 에틸아세테이트로 추출하고, 수상에 NaOH를 가하여 알칼리성으로 만든다. 유리염기를 에틸아세테이트로 수회에 걸쳐 추출하고, 수세한 후 Na2SO4상에서 건조시킨다. 에틸아세테이트를 증류 제거하여 수득된 잔사를 아세토니트릴로 온침시키고, 흡인여과하여 아세토니트릴에 현탁시킨다. 알콜성 HCl을 가한후, 용액이 생성된다. 에테르를 가하면 하이드로클로라이드의 결정화가 시작되며, 냉각에 의해 가속화된다. 하이드로클로라이드를 에탄올에 용해시키고 에테르를 가해 재결정화시킨다. 수득량 : 2g 융점 : 193 내지 195℃.
[실시예 5]
1-[2-시아노-4-(4'-메톡시벤조일아미노)-페녹시]-3-3급 부틸아미노-프로판-2-올
14g의 1-[2-시아노-4-(4'-메톡시벤조일아미노)-페녹시]-3-클로로-프 로판-2-올을 100㎖의 에탄올에 용해시키고, 20㎖의 3급 부틸아민을 가한 다음, 이를 4시간동안 환류시킨다. 에탄올을 증류시킨 후, 잔류잔사를 희염산에 용해시키고, 에테르와 함께 진탕시켜 추출하고, 수상을 NaOH로 알칼리성으로 만든 다음 유리염기를 에틸아세테이트에 용해시킨다. 유기상을 수세하고, NaSO4상에서 건조시킨 다음, 에틸아세티이트를 증류시키고, 잔사를 실라카겔칼럼(에틸아세테이트/이소프로판올/NH4OH, 70 : 30 : 5) 상에서 정제한다. 이와같이 하여 분리한 염기를 에틸아세테이트로부터 석유에테르(비점 40℃)를 가하면서 재결화시킨다. 수득량 : 3.2g. 융점 : 108 내지 110℃.
실시예2의 방법에 따라서 다음 일빈식(Ⅰ)(CN이 2-위치에 존재하며, 아실아미노그룹은 페녹시그룹의 4-위치에 존재한다)의 물질을, 상응하는 일반식(Ⅱ)의 p-아실아미노-1-페녹시-2-하이드록시-3-클로로-프로판 및 상응하는 일반식(Ⅲ)의 알킬아민으로부터 에탄올중에서 환류시켜 합성한다:
Figure kpo00010
B. 제형실시예
1. 정 제
1-[2-시아노-4-(3'-메틸페녹시아세틸아미노)-페녹시]-3-3급
부틸아미노-프로판-2-올 40.0mg
옥수수전분 164.0㎎
2급 인산칼슘 240.0㎎
마그네슘 스테아레이트
Figure kpo00011
제조방법 : 각성분을 완전히 혼합하고, 이를 통상적 방법으로 과랍화한다. 과립을 압축시켜 40㎎씩의 활성물질을 함유하는, 중량이 445mg인 정제를 타정한다.
이 실시예에 언급된 활성물질 대신에, 동량의 1-[2-시아노-4-(4'-클로로벤조일아미노)-페녹시-3-(3급 부틸아미노)-프로판-2-올 및 1-[2-시아노-4-(4' -메틸벤조일아미노)-페녹시]-3-(이소프로필아미노)-프로판-2-올-하이드로클로라이드를 사용할 수도 있다.
2. 젤라틴 캡슐제
캡슐제의 조성은 다음과 같다 :
1-[2-시아노-4-사이클로부틸카보닐아미노-페녹시)-3-(3급
부틸아미노)-프로판-2-올·HCl 25㎎
옥수수 전분
Figure kpo00012
제 조 : 캡슐제의 성분을 완전히 혼합하고, 혼합물의 200㎎배치를 적절한 크기의 젤라틴 캡슐에 충진시킨다. 각 캡슐은 25㎎의 활성물질을 함유한다.
3. 주사액제
액제는 다음 성분으로부터 제조한다 :
1-[2-시아노-4-(4'-메톡시벤조일아미노)-페녹시]-
3-3급 부틸아미노-프로판-2-올 2.5부
EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산)나트륨염 0.2부
증류수를 가해 100.0부까지
제조 : 활성물질 및 EDTA염을 충분량의 물에 용해시키고, 목적하는 용량까지 물을 채운다. 용액을 여과하여 현탁된 입자를 모두 제거하고, 무균건조하에 1cc앰풀에 충진시킨다. 최종적으로 앰풀을 멸균시켜 밀봉한다. 각 앰풀은 25mg의 활성물질을 함유한다.
4. 서방성 제피정
핵 정 :
(-)-1-[2-시아노-4-(3'-메틸페녹시아세틸아미노)-
페녹시]-3-3급 부틸아미노-프로판-2-올 25.0g
카복시메틸셀룰로즈(CMC) 295.0g
스테아르산 20.0g
셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP)
Figure kpo00013
제 조 : 활성물질, CMC 및 스테아르산을 완전히 혼합하고, 에탄올 및 에틸 아세테이트 혼합물 200㎖중의 CAP용액을 사용하여 통상적 방법으로 과립화한다. 과립을 압착시켜 중량이 380mg인 핵정을 제조하고, 서당을 함유하는 5% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 통상적 방법에 의해 피복한다. 각 제피정은 25㎎의 활성물질을 함유한다.
5. 정 제
Figure kpo00014
본 실시예에서 언급된 β-아드레날린 효능억제 물질 대신에 동량의 1-[2-시아노-4-(3'-메틸페녹시아미노)-페녹시]-3-(3급 부틸아미노)-프로판-2-올을 사용할 수도 있다.
제 조 : 활성물질을 락토즈, 옥수수 전분, 콜로이드성 실릭산 및 폴리비닐 피롤리돈과 함께 완전히 혼합하고, 용성 전분의 수용액을 사용하여 통상적 방법으로 과립화 한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여, 중량이 500㎖인 정제 1000정을 압축 타정한다. 각 정제는 35㎎의 제 1 활성물질 및 75㎎의 제 2 활성물질을 함유한다.

Claims (15)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R1은 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 페닐그룹(이는 하나 이상의 할로겐원자, 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 알키닐옥시, 사이클로알킬, 아실, 아실옥시, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬 그룹, 또는 유리 원자가가 서로에 대해 O-위치로 결합된 환-형성그룹-(CH=CH-)2-또는 -O-OH2-O-로 임의 치환될 수 있다), 또는 아릴옥시알킬 그룹(이는 하나 이상의 할로겐원자, 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, 아실옥시 또는 알콕시카보닐 그룹, 또는 유리 원자가가 서로에 대해 O-위치로 결합된 환-형성그룹-(CH=CH)2- 또는 -(CH2)n-(여기서, n은 3,4 또는 5이다)을 나타내고 ; R3은 탄소수 1내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹을 나타내며 ; Z는
    Figure kpo00016
    또는 -CHOH-CH2-Hal(여기서, Hal은 힐로겐이다) 그룹을 나타낸다.
  2. 광학적으로 활성인 출발물질로 사용하거나, 제 1 항에 따라 수득한 화합물을 광학적으로 활성인 보조산과 반응시켜 이의 디아스테레오머성 염으로 전환시키고, 수득된 염을 분별결정법으로 분할함을 특징으로 하여, 광학적으로 활성인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R1,R2및 R3는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페녹시메틸 그룹 또는 저급사이클로알킬 그룹이고 ; R2가 수소이며 ; R3가 아미노그룹에 인접해서 측쇄화된 알킬그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,1 -[2-시아노-4-(3'-메틸페녹시아세틸아미노)페녹시]-3-3급 부틸아미노-프로판-2-올 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 1-[2-시아노-4-사이클로부틸카보닐아미노-페녹시)-3-3급 부틸아미노-프로판-2-올 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  6. 일반식(Ⅳ)의 옥사졸리딘 유도체를 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1은 탄소수 3내지 10의 사이클로알킬 그룹, 페닐그룹(이는 하나이상의 할로겐 원자, 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 알키닐옥시, 사이클로알킬, 아실, 아실옥시, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬 그룹, 또는 유리 원자자가 서로에 대해 O-위치로 결합된 환-형성그룹 -(CH=CH)2- 또는 -O-CH2-O-로 임의 치환될 수 있다), 또는 아릴옥시알킬 그룹(이는 하나 이상의 할로겐원자, 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, 아실옥시 또는 알콕시카보닐 그룹, 또는 유리 원자가가 서로에 대해 O-위치로 결합된 환-형성그룹 -(CH=CH)2- 또는 -O-CH2-O-로 임의 치환될 수 있다)을 나타내며 ; R2는 수소 또는 할로겐원자, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시그룹, 또는 유리 원자가 서로에 대해 O-위치로 결합된 환-형성그룹 -(CH=CH)2- 또는 -(CH2)n-(여기서, n은 3,4 또는 5이다)을 나타내고 ; R3은 탄소수 1내지 10의 측쇄 또는 직쇄 알킬그룹을 나타내며 ; X는 -CO-, -CH2- 또는
    Figure kpo00019
    (저급알킬그룹)을 나타낸다.
  7. 광학적으로 활성인 출발물질을 사용하거나, 제 6 항에 따라 수득한 화합물을 광학적으로 활성인 보조산과 반응시켜 이의 디아스테레오머성 염으로 전환시키고, 수득한 염을 분별결정법으로 분할함을 특징으로하여, 광학적으로 활성인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    상기식에서, R1, R2및 R3는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제 6 항에 있어서, R1이 치환된 페녹시메틸 그룹 또는 저급 사이클로알킬 그룹이고 ; R2가 수소이며 ; R3가 아미노그룹에 인접해서 측쇄화된 알킬그룹인 일반식 (1)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 1-[2-시아노-4-(3'-메틸페녹시아세틸아미노 )-페녹시 ]-3-3급 부틸아미노-프로판-2-올 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 1-[2-시아노-4-사이클로부틸카보닐아미노-페녹시)-3-3급 부틸아미노-프로판-2-올 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  11. 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅵ)의 아제티딘올 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, R1은 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹, 페닐그룹(이는 하나 이상의 할로겐원자, 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 알키닐옥시, 사이클로알킬, 아실, 아실옥시, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬 그룹, 또는 유리 원자자가 서로에 대해 O-위치로 결합된 환-형성그룹-(CH=CH)2- 또는 -O-CH2-O-로 임의 치환될 수 있다), 또는 아릴옥시알킬 그룹(이는 하나 이상의 할로겐원자, 저급알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, 아실옥시 또는 알콕시카보닐 그룹, 또는 유리 원자가가 서로에 대해 O-위치로 결합된 환-형성그룹 -(CH=CH)2- 또는 -O-CH2-O-로 임의 치환될 수 있다)을 나타내며 ; R2는 수소 또는 수소 또는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시그룹, 또는 유리 원자가가 서로에 대해 O-위치로 결합된 환-형성그룹 -(CH=CH)2- 또는 -(CH2)n- (여기서, n은 3,4 또는 5이다)을 나타내고 ; R3는 탄소수 1내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹을 나타낸다.
  12. 광학적으로 활성인 출발물질을 사용하거나, 제11항에 따라 수득한 화합물을 광학적으로 활성인 보조산과 반응시켜 이의 디아스테레오머성 염으로 전환시키고, 수득된 염을 분별결정법으로 분할함을 특징으로하여, 광학적으로 활성인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1, R2및 R3는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  13. 제11항에 있어서, R1이 치환된 페녹시메틸그룹 또는 저급 사이클로알킬 그룹이고 ; R2가 수소이며 ; R3가 아미노그룹에 인접해서 측쇄화된 알킬그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
  14. 제11항에 있어서 1-[2-시아노-4-(3'-메틸페녹시아세틸아미노)페녹시]-3-3급 부틸아미노-프로판-2-올 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 1-(2-시아노-4-사이클로부틸카보닐아미노-페녹시)-3-3급 부틸아미노-프로판-2-올 또는 이의 염을 제조하는 방법.
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