NO152603B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloksy-3-alkylamino-2-propanol-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye forbindelser med formelen

hvor

R^betyr en cykloalkylrest med 3 til 10 C-atomer; en fenyl-eller fenoksy-lavere-alkyl-rest som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, lavere alkyl- eller alkoksygrupper,

R, betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 1 til 10 C-atomer,

og deres syreaddisjonssalter.

De nye forbindelser kan anvendes som hjerte- og coronar-terapeutika og også til senkning av blodtrykket.

Foretrukne betydninger for R^er substituerte fenoksy-metylrester og lavere cykloalkylrester, særlig en cyklobutyl-rest.

En foretrukket betydning for R3er en alkylrest som

er forgrenet i nærheten av aminogruppen, særlig en isopropyl-eller tert.butylrest.

De nye forbindelser kan ifølge oppfinnelsen fremstilles som følger:

Omsetning av en forbindelse med den generelle formel II

hvor

R, er som angitt under formel I, og Z betyr gruppen

eller -CHOH-CH2-Hal (Hal = halogen),

med et amin med den generelle formel III

hvor R., har den under formel I angitte betydning.

De nye forbindelser har et asymmetrisk C-atom i CHOH-gruppen og forekommer således som racemat og i form av de optiske antipoder. Sistnevnte kan foruten ved racematspaltning med vanlige hjelpesyrer så som dibenzoyl- (resp. di-p-toluyl-) D-vinsyre eller D-3-bromkamfer-8-sulfonsyre også fremstilles ved anvendelse av optisk aktivt utgangsmateriale..

De nye., l-aryloksy-3-alkylamino-2-propanol-derivater

med den generelle formel I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Egnede syrer er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, eddiksyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre eller 8-klorteofyllin...

Forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter har ved dyreforsøk vist verdifulle terapeutiske, særlig Ø-adrenolytiske egenskaper, og kan således f.eks. for behandling eller forebyggelse av coronare hjertelidelser, særlig av angina pectoris, og for behandling av hjertearytmier, særlig av tachykardier, anvendes i humanmedisinen.

Terapeutisk særlig interessante er de blodtrykksenkende egenskaper og kalsiumantagonistiske virkninger av forbindelsene med formel I. Dessuten har de gunstige metaboliske egenskaper. Forbindelsene har i forhold til kjente p-reseptor-blokkere, f.eks. det strukturelt beslektede handelsprodukt l-.(2-acetyl-4-butyroylaminofenoksy)-3-isopropylamino-2-propanol (acebutolol) den fordel at de har betraktelig mindre toksisitet, bedre virkning og fremragende organselektivitet.

Målingen av disse parametere ble foretatt som følger:.

1. H emning av isoprenalintachy kardi (aludrinantagonistisk virkning)

Metode: Hemning av den tachykarde reaksjon på en standard-dose av isoprenalin og innvirkning på den basale hjertefrekvens ved stigende i.v.-doser av et 3-adrenolytisk middel.

Dyremateriale: Marsvin av begge kjønn med kroppsvekt 270-350 g, holdt i grupper, standard kost og vann til forsøkets begynnelse efter ønske. 16 timer før igangsettelse av forsøket ble maten tatt vekk.

Narkose: etyluretan 1,7 5 g/kg som 20%ig oppløsning intraperitonealt, eventuelt ble efterinjisering foretatt.

Preparering: kanylering av en Vena jugularis exterior

for intravenøse .injeksjoner: Innbinding av en luftrørkanyle og kunstig åndedrett; subkutane nålelektroder for opptagelse av EKG, vanligvis ekstremitetavledning II, registrerings-hastighet 25 mm/sek; rektaltermometer for kontroll av kropps-temperaturen, som med en varmelampe (infrarød stråler) holdes konstant på 34 til 36°C ved hjelp av en elektronisk automatikk-ihnretning.

Forsøksforløp: Hjertefrekvensen bestemmes ved opptelling

av R-taggene i EKG, i hvert tilfelle efter en registrerings-

tid på 3 til 4 sekunder, ca. 30 minutter efter prepareringen måles og nedtegnes den normale hjertefrekvens 5 ganger med 2 minutters mellomrom. Derefter injiseres som adrenerg stimulans 1Mg/kg isoprenalin i.v., og derefter registreres hjertefrekvensen påny i 3 minutter hvert 30. sekund. Isoprenalin-injeksjonene gjentas under hele forsøket med 30 minutters mellomrom. Hvis spontanfrekvensen forblir forholdsvis konstant og hvis den tachykarde reaksjon på de første to til tre isoprenalin-administreringer er ensartet, injiseres derefter i.v. 15 minutter efter den siste og 15 minutter før den neste isoprenalin-reaksjon den første dose av prøveforbindelsen. Ytterligere doser av prøveforbindelsen i stigende geometrisk rekke følger i avstander på 60 minutter inntil det er oppnådd en markant hemning av isoprenalin-tachykardien. 2. Undersøkelse av kardioselektivitet på våk ne marsvin

Prinsipp: Ifølge metoden efter D. Dunlop og R.G. Shanks (brit. J. Pharmacol. 32, 201 (1968)) utsettes våkne marsvin

for en dødelig dose av en histamin-aerosol. Ved forhånds-behandling med isoprenalin beskyttes dyrene mot den dødelige virkning av histaminet. Et Ø-adrenolytikum opphever isoprenalin-virkningen, slik at beskyttelsen mot histaminbronkospasmen går tapt, hvis det er tale om et ikke-kardioselektivt stoff.

Hvis en hjertevirksom, Ø-adrenolytisk forbindelse ved denne undersøkelse ikke viser noen antagonisme mot isoprenalin,

kan man regne med kardioselektivitet (for såkalte 3-^-reseptorer) .

Dyremateriale: Marsvin av begge kjønn (6 dyr pr. dose), med 350 til 400 g kroppsvekt, holdt i grupper. Standard f6r og vann efter ønske til forsøkets begynnelse. 16 timer før igangsettelsen ble f6ret tatt vekk.

Forsøksforløp: Grupper på hver 6 dyr (3 hanndyr +

3 hunndyr) behandles subkutant med 5 eller mer forskjellige doser av det Ø-adrenolytiske middel. 15 minutter senere får de 0,1 mg/kg isoprenalin injisert kontralateralt s.c. Efter ytterligere 15 minutter anbringes dyrene i sylindriske kammere med volum 2 liter og utsettes i 45 sekunder for en vandig histaminaerosol (l,25%ig) og derefter beregnes dødeligheten.

Bedømmelse: Dødeligheten settes opp som funksjon av logaritmen av dosen, og LD^Qberegnes efter J..Litchfield og F. Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99-113, 1949). Med L°5q fra dette forsøk og den kardiale ED^0fra forsøket med hemning av isoprenalintachykardi (narkotiserte.marsvin) får man

en selektivitetskvotient. (^j? ^ En forbindelse ansees

hjUDU

som kardioselektiv når kvotienten er større enn 1.

Særlig verdifulle forbindelser med den generelle formel I har vist seg å være slike hvor R, betyr en isopropyl- eller en tertiær butylamino-rest (substituerte p-acylamino-l-fenoksy-3-isopropyl- resp. tert.butyl-amino-2-propanoler). Spesielt verdifull er særlig 1-[2-cyano-4-(3'-metylfenoksyacetylamino)-fenoksy]-3-tert.butyl-amino-2-prcpanol og 1-(2-cyano-4-cyklobutankarbonylaminofenoksy)-3-tert.butylamino-2-propanol og deres salter.

Enkeltdosen av de nye forbindelser ligger ved 1 til 300 mg, fortrinnsvis 5 til 100 mg (oral) resp. 1 til 20 mg (parenteral).

De nye forbindelser kan tilberedes i de vanlige galeniske anvendeIsesformer så som tabletter, dragéer, oppløsninger, emulsjoner, pulvere, kapsler eller depotformer, idet det ved deres fremstilling anvendes de vanlige farmasøytiske hjelpestoffer og de vanlige tilberedelsesmetoder. Passende tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande virkestoffene med kjente hjelpestoffer som f.eks. inerte fortynningsmidler så som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler så som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatin, smøremidler så som magnesiumstearat eller talk, og/eller midler som medfører en depotvirkhing, så som karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, cellulose-acetatftalat eller polyvinylacetat.

Tablettene kan også bestå av flere skikt. Tilsvarende

kan dragéer fremstilles ved at kjernen fremstilt analogt med

tablettene overtrekkes med midler som vanligvis anvendes i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depot-virkning eller for å unngå uforlikeligheter kan kjernen også bestå av flere skikt. Videre kan også dragéovertrekket bestå av flere skikt for å oppnå en depotvirkning, idet de ovenfor nevnte hjelpstoffer for tabletter kan anvendes.

Safter av de nye -virkestoffer eller virkestoffkombinasjoner kan dessuten inneholde et søtningsmiddel så som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, såvel som et smaks-forbedrende middel, f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderings-hjelpestoffer eller fortykningsmidler så som natriumkarboksy-metylcellulose, fuktemidler så som kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer så som p-hydroksybenzoater.

Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte f.eks. under tilsetning av konserveringsmidler så som p-hydroksy-benzoatér, eller stabilisatorer, så som kompleksoner, og fylles i injeksjonsflasker eller ampuller.

Kapsler inneholdende virkestoffene eller virkestoff-kombinasjonene kan f.eks. fremstilles ved at virkestoffene blandes med inerte bæremidler så som mélkesukker eller sorbitol og innkapsles i gelatinkapsleir.

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved å blande

de passende virkestoffer eller virkestoffkombinasjoner med vanlige bæremidler så som nøytrale fett-typer eller polyetylen-glykol eller derivater derav.

De nye forbindelser er også egnet til å bli kombinert

med andre farmakodynamisk aktive stoffer som f.eks. coronar-dilatorer, sympatikomimetika, hjerteglykosider eller beroligende midler.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1 1-[ 2- cyano- 4-( 3'- metylfenoksyacetylamino) - fenoksy]-3-tert. butylamino- 2- propanol 7 g (0,021 mol) 1-[2-cyano-4-(3'-metylfenoksyacetylamino) - fenoksy]-2,3-epoksypropan oppløses i 80 ml etanol, og efter tilsetning av 2,2 ml (0,021 mol) tert.butylamin oppvarmes blandingen til kokning under tilbakeløpskjøling i 90 minutter. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet oppsluttes den gjenværende rest med etylacetat, og den faste andel avsuges. Den finkrystallinske base omkrystalliseres to ganger fra etylacetat under tilsetning av heksan.

Utbytte 2,6 g, sm.p. 130-131°C.

Eksempel 2

1-( 2- cyano- 4- cyklobutankarbo nylamino- feno ksy) - 3- tert. butyl-amlno- 2- propanol

7,5 g (0,024 mol) 1- (2-cyano-4-cyklobutankarbonylamino-fenoksy)-3-klor-2-propanol blandes med 8,7 g (0,12 mol) tert.butylamin efter oppløsning i 80 ml etanol og oppvarmes til kokning under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Oppløsnings-midlet avdestilleres i vakuum, den gjenværende rest ristes med fortynnet saltsyre under tilsetning av eter, og den organiske fase fraskilles. Den vandige fase vaskes med eter og gjøres alkalisk med NH^OH. Den utfelte base ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase tørres over MgSO^. Etylacetat avdestilleres, og den krystallinske rest omkrystalliseres to ganger fra acetonitril.

Utbytte: 5,7 g, sm.p.: 110-113°C.

Eksempel 3

1- [ 2- cyano- 4-( 4'- klorbenzoylamino)- fenoksy]- 3- tert. butylamino-2- propanol 12 g 1- [2-cyano-4-(4'-klorbenzoyl-amino)-fenoksy-3-klor-2-propanol oppløses i 100 ml etanol, 15 ml tert.butylamin tilsettes, og blandingen oppvarmes til kokning under tilbake-løpsk jøling i 3 timer. Efter avdestillering av etanolen sur-gjøres residuet med fortynnet saltsyre, den vandige oppløsning utristes med eter, og den vandige fase gjøres alkalisk med NaOH. Basen opptas i etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørres over Na2S04, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet renses over en silikagelkolonne. Den faste base omkrystalliseres fra isopropanol.

Utbytte 4 g, sm.p.: 182-183°C.

Eksempel 4

1- [ 2- cyano- 4-( 4'- metylbenzoylamino)- fenoksy]- 3- isopropyl-amino- 2- propanol- hydroklorid

3 g (0,009 mol) 1-[2-cyano-4-(4<1->metylbenzoylamino)-fenoksy]-3-klor-2-propanol oppløses i 80 ml etanol, tilsettes 3,8 ml (0,045 mol) isopropylamin og oppvarmes til kokning under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter avdestillering av metanolen oppløses residuet i saltsyre, ekstraheres med etyl acetat, og derefter gjøres den vandige fase alkalisk med NaOH. Den frie base ekstraheres flere ganger med etylacetat, og efter vasking med vann tørres den over Na2S0^. Ved avdestillering av etylacetat får man et residuum som oppsluttes med acetonitril, avsuges og oppslemmes i acetonitril. Efter tilsetning av alkoholisk HC1 finner oppløsning sted. Tilsetning av eter innleder krystallisasjonen av hydrokloridet, som fremskyndes ved avkjøling. Hydrokloridet omkrystalliseres ved oppløsning i etanol og tilsetning av eter.

Utbytte: 2 g, sm.p.: 193-195°C.

Eksempel 5

1- [ 2- cyano-- 4- ( 4 ' - metoksybenzoylamino)- fenoksy] - 3- tert . butylamino- 2- propanol 14 g 1-[2-cyano-4-(4'-metoksybenzoylamino)-fenoksy]-3-klor-2-propanol oppvarmes til kokning under tilbakeløps-kjøling i 4 timer efter oppløsning i 100 ml etanol og tilsetning av 20 ml tert.butylamin. Efter avdestillering av etanolen oppløses det gjenværende residuum i fortynnet saltsyre og utristes med eter, den vandige fase gjøres alkalisk med NaOH, og den frie base opptas i etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørres over Na2S04, etylacetat avdestilleres, og det gjenværende residuum renses over en silikagelkolonne (etylacetat/isopropanol/NH^OH 70/30/5). Den således isolerte base omkrystalliseres fra etylacetat under tilsetning av petroleter (kp. 40°C).

Utbytte: 3,2 g, sm.p.: 108-110°C.

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ble ved

å gå ut fra det passende p-acylamino-l-fenoksy-2-hydroksy-3- klorpropan med formel II og det passende alkylamin med formel III i etanol under tilbakeløpskjøling, de følgende forbindelser med formel I syntetisert: (CN i 2-stilling, acylaminorest i 4- stiIling i fenoksygruppen)

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I

hvor R. betyr en cykloalkylrest med 3 til 10 C-atomer; en fenyl-eller fenoksy-lavere-alkylrest som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, lavere alkyl- eller lavere alkoksy-gruppe, og R^betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 1 til 10 C-atomer, og dere syreaddisjonssalter, karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel II

hvor R^er som angitt i ingressen, og Z betyr gruppen

eller -CH0H-CH2~Hal(Hal = halogen), omsettes med et amin med den generelle formel III

hvor R3er som angitt i ingressen, og eventuelt overføres en ifølge ovenstående fremgangsmåte fremstilt forbindelse til sine syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-[2-cyano-4-(3'-metylfenoksyacetylamino)-fenoksy]-3-tert.butylamino-2-propanol,karakterisert vedat det anvendes utgangs-materialer hvor R., er m-metylfenoksymetyl, R3er tert.butyl, og cyanogruppen og aminofunksjonen er i henholdsvis 2- og 4-stilling til oksyfunksjonen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-(2-cyano-4-cyklobutankarbonylamino-fenoksy)-3-tert.butylamino-2-propanol, karakterisert vedat det anvendes utgangs-materialer hvor R^er cyklobutyl, R^er tert.butyl, og cyanogruppen og aminofunksjonen er i henholdsvis 2- og 4-stilling til oksyfunksjonen.