NO150961B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(acylamino-aryloksy)-2-hydroksy-3-alkynyl-amino-propan-forbindelser - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling åv nye forbindelser med formelen

hvor

er en lineær eller forgrenet alkylrest med 4 til 20 C-atomer,

R betyr hydrogen eller en alkylrest med 1 til 3 C-atomer, og R^ betyr en alkylrest med 1 til 3 C-atomer

og syreaddisjonssalter derav.

De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger: Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

II

hvor R^ er som angitt under formel I, og Z betyr gruppen eller -CH0H-CH2-Hal (Hal = Halogen), med et amin med den generelle formel hvor R3 og R4 har de under formel I angitte betydninger. De nye forbindelser er i besittelse av et asymmetrisk C-atom i CHOH-gruppen og forekommer derfor som racemat og også i form av de optiske antipoder. Sistnevnte kan foruten ved racematspaltning med vanlige hjelpesyrer så som dibenzoyl-(resp. di-p-toluyl-) D-vinsyre eller D-3-brom-kamfer-8-sulfon-syre, også fremstilles ved anvendelse av optisk aktivt utgangs-materiale.

De nye 1-fenoksy-2-hydroksy-3-alkynylaminopropaner med

den generelle formel I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Egnede syrer er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, eddiksyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre eller 8-klorteofyllin.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter har ved dyreforsøk på marsvin vist verdifulle terapeutiske, særlig 3-adrenolytiske egenskaper og kan derfor f.eks. anvendes til behandling eller forebyggelse av lidelser i hjertekranskarene og til behandling av hjertearytmier, særlig av tachykardier, i humanmedisinen. Også forbindelsenes blodtrykksenkende egenskaper er terapeutisk interessante. Forbindelsene har sammenlignet med kjente 3-reseptor-blokkere, f.eks. det strukturbeslektede handels-produkt 1-(2-acetyl-4-butyroylaminofenoksy-2-hydroksy-3-iso-propyl-aminopropan (acebutolol) den fordel at det har betydelig redusert toksisitet, bedre aludrinantagonistisk virkning og fremragende organselektivitet. Målingen av disse parametre foretas i henhold til de følgende modellforskrifter.

1. Hemning av isoprenalintachykardi (aludrinantagonistisk virkning)

Metode: Hemning av den tachykarde reaksjon på en standarddose av isoprenalin og innvirkning på den basale hjertefrekvens ved stigende i.v. doser av et 3-adrenolytikum.

Dyremateriale: Marsvin av begge kjønn med kroppsvekt på 270-350 g, holdt i grupper, standard kost og vann ad libitum inntil forsøkets begynnelse. 16 timer før igangsettelse av forsøket ble foret fjernet.

Narkose: Etyluretan 1,75 g/kg som 20%ig oppløsning intraperitonealt, eventuelt ble efterinjisering foretatt.

Preparering: Kanylering av en Vena jugularis exterior for intravenøse injeksjoner: Innbinding av en tracheal-kanyle og kunstig åndedrett; subkutane nålelektroder for å oppta EKG, vanligvis ekstremitetavledning II, registreringshastighet 25 mm/sek., rektaltermometer for kontroll av kroppstemperaturen, som holdes konstant med en varmelampe (infrarødt-stråler) på 34-36 °C ved hjelp av en elektronisk automatikk-innretning.

Forsøksforløp: Hjertefrekvensen bestemmes ved opptelling av R-topper i EKG, i hvert tilfelle på grunnlag av en registreringstid på 3-4 sekunder. Ca. 30 minutter efter prepareringen blir i en avstand på 2 minutter den normale hjertefrekvens målt 5 ganger og registrert. Derefter blir 1 yg/kg isoprenalin injisert i.v. som adrenerg stimulans, og derefter registreres i 3.minutter hjertefrekvensen påny hvert 30. sekund. Isoprenalininjeksjonen gjentas i løpet av hele forsøket med 30 minutters mellomrom. Hvis spontan-frekvensen forblir omtrentlig konstant og hvis den tachykarde reaksjon på de første to isoprenalinadmini-streringer er jevn, injiseres derefter 15 minutter efter den siste og 15 "minutter før den neste isoprenalin-injeksjon den første dose av prøveforbindelsen i.v. Doser av prøve-forbindelsen som øker som geometrisk rekke, følger i av-stander på 60 minutter inntil man oppnår en markant hemning av isoprenalin-tachykardien. 2. Undersøkelse av kardioselektivitet på våkne marsvin Prinsipp: Ved metoden ifølge D. Dunlop og R.G. Shanks (Brit. J. Pharmacol. 3_2, 201 (1968) utsettes våkne marsvin for en dødelig dose av en histaminaerosol. Ved forhånds-behandling med isoprenalin beskyttes dyrene mot den dødelige virkning av histaminet. Et -adrenolytikum opphever iso-prenalinvirkningen, slik at beskyttelsen mot histamin-bronkospasmen går tapt, hvis det er tale om et ikke-kardioselektivt middel. Hvis et hjertevirksomt fj-adrenolytisk middel ikke viser noen antagonisme mot isoprenalin ved dette forsøk, kan man anta at det foreligger kardioselektivitet (for såkalte ^-reseptorer).

Dyremateriale: Marsvin av begge kjønn (6 dyr pr. dose)

med kroppsvekt 350-400 g, som ble holdt i grupper.

Standard for og vann ad libitum inntil forsøkets begynnelse. Foret ble fjernet 16 timer før forsøket ble igangsatt.

Forsøksforløp: Grupper på hver 6 dyr (3 hanndyr + 3 hunndyr) behandles subkutant med 5 eller flere forskjellige doser av -adrenolytikumet. 15 minutter senere får de 0,1 mg/kg isoprenalin injisert kontralateralt s.c. Efter ytterligere 15 minutter settes dyrene i sylindriske kammera med volum 2 liter, utsettes i 45 sekunder for en vandig histamin-aerosol (l,25%ig), og derefter fastslås dødeligheten.

Bedømmelse: Dødeligheten oppføres i forhold til logaritmen av dosen, og LD 50 beregnes i henhold til J. Litchfield og F. Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. 96^, 99-113, 194 9). Med LD 50-verdien fra dette forsøk og den kardiale ED 50 fra forsøket med hemning av isoprenalintachykardien (narkotiserte marsvin) får man en selektivitetskvotient ^ED 50^* En ^orbindelse ansees som kardioselektiv når kvotienten er større enn 1.

Spesielt gunstige forbindelser har vist seg å være slike forbindelser med den generelle formel I hvor R^ og R4 hver betyr en mety.-gruppe (substituerte p-acylamino-l-fenoksy-3-(2-metyl-butynyl)-3-amino-2)-2-propanoler). Særlig verdifull er for-bindelsen 1-(2-cyano-4-n-heksanoylamino)fenoksy-3-(2-metyl-butynyl-3-amino-2)-2-propanol og salter derav. Denne forbindelse har f.eks. en sammenlignet med acebutolol ca. 40 ganger sterkere aludrinantagonistisk virkning.

Enkeltdosen av de nye forbindelser ligger ved 1-300 mg, fortrinnsvis 5-100 mg (oral) resp. 1-20 mg (parenteral). De nye forbindelser kan tilberedes i de vanlige galeniske anvendel-sesformer så som tabletter, dragéer, oppløsninger, emulsjoner, pulvere, kapsler eller depot-former, idet man for fremstillingen av disse kan anvende de vanlige farmasøytiske hjelpestoffer og de vanlige tilberedelsesmetoder. Passende tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande de aktive stoffer med kjente hjelpestoffer, så som inerte fortynningsmidler, f.eks. kalsium-karbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler, f.eks. maisstivelse eller alginsyre, bindemidler, f.eks. stivelse eller gelatin, smøremidler, f.eks. magnesiumstearat eller talk, og/eller midler som gir en depot-virkning, f.eks. karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinyl-acetat.

Tablettene kan også bestå av flere skikt. Tilsvarende

kan dragéer fremstilles ved at kjerner som fremstilles analogt med tablettene, overtrekkes med midler som vanligvis anvendes i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å unngå uforlikeligheter kan kjernen også bestå av flere skikt. Likeledes kan dragéovertrekket bestå av flere ' skikt for å oppnå en depotvirkning, idet de hjelpestoffer som er nevnt for tablettene, kan anvendes.

Safter av de nye forbindelser eller kombinasjoner av disse kan dessuten inneholde et søtningsmiddel så som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt et smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt.

De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller fortykningsmidler så som natriumkarboksymetylcellulose, fukte-midler, f.eks. kondehsasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer så som p-hydroksybenzoater.

Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. under tilsetning av konserveringsmidler så som p-hydroksybenzoater eller stabilisatorer så som kompleksoner, og fylles i injeksjons-flasker eller ampuller.

Kapsler inneholdende de aktive stoffer eller kombinasjoner

av disse kan f.eks. fremstilles ved at de aktive stoffer blandes med inerte bæremidler så som melkesukker eller sorbitol og innkapsles i gelatinkapsler.

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved å blande

de passende aktive stoffer eller kombinasjoner av disse med vanlige bæremidler så som nøytrale fett-typer eller polyetylen-glykol eller derivater derav.

De nye forbindelser egner seg også for kombinasjon med andre farmakodynamisk aktive stoffer så som coronar-dilatorer, sympatomimetika, hjerteglykosider eller beroligende midler.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

1- ( 2- cyano- 4- ctmetylpentanoylamino- f enoksy) - 3- ( 2- metylbutynyl-3- amino- 2)- 2- propanol 14 g (0,048 mol) 1-(2-cyano-4-a-metylpentanoylaminofenoksy)-2,3-epoksypropan oppløses i 100 ml etanol og tilsettes 12,5 g (0,15 mol) 2-metylbutyn-3-amin-2. Efter 1 times kokning under tilbakeløpskjøling avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum.

Residuet surgjøres med fortynnet HC1 og utristes 2 ganger med eter. Den vandige fase gjøres alkalisk med NH^OH, og den utfeite, oljeaktige base opptas i etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørres over MgSO^ og filtreres. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet renses residuet over en silikagelkolonne (etylacetat/isopropanol/NH^OH 7:3:1). Fraksjonene som inneholder den rene forbindelse gir efter avdestillering 7,6 g base som opptas i eter og vaskes med vann. Efter tørring over MgS04 og aktivt kull foretas avsugning, og eteren avdestilleres. Det blir tilbake en ikke-krystalliserende, viskøs base som er tynnskiktkromatografisk enhetlig.

Utbytte: 7,4 g.

Eksempel 2

1-( 2- cyano- 4- n- heksanoylaminofenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 3-amino- 2)- 2- propanol

41,3 g (0,13 mol) 1-(2-cyano-4-n-heksanoylaminofenoksy)-2,3-epoksypropan oppløses i 400 ml etanol og oppvarmes i 1,5 timer til kokning under tilbakeløpskjøling efter tilsetning

av 33,2 g (0,4 mol) 2-metylbutyn-3-amin-2. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet omkrystalliserer det mørke residuum fra 250 ml acetonitril. Efter avsugning av det urensede krystallisat omkrystalliseres påny fra 250 ml acetonitril under tilsetning av aktivt kull. Man får 16,9 g rent hvite krystaller.

Sm.p. 119-122°C.

Eksempel 3

1-( 2- cyano- 4- g- etylbutyroylamino- fenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl-3- amino- 2)- 2- propanol- hydroklorid 14 g (0,049 mol) 1-(2-cyano-4-a-etyl-butyroylaminofenoksy)-2,3-epoksypropan oppløses i 100 ml etanol og oppvarmes i 1 time til kokning under tilbakeløpskjøling efter tilsetning av 12,5 g (0,15 mol) 2-metylbutyn-3-amin-2. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, og det gjenværende residuum renses over en silikagelkolonne slik som .i eksempel 1. Det således erholdte rene produkt oppløses i 50 ml acetonitril, etanolisk HC1 tilsettes,

og ved tilsetning av eter bringes hydrokloridet til å krystal-lisere. Efter isolering og tørring får man 4,5 g rent hvite krystaller.

Sm.p.: 202-205°C.

Eksempel 4

1-[ 2- cyano- 4-( 3, 3- dimetylbutyroylamino)- fenoksy]- 3-( 2- metylbutynyl- 3- amino- 2)- 2- propanol- hydroklorid 14 g (0,049 mol) 1-[2-cyano-4-(3,3-dimetylbutyroylamino)-fenoksy]-2,3-epoksypropan blir som i eksempel 3 efter oppløsning i 100 ml etanol underkastet aminolyse ved koketemperatur med 12,5 g (0,15 mol) 2-metylbutyn-3-amin-2. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet oppsluttes residuet med fortynnet HC1, hvorved mesteparten oppløses. For å fraskille ikke-basiske bestanddeler ekstraheres med eter, og den vandige fase gjøres alkalisk med NH^OH. Den utskilte base opptas i etylacetat.

Efter vasking med 1^0 blir nevnte etylacetat tørret over MgSO^

og avdestillert. Det gjenværende residuum renses over en silikagelkolonne som beskrevet i eksempel 1. Efter opparbeidelse av fraksjonene blir det tilbake et viskøst residuum som oppløses i etanol og surgjøres med etanolisk HCl. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, residuet oppløses i litt acetonitril,

og alkoholisk HC1 tilsettes. Efter tilsetning av eter faller hydrokloridet ut i krystallinsk form. Det isoleres 5,8 g rent hvitt krystallisat.

Sm.p.: 186-188°C.

Eksempel 5

1- ( 2- cyano- 4- n- oktanoyl- aminofenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 3- amino-2)- propanol 10 g (0,03 mol) 1-(2-cyano-4-n-oktanoylaminofenoksy)-2,3-epoksypropan oppløses i 80 ml etanol og oppvarmes i 80 minutter til kokning under tilbakeløpskjøling efter tilsetning av 10 ml 2- metylbutyn-3-amin-2. Efter avkjøling avdestilleres opp-løsningsmidlet, og det krystallinske residuum omkrystalliseres fra acetonitril. Det rent hvite krystallisat omkrystalliseres påny fra acetonitril, hvorved man får 3,7 g ren base.

Sm.p.: 110-112°C.

Eksempel 6

1-( 2- cyano- 4- n- heksanoylaminofenoksy)- 3-( 1- etynylcykloheksyl-amino)- propanol- 2

10,4 g (0,033 mol) 1-(2-cyano-4-n-heksanoylaminofenoksy)-3- klorpropanol-2 oppvarmes i 80 ml etanol i 3,5 timer til kokning under tilbakeløpskjøling sammen med 12,3 g (0,1 mol) 1-etynylcykloheksylamin. Efter avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum oppsluttes det gjenværende residuum med fortynnet HC1, utristes to ganger med eter, og det utskilte, oljeaktige produkt og den vandige fase tilsettes NH^OH og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med H^O, tørres over MgSO^ og inndampes til tørrhet i vakuum.

Det faste residuum omkrystalliseres to ganger fra acetonitril.

Utbytte: 4,2 g farveløse krystaller.

Sm.p.: 125-127°C.

Eksempel 7

1-( 2- cyano- 6- n- heksanoylaminofenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 3-amino- 2)- 2- propanol- hydroklorid

10 g (0,031 mol) 1-(2-cyano-6-n-heksanoylaminofenoksy)-3-klor-2-propanol oppløses i 80 ml etanol og kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer efter tilsetning av 12,6 ml (0,12 mol) 2-metylbutyn-3-amin-2. Efter opparbeidelse som i eksempel 6 gjøres den vandige sure fase alkalisk med NaOH, den utfelte, oljeaktige base opptas i etylacetat og opparbeides som beskrevet ovenfor. Den urensede base renses over en silikagelkolonne. Det rensede produkt oppløses i acetonitril, surgjøres med alkoholisk HC1 og bringes til krystallisasjon ved tilsetning av eter. Hydrokloridet omkrystalliseres påny under tilsetning av eter.

Utbytte: 2,1 g, Sm.p.: 133-134°C.

Eksempel 8

1-( 2- cyano- 6- n- heptanoylaminofenoksy)- 3-( 3- etylpentynyl- 4-amino- 3)- 2- propanol- hydroklorid

16 g (0,047 mol) 1-(2-cyano-6-n-heptanoylaminofenoksy)-3-klor-2-propanol kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer efter oppløsning i 80 ml etanol i nærvær av 26 ml (0,2 mol) 3-etylpentyn-4-amin-3. Efter opparbeidelse som beskrevet i eksempel 6 renses den urensede base over en silikagelkolonne. Efter samling av de enhetlige fraksjoner utvinnes basen ved avdestillering av oppløsningsmiddelblandingen. Den opptas i fortynnet HC1

og utristes med eter. De derved utfelte krystallinske partikler isoleres og omkrystalliseres fra acetonitril.

Utbytte: 2,7 g, Sm.p.: 188-189°C. '

Eksempel 9

1-( 2- cyano- 6- n- pentanoylaminofenoksy)- 3-( 2- metylbutyn- 3-amino- 2-)- 2- propanol- hydroklorid 11 g (0,036 mol) 1- (2-cyano-6-n-pentanoyl-aminofenoksy) — 3-klor-2-propanol oppvarmes i 3 timer til kokning under tilbake-løpskjøling efter oppløsning i 80 ml etanol og tilsetning av 11,6 ml (0,11 mol) 2-metylbutyn-3-amin-2. Opparbeidelse og kolonnekromatografisk separering skjer som i eksempel 8. Det enhetlige, basiske residuum fra kolonnefraksjonene oppløses i litt acetonitril, surgjøres med eterisk HC1 og bringes til krystallisasjon med tilsetning av eter. De farveløse krystaller avsuges og omkrystalliseres fra acetonitril.

Utbytte: 1,4 g, Sm.p.: 144-145°C.

Eksempel lo

1-( 2- cyano- 6- n- pentanoylaminofenoksy)- 3-( 2- etylpentyn- 4-amino- 3)- 2- propanol- hydroklorid 11 g (0,036 mol) 1-(2-cyano-6-n-pentanoylaminofenoksy)-3-klor-2-propanol omsettes i 80 ml etanol under tilsetning av 14,8 ml (0,11 mol) 3-etylpentyn-4-amin-3 som i eksempel 8 og opparbeides. Rensningen av den urensede base utføres likeledes over en slikagelkolonne. Basen oppløses derefter i litt acetonitril og surgjøres med eterisk HC1. Ved tilsetning av eter og noe petroleter igangsettes krystallisasjon av hydrokloridet. Det isoleres 2,6 g rent stoff.

Sm.p.: 196-198°C.

Eksempel 11

1-( 2- cyano- 6- n- heksanoylaminofenoksy)- 3-( 2- etylpentyn- 4-amino- 3)- 2- propanol- hydroklorid 11 g (0,033 mol)1-(2-cyano-6-n-heksanoylaminofenoksy)-3-klor-2-propanol i 70 ml etanol oppvarmes i 2,5 timer til kokning under tilbakeløpskjøling sammen med 12 ml (0,09 mol) 3-etylpentyn-4-amin-3. Opparbeidelse og rensning over en silikagelkolonne skjer som i eksempel 8. Det således rensede amin oppløses i eter, surgjøres med eterisk HC1 og hydrokloridet utfelles med heksan. Det faste stoff omkrystalliseres fra acetonitril.

Utbytte: 2,9 g, Sm.p._ 192-193°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel: hvor betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 4 til 20 C-atomer, R^ betyr hydrogen eller en alkylrest med 1 til 3 C-atomer, og R4 betyr en alkylrest med 1 til 3 C-atomer, og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved en forbindelse med den generelle formel II hvor R^ er som angitt ovenfor, og Z betyr gruppen eller -CHOH-C^-Hal (Hal = halogen) , omsettes med et amin med den generelle formel hvor R^ og R^ er som angitt ovenfor, og de fremstilte forbindelser overføres eventuelt til sine syre-addis jonssalter .

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av

1- (2-cyano-4-n-heksanoylamino)-fenoksy-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2)-2-propanol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr n-pentyl, og gruppen R^-CO-NH er i 4-stilling, R^ og R^ betyr hver metyl og CN er i

2- stilling.