NO150960B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(acylamino-aryloksy)-2-hydroksy-3-alkynylaminopropaner - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye forbindelser med formelen

hvor

R1 betyr en etyl- eller isopropylrest,

Rg betyr hydrogen eller en alkylrest med 1 til 3 C-atomer, og R^ betyr en alkylrest med 1 til 3 C-atomer eller sammen med

R^ gruppen (CE^Jp (p = hele tall fra 4 til 6),

og syreaddisjonssalter derav.

De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen

som følger:

a) Omsetning av en eventuelt in situ fremstilt forbindelse med den generelle formel II hvor R1 er som angitt under formel I, og Z betyr gruppen -CH-CH2 eller -CHOH-CH2-Hal (Hal = Halogen), med et amin med den generelle formel hvor R3 og R4 har de under formel I angitte betydninger. b) Hydrolyse av et oksazolidin-derivat med den generelle formel

hvor R^, R3 og R4 er som definert under formel I, og X betyr en -CO-, -CH-,- eller -CH-lavere alkyl-gruppe, f.eks. med natron-eller kalilut i vann eller i en alkohol-vann-blanding.

c) Omsetning av en forbindelse med den generelle

formel V

hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, resp. et salt av denne fenol, med et azetidinol-derivat med den generelle formel VI hvor R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, i vannfritt medium. Oksazolidinon-derivatene med formel IV (dvs. forbindelser hvor X = CO) kan f.eks. fremstilles ved å gå ut fra epoksydene med formel II, ved at man omsetter sistnevnte med et uretan med formel VII (som kan fremstilles fra klormaursyreetylester og et amin med formel III)

hvor R, og R^ har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved at en forbindelse med formel V omsettes med epiklorhydrin. Reaksjonsproduktet kan eventuelt uten isolering omsettes med aminet med formel III.

Utgangsfenolene med den generelle formel V og azetidinolene med den generelle formel VI kan fremstilles ved metoder som er kjent fra litteraturen (sistnevnte se f.eks. Chem. Pharm. Bull. (Japan), Voll. 22 (7), 1974, side 1490).

De nye forbindelser er i besittelse av et asymmetrisk C-atom i CHOH-gruppen og forekommer derfor som racemat og også

i form av de optiske antipoder. Sistnevnte kan foruten ved racematspaltning med vanlige hjelpesyrer så som dibenzoyl-

(resp. di-p-toluyl-) D-vinsyre eller D-3-brom-kamfer-8-sulfon-syre, også fremstilles ved anvendelse av optisk aktivt utgangs-materiale.

De nye 1-fenoksy-2-hydroksy-3-alkynylaminopropaner med

den generelle formel I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Egnede syrer er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, eddiksyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre eller 8-klorteofyllin.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter har ved dyreforsøk på marsvin vist verdifulle terapeutiske, særlig 3-adrenolytiske egenskaper og kan derfor f.eks. anvendes til behandling eller forebyggelse av lidelser i hjertekranskarene og til behandling av hjertearytmier, særlig av tachykardier, i humanmedisinen. Også forbindelsenes blodtrykksenkende egenskaper er terapeutisk interessante. Forbindelsene har sammenlignet med kjente 3-reseptor-blokkere, f.eks. det strukturbeslektede handels-produkt 1-(2-acetyl-4-butyroylaminofenoksy-2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropan (acebutolol) den fordel at det har betydelig redusert toksisitet, bedre aludrinantagonistisk virkning og fremragende organselektivitet. Målingen av disse parametre foretas i henhold til de følgende modellforskrifter.

1. Hemning av isoprenalintachykardi (aludrinantagonistisk virkning)

Metode; Hemning av den tachykarde reaksjon på en standarddose av isoprenalin og innvirkning på den basale hjertefrekvens ved stigende i.v. doser av et 6-adrenolytikum.

Dyremateriale: Marsvin av begge kjønn med kroppsvekt på 270-350 g, holdt i grupper, standard kost og vann ad libitum inntil forsøkets begynnelse. 16 timer før igangsettelse av forsøket ble foret fjernet.

Narkose: Etyluretan 1,75 g/kg som 20%ig oppløsning intraperitonealt, eventuelt ble etterinjisering foretatt.

Preparering: Kanylering av en Vena jugularis exterior for intravenøse injeksjoner: Innbinding av en tracheal-kanyle og kunstig åndedrett; subkutane nålelektroder for å oppta EKG, vanligvis ekstremitetavledning II, registreringshastighet 25 mm/sek., rektaltermometer for kontroll av kroppstemperaturen, som holdes konstant med en varmelampe (infrarødt-stråler) på 34-36 °C ved hjelp av en elektronisk automatikk-innretning.

Forsøksforløp: Hjertefrekvensen bestemmes ved opptelling av R-topper i EKG, i hvert tilfelle på grunnlag av en registreringstid på 3-4 sekunder. Ca. 30 minutter efter prepareringen blir i en avstand på 2 minutter den normale hjertefrekvens målt 5 ganger og registrert. Derefter blir 1 ug/kg isoprenalin injisert i.v. som adrenerg stimulans, og derefter registreres i 3 minutter hjertefrekvensen påny hvert 30. sekund. Isoprenalininjeksjonen gjentas i løpet av hele forsøket med 30 minutters mellomrom. Hvis spontan-frekvensen forblir omtrentlig konstant og hvis den tachykarde reaksjon på de første to isoprenalinadmini-streringer er jevn, injiseres derefter 15 minutter efter den siste og 15 minutter før den neste isoprenalin-injeksjon den første dose av prøveforbindelsen i.v. Doser av prøve-forbindelsen som øker som geometrisk rekke, følger i av-stander på 60 minutter inntil man oppnår en markant hemning av isoprenalin-tachykardien. 2. Undersøkelse av kardioselektivitet på våkne marsvin Prinsipp: Ved metoden ifølge D. Dunlop og R.G. Shanks (Brit. J. Pharmacol. 32, 201 (1968) utsettes våkne marsvin for en dødelig dose av en histaminaerosol. Ved forhånds-behandling med isoprenalin beskyttes dyrene mot den dødelige virkning av histaminet. Et -adrenolytikum opphever iso-prenalinvirkningen, slik at beskyttelsen mot histamin-bronkospasmen<går tapt, hvis det er tale om et ikke-kardioselektivt middel. Hvis et hjertevirksomt (3-adrenolytisk middel ikke viser noen antagonisme mot isoprenalin ved dette forsøk, kan man anta at det foreligger kardioselektivitet (for såkalte ^-reseptorer).

Dyremateriale: Marsvin av begge kjønn (6 dyr pr. dose)

med kroppsvekt 350-400 g, som ble holdt i grupper.

Standard for og vann ad libitum inntil forsøkets begynnelse. Foret ble fjernet 16 timer før forsøket ble igangsatt.

Forsøksforløp: Grupper på hver 6 dyr (3 hanndyr + 3 hunndyr) behandles subkutant med 5 eller flere forskjellige doser av -adrenolytikumet. 15 minutter senere får de 0,1 mg/kg isoprenalin injisert kontralateralt s.c. Efter ytterligere 15 minutter settes dyrene i sylindriske kammere med volum 2 liter, utsettes i 45 sekunder for en vandig histaminaerosol (l,25%ig), og derefter fastslås dødeligheten.

Bedømmelse: Dødeligheten oppføres i forhold til logaritmen av dosen, og LD 50 beregnes i henhold til J. Litchfield og F. Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. 96./ 99-113, 1949) . Med LD 50-verdien fra dette forsøk og den kardiale ED 50 fra forsøket med hemning av isoprenalintachykardien (narkotiserte marsvin) får man en selektivitetskvotient ^ED 50^* En f°rbin^élse ansees som kardioselektiv når kvotienten er større enn 1.

Spesielt gunstige forbindelser har vist seg å være slike forbindelser med den generelle formel I hvor R^ og R^ hver betyr en metylgruppe (substituerte p-acylamino-l-fenoksy-3-(2-metylbutynyl)-3-amino-2)-2-propanoler). Særlig verdifull er for-bindelsen 1-(2-cyano-4-isobutyroylamino)fenoksy-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2)-2-propanol og salter derav. Denne forbindelse har f.eks. en sammenlignet med acebutolol ca. 20 ganger sterkere aludrinantagonistisk virkning.

Enkeltdosen av de nye forbindelser ligger ved 1-300 mg, fortrinnsvis 5-100 mg (oral) resp. 1-20 mg (parenteral). De nye forbindelser kan tilberedes i de vanlige galeniske anvendel-sesformer så som tabletter, dragéer, oppløsninger, emulsjoner, pulvere, kapsler eller depot-former, idet man for fremstillingen av disse kan anvende de vanlige farmasøytiske hjelpestoffer og de vanlige tilberedelsesmetoder. Passende tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande de aktive stoffer med kjente hjelpestoffer, så som inerte fortynningsmidler, f.eks. kalsium-karbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler, f.eks. maisstivelse eller alginsyre, bindemidler, f.eks. stivelse eller gelatin, smøremidler, f.eks. magnesiumstearat eller talk, og/eller midler som gir en depot-virkning, f.eks. karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinyl-acetat.

Tablettene kan også bestå av flere skikt. Tilsvarende

kan dragéer fremstilles ved at kjerner som fremstilles analogt med tablettene, overtrekkes med midler som vanligvis anvendes i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å unngå uforlikeligheter kan kjernen også bestå av flere skikt. Likeledes kan dragéovertrekket bestå av flere skikt for å oppnå en depotvirkning, idet de hjelpestoffer som er nevnt for tablettene, kan anvendes.

Safter av de nye forbindelser eller kombinasjoner av disse kan dessuten inneholde et søtningsmiddel så som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt et smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt.

De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller fortykningsmidler så som natriumkarboksymetylcellulose, fukte-midler, f.eks. kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer så som p-hydroksybenzoater.

Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. under tilsetning av konserveringsmidler så som p-hydroksybenzoater eller stabilisatorer så som kompleksoner, og fylles i injeksjons-flasker eller ampuller.

Kapsler inneholdende de aktive stoffer eller kombinasjoner av disse kan f.eks. fremstilles ved at de aktive stoffer blandes med inerte bæremidler så som melkesukker eller sorbitol og innkapsles i gelatinkapsler.

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved å blande

de passende aktive stoffer eller kombinasjoner av disse med vanlige bæremidler så som nøytrale fett-typer eller polyetylen-glykol eller derivater derav.

De nye forbindelser egner seg også for kombinasjon med andre farmakodynamisk aktive stoffer så som coronar-dilatorer, sympatomimetika, hjerteglykosider eller beroligende midler.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

1-( 2- cyano- 4- n- propionylaminofenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl-3- amino- 2)- 2- propanol 7 g 1-(2-cyano-4-n-propionylamino-fenoksy)-2,3-epoksypropan oppløses i 100 ml etanol. Efter tilsetning av 7 g 2-metylbutyn-3-amin-2 oppvarmes det hele i 2 timer til kokning under tilbake-løpskjøling. Efter avkjøling avdestilleres oppløsningsmidlet,

residuet oppsluttes med fortynnet HC1, utristes to ganger med 150 ml etylacetat hver gang, og den vandige fase fraskilles. Den gjøres alkalisk med natronlut, den utskilte base opptas

i etylacetat, og den organiske fase vaskes nøytral med t^O. ' Efter tørring over Na2S0^ inndampes den. Det gjenværende residuum omkrystalliseres fra etylacetat under tilsetning av petroleter (k.p. 60°).

Utbytte: 3,4 g, Sm.p. 138-139°C.

Eksempel 2

1- ( 2- cyano- 6- isobutyroylaminofenoksy) - 3- ( 2- metyl- butynyl- 3-amino- 2)- propanol- oksalat

8,7 g (0,029 mol) 1- (2-cyano-6-isobutyroylaminofenoksy)-2- hydroksy-3-klorpropan oppløses i 80 ml etanol og tilsettes 15,5 ml (0,147 mol) 2-metylbutyn-3-amin-2. Efter 1 times opp-varmning under tilbakeløpskjøling avdestilleres de flyktige bestanddeler i vakuum. Residuet opptas i 65 ml fortynnet HC1, utristes to ganger med 50 ml etylacetat hver gang, og den vandige fase gjøres alkalisk med natronlut. Den utfelte base

ekstraheres tre ganger med 75 ml etylacetat hver gang, den organiske fase tørres over natriumsulfat, avsuges og inndampes i vakuum. Residuet renses over en silikagelkolonne.

Fraksjonene som inneholder rent stoff, samles, og opp-løsningsmiddelblandingen avdestilleres i vakuum. Residuet oppløses i litt acetonitril og settes dråpevis til en opp-løsning av 3,5 g oksalsyre i 10 ml acetonitril. Efter tilsetning av noe eter utkrystalliserer oksalatet farveløst. Det omkrystalliseres påny fra metanol under tilsetning av eter. Utbytte: 2,4 g, Sm.p. 195-196°C.

Eksempel 3

1- ( 2- cyano- 4- isobutyroylaminofenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 3- amino-2)- 2- propanol

3,1 g (0,015 mol) 2-cyano-4-isobutyroylaminofenol blandes med 7,2 g (0,08 mol)epiklorhydrin og 0,1 g piperidin og omrøres i 5 timer ved 100°. Efter avdestillering av overskudd av epiklorhydrin oppløses residuet i 20 ml etanol, tilsettes 4 ml 2- metylbutyn-3-amin-2 og kokes i 3 timer under tilbakeløps-kjøling. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet surgjøres det gjenværende residuum med fortynnet saltsyre og ekstraheres 3 ganger med eter. Den vandige fase gjøres alkalisk med natronlut, og det utskilte amin utristes med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørres over Na2S0^ og etylacetat avdestilleres. Residuet oppløses i etanol, avsuges over kull og inndampes i vakuum. Det gjenværende residuum (3,3 g) oppsluttes i eter, avsuges og vaskes med eter. De faste bestanddeler omkrystalliseres fra litt acetonitril (4 ml), vaskes med eter og omkrystalliseres påny fra 4 ml acetonitril.

Utbytte: 1,1 g, Sm.p.: 110-111°.

Efter inndampning av de samlede moderluter renses residuet over en silikagelkolonne. Ved opparbeidelse av fraksjonene får man et fast krystallisat som omkrystalliseres fra acetonitril. Det oppnås ytterligere 1,3 g rent stoff med sm.p. 109,5-111°.

Eksempel 4

1-( 2- cyano- 4- isobutyroylamino- fenoksy)- 3-( 1- etynylcykloheksyl-amino)- 2- propanol

7,8 g (0,03 mol) 1-(2-cyano-4-isobutyroylaminofenoksy)-2,3-epoksypropan oppløses i 80 ml etanol, og efter tilsetning av 7,5 g (0,06 mol) 1-etynyl-cykloheksylamin oppvarmes i 1 time til kokning under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdestilleres, og residuet surgjøres med fortynnet HC1. Efter utristing med etylacetat gjøres den vandige fase alkalisk ved tilsetning av NaOH, hvorved basiske bestanddeler faller ut i oljeform. De opptas i etylacetat. Den organiske fase vaskes med H20, tørres over MgSO^, inndampes, og det faste residuum omkrystalliseres 2 ganger fra acetonitril.

Utbytte: 4,9 g, sm.p. 142-144°C.

Eksempel 5

1- ( 2- cyano- 4- isobutyrroylamino- f enoksy) - 3- ( 3- etylpentynyl- 4- ' amino- 3)- 2- propanol

7,8 g (0,03 mol) 1- (2-cyano-4-isobutyroylamino-fenoksy)-2,3-epoksypropan oppvarmes i 1 time til kokning under tilbake-løpskjøling i 100 ml etanol sammen med 11,1 g (0,3 mol) 3-etylpentyn-4-amin-3. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet surgjøres det gjenværende residuum med fortynnet HC1, organiske, nøytrale stoffer ekstraheres med eter, og den vandige fase gjøres alkalisk med NaOH. De basiske bestanddeler som utfelles i oljeform, opptas i etylacetat, og den organiske fase vaskes med vann. Efter tørring over Na2S0^ avdestilleres etylacetat. Det gjenværende residuum omkrystalliseres to ganger fra etylacetat under tilsetning av petroleter.

Utbytte: 5,8 g,Sm.p. 98-99°.

Eksempel 6

1- ( 2- cyano- 4- n- propionyIaminofenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 3-amino- 2)- 2- propanol

6,3 g (0,045 mol) 1-(2-metyl-butyn-l-yl-3)-3-azetidinol oppløses i 30 ml benzylalkohol og tilsettes 9,0 g (0,05 mol) 2- cyano-4-n-propionylaminofenol og 100 mg KOH under jevn om-røring. I nitrogenstrøm oppvarmes blandingen i 5 timer til

140°. Efter avkjøling tilsettes 70 ml eter. Ved flere gangers utristing med fortynnet HC1 ekstraheres de basiske bestanddeler. Den vandige fase vaskes med eter og gjøres alkalisk med NaOH. De oljeaktig utfelte basiske bestanddeler opptas i etylacetat, vaskes med H20 og tørres over Na^O^. Efter avdestillering av esteren omkrystalliseres residuet fra etylacetat under tilsetning av petroleter. Krystallisatet renses ytterligere 2 ganger på samme måte.

Utbytte: 4,1 g, sm.p.: 137-139°.

Eksempel 7

1-( 2- cyano- 4- isobutyroylaminofenoksy)- 3-( 2- metylbutynyl- 3-amino- 2)- 2- propanol

4,06 g (0,01 mol 3-(2-metylbutyn-3-amin-2)-5-(2-cyano-4-isobutyroyl-aminofenoksymetyl)-oksazolidinon-2 i 25 ml etanol oppvarmes i i time til kokning under tilbakeløpskjøling efter tilsetning av 2 g KOH i 5 ml H20. Derefter avdestilleres opp-løsningsmidlet, residuet oppsluttes med H20 og utristes med etylacetat. Den organiske fase ekstraheres med fortynnet HC1, derefter vaskes den vandige fase med etylacetat og gjøres alkalisk med NaOH. De oljeaktig utfelte basiske bestanddeler opptas i etylacetat, vaskes med vann og tørres over Na,,S04. Estere avdestilleres. Det gjenværende residuum omkrystalliseres to ganger under tilsetning av petroleter.

Utbytte: 1,6 g, Sm.p.: 109-111°.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel: hvor R^ betyr en etyl- eller isopropylrest, R^ betyr hydrogen eller en alkylrest med 1 til 3 C-atomer, og R^ betyr en alkylrest med 1 til 3 C-atomer eller sammen med R^ gruppen (CH2)p (p = hele tall fra 4 til 6), og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) en eventuelt in situ fremstilt forbindelse med den generelle formel II hvor R er som angitt ovenfor, og Z betyr gruppen eller -CHOH-CH2~Hal (Hal = halogen), omsettes med et amin med den generelle formel hvor R^ og R^ er som angitt ovenfor, eller b) et oksazolidin-derivat med den generelle formel IV hvor R^, R^ og R4 er som ovenfor angitt, og X betyr en -CO-, ""CH.,-eller -CH-lavere alkyl-gruppe, hydrolyseres, eller c) en forbindelse med den generelle formel V hvor R^ er som ovenfor angitt (eller et salt av denne forbindelse, omsettes med et azetidinol-derivat med den generelle formel VI og de ifølge en av fremgangsmåtene a) til c) fremstilte forbindelser overføres eventuelt til sine syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(2-cyano-4-isobutyroylamino)-fenoksy-3-(2-metylbutynyl-3-amino-2)-2-propanol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr isopropyl, og gruppen R^-CO-NH er i 4-stilling, R 3 og R^ betyr hver metyl og CN er i 2-stilling.