FI73665B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(2-cyano-acylamino-fenyloxi)-3- (2-metylbutinyl-2)-2-propanoler. - Google Patents

Description

73665

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-(2-syano-asyyliamino-fenyylioksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoleja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-(2-cyano-acylamino-fenyloxi)-3-(2-metylbutinyl-2)-2-propanoler

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-(2-syano-asyyliamino-fenyylioksi)-3-(2-metyyli-butinyyli-3-amino-2)2-propanolia

CN

_jTC_ ίΗ3 RCO-HN—(f '> 0-CH2-CH-CH2-NH-C-C=CH (I) \=y OH CH3 jossa R on etyyli- tai isopropyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja.

Uudet yhdisteet keksinnön mukaan voidaan valmistaa seuraavilla tavoilla: a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste

^CN

RCO-HN-y—0CH2-Z (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) ja Z on ryhmä -CK-CH2 tai -CH0H-CH2Hal (Hai halogeeni), 0 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa 73665 NH2-C(CH3)2~C=CH (III) tai että b) hydrolysoidaan yleiskaavan (IV) mukainen oksatsolidiini-johdos

CN

RCO-HN--OCH2- CH - CH2 CH3 (IV)

O N — C — C = CH

\ / < x ch3 jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) ja X on -C0-. -CH2- tai -CH-alempi alkyyliryhmä, tai että c} yleiskaavan 'V) mukainen yhdiste

CN

RCO-HN—'S OH (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), (tai tämän yhdisteen suola) saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen atsetidinolijohdoksen kanssa EO-CH - CHo CH3

I f I

CH2- N - C—C=CH (VI) CH3 ja jollakin menetelmällä a) - c) saadut yhdisteet haluttaessa muunnetaan happoadditiosuoloikseen.

Kaavan IV mukaisia oksatsolidinoneja (so. yhdisteitä, joissa X = CO) voidaan valmistaa esimerkiksi lähtemällä kaavan II

II

J 73665 mukaisista epoksideista siten, että jälkimmäinen saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen uretaanin (joka voidaan valmistaa kloorimuurahaishappoetyyliesteristä ja kaavan III mukaisesta amiinista) kanssa CH3 0

l II

HC=C-C-HN-C-OC2H5 (VII) ch3

Yleiskaavan V mukaiset lähtöfenolit ja yleiskaavan VI mukaiset atsetidinolit voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (jälkimmäisten suhteen ks. esimerkiksi Chem. pharm. Bull (Japan), Voll. 22 (7), 1974, sivu 1490).

Keksinnön mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen C-atomi CHOH-ryhmässä ja ne voivat siten esiintyä rasemaatteina ja myös optisina antipodeina. Jälkimmäiset voidaan saada myös käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöaineita erottamalla rasemaatti tavanomaisilla apuhapoilla, kuten di-bentsoyyli-tai (di-p-toluyyli-)D-viinihappoa tai D-3-bromikamferi-8-sulfonihappoa.

Keksinnön mukaiset yleiskaavan I 1-fenoksi-2-hydroksi-3-alki-nyyliaminopropaanit voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, maleiinihappo, etikkahappo, oksaalihappo, maitohappo, viinihappo tai 8-klooriteofylliini.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden fysiologisesti sopivat happoaöditiosuolat ovat marsuilla suoritetuissa eläinkokeissa osoittaneet arvokkaita terapeuttisia, erityi- 7 3 6 6 5 sesti /?-adrenolyyttisiä ominaisuuksia. Niitä voidaan siten käyttää ihmisiääketieteessä sydämen sepelsuonen sairauksien hoidossa tai profylaksiassa ja sydämen arrytmioiden, erityisesti takykardian, hoidossa. Terapeuttisesti mielenkiintoisia ovat myös yhdisteiden verenpainetta alentavat ominaisuudet. Tunnettuihin /3-reseptorisalpaajiin, esimerkiksi rakenteellisesti lähisukuiseen kaupalliseen tuotteeseen l-(2-astyyli-4-butyroyyliaminofenoksi-2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropaaniin (asetobutyloli) verrattuna yhdisteillä on etuna huomattavasti pienempi toksisuus, parempi aludr.iiniantagonistinen vaikutus ja huomattava elinselektiivisyys. Näiden parametrien mittaus tapahtui tällöin seuraavilla mallimenetelmillä: 1. Isoprenaliinitakykardian estäminen (aludriiniantagonistinen vaikutus)

Menetelmä: Isoprenaliinin standardiannoksesta johtuvan taky-kardiareaktion estäminen ja /3-adrenolyytin nousevien i.v. annosten vaikutus sydämen peruslyöntitaajuuteen.

Eläinmateriaali; Kumpaakin sukupuolta olevat marsut, joiden paino 270 - 350 g, ryhmittäminen, kokeen alkuun asti standardi ravinto ja vesi ad libitum. Rehun poisto 16 tuntia ennen kokeen alkua.

Narkoosi; Etvyliuretaani 1,75 g/kg 20-prosenttisena liuoksena intraperitoneaalisesti, mahdollisesti jälki-injisoituna.

Valmistelu: Ulomman Vena jugularis laskimon kanylointi intra-venöösiä injisointia varten: Henkitorvikanyylin sitominen ja keinohengitys; ihonalaiset neulaelektrodit EKG-käyrän ottoa varten, tavallisesti raajojen kanavointi II, rekisteröinti-nopeus 25 mm/sek.; kehon lämpötilan kontrollointi rektaali-lämpömittarilia, kehon lämpötila pidetään vakiona 34 - 36°C:ssa 7 3 6 6 5 lämpölampulla (IR-säteiiijä) elektronisen automatiikkalait-teiston avulla.

Kokeen kulku; Sydämen lyöntitaajuus määritetään laskemalla EKG-käyrän R-sakarat, kulloinkin 3-4 sekunnin pituisena rekisteröintiaikana. Noin 30 minuuttia valmistelun jälkeen mitataan ja ilmoitetaan normaali sydämen lyöntitaajuus 2 minuutin välein 5 kertaa. Sen jälkeen injisoidaan i.v. adrenergisenä stimulanssina käytettyä isoprenaliinia 1 pg/kg ja tämän jälkeen 3 minuutin kuluttua rekisteröidään uudelleen sydämen lyöntitaajuus 30 sekunnin ajan. Isoprenaliini-inji-sointi toistetaan koko kokeen ajan 30 minuutin välein. Jos spontaani lyöntitaajuus pysyy suurin piirtein vakiona ja jos takykardiareaktio pysyy tasaisena 2-3 ensimmäiseen isoprena-liinin antokertaan, injisoidaan ensimmäinen annos testattavaa ainetta i.v. 15 minuuttia ennen seuraavaa isoprenaliinireak-tiota. Muut tutkittavan aineen geometrisessa sarjassa kasvavat annokset annetaan 60 minuutin välein, kunnes isoprenaliini-takykardia estyy merkittävästi.

2. Kardioselektiivisyyden tutkiminen valveilla olevilla marsuilla

Periaate: D. Dunlop'in ja R.G. Shanks'in menetelmällä (Brit. J. Pharmacol. _32, 201 (1968) annetaan valveilla oleville marsuille tappava annos histamiiniaerosolia. Eläimet suojataan histamiinin tappavalta vaikutukselta esikäsitte-lemällä isoprenaliiniila. -adrenolyytti peruuttaa isoprena-liinin vaikutuksen, joten histamiinibronkospasmilta suojaava vaikutus häviää, mikäli on kysymys aineesta, joka ei ole kardioselektiivinen. Jos sydämeen vaikuttaval11a -adreno-lyyttisellä aineella ei tässä testissä ole isoprenaliinin vastaista vaikutusta, aineen voidaan olettaa olevan kadrio-selektiivisen (nk. /^-salpaa ja ) .

f 7 3 6 6 5

Elä.:.· me." sr: leali; Kumpaankin sukupuolta olevat marsut (6 eläintä annos tr >:o~ki } f joiden paino 350 - 40G g, ryhmittäminen. Stendarc i 'erua -ja vettä ad libitum kokeen alkuun asti. Rehun pc o : - r ur.uia ennen .coke en alkua -

Kokeen k.niku: Kuudesta eläimestä (3 urosta + 3 naarasta) muodostuva ryhmät käsitellään s.c. 5 tai useammalla /3-adreno-lyytin f? \ Cx Γ' nokselia. 15 minuuttia myöhemmin niihin injisoi-daan kentrnlaternalisesti s.c. 0,1 mg/kg isoprenaliinia. Tarran jälkeen 11 minuutin kuluttua eläimet laitetaan sylinterimäisiin 12 litran kammioihin, r . .ostetaan 45 sekunniksi vesipitoiselle histamiiniaerosolille {1 ,25 prosenttinen) ja sen jälkeen lasketaan kuolleisuus.

Arviointi: Kuolleisuus piirretään annoksen logaritmia vasten Z itlr laske taan C. Iin ti ; ele.r in ja F. Wiicoxcn ' in menetelmällä (j. Pharmacol, exp. Therap. 96_, 99 - 113 , 1949 ). Selektiivisyysosamäärä (££ 5 g) muodostetaan tämän kokeen LD^O-arvosta .·· joka oli saatu isoprenali initakykardian esto-vaikut u .r: k c k e e s t a ( narkotisoidut marsut). Ainetta pidetään kardio·'elektiivioenä, kun osamäärä on suurempi kuin 1.

Erityisen arvokkaiksi ovat täi''31 n osoittautuneet sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja R4 tarkoittavat kulloinkin metyyliryhmiä (substituoidut p-(asyyliamino-l-fenoksi } · 3- ' 2-ne tyyli but i r.yyl i-3-ami n o-2- ) -2-propanol i t) . är.k ·.·· · •••okas or er i ly is es ti 1-' ?-syano-4-isobutyroyy].i--- .un.-.·: .-....1-1- · .-· 1 ibur 1 n yy i i - 3 -*ami no- 2 )-2-propanoli tri san suolan. S s: mer.-.uksi asatobutyleli in verrattuna tällä yhdisteellä on noin 20 kertaa voimakkaampi aludriiniantago-n 1st .1 n e n v a i. k u tus .

Il 73665

Farmakologiset koetulokset

CN

_j~X "H3 r2—y-o-ch2-ch-ch2-nh-c-c=ch OH CH3

Aludriini- antagonismi Selektii-

Yhdiste_____(X PCI)__visyys _ __

Tekniikan taso R1 R2 CX H 170 0 H NHCOCK3 1 CX Cl 4,4 0 COC2H5 H 15 0 CN NHCOC3H7 13,7 7 CH NHCOCH3 9,5 8

Keksinnön mukaan valmistetut: CN NHCOC2Hc; 16 11 CN NHCO-i-C3l-77 31 32

Saadut koetulokset selvästi osoittavat, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet, mitä niiden aktiivisuuden ja selektiivisyyteen tulee, yllättäen poikkeavat tunnetuista yhdisteistä·(FI 544/71, FI 62 054, DE-A-25 03 222).

8 73665

Valmistusesimerkit Esimerkki 1 1- (2-syano-4-n-propionyyliamino-fenoksi)-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-2-propanoli 7 g 1-(2-syano-4-n-propionyyliamino-fenoksi)-2,3-epoksi-propaania liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Lisätään 7 g 2- metyylibutiini-2-amiinia-2, minkä jälkeen kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan pois, jäännös hierretään laimean suolahapon kanssa, ravistetaan kaksi kertaa 150 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja erotetaan vesifaasit. Ne säädetään alkaliseksi, erottuva emäs otetaan etyyliasetaattiin ja orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä (kp. 60°C).

Saanto 3,4 g, Sp.: 138 - 139°C.

Esimerkki 2 1-(2-syano-4-n-isobutyroyyliamino-fenoksi)-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-2-propanoli 3.1 g (0,015 moolia) 2-syano-4-isobutyroyyliaminofenolia, 7.2 g (0,08 g) epikloorihydriiniä ja 0,1 g piperidiiniä sekoitetaan keskenään ja seosta sekoitetaan 5 tuntia 100°C:ssa. Ylimääräinen epikloorihydriini tislataan pois, minkä jälkeen jäännös liuotetaan 20 ml:aan etanolia, lisätään 4 ml 2-metyyli-butiini-3-amiinia-2 ja keitetään kolme tuntia refluksoiden. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen jäännös tehdään happa-meksi laimealla suolahapolla ja uutetaan kolme kertaa eetterillä. Vesifaasi säädetään alkaliseksi natriumhydroksidilla li 7 3 6 6 5 ja erottuva amiini ravistellaan etyyliasetaatin kanssa. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja etyyliasetaatti tislataan pois. Jäännös liuotetaan etanoliin, suodatetaan imulla hiilen läpi ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäänös (3,3 g) hierretään eetterin kanssa, erotetaan imulla ja pestään eetterillä. Kiinteät osat kiteytetään uudelleen pienestä määrästä asetonitriiliä (4 ml), pestään eetterillä ja kiteytetään vielä kerran uudelleen 4 ml:sta asetonitriiliä. Saanto: 1,1 g, Sp. 110 - 111°C.

Yhdistettyjen emäliuosten haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä. Jatkokäsittelemällä jakeet saadaan kiinteätä sakkaa, joka kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Puhdasta yhdistettä saadaan lisää 1,3 g.

Sp. 109,5 - 111°C.

Esimerkki 3 1-(2-syano-4-n-propionyyliamino-fenoksi)-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-2-propanoli 6,3 g (0,045 moolia) 1-(2-metyyli-butin-l-yyli-3)-3-asetidin-olia liuotetaan 30 ml:aan bentsyylialkoholia ja lisätään koko ajan sekoittaen 9,0 g (0,05 moolia) 2-syano-4-n-propionyyli-aminofenolia ja 100 mg kaliumhydroksidia. Seosta kuumennetaan 5 tuntia 140°C:ssa typpivirrassa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 70 ml eetteriä. Emäksiset ainekset uutetaan ravistelemalla useita kertoja laimean suolahapon kanssa. Vesifaasi pestään eetterillä ja säädetään alkaliseksi natriumhydroksi-dilla. Öljymäisenä saostuvat emäksiset ainekset otetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Esterin tislaamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Kiteet 73665 10 puhdistetaan samalla tavoin vielä kaksi kertaa.

Saanto: 4,1 g, Sp.: 137 - 139°C.

Esimerkki 4 1-(2-syano-4-isobutyroyyliamino-fenoksi)-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-2-propanoli 4,06 g (0,01 moolia) 3-(2-metyylibutiini-3-amiini-2)-5-(2-syano-4-isobutyroyyli-aminofenoksimetyyli)-oksatsolidonia-2 25 ml:ssa etanolia kuumennetaan puoli tuntia refluksoiden, kun ensin on lisätty 2 g kaliumhydroksidia 5 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen liuotin tislataan pois, jäännös hierretään veden kanssa ja ravistellaan etyyliasetaatin kanssa. Orgaaninen faasi uutetaan laimealla suolahapolla, minkä jälkeen vesi-faasi pestään etyyliasetaatilla ja säädetään alkaliseksi natriumhydroksidila. Öljymäisenä saostuvat emäksiset ainekset otetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Esteri tislataan pois. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytetään kaksi kertaa lisäämällä petrolieetteriä. Saanto: 1,6 g, Sp.: 109 - 111°C.

Il

Claims (1)

1. 73665 il Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-(2-syano-asyyliamino-fenyylioksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)- 2-propanoleja CN t S CH3 RC 0- HN -—fl ^ 0-CH2-CH-CH2-NH-C-C=CH (I) \=J OH CH3 jossa R on etyyli- tai isopropyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste CN RCO-HN-^ ^-0CH2- Z (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CHOH-CH2Hal (Hai = halogeeni), 0 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa NH2-C(CH3)2-C=CH (III) tai että b) hydrolysoidaan yleiskaavan (IV) mukainen oksatsolidiini-johdos 73665 12 CN RCO-HN-ft ^-OCH2- CH - CH2 CH3 (IV) O N— C-C = CH \ / I CH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) ja X on -CO-, —CH2— tai -CH-alempi alkyyliryhmä, tai että c) yleiskaavan (V) mukainen yhdiste /-^CN RCO-HN V \\ OH (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), (tai tämän yhdisteen suola) saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen atsetidinolijohdoksen kanssa KO-CH - CH2 CH3 CK2- N - C-CSCH (VI) ch3 ja jollakin menetelmällä a) - c) saadut yhdisteet haluttaessa muunnetaan happoadditiosuoloikseen. Il 13 7 3 6 6 5 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1- (2-cyano-acylamino-fenyloxi)-3-(2-metylbutinyl-3-ami.no-2)- 2- propanoler med formeln (I) CN RCO-HN Γ y 0-CH2-CH-CH2-NH-C-C=CH (I) OH CH3 där R är etyl- eller isopropylgrupp, och deras fysiolcgiskt lämpliga syraadditiossalter, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln (II) CN RCO-HN ^ ^ OCH2-Z (II) där R avser det samma som i formeln (I) och Z är gruppen -CH-CH2 eller -CHOH-CH2Hal (Hal = halogen), o omsätts med en amin med den allmänna formeln (III) NH2-C(CH3)2-C=CH (III) eller att b) ett oxazolidinderivat med den allmänna formeln (IV)