FI74272C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 1-(acylaminoaryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 1-(acylaminoaryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74272C FI74272C FI810714A FI810714A FI74272C FI 74272 C FI74272 C FI 74272C FI 810714 A FI810714 A FI 810714A FI 810714 A FI810714 A FI 810714A FI 74272 C FI74272 C FI 74272C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- treatment
- farmakologiskt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 74272
Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 1-(asyyliamino-aryylioksi)-2-hydroksi-3-alkinyyliaminopropaanien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiv 1-(acylaminoaryloxi)-2-hydroxi-3-alkinylaminopropan
Keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti aktiivisen 1-(asyyliaminoaryylioksi)-2-hydroksi-3-alkinyyliaminopropaanien valmistamiseksi, jonka kaava I on
CN
JT< iH3
Rl-CO-NH —y—0-CH2~CH-CH2“NH-C-C=CH (I) OH CH3 jossa
Rl on alkyyliryhmä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia ja niiden fysiologisesti sopivien happoadditiosuolojen.
Uudet yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa seuraavalla tavalla: yleiskaavan (II) mukainen yhdiste
^ CN
Rl-CO-NH-r^ \\-OCH2-Z (II) jossa Ri tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CH0H-CH2Hal (Hai = halogeeni),
O
saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa NH2-C<CH3>2-C=CH (III) 2 74272
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen C-atomi CHOH-ryhmässä ja ne voivat siten esiintyä rasemaatteina ja myös optisina antipodeina. Jälkimmäiset voidaan saada myös käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöaineita erottamalla rasemaatti tavanomaisilla apuhapoilla, kuten di-bentsoyyli- (tai di-p-toluyyli)-D-viinihappo tai D-3-bromikamferi-8-sulfonihappo.
Uudet yleiskaavan I mukaiset l-fenoksi-2-hydroksi-3-alkinyyliaminopropaanit voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivety-happo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, maleiinihappo, etikkahappo, oksaalihappo, maitohappo, viinihappo tai 8-klooriteofylliini.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat ovat marsuilla suoritetuissa eläinkokeissa osoittaneet arvokkaita terapeuttisia, erityisesti /3-adrenolyyttisiä ominaisuuksia. Niitä voidaan siten käyttää ihmislääketieteessä sydämen sepelsuonen sairauksien hoidossa tai profylaksiassa ja sydämen arryt-mioiden, erityisesti takykardian, hoidossa. Terapeuttisesti mielenkiintoisia ovat myös yhdisteiden verenpainetta alentavat ominaisuudet. Tunnettuihin β-reseptorisalpaajiin, esimerkiksi rakenteellisesti lähisukuiseen kaupalliseen tuotteeseen 1-(2-asetyyli-4-butyroyyliaminofenoksi-2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropaaniin (asetobutyloli) verrattuna yhdisteillä on etuna huomattavasti pienempi toksisuus, parempi aludriiniantagonistinen vaikutus ja huomattava elinselektiivisyys. Näiden parametrien mittaus tapahtui tällöin seuraavilla mallimenetelmillä: 3 74272 I. Isoprenaliinitakykardian estäminen (aludriinianta-gonistinen vaikutus)
Menetelmä: Iroprenaliinin standardiannoksesta johtuvan takykardiareaktion estäminen ja /9-adrenolyytin nousevien i.v. annosten vaikutus sydämen peruslyöntitaajuuteen.
Eläinmateriaali: Kumpaakin sukupuolta olevat marsut, joiden paino on 270 - 350 g, ryhmittäinen, kokeen alkuun asti standardi ravinto ja vesi ad libitum. Rehun poisto 16 tuntia ennen kokeen alkua.
Narkoosi: Etyyliuretaani 1,75 g/kg 20 prosenttisena liuoksena intraperitoneaalisesti, mahdollisesti jälki-injisoituna.
Valmistelu; Ulomman Vena jugularis laskimon kanylointi intravenöösiä injisointia varten: Henkitorvikanyylin sitominen ja keinohengitys; ihonalaiset neulaelektrodit EKG-käyrän ottoa varten, tavallisesti raajojen kanavointi II, rekisteröintinopeus 25 mm/sek.; kehon lämpötilan kontrollointi rektaalilämpömittarilla, kehon lämpötila pidetään vakiona 34 - 36°C;ssa lämpölampulla (IR-säteilijä) elektronisen automatiikkalaitteiston avulla.
Kokeen kulku; Sydämen lyöntitaajuus määritellään laskemalla EKG-käyrän R-sakarat, kulloinkin 3-4 sekunnin pituisena rekisteröintiaikana. Noin 30 minuuttia valmistelun jälkeen mitataan ja ilmoitetaan normaali sydämen lyönti-taajuus 2 minuutin välein 5 kertaa. Sen jälkeen injisoidaan i.v. adrenergisenä stimulanssina käytettyä isoprenaliinia 1 jig/kg ja tämän jälkeen 3 minuutin kuluttua rekisteröidään uudelleen sydämen lyöntitaajuus 30 sekunnin ajan. Isoprena-liini-injisointi toistetaan koko kokeen ajan 30 minuutin 4 74272 välein, jos spontaani lyöntitaajuus pysyy suurin piirtein vakiona ja jos takykardiareaktio pysyy tasaisena 2-3 ensimmäiseen isoprenaliinin antokertaan, injisoidaan ensimmäinen annos testattavaa ainetta i.v. 15 minuuttia viimeisen isoprenaliinireaktion jälkeen 15 minuuttia ennen seuraavaa isoprenaliinireaktiota. Muut tutkittavan aineen geometrisessa sarjassa kasvavat annokset annetaan 60 minuutin välein, kunnes isoprenaliini-takykardia estyy merkittävästi.
2. Kardioselektiivisyyden tutkiminen valveilla olevilla marsuilla
Periaate: D. Dunlop*in ja R.G. Shanks'in menetelmällä (Brit. J. Pharmacol. 32, 201 (1968) annetaan valveilla oleville marsuille tappava annos histamiiniaerosolia.
Eläimet suojataan histamiinin tappavalta vaikutukselta esikäsittelemällä isoprenaliinilla. β-adrenolyytti peruuttaa isoprenaliinin vaikutuksen, joten histamiinibronkospasmilta suojaava vaikutus häviää, mikäli on kysymys aineesta, joka ei ole kardioselektiivinen. Jos sydämeen vaikuttavalla /3-adrenolyyttisellä aineella ei tässä testillä ole isoprenaliinin vastaista vaikutusta, aineen voidaan olettaa olevan kardioselektiivisen (nk. ^-salpaaja).
Eläinmateriaali: Kumpaakin sukupuolta olevat marsut (6 eläintä annosta kohti), joiden paino on 350 - 400 g, ryhmittäminen. Standardi rehua ja vettä ad libitum kokeen alkuun asti. Rehun poisto 16 tuntia ennen kokeen alkua.
Kokeen kulku: Kuudesta eläimestä (3 urosta + 3 naarasta) muodostuvat ryhmät käsitellään s.c. 5 tai useammalla β-adrenolyytin eri annoksella. 15 minuuttia myöhemmin niihin injisoidaan kontralateraalisesti s.c. 0,1 mg/kg isoprenaliinia. Tämän jälkeen 15 minuutin kuluttua eläimet 5 74272 laitetaan sylinterimäisiin 2 litran kammioihin, altistetaan 45 sekunniksi vesipitoisella histamiiniaerosolille (1,25-prosenttinen) ja sen jälkeen lasketaan kuolleisuus.
Arviointi: Kuolleisuus piirretään annoksen logaritmia vasten ja LD 50 lasketaan J. Litchfield'in ja F. Wilcoxon'in menetelmällä (J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 - 113, 1949). Selektiivisyysosamäärä LD50 muodostetaan tämän ED50 kokeen LD 50 arvosta ja kardinaalisesta ED 50 arvosta, joka oli saatu isoprenaliinitakykardian estovaikutusko-keesta (narkotisoidut marsut). Ainetta pidetään kardio-selektiivisenä, kun osamäärä on suurempi kuin 1.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä on erityisen arvokasta 1-(2-syano-4-n-heksanoyyliamino)fenoksi-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-2-propanoli tai sen suolat. Esimerkiksi asebutyloliin verrattuna tällä yhdistellä on noin 40-kertaa voimakkaampi aludriiniantagonistinen vaikutus.
Farmakologiset koetulokset
Aludriini- antagonismi Selektiivi-
Yhdiste_(DC = 1)_syys_
Esim. 1 94 > 24 2 64 195 4 15,6 61 5 16 81 FI 62 054
Esim. 4 170 0
Taulukko n:o 18 78 0
Taulukko n:o 28 15 0 6 74272
Farmakologiset koetulokset jatkuu
Aludriini- antagonismi Selektiivi-
Yhdiste_(DC = 1)_syys_ 1-(4-asetamidofenoksi- 3-(2-metyylibutinyyli- 3-amino-2)-2-propanoli 1 17 A 13,7 7 _B_9^5_8
A: Kaava I R2 = H
Rl-CO-NH = 4-n-C3H7-CO-NH (FI 62054)
B: Kaava I R2 = H
Rl-CO-NH = 4-CH3-CO-NH (DE-A-25 03 222) Nämä vertailukokeet selvästi osoittavat kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisen selektiivisyyden.
A. Valmistusesimerkit
Esimerkki 1 1- (2-syano-4-of-metyylipentanoyyliamino-f enoksi )-3- (2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli 14 g (0,048 moolia) 1-(2-syano-4-of-metyylipentanoyyliamino-fenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja lisätään 12,5 g (0,15 moolia) 2-metyylibutiini-3-amiinia-2. Kiehutetaan 1 tunti refluksoiden, minkä jälkeen liuotin tislataan pois tyhjiössä.
7 74272 Jäännös tehdään happameksi laimealla suolahapolla ja ravistellaan kaksi kertaa eetterin kanssa. Vesifaasi säädetään alkaliseksi ammoniakilla ja saostunut öljymäinen emäs otetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä (etyyliasetaatti/isopropanoli/NH^GH 7:3:1). Puhtaan yhdisteen jakeista saadaan tislaamisen jälkeen 7,6 g emästä, joka otetaan eetteriin ja pestään vedellä. Kuivataan magnesiumsulfaatilla ja aktiivihiilellä, minkä jälkeen erotetaan imulla ja eetteri tislataan pois. Jäljelle jää kiteytymätöntä viskoosia emästä. Ohutlevykromatogrammi yhtenäinen. Saanto: 7,A g.
Esimerkki 2 l-(2-syano-4-n-heksanoyyliaminofenoksi)-3-2-metyylibuti- nyyli-3-amino-2)-2-propanoli 41,3 g (0,18 moolia) l-(2-syano-4-n-heksanoyyliamino-fenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 400 ml:aan etanolia, lisätään 33,2 g (0,4 moolia) 2-metyylibutiini-3-amiinia-2, minkä jälkeen kuumennetaan 1,5 tuntia refluksoiden.
Liuotin tislataan pois ja tumma jäännös kiteytetään uudelleen 250 ml:sta asetonitriiliä. Epäpuhdas kidemassa erotetaan imulla ja kiteytetään vielä kerran uudelleen 250 ml:sta asetonitriiliä lisäämällä aktiivihiiltä.
Saadaan 16,9 g puhtaan valkoisia kiteitä. 5p.: 119 -122°C .
Esimerkki 3 l-(2-syano-4-a-etyylibutyroyyliamino-fenoksi)-3-(2- metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli-hydrokloridi 8 74272 14 g (0,049 moolia) 1-(2-syano-4-a-etyy1i-butyroyyliami-nofenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 100 ml:aan etanolia, lisätään 12,5 g (0,15 moolia) 2-metyylibutii-ni-3-amiinia-2 ja kiehutetaan refluksoiden 1 tunti.
Liuotin tislataan tyhjiössä pois ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä esimerkin 1 mukaisesti. Saatu puhdas tuote liuotetaan 50 ml:aan asetonitriiliä, lisätään etanolipitoista suolahappoa ja hydrokloridi kiteytetään lisäämällä eetteriä. Eristämisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 4,5 g puhtaanvalkoisia kiteitä.
Sp. : 202 - 205°C.
Esimerkki 4 1- /2-syano-4-(3,3-dimetyylibutyrolyyliamino)-fenoksi/-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli-hydrokloridi 14 g (0,049 moolia) l-/2-syano-4-(3,3-dimetyylibutyroyy-liamino)-fenoksi/-2,3-epoksipropaania liuotetaan 100 ml:aan etanolia, minkä jälkeen aminolysoidaan esimerkin 3 mukaisesti kiehumislämpötilassa 12,5 g:lla (0,15 moolia) 2- metyylibutiini-3-amiinia-2. Liuotin tislataan pois ja jäännös hierretään laimean suolahapon kanssa, jolloin jäännös liukenee suurimmaksi osaksi. Ei-emäksiset ainekset erotetaan uuttamalla eetterillä ja säätämällä vesifaasi ammoniakilla alkaliseksi. Erottunut emäs otetaan etyyliasetaattiin. Tämä pestään vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja liuotin tislataan. Jäännös puhdistetaan esimerkin 1 mukaisesti piihappogee1ipy1väässä. Jakeiden jatkokäsittelyn jälkeen jää viskoosista jäännöstä, joka liuotetaan etanoliin ja tehdään happameksi etanolipitoisella suolahapolla. Liuotin tislataan tyhjiössä, jäännös liuotetaan pieneen määrään asetonitriiliä ja lisätään alkoholipitoista suolahappoa. Eetterin lisäämisen jälkeen hydrokloridi saostuu kiteisenä. Saadaan 5,8 g puhtaanvalkoista kidemassaa.
Sp. 186 - 188°C.
I: 9 74272
Esimerkki 5 1-(2-syano-4-n-oktanoyyli-aminofenoksi)-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-propanoli 10 g (0,03 moolia) 1-(2-syano-4-n-oktanoyyliaminofenoksi)- 2,3-epoksipropaania liuotetaan 80 ml:aan etanolia ja lisätään 10 ml 2-metyylibutiini-3-amiinia-2, minkä jälkeen kuumennetaan refluksoiden 80 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan pois ja kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Puhtaan valkoinen kidemassa kiteytetään vielä kerran uudelleen asetonitrii-listä, jolloin saadaan 3,7 g puhdasta emästä.
Sp.: 110 - 112°C.
Claims (1)
10 74272 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 1-(asyyliamino-aryylioksi)-2-hydroksi-3-alkinyyliaminopropaanien valmistamiseksi, jonka kaava I on CN jnC i”3 Rl-CO-NH —r M—0-CH2“CH-CH2”NH-C-C=CH (I) \=y OH CH3 jossa Rl on alkyyliryhmä, jossa on 5 - 7 hiiliatomia ja niiden fysiologisesti sopivien happoadditiosuolojen, tunnettu siitä, että yleiskaavan (II) mukainen yhdiste A~<CN Rl-CO-NH-^ y-OCH2-Z (II) jossa Ri tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CH0H-CH2Hal (Hai = halogeeni), O saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa NH2“C(CH3)2~C=CH (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803009047 DE3009047A1 (de) | 1980-03-08 | 1980-03-08 | Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3009047 | 1980-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810714L FI810714L (fi) | 1981-09-09 |
| FI74272B FI74272B (fi) | 1987-09-30 |
| FI74272C true FI74272C (fi) | 1988-01-11 |
Family
ID=6096693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810714A FI74272C (fi) | 1980-03-08 | 1981-03-06 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 1-(acylaminoaryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropan. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4609672A (fi) |
| EP (1) | EP0035733B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56139448A (fi) |
| AT (1) | ATE4639T1 (fi) |
| AU (1) | AU541492B2 (fi) |
| CA (1) | CA1150735A (fi) |
| DE (2) | DE3009047A1 (fi) |
| DK (1) | DK102581A (fi) |
| ES (3) | ES8205396A1 (fi) |
| FI (1) | FI74272C (fi) |
| GB (1) | GB2071096B (fi) |
| GR (1) | GR74907B (fi) |
| IE (1) | IE52015B1 (fi) |
| IL (1) | IL62308A (fi) |
| NO (1) | NO150961C (fi) |
| NZ (1) | NZ196445A (fi) |
| PT (1) | PT72620B (fi) |
| ZA (1) | ZA811499B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3133719A1 (de) * | 1981-08-26 | 1983-03-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 1-aryloxy-3-alkinylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
| NZ510424A (en) | 1998-09-10 | 2003-06-30 | Aventis Pharma Gmbh | Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH546224A (en) * | 1969-08-08 | 1974-02-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(2-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-ethylamino - propane |
| CH546227A (en) * | 1969-08-08 | 1974-02-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(2-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-ethylamino - propane |
| AT330150B (de) * | 1973-02-28 | 1976-06-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen 1-phenoxy-2-hydroxy -3- propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen |
| DE2309887C2 (de) * | 1973-02-28 | 1983-11-10 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropan-Derivate und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutische Präparate und Herstellungsverfahren für die Verbindungen |
| DE2403809C2 (de) * | 1974-01-26 | 1986-02-27 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate |
| DE3009036A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1980
- 1980-03-08 DE DE19803009047 patent/DE3009047A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-03-03 DE DE8181101498T patent/DE3160861D1/de not_active Expired
- 1981-03-03 AT AT81101498T patent/ATE4639T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-03 EP EP81101498A patent/EP0035733B1/de not_active Expired
- 1981-03-05 NO NO810764A patent/NO150961C/no unknown
- 1981-03-05 PT PT72620A patent/PT72620B/pt unknown
- 1981-03-06 CA CA000372475A patent/CA1150735A/en not_active Expired
- 1981-03-06 DK DK102581A patent/DK102581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-03-06 GB GB8107115A patent/GB2071096B/en not_active Expired
- 1981-03-06 IE IE486/81A patent/IE52015B1/en unknown
- 1981-03-06 FI FI810714A patent/FI74272C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 JP JP3236681A patent/JPS56139448A/ja active Pending
- 1981-03-06 ES ES500154A patent/ES8205396A1/es not_active Expired
- 1981-03-06 ZA ZA00811499A patent/ZA811499B/xx unknown
- 1981-03-06 GR GR64336A patent/GR74907B/el unknown
- 1981-03-06 AU AU68157/81A patent/AU541492B2/en not_active Ceased
- 1981-03-06 NZ NZ196445A patent/NZ196445A/en unknown
- 1981-03-06 IL IL62308A patent/IL62308A/xx unknown
-
1982
- 1982-02-11 ES ES509514A patent/ES509514A0/es active Granted
- 1982-02-11 ES ES509513A patent/ES8303300A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-06-25 US US06/623,960 patent/US4609672A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56139448A (en) | 1981-10-30 |
| AU541492B2 (en) | 1985-01-10 |
| NO810764L (no) | 1981-09-09 |
| DE3160861D1 (en) | 1983-10-20 |
| US4609672A (en) | 1986-09-02 |
| DE3009047A1 (de) | 1981-09-24 |
| IE52015B1 (en) | 1987-05-27 |
| PT72620B (de) | 1982-11-15 |
| ES500154A0 (es) | 1982-06-01 |
| PT72620A (de) | 1981-04-01 |
| CA1150735A (en) | 1983-07-26 |
| ZA811499B (en) | 1982-11-24 |
| ES509513A0 (es) | 1983-02-01 |
| NO150961C (no) | 1985-01-16 |
| NO150961B (no) | 1984-10-08 |
| IE810486L (en) | 1981-09-08 |
| ES8302638A1 (es) | 1983-01-16 |
| IL62308A (en) | 1984-12-31 |
| ES8205396A1 (es) | 1982-06-01 |
| GB2071096A (en) | 1981-09-16 |
| FI74272B (fi) | 1987-09-30 |
| GR74907B (fi) | 1984-07-12 |
| EP0035733A1 (de) | 1981-09-16 |
| ATE4639T1 (de) | 1983-09-15 |
| NZ196445A (en) | 1984-05-31 |
| ES509514A0 (es) | 1983-01-16 |
| GB2071096B (en) | 1983-09-14 |
| AU6815781A (en) | 1981-09-17 |
| ES8303300A1 (es) | 1983-02-01 |
| EP0035733B1 (de) | 1983-09-14 |
| IL62308A0 (en) | 1981-05-20 |
| DK102581A (da) | 1981-09-09 |
| FI810714L (fi) | 1981-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3723524A (en) | Polar-substituted propanolamines as anti-angina and anti-hypertensive agents | |
| SU1340589A3 (ru) | Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов | |
| US4112234A (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| FI74272C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 1-(acylaminoaryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropan. | |
| FI74273B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-3-alkylamino-2-propanoler. | |
| FI67544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat | |
| US4208420A (en) | New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
| FI73665C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(2-cyano-acylamino-fenyloxi)-3- (2-metylbutinyl-2)-2-propanoler. | |
| US4578382A (en) | 4-acylamino-1-azaadamantanes, and compositions for use thereof in medicine | |
| US4612329A (en) | Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles | |
| US4031216A (en) | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines | |
| FI76784B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenoxi-3-alkinylamino-2-propanoler. | |
| FI75150C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-3-alkylamino-2-propanoler. | |
| IE47543B1 (en) | Guanidine derivatives | |
| US3317526A (en) | Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates | |
| CA1290347C (en) | Diamine derivatives | |
| USRE31588E (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| KR850000698B1 (ko) | 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법 | |
| KR850000699B1 (ko) | 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법 | |
| KR840001050B1 (ko) | 페닐알킬아민 유도체의 제조방법 | |
| CA1142544A (en) | N-cyano-n'-(2-[(4-methyl-5-imidazolyl) methylthio]ethyl) - n"-alkynylguanidines h.sub.2 receptor blocking agents | |
| SU1528773A1 (ru) | Хлоргидраты ариламидов @ -гексаметилениминокарбоновых кислот, обладающие местоанестезирующей активностью, и ариламиды @ -гексаметилениминокарбоновых кислот в качестве промежуточных соединений дл их синтеза | |
| DE2628642A1 (de) | In 2-stellung substituierte 1,3-diazacycloverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CS269021B1 (en) | Esters of carbanilic acid and method of their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |