KR840001050B1

KR840001050B1 - 페닐알킬아민 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840001050B1
Application number: KR7901122A
Authority: KR
Inventors: 아그네 토르스텐 올쏜 옷토; 헨리 알폰스 페르쏜 닐스; 애케스벤쏜 라이프; 베르덜 발데크 칼; 잉바르 레오폴드 베테르린 켈
Original assignee: 칼구스타프 요한쏜; 아크 더볼라케트 드라코
Priority date: 1979-04-10
Filing date: 1979-04-10
Publication date: 1984-07-27
Also published as: KR830000677A

Abstract

내용 없음.

Description

페닐알킬아민 유도체의 제조방법

본 발명은 여러가지 원인 특히 천식성조건에서의 가역성 폐쇄증에 있는 폐의 증상을 치료하는데 유효한 반면 심장 자극작용과 진전작용을 적게 나타내는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

교감신경 흥분성 아민류는 일반적으로 천식과 같은 가역성 폐쇄증의 폐의 증상을 치료하는 기관지 확장제로서 사용된다. 그러나 아드레날린 및 이소프레날린과 같은 교감신경 흥분성 아민류는 강한 심장자극을 유발하는 부작용을 나타낸다. 터뷰탈린과 같은 용용되는 기관지 항경련제는 기관지에 선택적으로 작용할뿐아니라 기관지 확장효과와 더불어 훨씬 심장 자극작용이 적게 나타나는 것을 의미한다. 그러나 이것은 아직도 가끔 진전과 같은 부작용을 나타내며, 이는 자연적으로 환자에게 큰 장애를 가져올 수 있다.

β-자극제의 진전효과는 예를들면 마르솔른 등, 임상과학 1967,33 53-65와 마르솔른 및 메도우스, 생리학지. 1979,207 429-448등에서 연구하였다.

이와 같이 낮은 심장 자극효과 및 낮은 진전효과를 나타내며 특히 경구투여에서 현저한 기관지 확장효과를 가진 기관지의 항경련제가 필요하다. 본 발명은 낮은 심장 효과 및 낮은 진전효과를 나타내며 현저한 기관지 확장작용을 가진 새로운 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 역시 α-수용체 차단효과가 있음이 증명되었다. 또한 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에 있어서 α-수용체 차단제로서 사용될 수 있다. α-아드레날린 수용체 차단성질과 β-아드레날린 수용체 자극성질을 겸한 약제는 천식과 같은 특수한 질환을 치료하는데 있어서 유익하다. 아지베크 등. 약학지 편람(1979)65. 155-159 : 뉴시아넨등, 약학지(1979)15 1169-477

본 발명의 화합물의 또다른 특성은 본 화합물을 인간의 자궁을 이완시키는 효과도 있는 것이다.

본 발명은 다음식(Ⅰ)의 새로운 화합물과 치료학적으로 알맞는 그의 염에 관한 것이다.

상기식(Ⅰ)에서 n은 1,2 또는 3이고 : R¹은 수소 2-5개의 탄소원자를 함유하고 있는 지방족아실기 또는 다음 일반식의 비치환 또는 치환벤조 일기이다.

(상기 일반식에서 R³은 수소 또는 메틸기이다) 상기 일반식(Ⅰ)에서 R²는 1-4개의 탄소원자를 함유하고있는 지방족 알킬기, 2-5개의 탄소원자를 함유하고 있는 지방족 아실기 또는 다음 일반식의 비치환 벤조일기이다.

상기 일반식에서 R⁴는 수소 또는 메틸기이다. R³및 R⁴기들은 페닐환상의 2,3 및 4위중 어느위치이든 위치할 수 있다. R¹및 R²기를 예시하면 다음과 같다. 수소, 아실기(R¹및 R²)

알킬기(R²에 한함) : -CH₃, -C₂H₅n-C₃H₇, i-C₃H₇, n-C₄H₇, sec-C₄H₇, iso-C₄H₇

본 발명의 화합물을 예시하면 다음과 같다.

일반식 Ⅰ화합물의 바람직한 기의 예들은 다음과 같다.

1. R¹이 수소인 화합물.

2. R²가 2-5개의 탄소원자를 함유하고 있는 지방족 아실기인 화합물.

3. n가 2인 화합물.

4. n가 1인 화합물.

5. R²가 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬기인 화합물.

6. n가 2, R¹이 수소, 그리고 R²가 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기인 화합물.

7. n가 2, R¹이 2-5개의 탄소원자를 가진 지방족 아실기 또는 다음 일반식의 비치환 또는 치환벤조일기인 화합물.

위 일반식에서 R³은 H 또는 CH₃이고, R²는 1-4개의 탄소원자를 포함하고 있는 알킬기이다.

8. n이 1, R¹은 수소, 그리고 R²는 1-4개의 탄소원자를 함유하고 있는 알킬기인 화합물.

9. n이 1, R¹은 2-5개의 탄소원자를 함유하고 있는 지방족아실기 또는 다음 일반식의 비치치환 또는 치환벤조일기인 화합물.

위 일반식에서 R³은 H 또는 CH₃이고, R²는 1-4개의 탄소원자를 함유하고 있는 알킬기이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 다음 구조식의 화합물이다.

일반식 Ⅰ의 본 발명의 화합물은 적어도 1개의 부재탄소 원자를 갖고 있으므로 본 발명은 모든 가능한 광학적 활성형과 화합물의 라세미 혼합제를 포함한다. 라세미 혼합제는 통상적인 방법으로 분리될 수 있는데 예를들면 광학적으로 활성인 산으로 염을 형성시킨 다음 분획적 결정화를 실시한다.

임상적 응용에 있어서, 본 화합물은 고체, 반고체 또는 희석액 또는 섭취 가능한 캅셀과 같은 약학적으로 알맞은 담체와 함께 원 화합물의 형 또는 약학적으로 알맞은 그의 염의 형에 있어서 선택적으로 활성 성분을 함유하고 있는 약학적 제제의 형으로 경구적 또는 주사 또는 흡입에 의해서 정상적으로 투여될 수 있는 것이다. 또한 그러한 제제는 본 발명의 또 다른 국면도 포함한다. 본 화합물은 역시 담체가 없이도 사용될 수 있다. 약학적 제제의 예로서는 정제, 점적제, 흡입용 연무제등을 들 수 있다. 보통 활성성분은 제제중량의 0.05-99 또는 0.1-99%를 함유할 것이며, 예로서 주사용 제제인 경우에는 0.5-20%, 경구제제인 경우에는 0.1-50%의 활성성분을 함유할 것이다.

본 발명에 따라 제조된 신규화합물은 생리적으로 알맞은 산에 의한 염의 형태로 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 산은 예를들면 염산, 브롬산, 황산, 푸마르산, 구연산, 말레인산 또는 호박산등이다.

본 발명에 따른 화합물중의 하나를 활성성분을 최소한 한가지 함유하고 있는 약학적 조성물은 경구, 기관지, 직장 또는 비경구투여 용으로 꾸밀 수가 있다.

유리염기의 형 또는 약학적으로 알맞은 그의 염의 형으로 본 발명의 화합물을 함유하고 있는 경구용 투여를 위한 용량단위 형태의 약학적 제제를 제조하기 위해서 활성성분을 고체의 분말형담체, 예를들면 유당, 자당, 솔비톨, 만니톨, 감자전분, 옥수수전분과 같은 전분 또는 아밀로펙틴, 셀루로오스유도체체 또는 젤라틴 등과 혼합할 수 있으며 역시 마그네슘 또는 스테아린산칼슘, 또는 카르보왁스 또는 기타 폴리에틸렌글리콜왁스를 함유하고 있고 정제 또는 당의정을 형성시키기 위해 압축할 수 있다. 만일 당의정이 필요할때는 분제의 중심부를 코팅할 수 있다. 예를들면 아라비아검, 탈크 및/또는 이산화티타늄을 함유한 농축된 당액으로 코팅할 수 있고 또는 용이하게 휘발하는 유기용매 또는 유기용매의 혼합물중에 용해시킨 래커로서 코팅할 수도 있다. 이들 코팅에다 색소를 가할 수도 있다. 젤라틴과, 예를들면 글리세롤, 또는 유사한 밀폐된 캅셀로서 구성된 연질젤라틴 캅셀(진주형의 밀폐된 캅셀)을 제조하기 위해서 활성물질을 카르보왁스와 함께 혼합할 수 있다. 경질젤라틴 캅셀은 유당, 자당솔비톨 만니톨, 전분(예를들면 감자 전분 또는 아밀로펙틴)셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고형의 분말로된 담체와 함께 활성물질의 과립을 함유할 수 있다. 그리고 역시 스테아린산 마그네슘 또는 스테아린산도 함유할 수 있다.

직장용 투여형은 중성지방염기와 혼합시킨 활성물질을 함유하고 있는 정제의 형이거나 또는 카르보왁스 또는 기타 폴리에틸렌글리콜왁스와 혼합시킨 활성물질을 함유하고 있는 젤라틴 직장용 캅셀의 형일 수 있다. 각 투여형의 용량단위는 바람직하게 0.5-50mg의 활성성분을 함유한다.

경구투여를 위한 액제는 예를들면, 활성물질의 중량으로 약 0.1%-20를 함유하고 있는 시럽제, 현탁제 또는 유제의 형이며 역시 원한다면 안정제, 현탁화제, 확산제, 향료 및/또는 감미제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.

활성성분을 함유하고 있는 약학적조성물은 1회 용량단위이든 수회용량단위이든 이러한 범위내에서의 용량을 제공할 수 있도록 적절히 조성될 수 있다.

R¹및 R²가 지방족 아실기 또는 비치환 또는 치환벤조일인식(Ⅰ)의 화합물은 R¹및/또는 R²가 수소인 해당 화합물과 같이 빠른 효과를 나타내면서 지속적인 약리학적 효과를 갖는다. 이는 아마도 생체내에서의 에스테르 결합의 가수분해로 인한 것보다 양호한 흡수성 때문일 것이다.

R¹및 R²가 지방족아실기 또는 비치환 또는 치환된 벤조일인 화합물은 R¹및/또는 R²가 수소인 해당화합물을 위한 부약제(prodrugs)로서의 역할을 한다. 본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조된다.

즉, A. 다음식(Ⅲ)의 화합물을 아래식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 식(Ⅴ)의 화합물을 제조함.

상기식(Ⅲ)에서 R는 수소 : 2-5개의 탄소원자를 가진 지방족 아실기 : 일반식 :

의 비치환 또는 벤조일기(단, R³은 수소 또는 메틸) ; 또는 1-5개의 탄소 원자를 포함하고 있는 알킬기와 같한 하이드록시 보호기, 또는 벤질이나 나프틸메틸처럼 11개이하의 탄소원자를 지니는 모노-또는 버시클릭아랄킬기와 같은 하이드록시 보호기이다. 상기식(Ⅳ)에서 n은 1,2 또는 3 : R²는 수소, 1-4개의 탄소원자를 함유한 지방족알킬기, 벤질, 2-5개의 탄소원자를 함유하고 있는 지방족아실기 및 일반식

CO-비치환 또는 치환벤조일에서 선택되는데 단, R⁴은 수소 또는 메틸이고 식(Ⅳ)에서 R⁵는 수소 또는 벤질과 같은 N-보호기임. 상기식(Ⅴ)의 화합물을 제조한 다음 필요하다면 보호기 R 및 R⁵를 제거한다.

B. 다음식(Ⅵ)의 화합물을 환원하여 다음식 (Ⅴ)의 화합물을 제조함.

상기식(Ⅵ)의 화합물에서 n, R 및 R²는 전술한 A항에서 정의한 대로이다.

상기식(Ⅴ)의 화합물을 제조한 다음 만일 필요하다면 보호기를 제거 한다. 그후 만일 원한다면 이와 같이 얻은식(Ⅴ)의 화합물을 약학적으로 알맞은 염으로 전환시키거나 그의 광학적 이성체로 전환시킨다.

상기 A-B반응에서 이용된 출발물질은 공지방법으로 제조할 수 있는 공지 화합물이다.

다음 실시예는 본 발명을 예시한다.

[실시예 1]

방법 A : 1-(4-하이드록시페닐)-2[1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐) 프로필아미노]-에탄올하이드로클로라이드

a) 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐)프로필아미노]-에탄올설페이트의 제조

n-프로판올 15.0ml중의 1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐)프로필아민 3.5g (0.018몰) 및 4-벤질옥시스티렌옥사이드 3.8g (0.017몰)의 용액을 환류하에 2일간 비등시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 건조시키고 잔사를 에탄올중에 용해하였다. 진한 황산의 에탄올용액으로 중화시키면 결정성 침전이 형성된다. 이소프로패올로부터 2회 재결정시킨 다음 에탄올로부터 최종 결정화시킨후 0.9g의 목적화합물을 얻었다.

황산염 계산율 : 100%

황산염 실측율 : 101%

NMR : (DCl₃δ(ppm) : 1.15(6H,s), 1.60(2H,m), 2.60(2H+2H,m), 3.75(3H,s), 4.55(1H,g), 5.07(2H,s), 7.10(4H+4H+5H,m).

본 화합물은 아래의 b)항에 기술된 바와같이 수소첨가가 되었다.

b) 1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐) 프로필아미노]-에탄올하이드로클로라이드의 제조

이소-프로판올 40ml중 3.1g의 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[1,-1-디메틸-3-(2-메톡시페닐) 프로필아미노] 에탄올용액을 대기압 및 실온에서 0.05g의 10% pd/c존재하에 수소첨가 하였다. 계산량의 H₂가 소모됐을 때 1g의 벤질클로라이드를 약간의 신선한 촉매와 함께 가하였다. 수소이동이 끝날때까지 수소첨가를 계속하였다. 촉매를 여과하여 여액을 진공중에서 농축하였다. 목적화합물의 하이드로클로라이드를 에틸에테르 첨가하에 결정하였다.

수득량 2.5g

Cl^-계산률 : 9.7%

Cl^-실측률 : 9.7%

NMR : δ(ppm) : 1.55(6H,s), 1.90(2H,m), 2.77(2H,m), 3.20(2H,m), 3.85(3H ,s), 4.85(DOH), 5.05(1H,m), 7.32(8H,m).

MS : (M-18) m/e=311, di-TMS-유도체 M⁺m/e=473(M-15) m/e=458

[실시예 2]

방법 A : 1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-2-(2-메톡시페닐)에틸아미노]에탄올설페이트의 제조.

a) 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[1,1-디메틸-2-(2-메톡시페닐)에틸아미노)에탄올설페이트의 제조

에탄올 120ml 중의 1,1-디메틸-2-(2-메톡시페닐)에틸아민 7.2g (0.04몰) 및 4-벤질옥시스티렌옥사이드 9.1g (0.04몰)의 용액을 20시간 환류하였다. 건조후 잔사를 에틸에테르중에 용해하였다. 그리고 황산암모늄으로 중화하였다. 형성된 침전을 여과하고 물과 에틸에테르로 세척하였다. 에탄올로 재결정하였다.

수득량 4.4g

산출생성물을 직접 b) 공정에서 이용하였다.

b) 1-(4-하이드록시페닐)-2-[11-디메틸-2-(2-메톡시페닐)에틸 아미노] 에탄올설페이트의 제조

메탄올 50ml중의 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[1,1-디메틸-2-(2-메톡시페닐)에틸아미노) 에탄올설페이트 29의 용액을 실온 및 대기압하에서 10% pd/c 0.5의 존재하에 수소첨가하였다. 계산량의 수소가 소모됐을 때 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 에탄올로 재결정하였다.

수득량 : 1.5g SO₂ ^-4100.5%

NMR : (DMSO-d₆)δ(ppm) : 0.65(6H,s), 1.92(DMSO), 2.42(4H,m), 3.10(3H,s) , 4.25(1H,m), 6.50(8H,m).

TMS der : M

TMS der : M⁺m/e=460 (M-15)m/e=445

[실시예 3]

1-(4-하이드록시페닐)-2[1,1-디메틸-3-(2-에톡시페닐)프로 틸아미노]-에탄올하이드로클로라이드의 제조.

본 목적화합물은 실시예 1b에서 기술된 바와같은 방법으로 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-에톡시페닐)프로필아미노]-에탄올로부터 제조되었다.

수득량 : 15%

Cl 계산율 :9.0%

Cl 실측율 : 9.0%

NMR(DMSO-d₆)δ(ppm) : 1.1(3H,t), 1.15(6H,s), 1.7(2H,m), 2.2(DMS O), 2.9(2H,m), 3.9(2H,q), 4.8(1H,m), 7.0(8H,m).

[실시예 4]

1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-4-(2-메톡시페닐)부틸아미노]-에탄올설페이트의 제조.

본 목적화합물은 실시예 1b에서 기술된 바와같은 방법으로 1-4-벤질옥시페닐)-2-[1,1-디메틸-4-(2-메톡시페닐)부틸 아미노]-에탄올설페이트 2.6g으로 부터 제조되었다.

수득량 : 1.7g

황산염 계산율 : 100% 황산염 실측율 : 100%

ClMS(NH₃) NH⁺344 HPLC : 98.6%

[실시예 5]

1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-하이드록시페닐) 프로필아미노]-에탄올설페이트의 제조

본 목적화합물은 실시예 1b에서 기술된 바와 같은 방법으로 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-하이드록시페닐)프로필아미노]-에탄올설페이트 1.9g으로 부터 제조되었다.

수득량 : 1.4g

HPLC 분석 96.8% 황산염 계산율 : 100%

황산염 실측율 : 100%

ClMC (NH₃) MH⁺: 316

NMR (CD₃OD+CF₃COOH)δ(ppm) : 1.0(6H,s), 1.5(2H,m), 2.3(2H,m), 2.8(2H,m), 2.95(CDC₃OD), 4.5(1H,m), 6.8(8H,m).

[출발물질의 제조]

a) 방법 A와 B에서 이용된 1,1-디메틸-3-[2-메톡시페닐]-프로필아민의 제조.

아세톤 100ml중의 C-메톡시벤즈알데히드 68g (0.5 10몰)의 용액에 10% 수산화나트륨용액 12.5ml를 교반하면서 적가 한다. 온도는 30℃ 이하로 유지하고 반응혼합물을 실온에서 3시간 교반한다음 2N염산을 가하고 본 용액을 21시간 비등시킨다. 그 다음 본 용액을 에틸에테르로 추출하고 에테르상을 물로서 세척건조한 다음 진공중에서 건조증류하였다. 잔사를 증류하였다.

수득량 : 32.4g 비등점 : 124-6℃

NMR(CDCl)δ(ppm) : 2.20(3H,s), 3.90(3H,s)), 6.75(1H,d), 7.15(4H,m), 7 .75(1H,d).

메탄올중의 2-메톡시벤질아세톤 32.4g의 용액을 대기압 및 실온에서 라네이-닉켈의 존재하에 수소첨가하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 목적화합물을 기름으로서 얻었다.

수득량 : 28.9g

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 2.10(3H,s), 2.90(4H,m), 390(3H,s), 7.00(4H,m).

건조 에틸에테르 50ml중의 CH₃Mgl (0.21몰)의 용액을 교반 및 냉각하면서 무수에틸에테르 30ml중의 4-(2-메톡시페닐 부탄-2-온 28.9g (0.16몰)의 용액에 적가하였다. 적가가 완료됐을 때 본 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음 0℃에서 물을 가한다. 에틸에테르로 추출후 목적화합물은 건조된 에틸에테르상을 증류하므로서 얻었다.

수득량 : 28.6g

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.25(6H,s), 1.75(2H,m), 2.70(2H,m), 3.90(2H,s), 7 .00(4H,m).

HOAC 20,6ml중의 진한 황산 22.4ml에 냉각하면서 20.6ml중에 용해한 NaCN 8.6g을 가하여 제조된 용액에 40-50℃의 온도에서 1,1-디메틸-3-[2-메톡시페닐]프로판올 28.6g을 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 70℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응플라스크를 마개를 하고 실온에서 2시간방치 한 다음, 이것을 500ml의 물에다 주입 하고 탄산칼륨으로 중화하였다. 29.4g의 중간체 포름아미드가 에틸에테르로 추출후 분리되었다. 본 화합물은 더욱 정제하기 않고 5N수산화나트륨 200ml로서 3시간 비등시키므로서 목적화합물로 가수분해되었다. 가수분해된 혼합물을 수증기 증류하고 수증기 유출물을 에틸에테르로서 추출한 다음 증발한바, 목적화합물을 기름으로서 얻었다.

수득량 : 14.4g

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.15(6H,s), 1.52(2H,m), 2.66(2H,m), 3.85(3H,s ), 7 .08(4H,m).

디옥산 500ml중의 4-벤질옥시아세토페논 70.5g (0.31몰)의 용액에 디옥산 400ml중의 브로민 15.7ml의 용액을 교반하면서 적가하였다. 본 화합물을 실온에서 2시간 교반한 다음 활성탄을 가하고 본 용액을 여과하였다. 여액을 건조할때까지 증발시키고 고체의 잔사를 에탄올로 재결정하였다.

수득량 : 73.2g

NMR(CDCl₂)δ(ppm) : 4.45(2H,s), 5.15(2H,s), 7.10(1H,m), 7.50(5H,s), 8 .07(1H,m).

공정 2 : 4-벤질옥시스티렌옥사이드

디옥산 400ml중의 4-벤질옥시-2'-브로모아세토페논 40g의 용액을 40ml의 물과 0℃에서 유지시킨디옥산 400ml중의 NaBH₄5g의 용액에 적가하였다. 본 혼합물을 실온에서 20시간 교반한 다음 물 60ml중의 수산화나트륨 9g의 용액에 가하였다. 그리고 본 용액을 환류가온하였다. 그 다음 냉각한후 진공중에서 건조할때까지 증발하였다. 본 잔사를 물과 에틸에테르간에서 분리하였다. 본 에틸에테르상을 건조 증류하여 결정성잔사 27.3g을 얻었다.

NMR(CD Cl₃)δ(ppm) : 3.00(2H,m), 3.85(1H,m), 5.15(2H,s), 7.16(9H,m).

c) 방법 B에서 이용된 4-벤질옥시페닐글리옥살의 제조 디옥산 200ml중의 p-벤질옥사아세토페논 32g(0.14몰)의 용액에다 물 25ml중의 SeO₂18g (0.16몰)을 가하였다. 본 혼합물을 90℃에서 20시간 교반한 다음 여과하고 진공중에서 건조할때까지 증발하였다. 결정성 잔사를 에틸에테르중에서 현탁하고 여과하였다.

수득량 : 26.5g

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 5.20(2H,S), 7.10(2H,m), 7.40(5H,S), 8.20(2H,m), 9 .65(1H,S).

j) 방법 C에서 이용된 4-피발로일옥시페닐글리옥산 모노에틸아세탈의 제조

공정 1 :4-피발로일옥시아세토페논

피리딘200ml중의 p-하이드록시아세토페논 20g(0.15몰)의 용액에 염화피발산 30g (0.25몰)을 냉각 및 교반하면서 적가한다. 그 다음 본 화합물을 실온에서 20시간 교반한다. 건조할때까지 증발후 잔사를 에틸에테르 및 물층으로 분리시킨다. 본 에틸에테르상을 2N-염산으로 세척한 다음 수세한다. 에틸에테르상을 증류후 잔사를 석유에테르(비등점 40-30℃)로 재결정했다.

수득량 : 28g

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.40(9H,S), 2.65(3H,S), 7.25(2H,d), 8.10(2H,d)

디옥산 200ml중의 4-피발로일옥시아세토페논 28g (0.13몰)의 용액에 물 25ml중의 SeO₂16.7g (0.15몰)의 용액을 가하였다. 본 혼합물을 90℃에서 20시간 교반하였다. 그후 용액을 여과하고 증발하였다. 잔사를 에테르로 환류한 다음 증발시켰다.

적색을 띠운 유성잔사를 얻었다.

수득량 : 10g

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.25(3H,t), 1.40(9H,S), 4.00(3H,m), 5.70(1H,S), 7 .15(1H,d), 8.18(1H,d).

e) 4-[4-메틸벤조일옥시] 페닐글리옥살 모노에틸아세탈의 제조

상기 구조식을 가진 화합물은 4-피발로일옥시아세토페논 제조에 기술된 바와 같은 방법으로 제조되었다.

수득율 : 71%

NMR (CDCl3) δ (ppm) 2.45(6H,S), 7.35(4H,m), 8.10(4H,m).

공정 2 :4-[4-메틸벤조일옥시] 페닐글리옥살 모노에틸아세탈

4-피발로일옥시페닐글리옥살 모노에틸 아세탈에서와 같은 방법으로 제조되었다.

수득율 : 30%

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.25(3H,t), 2.45(3H,S), 3.80(2H+1H,m), 7.80(8H,m).

5) 실시예 3에서 이용된 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-에톡시페닐)프로필아미노]-에탄올의 제조

공정 1 : 2-에톡시벤질아세톤

본 목적화합물은 2-메톡시벤질아세톤제조에 상술한 바와 같은 방법으로 2-에톡시벤즈알데히드 및 아세톤으로부터 제조되었다.

수득량 : 76%

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.4(3H,t), 2.2(3H,S), 4.02(2H,g), 6.7(1H,d), 7.2(4 H,m), 7.9(1H,d).

공정 2 : 4-[2-에톡시페닐]-부탄-2-온

본 목적화합물은 4-[2-메톡시페닐]-부탄-2-온 제조에 상술한 바와 같은 방법으로 2-에톡시벤질아세톤으로부터 제조되었다.

수득율 : 68% 비등점 83-86℃/0.07mmHg

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.15(3H,t), 2.0(3H,S), 2.7(4H,m), 3.9(2H,q), 6.9(4H ,m).

공정 3 : 1, 1-디메틸-3-[2-에톡시페닐]프로파놀

본 목적화합물은 1,-1-디메틸-3-[2-메톡시페닐] 프로판올 제조에 상술한 바와 같은 방법으로 4-[2-메톡시페닐]-부탄-2-온으로부터 제조되었다.

수득율 : 85%

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.2(6H,S), 1.3(3H,t), 1.7(2H,m), 2.7(2H,m), 4.0(2 H,q), 7.0(4H,m).

공정 4 : 1, 1-디메틸-3-[2-에톡시페닐]-프로필-아민

본 목적화합물은 1,1-디메틸-3-2-메톡시페닐-프로필아민제조에 상술한 바와 같은 방법으로 1,1-디메틸-3-2-에톡시페닐 프로판올로부터 제조되었다.

수득율 : 15%

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.0(6H,S), 1.2(3H,t), 1.5(2H,m), 2.6(2H,m), 3.9(2 H,q), 6.9(4H,m).

공정 5 : 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[1, 1-디메틸-3-(2-에톡시페닐) 프로필아미노]-에탄올

본 목적화합물을 실시예 3a에서 기술된 바와 같이 4-벤질옥시페닐글리옥살 및 1,1-디메틸-3-[2-에톡시페닐]-프로필아민으로부터 제조되었다.

수득율 : 15%

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.2(6H,S), 1.5(3H,t), 1.7(2H,m), 2.8(2H,m), 3.8(2H ,m), 4.1(2H,q), 4.8(1H,m), 5.1(2H,S), 7.2(13H,m).

g) 실시예 4에서 이용된 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[1, 1-디메틸-4-(2메톡시페닐)부틸아미노]에탄올의 제조

공정 1 : C-메톡시페닐프로티온산

0-메톡시벤즈알데히드 68g, 무수초산 75g 및 초산나트륨 30g의 혼합물을 1시간동안 150℃에서 교반하면서 가열한 다음 15시간동안 170-180℃에서 가열하였다.

본 혼합물은 90℃가 되도록 냉각하고 물 400ml에 주입하였다. 형성된 혼합물을 탄산나트륨으로서 중화하고 투명한 용액이 형성될때까지 수증기 증류하였다. 그리고 이것을 가온 여과하였다. 여액을 진한염산으로 산성화하고 침전물(51.2g)을 수거, 물로 세척하였다. 본 침전물을 메탄올 300ml중에 용해하고 실온에서 또한 pd/C 0.3g 존재하에서의 대기압에서 수소 첨가하였다. 계산량의 수소가 흡수되었을때 본 혼합물을 여과하고 증발시킨바, 본 목적화합물 50.2g을 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 2.8(4H,m), 3.8(33H,S), 7.1(4H,m), 11.4(1H,S).

공정 2 : C-메톡시페닐프로판올

무수에틸에테르 500ml중의 C-에톡시페닐프로피온산 50g의 용액을 건조에테르중의 냉각되고 교반된 슬러리상 LiAlH₄10g에 적가하였다. 본 반응혼합물을 서서히 실온에 도달하도록 방치한 다음 0℃에서 20% K-Na-타르트레이트 용액으로 중화하였다. 본 에테르층을 별도의 용기에 옮기고 잔사를 에테르로 세척하였다. 합쳐진 에테르상에 물로 세척, 황산마그네슘상에 건조후 증발하여 목적화합물을 얻었다.

수득량 : 38.2g

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.8(2H,t), 2.1(1H,S), 2.7(2H,t), 3.6(2H,t), 3.8(3 H,S), 9.0(4H,m).

공정 3 : 0-메톡시페닐프로필클로라이드

트리클로로에틸렌 100ml중의 0-메톡세시페닐프로판올 38g의 용액에 티오닐콜로라이드 60ml를 적가하였다. 본 용액을 3시간 환류하에 비등시킨후 증발하였다. 잔사를 증류하고 122-126℃/17mmHg에서 비등하는 분획물을 수거하였다.

수득량 : 21.6g

NMR(CDCl₃)δ(ppm) 2.2(2H,m), 2.8(2H,m), 3.5(2H,m), 7.1(4H,m).

공정 4 : 1, 1-디메틸-4-(2-메톡시페닐)부탄올

무수에틸에테르 10ml중의 0-메톡시페닐프로필클로라이드 21.6g의 용액을 건조에테르 10ml중의 Mg 3.0g의 혼합물에 적가하였다. 그리냐드시약의 형성이 완결 됐을때 아세톤 7g을 가했다. 본 반응이 실온에서 2시간 진행되도록 하였다. 그후 본 혼합물을 냉각하고 물을 가하였다.

본 에테르상을 분리하고 수세후 황산마그네슘상에서 건조하고 증발하여 목적화합물 20.6g을 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.1(6H,S), 1.4(4H,m), 2.5(2H,m), 3.8(3H,S), 7.0(4 H,m).

공정 5 : 1, 1-디메틸-4-(2-메톡시페닐)부틸아민

본 목적화합물은 1,1-디메틸-3-[2-메톡시페닐]-프로필아민제조에 상술한 바와 같은 방법으로 1,1-디메틸-4-(2-메톡시페닐)부탄올 20.5g으로부터 제조되었다.

수득량 : 14.1g 염기

수득량 : 2.8g 목적화합물의 황산염

NMR(CDCl₃)δ(ppm) : 1.5(4H,m), 2.7(2H,m), 3.8(3H,S), 7.0(4H,S).

공정 6 : 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[1, 1-디메틸-4-(2-메톡시페닐) 부틸아미노]에탄올 설페이트

본 목적화합물은 실시예 3a(원출원서상의 번호임)에서 기술된 바와 같은 방법으로 1,1-디메틸-4-(2-메톡시페닐)부틸아민 2.4g 및 4-벤질옥시페닐글리옥살 3.0ml으로부터 제조되었다.

수득량 : 2.6g

NMR(CDCl₃)+(CF₃COOH)δ(ppm) : 1.1(6H,S), 1.5(4H,m), 2.5(2H,m), 2.9(2H, m), 5.0(2H,S), 5.1(1H,m),7.0(13H,m).

h) 실시예 5에서 이용된 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[1, 1-디메틸-3-(2-하이드록시페닐)프로필아미노]-에탄올의 제조

공정 1 : 1,1-디메틸-3-[2-메톡시페닐]-프로필아민-3.0g을 48%브롬산 100ml중에 용해하고 1시간 환류하에 비등시킨후 브롬산 50ml를 가하였다.

본 혼합물을 15시간 비등시킨후 본 브롬산을 진공중에서 증류하였다. 잔사를 물에 용해하고 활성탄으로 처리하였다. 수층을 알칼리성으로하고 본 아민을 에테르중에 추출하였다. 에테르상을 증발시킨바, 유성잔사를 얻었다.

수득량 : 2.1g

NMR(D₂O)δ(ppm) : 1.15(6H,S), 1.8(2H,m), 2.6(2H,m), 4.8(DO,H), 7.1(4 H,m).

공정 2 : 1-(4-벤질옥시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-하이드록시페닐)프로필아미노-에탄올설페이트

본 목적화합물은 실시예 3a(원출원서상의 번호임)에서 기술된 바와 같은 방법으로, 1,1-디메틸-3-2-하이드록시페닐-프로필아민 1.35g 및 4-벤질옥시페닐 글리옥살 2.2g으로부터 제조되었다.

수득량 : 1.9g

NMR(CD₃OD)δ(ppm) : 1.2(6H,S), 1.9(2H,m), 2.4(2H,m), 2.9(2H,m), 3.1(1 CD₃OD), 4.7(1H,m), 4.8(2H,S), 1.8(13H,m).

방법 B에서 출발물질은 다음과 같은 반응공정에 따라 제조될 수 있다 :

a) 다음의 첫번째식의 화합물을 두번째 식의 화합물과 반응시켜 세째식의 화합물을 형성시키는 반응

상기식에서 R은 상술한 A 방법에서 정의된 의미를 가지며 n 및 R²도 상술한 A항에서 정의된 의미를 갖는다.

b) 다음의 첫번째식의 화합물을 두번째식의 화합물과 반응시켜 세번째식의 화합물을 형성시키는 반응.

상기식에서 R은 상술한 A항에서 지정된 의미를 가지며 R⁶은 수소 또는 1-5개의 탄소원자를 함유하고 있는 알킬기이고,

n 및 R²는 상술한 방법에서 정의한 대로임.

다음 실시예는 본 발명의 화합물이 어떻게 약학적 조성물로서 포함되어 있는가를 예시한 것이다.

[실시예 6]

[흡입을 위한 분무제]

1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐) 0.25g

프로필아미노] 에탄올 설페이트

미글리올

0.20g

프리겐

11/12/113/114를 가하여 합계 100g

[실시예 7]

[정제]

매정당함량 :

1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐 2.0mg

프로필아미노] 에탄올설페이트

옥수수전분 25.0mg

유당 210.0mg

젤라틴 1.5mg

탈크 10.0mg

스테아린산마그네슘 1.5mg

25.0mg

[실시예 8]

[좌제]

1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐) 2.0mg

프로필아미노]-에탄올설페이트

아스코르빌 팔미테이트 1.0mg

좌약기제(임하우센 H)를 가하여 합계 2000.0mg

[실시예 9]

[시럽제]

1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-2-(2-메톡시페닐) 0.020g

에틸아미노]-에탄올 설페이트

액체포도당 30.0g

자당 50.0g

아스코르빈산 0.1g

피로아황산나트륨 0.01g

디소듐에데테이트 0.01g

오렌지에센스 0.025g

식용색소 0.015g

정제수를 가지여 합계 100.0ml

[실시예 10]

[주사액]

1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐) 0.200mg

프로필아미노] 에탄올하이드로클로라이드

피로아황산나트륨 0.500mg

디소듐에테데이트 0.100mg

염화나트륨 8.500mg

주사용 멸균증류수를 가하여 합계 100.0ml

[실시예 11]

[흡입용 액제]

1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐) 0.25g

프로필아미노]-에탄올설페이트

피로 아황산나트륨 0.10g

디소듐에데레이트 0.10g

염화나트륨 0.85g

정제수를 가하여 합계 100.0ml

[실시예 12]

[직장내 투여를 위한 액제(직장용 바이알)]

1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐) 2.0mg

프로필아미노]-에탄올설페이트

피로 아황산나트륨 1.5mg

디소듐 에데테이트 0.3mg

멸균수를 가하여 합계 3.0ml

[실시예 13]

[설하정]

1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐) 1.0mg

프로필아미노]에탄올 하이드로클로라이드

유당 85.0mg

한천 5.0mg

탈크 5.0mg

100.0mg

[실시예 14]

[점적제]

1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐) 1.00g

프로필아미노]-에탄올설페이트

아스코르빈산 1.00g

피로 아황산나트륨 0.10g

디소듐 에데테이트 0.10g

액체포도당 50.00g

무수알코올 10.00g

정제수를 가하여 합계 100.0ml

약리학적 시험

A. 기관지의 항 경련효과 진전효과 및 심장자극효과의 동시기록

기관지의 항경련효과 및 진전효과는 마취시킨 고양이에서 동시에 측정되었다.

방법 :

사용된 방법은 OAT올 손, 약학 및 독성편람 34 106-114(1974)에 의해서 상세히 기술되어 있다. 체중 2.5-3.5kg의 고양이를 복막내주사(30mk/kg)에 의하여 먼저 펜토바르비탈로서 마취시킨후 실험도중 일정한 마취수준을 유지하기 위해 계속적인 정맥내 주입에 의하여 마취를 유지시킨다. 동맥혈압은 배관된 경동맥으로부터 stat ham인공항원 변환장치로서 측정된다. 심장빈도는 전자-심장곡선의 R-파장을 측정을 위해 장치된 회전속도계를 이용하므로서 경고된다. 주로 느린 수축섬유로서 형성된 후지(hind limb)의 가자미근(saleusmuscle)은 필수적으로 바우만과 제니스 생리학지 144, 92-107(1958)에 따라 제조된다. 본 가자미근은 고무를 입힌 플라스틱“헤어컬러″(hair curler)로서 만들어진 실내에 봉한다. 완전한 후지는 35-36℃의 일정온도(후지에서 열전기쌍으로 조정된)로 유지하기 위해 플라스틱으로 덮힌 금속박지중에 포장된다. 고양이를 향온으로 조절한 시험대위에 누이고 우측 후지를 고정시켜 혈류가 저지되지 않도록 특별한 주의를 한다. 건을 짜르고 그라쓰 스트레인 게이지(Grass-strain gauge)(FTIOC)에다 부착시킨다.

본 근육의 동작성 장력은 50g(최소장력) 및 500g(최대장력)으로 검도된다. 수지유리로 차폐된 쌍극의 백금전극을 본 가자미근부근의 경골근 신경상에 배치한다. Grass S 48자극 장치를 사용하므로서 신경의 적절한 맥파자극에 의해서 본 근육의 불완전하 테타니성 수축은 유도된다. 맥박의 지속은 5-8볼트의 전압과 8-12Hz의 영역에서 선택된 빈도로서 0.05msec이다. 본 자극은 매 20초마다. 1.8초간 발생한다. 기관에 배관시키고 폐는 일정한 용적의 브라운 호흡기를 이용하여 실내 공기로서 팽창시킨다. 빈도는 매분 15-20이고 호흡용량은 매 kg당 8-10ml 또는 자연호흡운동을 억제하는데 충분한 양으로 매분 kg당 150ml를 제공하는데 있다. 투여한 수축제로부터 호흡량의 변화는 일정판 호흡을 위해 일정용량의 전달로 부터 초과된 공기의 양으로서 측정된다. 압력은 시발수압 (60-70mm)에 의해서 측정되고 과호흡은 Grass-Volumetric Pressure transducer PT5A를 이용하여 측정된다. 기관지의 긴장력은 히스타민 0.1-0.3mg/ml 및 글리세롤에 의해서 5%까지의 농도를 함유하고 있는 용액으로부터 Rooth Peterson 분무기로서 발생시킨 히스타민 에어로솔의 흡입에 의해 증가된다. 본 분무기는 기관지 경련이 발생하려 할때 호흡기의 입구에 연결한다. 과호흡이 일정한 수준에 도달하게 되면 기관지 이완작용을 위해 시험할 화합물을 기관지 정맥에 주사한다.

시험성적

시험성적을 제1표에 표시한다. 기관지의 항경련 효과는 시험동물의 체중 kg당 물로서 산출한 용량으로 측정되며 이는 히스타민이 야기시킨 기관지 경련의 30% 감소를 가져온다. 본 심장자극 효과는 시험동물의 체중 매 kg당 물로서 산출된 용량으로 측정되고 이는 심장빈도에 있어 25% 증가를 가져온다.

본 화합물의 효과는 임상적으로 기관지의 항경련제로서 사용된 터뷰탈린의 효과와 관련을 가지며 이는 기관지에 대한 선택적인 효과와 대단히 적은 심장자극효과를 나타낸다.

시험성적에 대한 소견

터뷰탈린에 관한 본 화합물의 시험결과 본 화합물은 비교적 진전효과 보다 높은 기관지의 항경련 효과를 나타낸다는 사실이 제1표에 표시되어 있다.

이는 특히 화합물 D 2343 및 D 2331에 대하여 기술된 것이다. 화합물 D 2343은 터뷰탈린의 기관지 항경련 효과의 거의 3배나 되는 기관지 항경련 효과를 나타내며 동시에 다만 0.5배의 터뷰탈린의 진전효과를 갖고 터뷰탈린의 심장자극 효과를 초과하지 않는 심장자극효과 있으므로 본 발명은 바람직한 화합물이다.

B. 경구투여 및 피하주사에 의한 기관지항 경련 작용

경구투여에 의한 본 발명의 화합물의 기관지 항 경련작용에 대한 시험이 기니아피그에 대해 실시되었다.

(code 지정번호 D 2343을 가진 실시예 1에 따른 본 화합물에 대한 시험실시 되었다. 터뷰탈린이 표준물질로 사용되었다.

방법 :

기관지 항경련 효과는 마취되지 않은 기니아피그에서의 히스타민이 유발한 기관지 협착에 대한 저지효과로서 시험되었다. 시험동물들을 염화 히스타민 0.3mg/ ml의 용액으로부터 로스-페터슨 분무기에 의하여 발생된 히스타민 연무에 노출시켰다.

양성의 기니아피그, 던킨-하트레이종, 19C-250g을 사용하였다. 생리식염으로 처리조정된 동물들을 4분이내의 에어로솔에 대한 노출후 강화되고 불규칙적인 호흡이 시작되었다. 호흡의 영향없이 히스타민 에어로솔을 4분간 유지한 약품처리 동물은 보호된 것으로 간주된다. 경구투여로서의 시험에 있어서 본 동물은 D 2343 또는 터뷰탈린을 위장관으로 투여하기전 15시간동안 물과 리비툼만으로 절식시켰다.

피하 주사로서의 시험에 있어서 D 2343 및 터뷰탈린을 3-4종의 상이한 용량수준으로 히스타민의 ED₅₀측정에 대한 저항이 나타나기 15분전에 투여하였다. 본 용량은 히스타민 에어로솔에 있어서 4분 이상 동물의 50%를 보호하는 용량이다. 각 화합물은 30-40마리의 동물에 대해서 투여되었다.

경구적 투여로서의 시험에 있어서 약제투여로부터 동물이 히스타민에 노출될때까지의 시간은 30분이었다.

성적

본 시험성적을 제2표에 표시한다. 본 ED₅₀용량은 시험동물의 체중 kg당 몰중의 몰을 산출기초로한 것이다.

제2표, 경구 및 피하에 대한 투여에 있어서의 1-(4-하이드록시페닐)-2-[1,1-디메틸-3-(2-메톡시페닐)프로필아민]-에탄올의 기관지항 경련효과

[시험결과에 대한 소견]

본 발명의 시험된 화합물(D2343)은 피하주사에서 터뷰탈린 보다 2.7배나 더 활성이고 경구투여에서는 2.1배 더 활성이었다는 것이 제2표에 표시되어 있다.

c.α-수용체 차단제로서의 사용

본 발명의 화합물의 α-수용체 차단성질은 본 화합물이 레이노병을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 레이노병은 지지(指趾)가 창백해지고 통증이 나타남을 특징으로하는 지지동맥의 혈관성 경련의 증후가 있는 병이다.

Claims

일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그것의 치료학적으로 알맞은 염을 제조하는 방법 :

상기식에서, n은 1,2 또는 3 ; R¹은 수소, 2-5의 탄소원자를 함유하는 지방족 아실기 또는 하기식의 치환되거나 비치환된 벤조일 ;
(단, R²는 수소 또는 메틸기) R²는 수소, 1-4의 탄소원자를 함유하는 지방족 알킬기, 벤질,2-5의 탄소원자를 함유하는 지방족 아실기 또는 하기식의 치환되거나 비치환된 벤조일 :
(단, R⁴는 수소 또는 메틸기) R⁵는 수소 또는 벤질 같은 질소보호기 R은 R¹과 같거나, 1-5탄소원자를 함유하는 알킬기 같은 히드록시 보호기, 또는 벤질이나 나프틸메틸 같이 11개 이하의 탄소원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 아랄킬기 같은 히드록시 보호기.