JPS5846056A - 新規プロパノ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 〔式中Ｒ１は５ないし１０個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基、フェニル基（但し場合によっては１個もし
くは２個以上のハロゲン原子、低級アルキル、アルコキ
シ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アル
コキシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシもしく
はアルキニル基、ニトロ、トリフルオロメチルもしくは
ヒドロキシ基又は濃−形成基（−０Ｈ＝ＯＲ−）ａもし
くは−ｏ−ｏｎ、−ｏ−によって置換されていてもよい
）、又はアリールオキシアルキル基（但し場合によって
は１ｍもしくは２個以上のハロゲン原子、低級アルキル
、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキ
ニル、アシルもしくはアシルオキシ基、ニトロもしくは
トリフルオロメチル基又は環−形成基（−ＯＨ冨０Ｒ−
）１１もしくは−Ｑ−０１１．−０−によって置換され
ていてもよい） を表わし、 Ｒ３は水素もしくはハロゲン原子、１ないし４個の炭素
原”子を有するアルキルもしくはアルコキシ基又はお互
いに関して〇−位に結合した遊離の原子価を有する濃−
形成基−ＯＨ、＊　０Ｈ−０１１１ｓ−ＯＲ−もしくは
−（Ｏｌｈ）ｎ−（ｎ■３ないし５の整数）を表わし、 Ｒ３は水素もしくは１ないし３個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わし、 Ｒ４は１ないし５個の炭素原子を有するアルキル基又は
、Ｒ，と−緒になって、環−形成基−（ＯＨ２）ｐ−（
ｐ−４ないしるの整数）を表わす〕 なる新規化合物、その酸付加塩、薬剤組成物におけるこ
れら化合物の使用およびその製造に関する、好ましくは
、Ｒ１がハロゲン（たとえびフッ素）で置換されたフェ
ニル基を表わし、一方Ｒ２は好ましくは水素を表わし、
そしてＲ３およびＲ４は低級アルキル（特にメチル）を
表わすのが好ましい。

新規化合物は次の方法によって製造され得る：ａ）一般
式■ ０讐 １ （式中１４およびＲｓは式Ｉの定義と同じであ）、デン
）基を表わす） なる化合物を、一般式 ％式％［［ （式中Ｒ８およびＲ４は式Ｉの定義と同じである）なる
アミジと反応させる方法： ｂ）一般式 式番 （式中Ｒ工ないしＲ４は式！の定義と同じであシ、Ｘは
−ｏｏ−、−０１１＝−もしくは−０Ｈ−（低級７　ル
＋　Ａ、）基を表わす） なるオキサゾリジ／ＩＩ導体を、たとえば水酸化ナトリ
ウムもしくはカリウム溶液で水中にて又はアルコールと
水との混合物中にて加水分解する方法Ｏ）一般式Ｖ Ｒ黛 （式中Ｒ１およびＲ，は上記の定義と同じである）なる
化合物又はこのフェノールの塩を、一般式（Ｉｔ、およ
びＲ４は上記の定義と同じである）なるアゼチジノール
誘導体と、無水媒質中にて反応させる方法。

式■なるオキサゾリジノン（すなわちＸ−Ｒ−００−な
る化合物）は、たとえば、式■なるエポキシドから出発
して、毅者を式■ 拘 （式中Ｒ８およびＲ４は前記の定義と同じである）なる
ウレタン（エチル　りｏｎホルメートおよび式■なるア
ミンから製造され得る）と反応させることｋよって得て
もよい。

一般式Ｖなる出発フェノールおよび一般式■なるアゼチ
ジノールは文献から知られている方法によって構造すれ
ばよい（たとえば後者はケム。

ファーム、ゾル、　　（Ｏｈ＠ｍ、　Ｐｈａｈｍｚ、Ｂ
ｕｌｌ、　）（日本）、２２（７）巻、１９７４．１０
００頁を参照のこと）。

本発明の化合物は０ＢＯＨ基に不斉炭素原子を有し、そ
れゆえラセミ体として、またさらに光学対掌体の形層を
とっても存在する。これらはラセミ体を一般的な補助酸
たとえばジベンゾイル−（又はジー１）−）ルイルー）
Ｄ−酒石酸又はＤ−３−ブロモカンツアー−８−スルホ
ン酸で分離するのみならず、さらに光学活性出発物質を
用いることｋよっても得られる。

一般式ｌなる１−７エノキシー５−アルキニルアミノ−
プロパン−２−オルは、それらの生理学上相客れる酸付
加塩に常法にて変換してもよい。

適蟲な酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、メタンスルホン酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、乳
酸、酒石酸又は８−クロロチオフィリンが挙げられる。

一般式■なる化合物および生理学上相客れるその酸付加
塩は有用な治療特性、よシ詳細にはβ−抗アｒレナリン
特性、を動物における試験で示し、それゆえ人に対する
医薬品として、たとえば冠状動脈性心臓病、特に狭心症
、の治療もしくは予防に１および心臓不整脈、よ）詳細
には頻搏、の治療に用いられ得る。

式！なる化合物の降圧特性もまた治療上有用である。さ
らｋこれらの化合物は素晴らしい代謝およびカルシウム
−拮抗特性を有する。知られているβ−受容体遮断剤、
たとえば同様の構造を有する市販品の１−（２−アセチ
ル−４−ブチロイルアミノフェノキシ）−３−イソゾロ
ビルアミノゾロパン−２−オルと比較して、本化合物は
非常に毒性が減じられ、活性が増強し、そして特別な器
官選択、性を有するという有利性をもつ。

これらのパラメーターを次の方法によって測定する： １、　イソゾレナリン頻搏の抑制（アルドリン拮抗作用
） 方法：　イソ！レナリンの標準投与量に対する頻搏反応
の抑制および一一抗アドレナリン剤の増量静脈内投与に
よる基礎心搏数における影響。

使用動物二　体重２７０ないし３５０１のひとつの群に
属する雄および雌モルモットを用い、試験開始までリビ
タム（ｌｉｂｉｔｕｍ　）添加の標準飼料と水を与えて
おく、飼料は試験開始１６時間前に投与停止する。

麻酔：　エチルウレタン１．７５ｐ／ゆを２０ｇｋ溶液
として腹腔内投与し、必要に応じて再注射する。

準備：　静脈注射用の頚静脈外部用カニユーレ：気管力
＝ｚ−レの挿入および人工呼吸；　ＩＣ０Ｇを記録する
ための皮下針電極、通常四肢誘導■における、記録率２
５ｍ／秒：体温を監視するための厘腸温度針、この温度
は熱ランプ（赤外ラジェーター）を用い自動電子装置に
よって３４ないし３６℃の一定温度に保たれる。

試験法；　心搏数を、各場合とも３ないし４秒の記録時
間にてＫＯＧ中のｒ波を計測することによって測定する
。準備してからおよそ３０分後に１正常な心搏数を２分
間隔で５回記録し、その平均をとる０次に１ｐ９／に９
のイソゾレナリンをアドレナリン性興奮剤として静脈注
射し、その後で心搏数を再び３０秒毎ＩＣ３分間記鍮す
る。イソゾレナリンの注射を３０分間隔にて実験中ずつ
とくり返す０もしも自発率（５ｐｏｎｔａｎ・ｏｕｓ　
ｒａｔｅ　）が実質上一定しておシ、かつ最初の２ない
し３回のイソゾレナリン投与に対する頗搏反応が不変で
あるなら、最初の投与量の試′験物質を前のイソゾレナ
リン反応の１５分後で、かつ次のイソゾレナリン反応の
１５分前に静脈注射する。さらに幾何学的に増量させな
がら、本試験物質を６０分間隔でイソゾレナリン鎖搏の
顕著な抑制があるまで投与する。

試験 一原理：　意識のあるモルモツ）Ｋディー、ダンロップ
（］）、　Ｄｕｎ１６ｐ　）およびアール、ディー。

シャンクス（Ｒ，Ｉ）、　８ｈａｎｋｓ　）　（デリッ
ト、ジエー。

ファーマ５ル、　（Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｏ
ｏｌ、　）　５２．２０１（１９６Ｂ）の方法を用′％
、１て、致死量のヒスタミン　エアゾールを投与する。

本動物はインゾレナリンの前処置によってヒスタミンの
致死作用から保護される。−一抗アドレナリン性剤はイ
ンゾレナリン作用を中和するため、もしも当物質が心臓
選択性物質でなければヒスタミン気管支痙彎からの保護
は失われる。もしも心臓に有効な一一抗アドレナリン性
物質がこの試験でイソゾレナリンに対して何らの拮抗作
用も示さなければＩｃＪ臓選択性が仮定され得る（ＬＳ
わゆるβ−受容体として）・ 使用動物：　体重３５０ないし４００Ｉのひとつの群に
属する雄および雌モルモット（各投与量毎に６匹）、試
験開始まで飼料および水は制限せずに与える。飼料は試
験開始１６時間前に打ち切る。

試験方法：　６匹の動物（３匹の雄および５匹の雌）か
らなる群に５又はそれ以上の異った投与量からなる一一
抗アドレナリン性物質を皮下投与する。１５分後にこれ
らＫ　Ｏ，１■／ｋｌｉＦのイソゾレナリンを皮下注射
によって対側に投与する。さらに１５分後に１動物を２
１容量の円筒状の箱の中に入れて４５秒関水性ヒスタミ
ンエアゾール（１，２５１１’）にさらし、次いで死亡
率を求める。

評価：　致死率を投与量の対数に対して定め、ＬＤ８ｏ
をジュー。リッチフィールド （Ｊ、Ｌｉｔｏｈｆｉ・ｘａ　）およびエフ、ウイルコ
キソン（ν、　ｖｉｘｏｏｘｏｎ　）の方法（ジエー、
ファーマコル。

エキスゾ、セラゾ、　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｏｏｌ　Ｉ
Ｃｘｐ。

Ｔｈ＠ｒａｐ、　）　？互、？？−１１３（１９４９）
）によって決定する０選択性商（ＬＤｓｏ　）をこの試
験（ＩＤ５ｏ　） からのＬＤ８ｏおよびイソ！レナリン頻搏の抑制試験（
麻酔下モル篭ットにおける）からの心臓ＢＤ！ＩＯを用
いて決定する。もしもこの商が１よりも太きければ物質
は必臓遺択性があるとみなされる。

ＩｆＩＩＫ有用と証明された一般式■なる化合物はＲｓ
およびＲ，が各々メチル基を表わす化合物（置換ｐ−ア
シルアミノ−１−フェノキシ−３−（２−メチループ）
−３−イン−２−アミノ）−ゾロノ臂ンー２−オル）で
ある。特に有用な化合物は１−〔２−シアノ−４−（４
−フルオロベンゾイル−アミノ）−フェノキシ）−３−
（２−メチル−ブト−５−イン−２−アミノ）−プロパ
ン−２−オルおよびその塩である。

本発明の物質の単一投与量は１ないし５００ダ、好まし
くは５ないし１００ｍ９（経口投与）および１ないし２
０■（腹腔内投与）である。

本発明の活性物質は一般的なガレン形態、たとえば錠剤
、普覆錠剤、液剤、乳濁剤、散剤、カプセル剤もしくは
解離を遅らせるための形態、を一般的な薬剤賦形剤およ
び通常の製造方法を用（Ｎて製造するのに用いられ得る
。相当する錠剤は、たとえば、活性物質を知られている
賦形剤、たとえば不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム
、リン酸カルシウムもしくは乳糖、崩壊剤たとえばコー
ンスターチもしくはアルイン酸、結合剤たとえばデンプ
ンもしくはゼラチン、潤滑剤たとえばステアリン酸マグ
ネシウムもしくはメルク、および（又は）特効性を得る
ための薬剤、九とえばカル？キシホリメチレン、カル〆
キシメチルセルロース、モルロースアセテート　フタレ
ートもしくは酢酸ポリビニル、と混合することによって
製造され得る。

錠剤は数層から成ってもよい。被覆錠剤は同様に、錠剤
と同じ方法で製造したコアを被覆錠剤の製造に通常用い
られる薬剤、たとえばコリトンもしくはシェラツク、ア
クビアジム、タルク、二酸化チタニウムもしくは糖、で
被覆することによって製造すればよい。特効性を得るた
めに又は禁忌を避けるために、コアもまたさらに数層か
らなってもよい、同様に、錠剤の外皮は解離を遅らせる
ために数層からなってもよく、それには錠剤に関して上
で述べた賦形剤を用いてもよい。

本発明の活性物質又は活性物質を組み合わせたシロップ
剤はさらに甘味剤、たとえばサッカリン１シクラメート
、グリセリンもしくは糖、および芳香−矯正剤、たとえ
ば芳香剤たとえばバニリンもしくはオレンジエキス、を
含有してもよい。これらはさらＫＪＩ濁剤もしくはシッ
クナー、たとえばナトリウムカルざキシメチルセルロー
ス、湿潤剤、たとえば脂肪アルコールとエチレンオキシ
ドとの縮合生成物、又は保存剤たとえばｐ−ヒドロキシ
安息香酸、を含有してもよい。

注射剤は通常の方法、たとえば保存剤たとえばｐ−ヒド
ロキシ安息香酸もしくは安定化剤たとえばコンブレキソ
ン（ａｏｍｐｌ・ｘｏｎ　）を添加すること、ｋよって
製造し、そして注射用バイアル又は７ノゾルに傾瀉する
。

活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセル剤は
、たとえば、活性物質を不活性担体九とえば乳糖もしく
はソルビトールと混合し、次いでゼラチンカプセルを混
合物で充填するととＫよって製造すればよい。

適当な全開は、たとえば、活性成分又はその代わ）であ
る合併した活性成分を一般的な担体たとえば中性ｌｌｉ
又は留りエチレングリコールもしくはその誘導体と混合
するととｋよ°つて製造すればよい。

本発明の化合物はさらに他の薬力学的に活性な物質たと
えば冠拡張剤、交感神経興奮剤、強心剤配糖体又はトラ
ンキライブ−と併用するのが適当である。

次側は本発明を例証するものであるが、これによって本
発明を限定するものではない：ム　製造例 例１ ｌ−（２−シアノ−４−（２−クロロフェノキシアセチ
ルアミノ）−フェノキシ）　−（３−（２−メチルブト
−３−イン−２−アミノ）−プロパン１５．７９　（０
，０４７モル）の１−〔２−シアノ−４−（２−クロロ
フェノキシアセチルアミノ）−フェノキシ）−２、５−
工ｆキシ−プロパンを８０１１７のエタノール中に溶か
し、６．３履／（０，０６３モル）の２−メチル−ブト
−３−イン−２−アミンの添加後、この混合物を３時間
還流する。溶媒な留去後、混合物をＨ己で酸性とし、か
つエーテルで洗浄する。水性酸性層を１ｉａＯＨでアル
カル性とし、沈殿した塩基を塩化メチレン中に溶かす。

）ｉｌＬｌｌｌｉｌｏａで乾燥後、塩化メチレンを留去
後、残存する残留物を酢酸エチルから、ｎ−へキサンの
添加によって再結晶させ、この方法を同じ溶媒でもう一
回〈シ返す、塩基をアセトニトリル中に溶かし、メタノ
ール性ＨＣｊと少量のエーテルを添加し、冷却によりて
晶出を始めさせる。

収量：　４．３．９゜Ｍ、ｐ、：　　１７２−１７５℃
。

例２ ｌ−（２−シアノ−４−シフ鴛デチルカルポニルア亀ノ
ーフェノキシ）−３−（２−メチル−ブト−３−イン−
２−アミノ）−プロパン−２−オル７．５　Ｎ　（０，
０２４モル）の１−（２−シアノ−４−シクロデチルカ
ルメニルアミノーフエノ中シ）−２−ヒドロキシ−３−
り關ロープロパンｔ−２０ｗ１ｏｘｆｉ、／−に中Ｋｉ
ｌかし、８．３１　（０，１モル）の２−メチルブト−
６−イン−２−アミンを添加とした後、混合物をエーテ
ルで洗浄し、酸性水性層をＮＨ４ＯＨでアルカリ性とし
、沈殿した塩基を酢酸エチルと２口振シ混ぜることによ
って抽出する。

有機層をＩｉ、Ｏで洗浄し、Ｍｇ８０．で乾燥し、酢酸
エチルを減圧下に留去する。残存する結晶残留物（塩基
）をアセトニトリルから２回再結晶させ、５．７１の純
粋物質を得る。

Ｍ、ｐ、　：　　１３９−１４１℃。

例３ １−〔２−シアノ−４−（４−フルオロベンゾイルアミ
ノ）−フェノキシ）−３−（２−メチル−ブト−３−イ
ン−２−アミノ）−プロパン−２−オル ９ＩＩの１−〔２−シアノ−４−（４−フルオロベンゾ
イル−アミノ）−フェノキシ〕−３−クロロ−プロパン
−２−オンをｓｏｗｏエタノール中に溶かし、１２．５
ｍの２−メチル−シト−３−イン−２−アミンを添加す
る。混合物を４時間還流した後、溶媒を減圧下に留去し
、残留物を希１１Ｃｊで酸性とし、かつエーテルで洗浄
する。水性層をＮＨ，０３１でアルカリ性とし、沈殿し
た塩基を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をＨｇｏで洗
浄し、かつＭｇ８０．で乾燥させる。酢酸エチルな留去
後、結晶残留物をアセトニトリルから２回再結晶させる
。

２．８ｇの塩基の無色結晶を単離する。

Ｍ、ｐ、　：　　１７４−１７６℃。

例２と同じ方法を用いて、一般式■なる次の化合物（Ｖ
アノ基は各場合ともフェニル核の２−位にある）もまた
相当する式■なる１−（ｐ−アシルアミノフェノキシ）
−２−ヒドロキシ−３−クロロ−プロパンおよび式■な
る相当するアルキニルアミンをエタノール中にて還流す
ることによって合成される： Ｂ、　　＠剤例 １　錠剤 ロパンー２−オル　　　　　　　　　４０．０ダコーン
スターチ　　　　　　　　　　１６４．０〜ｓｅｅ、　
１７　ｙ酸カルＶ　ｆ）　４　　　　　　２４０．０１
１９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．０　！
４４５．０　ｍ９ 製造： 各成分を激しく混合し、この混合物を常法にて顆粒状と
する。顆粒を圧縮して、各々４０ダの活性成分を含有す
る４４５ｊ９重量の錠剤を製造する。

この例で述べた活性物質の代わシに１さらに等量の物質
１−〔２−シアノ−４−（フェノキシアセチルアミノ）
−フェノキシ］−３−（２−メチルブト−６−イン−２
−アミノ）−プロパン−２−２、ゼラチンカプセル剤 カプセル剤の内容物は次の組成を有する＝１−〔２−シ
アノ−４−（４’− フルオロベンゾイルアミノ）− フェノキシ）−３−（２−メチ コーンスターチ　　　　　　　　　　１７５．０ＩＲ９
２００，０■ 製造： カプセル剤の内容成分を完全に混合し、２０゜タハッチ
（ｂａｔｃｈ　）の混合物を適当大のゼラチンカプセル
中に充填する。各カプセル剤は２５Ｍ９の活性物質を含
有する。

３、注射液剤 本液剤は次の成分から製造する： １−（２−シアノ−４−シクロ ブチルカルボニルアミノ−フェノ キシ）−３−（２−メチルブト− ６−イン−２−アミノ）−プロパ ソー２−オル　　　　　　　　　　　２．５部ＩＤＴム
のナトリウム塩（エチレン ジアミンテトラ酢酸）０．２部 蒸留水　　　　　　　　　　全量　１００．０部製造： 活性物質およびＩＤテム塩を十分量の水中に溶かし、水
を加えて所望量とする。この溶液をろ過して懸濁粒子を
とシ除き、次に無菌状ｕｔｔｃて１ｍのアンプル中に移
す、最後に、仁のアンプルを殺菌し、かつ密封する。各
アンプル剤は２５ＷＪＩＩの活性物質を含有する。

４、解離を遅らせる被覆錠剤 コア： （−）−１−（２−シアノ−４−（４’−フルオロベン
ゾイルアミ７′）−フ ェノキシ）−３−（２−メチルデ トー６−インー２−アミノ）−プ ロパ７−２−＃ル、Ｈ（Ｊ　　　　　　　２５．０１カ
ルボキシメチルセルロース（ＯＭＯ）　　２９５．０１
ステアリン、酸　　　　　　　　　　　　２０．０　、
？セルロースアセテート　フタレート（０ムｐ）　　　
　４Ｑ、０Ｉｉ３８０．０７７ 製造： 活性物質、ＯＭＯおよびステアリン酸を完全に混合し、
混合物を常法にて、エタノールおよび酢酸エチルの混合
物２００−中のＯＡＰ溶液を用いて、顆粒状とする。こ
の顆粒を次いで圧縮して６８０ダ重量のコアをつくり、
これを常法にて糖、含有の５％の水中ポリ−ニルピロリ
ドン溶液で被覆する。各被覆錠剤は２５．９の活性物質
を含有する。

５、錠剤 乳糖　　　　　　　　　　　　　１６４．０　＃コーン
スターチ　　　　　　　　１９４．０　ｇコロイド状ケ
イ酸　　　　　　　　１４．０　ｇポリー二ルビｐリド
ン　　　　　　　　６．０ｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　２．０ｇ可溶性デンゾン　　　　　　　　　
１０．０　ｇ５００．０　＃ この例で述べた一一抗アドレナリン性物質の代わシＫ、
同量の物質１−〔２−シア八４−（４’−フルオロベン
ゾイル−アミノ）−フェノキシ）−３−（３−エチル−
ペント−４−イン−３−アミノ）−プ四パンー２−オル
を用いることもできる。

製造： 活性物質を乳糖、コーンスターチ、コロイド状ケイ酸お
よびポリ−ニルピロリドンと完全に混合し、常法にて可
溶性デンプンの水性溶液を用いて顎粒状にする。この顆
粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、かつ圧縮して
各々３゛５〜の第一の活性物質および７５ダの第二の活
性物質を含有する各々５００１１９重量の錠剤１０００
錠を製造する。

代理人　浅　　村　　　皓 第１頁の続き ＠ｌ！　　間者　　ゴユコ・ムアセビツクドイツ連邦共
和国インゲルハイ ム・イン・デル・ドールビーゼ ３ ０発　明　者　ベルナー・トララネツカ−ドイツ連邦共
和国ミュンスタ ーーサルムシアイム・ビルゲン ベグ１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式 〔式中Ｒ１は３ないし１０１１の炭素原子を有するシク
   ロアルキル基、フェニル基（但し場合によっては１個も
   しくは２個以上のＩ・ロダン原子、低級アルキル、アル
   コΦ７、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、
   アル；キシアルキル、アルケニル、アルケニルオキシも
   しくはアルキニル基、ニトロ、トリフルオロメチル４Ｌ
   ＜ｄヒトｏ　＊　Ｖ基又は濃−形成基（−０１ｉ−０Ｈ
   −）ｓもしくは−ｏ−ｏｉＩＡ−ｏ−Ｋよって置換され
   ていてもよ〜・）、又はアリールオキシアルキル基（但
   し場合によっては１個もしくは２個以上のハロゲン原子
   、低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニル
   オキシ、アルキニル、アシルもしくはアシルオキシ基、
   ニトロもしくはトリフルオロメチル基又は濃−形成基（
   −０Ｈ＝ＯＨ−）ｌもしくは−０−ＯＨ，−０−によっ
   て置換されていてもよい）を表わし、 ４は水素もしくはハロゲン原子、１ないし４個の炭素原
   子を有するアルキルもしくはアルコキシ基又はお互い［
   ０−位に結合した遊離の原子価を有する泰−形成基−Ｏ
   Ｈ−０Ｈ−ＯＨ−ＯＨ−もしくは（ＯＨｍ）ｎ−（ｎ　
   −３ないし５の整数）を表わし、Ｒｓは水素もしくは１
   ないし３個の炭素原子を有するアルキ、ル基を表わし、 Ｒ４は１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基又は
   、Ｒ５と一緒になって、漂−形成基−（ＯＨｓ＋）ｐ−
   （ｐ■４ないし６の整数）を表わす〕 で示される新規化合物、その酸付加塩、薬剤組成物にお
   ゆるこれら化合物の使用およびその製造。 （２）　　Ｒ１がハｖｘＪｊｆンで置換されたフェニル
   基を表わし、Ｒ歳が水素を表わし、そしてＲ５およびＲ
   ４が低級アシルを表わすことを特徴とする特許請求の範
   囲第１項の一般式Ｉなる新規化合物および生理学上相客
   れるその酸付加塩。 （３）１−（２−シアノ−４−（４’　−フルオロベン
   ゾイル−アミノ）−フェノキシ）−３−（２−メチル−
   ブト−３−イン−２−アミノ）−プロパン−２−オルお
   よびその塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 （４）１−（２−シアノ−４−（４’　−フルオロベン
   ゾイル−アミノ）−フェノキシ）−３−（２−メチル−
   ブト−３−イン−２−アミノ）−プロパン−２−オル−
   塩酸塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 （５）一般式Ｉなゐ物質又は生理学上相客れるその酸付
   加塩を一般的賦形剤および（又は）担体と一緒に含有す
   る製剤。 （６）一般式■なる物質又は生理学上相客れるその酸付
   加塩を、他の薬剤上活性な物質ならびに一般的な賦形剤
   および（もしくは）担体と一緒に含有する特許請求の範
   囲第５項の製剤・。 （式中ＸＺないしＲ４は上記の定義と同じである）なる
   化合物の製造において、 ａ）一般式■ Ｎ Ｒ富 Ｃ式中Ｒ１およびＲ，は式■の定義と同じであ）、−Ｏ
   Ｈ−ＯＨＯＨ−０ｌ１１−　（１ｌａｌ　ｍ　７％　Ｃ
   Ｉ　？”　７　）基を表わす）なる化合物を、一般式■ ＮＨ黛−０−０＝＝ＯＨｌ［ 曹 Ｒ番 （式中Ｒ８およびＲ４は式■の定義と同じである）なる
   アミンと反応させるか、又は ｂ）一般式■ Ｎ Ｒ番 （式中Ｒ１ないしＲ４は式■の定義と同じであり、＼ またＸは−００−、−０Ｈ１１−もしくは−ａｍ−（低
   級アルキル）基を表わす） なるオキサゾリジン誘導体を加水分解するか、又は Ｃ）一般式Ｖ ２ Ｃ式中Ｒ１およびＲｓは式■（又はこの化合物の塩）の
   定義と同じである） なる化合物を、一般式■ ４ （式中Ｒ５５ｉＰよびＲ４は式Ｉの定義と同じである）
   なるアゼチジノール誘導体と反応させ、そして、もしも
   所望ならば、方法ａ）ないしＣ）の１つによって得られ
   た化合物をその酸付加塩に変換することからなるその製
   造方法。 （８）　　一般式Ｉなる光学活性化合物の製造におい毛
   ａ）光学活性出発物質を用いるか、又はｂ）特許請求の
   範囲第７項の方法の１つによって得られる化合物をそれ
   らのジアステレオマー塩に光学活性補助酸と反応させる
   ことによって変換し、そしてこれらの塩を分画晶出によ
   って分離することを特徴とする特許請求の範囲第７項の
   製造方法。