PT94014B - Processo para a preparacao de acidos aminoalquilfosfinicos substituidos - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento diz respeito a um preparação de ácidos aminoaIquiifosfinicos da fórmula
NH2 (I),
CIBA-GEIGY AG,
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ÁCIDOS AM I NOALQU I L FOSF I ιΜ I COS SUBSTITUIDOS em que R designa um grupo de metilo, facultativamente fluorado, Rj designa por exemplo hidrogénio, e R^ e R^ designam por exemplo hidrogénio, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são activos como agonistas de ΰΑΒΑθ, e podem ser empregados no tratamento da espasticidade da espinal, da esclerose múltipla e da paralisia cerebral, da nevralgia do trigémeo e das síndromas de retirada dos medicamentos e/ou dos estados de do r.
Estes compostos podem ser preparados para um composto de fórmula
em que R, Rj, e R^ tem os mesmos significados, Z ê e R4 ê um grupo protector de hidroxi R^, se retirar o referido grupo de preparação.
invento diz respeito a um processo, paraa produção de ácidos aminoalquilfosfinicos P-substituidos, da fórmula
NH2 (I), em que R designa um grupo de metilo, facultativamente fluorado, R| designa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou um grupo metilo fluorado, e R? e designam hidrogénio, ou designa hidroxi, alcoxi inferior ou halogénio, e Rg é hidrogénio, ou Rg e Rg em conjunto representam um grupo oxo, com a excepção do ácido P-(3-amino-2-oxo-propi1)-P-meti1-fosfinico e do ácido P-(3-amiηο-2-hidroxi-prcpi 1 )-P-meti 1-fosfinico racémico e dos seus sais,com a excepção dos sais de metais alcalinos e do sal de amónio do ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfinico .
metilo fluorado designa fluor, difluor ou trifluormetilo,
No campo de acção do invento, deve aceitar-se que radicais inferiores e compostos inferiores são, por exemplo, os que têm até, incluindo, 7, especialmente atê, incluindo, 4 átomos de carbono. Também, devem aceitar-se os termos gerais, com os significados que se seguem:
Alquilo inferior, ê, por exeiplo, um alquilo de Cj-C4,
tal como metilo, etilo, n-propilo ou n-butilo, também isopropilo, isobutilo, butilo secundário ou butilo terciário, mas também pode ser um grupo alquilo de C^-Cy, isto é um grupo pentilo, hexilo ou heptilo.
Alcoxi inferior é, por exemplo, um alcoxi de C^-C^, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi ou n-butoxi, e também isopropoxi, isobutoxi, butoxi secundário ou butoxi terciário, mas pode também ser grupo alcoxi de C^-Cy, isto é um grupo pentoxi, hexoxi ou heptoxi.
Halogênio ê, por exemplo, um halogênio de um número atómico até, e incluindo 35, tal como o fluor, o cloro, ou, o menos preferido, bromo..
Os compostos da fórmula I são de natureza anfótera e podem encontrar-se existentes, na forma de sais internos. Eles podem, também formar sais de adição de ácidos e sais com bases. Tais sais são os seus sais de adição de ácidos, especificamente e farmaceuticamente aceitáveis, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis formados com bases. Os ácidos adequados, para a formação de sais de adição de ácidos, são, por exemplo, os ácidos minerais tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico ou o J ácido fosfórico, ou os ácidos orgânicos tais como os ácidos sulfónicos, por exemplo, o ácido benzenosulfónico, o ácido p-toluenosulfónico ou o ácido metanosulfónico, ou os ácidos carboxilicos, por exemplo, o ácido acético, o ácido láctico, o ácido palmítico, o ácido esteárico, o ácido málico, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido tartárico, o ácido ascórbico ou o ácido cítrico, Os sais de compostos da fórmula I com bases são, por exemplo, os sais de metais alcalinos, por exemplo, os sais de sódio ou de potássio, ou os sais de metais alcalino terrosos, por exemplo, os sais de cálcio ou de magnésio, bem como os sais de amónio, tais como os com amónia ou com aminas orgânicas, por exemplo a dieti lamina,a di(2-hidroxieti1)amina ou a tri-(2-hidroxieti1)amina.
Dependentes da existência de átomos de carbono assimétricos, os compostos de fórmula I podem apresentar-se na forma de misturas de isómeros, particularmeii te de racematos, ou na forma de isómeros puros, especialmente de antípodas ópticos.
Os compostos reclamados no precedente desta Memória Descritiva, são conhecidos per se. Eles são, não obstante, novos como agente’s farmacêuticos. Mais especificamente, conquanto o ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfínico ê novo per se, o seu sal de sódio foi descrito em DE-OLS 2032712 /Re sumos de Quimica 76,72656k(1972)7. Nesta citação, não obstante, a utilidade atribuída aos sais de sódio e de amónio do ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfínico é a de ser um intermediário para a produção de retardadores da chama ou de surfactantes. Não existe qualquer indicação, em DE-OLS 2032712, que o ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfínico, ou que os seus sais, tenham qualquer actividade farmacêutica. 0 ácido P-(3-amiηο-2-hidroxi-propi1)-P-meti1-fosfinico encontra-se descrito, na sua forma de racemato, num artigo de J.G. Digwall, Fósforo e Enxofre, Volume 18,páginas 353 a 356 (1983). Nenhuma utilidade clara se atribui a este composto, no artigo de Dingwall. 0 ácido P-(3-amino-2-oxo-propi 1 )-P-meti1-fosfínico encontra-se descrito num artigo de Natchev, Tetrahedro, Volume 44/20, páginas 6455 a 6463, (1988). Natchev afirma que o ácido P-(3-amiηο-2-οχο-propi1)-P-meti1-fosfinico possui actividade herbicida.
ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfinico, na sua forma de livre, e os enantiómeros do ácido P-(3-amiηο-2-hidroxi-propi1)-P-meti1-fosfinico são novos, e, como tais, constituem parte do invento, em consideração.
Descobriu-se que os compostos deste invento têm afinidades muito intensas, relativamente às moléculas dos receptores de GABAg, com concentrações inibitórias no escalão nanomolar abaixo do nível normal. Especificamente, eles são agonistas de GABAg de potência elevada, e isso pode ser demonstrado in vitro1,1 por exemplo, pela sua potenciação, no escalão nanomolar abaixo do nível normal, da estimulação da ciclase de adenilato, por noradrena1ina, em fatias de córtex do cérebro do rato. In vivo, os compostos do invento exibem, em analogia com o ácido β-(aminometi1)-p-cloro hidrocinâmico do agonista de GABAg(bac1ofeno), actividades relaxantes dos músculos, como pode ser verificado no ratinho e no rato, por exemplo, por meio das experiências de rotarodo dos ratos. Eles exibem, também, actividades analgésicas, como pode ser verificado na síndroma de contorções da fenil-p-benzoquinona, do ratinho.
Os compostos do invento podem ser empregados como relaxantes dos músculos, especialmente na espasticidade da espinha dorsal, na esclerose múltipla e na paralisia do cérebro, e como antiespásticos e analgésicos na nevralgia do trigémeo e na síndroma da retirada de medicamentos.
Os compostos representantes do invento tem-se verificado ser muito mais vigorosos do que o baclofeno, na esperiência do ratorolo, e ter uma duração de acção muito mais prolongada. Por isso, a dose inibitória de ID^q do ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfínico, no rato, tem-se verificado ser mais do que 20 vezes inferior, seguindo-se a administração por via oral, e mais do que 30 vezes inferior, seguindo-se a administração por via intraperitonal, do que o IDgg de baclofeno. Também, no ratinho, o IDg0 do ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfínico foi mais do que 9 vezes inferior, seguindo-se a administração por via oral, e 50 vezes inferior, seguindo-se a administração por via intraperitonal, do que o ID^Q do baclofeno. A duração da acção verificou-se ser cerca de três vezes mais prolongada, em ambas espécies, do que a do baclofeno. Por outro lado, o ácido 3-aminopropilfosfínico do conhecido agonista de GABAg revelou-se inactivo, em qualquer das espécies, até doses muito elevadas.
Os compostos representantes do invento têm-se verificado ser muito mais activos do que o baclofeno na síndroma das contorções de feni 1-p-benzoquinona , também. Por exemplo, o ãcido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfinico apresentou-se como um ID5Q de 0,02 mg/kg por via subcutânea, que é cerca de 100 vezes inferior ao ob baclofeno de 1,86 mg/kg por via subcutânea.
As propriedades vantajosas, mencionadas no precedente, tornam as composições deste invento de uma grande importância, como agentes terapêuticos específicos para os mamíferos, incluindo o homem.
O invento diz respeito, em primeiro lugar, a compostos da fórmula I, em que R designa o metilo, o fluormetilo, o difluormetilo ou o trifluormetilo, Rj designa o hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio, fluormetilo, difluormetilo ou trifluormetilo e R2 e R3 designam hidrogénio, ou R2 designa um hidroxi, alcoxi inferior ou halogénio e Rg designa hidrogénio, R2e Rg conjunto representam um oxo, e diz respeito, também, aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para emprego num processo para o tratamento do corpo humano ou de um animal, e diz respeito também, a composições farmacêuticas contendo o mesmo, e a compostos da fórmula I per se, com a excepção do ãcido P-(3-amino-2-oxo-propi1)-P-meti1-fosfinico e do ácido P-(-3-amiηο-2-hidroxi-propi1)-P-meti1-fosfίnico racêmico, e aos seus sais, com a excepção de sais de metais alcalinos e do sal de amónio do ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfίnico, bem como a um processo para a sua produção.
Invento diz respeito, especialmente, a compostos da fórmula I, em que R designa metilo, fluormetilo, difluormetilo ou trifluormetilo, Rj designa o hidrogénio ou alquilo de C1-C4, tal como metilo ou etilo, R2 desig na hidrogénio ou hidroxi, e Rg designa hidrogénio, ou R2 e Rg em conjunto representam oxo, e diz respeito, também, aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para emprego num processo para o tratamento do corpo humano ou de um animal, e diz respeito, também, a composições farmacêuticas contendo o mesmo, e a compostos da fórmula I per se, com a excepção do ácido P-( 3-am i no-2-oxo-prop i 1)-P-met i 1-fcsfi n i co e do ácido P-(3-amiηο-2-hidroxi-propi1)-P-meti1-fosfinico racêmico, e aos seus sais, com a excepção dos sais de metais alcalinos e do sal de amónio do ácido P-(3-aminopropi1 )-P-meti1-fosfίnico, bem como a um processo para a sua produção.
invento diz respeito, também, a compostos da fórmula I, em que R designa metilo, fluormetilo, dif 1 uormetilo ou trif1uormetilo, R^ designa hidroxi, e R2 e Rg são hidrogénio, e diz respeito, também, aos seus sais.
invento diz respeito, muito especialmente, a compostos da fórmula I, em que R designa metilo, Rj é hidrogénio, e em que R2 representa hidrogénio ou hidroxi, e Rg é hidrogénio, ou R2 e Rg em conjunto representam oxo, com a excepção do ácido P-( 3-amino-2-oxo-propi 1)-P-meti 1 -fosf inico com a ressalva de que, quando R2 designa hidroxi, o átomo C ao qual ele está ligado tem a configuração S, na forma de livre, e diz respeito, tarnbém, a composições farmacêuticas contendo-os, e, também, a um processo para a sua produção.
invento diz respeito, especificamente, aos compostos da fórmula I, descritos nos exemplos, à sua produção e/ou ao seu emprego.
invento diz respeito, muito especificamente, ao ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfinico e ao ácido P-Z^-am i no-2( S )-h i drox i-prop i 1.7-P-met i 1-f osf i n i co , na forma de livre, e às composições farmacêuticas contendo os mesmos, ou ao ácido P-(3-amino-2-oxo-propi1)-P-meti1-fosfínico, na forma de livre.
De acordo com o invento em consideração, estabelece-se, também um processo, para a produção de compostos de fórmula I, caracterizado por
a) num composto de fórmula
R (Π), em que R, Rj, e Rg têm as suas designações anteriores,
Z é -NH2 e R^ é um grupo protector de hidroxi Rg, ou, quando R é metilo e Rj, R2 e Rg são hidrogénio, R4 é ião de um metal alcalino ou de amónio Rg, ou Z é um grupo de amino protegido ou latente Ζθ e é hidrogénio ou um grupo protector de hidroxi Rg, e em que um grupo carbonilo, formado por R2 e Rg em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados pode, também, encontrar-se presente numa forma protegida, temporariamente, qualquer grupo Rg ou Rg é substituido por hidrogénio e/ou qualquer grupo Ζθ $ transformado
em -NH2 e/ou, se R2 e R3 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo deccarbonilo protegido, tal grupo de protecção ser removido; ou
b) num composto da fórmula
em que R, Rj, R2 e R^ têm as suas designações anteriores, e X ê um grupo capaz de ser transformado no grupo de fórmula -CΗ2-NH2(Ia) , o grupo X ser transformado no grupo; ou
c) um composto de fórmula I', sendo idêntico a um composto correspondente de fórmula I, independentemente de ter uma ou mais 1 igação(ões )múltipia(s) de carbono-carbono, ser reduzido, para produzir um composto de fórmula I, em que R tem a sua designação anterior, Rj é hidrogénio, alquilo inferior ou metilo fluorinado, e R2 e R^ são hidrogénio, e, se for desejado, um composto resultante ser transformado num outro composto da fórmula I, uma mistura resultante de isómeros ser separada nos isómeros individuais e/ou um sal resultante obtido neste processo ê ser transformado num composto livre da fórmula I ou num outro sal, e/ou, se for desejado, um composto livre resultante da fórmula I ser transformado num sal, para corresponder â definição anterior.
Os grupos de hidroxi protegidos,tais como os grupos -0R5nos materiais de partida da fórmula II, são por exemplo, grupos hidroxi eterifiçados, tais como os grupos
-11hidroxi eterificados com álcool alifático, cic1oa1ifático , ou aralifático, por exemplo com um alcanol de Cj-Cy, alcanoiloxi de Cj-Cy alcanol C^-Cy, cicloalcanol, ou alcanol de C|-Cy substituído por um, ou dois, grupos fenilo substituídos facultativamente, ou grupos hidroxi eterificados com um silanol alifático, por exemplo, com um alquilo -Cj-Cy silanol. Como grupos R^O, o alcoxi Cj-Cy, por exemplo o alcoxi Cj-C4, o mono- ou o difeni lalcoxi de C^-Cy por exemplo o
1-fenil- ou o 1,1-difeni1-alcoxi de C^-C^ e o trialqui1inferiorsililoxi por exemplo o tri-alquiIode C^-C^, tal como o trimeti1si1i1oxi, são os preferidos especialmente.
Os grupos de amino protegidos, tais como os grupos Ζθ nos materiais de partida da fórmula II,são por exemplo, os grupos acilamino, tais como alcanoilode C^-Cy amino, por exemplo acetilamino, ou os grupos alcoxi de C^-Cy carboni1amino de ftalimido, não substituídos ou substituídos por fenilo, por exemplo o benziloxicarboni1amino ou o tert.-tutoxicarboni lamino, ou os grupos de 1-ari 1-a 1 qui 1 o de Cj-Cyamino, por exemplo o benzilamino, ou os grupos de amino sililados, tais como o tri-alquilo de Cj-CySi 1 i 1 amino ou especialmente o bis(tri-a 1qui1 o de C-CySi 1 i 1)amino , por exemplo o bis(trimeti1si1i1)amino. Um grupo de amino Ζθ latente pode ser, por exemplo o nitro ou o azido.
Os compostos preferidos de fórmula II são os que têm a fórmula
em que R'g representa um grupo de protecção de hidroxi, por exemplo alquilo de C^-C^ ou o alquilo de C^-C^ substituído por alcanoilde C^-Cy oxi ou por um, ou dois, grupos de fenilo substituidos facultativamente, tais como o l-(alcanoi 1 de C2-C?oxi)-a 1qui1 de Cj-C^, por exemplo o pivaloiloximetilo, ou o 1-fenil- ou 1 ,1-difeni 1-alqui 1 de C^-C^, por exemplo o benzilo, ou os que têm a fórmula em que R^ representa um grupo de protecção de hidroxi, por exemplo o alquilo de C1-C4 ou o alquilo de Cy-C4 substituído por um, ou por dois, grupos de fenilo substituidos facultativamente, tais como o 1-fenil- ou o 1 ,1-difeni 1-a 1 qui 1 de Cj-C^, por exemplo o benzilo, ou um grupo de sililo, tal como o tri-alquil de C^-C^sililo, por exemplo o trimeti1si1i1 o, e 1' q designa, por exemplo, o aicanoil de Cj-C^amino, por exemplo o acetilamino, o ftalimido ou o bis(si1i1)amino , tal como o bis(tri-alqui1 de Cj-C^si1i1)amino , por exemplo o bis (trimeti1si 1 i1)amino, ou os que têm a fórmula
O R, R (Hc)
-13em que Ζθ designa, por exemplo, o alcanoilde C^-C^amino, por exemplo o acetilamino, o alcoxi de C-C^carbonilamino , por exemplo o tert-butoxicarboni1amino, ou o fenilalcoxi de
Cj-C^tert-butoxicarbonilamino, ou o fenil alcoxi de Cj-C4carbonilamino, ou os que têm a fórmula
(Hd), em que Rg designa um ião de um metal alcalino ou de amónio; e em que, nas fórmulas lia, Ilb e IIc, R, Rj, R^ e R^ têm as suas designações anteriores.
A substituição dos grupos de protecção Rg, R'g ou Rg, nos compostos de fórmula II, lia ou Ilb, por hidrogénio, pode ser efectuada por tratamento com um reagente nucleofílico adequado, tal como um hidróxido de um metal alcalino, por exemplo o hidróxido de sódio ou de lítio, um haleto de um metal alcalino, particularmente um brometo ou um iodeto, tal como o brometo de lítio ou o iodeto de sódio, a tioureia ou um tiofenolato de um metal alcalino, tal como o tiofenolato de sódio. A reacção da substituição pode ser levada a efeito, na ausência ou na presença, de um solvente, e, se se tornar necessário, durante o arrefecimento ou o aquecimento, num recipiente fechado e/ou sob uma atmosfera de um gás inerte.
-14Quando Rg, R'g ou Rg designam alquilo de Cj-C^ substituido na posição 1, por um, ou dois grupos de fenilo, benzilo, a substituição de um tal grupo, nos compostos de fórmula II, lia ou Ilb, por hidrogénio, pode ser efectuada pela hidrogenólise, na presença de um catalisador metálico de hidrogenação.
Alternativamente, a substituição do grupo de protecção, por exemplo de um grupo de sililo Rg ou R^, nos compostos de fórmula II ou Ilb, de um grupo alquilo Rg, R'5 ou Rg nos compostos de fórmula II, lia, Ilb, ou de um ião de um metal alcalino ou de amónio, Rg nos compostos da fórmula II ou Ild, por hidrogénio, pode ser efectuada por tratamento com um ácido, sob condições hidrol 11icas , especialmente com um ácido mineral, tal como um ácido hidrohálico, por exemplo o ácido clorídrico, que é empregado na forma de aquoso, diluido ou concentrado, ou por tratamento com um haleto de sililo orgânico, tal como o iodeto, ou o brometo, de trimeti1si1i1 o, seguido pela hidrólise, se for necessário.
A reacção ê, de preferencia, conduzida a uma temperatura elevada, por exemplo enquanto se reflui a mistura da reacção,e, se for necessário, empregando-se um di1uente.orgânico, num recipiente fechado, e/ou sob uma atmosfera de um gás inerte.
Os grupos de amino protegidos Ζθ, Ζ'θ ou Ζθ, em compostos de fórmula II, Ilb ou IIc, ou os grupos de amino latentes Ζθ em compostos de fórmula II, podem ser transformados em amino livre, de acordo com os processos conhecidos, que são seleccionados de acordo com as caracteristicas do grupo de amino protegido ou latente a ser transformado em amino, tal como os processos solvolíticos ou hidrogenolíticos, por exemplo a hidrólise na presença de um ácido ou de uma base, a acidólise, por exemplo, o tratamento com o ácido trifluoracético,o tratamento com a hidrazina, ou a hidrogenólj_ se na presença de um catalisador metálico de hidrogenação, ou por qualquer outro processo adequado.
Dependente dos grupos envolvidos, as operações da substituição e da transformação podem ser levadas a efeito em qualquer sequência, ou simultaneamente, por processos que são bem conhecidos per se.
Prefere-se que todos os grupos de protecção sejam transformados, sendo Rg, R'g, Rg ou Rg transformados an hidrogénio, um grupo de carbonilo, formado por R2 e R3 em conjunto com 0 ãtomo de carbono ao qual eles estão ligados, na forma protegida, sendo transformado num grupo de carbonilo e Ζθ, Ζ'θ ou Ζθ sendo transformados em -NH2, numa fase única, por tratamento com um ácido, de preferencia um ácido hidrohálico, especialmente 0 ácido clorídrico, sob condições hidrolíticas.
Os compostos de fórmula II podem ser preparados por processos diversos, por exemplo de acordo com a natureza do grupo X' na fórmula V definida a seguir, nesta Memória Descritiva, por exemplo por reacção, na presença de um catalisador básico, ou na presença de agentes formando radicais livres, de um composto da fórmula
O
R4o. ||
P—Η (IV), em que B e R4 têm as suas designações anteriores, com um composto da fórmula
(V),
-16em que R'j é hidrogénio, um alquilo inferior ou um metilo fluorado, R'& hidrogénio ou um alcoxi inferior, e X' é um grupo X, que pode ser transformado no grupo Ia, ou é um grupo
-CH2“Zq(Via) em que Ζθ tem a sua designação anterior, com a finalidade de se produzir um composto de fórmula
em que R, R'p R'2, R4 θ X' têm as suas designações anteriores, e composto esse VL que quando X' é um grupo Vila, ê idêntico a um composto II em que Rj é R'j, R2 é R'2, R^ é hidrogénio e Z é ZQ;e, em seguida, se um composto II deve ser preparado em que Z é amino, Rj é R1j, R2 é R'2 e é hidrogénio, transformando o grupo X1, que ê um grupo X, no grupo de fórmula Ia.
Um grupo X é, em primeiro lugar, ciano, mas pode, também, representar o carbamoilo ou um grupo da fórmula -CH=Y em que Y é um grupo de oxo modificado funcionalmente ou livre, tal como um grupo correspondente de acetal ou de tioacetal, incluindo um grupo cíclico correspondente.
Quando, no composto de fórmula V, X1 é ciano ou carbamoilo, então pode ser empregado quer um catalisador básico, quer um catalisador de radical livre. Quando, de qualquer maneira, nos compostos de fórmula V, X' ê, por exemplo, um residuo de fórmula -CH2-Zq ou CH=Y, então, torna-se necessá rio um catalisador de radical livre.
Um catalisador básico, empregado na primeira fase, pode ser, por exemplo, um alcóxido de C^-C^ de um metal alcalino, por exemplo um alcóxido de Cj-C4 de sódio ou de potássio, em particular o metóxido de sódio, e etóxido de sódio ou o tert.-butóxido de potássio, um fluoreto de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso, tal como o fluoreto de potássio ou o fluoreto de césio, ou um hidreto de um metal alcalino, tal como o hidreto de sódio.
A reacção pode ser efectuada com, ou sem, o emprego de um solvente complementar. Se for empregado um solvente, ele deve ser, de preferencia um álcool, em particular um alcanol de Cj-C^, correspondente ou alcóxido empregado como um catalisador básico. A temperatura da reacção pode variar de 0°C até ao ponto de ebulição de qualquer solvente adicionado.
Os agentes, que formam os radicais livres, são, por exemplo, os compostos transformáveis em radicais livres, pela ionização ou pela radiação ultravioleta,de preferencia os compostos peroxi, tais como os compostos peroxi inorgânicos, por exemplo o peróxido de hidrogénio ou o persulfato de amónio, ou os peróxidos orgânicos, por exemplo o peróxido de benzoilo ou o peróxido de tert.-butilo, ou os compostos de azo orgânicos, por exemplo o azo-bis-iso-butironitrilo. As reacções, que envolvem os agentes de formação de radicais livres, podem ser conduzidas na presença facultativa de um f solvente,e, se for necessário, ao mesmo tempo que se arrefece ou se aquece, num recipiente fechado, e/ou numa atmosfera de um gás inerte.
A transformação de um grupo X num grupo Ia é levada a efeito de acordo com processos conhecidos. 0 ciano e o carbamoilo são transformados em aminometilo, por redução, o ciano, por exemplo, por hidrogenaçâo na presença de um catalisador adequado, por exemplo o níquel de Raney, e
de um solvente, tal como o etanol, que pode, de preferencia, conter amónia, e o carbamoilo, por exemplo, por tratamentp com um agente de redução de hidretos adequado, tal como o borano em tetrahidrofurano. A transformação de um grupo de -CH=Y num grupo Ia ê levada a efeito pela desprotecção conhecida, seguida por processos de aminação redutores, por exemplo por tratamento com o cianoborohidreto de sódio, na presença de acetato de amónio, num solvente adequado, tal como o dioxano, e ao mesmo tempo que se arrefece, por exemplo atê 0°C.
Os compostos de fórmula IV são ou conhecidos, ou podem ser preparados por exemplo por reacção de um composto da fórmula R-P(Hal)g(IVa; Hal ê halogénio) com um álcool R40H, na presença de uma tri-alquil de C^-Cy amina. Exemplos específicos de compostos de fórmula IV incluem: o isopropi1(meti1)fosfonito e o isobuti1(meti 1 )fosfonito.
De igual modo, os compostos de fórmula V são ou conhecidos, ou podem ser obtidos por processos que são bem conhecidos.
Alternativamente, com a finalidade de se produzir um composto de fórmula II, em que R4 ê um alquilo de Cj-C4 ou um alquilo de Cj-C4 substituido por um, ou dois, grupos de fenilo substituidos f acu 1 tat i varente , e Rg é R'j um composto da fórmula r-’5ck
P—O-Si(R7)3 (VII),
em que R tem a designação indicada, R111^ é um alquilo de Cj-C^ ou um alquilo de substituído por um, ou dois,resíduos de fenilo substituídos facultativamente, e cada R? , independentemente, é um alquilo de Cj-Cy, de preferencia um alquilo de C^-C^, particularmente o metilo, sendo iguais ou diferentes os grupos R'''5 θ Ry, pode ser feito reagir com um composto das fórmulas
.)
R2 R3
Hal
R’,
Ri
X (VUIa), (VlIIb), (VIIIc), 'Zo (VHId), (VlIIe) or
Rf
(V’),
em que R2, Rg e Zgtêm as suas designações anteriores, hidroxi R2 ou oxo R2> Rg encontrando-se presentes numa forma protegida temporariamente, R'j é hidrogénio, um alquilo inferior ou um grupo de metilo fluorado, X é em primeiro lugar ciano ou um grupo da fórmula -CH=Y em que Y tem a sua designação anterior, grupos esses que são transformados, subsequentemente, no grupo Ia, e Hal representa um halogénio, tal como 0 iodo, bromo ou 0 cloro.
A reacção, com um epóxido de fór'' mulas VlIIb ou VlIIe, é levada a efeito, com vantagem, na presença de um ãcido moderado de Lewis, tal como um cloreto de zinco anidro, ao passo que a reacção com um haleto de fórmula VHIa ou VIIIc é levada a efeito, de preferencia, sob as condições do processo de Arbusoy, por exemplo a uma temperatura da reacção compreendida entre a temperatura ambiente e 200°C, por exemplo até 160°C, ao mesmo tempo que se retira 0 haleto de sililo de trialquilo, formado na reacção.
Numa alteração da reacção entre um composto de fórmula VII e um composto da fórmula VlIIb, um composto de fórmula II, em que Rj é R'j, R2 é hidroxi, Rg ê í hidrogénio, R^ é R'1'5 e Z é ZQ, pode ser produzido fazendo reagir um composto de fórmula VII com um composto de fórmula
em que Bj1 é hidrogénio, um alquilo inferior ou um grupo metilo fluorado e Yj é um grupo de partida, por exemplo, um grupo de hidroxi esterificado reactivo, por exemplo um grupo de ari1sulfoni1oxi tal como um grupo de tosilo, e em que 0
composto de fórmula VlIIf pode apresentar-se na forma racêmica, ou na forma de um isómero único opticamente activo, para se produzir um composto de fórmula
Rf em que R, R'p R11^ e Yj têm as suas designações anteriores, e transformando num grupo Ζθ, por exemplo por reacção com uma azida de sódio.
Os compostos de fórmula II podem ser preparados, também, partindo-se de, e N-protegendo, um composto de fórmula
O r2 r,
HO. ii H-P
NH,
Ri (X), em que Rj, R2 e Rg têm as suas designações anteriores, para dar origem a um composto de fórmula )
o r2 r.
Ri (Xi), em que Rp R2 e Rg têm as suas designações anteriores e 1' ''θ é Ζ'θ ou Ζθ, e, subsequentemente, protegendo, também, o grupo de hidroxilo (ácido) no composto de fórmula XI, para se produzir um composto de fórmula
(ΧΠ), em que Rj, R2, Rg, R5 e Z11'θ têm as suas designações anteriores .
Alternativamente numa solução prefe,i rida da variante a) do processo, o material de partida de fórmula X pode ser feito reagir com um agente cfe sililação, tal como um hexa-alquil de Cj-Cy disilazano ou um tri-alquilde Cj-Cy ha 1ogenosi1 ano, por exemplo com hexametildisi1azano ou com trimetilclorosilano, na presença de trietilamina, para se produzir um composto de fórmula
-23R5aO\
RSa^
R9 R3
Z0a
R,
(XII’), em que Rp R2 e Rg têm as suas designações anteriores, Rg& designa um tri-alquil de CpCySililo, por exemplo 0 trimetilsililo, e ZQa designa um tri-alquil de CpC^si 1 i lamino , tal como 0 trimetilsi1ilamino.
intermediário da fórmula XII ou XII' é, em seguida, feito reagir com um composto capaz de transformar 0
Rs<\
O
P —
Hou
R5âO\ R5bO\ ** aruoo
P — . /p—
R5aCr num grupo R^ em que R tem a sua designação anterior e Rgb é R5 ou R5a, para se produzir 0 composto correspondente de fórmula II, em que R4 ê R5b e Z ê ZQa, ou Ζ'1'θ. Nestas condições, 0 intermediário XII ou XII1 pode ser feito reagir com um composto da fórmula R-Y2(XII), em que Y2 é um grupo de hidroxi esterificado reactivo, por exemplo um átomo de halogénio ou um grupo de sulfoniloxi tal como 0 p-toluenossulfoniloxi, por exemplo, com 0 metiliodeto, 0 iodeto de fluormetilo, 0 iodeto de difluormetilo ou 0 iodeto de trifluormetilo.
-24A maior parte dos materiais de partida de fórmula X e a sua produção encontram-se descritos na Paten te No 4656298, dos Estados Unidos da América. Os compostos novos da fórmula X podem ser preparados de uma maneira análoga .
Numa outra solução preferida da varian te a), do processo, um composto da fórmula
em que R, Rp R2 e Rg têm as suas designações anteriores, R5c é tri-alquil de Cj-Cy sililo e ZQb é ZQa ou 1' '’θ, composto esse Ilb' que pode ser preparado, por exemplo de uma maneira análoga à da representada na sequência da reacção
X—->XI—->XII-—>U5>
X—->ΧΙΓ—->Hb\ é submetido a uma hidrólise básica ou acídica, para se produzir o composto correspondente II, em que R4 ê hidrogénio e Z ê ZQb. Com vantagem, um composto Ilb1, em que R^c designa
um tri-alquil de C^-C? sililo, ZQb designa um tri-(alquil de Ci-C7si1i1)amino e R, Rj, R2 e Rg têm as suas designações an teriores, ê formado, no próprio local, fazendo reagir um composto da fórmula X com um agente de sililação, e, subsequentemente, com preferencia sob condições básicas, com um composto XII, e ê desprotegido, de acordo com o invento, quando accionado sob condições próticas, por exemplo sob condições aquosas/alcoólicas.
Os compostos da fórmula II, em que
R2 designa um hidroxi e Rg representa o hidrogénio, ou R2 e Rg em conjunto designam um oxo, podem ser produzidos fazendo reagir um composto, que tem a fórmula
z
P — CH- R
R’ M© (XIII) na forma do sal da fórmula
P —CH-R,”
Z 1
ΜΦ )
(XIII’),
em que Rg tem a sua designação anterior, quer R' seja, facultativamente, um meti1of1uorado e Rj seja hidrogénio ou um metilo fluorado, quer R' seja um trifluormetilo e Rj seja um alquilo inferior, e M é um metal alcalino, um metal alcalino terroso ou um metal de transição, de preferencia lítio, sódio ou potássio, cálcio, zinco ou estanho, com um composto que tenha a fórmula
O
II R5d — c-ch2z0 (XIV), em que R^ designa um hidroxi eterificado tal como especificado para Rg, um halogênio, tal como o cloro ou o bromo,ou o hidrogénio, e Ζθ tem a sua designação anterior, para se produzir um composto, que tenha a fórmula II, em que R4 é Rg, R ê R', Z é Ζθ, Rj é R'j, R2 é hidroxi e Rg designa o hidrogénio, ou R2 e Rg designam um oxo.
A transformação do grupo X num grupo de fórmula -CH2-NH2, de acordo com a variante b) do processo, pode ser efectuada por qualquer dos processos descritos no precedente desta Memória Descritiva, por exemplo por uma variação da transformação de compostos de fórmula VI num composto de fórmula II. A reacção é levada a efeito de acordo com os processos conhecidos, na ausência, ou na presença de um solvente, que pode servir, também, como um reagente, se for necessário, enquanto se arrefece ou se aquece, num recipiente fechado e/ou na atmosfera de um gás inerte.
material de partida da fórmula III pode ser preparado, por exemplo, a partir de compostos de
-27um tipo semelhante aos da fórmula VI, em que ê um grupo Rg, que tem a sua designação anterior, transformando-se o grupo RgO- num hidroxi, sendo a reacção levada a efeito de acordo com o processo descrito no precedente, por exemplo pela hidrólise acídlca, tal como por tratamento com um ácido mineral aquoso, por exemplo o ácido cloridrico, ou por tratamento com um reagente nucleofílico.
Na variante c) do processo, um composto de fórmula Γ pode alcançar a sua não saturação:
1) num substituinte Rj. correspondente, depois da raiução, ao substituinte Rp no produto final da fórmula I; ou
2) entre o átomo de carbono, que transporta o substituinte Rj, e o átomo de carbono que transporta os substituintes R2 e Rg no produto final da fórmula I. No primeiro caso, o composto de fórmula 1' terá a fórmula
(J), em que R, R2 e Rg têm as suas designações anteriores e Rj11' é um alquenilo de C2-C7 ou um alquinilo de C2-C7> No segundo caso, o composto da fórmula I1 terá a fórmula
em que R tem a sua designação anterior, e Rj' ê hidrogénio, um alquilo inferior ou um grupo de metilo fluorado.
A redução pode ser efectuada por qualquer agente de redução adequado, tal como o hidrogénio, na presença de um catalisador para a redução das ligações mú]_ tiplas alifãticas, por exemplo o paládio sobre o carvão vegetal, na prresença, ou na ausência, de um solvente, e à ianperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.
Os compostos não saturados de fórmula 1' podem ser produzidos de acordo com qualqjer um dos processos descritos nesta Memória Descritiva, para a manufactura de com postos de fórmula I, partindo-se dos materiais de partida não saturados correspondentes. As reacções mencionadas no precedente são levadas a efeito de acordo com os processos normalizados, na presença, ou na ausência, de diluentes, de preferencia tais como sejam os inertes aos reagentes e são, por esse motivo, solventes, na presença, ou na ausência, de catalisadores, de agentes de condensação ou de outros agentes já citados, respectivamente, e/ou de atmosferas inertes, a temperaturas baixas, à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, de preferencia próximas do ponto de ebulição dos solventes empregados, e a uma pressão atmosférica ou super-atmosfér i ca.
Os compostos da fórmula I, que podem conseguir-se de acordo com o processo do invento, podem ser intertransformados uns nos outros.
Nestas condições, os compostos de fórmula I, em que Rj e/ou R2 designam o hidroxi, podem ser transformados nos compostos livres de hidroxi correspondentes, por exemplo, fazendo-os reagir com o tiocarbonildiimidazol e tratando o imidazoliltiouretano resultante, na presença de um
iniciador de radicais, tal como o azo-bis-isobutironitrilo, com um tri-alquil Cj-C^estanano, por exemplo, cpm (C^HgJgSnH, por exemplo em benzeno a 60 a 80°C.
Os compostos de fórmula I, em que R2 e Rg em conjunto com o átomo de carbono ao qual ambos eles estão ligados, formam um grupo de carbonilo, podem ser transformados em compostos em que R2 é hidroxi e Rg é hidrogénio, por processos redutivos conhecidos, e vice verso, e os compostos de fórmula I, em que R2 é hidroxi e Rg é hidrogénio, podem ser transformados, por processos oxidativos conhecidos, em compostos I correspondentes, em que R2, Rg são oxo.
invento inclui, além disso, qualquer variante dos processos em consideração, em que um produto intermediário, que se pode obter em qualquer sua fase, é empregado como material de partida, e as fases remanescentes são levadas a efeito, ou em que os materiais de partida são formados sob as circunstâncias da reacção, ou em que os compo nerites da reacção são empregados na forma dos seus sais e/ou racematos ou antípodas opticamente puros.
Sempre que for desejável, os processos precedentes são levados a efeito depois de primeiramente se protegerem, convenientemente quaisquer grupos funcionais reactivos interferindo potencialmente, por exemplo, os revelados nesta Memória Descritiva. Com vantagem, esses materiais de partida devem ser empregados nas reacções descritas no antecedente desta Memória Descritiva, que conduzam à formação dos compostos indicados no precedente, como sendo os preferidos.
invento diz respeito, também, a novos materiais de partida e aos processos para a sua produção.
Dependentes da escolha dos materiais de partida e dos processos, os compostos novos podem apresentar-se na forma de um dos possíveis isómeros, por exemplo, como diastereómeros, como isómeros ópticos(antípodas ) , como racematos, como suas misturas. Se as misturas diastereoméricas dos compostos anteriores ou intermediários forem obtidos, eles podem ser separados nos isónB0s individuais racêmicos ou ópticamente activos, por processos conhecidos neles próprios, por exemplo por destilação fraccionada, por cristalização ou pela cromatografia. Os produtos racêmicos de fórmula í ou os intermediários básicos podem ser transformados nos antípodas ópticos, por exenplo, pela separação dos seus sais diaestereoméricos, por exemplo pela cristalização fraccionada dos seus sais (D)- ou (L)-(tartarato, dibenzoiltartarato, mandelato ou canforsu1fonato). Com vantagem, o mais activo dos antípodas dos compostos deste invento ê isolado.
Além disso, os compostos do invento são obtidos quer na forma de livres, isto ê, na forma de um sal interno (forma Zwitterionica), quer como sais de adição de ácidos ou sais com bases. Por exemplo, qualquer composto livre resultante pode ser transformado num sal de adição de ácidos correspondente, de preferencia com o emprego de um ácido farmaceuticamente aceitável ou com uma composição de troca de aniões, ou num sal com baaes por tratamento dos compostos livres com bases ou com técnicas adequadas de trocas de catiões, ou os sais resultantes podem ser transformados nos compostos livres correspondentes, por exemplo os sais de adição de ácidos, com o emprego de uma base mais forte, tal como um hidróxido de um metal ou de amónio, ou de qualquer sal básico, por exemplo um hidróxido, ou um carbonato, de um metal alcalino, ou de uma composição de troca de catiões e os sais com bases por tratamento com os reagentes acídicos convenientes.
Estes ou outros sais, por exemplo os plcratos, podem, também, ser empregados para a purificação dos compostos obtidos; os compostos são,então, transformados, primeiramente, nos sais. Tendo em vista o relacionamento íntimo entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que se refere a um composto, neste contexto, designa-se, também, o sal correspondente, uma vez que tal seja possível ou adequado sob as circunstâncias, e o termo sais deve, se for desejado, incluir, também, os compostos livres, quando adequados, de acordo com o seu significado e com a sua finalidade. Os compostos, incluindo os seus sais, podem, também, ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes empregados para a cristalização.
As composições farmacêuticas, de acordo com o invento, que contêm compostos da fórmula I, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são concebidos para a administração enteral, tal como a oral ou rectal, bem como para a administração parenteral, e contêm o ingrediente activo farmacologicamente, isolado ou de mistura com os veículos habituais farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas do invento contêm, por exemplo, cerca de 10% a 80%, de preferencia cerca de 20% a 60%, do ingrediente activo. As composições farmacêuticas, de acordo com o invento, concebidas para a administração enteral e parenteral, são, por exemplo, composições farmacêuticas na modalidade de doses unitárias, tais como drageias, comprimidos, cápsulas ou supositórios,e, também, ampolas para injecção. Elas são produzidas de uma maneira conhec_i_ da per se, pelos processos convencionais de misturação, de granulação, de confeição, de dissolução ou de 1iofi1ização.
Por exemplo, as composições farmacêuticas para a administração oral podem ser obtidas combinando-se o ingrediente activo com veículos sólidos, e, se for necessário, granulando-se a mistura resultante e processando-se a mistura ou o granulado ob-32-
tido, se for desejado ou necessário, depois da adição dos adjuntos convenientes, em comprimidos, em núcleos de comprimidos, em drageias ou em cápsulas.
invento em consideração diz, também, respeito ao emprego dos compostos do invento, para a preparação de composições farmacêuticas, especialmente das composições farmaceuticas possuindo a actividade agonistica GABAg selectiva, que podem ser empregadas no tratamento da espasticidade da espinha dorsal, da esclerose múltipla, da paralisia cerebral, da nevralgia do trigêmeo, das síndromas da retirada dos medicamentos, e/ou das doenças dolorosas.
Estas composições podem ser empregadas, especialmente, nas circunstâncias mencionadas no precedente, se elas forem administradas oralmente ou parenteralmente, tal como intravaOsamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. A dose necessária depende da doença especifica a ser tratada, da sua gravidade e da duração da terapia. 0 número e a quantidade das doses individuais e, também, o esquema da administração são o melhor determinados, na base de um exame individual do doente relacionado, sendo estes processos conhecidos dos peritos na técnica. Como uma regra, contudo, uma quantidade activa terapeuticamente de um composto deste invento encontra-se num escalão de dosagem cerca de 0,1 a 10 mg/kg, do peso do corpo, por dia. As composições farmacêuticas são produzidas de acordo com os processos conhecidos, empregando-se as substancias auxiliares normalizadas.
Os exemplos, que se seguem, tornam claro o invento em consideração. As temperaturas são dadas em graus centígrados e as pressões emmilibares.
Exemplo 1
Uma solução de 10,0 gramas de P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfinato de isobutilo, em 60 ml de ãcido clorídrico aquoso a 36%, é aquecida ao refluxo, durante um periodo de 15 horas. A mistura da reacção ê, em seguida,deixada a arrefecer-se até a temperatura ambiente, é concentrada sob uma pressão reduzida, e é co-evaporada, por duas vezes, com 50 ml de água. 0 material bruto é dissolvido em água, e é lavado com êter, e o estrato aquoso é evaporado atê a secura. 0 produto bruto é dissolvido em 50 ml de metanol, adicionam-se-lhe 1-2 ml de óxido de propileno, e a mistura é agitada, atê que o sólido precipitado se apresente livre de halogénio. 0 sólido é filtrado e ê seco, dando origem ao ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfinico, com o ponto de fusão de 270 a 278°e o espectro de 31P-NMR de ^=+42,1 partes por milhão (D20).
material de partida pode ser preparado como se segue:
Uma solução de 15,0 gramas de P-metilfosfonito de isobutilo e 5,3 gramas de acrilonitri lo em 50ml de etanol seco é adicionada a uma mistura em agitação de 0,5 grama de sódio(dispersão a 50% em óleo) em 25 ml de etanol, a 0°C, sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção é deixada a aquecer-se até a temperatura ambiente, e é agitada durante 4 horas. Adiciona-se-lhe 1 ml de ácido acético cristalizado, e a mistura é concentrada sob uma presssão reduzida. 0 produto bruto resultante ê dissolvido em 50 ml de acetato de etilo, e é lavado, por duas vezes, com 20 ml de água, e o extracto orgânico é seco sobre o sulfato de magnésio, e é concentrado sob uma pressão reduzida. 0 broduto bruto é destilado, dando origem ao P-(2-cianoeti1)-P-meti1-fosfinato de isobutilo, com o ponto de ebulição de 140°/0,2 mbar e com o espectro de 31P-NMR de £= +50,5 partes por milhão (CDClg).
-34Uma solução de 20,0 gramas de P-(2-cianoeti1)-P-meti1-fosfinato de isobutilo, em 200 ml de etanol, ê adicionada a 230,0 gramas de uma solução a 80% de amónia em etanol. A isto se adicionam 15 ml de uma mistura de níquel de Raney, e a mistura resultante é hidrogenada a 1 bar, até que cesse a absorção do hidrogénio. A mistura é, em seguida, filtrada e o filtrado é concentrado, sob uma pressão reduzida. 0 produto bruto ê destilado, sob uma pressão reduzida, dando origem ao P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfinato de isobutilo, com o ponto de ebulição de 130°/0,01 mbar e com o espectro de 31p_NMR de £=+57,6 partes por milhão (CDClg).
Exaiplo 2
Uma solução de 21,5 gramas de P-(4-aminobut-2-i1)-P-meti1-fosfinato de isobutilo, em 80 ml de ácido clorídrico aquoso a 36%, é aquecida, ao refluxo, durante um periodo de 10 horas. A mistura da reacção é, em seguida, deixada a arrefecer-se até a temperatura ambiente, é concentrada sob uma pressão reduzida, e ê co-evaporada, por duas vezes, com 100 ml de água. 0 material bruto é dissolvido em água, e é lavado com o c1orofórmio,e o estrato aquoso é tratado com o carvão vegetal activado. A solução aquosa é filtrada a quente, e é evaporada até a secura, e o produto bruto é dissolvido em 50 ml de metanol, e é tratado com 1-2 ml de óxido de propileno. 0 sólido higroscópico é filtrado e é triturado com a acetona. Depois de se secar, o ácido P-(4-aminobut-2-i1)-P-meti1-fosfinico é obtido como um sólido higroscópico, com o ponto de fusão de 68 a 75°C e com o espectro de r-NMR de £=+46,5 partes por milhão (D^O).
material de partida pode ser preparado como se segue:
Uma solução de 50,0 gramas de P-metilfosfonito de isobutilo e 22,8 gramas de crotonitrilo em 50ml de etanol seco ê adicionada a uma mistura em agitação, de 0,8 gramas de hidreto de sódio (dispersão a 50% em óleo) em 25 ml de etanol a 0°C, sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção é deixada a aquecer-se atéa temperatura ambiente e ê agitada, durante 4 horas. Adiciona-se-lhe 1 ml de ácido acético cristalizado, e a mistura é concentrada sob uma pressão reduzida. 0 produto bruto resultante é dissolvido em 50 ml de acetato de etilo, e é lavado, por duas vezes, com 25 ml de água, e o extracto orgânico é seco sobre o sulfato de magnésio, e, em seguida é concentrado sob uma pressão reduzida. 0 produto bruto é destilado, dando origem ao P-(3-cianoprop-2-i1 )-P-(meti 1 )-fosfinato de isobutilo, com o ponto de ebulição de 110°/0,0,125 mbar e com o espectro de ^^P-NMR de £ =+55,9 e +55,5 partes por milhão (CDClg).
Uma solução de 29,8 gramas de P-(3-cianoprop-2-i 1)-P-meti 1-fosfinato de isobutilo, em 200 ml de eta_ nol, é adicionada a 310,0 gramas de uma solução a 8% de amónia em etanol. A isto se adicionam 20 ml de uma mistura de níquel de Raney, e a mistura resultante é hidrogeríada a 1 bar, até que cesse a absorção do hidrogénio. A mistura é, em seguida, filtrada e o filtrado ê concentrado sob uma pressão reduzj da. 0 produto bruto é destilado, sob uma pressão reduzida, dando origem ao P-(4-aminobut-2-i1)-P-meti1-fosfinato de isobutilo, com o ponto de ebulição de 100°/0 ,1 mbar e com o espectro de 3^P-NMR de { =+58,9 e +58,4 partes por milhão (CDClg) .
)
Exemplo 3
Uma solução de 9,6 gramas de
P-(2-hidroxi-3-fta 1imido-propi1)-P-meti1-fosfinato de isobutilo, em 100 ml de ácido clorídrico aquoso a 36%, é aquecida, ao refluxo, durante um periodo de 15 horas. A mistura da rea£ ção é, em seguida, deixada a arrefecer-se até a temperatura ambiente, ê concentrada sob um pressão reduzida e é co-evaporada, por três vezes, com 25 ml de água. 0 material bruto é dissolvido em 50 ml de água, e é lavado com 20 ml de éter, e o estrato aquoso ê tratado com o carvão vegetal activado. A solução aquosa é filtrada a quente, o filtrado é evaporado até a secura, e o produto bruto é dissolvido em 50 ml de etanol. Adicionam-se-lhe 1-2 ml de óxido de propileno, e a solução é agitada até que o precipitado se liberte do halogénio. A filtração e a secagem dão origem, então, ao ãcido P-(3-amiηο-2-hidroxi-propi1)-P-(meti1)-fosfinico , com o ponto de fusão de 207 a 208° e com o espectro de ^^P-NMR de =38,9 partes por milhão (D20).
material de partida pode ser preparado como se segue:
A uma solução de 12,1 gramas de 0-trimeti1-fosfonito de isobutilo, em 100 ml de tetrahidrofurano seco, adicionaram-se 11,8 gramas de 2,3-epoxipropi 1 ftalimida, seguido de 0,5 grama de cloreto de zinco seco.A mistura é aquecida, ao refluxo, durante um periodo de 2 horas, sob uma atmosfera de gás inerte. A mistura é deixada a arrefecer-se até a temperatura ambiente, o solvente é evaporado sob uma pressão reduzida, o residuo é dissolvido em 100 ml de clorofórmio, e ele é agitado vigorosamente, com 50 ml de água, durante um periodo de 30 minutos. 0 estrato orgânico é separado e é seco sobre o sulfato de magnésio, e o solvente é retirado sob uma pressão reduzida. 0 residuo é
-37triturado com 50 ml de hexano:éter, na proporção de 1:1, e o sólido branco resultante é filtrado e e'seco, dando origem ao P-(2-hidroxi-3-fta 1imidopropi1)-P-meti1-fosfinato de isobutilo, com o ponto de fusão de 110 a 113° e com o espectro de 3lp-NMR de £.= + 54,8 e =+53,5 partes por milhão (CDClg).
Exemplo 4
Uma solução de 1,1 gramas de P-(3-amino-2-(S)-hidroxi-propi17-P-meti1-fosfinato de isobutilo, em 20 ml de ãcido clorídrico aquoso a 36%, é aquecida ao refluxo, durante um periodo de 12 horas. A mistura da reacção ê, em seguida, deixada a arrefecer-se até a tenperatura ambiente, é concentrada sob uma pressão reduzida, e é co-evaporada, por quatro vezes, com 25 ml de água. 0 material bruto é dissolvido em água e é lavado com o éter, e o estrato aquoso ê tratado com o carvão vegetal activado. A solução ê filtrada a quente, o filtrado ê concentrado sob uma pressão reduzida, e o residuo é dissolvido em 20 ml de etanol e é tratado com 1 ml de óxido de propileno. A mistura ê agitada até que o sólido precipitado se liberte do halogénio, 0 sólido ê, em seguida, filtrado e é cristalizado novamente em metanol/ /acetona, dando origem ao ácido P-/'3-amino-2(S)-hidroxi-propi lJ-P-meti1-fosfinico, com o ponto de fusão de 221 a 222,5° e com o espectro de ^Ip.^MR de ^. = + 38,9 partes por milhão (D20) , MJq5 =-6,0° (c = 0,887% em água).
material de partida pode ser preparado como se segue:
A uma solução de 4,55 gramas de 0-trimetί 1 si 1 i1-P-meti1-fosfonito de isobutilo, em 100 ml de tetra hidrofurano seco, adicionaram-se 5,0 gramas de tosilato de (2R)-g1icidi1 o, seguido de 0,2 grama de cloreto de zinco se-38-
co. A mistura foi aquecida ao refluxo, dirante um periodo de 3 horas, sob uma atmosfera de um gás inerte. A mistura foi deixada a arrefecer-se até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em 50 ml de cloroformio, e foi agitado, vigorosamente, com 25 ml de ãgua, durante um periodo de 30 minutos. 0 estrato orgânico foi separado e foi seco sobre o sulfato de magnésio, e o solvente foi retirado sob uma pressão reduzida. 0 residuo foi cromatografado sobre o gel de silica, empregando-se 5 partes de acetato de etilo e 1 parte de etanol, como diluente. Obteve-se o P-/2-( S)-hidroxi-3-tosiloxi-propi1/-P-meti1-fosfinato de isobutilo, como um óleo viscoso, e com o espectro de P-NMR de í =+54,5 e +53,4 partes por milhão (CDClg), = +6,5 (c= 54% em etanol).
Uma solução de 3,32 gramas de P-/2-(S)-hidroxi-3-tosiloxi-propi lJ-P-meti1-fosfinato de isobutilo e 1,19 gramas de azida de sódio em 25 ml de dimetilformamida seca foi aquecida até uma temperatura de 120°, durante um periodo de 3 horas, sob uma atmosfera de um gás inerte. A mistura da reacção foi deixada a arrefecer-se até a temperatura ambiente, foi derramada em 50 ml de água e foi extraída, por duas vezes, com 100 ml de acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi seco sobre o sulfato de magnésio e o solvente foi removido, sob uma pressão reduzida. 0 residuo foi cromatografado, sobre o gel de silica, empregando-se 5 partes de acetato de etilo e 1 parte de etanol, como eluente. Obteve-se o P-Z'3-azido-2-(S)-hidroxi-propil7-P-meti 1-fosfinato
1 de isobutilo, como um óleo viscoso, com o espectro de P-NMR de ^=+54,8 e +53,7 partes por milhão (CDClg), = + 18,6 (0,56% em etanol).
A urasoluçãode 1,2 granas de P-/?3-azido-2(S)-hidroxi-propi 17-P-meti1-fosfinato de isobutilo, em 25ml de etanol, adicionou-se 0,25 gramas de paládio a 5%, sobre o carvão vegetal. A mistura resultante foi hidrogenada a 1 bar, até que a absorção do hidrogénio tivesse cessado. A mistura foi em seguida, filtrada, e o filtrado foi evaporado, dando origem ao P-73-amino-2(S)-hidroxi-propil7-P-(meti1 )-fosfinato de isobutilo, como um óleo viscoso, e com o espectro de 3lp-NMR de J =+55,6 e +54,6 partes por milhão (CDClg), /^7^ = =+10,9 (c=0,50% em etanol).
Exemplo 5
Uma solução de 1,6 gramas de P-/3-amino-2(R)-hidroxi-propiL7-P-meti1-fosfinato de isobutilo, em 20 ml de ácido clorídrico aquoso a 36%, é aquecida ao refluxo durante um periodo de 12 horas. A mistura da reacção ê, em seguida, deixada a arrefecer-se até a temperatura ambiente,é concentrada sob uma pressão reduzida, e ê co-evaporada, por quatro vezes, com 25 ml de água. 0 material bruto é dissolvido em água, é lavado com o éter, e o estrato aquoso é tratado com o carvão vegetal activado. A solução é filtrada a quente, o filtrado é concentrado sob uma pressão reduzida, e o residuo é dissolvido em 20 ml de etanol e é tratado com 1 ml de óxido de propileno. A mistura é agitada, atê que o sólido precipitado se liberte do halogénio. 0 sólido é, em seguida , cristalizado, novamente, em metano 1/acetona, dando origem ao ácido Ρ-73-amino-2(R)-hidroxi-propil7-P-meti1-fosfinico, com o ponto de fusão de 222 a 225°, e com o espectro de ^^P-NMR de X =+38,8 ppm(D20), /7θ5 = +5,9(c=0,918% em H20).
material de partida pode ser preparado como se segue:
A uma solução de 4,55 gramas de 0-trimeti1si1i1-P-meti1-fosfonito de Isobutilo, em 100 ml de tetr*a hidrofurano seco, são adicionados 5,0 gramas de tosilato de (2S)-glicilo, seguido de 0,2 grama de cloreto de zinco seco.
A mistura ê aquecida ao refluxo, durante um periodo de 3 horas, sob uma atmosfera de um gás inerte. A mistura é deixada a arrefecer-se até a temperatura ambiente, o solvente é evapo rado sob uma pressão reduzida, o residuo é dissolvido em 50ml de clorofórmio, e é agitado, vigorosamente, com 25 ml de água, durante um periodo de 30 minutos. 0 estrato orgânico é separa_ do, e é seco scbre o sulfato de magnésio, e o solvente é retirado sob uma pressão reduzida. 0 residuo é cromatografado, sobre o gel de silica, empregando-se 5 partes de acetato de etilo e 1 parte de etanol, como eluente. Obtém-se o P-2(R)-hidroxi-3-tosiIoxi-propi1-P-meti1-fosfinato de isobutilo, como um óleo viscoso, com o espectro de 31P-NMR de 1=54,5 e + 53,4 partes por milhão (CDClg), =-6,8 (c= 0,44% em etanol).
Uma solução de 4,3 gramas de P-f2(R)-hidroxi-3-tosi1oxi-propilJ-P-meti1-fosfinato de isobutilo e 1,5 gramas de azida de sódio, em 25 ml de dimeti1formamida seca, ê aquecida até uma temperatura de 120°, durante um perfc do de 3 horas, sob uma atmosfera de um gás inerte. A mistura da reacção é deixada a arrefecer-se até a temperatura ambiente, é derramada em 50 ml de água e é extraída, por duas vezes, com 100 ml de acetato de etilo. 0 extracto orgânico é seco so bre o sulfato de magnésio e o solvente é retirado, sob uma pressão reduzida. 0 residuo é cromatografado, sobre o gel de silica, empregando-se 5 partes de acetato de etilo e 1 parte de etanol, como eluente. Obtém-se o P-f3-azido-2(R)-hidroxl-propi 17-P-meti 1-fosfinato de isobutilo, como um óleo viscoso, com o espectro de 31P-NMR de: £= + 54,8 e + 53,7 ppm(CDCl3), M7q5 = -15,8(0,51% em etanol).
A uma solução de 2,2 gramas de P-Z73-azJ_ do-2(R)-hidroxi-propl17-P-meti 1-fosfinato de isobutilo, em 25 ml de etanol, adiciona-se 0,25 grama de paládio a 5%, sobre o carvão vegetal. A mistura resultante é hidrogenada a 1 bar, até que cesse a absorção do hidrogénio. A mistura é, em seguida, filtrada, e o filtrado é evaporado, dando origem ao P-/3-amino-2(R)-hidroxi-propi 17-P-meti1-fosfinato de iso31 butilo, como um óleo viscoso, com o espectro de P-NMR de £=+55,6 e +54,6 partes por mi1 hão(CDC13 ) , = -9,9(0,66½ em etanol).
Exemplo 6
Uma solução de P-(3-tert.-butoxicarbonllamino-2-oxo-propi1)-P-meti1-fosfinato de isobutilo, em 10 ml de ãcido cloridrico aquoso a 36%, é aquecida, ao refluxo, durante um periodo de 4 horas. A mistura é, em seguida, deixada a arrefecer-se até a temperatura ambiente, é concentrada sob uma pressão reduzida, e é co-evaporada, por duas vezes, com 20 ml de água. 0 produto bruto é dissolvido em 20 ml de etanol, adiciona-se-lhe 1 ml de óxido de propileno, e a mistura é agitada até que o sólido precipitado se liberte do halogénio. 0 sólido é filtrado e seco, dando origem ao ácido P-(3-amino-2-oxo-propi1)-P-meti1-fosfinico, com o ponto de fusão de 148 a 149°, e com o espectro de ^^P-NMR de £=32,8 partes pormilhão (D^O).
material de partida pode ser preparado como se segue:
A uma solução de 6,1 grama de diisopropilamina, em 25 ml de tetrahidrofurano seco a 0°, sob uma atmosfera de azoto, adicionam-se 37,5 ml de uma solução a 1,6M de n-butillítio em hexano. Esta solução é agitada, durari
te um período de 10 minutos, e, em seguida, é arrefecida até -78°. A isto se adiciona, por meio de uma seringa, uma solução de 9,0 gramas de Ρ,Ρ-dimetil-fosfinato de isobutilo, em 50 ml de tetrahidrofurano seco, e a mistura é agitada a -78°, durante um periodo de 1 hora. A isto, adiciona-se, em seguida, uma solução de 1,9 gramas de N-tert.-butoxicarboni1aminoglicinato de metilo, em 25 ml de tetrahidrofurano seco, e a mistura da reacção é deixada a aquecer-se até a temperatura ambiente, e é agitada, durante um periodo de 1 hora. Em segui^ da, introduzem-se 3 ml de ácido acético cristalizado, seguidos de 50 ml de uma solução de bicarbonato de sódio saturada, e o estrato aquoso ê extraido, por duas vezes, com 100 ml de éter. 0 extracto orgânico é seco, sobre o sulfato de magnésio e é concentrado, sob uma pressão reduzida. 0 residuo ê cromatografado, sobre o gel de silica, empregando-se o acetato de etilo, como eluente. Obtém-se o P-(3-t-butoxicarbonilamino-2-oxo-propi 1)-P-(meti 1)-fosfinato de isobutilo, com o pojn to de fusão de 65 a 68°, e com o espectro de ^^P-NMR de J = +44,9 partes por milhão (CDClg).
Exemplo 7
Uma solução de 4,0 gramas de
P-(3-benziloxicarbonilamino-l-hidroxi-propil)-P-metil-fosfinato de etilo, em 50 ml de ácido clorídrico aquoso a 5,0M, é aquecida, ao refluxo, durante 20 horas, sob uma atmosfera de gás inerte. Em seguida, a mistura da reacção é arrefecida até a temperatura ambiente, e é lavada, por duas vezes, com 100 ml, de cada vez de diclorometano, e uma vez com o éter de dietilo. 0 estrato aquoso é eveporado até a secura, a 50°, sob uma pressão reduzida. 0 residuo oleoso é, em seguida, co-evaporado, por 5 vezes, com 50 ml de cada vez de água e de etanol absoluto. 0 sólido branco remanescente é seco, sob uma pressão reduzida, a 80°, e, em seguida, é cristalizado novamente, dando origem ao cloridrato do ácido P-(3-amino-1 -43-
-hidroxi-propi1)-P-meti1-fosfinico, com o ponto de fusão de 115 a 116,5°. Este pode ser transformado no composto livre, por dissolução em etanol e tratando com o óxido de propileno, dando origem, após a filtração e a secagem, ao ácido P-(3-amj_ no-1-hidroxi-propi1)-P-meti1-fosfinico, com o ponto de fusão de 125 a 126,5°.
material de partida pode ser preparado como se segue:
Uma mistura de 5,18 gramas' de 3-(benziloxicarbonilamino)propionaldeido, 2,7 gramas de P-metilfosfinato de etilo e 2,53 gramas de trietilamina é aquecida até 100°, sob uma atmosfera de gás inerte, durante 2 horas.Depois de se arrefecer até a temperatura ambiente, os materiais voláteis são retirados, sob uma pressão reduzida, dando origem a um óleo viscoso. A slb cromatografia, sobre o gel de silica, dá origem ao P-(3-benziloxicarbonilamino-1-hidroxi-propi1) -P-meti1-fosfinato de etilo, como um óleo viscoso, incolor.
Exemplo 8
Uma mistura de 520 mg (2,6 mmoles) de P-(3-aminopropi1)-P-difluormeti1-fosfinato de etilo e 5 ml de ácido clorídrico a 12M é refluída, durante 3 horas,e, em seguida, é evaporada até a secura. 0 residuo é dissolvido em 5 ml de etanol. A solução, em agitação, adicionam-se, gota a gota e lentamente, 25 ml de epoxipropano, após o que se desenvolve a cristalização espontânea. Os cristais são recollu dos e secos, dando origem ao ácido P-C3-aminopropiU-P-difluor meti1-fosfinico, com o ponto de fusão de 261°.
material de partida pode ser preparado como se segue:
A uma suspensão de 15,8 gramas de hidreto de sódio, em 500 ml de tetrahidrofurano seco, adicionam-se 67 gramas ( 300 mmoles) de P-(1,1-dietoxieti 1 )fosfinato de etilo, gota a gota e lentamente, a um ritmo tal que a temperatura da reacção não exceda 25°. A mistura da reacção é agitada, durante 1 hora, à temperatura ambiente, e é arrefecida até -10°. Em seguida, adicionam-se 77,8 gramas (900 mmoles) de clorodifluormetano. Continua-se a agitação durante mais 2 horas, após o que se adicionam-se 100 ml de água gelada. A mistura da reacção é extraída, por três vezes,com 500 ml de cada vez, de diclorometano. Os extractos são reunidos, são secos sobre o sulfato de magnésio, são filtrados e são evaporados até a secura, dando origem ao P-(2,2-dietoxieti1)-P-difluormeti1-fosfinato de etilo, como um óleo viscoso de R^ = 0,44 (dic 1 orometano/acetato de etilo, na proporção de 9:1).
Uma mistura de 5 ml de etanol seco e 10,9 ml (86,5 mmoles) de trimeti1c1orosi1 ano é adicionada a uma solução de 15 gramas (57,6 mmoles) de P-(2,2-dietoxieti1)-P-difluormetilfosfinato de etilo, em 95 ml de diclorome tano seco. A mistura da reacção é agitada, durante 3 horas, à temperatura ambiente, e, em seguida, é evaporada até a secura, dando origem ao P-difluormetilofosfinato de etilo de Rf=0,l (acetato de etilo).
Dissolvem-se 660 mg (28,8 mmoles) de sódio, em 40 ml de etanol. A solução é arrefecida até -10°, e adicionam-se, com agitação, 8,6 gramas (57,6 mmoles) de P-difluormetilfosfinato de etilo e 3,8 ml (57,6 mmoles) de acetonitrilo. A mistura da reacção é, em seguida, deixada a aquecer-se até a temperatura ambiente, e é agitada, durante mais 17 horas, e em seguida, é ajustada a pH 6, por adição do ácido acético cristalizado. Os solventes são evaporados,e o residuo é dissolvido em diclorometano, é lavado, por duas vezes, com água, é seco sobre o sulfato de magnésio, e é eva-45-
porado até a secura. 0 produto bruto é purificado pela cromatografia, sobre o gel de silica, com o acetato de etilo/ /diclorometano, naproporção de 7:3, como eluente. As parcelas, que contêm o produto desejado, são reunidas e evaporadas até a secura, dando origem ao P-(2-cianoeti1)-P-dif1uormeti1fosfinato de etilo, como um óleo de Rf=0,54 (eluente precedente).
Uma solução de 1,0 grama (5,1 mmoles)de P-(2-cianoeti1)-P-dif1uormeti1-fosfinato de etilo, em 10 ml de etanol seco, é tratada com 4 gramas de amónia liquida e 0,3 grama de níquel de Raney. A mistura da reacção é hidrogenada a 50°, durante 9 horas, a 100 milibares. A mis£ tura da reacção é arrefecida, é filtrada e ê evaporada até a secura. A purificação cromatográfica dá origem ao P-(3-aminopropi1)-P-difluormeti1-fosfinato de etilo, como um óleo incolor de R^= 0,22 (diclorometano/metanol/amónia aquosa, na proporção de 80:19:1).
Exemplo 9 i Uma mistura de 4,53 gramas (30 mmoles) do ácido P-(5-aminopent-3-i1)fosfonoso e 24,21 gramas (150 mmoles) de hexameti1 disi1azano é refluída sob o árgon, ao mesmo tempo que se agita, durante 15 horas. A solução resultante, adicionam-se 15 ml de éter de dimetilo de glicol de dietileno, e continua-se a ebulição durante mais 2 horas. A mistura da reacção é arrefecida até 100°, e 19,38 gramas (150 mmoles) de N-eti1-N,N-diisopropi1-amina se adicionam, durante um periodo superior a 20 minutos. Depois de se arrefecer até 25°, adicionam-se, durante um periodo superior a 20 minutos, 21,29 gramas (15 mmoles) de metiliodeto, mantendo-se a temperatura da reacção a 25°, com arrefecimento externo. A mistura da reacção é agitada, durante 4 dias, e, em
seguida, é arrefecida até 10°. 0 precipitado branco é filtrado. 0 filtrado é evaporado, sob uma pressão reduzida, e o residuo é diluida, com 100 ml de diclorometano, frio, e é extraído, por três vezes, com 50 ml, de cada vez, do ácido clorídrico a 2N. Os extractos são reunidos, são evaporados até a secura, e são co-evaporados por 2 vezes mais, com 50ml, de cada vez, de água, dando origem a um óleo incolor. Este óleo é dissolvido em 50 ml de metanol, adicionam-se-lhe 300ml de óxido de propileno, e a mistura é mantida a 4°, de um dia para o outro, e, em seguida, é evaporada, sob uma pressão i reduzida. 0 produto bruto é purificado pela cromatografia, sobre 150 gramas de Opti-Upk ' 12’ com água, como eluente.
As parcelas, que contêm o produto desejado, são reunidas e são evaporadas sob uma pressão reduzida. 0 residuo sólido é secado, sob uma pressão reduzida, dando origem ao ácido P-(5-aminopent-3-i1)-P-meti1-fosfinico x 0,521^0 (higroscópico).
material de partida pode ser preparado pela maneira que se segue:
Dissolvem-se 2,90 gramas (0,126 mole) de sódio, em 72 ml de etanol. De 0 a +5°, 58,6 gramas (0,3mole) de P-(dietoximeti1)fosfonito de etilo e 42,3 ml (0,3mole) de pent-2-enenitrilo, dissolvidos em 72 ml de etanol, são adicionados, ao mesmo tempo que se agita durante um período de tempo superior a 6 horas. A mistura é, em seguida, deixada a aquecer-se até a temperatura ambiente, e a agitação continua ; durante 16 horas. Adicionam-se, a 10°, 7 ml de ácido acético cristalizado. Em seguida, o solvente é retirado, sob uma pressão reduzida. 0 residuo é dissolvido em acetato de etilo, é lavado, por duas vezes, com água, e é seco sobre o sulfato de sódio. Aa/aporação, no vácuo, dá origem ao produto bruto, como um óleo amarelo. Depois da destilação a 100°/0,01 Torr.obtém-se o P-(4-cíano(but-3-i1)-P-(dietoximeti1)-fosfinato de etilo como um óleo incolor.
73,4 gramas (0,264 mole) de P-(4-cianobut-3-i1)-P-(dietoximeti1)-fosfinato de etilo, em 770 ml de etanol seco, são tratados com 126 gramas de uma solução a 8% de amónia em etanol. Subsequentemente, 15 gramas de níquel de Raney e a mistura resultante são hidrogenados a 45°, sob uma pressão atmosférica. 0 catalisador é, em seguida, filtrado, e o filtrado é concentrado, sob uma pressão reduzida. 0 produto bruto é destilado no vácuo, dando origem ao P-(5-amino -pent-3-i1)-P-(dietoximeti1)-fosfinato de etilo, com o ponto de ebulição de 100°/0,01 Torr.
Uma solução de 61,88 gramas (0,22mole) de P-(5-ani nopent-3-i 1)-P-(d ietox imet i 1)-fosf i nato de etilo, em 220 ml de ácido cloridrico aquoso a 36%, ê aquecida, ao refluxo, durante um periodo de 6 horas. A mistura da reacção ê, em seguida, deixada a arrefecer-se até a temperatura ambiente, é concentrada sob uma pressão reduzida, e é co-evaporada, por três vezes, com parcelas de 10 ml de água. 0 material bruto é dissolvido em 100 ml de metanol, e adicionam-se-Ihe 500 ml de óxido de propileno, ao mesmo tempo que se agita. A mistura é deixada a assentar, de um dia para o outro, a 4°, e o precipitado branco é, em seguida, filtrado e cristalizado novamente em metanol/acetona, dando origem ao ãcido P-(5-aminppent-3-i1)fosforoso higroscópico puro, com o ponto de fusão de 130 a 140°, com decomposição.
Exemplo 10
A uma mistura de 825 mg de diisopropi1aminometi1-poliestireno , em 5 ml de acetonitrilo, adicionam-se 69,4 mg (0,2nmole) de trif1uoracetato de P-(4-amino-1,1,1-trifluor-but-2-i1)-P-meti1-fosfinato de etilo, ao mesmo tempo que se agita a 25°. A esta mistura, adiciona-se 0,09 ml (0,7 mmole) de brometo de trimetilsi1ilo. Depois de se agitar, durante 1 hora, a 25°, a mistura é filtrada, e 299,78 mg
(2 mmoles) de iodeto de sódio e 217,28 mg(2 mmoles) de cloreto de trimeti 1 si1i1 o são adicionados ao filtrado, que ê, em seguida, agitado, durante 16 horas, a 25°. 0 cloreto de sódio precipitado é filtrado, e o filtrado é evaporado, sob uma pres_ são reduzida, até a secura. 0 produto bruto é dissolvido em 2 ml de acetonitrilo. Adicionam-se 15 mg (0,83 mmole) de água, â solução resultante. Depois de se agitar, durante 1 hora, a 25°, a solução é evaporada, sob uma pressão reduzida, até a secura, e ê cromatografada, sobre 50 gramas de Opti-Upv 'Cj2, com o acetonitrilo como eluente, para se retirar uma pequena quantidade do material de partida. Depois de se eluir novameji te com água, as parcelas, que contêm o produto, são reunidas e são evaporadas, sob uma pressão reduzida, dando origem ao iodidrato do ácido P-(4-amino-1,1,1-trif1uorbut-2-i1)-P-meti 1-fosfinico, como um óleo, com o espectro de ^H-NMR de £ = 3,20 partes por milhão(m, 2H), 2,67 partes por milhão (m, ÍH), 2,15 (m, 2H), 1,42 partes por milhão (d,3H).
material de partida pode ser obtido, por exemplo, como se segue:
Uma solução de 2,16 gramas (20 mmoles) do ácido 0-eti1-P-meti1-fosfonoso e 4,05 gramas (40 mmoles) de trieti 1 amina, em 100 ml de tetrahidrofurano seco, é agitada, sob uma atmosfera de árgon a 25°. A esta solução, adicionam-se, a- 25°, 4,35 gramas (40 mmoles) de cloreto de trimeti lsi 1 i lo, durante um período superior a 10 minutos.Um precipitado branco é formado. A mistura da reacção é agitada, a 25°, durante mais 16 horas. Em seguida, 2,42 gramas (20 mmoles) de 4,4,4-trif1uorcrotonitrilo, dissolvidos em 20 ml de tetrahidrofurano seco, são adicionados, a 25°, durante um periodo superior a 10 minutos. A mistura da reacção é refluj_ da, durante 40 horas, éarrefecida até 25°, é derremada em água gelada, e é extraída com o diclorometano. Os extractos são reunidos, são lavados com água, são secos sobre o sulfato de sódio anidro, e são evaporados sob uma pressão reduzida
até a secura. 0 produto bruto é cromatografado, sobre 200 gramas de gel de silica, com o triclorometano como eluente. As parcelas, que contêm o produto, são reunidas e são evaporadas, dando origem ao P-(3-ciano-1,1,1-trif1uor-prop-2-i1)-P-meti1-fosfinato de etilo, como um óleo.
250 mg de óxido de platina são adicionados a uma solução de 458,28 mg (2 mmoles) de P-(3-ciano-1,1 ,1-trif1uor-prop-2-i1)-P-meti1-fosfinato de etilo, dissolvidos em 28 ml de ácido trifluoracético, e a mistura resultajn te ê hidrogenada, a 25° e a 4 bares. 0 catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado até a secura, sob uma pressão reduz_i_ da. 0 praljto bruto resultante é cromatografado, sobre 70 gramas de Opti-Upv ci2’ com 0 aceton*i10 como eluente. As parcelas, que contêm o produto, são reunidas e são evaporadas, sob uma pressão reduzida, dando origem ao trifluoracetato de P-( am i no-1 ,1 ,1-tri fl uor-but-2-i 1)-P-met i 1-fosf inato de etilo, como um óleo.
Exemplo 11 li
A hidrogenação do ácido P-(3-aminopropen-1 -i1)-P-meti1-fosfίnico, levada a efeito pelas técnicas de hidrogenação convencionais, bem conhecidas na técnica, dá origem ao ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfinico, idêntico ao produto obtido no Exemplo 1.
material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue:
Uma solução de 2,7 gramas de P,P-(dimeti1)-metilenobisfosfinato de diisobutilo, em 25 ml de tetrahidrofurano seco, ê adicionada a uma suspensão de 0,23 grama de hidreto de sódio, em 10 ml de tetrahIdrofurano seco,
sob uma atmosfera de gás inerte. A mistura ê agitada, à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de gás inerte, até que a evolução do gás cesse. A mistura é, em seguida, adicionada a uma solução de 1,8 gramas de N-formilmeti1)-fta 1imida , em 25 ml de tetrahidrofurano seco, a 0°, sob uma atmosfera de s gás inerte. A mistura da reacção é deixada a aquecer-se até a temperatura ambiente, e, em seguida, é agitada, durante uma hora, e adiciona-se-lhe 5 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. A mistura ê extraída, por duas vezes,com parcelas de 25 ml de éter de dietilo. Os extractos orgânicos > reunidos são secos sobre o sulfato de magnésio. 0 solvente é retirado, sob uma pressão reduzida, e o residuo resultante é purificado pela cromatografia, sobre o gel de si1ica,empregando-se 5 partes de acetato de etilo e 1 parte de etanol, como eluente. As parcelas, que contêm o produto, são reunidas e concentradas sob uma pressão reduzida, daDdo origem ao
P-(3-fta 1imidopropen-1 -i1)-P-meti1-fosfinato de isobuti1 o , corro □ 1 um óleo viscoso e com o espectro de XP-NMR de ^-=+34,1 partes por milhão (CDC1θ).
Uma solução de 0,72 grama de P-(3-fta 1imidopropen-1 -i1)-P-meti1-fosfinato de isobutilo, em 25 ml de ácido clorídrico aquoso a 36%, ê aquecida, ao refluxo, durante 15 horas. A mistura da reacção ê, em seguida, deixada a arrefecer-se até a temperatura ambiente. Algum material insolúvel ê retirado por filtração, e o filtrado ê concentrado, sob uma pressão reduzida. 0 material bruto re) sultante é co-evaporado, por quatro vezes, com parcelas de ml de água, é dissolvido em 25 ml de etanol, e é tratado com 1 a 2 ml de óxido de propileno. 0 sólido precipitado é retirado por filtração e ê purificado pela cromatografia, sobre a resina de Dowex 50W X2, com água como eluente. As parcelas, que contêm o produto desejado, são reunidas e são evaporadas, e o solido resultante é seco, dando origem ao ácido P-(3-aminopropen-1 -i1)-P-meti1-fosfinico , com o ponto de fusão de 209 a 213° e com o espectro de ^^P-NMR dej =+30,4
partes por milhão (D20).
Exerplo 12
Por uma maneira análoga à descrita em qualquer um dos Exemplos 1 a 11, também os compostos, que se seguem, podem ser produzidos:
Acido P-(3-aminopropi1)-P-fluormeti1-fosfinico e
Acido P-(3-aminopropil)-P-trifluormetil-fosfinico.
Exemplo 13
Os comprimidos, contendo cada um 75 mg do ingrediente activo, por exemplo, o ácido P-(3-amino-2-oxo-propi1)-P-meti1-fosfinico, podem ser produzidos pela maneira que se segue:
Elementos componentes de 1.000 comprimidos:
| Ingrediente activo | 75,0 gramas |
| Lactose | 268,5 gramas |
| Fécula de milho | 22,5 gramas |
| Glicol de polietileno 6.000 | 5,0 gramas |
| Talco | 15,0 gramas |
| Estearato de magnésio | 4,0 gramas |
Agua desmineralizada a necessária
Preparação:
: .)
Os ingredientes sólidos, são, primeiramente, forçados a passar através de uma peneira de malha de 0,6 mm de largura. Em seguida, o ingrediente activo, a lactose, o talco, o estearato de magnésio e metade da fécula são misturados, homogeneamente. A outra metade da fécula é suspensa em 65 ml de água, e esta suspensão é adicionada a uma solução a ferver ao glicol de polietileno em 260 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas, e o conjunto é misturado e é granulado, se necessário com a adição de água. 0 granulado é seco, de um dia para o outro, a 35°, é forçado a passar através de uma peneira de
1,2 mm de largura de malha, e é comprimido em comprimidos de cerca de 10 mm de diâmetro, que são côncavos em ambos os lados e têm uma ranhura para a fractura, no lado superior.
Exemplo 14
Os comprimidos, que contêm cada um 10 mg do ingrediente activo, por exemplo, o ácido P-(3-amino-2-oxo-propi1)-P-(meti1)-fosfinico, podem ser preparados pela maneira que se segue:
Elementos componentes de 1,000 comprimidos:
| Ingrediente activo | 10,0 | gramas |
| Lactose | 25,0 | gramas |
| Fécula de milho | 308,5 | gramas |
| Glicol de polietileno 6.000 | 32,5 | gramas |
| Talco | 10,0 | gramas |
| Estearato de magnésio | 15,0 | gramas |
Agua desmineralizada a necessária
Preparação:
Os ingredientes sólidos, são, primeiramente, forçados a passar através de uma peneira de malha de 0,6 mm de largura. Em seguida, o ingrediente activo, a lactose, o talco, o estearato de magnésio e metade da fécula são misturados, homogeneamente. A outra metade da fécula é suspensa em 65 ml de água, e esta suspensão é adicionada a uma solução a ferver do glícol de polietileno, em 260 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas, e o conjunto é misturado e é granulado, se necessário, com a adição de água. 0 granulado é seco, de uma dia para o outro, a 35°, é forçado a passar através de uma peneira de
1,2 mm de largura de malha, e é comprimido em comprimidos de cerca de 10 mm de diâmetro, que são côncavos em ambos os lados e têm uma ranhura para a fractura, no lado superior.
Exemplo 15
Cápsulas de gelatina, enchidas a seco, contendo cada uma 150 mg do ingrediente activo, por exemplo o ácido P-(3-amino-2-oxo-propi1)-P-meti1-fosfinico , podem ser preparadas pela maneira que se segue:
Elementos componentes de 1.000 cápsulas:
| Ingrediente activo | 150,0 gramas |
| Celulose microcristalina | 30,0 gramas |
| Sulfato de laurilo de sódio | 2,0 gramas |
| Estearato de magnésio | 8,0 gramas |
sulfato de laurilo de sódio é adicionado ao ingrediente activo liofilizado, atratfés de uma pereira de malha de 0,2 mm de largura, e estes dois componentes são misturados, intimamente, durante 10 minutos. A
-54celulose microcristalina é, em seguida, adicionada através de uma penira de malha de 0,9 mm de largura, e a mistura é, novamente, misturada, intimamente, durante 10 minutos. Finalmente, o estearato de magnésio é adicionado, através de uma peneira de 0,8 mm delargura.e, depois de ser misturada durante mais 3 minutos, a mistura é introduzida em cápsulas de gelatina, enchidas a seco, de dimensão 0 (alongadas), em parcelas de 390 mm.
Exemplo 16
Uma solução de uma injecção, ou de uma infusão, a 0,2%, do ingrediente activo, por exemplo, do ácido P-(3-amino-2-oxo-propi1)-P-meti1-fosfinico, pode ser preparada pela maneira que se segue:
Elementos componentes de 2.500 ml:
Ingrediente activo Cloreto de sódio Tampão de fosfato de pH 7,4 Agua desmineralizada
| 5,0 gramas | ||
| 22,5 | gramas | |
| 300,0 | gramas | |
| até | 2500,0 | ml |
ingrediente activo e o cloreto de sódio são dissolvidos em 1.000 ml de água e são filtrados através de um microfiltro. A solução do tampão é adicionada, e, em seguida, a água é adicionada, para se obter um volume de 2.500 ml. Para a preparação de modalidades de doses unitárias, as quantidades de 1,0, ou 2,5 ml são introduzidas em ampolas de vidro, contendo cada uma 2,0 ou 5,0 mg do ingrediente activo, respectivamente.
Claims (19)
- REIVINDICAÇOES l3. - Processo, para a de ácidos aminoalquilfosfinicos P-substituidos, da preparação fórmu1 aNH2 (I).em que R designa um grupo metilo, facultativamente fluorado, Rj designa o hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou um grupo metilo fluorado, e e designam hidrogénio, ou R2 designa hidroxi, alcoxi inferior ou halogénio, e Rg designa hidrogénio, ou R2 e Rg, em conjunto, representam um grupo oxo, com a excepção do ácido P-(3-amino-2-oxo-propi1 )-P-meti1-fosfinico e do ácido P-(3-amino-2-hidroxi-propi1)-P-meti1-fosfinico racémico, ou de um seu sal, com a excepção de sais de metais alcalinos e do sal de amónio do ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfinico , e para a preparação dos seus sais, caracterizado pora) num composto de fórmulaR4O R3 (II),V em que R, Rp R2 e tên os significados dados anteriormente,Z é -NH^ e R^ é um grupo protector de hidroxi R^_ ou, quando R é metilo e Rp R2 ® R-j são hidrogénio, R4 é um ião de um metal alcalino ou de amónio R , ou Z é um grupo amino protegido ou latente Ζθ, e R4 é hidrogénio ou um grupo protector de hidroxiR , e em que um grupo carbonilo formado por R e R , em 5 2 3 conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados pode, também, encontrar-se presente numa forma protegida
temporariamente, qualquer grupo Rç. ou R6 é substituído por hidrogénio, e/ou qualquer grupo R^ ou R 6 é substituído por hidrogénio, e/ou qualquer grupo Ζθ é transformado em -NH2 e/ou, se R e R„ 2 3 em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo carbonilo protegido, tal grupo de protecção ser retirado; oub) num composto de fórmulaHOR2 r3-X (HD,R.em que R, R , R^ e R^ têm os significados dados anteriormente, e X é um grupo capaz de ser transformado no grupo de fórmula -CH^-NH^(Ia), o grupo X é transformado no grupo; ouc) um composto de fórmula I' sendo idêntico a um composto correspondente de fórmula I independentemente de ter uma ou mais, ligação(ões) múltipla(s) de carbono-carbono, ser reduzido para produzir um composto de fórmula I, em que R tem o significado anteriormente, R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou metilo fluorado, e R e R são hidrogénio, e, se for deseja-57- do, um coiposto resultante ser transformado num outro composto de fórmula I, uma mistura de isómeros ser separada nos isómeros individuais, e/ou um sal resultante de isómeros ser separada nos isómeros individuais, e/ou um sal resultante obtido neste processo ser transformado no composto livre da fórmula . I ou num outro sal e/ou, se for desejado, um composto livre resultante da fórmula I ser transformado num sal, para corres^ ponder à definição precedente. - 25. - Processo, de acordo com a i reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, em que R designa metilo, fluormetilo, difluorometllo ou trif luorometilo, Rj designa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, fluormetilo, difluorometilo ou trifluorometilo, e R2 e Rg designam hidrogénio, ou R2 designa hidroxi, alcoxi inferior ou halogénio, e Rg designa hidrogénio, ou R2 e Rg em conjunto representam oxo, com a excepção do ácido P-(3-amino-2-oxo-propi1)-P-meti 1 -f osf i n i co e do ácido P-(3-amino-2-hidroxi-propi1)-P-meti1-fosfinico racémico, ou um seu sal com a excepção dos sais de metais alcalinos e do sal de amónio do ácido P-(3-aminopropil)-P-metil-fosfinico.i
- 3S. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, em que R designa metilo, fluormetilo, difluorometilo ou trifluorometilo, Rj designa hidrogénio ou alquilo ) C1“C45 R2 designa 0 hidrogénio ou hidroxi, e Rg designa hidrogénio, ou R2 e Rg em conjunto representam um oxo, com a excepção do ãcido P-(3-amino-2-oxo-propi1)-P-meti1-fosfinico e do ácido P-( 3-am i ηο-2-h i drox i-prop i 1)-P-met i 1-f osf i n i co racé mico, ou um seu sal com a excepção de sais de metais alcalinos e do sal de amónio do ácido P-( 3-ami nopropi 1)-P-met i 1-fos_ finico.
- 4δ. - Processo, de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R designa metilo, Rj é hidrogénio, e em que R2 representa hidrogénio ou hidroxi e Rg é hidrogénio ou R2 e R^ em conjunto representam um oxo, com a excepção do ácido P-(3-amino-2-oxo-propi1)-P-meti1-fosfinico , com a condição de que, quando R2 designa hidroxi, o átomo C ao qual está ligado tem a configuração 5, na forma livre ou na forma de um sal de adição de ácidos.
- 55. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R designa metilo, fluormetilo, difluorometilo ou trifluorometilo, Rj designa hidroxi e R2 e R^ são hidrogénio, ou um seu sal.
- 6?. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfinico, na forma livre.
- 75. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido P-Z*3-amino) -2(R)-hidroxi-propiIJ-P-meti1-fosfinico, ou um seu sal de adição de ácidos ou um seu sal de bases.
- 8-. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido P-/3-amino-2(S)-hidroxi-propilJ-P-meti1-fosfinico, ou um seu sal de adi ção de ácidos ou um seu sal de bases.
- 9S. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido P-(l-aminopent-3-i1 )-P-meti 1-fosfinico, ou um seu sal de adição de ácidos, ou de bases.
- 10s. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido P-(4-amino-1,1,1-trifluor-but-2-i1)-P-meti1-fosfinico, ou um seu sal de adição de ácidos, ou de bases.
- 11a. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido P-(3-aminopropi1)-P-f1uorometi1-fosfinico, ou um seu sal de adição de ácidos, ou de bases .125. _ Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido P-(3-aminopropi1)-P-difluorometi1-fosfinico, ou um seu sal de adição de ácidos, ou de bases.
- 13a. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido P-(3-aminopropi1)-P-trifluorometi1-fosfinico, ou um seu sal de adição de ácidos, ou de bases.
- 14a. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um sal de adição de ácidos, ou de bases do ácido P-(3-amino-2-oxopropi1 )-P-meti 1-fosfinico.
- 15a. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido P-(4-aminobut-2-i1)-P-metilfosfinico, ou um seu sal de adição de ácidos, ou bases.
- 16a. _ Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido Ρ-3-amj no-1-hidroxi-propi1)-P-meti1-fosfinico, ou um seu sal de adição de ácidos, ou de bases.
- 17®. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizada por se misturar um ácido aminoa 1qui1fosfinico P-substituido, da fórmula em que R designa um grupo metilo, facultativamente fluorado,Rj designa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou um grupo de metilo fluorado, e R2 e R3 designam hidrogénio ou R2 designa hidroxi, alcoxi inferior ou halogénio, e R^ ê hidrogénio, ou R2 e R3 em conjunto representam um grupo oxo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparados de acordo com as reivindicações anteriores, com excipientes farmacêuticos convencionais.
- 18®. - Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se misturar o ácido P-(3-aminopropi1)-P-meti1-fosfinico, na forma livre, ou na forma de um seu sal de metais alcalinos farmaceuticamente aceitável, ou de um seu sal de amónio farmaceuticamente aceitável, preparado de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, com excipientes farmaceuticamente convencionais.
- 19®. - Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se misturar o ácido P-£3-amino-2-hidroxi-propi lJ-P-meti1-fosfinico, na forma livre, ou na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, com excipieni-61tes farmacêuticos convencionais.
- 205 . - Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se misturar o ácido P-(3-amino-2-oxo-propi1)-P-meti1-fosfinico, na forma livre, ou na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, com excipientes farmacêuticos convencionais.
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