FI94416C - Menetelmä substituoitujen aminoalkyylifosfiinihappojen valmistamiseksi - Google Patents

Description

- 94416

Menetelmä substituoitujen aminoalkyylifosfiinihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av substi-tuerade aminoalkylfosfinsyror Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan O R, r3 HO\" 1/

Rl mukaisten P-substituoitujen aminoalkyylifosfiinihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee mahdollisesti fluorattua metyyli ryhmää, Rj^ merkitsee vetyä, alempialkyyliä, alempialkoksia, hydroksia, halogeenia tai fluorattua metyyliryhmää ja R2 ja R3 merkitsevät vetyä tai R2 merkitsee hydroksia, alempialkoksia tai halogeenia ja R3 on vety tai R2 ja R3 merkitsevät yhdessä oksoryhmää, lukuunottamatta P-(3-amino-2-okso-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappoa ja raseemista P-(3-amino-2-hyd-roksi-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappoa ja lukuunottamatta P-(3-aminopropyyli)-P-metyyli-fosfiinihapon alkalime-tallisuoloja ja ammoniumsuolaa.

Fluorattu metyyli merkitsee fluori-, difluori- tai tri-fluorimetyyliä.

Keksinnön puitteissa "alemmilla" ryhmillä ja yhdisteillä tarkoitetaan esimerkiksi sellaisia, joissa on korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia. Samoin yleisillä käsitteillä on seuraavat merkitykset:

Alempialkyyli on esimerkiksi C1-C4-alkyyli, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli tai n-butyyli, samoin isopropyyli, iso- 2 - 94416 butyyli, sekundaarinen butyyli tai tertiaarinen butyyli, mutta se voi olla myös C5-C7-alkyyliryhmä, s.o. pentyyli-, heksyyli- tai heptyyliryhmä.

Alempialkoksi on esimerkiksi C1-C4-alkoksi, kuten metoksi, etoksi, n-propoksi tai n-butoksi, samoin isopropoksi, iso-butoksi, sekundaarinen butoksi tai tertiaarinen butoksi, mutta se voi olla myös C5-C7-alkoksiryhmä, s.o. pentoksi-, heksoksi- tai heptoksiryhmä.

Halogeeni on esimerkiksi järjestysluvultaan korkeintaan 35 oleva halogeeni, kuten fluori, kloori tai mahdollisesti myös bromi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan amfoteerisia ja ne voivat esiintyä sisäisten suolojen muodossa. Ne voivat muodostaa myös happoadditiosuoloja tai emässuoloja. Tällaisia suoloja ovat etenkin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat samoin kuin farmaseuttisesti hyväksyttävät emässuolat. Sopivia happoja happoaddi-tiosuolojen muodostamiseksi ovat esimerkiksi mineraaliha-pot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki- tai fosforihap-po, tai orgaaniset hapot, kuten sulfonihapot, esim. bent-seenisulfoni-, p-tolueenisulfoni- tai metaanisulfonihappo, tai karboksyylihapot, esim. etikka-, maito-, palmitiini-, steariini-, omena-, maleiini-, fumaari-, viini-, askorbii-ni- tai sitruunahappo. Kaavan I mukaisten yhdisteiden emässuoloja ovat esimerkiksi alkalimetallisuolat, esim. natrium- tai kaliumsuolat, tai maa-alkalimetallisuolat, esim. kalsium- tai magnesiumsuolat, samoin kuin ammonium-suolat, kuten sellaiset, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten amiinien, esim. dietyyliamiinin, di-(2-hydroksietyyli)-amiinin tai tri-(2-hydroksietyyli)amiinin kanssa.

Riippuen asymmetristen hiiliatomien läsnäolosta kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla isomeerien seosten, etenkin 3 - 94416 rasemaattien muodossa tai puhtaiden isomeerien, etenkin optisten antipodien muodossa.

Edellä erotuslausumalla poissuljetut yhdisteet ovat sinänsä tunnettuja. Ne ovat kuitenkin uusia farmaseuttisina aineina. Etenkin, vaikka P-(3aminopropyyli)-P-metyyli-fos-fiinihappo on sinänsä uusi, sen natriumsuola on esitetty julkaisussa DE-OLS 2032712 [Chem. Abstracts 76, 72656 k (1972)]. Tässä viitejulkaisussa P-(3-aminopropyyli)-P-me-tyyli-fosfiinihapon natrium- ja ammoniumsuoloja on käytetty välituotteina palamista ehkäisevien tai pinta-aktiivis-ten aineiden valmistamiseksi. Julkaisussa DE-OLS 2032712 ei ole ehdotettu, että P-(3-aminopropyyli)-P-metyyli-fos-fiinihapolla tai sen suoloilla saattaisi olla mitään farmaseuttista aktiivisuutta. P-(3-amino-2-hydroksi-propyy-li)-P-metyyli-fosfiinihappo on esitetty sen rasemaattimuo-dossa J. G. Dingwallin artikkelissa "Phosphorus and Sulphur", Voi. lii, s. 353 - 356 (1983). Dingwallin artikkelissa ei ole esitetty tälle yhdisteelle mitään suoraa käyttöä. P-(3-amino-2-oksopropyyli)-P-metyyli-fosfiini-happo on esitetty Natchevin artikkelissa julkaisussa Tetrahedron, Voi. 44/20, s. 6455 - 6463 (1988). Natchevin mukaisesti P-(3-amino-2-okso-propyyli)-P-metyyli-fosfiini-hapolla on herbisidinen aktiivisuus. P-(3-aminopropyyli)-P-metyyli-fosfiinihapon vapaa muoto ja P-(3-amino-2-hyd-roksi-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihapon enantiomeerit ovat uusia ja siten ne muodostavat tämän keksinnön osan.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan hyvin voimakkaat affiniteetit GABAB-reseptoripaikkojen , suhteen inhibitoristen konsentraatioiden ollessa alhaisel la nanomolaarisella alueella. Etenkin ne ovat erittäin tehokkaita GABAB-agonisteja, mikä voidaan osoittaa in vitro esimerkiksi siten, että ne tehostavat alhaisella nanomolaarisella alueella adenylaattisyklaasin stimulointia noradrenaliinilla rotan aivokuoren leikkeissä. In vivo kek 4 - 94416 sinnön mukaisilla yhdisteillä on tunnetun GABAg-agonistin, p-(aminometyyli)-p-kloorihydrokanelihapon (baklofeeni) mukaisesti lihaksia relaksovia aktiivisuuksia, kuten voidaan osoittaa hiiressä ja rotassa esimerkiksi rotarod-testin avulla. Niillä on myös analgeettisia aktiivisuuksia, kuten voidaan osoittaa hiiren fenyyli-p-bentsokinoni-väänteleh-timissyndroomassa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lihaksia re-laksoivina aineina, etenkin selkärankaspastisuudessa, multippeliskleroosissa ja aivohalvauksessa, ja antispastisina ja analgeettisina aineina kolmoishermoneuralgiassa ja huumeiden vieroitusoireissa.

Keksinnön esimerkkiyhdisteiden on todettu olevan paljon tehokkaampia kuin baklofeeni rotarod-testissä ja niillä on paljon pidempi vaikutuksen kesto. Siten P-(3-aminopropyy-li)-P-metyyli-fosfiinihapon inhibitorisen annoksen ID^q on todettu olevan rotassa yli 20 kertaa alhaisempi oraalisen käytön jälkeen ja yli 30 kertaa alhaisempi intraperito-neaalisen käytön jälkeen kuin baklofeenin ID5Q-annos. Samoin hiiressä P-(3-aminopropyyli)-P-metyyli-fosfiinihapon ID50 oli yli 9 kertaa alhaisempi oraalisen käytön jälkeen ja 50 kertaa alhaisempi intraperitoneaalisen käytön jälkeen kuin baklofeenin ID5q. Vaikutuksen todettiin kestävän ' n. 3 kertaa pidempään molemmissa lajeissa kuin baklofeenin vaikutuksen. Toisaalta tunnettu GABAB-agonisti, 3-amino-propyylifosfiinihappo oli inaktiivinen kummassakin lajissa jopa hyvin korkeina annoksina.

Tämän keksinnön esimerkkiyhdisteiden todettiin olevan paljon aktiivisempia kuin baklofeenin myös hiiren fenyyli-p-bentsokinoni-vääntelehtimissyndroomassa. Esimerkiksi P-(3-aminopropyyli)-P-metyyli-fosfiinihapon ID50-arvoksi osoitettiin 0,02 mg/kg s.c., joka oli n. 100 kertaa alhaisempi kuin baklofeenin ID^Q-arvo (1,86 mg/kg s.c.).

5 . 94416

Edellä esitettyjen edullisten ominaisuuksien ansiosta tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin arvokkaita erityisiä terapeuttisia aineita nisäkkäille, mukaanlukien ihmiselle.

Keksinnön kohteena ovat ensisijassa kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee metyyliä, fluorimetyyliä, di-fluorimetyyliä tai trifluorimetyyliä, merkitsee vetyä, alempialkyyliä, alempialkoksia, hydroksia, halogeenia, fluorimetyyliä, difluorimetyyliä tai trifluorimetyyliä ja R2 ja R3 merkitsevät vetyä tai R2 merkitsee hydroksia, alempialkoksia tai halogeenia ja merkitsee vetyä tai R2 ja R3 merkitsevät yhdessä oksoa, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, joita voidaan käyttää menetelmässä ihmisen tai eläimen hoitamiseksi, näitä yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ja kaavan I mukaiset yhdisteet sinänsä lukuunottamatta P-(3-amino-2-okso-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappoa ja raseemista P-(3-amino-2-hydroksi-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappoa, ja niiden suolat lukuunottamatta P-(3-aminopropyyli)-P-me-tyyli-fosfiinihapon aikaiimetallisuoloja ja ammoniumsuolaa sekä menetelmä näiden valmistamiseksi.

Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee metyyliä, fluorimetyyliä, difluorimetyyliä tai trifluorimetyyliä, Rx merkitsee vetyä tai C1-C4-alkyyliä, kuten metyyliä tai etyyliä, R2 merkitsee vetyä tai hydroksia ja R3 merkitsee vetyä tai r2 ja R3 merkitsevät yhdessä oksoa, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joita voidaan käyttää ihmisen tai eläimen hoitamiseksi, näitä yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ja kaavan I mukaiset yhdisteet sinänsä lukuunottamatta P-(3-amino-2-okso-propyyli)-P-me-tyyli-fosfiinihappoa ja raseemista P-(3-amino-2-hydroksi-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappoa, ja niiden suolat lukuunottamatta P-(3-aminopropyyli)-P-metyyli-fosfiinihapon 6 -94416 alkalimetallisuoloja ja ammoniumsuolaa, samoin kuin menetelmä näiden valmistamiseksi.

Keksinnön kohteena ovat myös kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa yhdisteissä R merkitsee metyyliä, fluorimetyyliä, difluorimetyyliä tai trifluorimetyyliä, R1 merkitsee hydroksia ja R2 ja R3 merkitsevät vetyä.

Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet vapaassa muodossa, joissa R merkitsee metyyliä, R^ on vety ja joissa R2 merkitsee vetyä tai hydroksia ja R3 on vety tai R2 ja R3 merkitsevät yhdessä oksoa, lukuunottamatta P-(3-amino-2okso-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappoa, edellyttäen, että kun R2 merkitsee hydroksia, C-atomilla, johon se on kiinnittynyt, on S-konfiguraatio, näitä yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ja menetelmä niiden valmistamiseksi.

Keksinnön kohteena ovat erityisesti esimerkeissä esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi ja/tai niiden käyttö.

Keksinnön kohteena ovat aivan erityisesti P-(3-aminopro-pyyli)-P-metyyli-fosfiinihappo ja P-[3-amino-2(S)-hydrok-si-propyyli]-P-metyyli-fosfiinihappo vapaassa muodossa ja niitä tai P(3-amino-2-okso-propyyli)-P-metyyli-fosfiiniha-pon vapaata muotoa sisältävät farmaseuttiset koostumukset.

Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joka on tunnettu siitä, että a) kaavan 7 - 94416 V3

(ID

Ri mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R, R^ R2 ja R3 on edellä esitetyt merkitykset, Z on -NH2 ja R4 on hydroksi-suojaryhmä R5 tai kun R on metyyli ja R2, R2 ja R3 merkitsevät vetyä, R4 on alkalimetalli- tai ammoniumioni Rg, tai Z on suojattu tai latentti aminoryhmä ZQ ja R4 on vety tai hydroksisuojaryhmä R5 ja jossa karbonyyliryhmä, joka on muodostettu tähteillä R2 ja R3 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, voi esiintyä myös tilapäisesti suojatussa muodossa, korvataan ryhmä Rg tai Rg vedyllä ja/tai muunnetaan ryhmä ZQ ryhmäksi -NH2 ja/tai, jos R2 ja r3 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat suojatun karbonyyliryhmä, poistetaan tällainen suojaryhmä, tai b) kaavan 0 R2 r3 H0\" \/

Ri mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R, Rj_, R2 ja R3 on edellä esitetyt merkitykset ja X on ryhmä, joka voidaan muuntaa kaavan -CH2-NH2 (Ia) mukaiseksi ryhmäksi, muunnetaan ryhmä X täksi ryhmäksi, tai c) kaavan 1' mukainen yhdiste, joka on identtinen vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa sillä erotuksella, että siinä on yksi tai useampi moninkertainen hiili-hiili-sidos, pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen valmista- β - 94416 miseksi, jossa tähteellä R on edellä esitetty merkitys, merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai fluorattua metyyliä ja R2 ja R3 merkitsevät vetyä, ja haluttaessa saatava yhdiste muunnetaan joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, saatava isomeerien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi ja/tai tässä menetelmässä saatu suola muunnetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatava vapaa kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan suolaksi yllä esitetyn määritelmän mukaisesti.

Suojattuja hydroksiryhmiä, kuten ryhmät -0R5 kaavan II mukaisissa lähtöaineissa, ovat esimerkiksi eetteröidyt hyd-roksiryhmät, kuten hydroksiryhmät, jotka on eetteröity alifaattisella, sykloalifaattisella tai aralifaattisella alkoholilla, esim. (^-C-j-alkanolilla, C^-C-j-alkanoyyliok-si-Cj^-C-y-alkanolilla, sykloalkanolilla tai C1-C7-alkano-lilla, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella mahdollisesti substituoidulla fenyyliryhmällä, tai hydroksiryhmät, jotka on eetteröity alifaattisella silanolilla, esim. tri-C^C^-alkyylisilanolilla. Ryhminä R5O- ovat etenkin edullisia C^-Cy-alkoksi, esim. C1-C4-alkoksi, mono- tai dife-nyyli-C^-C-j-alkoksi, esim. 1-fenyyli- tai 1,1-fenyyli-Ci~C4-alkoksi ja tri-alempialkyylisilyylioksi, esim. tri-ci-C4-alkyyli-, kuten trimetyylisilyylioksi.

Suojattuja aminoryhmiä, kuten ryhmät Zq kaavan II mukaisissa lähtöaineissa, ovat esimerkiksi asyyliaminoryhmät, kuten Cj^-C-y-alkanoyyliamino, esim. asetyyliamino, tai ftaali-imido, C^-Cy-alkoksikarbonyyliaminoryhmät, jotka ovat substituoimattomia tai fenyylillä substituoituja, esim. bentsyylioksikarbonyyliamino tai tert-butoksikarbo-nyyliamino, tai l-aryyli-C^-C-j-alkyyliaminoryhmät, esim. bentsyyliamino, tai silyloidut aminoryhmät, kuten tri-C^-C-j-alkyylisilyyamino tai etenkin bis (tri-C1-C7-alkyy-lisilyyli)amino, esim. bis(trimetyylisilyyli)amino. Latentti aminoryhmä Z0 voi olla esim. nitro tai atsido.

9 - 94416

Edullisia kaavan II mukaisia yhdisteitä ovat kaavan R'50\° V3 r/P\^\^NH2 dia)

Rl mukaiset yhdisteet, joissa R5' merkitsee hydroksi-suoja-ryhmää, esimerkiksi C^-C^-alkyyliä tai C^-C^-alkyyliä, joka on substituoitu C^-C-j-alkanoyylioksilla tai yhdellä tai kahdella mahdollisesti substituoidulla fenyyliryhmällä, kuten 1-(C2“C7-alkanoyylioksi)-C1-C4-alkyyliä, esim. piva-loyylioksimetyyliä, tai 1-fenyyli- tai 1,l-fenyyli-C1-C4-alkyyliä, esim. bentsyyliä, tai kaavan O Rt R-3

RVK- V

Rl mukaiset yhdisteet, joissa R5" merkitsee hydroksi-suoja-ryhmää, esimerkiksi C^-C^-alkyyliä tai Cj-C^-alkyyliä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella mahdollisesti substituoidulla fenyyliryhmällä, kuten 1-fenyyli- tai 1,1-difenyyli-C^-C^-alkyyliä, esim. bentsyyliä, tai silyyli-ryhmää, kuten tri-C^-C^-alkyylisilyyliä, esim. trimetyyli-silyyliä, ja Zg' merkitsee esimerkiksi C^-C-j-alkanoyyli-aminoa, esim. asetyyliaminoa, ftaali-imidoa tai bis(silyy-li)aminoa, kuten bisftri-C^-C^-alkyylisilyyliiaminoa, esim. bis(trimetyylisilyyli)aminoa, tai kaavan 10 - 94416 o r2 r3 X p X z„ R 0 aie)

Ri mukaiset yhdisteet, joissa Zq" merkitsee esimerkiksi C^Cy-alkanoyyliaminoa, esim. asetyyliaminoa, C1-C4-alkoksikar-bonyyliaminoa, esim. tert-butokslkarbonyyliaminoa, tai fe-nyyli-C1-C4-alkoksi-tert-butoksikarbonyyliaminoa tai fe-nyyli-C^-C^-alkoksikarbonyyliaminoa, tai kaavan

Λ O

R<Ov n j: P NH2 (nd) CH^ mukaiset yhdisteet, joissa Rg merkitsee alkalimetalli- tai ammonium ioni a, ja joissa kaavoissa Ha, Hb ja Ile tähteillä R, R1( R2 ja R3 on edellä esitetyt merkitykset.

Suojaryhmän R5, R5‘ tai R5" korvaaminen kaavan II, Ha tai Hb mukaisissa yhdisteissä vedyllä voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla nukleofiilisellä reagenssilla, kuten alkalimetallihydroksidilla, esim. natrium- tai litium-hydroksidlla, alkalimetallihalidilla, etenkin bromidilla tai jodidilla, kuten litiumbromidilla tai natriumjodidil-la, tiourealla tai alkalimetallitiofenolaatilla, kuten natriumtiofenolaatilla. Korvausreaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimen läsnäollessa ja tarvittaessa jäähdyttäen tai kuumentaen, suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä.

Kun R5, R5' tai R5" merkitsee C^-C^-alkyyliä, joka on substituoitu 1-asemassa yhdellä tai kahdella fenyyliryh-mällä, so. esim. bentsyyliä, tällaisen ryhmän korvaaminen n - 94416 kaavan II, Ha tai Hb mukaisissa yhdisteissä vedyllä voidaan suorittaa hydraamalla metallisen hydrauskatalysaatto-rin läsnäollessa tai jollakin muulla sopivalla menetelmällä.

Vaihtoehtoisesti suojaryhmä, esim. silyyliryhmä R5 tai R5" kaavan II tai Hb mukaisissa yhdisteissä, alkyyliryh-mä Rg, Rg' tai Rg" kaavan II, Ha tai Hb mukaisissa yhdisteissä tai alkalimetalli- tai ammoniumioni Rg kaavan II tai Ild mukaisissa yhdisteissä voidaan korvata vedyllä käsittelemällä hapolla hydrolyyttisissä olosuhteissa, etenkin mineraalihapolla, kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloorivetyhapolla, jota käytetään laimennetussa tai konsentroidussa vesipitoisessa muodossa, tai käsittelemällä orgaanisella silyylihalidilla, kuten trimetyylisilyylijo-didilla tai -bromidilla ja hydrolysoimalla tarvittaessa. Reaktio suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, esim. kuumentaen reaktioseosta palautusjäähdyttäen ja tarvittaessa käyttämällä orgaanista laimenninta, suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä.

Suojatut aminoryhmät ZQ, Zq' tai Zq" kaavan II, Hb tai Ile mukaisissa yhdisteissä tai latentit aminoryhmät Zq kaavan II mukaisissa yhdisteissä voidaan muuntaa vapaaksi aminoksi tunnettujen menetelmien mukaisesti, jotka valitaan aminoksi muunnettavan suojatun tai latentin aminoryh-män ominaisuuksien mukaisesti, kuten solvolyyttisillä tai hydrausmenetelmillä, esimerkiksi hydrolyysillä hapon tai emäksen läsnäollessa, asidolyysillä, esim. käsittelemällä trifluorietikkahapolla, käsittelemällä hydratsiinilla tai hydraamalla metallisen hydrauskatalysaattorin läsnäollessa tai jollakin muulla sopivalla menetelmällä.

Ryhmistä riippuen korvaus- ja muuntoreaktiot voidaan suorittaa missä tahansa järjestyksessä tai samanaikaisesti sinänsä hyvin tunnetuilla menetelmillä.

i2 - 94416

On edullista muuntaa kaikki suojaryhmät, jolloin Rg, 1*5', r5" tai Rg muunnetaan vedyksi, karbonyyliryhmä, joka on muodostettu tähteillä R2 ja R3 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, ja joka on suojatussa muodossa, muunnetaan karbonyyliryhmäksi ja ZQ, Zq' tai Zq" muunnetaan ryhmäksi -NH2 yhdessä ainoassa vaiheessa käsittelemällä hapolla, edullisesti halogeenivetyhapolla, etenkin kloorivetyhapolla hydrolyyttisissä olosuhteissa.

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa eri menetelmillä, esimerkiksi myöhemmin määriteltävässä kaavassa V esiintyvän ryhmän X' luonteen mukaisesti esim. saattamalla kaavan

O

r40^ H

H (IV)

R

mukainen yhdiste, jossa tähteillä R ja R4 on edellä esitetyt merkitykset, reagoimaan emäksisen katalysaattorin läsnäollessa tai vapaita radikaaleja muodostavien aineiden läsnäollessa kaavan R’2 Y^x· w

H

mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rj^' on vety, alempialkyy-li tai fluorattu metyyli, R2' merkitsee vetyä tai alempi-alkoksia ja X' on ryhmä X, joka voidaan muuntaa ryhmäksi ·· Ia, tai se on ryhmä -CH2-Zq (Via), jossa tähteellä ZQ on edellä esitetty merkitys, kaavan i3 . 94416 H R*2 ra4 1 R" (VI) R’i mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa tähteillä R, R1'' r2'' r4 3a x' on edellä esitetyt merkitykset, ja joka yhdiste VI silloin, kun X' on ryhmä Vila, on identtinen yhdisteen II kanssa, jossa on R1' , R2 on R2', R3 on vety ja z on Z0, ja sitten, mikäli on valmistettava yhdiste II, jossa Z on amino, R^ on R1', R2 on R2' ja R3 on vety, muunnetaan ryhmä X', joka on ryhmä X, kaavan Ia mukaiseksi ryhmäksi.

Ryhmä X on ensisijassa syano, mutta se voi merkitä myös karbamoyyliä tai kaavan -CHsy mukaista ryhmää, jossa Y on vapaa tai funktionaalisesti muunnettu oksoryhmä, kuten vastaava asetaali- tai tioasetaaliryhmä mukaanlukien vastaava syklinen ryhmä.

Kun kaavan V mukaisessa yhdisteessä X' on syano tai karba-moyyli, silloin voidaan käyttää emäksistä katalysaattoria tai vapaan radikaalin muodostavaa katalysaattoria. Kuitenkin, kun kaavan V mukaisissa yhdisteissä X' on esim. kaavan -CH2-Zq tai -CH=Y mukainen tähde, silloin tarvitaan vapaan radikaalin muodostavaa katalysaattoria.

Ensimmäisessä vaiheessa käytetty emäksinen katalysaattori voi olla esim. alkalimetalli-C^-C4-alkoksidi, esimerkiksi .. natrium- tai kalium-C1-C4-alkoksidi, etenkin natriummetok- sidi, natriumetoksidi tai kalium-tert-butoksidl, alkalime-talli- tai maa-alkalimetallifluoridi, kuten kaliumfluoridi tai cesiumfluoridi, tai alkalimetallihydridi, kuten nat-riumhydridi.

« · i4 - 94416

Reaktio voidaan suorittaa lisäämällä liuotinta tai ilman sitä. Jos liuotinta lisätään, tämä on edullisesti alkoholi, etenkin C^-C^-alkanoli, joka vastaa emäksisenä katalysaattorina käytettyä alkoksidia. Reaktiolämpötila voi olla OeC:n - lisätyn liuottimen kiehumispisteen välisellä alueella.

Vapaan radikaalin muodostavia aineita ovat esimerkiksi yhdisteet, jotka ovat muunnettavissa vapaiksi radikaaleiksi ionisoimalla tai ultraviolettisäteilytyksellä, edullisesti peroksiyhdisteet, kuten epäorgaaniset peroksiyhdisteet, esim. vetyperoksidi tai ammoniumpersulfaatti, tai orgaaniset peroksidit, esim. bentsoyyliperoksidi tai tert-butyy-li-peroksidi, tai orgaaniset atsoyhdisteet, esim. atso-bis-isobutyronitriili. Vapaan radikaalin muodostavia aineita vaativat reaktiot voidaan suorittaa mahdollisesti liuottimen läsnäollessa ja tarvittaessa jäähdyttäen tai kuumentaen, suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä.

Ryhmän X muunto ryhmäksi Ia suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti. Syano ja karbamoyyli muunnetaan amino-metyyliksi pelkistämällä, syano esimerkiksi hydraamalla sopivan katalysaattorin, esim. Raney-nikkelin ja liuottimen, kuten etanolin läsnäollessa, joka voi sisältää edul-

• I

lisesti ammoniakkia, ja karbamoyyli esimerkiksi käsittelemällä sopivalla hydridipelkistysaineella, kuten boraanilla tetrahydrofuraanissa. Ryhmän -CH=Y muunto ryhmäksi Ia suoritetaan poistamalla tunnetulla tavalla suoja, minkä jälkeen suoritetaan pelkistävän aminoinnin reaktiot, esim. käsittely natriumsyanoboorihydridillä ammoniumasetaatin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa ja jäähdyttäen, esim. n. OeC:ssa.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan R-P(Hal)2 (iva, » is - 94416

Hal = halogeeni) mukainen yhdiste reagoimaan alkoholin R4OH kanssa tri-C^-C^-alkyyliamiinin läsnäollessa. Erityisinä esimerkkeinä kaavan IV mukaisista yhdisteistä mainittakoon: isopropyyli-(metyyli)fosfoniitti ja isobutyyli-(metyyli)fosfoniitti.

Samoin kaavan V mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmmistaa hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Vaihtoehtoisesti kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on C^-C^-alkyyli tai C1-C4-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella mahdollisesti substi-tuoidulla fenyyliryhmällä ja R^ on R1', kaavan R 5°^P—O-Si(R7)3 (VII)

R

mukainen yhdiste, jossa tähteellä R on esitetty merkitys, r5"' on C^-C^-alkyyli tai C^-C^-alkyyli, joka on susbti-tuoitu yhdellä tai kahdella mahdollisesti substituoidulla fenyylitähteellä ja jokainen R? merkitsee muista riippumatta C^-Cy-alkyyliä, edullisesti C^-C^-alkyyliä, etenkin metyyliä, jolloin ryhmät R5"' ja R7 ovat samanlaisia tai erilaisia, voidaan saattaa reagoimaan kaavojen R, R3

Hal (Villa) R’l (Vlllb)

Rr ie - 94416 R2 R3

Hal>xy^ic" (vmc)

Ri’ °v/\/Zo y (vmd)

Ri’ —x" ^ (Vine)

Ri’ tai R2 I (V’)

Ri’ mukaisen yhdisteen kanssa, joissa tähteillä R2, R3 ja ZQ on aikaisemmin esitetyt merkitykset, jolloin hydroksi R2 tai okso R2 + R3 on läsnä tilapäisesti suojatussa muodossa, R^ on vety, alempialkyyli tai fluorattu metyyliryhmä, X" on ensisijassa syano tai kaavan -CH=y mukainen ryhmä, jossa tähteellä Y on aikaisemmin esitetty merkitys, jotka ·· ryhmät muunnetaan tämän jälkeen ryhmäksi Ia, ja Hai mer kitse halogeenia, kuten jodia, bromia tai klooria.

Reaktio kaavan vmb tai Ville mukaisen epoksidin kanssa suoritetaan edullisesti miedon Lewis-hapon, kuten vedettömän sinkkikloridin läsnäollessa, kun taas reaktio kaavan i7 - 94416

Villa tai Ville mukaisen halidin kanssa suoritetaan edullisesti Arbusovin menetelmän olosuhteissa, esim. huoneen lämpötilan - 200eC:n, esim. 160eC:n välillä olevissa lämpötiloissa poistamalla samalla reaktiossa muodostunut tri-alkyylisilyylihalidi.

Kaavan VII mukaisen yhdisteen ja kaavan VHIb mukaisen yhdisteen välisen reaktion eräässä muunnelmassa kaavan II mukainen yhdiste, jossa on R^, R2 on hydroksi, R3 on vety, R4 on R5"' ja Z on Zq, voidaan valmistaa saattamalla kaavan VII mukainen yhdiste reagoimaan kaavan ° 1 (VHIf)

Rl’ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rj' on vety, alempialkyy-li tai fluorattu metyyliryhmä ja Yj on poistuva ryhmä, esim. reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä, esim. aryyli-sulfonyylioksiryhmä, kuten tosyyliryhmä, jolloin kaavan VHIf mukainen yhdiste voi olla raseemisessa muodossa tai yksittäisen optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, jolloin saadaan kaavan

O OH

R'”50^ Il I

R-PV^. <K)

Ri' mukainen yhdiste, jossa tähteillä R, Rx' , R5"' ja on edellä esitetyt merkitykset, ja muunnetaan tähde ryhmäksi Zq, esim. saattamalla reagoimaan natriumatsidin kanssa.

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös lähtemällä kaavan ιβ _ 94416 O R2 R3 ΗΟ^ «ι ί/ ^νη2 πΥ (X)

Rl mukaisesta yhdisteestä, jossa tähteillä R^, R2 ja Rj on edellä esitetyt merkitykset, ja N-suojaamalla se, jolloin saadaan kaavan O R, R3 HQ^ π \/

^PVX-Z"’° (XD

Ri mukainen yhdiste, jossa tähteillä Rj^, R2 ja R3 on edellä esitetyt merkitykset ja Zq"' on Zq' tai Zq", ja suojaamalla tämän jälkeen myös (hapan) hydroksyyliryhmä kaavan XI mukaisessa yhdisteessä, jolloin saadaan kaavan P« /~1 ^ R2 R3 5^P V z- H 0 (XII)

Ri mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^, R2, R3, Rg" ja Zq"' on edellä esitetyt merkitykset.

Vaihtoehtoisesti menetelmämuunnelman a) eräässä edullisessa suoritusmuodossa kaavan X mukainen lähtöaine voidaan saattaa reagoimaan myös silylointiaineen, kuten heksa-C^-Cy-alkyylidisilatsaanin tai tri-C^-Cy-alkyylihalogeeni-silaanin, esim. heksametyylidisilatsaanin tai trimetyyli-kloorisilaanin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan 19 - 94416 r5.0\ r*,r3

Rs,CKPY^s-/Zo> (Xii·) R1 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^, R2 ja R3 on edellä esitetyt merkitykset, R5a merkitsee tri-C^-Cy-alkyylisi-lyyliä, esim. trimetyylisilyyliä ja ZQa merkitsee tri-C^-Cy-alkyylisilyyliaminoa, kuten trimetyylisilyyliaminoa.

Kaavan XII tai XII' mukainen välituote saatetaan sitten reagoimaan yhdisteen kanssa, joka pystyy muuntamaan R,,5Q\ji R5a°\ P— - tai P— -ryhmän P— -ryhmäksi, PK R5lCr R/ joissa tähteellä R on edellä esitetty merkitys ja Rg^ on Rg" tai R5a, jolloin saadaan vastaava kaavan II mukainen yhdiste, jossa R4 on Rgb ja z on ZQa tai Z0"'. Siten välituote xii tai XII' voidaan saattaa reagoimaan kaavan R-Y2 (XII") mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y2 on reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä, esim. halogeeniatomi tai sulfo-nyylioksiryhmä, kuten p-tolueenisulfonyylioksi, esimerkiksi metyylijodidin, fluorimetyylijodidin, difluorimetyyli-jodidin tai trifluorimetyylijodidin kanssa.

Useimpia kaavan X mukaisia lähtöaineita ja niiden valmistusta on esitetty US-patentissa n:o 465629Θ. Uudet kaavan X mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla.

Eräässä toisessa menetelmämuunnelman a) edullisessa suoritusmuodossa kaavan 20 - 94416 O R- R3 5c k 7

Rx NyXN^Zob (Hb’)

Rl mukainen yhdiste, jossa tähteillä R, Rj_, R2 ja R3 on edellä esitetyt merkitykset, R5c on tri-C1-C7-alkyylisilyyli ja Zob on Z0a tai Z0"', joka yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavalla, reaktiokaaviossa X----> XI----> XII----> Hb' tai X----> XII'---> Hb' esitetyllä tavalla, alistetaan emäksiseen tai happamaan hydrolyysiin vastaavan yhdisteen II valmistamiseksi, jossa R4 on vety ja Z on Zob. Edullisesti yhdiste Hb', jossa R5c merkitsee tri-C^-C-y-alkyylisilyyliä, ZQb merkitsee tri-(C*L-C7-alkyylisilyyli)aminoa ja tähteillä R, Rj_, R2 ja R3 on edellä esitetyt merkitykset, muodostetaan in situ saattamalla kaavan X mukainen yhdiste reagoimaan silyloin-tiaineen kanssa ja tämän jälkeen, edullisesti emäksisissä olosuhteissa, yhdisteen XII" kanssa ja poistetaan suoja keksinnön mukaisesti, kun loppuvaiheet suoritetaan proot-tisissa, esim. vesipitoisissa alkoholisissa olosuhteissa.

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R2 merkitsee hydrok-sia ja R3 merkitsee vetyä tai R2 ja R3 merkitsevät yhdessä oksoa, voidaan valmistaa saattamalla kaavan R5° ,Π Θ — CH” Rl*’ (XIII) R* ΜΘ mukainen yhdiste kaavan i< 21 - 94416 R5°° θ ,P CH- Rj” (ΧΠΓ) R’ ΜΘ mukaisen suolan muodossa, joissa kaavoissa tähteellä R5 on edellä esitetty merkitys, R' on joko mahdollisesti fluo-rattu metyyli ja R^' on vety tai fluorattu metyyli tai R' on trifluorimetyyli ja R^ on alempialkyyli, ja M on alka-limetalli, maa-alkalimetalli tai siirtymämetalli, edullisesti litium, natrium tai kalium, kalsium, sinkki tai tina, reagoimaan kaavan

O

R5d-C-CH2Z0 (XIV) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R5d merkitsee eetteröityä hydroksia, kuten on esitetty tähteelle R5, halogeenia, kuten klooria tai bromia, tai vetyä ja tähteellä z0 on edellä esitetty merkitys, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R4 on R5, R on R', Z on ZQ, Rj on Ηχ', R2 on hydroksi ja R3 merkitsee vetyä tai R2 ja R3 merkitsevät yhdessä oksoa.

Ryhmän X muunto kaavan -CH2-NH2 mukaiseksi ryhmäksi mene-' telmämuunnelman b) mukaisesti voidaan suorittaa jollakin edellä esitetyllä menetelmällä, esim. kaavan vi mukaisten yhdisteiden kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuvan muunnon muunnelmalla. Reaktio suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti ilman liuotinta tai liuottimen läsnäollessa, joka voi toimia myös reagenssina, tarvittaessa jäähdyttäen tai kuumentaen, suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä.

Kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esimerkiksi yhdisteistä, jotka ovat samantyyppisiä kuin kaavan m - 94416 VI mukaiset yhdisteet, joissa R4 on ryhmä R5, jolla on edellä esitetyt merkitykset, muuntamalla ryhmä R50- hyd-roksiksi, jolloin reaktio suoritetaan edellä esitetyn menetelmän mukaisesti, esim. happamalla hydrolyysillä, kuten käsittelemällä vesipitoisella mineraalihapolla, esim. kloorivetyhapolla, tai käsittelemällä nukleofiilisella reagenssilla.

Menetelmämuunnelmassa c) kaavan 1' mukainen yhdiste voi olla tyydyttymätön 1) substituentissa R^", joka vastaa pelkistyksen jälkeen substituenttia R^ kaavan I mukaisessa lopputuotteessa, tai 2) substituentin sisältävän hiili-atomin ja substituentit R2 ja R3 sisältävän hiiliatomin välissä kaavan I mukaisessa lopputuotteessa. Ensiksi mainitussa tapauksessa kaavan 1' mukaisen yhdisteen kaava on HO^° \/3 (n

Rj”* jossa tähteillä R, R2 ja R3 on edellä esitetyt merkitykset ja Rj^"' on C2-C7-alkenyyli tai C2-C7-alkynyyli. viimeksi mainitussa tapauksessa kaavan 1' mukaisen yhdisteen kaavana on

O H

HO H J

Rr jossa tähteellä R on edellä esitetty merkitys ja R^ on vety, alempialkyyli tai fluorattu metyyliryhmä.

»

Pelkistys voidaan suorittaa jollakin sopivalla pelkistys-aineella, kuten vedyllä katalysaattorin läsnäollessa all-faattisten nukleofillisten moninkertaisten sidosten pelkistämiseksi, esim. palladium-hiilen läsnäollessa, liuot-

• I

23 . 94416 timen läsnäollessa tai ilman liuotinta ja huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.

Kaavan 1' mukaiset tyydyttymättömät yhdisteet voidaan valmistaa jonkin tässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi esitetyn menetelmän mukaisesti lähtemällä vastaavista tyydyttymättömistä lähtöaineista. Yllä mainitut reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti, ilman laimentimia tai laimentimien, etenkin sellaisten läsnäollessa, jotka ovat inerttejä reagenssien suhteen ja näiden liuottimia, katalysaattoreiden, kondensaatio- tai vast, mainittujen muiden aineiden läsnäollessa tai ilman niitä ja/tai inerteissä atmosfääreissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, edullisesti käytettyjen liuottimien kiehumispisteen lähellä ja atmosfäärisessä tai superatmosfäärisessä paineessa.

Keksinnön menetelmän mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa toisiinsa.

Siten kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj^ ja/tai R2 merkitsee hydroksia, voidaan muuntaa vastaaviksi hydroksi-va-paiksi yhdisteiksi, esimerkiksi saattamalla reagoimaan tiokarbonyylidi-imidatsolin kanssa ja käsittelemällä saatava imidatsolyylitiouretaani radikaali-initiaattorin, kuten atso-bis-isobutyronitriilin läsnäollessa tri-C^-Cy-al-kyylistannaatilla, esim. (C4Hg)3SnH:lla, esimerkiksi bent-seenissä 60 - 80eC:ssa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R3 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat karbonyyliryhmän, voidaan muuntaa yhdisteiksi, joissa R2 on hydroksi ja R3 on vety, tunnetuilla pelkistysmenetel-millä, ja päinvastaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on hydroksi ja R3 on vety, voidaan muuntaa tunnetuilla hapetusmenetelmillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 + R3 merkitsevät oksoa.

24 . 94416

Keksintö käsittää edelleen näiden menetelmien muunnelmat, joissa jossakin vaiheessa saatava välituote käytetään lähtöaineena ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai joissa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai joissa reaktiokomponentit käytetään niiden suolojen ja/tai rase-maattien tai optisesti puhtaiden antipodien muodossa.

Haluttaessa yllä esitetyt menetelmät suoritetaan suojaamalla ensin sopivasti mahdollisesti häiritsevät reaktiiviset funktionaaliset ryhmät, esim. tässä esitetyllä tavalla. Edullisesti edellä esitetyissä reaktioissa tulisi käyttää sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat edellä edullisiksi esitettyihin yhdisteisiin. Keksintö koskee myös uusia lähtöaineita ja menetelmiä niiden valmistamiseksi.

Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta uudet yhdisteet voivat olla jonkin mahdollisen isomeerin muodossa, esimerkiksi diastereomeereinä, optisina isomeereinä (anti-podeina), rasemaatteina tai niiden seoksina. Jos saadaan yllä esitettyjen yhdisteiden tai välituotteiden diastereo-meerisiä seoksia, nämä voidaan erottaa yksittäisiksi ra-seemisiksi tai optisesti aktiivisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. jakotislaamalla, kiteyttämällä tai kromatografoimalla. Kaavan I mukaiset raseemiset tuotteet tai emäksiset välituotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi esimerkiksi erottamalla niiden diaste-reomeeriset suolat, esim. jakokiteyttämällä niiden (D)-tai (L)-(tartraatti, dibentsoyylitartraatti, mandelaatti tai kamferisulfonaatti)suolat. Edullisesti eristetään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisempi antipodi.

• ·

Edelleen keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaassa muodossa, s.o. sisäisen suolan muodossa (zwitter-ioni-muodossa) tai happoadditiosuoloina tai emässuoloina. Esimerkiksi saatava vapaa yhdiste voidaan muuntaa vastaavaksi - 94416 happoadditiosuolaksi, edullisesti käyttämällä farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa tai anioninvaihtovalmistetta, tai emässuolaksi käsittelemällä vapaat yhdisteet emäksillä tai sopivilla kationinvaihtotekniikoilla, tai saatavat suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi yhdisteiksi, esimerkiksi happoadditiosuolat käyttämällä vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammoniumhydroksidia, tai jotakin emäksistä suolaa, esim. alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia, tai kationinvaihtovalmistetta ja emässuolat käsittelemällä sopivilla happamilla reagensseilla.

Näitä tai muita suoloja, esimerkiksi pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen yhdisteiden puhdistuksessa. Yhdisteet muunnetaan tällöin ensin suoloiksi. Johtuen vapaiden yhdisteiden ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta viitattaessa yhdisteeseen tarkoitetaan myös vastaavaa suolaa, edellyttäen, että se on mahdollista tai sopivaa vallitsevissa olosuhteissa, ja käsite "suola" käsittää haluttaessa myös vapaat yhdisteet, milloin se on sopivaa merkityksen tai tarkoituksen mukaisesti. Yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita kiteytykseen käytettyjä liuottimia.

Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, on tarkoitettu enteraa-liseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen samoin kuin pa-renteraaliseen käyttöön ja ne sisältävät farmakologisesti aktiivisen aineosan yksinään tai sekoitettuna tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden kanssa.

Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset sisältävät esimerkiksi n. 10 - 80 %, edullisesti n. 20 - 60 % aktiivista aineosaa. Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset, jotka on tarkoitettu enteraaliseen tai parenteraa- 26 . 94416 liseen käyttöön, ovat esimerkiksi farmaseuttisia koostumuksia, jotka esiintyvät annosyksikkömuodossa, kuten ra-keina, tabletteina, kapseleina tai suppositorioina ja myös ampulleina injektiota varten. Ne valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, päällystys-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmien avulla. Esimerkiksi oraaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa yhdistämällä aktiivinen aineosa kiinteiden kantoaineiden kanssa, haluttaessa granuloimalla saatu seos ja käsittelemällä seos tai saatu gra-nulaatti, haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen, tableteiksi, tablettiytimiksi, rakeiksi tai kapseleiksi.

Tämän keksinnön kohteena on myös keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö farmaseuttisten koostumusten, etenkin sellaisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, joilla on selektiivinen GABAg-agonistinen aktiivisuus ja joita voidaan käyttää selkärankaspastisuudessa, multippeliskleroosissa, aivohalvauksessa, kolmoishermoneuralgias-sa, huumeiden vieroitusoireissa ja/tai kiputiloissa.

Näitä valmisteita voidaan käyttää etenkin yllä mainituissa indikaatioissa, jos niitä annetaan oraalisesti tai paren-teraalisesti, kuten intravenoosisesti, intramuskulaarises-ti tai subkutaanisesti. Tarvittava annos riippuu erityisestä hoidettavasta sairaudesta, sen vakavuudesta ja hoidon kestosta. Yksittäisten annosten lukumäärä ja määrä ja myös antokaavio määritetään kyseessä olevan potilaan yksilöllisen tutkimuksen perusteella, jolloin nämä menetelmät ovat tuttuja alan ammattihenkilölle. Yleensä kuitenkin tämän keksinnön mukaisen yhdisteen terapeuttisesti aktiivinen määrä on n. 0,1 - 10 mg/kg/päivä. Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti käyttämällä vakioita apuaineita.

27 - 94416

Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä edelleen. Lämpötilat on esitetty celsius-asteina, paineet mil-libaareina.

Esimerkki 1: Liuosta, jossa on 10,0 g isobutyyli-P-(3-ami-nopropyyli)-P-metyyli-fosfinaattia 60 ml:ssa 36%:ista vesipitoista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyt-täen 15 tunnin ajan. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, se konsentroidaan alennetussa paineessa ja haihdutetaan kahdesti veden (50 ml) kanssa. Raaka aine liuotetaan veteen, pestään eetterillä ja vesipitoinen kerros haihdutetaan kuiviin. Raakatuote liuotetaan 50 ml:aan metanolia, lisätään 1-2 ml:aan propyleenioksidia ja seosta sekoitetaan, kunnes saostunut kiintoaine on vapaa halogeenista. Kiintoaine suodatetaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan P-(3-aminopropyyli)-P-metyyli-fosfiinihappo, sp. 270 - 278°, *1P-NMR-spektri: 6 = +42,1 ppm (D20).

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuos, jossa on 15,0 g isobutyyli-P-metyylifosfoniittia ja 5,3 g akrylonitriiliä 50 ml:ssa kuivaa etanolia, lisätään 0*:ssa typen atmosfäärissä sekoitettuun seokseen, jossa on 0,5 g natriumia (50%:nen dispersio öljyssä) 25 ml:ssa etanolia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 4 tunnin ajan. Lisätään 1 ml jääetik-kaa ja seos konsentroidaan alennetussa paineessa. Saatu raakatuote liuotetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia, pestään kahdesti 20 ml:11a vettä ja orgaaninen uute kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja sitten konsentroidaan alennetussa paineessa. Raakatuote tislataan, jolloin saadaan * isobutyyli-P-(2-syanoetyyli)-P-metyyli-fosfinaatti, kp.

140°/0,2 mbaaria, *1P-NMR-spektri: δ = +50,5 ppm (CDC13).

Liuos, jossa on 20,0 g isobutyyli-P-(2-syanoetyyli)-P-me tyyli-fosfinaattia 200 ml:ssa etanolia, lisätään 230,0 28 - 94416 g:aan 8%:ista ammoniakin liuosta etanolissa. Tähän lisätään 15 ml Raney-nikkeli-suspensiota ja saatua seosta hyd-rataan 1 baarissa, kunnes vedyn otto päättyy. Seos suodatetaan sitten ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Raakatuote tislataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan isobutyyli-P-(3-aminopropyyli)-P-metyyli-fos-finaatti, kp. 130'/0,01 mbaaria, *‘P-NMR-spektri: δ = +57,6 ppm (CDCl3).

Esimerkki 2: Liuosta, jossa on 21,5 g isobutyyli-P-(4-ami-nobut-2-yyli)-P-metyyli-fosfinaattia 80 ml:ssa 36%:ista vesipitoista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjääh-dyttäen 10 tunnin ajan. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, konsentroidaan alennetussa paineessa ja haihdutetaan kahdesti veden (100 ml) kanssa. Raaka aine liuotetaan veteen, pestään kloroformilla ja vesipitoinen kerros käsitellään aktivoidulla hiilellä. Vesiliuos suodatetaan kuumana, haihdutetaan kuiviin, raakatuote liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja käsitellään 1-2 ml:11a pro-pyleenioksidia. Hygroskooppinen kiintoaine suodatetaan ja trituroidaan asetonin kanssa. Kuivattamisen jälkeen saadaan P-(4-aminobut-2-yyli)-P-metyyli-fosfiinihappo hygroskooppisena kiintoaineena, sp. 68 - 75*, ’‘P-NMR-spektri: 6 = +46,5 ppm (D20).

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuos, jossa on 50,0 g isobutyyli-P-metyylifosfoniittia ja 22,8 g krotononitriiliä 50 ml:ssa kuivaa etanolia, lisätään Oe:ssa typen atmosfäärissä sekoitettuun seokseen, jossa on 0,8 g natriumhydridiä (50%:nen dispersio öljyssä) 25 ml:ssa etanolia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 4 tunnin ajan. Lisätään 1 ml jääetikkaa ja seos konsentroidaan alennetussa paineessa. Saatu raakatuote liuotetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia, pestään kahdesti 25 ml:11a vettä ja orgaaninen 29 - 94416 uute kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja sitten konsentroidaan alennetussa paineessa. Raakatuote tislataan, jolloin saadaan isobutyyli-P-(3-syanoprop-2-yyli)-P-(metyyli )-fosfinaatti, kp. 110e/0,125 mbaaria, *‘P-NMR-spektri: δ = +55,9 ja +55,5 ppm (CDCl3).

Liuos, jossa on 29,8 g isobutyyli-P-(3-syanoprop-2-yyli)-P-metyyli-fosfinaattia 200 mlrssa etanolia, lisätään 310,0 g:aan 8%:ista ammoniakin liuosta etanolissa. Tähän lisätään 20 ml Raney-nikkeli-suspensiota ja saatua seosta hyd-rataan 1 baarissa, kunnes vedyn otto päättyy. Seos suodatetaan sitten ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Raakatuote tislataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan isobutyyli-P-(4-aminobut-2-yyli)-P-metyyli-fosfinaatti, kp. 100°/0,1 mbaaria, *1P-NMR-spektri: 6 = +58,9 ja +58,4 ppm (CDCl3).

Esimerkki 3: Liuosta, jossa on 9,6 g isobutyyli-P-(2-hyd-roksi-3-ftaali-imido-propyyli)-P-metyyli-fosfinaattia 100 ml:ssa 36%:ista vesipitoista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 tunnin ajan. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, konsentroidaan alennetussa paineessa ja haihdutetaan kolme kertaa veden (25 ml) kanssa. Raaka aine liuotetaan 50 ml:aan vettä, pestään 20 ml:11a eetteriä ja vesipitoinen kerros käsitellään aktivoidulla hiilellä. Vesiliuos suodatetaan kuumana, suodos haihdutetaan kuiviin ja raakatuote liuotetaan 50 ml:aan metanolia. Lisätään 1 - 2 ml propyleenioksidia ja liuosta sekoitetaan, kunnes sakka on vapaa halogeenista. Suodatus ja kuivatus tuottaa sitten P-(3-amino-2-hydroksi-propyy-li)-P-(metyyli)-fosfiinihapon, sp. 207 - 208°, *‘P-NMR-spektri: δ = 38,9 ppm (D20).

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 12,1 g isobutyyli-O-trimetyylisilyyli- P-metyyli-fosfoniittia 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa- 3o 94416 nia, lisätään 11,8 g 2,3-epoksipropyyliftaali-imidiä ja sitten 0,5 g kuivaa sinkkikloridia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan inertin kaasun atmosfäärissä. Seoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja sitten sekoitetaan voimakkaasti veden (50 ml) kanssa 0,5 tunnin ajan. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös trituroidaan heksaanin ja eetterin l:l-seoksen (50 ml) kanssa ja saatu valkoinen kiintoaine suodatetaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan isobutyyli-P-(2-hydroksi-3-ftaali-imido-propyyli)-P-metyyli-fosfinaatti, sp. 110 - 113e, *lP-NMR-spektri: 6 = +54,8 ja +53,5 ppm (CDCl3).

Esimerkki 4: Liuosta, jossa on 1,1 g isobutyyli-P-[3-ami-no-2(S)-hydroksi-propyyli]-P-metyyli-fosfinaattia 20 ml:ssa 36%:ista vesipitoista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, konsentroidaan alennetussa paineessa ja haihdutetaan 4 kertaa veden (25 ml) kanssa. Raaka aine liuotetaan veteen, pestään eetterillä ja vesipitoinen kerros käsitellään aktivoidulla hiilellä. Liuos suodatetaan kuumana, suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 20 ml:aan etanolia ja käsitellään 1 ml:11a propyleenioksidia. Seosta sekoitetaan, kunnes saostunut kiintoaine on halogeenista vapaa. Kiintoaine suodatetaan sitten ja kiteytetään uudelleen me-tanoli/asetonista, jolloin saadaan P-[3-amino-2(S)-hydroksi-propyyli] -P-metyyli-fosfiinihappo, sp. 221 - 222,5°, *lP-NMR-spektri: 6 = +38,9 ppm (D20), [a]Da· = -6,0° (c = 0,887 % H20:ssa).

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 4,55 g isobutyyli-O-trimetyylisilyyli- P-metyyli-fosfoniittia 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa- 94416 nia, lisätään 5,0 g (2R)-glysidyylitosylaattia ja sitten 0,2 g kuivaa sinkkikloridia. Seosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 3 tunnin ajan inertin kaasun atmosfäärissä. Seoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 50 ml:aan kloroformia ja tätä sekoitetaan voimakkaasti veden (25 ml) kanssa 0,5 tunnin ajan. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoi-daan piihappogeelillä käyttämällä eluenttina 5 osaa etyyliasetaattia ja 1 osa etanolia. Näin saadaan isobutyyli-P-[2(S)-hydroksi-3-tosyylioksi-propyyli J-P-metyyli-fosfi-naatti viskoosina öljynä, *lP-NMR-spektri: δ = +54,5 ja +53,4 ppm (CDCl3), [a]D2* = +6,5 (c = 0,54 % etanolissa).

Liuos, jossa on 3,32 g isobutyyli-P-(2(S)-hydroksi-3-to-syylioksi-propyyli]-P-metyyli-fosfinaattia ja 1,19 g nat-riumatsidia 25 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, kuumennetaan 120e:n lämpötilaan 3 tunnin ajaksi inertin kaasun atmosfäärissä. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, kaadetaan 50 ml:aan vettä ja uutetaan kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä eluenttina 5 osaa etyyliasetaattia ja 1 osa etanolia. Saadaan isobutyyli-P-[3-atsido-2(S)-hydrok-si-propyyli]-P-metyyli-fosfinaatti viskoosina öljynä, *‘P-NHR-spektri: δ = +54,8 ja +53,7 ppm (CDCl3), [a]D*· = +18,6 (0,56 % etanolissa).

Liuokseen, jossa on 1,2 g isobutyyli-P-[3-atsido-2(S)-hyd-roksi-propyyli]-P-metyyli-fosfinaattia 25 ml:ssa etanolia, lisätään 0,25 g 5%:ista palladium-hiiltä. Saatua seosta hydrataan 1 baarissa, kunnes vedyn otto on päättynyt. Seos suodatetaan sitten ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan isobutyyli-P-[3-amino-2(S)-hydroksi-propyyli]-P-(metyyli)- 32 . 94416 fosfinaatti viskoosina öljynä, *1P-NMR-spektri: 6 = +55,6 ja +54,6 ppm (CDCl3), [a]D2* = +10,9 (c = 0,50 % etanolissa) .

Esimerkki 5: Liuosta, jossa on 1,6 g isobutyyli-P-[3-ami-no-2(R)-hydroksi-propyyli]-P-metyyli-fosfinaattia 20 ml:ssa 36%:ista vesipitoista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, se konsentroidaan alennetussa paineessa ja haihdutetaan 4 kertaa veden (25 ml) kanssa. Raaka aine liuotetaan veteen, pestään eetterillä ja vesipitoinen kerros käsitellään aktivoidulla hiilellä. Liuos suodatetaan kuumana, suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 20 ml:aan etanolia ja käsitellään 1 ml:11a propyleenioksidia. Seosta sekoitetaan, kunnes saostunut kiintoaine on vapaa halogeenista. Kiintoaine kiteytetään sitten uudelleen metanoli/-asetonista, jolloin saadaan P-[3-amino-2(R)-hydroksi-pro-pyyli]-P-metyyli-fosfiinihappo, sp. 222 - 225e, ^P-NMR-spektri: δ = +38,8 ppm (D20), [a]Da* = +5,9 (c = 0,918 % H20:ssa).

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 4,55 g isobutyyli-O-trimetyylisilyyli-P-metyyli-fosfoniittia 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa-nia, lisätään 5,0 g (2S)-glysidylitosylaattia ja sitten 0,2 g kuivaa sinkkikloridia. Seosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 3 tunnin ajan inertin kaasun atmosfäärissä. Seoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 50 ml:aan kloroformia ja sitten sekoitetaan voimakkaasti veden (25 ml) kanssa 0,5 tunnin ajan. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoi-daan piihappogeelillä käyttämällä eluenttina 5 osaa etyy 33 - 94416 liasetaattia ja 1 osa etanolia. Näin saadaan isobutyyli-P-[2(R)-hydroksi-3-tosyylioksi-propyyli]-P-metyyli-fosfi-naatti viskoosina öljynä, *lP-NMR-spektri: 6 = +54,5 ja +53,4 ppm (CDC13), [a]D*· = -6,8 (c = 0,44 % etanolissa).

Liuos, jossa on 4,3 g isobutyyli-P-[2(R)-hydroksi-3-tosyy-lioksi-propyyli]-P-metyyli-fosfinaattia ja 1,5 g natrium-atsidia 25 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, kuumennetaan 120°:n lämpötilaan 3 tunnin ajaksi inertin kaasun atmosfäärissä. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, kaadetaan 50 ml:aan vettä ja uutetaan kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen uute kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä eluenttina 5 osaa etyyliasetaattia ja 1 osa etanolia. Saadaan isobutyyli-P-[3-atsido-2(R)-hydroksi-propyyli]-P-metyyli-fosfinaatti viskoosina öljynä, *‘P-NMR-spektri: δ = +54,8 ja +53,7 ppm (CDCl3), [a]D** = -15,8 (0,51 % etanolissa).

Liuokseen, jossa on 2,2 g isobutyyli-P-[3-atsido-2(R)-hyd-roksi-propyyli]-P-metyyli-fosfinaattia 25 ml:ssa etanolia, lisätään 0,25 g 5%:ista palladium-hiiltä. Saatua seosta hydrataan 1 baarissa, kunnes vedyn otto on päättynyt. Seos suodatetaan sitten ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan isobutyyli-P-[3-amino-2(R)-hydroksi-propyyli]-P-metyyli-fosf inaatti viskoosina öljynä, **P-NMR-spektri: δ = +55,6 ja +54,6 ppm (CDCl 3), [ct]D*· = -9,9 (0,66 % etanolissa).

Esimerkki 6: Liuosta, jossa on 0,5 g lsobutyyli-P-(3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-okso-propyyli)-P-metyyli-fosfi-naattia 10 ml:ssa 36%:ista vesipitoista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan. Seoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, konsentroidaan alennetussa paineessa ja haihdutetaan kahdesti veden (20 ml) kanssa. Raaka tuote liuotetaan 20 ml:aan etanolia, lisä ” - 94416 tään 1 ml propyleenioksidia ja seosta sekoitetaan, kunnes saostunut kiintoaine on vapaa halogeenista. Kiintoaine suodatetaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan P-(3-amino-2-okso-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappo, sp. 148 - 149°, *lP-NMR-spektri: 6 = 32,8 ppm (D20).

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 6,1 g di-isopropyyliamiinia 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 0*:ssa typpiatmosfäärissä, lisätään 37,5 ml 1,6 M n-butyylilitiumin liuosta heksaanissa. Tätä liuosta sekoitetaan 10 minuutin ajan ja sitten se jäähdytetään -78e:seen. Tähän lisätään ruiskulla liuos, jossa on 9,0 g isobutyyli-P,P-dimetyyli-fosfinaattia 50 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan -78*:ssa tunnin ajan. Tähän lisätään sitten liuos, jossa on 1,9 g metyyli-N-tert-butoksikarbonyyliaminoglysinaattia 25 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan tunnin ajan. Sitten lisätään 3 ml jääetikkaa ja sitten 50 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, ja vesipitoinen kerros uutetaan kahdesti 100 ml:11a eetteriä. Orgaaninen uute kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia.

* Näin saadaan isobutyyli-P-(3-t-butoksikarbonyyliamino-2- okso-propyyli)-P-(metyyli)-fosfinaatti, sp. 65 - 68°, *lP-NMR-spektri: δ = +44,9 ppm (CDCl3).

Esimerkki 7: Liuosta, jossa on 4,0 g etyyli-P-(3-bentsyy-lioksikarbonyyliamino-l-hydroksi-propyyli]-P-metyyli-fos-finaattia 50 mlrssa 5,0 M vesipitoista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan inertin kaasun atmosfäärissä. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se pestään kahdesti kulloinkin 100 ml:11a dikloorimetaania ja kerran dietyylieetterillä. Ve- 35 9 4 4 1 6 sipitoinen kerros haihdutetaan kuiviin 50e:ssa alennetussa paineessa. Öljyinen jäännös haihdutetaan sitten 5 kertaa veden ja absoluuttisen etanolin (kulloinkin 50 ml) kanssa. Jäljelle jäävä valkoinen kiintoaine kuivatetaan alennetussa paineessa 80e:ssa ja kiteytetään sitten uudelleen, jolloin saadaan P-(3-amino-l-hydroksipropyyli)-P-metyyli-fos-fiinihappo-hydrokloridi, sp. 115 - 116,5°. Tämä voidaan muuntaa vapaaksi yhdisteeksi liuottamalla etanoliin ja käsittelemällä propyleenioksidilla, jolloin suodatuksen ja kuivatuksen jälkeen saadaan P-(3-amino-l-hydroksi-propyy-li)-P-metyyli-fosfiinihappo, sp. 125 - 126,5°.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Seos, jossa on 5,18 g 3-(bentsyylioksikarbonyyliamino)pro-pionialdehydiä, 2,7 g etyyli-P-metyylifosfinaattia ja 2,53 g trietyyliamiinia, kuumennetaan 100°:seen inertin kaasun atmosfäärissä 2 tunnin ajaksi. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sitten haihtuvat aineet poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan viskoosi öljy. Kromatografointi piihappogeelillä tuottaa etyyli-P-(3-bentsyylioksikarbo-nyyliamino-l-hydroksi-propyyli)-P-metyyli-fosfinaatin värittömänä, viskoosina öljynä.

Esimerkki 8: Seosta, jossa on 520 mg (2,6 mmoolia) etyyli-P-(3-aminopropyyli)-P-difluorimetyyli-fosfinaattia ja 5 ml 12 M kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan ja sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan metanolia. Sekoitettuun liuokseen lisätään tipoittain 25 ml epoksipropaania, minkä jälkeen tapahtuu spontaani kiteytyminen. Kiteet kerätään ja kuivatetaan, jolloin saadaan P-(3-aminopropyyli)-P-difluorimetyy-li-fosfiinihappo, sp. 261°.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 36 94416

Suspensioon, jossa on 15,8 g natriumhydridiä 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 67 g (300 mmoolia) etyyli-P-(l,l-dietoksietyyli)fosfinaattia tipoittain sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila ei nouse yli 25e:en. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja jäähdytetään -10*:seen. Sitten lisätään 77,8 g (900 mmoolia) klooridifluorimetaania. Sekoittamista jatketaan vielä 2 tunin ajan, minkä jälkeen lisätään 100 ml jääkylmää vettä. Reaktioseos uutetaan 3 kertaa kulloinkin 500 ml:11a dikloorimetaania. Uuteet yhdistetään, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan etyyli-P-(2,2-dietoksietyy-li)-P-difluorimetyyli-fosfinaatti viskoosina öljynä, Rf = 0,44 (dikloorimetaani/etyyliasetaatti 9:1).

Seos, jossa on 5 ml kuivaa etanolia ja 10,9 ml (86,5 mmoolia) trimetyylikloorisilaania, lisätään liuokseen, jossa on 15 g (57,6 mmoolia) etyyli-P-(2,2-dietoksietyyli)-P-difluorimetyyli-fosfinaattia 95 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan etyyli-P-difluorimetyyli-fosfinaatti, Rf = 0,1 (etyyliasetaatti).

660 mg (28,8 mmoolia) natriumia liuotetaan 40 ml:aan etanolia. Liuos jäähdytetään -10e:seen ja sitten lisätään sekoittaen 8,6 g (57,6 mmoolia) etyyli-P-difluorimetyylifos-finaattia ja 3,8 ml (57,6 mmoolia) asetonitriiliä. Reak-tioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten sitä sekoitetaan vielä 17 tunnin ajan ja sitten pH säädetään arvoon 6 lisäämällä jääetikkaa. Liuottimet haihdute-.1 taan ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin, pestään kah desti vedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote puhdistetaan kromatogra-foimalla piihappogeelillä käyttämällä eluenttina etyyli-asetaatti/dikloorimetaania (7:3). Halutun tuotteen sisäl 37 94416 tävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan etyyli-P-(2-syanoetyyli)-P-difluorimetyyli-fosfinaatti öljynä, Rf = 0,54 (yllä esitetty eluentti).

Liuos, jossa on 1,0 g (5,1 mmoolia) etyyli-P-(2-syanoetyy-li)-P-difluoriraetyyli-fosfinaattia 10 ml:ssa kuivaa etanolia, käsitellään 4 g:11a nestemäistä ammoniakkia ja 0,3 g:11a Raney-nikkeliä. Reaktioseosta hydrataan 50e:ssa 9 tunnin ajan 100 mbaarissa. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Kromatografinen puhdistus tuottaa etyyli-P-(3-aminopropyyli)-P-difluorimetyyli-fosfinaatin värittömänä öljynä, Rf = 0,22 (dikloorimetaa-ni/metanoli/vesipitoinen ammoniakki, 80:19:1).

Esimerkki 9: Seosta, jossa on 4,53 g (30 mmoolia) P-(5-aminopent-3-yyli)fosfonihapoketta ja 24,21 g (150 mmoolia) heksametyylidisilatsaania, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argonin atmosfäärissä sekoittaen 16 tunnin ajan. Saatuun liuokseen lisätään 15 ml dietyleeniglykolidimetyyli-eetteriä ja keittämistä jatketaan vielä 2 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään 100°:seen ja sitten lisätään 20 minuutin kuluessa 19,38 g (150 mmoolia) N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinia. Jäähdytetään 25e:seen ja sitten lisätään 21,29 g (15 mmoolia) metyylijodidia 20 minuutin kuluessa pitämällä reaktiolämpötila 25e:ssa ulkoisen jäähdytyksen avulla. Reaktioseosta sekoitetaan 4 päivän ajan, sitten se jäähdytetään 10*:seen. Valkoinen sakka suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös laimennetaan 100 ml:11a kylmää dikloorimetaania ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 50 ml:11a 2N kloorivetyhap-poa. Uutteet yhdistetään, haihdutetaan kuiviin ja haihdu-1 tetaan vielä 2 kertaa veden (kulloinkin 50 ml) kanssa, jolloin saadaan väritön öljy. Tämä öljy liuotetaan 50 ml:aan metanolia, lisätään 300 ml propyleenioksidia ja seos pidetään 4e:ssa yön yli ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistetaan kromatografoi- 38 9 4 4 1 6 maila 150 g:11a Opti-Up® C12:ta käyttämällä eluenttina vettä. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös kuivatetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan P-(5-amino-pent-3-yyli)-P-metyyli-fosfiinihappo x 0,52 H20:ta (hygroskooppinen) .

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 2,90 g (0,126 moolia) natriumia liuotetaan 72 ml:aan etanolia. 0 - +5e:ssa lisätään sekoittaen 6 tunnin kuluessa 58,6 g (0,3 moolia) etyyli-P-(dietoksimetyyli)fosfoniittia ja 42,3 ml (0,3 moolia) pent-2-eeninitriiliä liuotettuna 72 ml:aan etanolia. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatketaan 16 tunnin ajan.

I0e:ssa lisätään 7 ml jääetikkaa. Sitten liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään kahdesti vedellä ja kuivatetaan natrium-sulfaatin päällä. Haihdutus tyhjössä tuottaa raakatuotteen keltaisena öljynä. Tislataan 100*:ssa/0,01 torrissa, jolloin saadaan etyyli-P-(4-syano(but-3-yyli)-P-(dietoksime-tyyli)-fosfinaatti värittömänä öljynä.

73,4 g (0,264 moolia) etyyli-P-(4-syanobut-3-yyli)-P-(di-etoksimetyyli)-fosfinaattia 770 ml:ssa kuivaa etanolia käsitellään 126 g:11a 8%:ista ammoniakin liuosta etanolissa. Tämän jälkeen lisätään 15 g Raney-nikkeliä ja saatua seosta hydrataan 45e:ssa atmosfäärisessä paineessa. Katalysaattori suodatetaan sitten pois ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Raakatuote tislataan tyhjössä, jolloin saadaan etyyli-P-(5-aminopent-3-yyli)-P-(dietoksime-tyyli)-fosfinaatti (kp.: 100e/0,01 torria).

Liuosta, jossa on 61,88 g (0,22 moolia) etyyli-P-(5-amino-pent-3-yyli)-P-(dietoksimetyyli)-fosfinaattia 220 ml:ssa 36%:ista vesipitoista kloorivetyhappoa, kuumennetaan pa- » . 94416 lautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan. Reaktioseksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, konsentroidaan alennetussa paineessa ja haihdutetaan kolme kertaa veden (10 ml:n annoksia) kanssa. Raaka aine liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja sitten lisätään sekoittaen 500 ml propyleenioksidia. Seoksen annetaan seistä yön yli 4e:ssa ja valkoinen sakka suodatetaan sitten pois ja kiteytetään uudelleen metano-li/asetonista, jolloin saadaan puhdas hygroskooppinen P-(5-aminopent-3-yyli)fosforihapoke [sp.: 130 - 140e (haj.)].

Esimerkki 10: Seokseen, jossa on 825 mg di-isopropyyliami-nometyyli-polystyreeniä 5 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään sekoittaen 25e:ssa 69,4 mg (0,2 mmoolia) etyyli-P-(4-ami-no-1,1,l-trifluori-but-2-yyli)-P-metyyli-fosfinaatti-tri-fluoriasetaattia. Tähän seokseen lisätään 0,09 ml (0,7 mmoolia) trimetyylisilyylibromidia. Sekoitetaan tunnin ajan 25°:ssa ja sitten seos suodatetaan ja suodokseen lisätään 299,78 mg (2 mmoolia) natriumjodidia ja 217,28 mg (2 mmoolia) trimetyylisilyylikloridia ja sekoitetaan sitten 16 tunnin ajan 25°:ssa. Saostunut natriumkloridi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Raakatuote liutoetaan 2 ml:aan asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 15 mg (0,83 mmoolia) vettä. Sekoitetaan tunnin ajan 25e:ssa ja sitten liuos haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin ja kromatografoidaan 50 g:lla Opti-Up® C12:ta käyttämällä eluenttina asetonitriiliä lähtöaineen pienen määrän poistamiseksi. Eluoidaan uudelleen vedellä, minkä jälkeen tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan P-(4-amino-l,l,l-trifluori-but-2-yyli)-P-metyyli-fosfiinihappo-hydrojodidi öljynä. lH-NMR-spektri: δ = 3,20 ppm (m, 2H), 2,67 ppm (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,42 ppm (d, 3H).

Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 40 - 9 4 4 1 6

Liuosta, jossa on 2,16 g (20 mmoolia) O-etyyli-P-metyyli-fosfonihapoketta ja 4,05 g (40 mmoolia) trietyyliamiinia 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan argonin atmosfäärissä 25e:ssa. Tähän liuokseen lisätään 25e:ssa 4,35 g (40 mmoolia) trimetyylisilyylikloridia 10 minuutin kuluessa. Muodostuu valkoinen sakka. Reaktioseosta sekoitetaan 25*:ssa vielä 16 tunnin ajan. Sitten lisätään 25e:ssa 10 minuutin kuluessa 2,42 g (20 mmoolia) 4,4,4-trifluorikrotononitriiliä, joka on liuotettu 20 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 40 tunnin ajan, jäähdytetään 25e:seen, kaadetaan jääveteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Raakatuote kromatografoidaan 200 g:11a piihappogeeliä käyttämällä eluenttina trikloorimetaania. Tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan etyyli-P-(3-syano-l,1,l-trifluori-prop-2-yyli)-P-metyyli-fosfinaatti öljynä.

250 mg platinaoksidia lisätään liuokseen, jossa on 458,28 mg (2 mmoolia) etyyli-P-(3-syano-l,1,l-trifluori-prop-2-yyli)-P-metyyli-fosfinaattia liuotettuna 28 ml:aan tri-fluorietikkahappoa, ja saatua seosta hydrataan 25*:ssa 4 baarissa. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saatu raakatuote kromatografoidaan 70 g:11a Opti-Up® C12:ta käyttämällä eluenttina asetonitriiliä. Tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan etyyli-P-(4-amino-l,1,l-trifluori-but-2-yyli)-P-metyyli-fosfinaatti-trifluoriasetaatti öljynä.

Esimerkki 11: P-(3-aminopropen-l-yyli)-P-metyyli-fosfiini-hapon hydraus alalla hyvin tunnetuilla tavanomaisilla hyd-rausmenetelmillä tuottaa P-(3-aminopropyyli)-P-metyyli-fosf iinihapon, joka on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.

41 94416 Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti:

Liuos, jossa on 2,7 g di-isobutyyli-P,P-(dimetyyli)-mety-leenibisfosfinaattia 25 mltssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään inertin kaasun atmosfäärissä suspensioon, jossa on 0,23 g natriumhydridiä 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa inertin kaasun atmosfäärissä, kunnes kaasun kehittyminen lakkaa. Seos lisätään sitten 0*:ssa inertin kaasun atmosfäärissä liuokseen, jossa on 1,8 g N-(formyylimetyyli)-ftaali-imi-diä 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten sitä sekoitetaan tunnin ajan. Lisätään 5 ml kyllästettyä ammonium-kloridiliuosta. Seos uutetaan kahdesti dietyylieetterin 25 ml:n annosten kanssa. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja saatu jäännös puhdistetaan kromato-grafoimalla piihappogeelillä käyttämällä eluenttina 5 osaa etyyliasetaattia ja l osa etanolia. Tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan isobutyyli-P-(3-ftaali-imidopro-pen-l-yyli)-P-metyyli-fosfinaatti viskoosina öljynä [*‘P-NMR-spektri: δ = +34,1 ppm (CDC13)].

Liuosta, jossa on 0,72 g isobutyyli-P-(3-ftaali-imido-pro-pen-l-yyli)-P-metyyli-fosfinaattia 25 ml:ssa vedetöntä kloorivetyhappoa (36%:ista), kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 tunnin ajan. Reaktioseoksen annetaan sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan. Pieni määrä liukenematonta ainetta poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Saatu raaka aine haihdutetaan 4 kertaa veden 25 ml:n annosten kanssa, liuotetaan 25 ml:aan etanolia ja käsitellään 1-2 ml:11a propyleenioksidia. Saostunut kiintoaine poistetaan suodattamalla ja puhdistetaan kromatografoimalla Dowex 50W X2-hartsilla käyttämällä eluenttina vettä. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yh « - 94416 distetään ja haihdutetaan ja saatu kiintoaine kuivatetaan, jolloin saadaan P-(3-aminopropen-l-yyli)-P-metyyli-fosfii-nihappo, sp. 209 - 213* [*1P-NMR-spektri: 6 = +3,4 ppm (D20)].

Esimerkki 12: Vastaavalla, esimerkeissä 1-11 esitetyllä tavalla, voidaan valmistaa myös seuraavat yhdisteet: P-(3-aminopropyyli)-P-fluorimetyyli-fosfiinihappo ja P-(3-aminopropyyli)-P-trifluorimetyyli-fosfiinihappo.

Esimerkki 13: Tabletit, jotka sisältävät 75 mg aktiivista aineosaa, esimerkiksi P-(3-amino-2-okso-propyyli)-P-metyy-li-fosfiinihappoa, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Aineosat (1000 tablettia): aktiivista aineosaa 75,0 g laktoosia 268,5 g maissitärkkelystä 22,5 g polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 15,0 g magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vettä q.s.

Valmistus: Kiinteät aineosat puristetaan ensin seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten aktiivinen aineosa, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan homogeenisesti. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään polyetyleeniglykolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu tahna lisätään jauhemaisiin aineisiin ja ; sitten nämä sekoitetaan keskenään ja granuloidaan, tarvit taessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35e:ssa, puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan tableteiksi, joiden läpimitta on n. 10 mm ja jotka ovat koveroita kummaltakin sivulta ja joissa on murtoura yläsivulla.

43 9 4 4 1 6

Esimerkki 14: Tabletit, jotka sisältävät 10 mg aktiivista aineosaa, esimerkiksi P-(3-amino-2-okso-propyyli)-P-(metyyli) -fosfiinihappoa, voidaan valmistaa seuraavasti:

Aineosat (1000 tablettia): aktiivista aineosaa 10,0 g laktoosia 25,0 g maissitärkkelystä 308,5 g polyetyleeniglykoli 6000 32,5 g talkkia 10,0 g magnesiumstearaattia 15,0 g demineralisoitua vettä q.s.

Valmistus: Kiinteät aineosat puristetaan ensin seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten aktiivinen aineosa, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan homogeenisesti. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään polyetyleeniglykolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu tahna lisätään jauhemaisiin aineisiin ja sitten nämä sekoitetaan keskenään ja granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35e:ssa, puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan tableteiksi, joiden läpimitta on n. 10 mm ja jotka ovat koveroita kummaltakin sivulta ja joissa on murtoura yläsivulla.

Esimerkki 15: Gelatiinikuivatäytekapselit, jotka sisältävät 150 mg aktiivista aineosaa, esimerkiksi P-(3-amino-2-okso-propyyli)-P-(metyyli)-fosfiinihappoa, voidaan valmistaa seuraavasti:

Aineosat (1000 kapselia): aktiivista aineosaa 150,0 g mikrokiteistä selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaattia 8,0 g 44 94416

Natriumlauryylisulfaatti lisätään aktiiviseen aineosaan (lyofilisoitu) seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,2 mm, ja sitten näitä kahta aineosaa sekoitetaan tehokkaasti 10 minuutin ajan. Sitten lisätään mikrokiteinen selluloosa seulalla, jonka silmäkoko on 0,9 mm, ja seosta sekoitetaan jälleen perusteellisesti 10 minuutin ajan. Lopuksi lisätään magnesiumstearaatti seulalla, jonka silmäkoko on 0,8 mm, ja sekoitetaan 3 minuutin ajan, minkä jälkeen seos täytetään gelatiinikuivatäytekapseleihin (koko 0, pitkänomainen) 390 mg:n annoksina.

Esimerkki 16: Aktiivisen aineosan, esimerkiksi P-(3-amino- 2-okso-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihapon 0,2%:nen injektio- tai infuusioliuos voidaan valmistaa seuraavasti:

Aineosat (2500 ml): aktiivista aineosaa 5,0 g natriumkloridia 22,5 g fosfaattipuskuria, pH = 7,4 300,0 g demineralisoitua vettä ad 2.500,0 ml

Aktiivinen aineosa ja natriumkloridi liuotetaan 1000 ml:aan vettä ja suodatetaan mikrosuodattimen läpi. Sitten lisätään puskuriliuos ja sitten vettä, niin että määräksi tulee 2500 ml. Annosyksikkömuotojen valmistamiseksi 1,0 ’* tai 2,5 ml: annoksia täytetään lasiampulleihin (sisältävät 2,0 tai vastaavasti 5,0 mg aktiivista aineosaa).

li

Claims (7)

45 94416

1. Menetelmä kaavan O R, r3 HO\" \/ /NH2 (l) Rl mukaisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten P-substi-tuoitujen aminoalkyylifosfiinihappojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee mahdollisesti fluorattua metyy-liryhmää, merkitsee vetyä, alempialkyyliä, alempialkok-sia, hydroksia, halogeenia tai fluorattua metyyliryhmää ja R2 ja R3 merkitsevät vetyä tai R2 merkitsee hydroksia, alempialkoksia tai halogeenia ja R3 on vety tai R2 ja R3 merkitsevät yhdessä oksoryhmää, lukuunottamatta P-(3-ami-no2-okso-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappoa ja raseemista P-(3-amino-2-hydroksi-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappoa tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi lukuunottamatta alkalimetallisuoloja ja P-(3-aminopropyyli)-P-metyyli-fosfiinihapon ammoniumsuo-laa, tunnettu siitä, että a) kaavan R<0^° R\/3 >\ Χ,Ζ R (li) Ri mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R, R1# R2 ja R3 on edellä esitetyt merkitykset, Z on -NH2 ja R4 on hydroksi-suojaryhmä R5 tai kun R on metyyli ja R1# R2 ja R3 merkitsevät vetyä, R4 on alkalimetalli- tai ammoniumioni R6, tai Z on suojattu tai latentti aminoryhmä Z0 ja R4 on vety 4. 94416 tai hydroksisuojaryhmä R5^ ja jossa karbonyyliryhmä, joka on muodostettu tähteillä R2 ja R3 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, voi esiintyä myös tilapäisesti suojatussa muodossa, korvataan ryhmä R5 tai R6 vedyllä ja/tai muunnetaan ryhmä Z0 ryhmäksi -NH2 ja/tai, jos R2 ja R3 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat suojatun karbonyyliryhmän, poistetaan tällainen suojaryhmä, tai b) kaavan ΤΤΛ 0 R3 (in) R. mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R, Rlf R2 ja R3 on edellä esitetyt merkitykset ja X on ryhmä, joka voidaan muuntaa kaavan -CH2-NH2 (Ia) mukaiseksi ryhmäksi, muunnetaan ryhmä X täksi ryhmäksi, tai c) kaavan 1' mukainen yhdiste, joka on identtinen vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa sillä erotuksella, että siinä on yksi tai useampi moninkertainen hiili-hiili-sidos, pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa tähteellä R on edellä esitetty merkitys, R3 merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai fluorattua metyyliä ja R2 ja R3 merkitsevät vetyä, ja haluttaessa saatava yhdiste muunnetaan joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, saatava isomeerien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi ja/tai tässä menetelmässä saatu suola muunnetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatava vapaa kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan suolaksi yllä esitetyn määritelmän mukaisesti. 47 9 4 4 1 6

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R merkitsee metyyliä, fluorimetyyliä, difluorimetyy-liä tai tr if luorimetyyliä, R3 merkitsee vetyä, alempial-kyyliä, alempialkoksia, hydroksia, halogeenia, fluorimetyyliä, difluorimetyyliä tai trifluorimetyyliä ja R2 ja R3 merkitsevät vetyä tai R2 merkitsee hydroksia, alempialkoksia tai halogeenia ja R3 merkitsee vetyä tai R2 ja R3 merkitsevät yhdessä oksoa, lukuunottamatta P-(3-amino-2-okso-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappoa ja raseemista P-(3-amino-2-hydroksi-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappoa, tai sen suola lukuunottamatta alkalimetallisuoloja ja P-(3aminopropyyli)-P-metyyli-fosfiinihapon ammoniumsuolaa.

3. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa yhdisteessä R merkitsee metyyliä, fluorimetyyliä, difluorimetyyliä tai trifluorimetyyliä, R3 merkitsee vetyä tai C1-C4-alkyyliä, R2 merkitsee vetyä tai hydroksia ja R3 merkitsee vetyä tai R2 ja R3 merkitsevät yhdessä oksoa, lukuunottamatta P-(3-amino-2-okso-propyyli)-P-metyyli-fosf iinihappoa ja raseemista P-(3-amino-2hydroksi-propyy-li)-P-metyyli-fosfiinihappoa, tai sen suola lukuunottamatta alkalimetallisuoloja ja P-(3-aminopropyyli)-P-metyyli-fosf iinihapon ammoniumsuolaa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste vapaassa muodossa tai happoadditiosuolan muodossa, jossa R merkitsee metyyliä, Rj^ on vety ja jossa R2 merkitsee vetyä tai hydroksia ja R3 on vety tai R2 ja R3 merkitsevät yhdessä oksoa, lukuunottamatta P-(3-amino-2-okso-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappoa, edellyttäen, että kun R2 merkitsee hydroksia, C-atomilla, johon se on kiinnittynyt, on S-konf iguraatio. 94416

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R merkitsee metyyliä, fluorimetyyliä, difluorimetyyliä tai trifluorimetyyliä, R-j^ merkitsee hyd-roksia ja R2 ja R3 merkitsevät vetyä.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan P-(3-aminopropyyli)-P-metyy-li-fosfiinihappo sen vapaassa muodossa.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan P-[3-amino-2(R)-hydroksi-propyyli]-P-metyyli-fosfiinihappo tai sen happoadditio-tai emässuola, P-[3-amino-2(S)-hydroksi-propyyliJ-P-metyy-li-fosf iinihappo tai sen happoadditio- tai emässuola, P- (l-aminopent-3-yyli)-P-metyyli-fosfiinihappo tai sen happoadditio- tai emässuola, P-(4-amino-l,1,1-trifluori-but- 2-yyli)-P-metyyli-fosfiinihappo tai sen happoadditio- tai emässuola, P-(3-aminopropyyli)-P-fluorimetyyli-fosfiinihappo tai sen happoadditio- tai emässuola, P-(3-aminopro-pyyli)-P-difluorimetyyli-fosfiinihappo tai sen happoadditio- tai emässuola, P-(3-aminopropyyli)-P-trifluorimetyyli-fosf iinihappo tai sen happoadditio- tai emässuola, P-(3-amino-2-okso-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihapon happoadditio- tai emässuola, P-(4-aminobut-2-yyli)-P-metyyli-fos-fiinihappo tai sen happoadditio- tai emässuola tai P-(3-amino-l-hydroksi-propyyli)-P-metyyli-fosfiinihappo tai sen happoadditio- tai emässuola. 49 94416