DD294265A5 - Substituierte aminoalkylphosphinsaeuren und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
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Abstract
P-substituierte Aminoalkylphosphinsaeuren der Formel (I) worin R eine gegebenenfalls fluorierte Methylgruppe bedeutet, R1 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder eine fluorierte Methylgruppe und R2 und R3 sind Wasserstoff, oder R2 ist Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen und R3 ist Wasserstoff, oder R2 und R3 bilden zusammen eine Oxogruppe, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind wirksam als GABAB-Agonisten und koennen bei der Behandlung von spinaler Spastizitaet, multipler Sklerose und zerebraler Paralyse, bei Trigeminusneuralgie, Drogenentzugssymptomen und/oder Schmerzzustaenden eingesetzt werden. Sie koennen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, und derartige geeignete Verfahren sind hier beschrieben. Formel (I){Substituierte Aminoalkylphosphinsaeuren; Verfahren; Herstellung; GABAB-Agonist; Behandlung; spinale Spastizitaet; multiple Sklerose; zerebrale Paralyse; Trigeminusneuralgie; Drogenentzugssymptome}
Description
worin R eine gegebenenfalls fluorierte Methylgruppe darstellt, R, ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder eine fluorierte Methylgruppe und R2 und R3 sind Wasserstoff, oder R2 bedeutet Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen und R3 ist Wasserstoff, oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe darstellen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.
40. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 39, enthaltend P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.
41. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 39, enthaltend P-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.
42. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 39, enthaltend P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft P-substituierte Aminoalkylphosphinsäuren der Formel (I) O R2 R3
CNHi
worin R eine gegebenenfalls fluorierto Methylgruppe darstellt, Ri bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder eine fluorierte Methylgruppe, und R2 und R3 bedeuten Wasserstoff, oder R2 ist Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen und R3 ist Hydroxy, oder R2 und R3 bilden zusammen eine Oxo-Gruppe, mit Ausnahme von P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure und racemischer P-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure, sowie deren Salze mit Ausnahme der Alkalimetallsalze und des Ammoniumsalzes von P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Fluoriertes Methyl bedeutet Fluor-, Difluor-oderTrifluormethyl.
Im Rahmen der Erfindung sind unter „Nieder"-Substituenten und Verbindungen zum Beispiel solche zu verstehen, die bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisen, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome. Die allgemeinen Begriffe haben auch die folgenden Bedeutungen:
Niederalkyl ist beispielsweise C,-C4-AI!(yl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder η-Butyl, aber auch Isopropyl, Isobutyl, Sekundärbutyl oder Tertiärbutyl, kann aber auch eine Cs-Cj-Alkylgruppe sein wie Pentyl, Hexyl oder Heptyl.
Niederalkoxy bedeutet beispielsweise C|-C4-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy, aber auch Isopropoxy, Isobutoxy, Sekundärbutoxy oder Tertiärbutoxy, kann aber auch eine C5-CrAlkoxygruppe sein wie Pentoxy, Hexoxy oder Heptoxy.
Halogen ist beispielsweise ein Halogen der Atomnummer bis zu 35 wie Fluor, Chlor oder-weniger bevorzugt- Brom.
Die Verbindungen der Formel (I) sind amphoter und können in Form der inneren Salze vorliegen. Sie können auch Säuresalze bilden sowie Salze mit Basen. Derartige Salze sind insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureaddi'.ionssaize sowie pharmazeutisch annehmbare, mit Basen gebildete Salze. Geeignete Säuren für die Bildung von Säureadditionssalzen sind zum Beispiel Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren,
z. B. Benzensulfonsäure, p-Toluensulfonsäure oder Methansulfonsäure, oder Carbonsäuren, z. B. Essig-, Milch-, Palmitin-, Stearin-, Äpfel-, Malein-, Fumar-, Wein-, Ascorbin-, oder Citronensäure: Salze von Verbindungen der Formel (I) mit Basen sind
zum Beispiel Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, sowie Ammoniumsalze, wie solche mit Ammoniak oder organischen Aminen, z. B. Diethylamin, Di-(2-hydroxyothyl)amin oder Tri-(2-hydroxyethyl)amin.
In Abhängigkeit vom Vorhandensein asymmetrischer Kohlenstoffatome können die Verbindungen der Formel (I) in Form von Isomerengemischen auftreten, insbesondere als Racemate, oder in Form der reinen Isomeren, insbesondere als optische Antipoden.
Die hier vom Anspruch ausgeschlossenen Verbindungen sind an sich bekannt. Als pharmazeutische Mittel sind sie allerdings neu. Genauer ausgedrückt ist das Natriumsalz der P-(3- Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure in der DE-OS 2032712 (Chem.
Abstr. 76,72656k, 1972) beschrieben worden, während die Säure selbst neu ist. In der eben genannten Literaturstelle wird allerdings den Natrium- und Ammoniumsalzen der P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure die Verwendbarkeit als Zwischenprodukt für die Herstellung von Flammschutzmitteln oder oberflächenaktive Mittel zugeschrieben. In der DE-OS 203712 existiert kein Hinweis darüber, daß P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure oder deren Salze irgendeine pharmazeutische Wirksamkeit haben könnten. P-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure wurde in ihrer racemischen Form in einem Artikel beschrieben (J.G. Dingwall „Phosphor und Schwefel, Bd. 18, S.353-356 [1983)). In diesem Dingwall-Art.kel wurde dieser Verbindung keine direkte Verwendbarkeit zugeschrieben. P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure wurde in einem Artikel von Natchev beschrieben (Tetrahedron, Bd.44/20, S. 6455-6463 (1983]). Zu der P-(3-Amino-2-oxo-propyl)-P-methylphosphinsäure wurde von Natchev ausgesagt, daß sie herbizide Wirksamkeit aufweisen würde.
P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure in ihrer freien Form sowie die Enantiomeren der P-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure sind neu und bilden somit einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr starke Affinitäten hinsichtlich der GABAB-Rezeptorstellen bei Inhibitorkonzentrationen im niedrigen Nanomolarbereich aufweisen. Insbesondere stellen sie GABAB-Antagonisten hoher Leistungsfähigkeit dar, wie das beispielsweise in vitro demonstriert werden kann durch ihre Potenzierung im Nanomolarbereich der Stimulierung von Adenylatcyclase durch Noradrenalin bei Scheiben der cerebralen Rattencortex. In vivo zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen analog zu dem bekannten GABAB-Agonisten ß-(Aminomethyl)-p-chlorhydrozimtsäure (Baclofen) Wirksamkeit als Muskelrelaxantien, wie das an der Maus und an der Ratte beispielsweise mittels der Rotarod-Testratton gezeigt werden kann. Sie zeigen auch analgetische Wirksamkeiten, wie das beim Phenyl-p-benzochinon-Krümmungssyndrom der Maus gezeigt werden kann.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen leistungsfähiger als Baclofen bei Rotarod-Test sind und ihre Wirkung wesentlich länger anhält. Die Inhibitordosis ID60 von P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure bei Ratten lag um mehr als das 20fache niedriger bei oraler Applikation und um mehr als das 30fache niedriger bei intraperitonealer Applikation als die ID6O von Baclofen. Auch bei der Maus war die ID6O von P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure um mehr als das 9fache niedriger bei oraler Applikation und um mehr als das 5Of ache niedriger bei intraperitonealer Applikation als die ID60 von Baclofen.
Die Wirkungsdauer, so wurde gefunden, war etwa dreimal länger bei beiden Verbindungen als die von Baclofen. Andererseits war der bekannte GABAB-Agonist 3-Aminopropylphosphinsäure bis zu sehr hohen Dosen bei beiden Spezies inaktiv.
Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen, so wurde gefunden, sind auch wesentlich aktiver als Baclofen beim Phenyl-pbenzochinon-Krümmungssyndrom der Maus. Beispielsweise zeigte P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure eine ID60VOn 0,02mg/kg s.c, was etwa lOOmal niedriger ist als die ID60 von Baclofen (1,86mg/kg s.c).
Die eben genannten vorteilhaften Eigenschaften machen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu wertvollen speziellen therapeutischen Mitteln für Sauger einschließlich des Menschen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel (I), worin R Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl darstellt, R1 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl und R2 und R3 sind Wasserstoff, oder R2 ist Hydroxy, Niederalkoxy or1 ir Halogen und R3 ist Wasserstoff, oder R2 und R3 stellen zusammen Oxo dar, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze für den Einsatz in einer Behandlungsmethode des menschlichen oder tierischen Körpers. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten sowie Verbindungen der Formel (I) per se mit A usnahme von P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure und racemische P-(3-Amino-2-hydroxypi'vyl)-P-methylphosphinsä'i:e und deren Salze mit Ausnahme der Alkalimetallsalze und des Ammoniumsalzes von P-(3-A '.nnopropyD-P-methylphosphinsäure. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, Zusammensetzungen und Salze.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, worin R Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl bedeutet, Ri ist Hydroxy und R2 und R3 sind Wasserstoff, oder R2 und R3 stellen zusammen Oxo dar, mit Ausnahme von P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-rnethylphosphinsäure, mit der Maßgabe, daß, wenn R2 Hydroxy ist, das C-Atom, an das dieses gebunden ist, eine S- Konfiguration' t, in der freien Form; sie betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft speziell die Verbindungen der Formel (I), die in den Beispielen beschrieben sind, sowie deren Herstellung und/oder Verwendung.
Die Erfindung betrifft sehr speziell P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure und P-I3-Amino-2-(S)-hydroxypropyl]-P-methylphosphinsäure in der freien Form und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen oder P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure in freier Form.
Erfindungsgemäß bereitgestellt wird ebenso ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß
a) in einer Verbindung der Formel (II)
(II),
worin R, R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, Z NH2 darstellt und R4 eine Hydroxy-Schutzgruppe Rs ist, oder wenn R Methyl ist und R1, R2 und R3 Wasserstoff darstellen, R4 ein Alkalimetall- oder Ammoniumion R6 ist, oder Z ist eine geschützte oder latente Aminogruppe Z0 und R4 ist Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe R6, und worin eine durch R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildete Carbonylgruppe auch in einer vorübergehend geschützten Form vorhanden ist, eine Gruppe R5 oder R6 durch Wasserstoff ersetzt wird und/oder eine Gruppe Z0 umgewandelt wird in -NH2 und/oder wenn R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine geschützte Carbonylgruppe bilden, eine solche Schutzgruppe entfernt wird; oder b) in einer Verbindung der Formel (III)
HCK
R'
Il
R2 R3
(Hl),
worin R, Ri, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und X eine Gruppe ist, die in die Gruppe der Formel -CH2-NH2 (la) umgewandelt werden kann, die Gruppe X in diese Gruppe umgewandelt wird; oder
c) eine Verbindung der Formel (Γ), die mit der entsprechenden Verbindung der Formel (I) identisch ist, abgesehen davon, daß sie eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen hat, reduziert wird, um zu einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen, worin R die oben genannte Bedeutung hat, R, Wasserstoff, Niederalkyl oder fluoriertes Methyl darstellt und R2 und R3 Wasserstoff sind, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt wird, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufgetrennt wird und/oder ein in diesem Verfahren erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes Salz umgewandelt wird und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in freier Form in ein Salz, das der obigen Definition entspricht, umgewandelt wird. Geschützte Hydroxygruppen wie die Gruppe -OR5 in den Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind beispielsweise veretherte Hydroxygruppen wie Hydroxygruppen, die mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohol verethert sind, 2. B. mit einem Ci-C7-Alkanol, einem C1-C7-Alkanoyloxy-C,-C7-alkanol, einem Cycloalkanol oder einem Ci-C7-Alkanol substituiert durch eine oder zwei gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen, oder Hydroxygruppen verethert mit einem aliphatischen Silanol, z. B. mit einem Tri-Ci—C7-alkylsilanol. Als Gruppe sind besonders bevorzugt R5O-, C1-C7-AIkOXy, z. B. C1-C4-AIkOXy, Mono- oder Diphenyl-Ct-C^alkoxy, z. B. 1-Phenyl- oder 1,1 -Diphenyl-Ct-C^alkoxy und Triniederalkylsilyloxy, z. B. Tri-Ct-C^alkyl, wie Trimethylsilyloxy.
Geschützte Aminogruppen wie Z0 in Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind beispielsweise Acylaminogruppen wie Ci-C7-Alkanoylamino, z. B. Acetylamino, oder Phthalimido, Ci-CrAlkoxycarbonylaminogruppen unsubstituiert oder substituiert durch Phenyl, ζ. B. Benzyloxycarbonylamino odertert.-Butoxycarbonylamino oder 1-Aryl-C|-C7-alkylaminogruppen, z. B. Benzylamino, oder silylierte Aminogruppen wie Tri-C^C^alkylsilylamino oder insbesondere bisCTri-Ct-CralkylsilyOamino, z. B. bis(Trimethylsilyl)amino. Eine latente Aminogruppe Z0 kann z. B. Nitro oder Azido sein. Bevorzugte Verbindungen der Formel (II! sind solche der Formel (Il a)
(Il a),
worin R5 eine Hydroxyschutzgruppe ist, zum Beispiel C,-C4-Alkyl oder C1-C4-A^yI substituiert durch C,-C7-Alkanoyloxy oder durch eine oder zwei gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen wie 1 -(C2-C7-Alkanoyloxy)-C1-C4-alkyl, z. B. Pivaloy loxymethyl oder 1 -Phenyl- oder 1,1 -Diphenyl-C^C^alkyl, z. B. Benzyl, oder solche der Formel (Il b)
(Mb),
worin R'6 eine Hydroxyschutzgruppe ist, zum Beispiel C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkyl substituiert durch eine oder zwei gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen wie 1-Phenyl-oder1,1-Diphenyl-C,-C4-alkyl, z. B. Benzyl, oder eine Silylgruppe wie Tri-C,-C4-alkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, und Z'o ist beispielsweise Ci-^-Alkanoylamino, z. B. Acetylamino, Phthalimido oder bis(Silyl)amino wie bislTri-CrC^AIkylsilyDamino, z.B. bis(Trimethylsilyl)amino; oder solche der Formel (lic)
(Mc),
worin Zu beispielsweise Ci-Cy-Alkanoylamino bedeutet, z. B. Acetylamino, C^-CVAIkoxycarbonylamino, z. B. tert-Butoxycarbonylamino oder Phenyl-Ci-CValkoxy-tert.-butoxycarbonylamino oder Phenyl-C|-C4-Alkoxycarbonylamino; oder solche der Formel (Il d)
(lld),
CH3
worin R6 ein Alkalimetall- oder Ammoniumion bedeutet; und wobei in den Formeln Ma, Hb und Hc die Substituenten R, R)( R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben.
Der Austausch der Schutzgruppe R6, R6 oder R6 in den Verbindungen der Formel H, Il a oder Il b durch Wasserstoff kann durch Behandlung mit einem geeigneten nucleophilen Reagenz erfolgen, wie beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, z.B.
Natrium- oder Lithiumhydroxid, einem Alkalimetallhalogenid insbesondere einem Bromid oder Iodid, wie Lithiumbromid oder Natriumiodid, Thioharnstoff oder einem Alkalimetallthiophenolat wie Natriumthiophenolat. Die Austauschreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen und erforderlichenfalls im gekühlten oder erhitzten Zustand in einem geschlossenen Reaktor und/oder unter Inertgasatmosphäre.
Wenn R6, R6 oder R6 C,-C4-Alkyl sind, das in 1 -Position substituiert ist durch eine oder zwei Phenylgruppen oder Benzyl, kann der Austausch einer solchen Gruppe in den Verbindungen der Formel (II), (Ha) oder (lib) durch Wasserstoff mittels Hydrogenolyse bewirkt werden in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators, oder mittels eines beliebigen anderen Verfahrens.
Alternativ dazu kann der Austausch der Schutzgruppe, z.B. einer Silylgruppe R6 oder R6 in den Verbindungen der Formel Il oder Il b, einer Alkylgruppe R6, R6 oder R6 in den Verbindungen der Formel (II), (Ha) oder (Il b) oder eines Alkalimetall- oder Ammoniumions R6 in den Verbindungen der Formel (H) oder (Il d) durch Wasserstoff durch Behandlung mit einer Säure unter hydrolytischen Bedingungen bewirkt werden, insbesondere mittels einer Mineralsäure wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B.
Salzsäure, die in verdünnter oder konzentrierter Form eingesetzt werden kann oder durch Behandlung mit einem organischen Silylhalogenid wie Trimethylsilyliodid oder -bromid, erforderlichenfalls gefolgt von einer Hydrolyse. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z. B. bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches und erforderlichenfalls unter Verwendung eines organischen Verdünnungsmittels in einem geschlossenen Behälter und/oder unter Inertgasatmosphäre.
Geschützte Aminogruppen Z0, Z0oder Zo in den Verbindungen der Formel (H), (Hb) oder (lic) oder latente Aminogruppen Z0 in der Formel (II) können in freie Aminogruppen mittels bekannter Verfahren umgewandelt werden, wobei diese Verfahren entsprechend den Eigenschaften der geschützten oder latenten Aminogruppe, die in die freie umgewandelt werden soll, ausgewählt werden können. Zu diesen Verfahren gehören solvolytische oder hydrogenolytische Arbeitsweisen, beispielsweise Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder einer Base, Acidolyse, z. B. Behandlung mit Trifluoressigsäure, Behandlung mit Hydrazin, oder Hydrogenolyse in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators, oder eine beliebige andere Verfahrensweise.
In Abhängigkeit von der betroffenen Gruppe können die Austausch- und Umwandlungsoperationen in einer beliebigen Folge durchgeführt werden oder auch gleichzeitig, und zwar nach Verfahren, die an sich bekannt sind, Vorzugsweise werden alle Schutzgruppen umgewandelt. R6, R6, R6 oder R8 werden in Wasserstoff umgewandelt. Eine durch R2 und Rs zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildete Carbonylgruppe in geschützter Form wird in eine Carbonylgruppe umgewandelt, und Z0, Zn oder Z"o werden in NH2 in einer einstufigen Reaktion umgewandelt durch Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure, unter hydrolytischen Bedingungen.
Die Verbindungen der Formel (H) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise je nach Art der Gruppe X' in der nachfolgend definierten Formel (V), z. B. durch Reaktion eines basischen Katalysators oder in Gegenwart von freie Radikale bildenden Mitteln, einer Verbindung der Formel (IV)
^P H (IV)/
R '
worin R und R4 die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (V)
x1 · (V),
worin RJ Wasserstoff, Niederalkyl oder fluuriertes Methyl ist, RJ ist Wasserstoff oder Niederalkoxy und X' ist eine Gruppe X, die in die Gruppe (la) umgewandelt werden kann, oder ist eine GrUpPe-CH2-Z0(IVa), worin Z0 die vorgenannte Bedeutung hat, um zu einer Verbindung der Formel (Vl) zu gelangen
(Vl),
worin R, Ri, R2, R4 und X' die bereits genannte Bedeutung aufweisen, wobei die Verbindung (Vl), wenn X' eine Gruppe (Villa) ist, mit einer Verbindung der Forme! (II) identisch ist, worin Ri gleich R1 ist, R2IStR2, R3 ist Wasserstoff und Z ist Z0; und wenn schließlich eine Verbindung (II) herzustellen ist, worin Z Amino ist, R1 ist Ri, R2 ist R2 und R3 ist Wasserstoff, durch Umwandlung der Gruppe X', die eine Gruppe X ist, in die Gruppe der Formel (la).
Eine Gruppe ist in erster Linie Cyan, kann aber auch Carbamoyl sein oder eine Gruppe der Formel -CH=Y, worin Y eine freie oder funktionell modifizierte Oxogruppe ist wie eine entsprechende Acetal- oder Thioacetalgruppe einschließlich einer cyclischen Gruppe.
Wenn in der Verbindung der Formel (V) die Gruppe X' Cyan oder Carbamoyl ist, kann entweder ein basischer Katalysator oder ein Katalysator mit freien Radikalen eingesetzt werden. Wenn allerdings in den Verbindungen der Formel (V) die Gruppe X' z. B. ein Rest der Formel -CH2-Z0 oder -CH=Y ist, ist ein freiradikalischer Katalysator notwendig.
Ein in der ersten Stufe verwendeter basischer Katalysator kann z. B. ein Alkalimetall-C,-C4-alkoxid sein, zum Beispiel ein Natriumoder Kaiium-Ci-Ct-alkoxid, insbesondere Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-tert.-butoxid, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallfuorid wie Kaliumfluorid oder Cäsiumfluorid, oder ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid. Die Reaktion kann erfolgen mit oder ohne Einsatz eines zugesetzten Lösungsmittels. Wenn ein Lösungsmittel hinzugesetzt wird, ist dies vorzugsweise ein Alkohol, insbesondere ein C,-C4-Alkanol entsprechend dem als basischen Katalysator eingesetzten Alkoxid. Die Reaktionstemperatur kann zwischen O0C und dem Siedepunkt des hinzugesetzten Lösungsmittels liegen. Freie Radikale bildende Mittel sind beispielsweise Verbindungen, die durch Ionisierung oder Ultraviolettbestrahlung in freie Radikale umwandelbar sind, vorzugsweise Peroxyverbindungen wie anorganische Peroxyverbindungen, z. B. Wasserstoffperoxid oder Ammoniumpersulfat, oder organische Peroxide, z. B. Benzoylperoxid oder tert-Butylperoxid, oder organische Azo-Verbindungen, z. B. Azo-bis-isobutyronitril. Reaktionen mit freie Radikale bildenden Mitteln können gegebenenfalls in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden und erforderlichenfalls unter Kühlung oder Erhitzen in einem geschlossenen Behälter und/oder in einer Inertgasatmosphäre.
Die Umwandlung einer Gruppe X in die Gruppe (I a) erfolgt nach bekannten Verfahren. Cyan und Carbamoyl werden in Aminomethyl durch Reaktion umgewandelt, Cyan beispielsweise durch Hydrierung in Abwesenheit eines geeigneten Katalysators, z. B. Raney-Nickel und eines Lösungsmittels wie Ethanol, das vorzugsweise Ammoniak enthalten kann, und Carbamoyl beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel wie Boran in Tetrahydrofuran. Die Umwandlung der Gruppe-CH=Y in eine Gruppe (la) erfolgt durch eine bekannte Schutzgruppenabspaltung gefolgt von reduktiven Aminisierungsverfahren, z. B. Behandlung mit Natriumcyanborhydrid in Abwesenheit von Ammoniumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan und unter Kühlung, z. B. bei etwa 00C.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind entweder bekannt oder können hergestellt werden z.B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel R-P(HoI)2 (IVa; Hai = Halogen) mit einem Alkohol R4OH in Abwesenheit eines Tri-Ci-C7-alkylamins. Zu speziellen Beispielen von Verbindungen eier Formel (IV) gehören IsopropyKmethyDphosphonit und lsobutyl(methyl)phosphonit. Ähnlich sind auch die Vi tii-.ndungen der Formel (V) entweder bekannt oder können mit Hilfe gut bekannter Verfahren hergestellt werden.
Alternativ dazu, um t . : Verbindung der Formel (II) herzustellen, worin R4 C(-C4-Alkyl oder C|-C4-Alkyl substituiert durch eine oder zwei gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen und R1 gleich Ri ist, kann eine Verbindung der Formel (VII)
R"',C
^- O — Si(R7)3 <VII>-
R^
worin R die obengenannte Bedeutung hat, R0" C,-C4-Alkyl ist, substituiert durch einen oder zwei gegebenenfalls substituierte Phenylreste, und jeder R7-ReSt unabhängig voneinander C|-C7-Alkyl, vorzugsweise C)-C4-Alkyl, insbesondere Methyl darstellt, wobei die Gruppen RS' und R7 gltich oder verschieden sein können, mit einer Verbindung der Formeln (Villa), (VIIIb), (VIIIc), (VIII d), (VIIIe) oder (V) umgesetzt werden
R2 R3
(Villa),
O.
(VIlIb),
R2 R3
Hal
(VIlIc),
Ri1
(VIIId),
X"
(VIIIe)
worin R2, R3 und Z0 die obengenannte Bedeutung haben, Hydroxy-R2 oder OxO-R2 + R3 liegen im wesentlichen in gsschützter Form vor, RJ ist Wasserstoff, Niederalkyl oder eine fluorierte Methylgruppe, X" ist in erster Linie Cyan oder eine Gruppe der Formel -CH=Y, worin Y die vorher genannte Bedeutung hat, wobei die Gruppen nachfolgend in die Gruppe (I a) umgewandelt werden und wobei Hai für Halogen steht, wie Iod, Brom oder Chlor.
Die Reaktion mit einem Epoxid der Formel (VIII b) oder (VIIIe) wird vorteilhaft in Gegenwart einer milden Lewis-Säure wie wasserfreies Zinkchlorid durchgeführt, während die Reaktion mit einem Halogenid der Formel (Villa) oder (VIIIc) vorzugsweise unter den Bedingungen der Arbusov-Methode durchgeführt wird, z.B. bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 200°C, z. B. bis 160°C, unter Entfernung des während der Reaktion gebildeten Trialkylsilylhalogenids. »iner Modifikation der Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (VII) und einer Verbindung der Formel (VIIIb) kann eine V jindung der Formel (II), worin R, gleich R'i ist, R2 ist Hydroxy, R3 ist Wasserstoff, R4 ist R'"6 und Z ist Z0, durch Reaktion einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel (VIIIf) hergestellt werden
(VIIIf),
Ri1
worin R'i Wasserstoff, Niederalkyl oder eine fluorierte Methylgruppe ist, Y ist eine Abgangsgruppe, beispielsweise eine reaktive veresterte Hydroxygruppe, z. B. eine Arylsulfonyloxygruppe wie eine Tosylgruppe, und worin die Verbindung der (VIII f)-Formel
in racemischer Form oder in Form eines einzelnen optisch aktiven Isomeren vorliegt, um zu einer Verbindung der Formel (IX) zu gelangen
O OH
(IX),
worin R, R't, R'"6 und Y1 die vorher genannte Bedeutung haben, und Umwandlung von Y1 in eine Gruppe Z0, z. B. Reaktion mit Natriumazid.
Verbindungen der Formel (II) können auch hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der Formel (X)
O R2 R3
KITT
und N-Schützen dieser Verbindung, worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, um zu einer Verbindung der Formel (Xl) zu gelangen
O R2 R3
P. ^ .^o (Xl),
worin R|, R2 und R3 die vorher genannte Bedeutung haben und Z"'o ist Z'o oder Z"o, sowie nachfolgend ebenfalls Schützen der (sauren) Hydroxygruppen in der Verbindung der Formel (Xl), wobei man zu einer Verbindung der Formel (XII/ gelangt
TT - (XU).
rl
worin R1, R2, R3, R"6 und Z"'o die obengenannten Bedeutungen aufweisen.
Alternativ dazu kann in einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante a) das Ausgangsmaterial der Formel (X) umgesetzt werden mit einem Sicherungsmittel wie Hexa-C,-Cralkyl disilazan oder Trimethylchlorsilan, in Gegenwart von Triethylamin, um zu einer Verbindung der Formel (XII') zu gelangen
RiaCK R2 R3 P
'Oa (XII'),
Rl
worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, R6, bedeutet Tri—Cf-C7-atkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl und Z0, bedeutet Tri-C(-C7-alkylsilylamino wie Trimethylsilylamino.
Das Zwischenprodukt der Formel (XII) oder (XII') wird dann mit einer Verbindung umgesetzt, die in der Lage ist, die Gruppen
- oder Ja .P-
H^ R5,0
O R515Ox Ii __
in eine Gruppe ^ '
umzuwandeln, worin R die obengenannte Bedeutung hat und R6b ist R"6 oder R6,, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel Il erhält, worin R4 gleich R60 ist und Z ist Z01 oder Z"'o. Dementsprechend können die Zwischenprodukte (XII) oder (XII') umgesetzt werden mit einer Verbindung der Formel R-Y2 (XII"), worin Y2eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, z. B.
ein Hnlngenatom oder eine Sulfonyloxygruppo wie zum Beispiel p-Toluensulfonyloxy, mit Methyliodid, Fluormethyliodid, Difluofinethyldiodid oder Trifluormethyliodid.
Die meisten Ausgangsmaterialien der Formel (X) und ihre Herstellung sind in der US-PS 4656298 beschrieben worden. Neue Verbindungen der Formel (X) können in analoger Weise hergestellt werden.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvarianta a) kann eine Verbindung der Formel (Il b')
O R2 R3
worin R, R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, Rs,; ist Tri-C)-C7-alkylsilyl und Z00 ist Z0, oder Z"'o, beispielsweise in analoger Weise hergestellt werden, wie das aus der folgenden Reaktionsabfolge hervorgeht
X->XI->XII->llb'oder X->XII'-»llb',
wobei die Verbindung der Formel (Il b') einer basischen oder sauren Hydrolyse unterworfen werden kann, um zu der entsprechenden Verbindung (II) zu gelangen, worin R4 Wasserstoff ist und Z gleich Zob ist. Vorteilhaft kann eine Verbindung der Formel (Il b'), worin R5c die Bedeutung Tri—C:—C7-alkylsilyl hat, Z00 ist Tri-(C)-C7-alkylsilyl)amino und R, R,, R2 und R3 haben die obengenannte Bedeutung, in situ hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (X) mit einem Silylierungsmittel und nachfolgendes, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, Umsetzen mit einer Verbindung der Formel (XII") sowie Entschützen gemäß der Erfindung, wenn unter protonischen, z. B. wäßrigen/alkoholischen Bedingunge aufgearbeitet wurde.
Verbindungen der Formel (II), worin R2 Hydroxy darstellt und R3 Wasserstoff ist oder R2 und R3 zusammen stellen Oxo dar, können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII)
(XIII)
| R5O, | Θ | Θ | R1" |
| - CIl- | - CH- | ||
| R1' | ΜΘ | ΜΘ | (XlIl') |
| O .11 | in Form des Salzes der Formel | ||
| P- | R5O1 | R1" | |
| R* | |||
| O .11 | |||
| P- | |||
(XlIl').
worin Rj die obengenannte Bedeutung hat, entweder R' gegebenenfalls fluoriertes Methyl und R" Wasserstoff oder fluoriertes Methyl ist, oder R' ist Trifluormethyl und R"i ist Niederalkyl und M Ist ein Alkalimetall, Erdalkalimetall oder Übergangsmetall, vorzugsweise Lithium, Natrium oder Kalium, Calcium Zink oder Zinn, mit einer Verbindung der Formel (XIV)
R r r\\ 7 (XIV)'
K5J C-CH2Z0
worin R5d verethertes Hydroxy bedeutet, wie für R6 ausgeführt. Halogen wie Chlor oder Brom, oder Wasserstoff, und Z0 hat die obengenannte Bedeutung, um zu einer Verbindung der Formel (II) zu gelangen, worin R4 gleich Rs ist, R ist R', Z ist Z0, R1 ist R'(, R2 ist Hydroxy und R3 ist Wasserstoff, oder R2 und R3 stellen zusammen Oxo dar.
Die Umwandlung der Gruppe (X) in eine Gruppe der Formel -CH2-NH2 nac'i der Verfahrensvariante b) kann über eine der hier beschriebenen Methoden erfolgen, z. B. durch eine Variation der Umwandlung der Verbindungen der Formel (Vl) in Verbindungen der Formel (II). Die Reaktion wird nach bekannten Verfahren durchgeführt, in Abwesenheit oder bei Vorhandensein eines Lösungsmittels, das auch als Reagens dienen kann, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erhitzen, in einem geschlossenen Behälter und/oder unter Inertgasatmosphäre.
Das Ausgangsmaterial der Formel (III) kann hergestellt warden beispielsweise aus Verbindungen eines Typs, der ähnlich denen der Formel (IV) ist, worin R4 eine Gruppe Rs mit deren vorgenannter Bedeutung ist, durch Umwandlung der Gruppe RsO- in Hydroxy. Die Reaktion wird nach der vorher beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt, z. B. durch saure Hydrolyse wie Behandlung mit einer wäßrigen Mineralsäure, z. B. Salzsäure, oder durch Behandlung mit einem nucleophilen Reagens. Bei der Verfahrensvariante c) kann eine Verbindung der Formel (C) ihre Ungesättigtheit haben 1) innerhalb eines Substituenten R", entsprechend nach der Reduktion zum Substituenten R1 im Endprodukt der Formel (I); oder 2) zwischen dem Kohlenstoffatom, das den Substituenten Ri trägt, und dem Kohlenstoffatom, das die Substituenten R2 und R3 trägt, im Endprodukt der Formel (I). Im ersten Fall wird die Verbindung der Formel (Γ) die Formel (Γ) aufweisen
(I"), R1 1"
worin R, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben und R"'i C2-C7-AIkBnVl 's* °der C2-C7-AIkJnYl. Im letzteren Falle wird die Verbindung Formel (Γ) die Formel (Γ") aufweisen
worin R die obengenannte Bedeutung hat und R'i Wasserstoff, Niederalkyl oder eine fluorierte Methylgruppe ist.
Die Reduktion kann mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels erfolgen, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators für die Reduktion aliphatischer Mehrfachbindungen, z.B. Palladium-auf-Holzkohle, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur.
Die ungesättigten Verbindungen der Formel (Γ) können nach irgendeinem der hier für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, ausgehend von den entsprechenden ungesättigten Ausgangsmaterialien. Die obengenannten Reaktionen werden nach Standardverfahren durchgeführt, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solcher, die zum Reagens inert sind und dafür Lösungsmittel darstellen, von Katalysatoren, Kondensations- oder anderen genannten Mitteln und/oder bei inerter Atmosphäre, bei niedrigen Temperaturen, Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen, vorzugsweise nahe am Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels und bei Normal- oder Überdruck.
Somit können Verbindungen der Formel (I), worin R) und/oder R2 Hydroxy bedeutet, in die entsprechenden Hydroxy-freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Umsetzung mit Thiocarbonyldiimidazol und Behandlung der erhaltenen Imidazolylthiourethane in Gegenwart eines Radikalinitiators wie Azobis-isobutyrcnitril mit einem Tri-C,-C7-alkylstannat, z.B.
mit (C4H9I3SnH beispielsweise in Benzen bei 60 bis 8O0C.
Verbindungen der Formel (I), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind, können ineinander umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie beide gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, können in Verbindungen umgewandelt werden, worin R2 Hydroxy ist und R3 Wasserstoff ist, und zwar mittels bekannter Reaktionsverfahren. Umgekehrt können Verbindungen der Formel (I), worin R2 Hydroxy und R3 Wasserstoff ist, mittels bekannter Oxidationsverfahren in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R2 + R3 Oxo ist, umgewandelt werden.
Die Erfindung betrifft ferner beliebige Varianten des vorliegenden Verfahrens, bei denen ein Zwischenprodukt, das in irgendeiner Stufe des Verfahrens als Ausgangsmaterial eingesetzt ist und die verschiedenen Schritte durchgeführt werden, oder bei denen die Ausgangsmaterialien unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, oder bei denen die Reaktionskomponenten in Form ihrer Salze und/oder Racemate oder optisch aktiven reinen Antipoden verwendet werden.
Gewünschtenfalls werden die obigen Verfahren durchgeführt nachdem zuerst potentiell störende funktionell Gruppen in geeigneter Weise geschützt wurden, beispielsweise wie hier beschrieben. Vorteilhaft sollten solche Ausgangsmaterialien in den hier beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, die zur Bildung solcher oben als bevorzugt genannter Verbindungen führen.
Die Erfindung betrifft auch neue Ausgangsmaterialien sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Abhängig vcr. der Auswahl von Ausgangsmaterialien und Methoden können die neuen Verbindungen in Form eines der möglichen Isomeren vorliegen, beispielsweise als Diastereoisoniere, als optische Isomere (Antipoden), als Racemate oder als Gemische davon. Wenn man diastereoisomere Gemische der oben genannten Verbindungen oder Zwischenprodukte erhält, können diese in die einzelnen racemischen oder optisch aktiven Isomeren durch bekannte Verfahren aufgetrennt werden, z. B.
durch fraktionierte Destillation, Kristallisation oder Chromatografie. Die racemischen Produkte der Formel (I) oder basische Zwischenprodukte können in die optischen Antipoden zerlegt werden z. B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer (D)- oder (L)-(Tartrat-, Dibenzoyltartrat-, Mandelat- oder Kampfersulfonat-) Salze. Vorteilhaft werden die aktiveren der Antipoden der erfindungsgbmäßen Verbindungen isoliert.
Darüber hinaus erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in freier Form, d.h. in Form eines inneren Salzes („Zwitterion"form) oder als Säureadditionssalze oder Salze mit Basen. Beispielsweise kann eine beliebige erhaltene freie Verbindung in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt werden, vorzugsweise mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Anionaustauschpräparation, oder in ein Salz mit Basen durch Behandlung der freien Verbindungen mit Basen oder geeigneten Kation-Austauschertechniken, oder erhaltene Salze können in die entsprechende freien Verbindungen umgewandelt werden, zum Beispiel die Säurendditionssalze, mit Hilfe einer stärkeren Base, wie ein Metall· oder Ammoniumhydroxid, oder eines basischen Salzes, z. B. eines Alkalimetallhydroxide oder -carbonates, oder einer Kationenaustauschpräparation, und die Salze mit Basen durch Behandlung mit geeigneten sauren Reagenzien.
Diese oder andere Salze, zum Beispiel die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen eingesetzt werden, wobei die Verbindungen dann erst in Salze umgewandelt werden. Im Hinblick auf die enge Verwandtschaft zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze ist immer dann auch ein Salz gemeint, wenn von einer Verbindung in diesem Kontext gesprochen wird, mit der Maßgabe, daß es unter den betreffenden Umständen möglich oder sinnvoll ist, und der Begriff „Salz" erfaßt gewünschtenfalls auch die freien Verbindungen, wo es nach Bedeutung und Ziel angemessen ist. Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere bei der Kristallisation eingesetzte Lösungsmittel einschließen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutische annehmbare Salze davon enthalten, können für die enterale, z. B. orale oder rektale, sowie für die parenteral Verabreichung vorgesehen sein und enthalten das pharmakologisch aktive Ingredienz allein oder in Mischung mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten zum Beispiel annähernd 10% bis 80%, vorzugsweise annähernd 20% bis 60% des aktiven Bestandteiles. Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen für die enterale oder parenteral Verabreichung sind beispielsweise pharmazeutische Zusammensetzungen mit einheitlicher Dosierung, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen sowie auch Injektionsampullen. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt mittels konventioneller Vermischung, Granulierung, Konfektionierung, Lösen oder Lyophilisieren. Beispielsweise können pharmazeutische Zusammensetzungen für die orale Verabreichung durch Kombination von aktivem Bestandteil mit festen Trägerstoffen erhalten werden, gewünschtenfalls Granulieren des erhaltenen Gemisches und Verarbeitung des erhaltenen Gemisches oder Granulates gewünschtenfalls oder notwendigerweise nach Zusatz geeigneter Begleitstoffe in Tabletten, Tablettenkerne, Dragees oder Kapseln.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutischer Zusammensetzungen mit selektiver GABAbagonistischer Aktivität, die bei der Behandlung von spinaler Spastizität, multipler Sklerosis, zerebraler Paralyse, Trigeminusneuralgie, Drogenentzugssymptomen und/oder Schmerzzuständen eingesetzt werden können. Diese Zusammensetzungen können insbesondere für die obengenannten Indikationen eingesetzt werden, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden wie intravenös, intramuskulär oder subkutan. Die notwendige Dosis hängt von der zu behandelnden Krankheit ab, ihrer Schwere und der Dauer der Therapie. Die Menge und die Häufigkeit der individuellen Dosis und auch das Verabreichungsschema wird am besten auf Basis einer individuellen Prüfung des be'roffenen Patienten bestimmt. Für den Fachmann handelt es sich dabei um bekannte Verfahren. Als Regel gilt, daß eine therapeutisch aktive Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung im Dosisbereich von etwa 0,1 bis 10mg/kg Körpermasse pro Tag liegt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach bekannten Verfahren hergestellt unter Verwendung von Standard-Zusatzsubstanzen.
Ausführungsbelsplele
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, Drücke in mbar.
Eine Lösung von 10,0g lsobutyl-P-(3-aminopropyl)-P-methylphosphinat in 60ml 36%iger Salzsäure wurde am Rückfluß 15 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man anschließend auf Zimmertemperatur abkühlen, konzentrierte unter vermindertem Druck auf und co-verdampfte zweimal mit 50ml Wasser. Das Rohmaterial wurde in Wasser gelöst, mit Ether gewaschen und die wäßrige Schicht bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 50 ml Methanol gelöst. Dann wurden 1-2 ml Propylenoxid hinzugegeben und das Gemisch gerührt, bis der ausgefällte Feststoff frei von Halogen war. Der Feststoff wurde abfiltriert, wobei man P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure erhielt; Schmelzpunkt 27O-278°C; 3'P-NMR-Spektrum:
delta = +42,1 ppm (D2O).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 15,0g Isobutyl-P-methylphosphonit und 5,3g Acrylnitril in 50ml trockenem Ethanol wurde zu einem gerührten Gemisch von 0,5g Natrium (50%ige Dispersion in Öl) in 25 ml Ethanol bei O0C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte für 4 Stunden. Dann wurde 1 ml Eisessig hinzugesetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit 20ml Wasser gewaschen, der organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde destilliert, wobei man lsobutyl-P-(2-cyanmethyl)-P-methylphosphinat erhielt; Siedepunkt 140°C/0,2mbar; 31P-NMR-Spektrum: delta = +50,5ppm (CDCI3).
Eine Lösung aus 20,0g lsobutyl-P-(2-cyanmethyl)-P-methylphosphinat in 200ml Ethanol wurde zu 230,0g einer 8%igen Lösung aus Ammoniak in Ethanol gegeben. Dazu wurden 15 ml Raney-Nickel-Aufschlämmung gegeben und das erhaltene Gemisch bei 1 bar bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Rohprodukt wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man lsobutyl-P-(3-aminopropyl)-P-methylphosphinat erhielt; Siedepunkt 130°C/0,01 mbar; 31P-NMR-Spektrum:
delta = +57,6ppm (CDCI3).
Eine Lösung von 21,5g lsobutyl-P-(4-aminobut-2-yl)-P-meth/lphosphinat in 80ml 36%iger wäßriger Salzsäure wurde am Rückfluß 10 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man anschließend auf Zimmertemperatur abkühlen, konzentrierte es unter vermindertem Druck auf und co-verdampfte es zweimal mit 100 ml Wasser. Das Rohmaterial wurde in Wasser gelöst, mit Chloroform gewaschen und die wäßrige Schicht mit Aktivkohle behandelt. Die wäßrige Lösung wurde heiß filtriert, bis zur Trockne verdampft, das Rohprodukt in 50ml Methanol gelöst und mit 1-2ml Propylenoxid behandelt. Der hygroskopische Feststoff wurde filtriert und mit Aceton Dehandelt. Nach dem Trocknen erhielt man P-(4-Aminobut-2-yl)-P-methylphosphinsäure als hygroskopischen Feststoff; Schmelzpunkt 68-75°C; 31P-NMR-Spektrum: delta = +46,5ppm (D2O). Das Ausgangsmaterial konnte wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 50,0g Isobutyl-P-methylphosphonit und 22,8g Crotonnitril in 50ml trockenem Ethanol wurde zu einem gerührten Gemisch von 0,8g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) in 25ml Ethanol bei 00C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte 4 Stunden. 1 ml Eisessig wurde hinzugegeben und das Gemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das erhaltene Produkt wurde in 50ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, und der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Anschluß daran unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde destilliert, und man erhielt lsobutyl-P-(3-cyanprop-2-yl)-P-(methyl)-phosphinat; Siedepunkt 110°C/0,125mbar; 3IP-NMR-Spektrum: delta = +55,9 und +55,5ppm (CDCI3).
Eine Lösung aus 29,8g lsobutyl-P-(3-cyanprop-2-yl)-Pmethylphosphinat in 200ml Ethanol wurden zu 310,0g einer 8%igen Lösung von Ammoniak in Ethanol gegeben. Dazu wurden 20ml Raney-Nickel-Aufschlämmung gegeben und das erhaltene Gemisch bei 1 bar hydriert bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Das Gemisch wurde anschließend filtriert und das Filtratunter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man lsobutyl-P-(4-amino-2-yl)-P-methylphosphinat erhielt; Siedepunkt 100°C/0,1 mbar; 31P-NMR-Spektrum: delta = +58,9 und +58,4PPm(CDCI3).
Eine Lösung von 9,6g lsobutyl-P-(2-hydroxy-3-phthalimidpropyl)-P-methylphosphinat in 100ml 36%iger wäßriger Salzsäure wurde am Rückfluß 15 Stunden erhitzt. Dann ließ man das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen, konzentrierte unter vermindertem Druck auf und co-verdampfte dreimal mit 25 ml Wasser. Das Rohmaterial wurde in 50ml Wasser gelöst, mit 20ml Ether gewaschen und die wäßrige Schicht mit Aktivkohle behandelt. Die wäßrige Lösung wurde heiß filtriert, das Filtrat bis zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50ml Ethanol gelöst. 1-2ml Propylenoxid wurden hinzugesetzt und die Lösung solange gerührt, bis der ausgefällte Niederschlag halogenfrei war. Nach Filtration und Trocknung erhielt man P-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-P-(methyl)phosphinsäure; Schmolzpunkt 207-2800C; 31P-NMR-Spektrum: delta = 38,9ppm (D2O).
Eine Lösung von 1,1 g lsobutyl-P-[3-Amino-2(S)-hydroxypropyl]-P-methylphosphinat in 20ml 36%iger wäßriger Salzsäure wurde unter Rückfluß 12 Stunden erhitzt. Dann ließ man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen, konzentrierte unter vermindertem Druck auf und co-verdampfte viermal mit 25 ml Wasser. Das Rohmaterial wurde in Wasser gelöst, mit Ether gewaschen und die wäßrige Schicht mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung wurde heiß filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand in 20ml Ethanol gelöst und mit 1 ml Propylenoxid behandelt. Das Gemisch wurde solange gerührt, bis der ausgefällte Feststoff frei von Halogen war. Der Feststoff wurde dann filtriert und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei man P-[3-Amino-2(S)-hydroxypropyl]-P-methylphosphinsäure erhielt; Schmelzpunkt 221-222,50C; 31-P-NMR-Spektrum: delta = +38,9ppm (D2O); [alpha]0 B = -6,O0C (c = 0,887% in H2O).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 4,55g Isobutyl-O-trimethylsilyl-P-methylphosphonit in 100ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 5,0g (2 R)-Glycidyltosylat gegeben, gefolgt von 0,2g trockenem Zinkchlorid. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß und Inertgasatmosphäre gehalten. Dann ließ man das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in 50ml Chloroform gelöst, und das Ganze wurde stark gerührt mit 25ml Wasser für einen Zeitraum von 0,5 Stunden. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei man als Eluierungsmittel 5 Teile Ethylacetat und 1 Teil Ethanol einsetzte. Man erhielt lsobutyl-P-|2(S)-hydroxy-3-tosyloxy-propyl]-P-methylphosphinat als viskoses Öl; 31P-NMR-Spektrum: delta = +54,5 und +53,4ppm (CDCI3); [alphalg6 = +6,5 (c = 0,54% in Ethanol).
Eine Lösung von 3,32g lsobutyl-P-I2(S)-hydroxy-3-tosyloxypropyl]-P-methylphosphinat und 1,19g Natriumazid in 25ml trockenem Dimethylformamid wi:rde auf eine Temperatur von 120°C für 3 Stunden bei Inertgasatmosphäre erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur abkühlen, goß es in 50ml Wasser und extrahierte zweimal mit 100ml Ethylacetat. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert unter Einsatz von 5 Teilen Ethylacetat zu 1 Teil Ethanol als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man lsobutyl-P-[3-azido-2(S)-hydroxypropyl]-P-methylphosphinat als viskoses Öl; 3INMR-Spektrum: delta = +54,8 und +53,7ppm (CDCI3); [alphalg5 = +18,6 (0,56% in Ethanol).
Zu einer Lösung von 1,2g Kobutyl-P-|3-azido-2(S)-hydroxypropyl)-P-methylphosphinat in 25ml Ethanol wurden 0,25g 5%iges Palladium-auf-Aktivkohk gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 1 bar hydriert bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man lsobutyl-P-|3-amino-2(S)-hydroxypropyll-P-(methyl)phosphinat als viskoses Öl erhielt; 3IP-NMR-Spektrum: delta = +55,6 und +54,6ppm (CDCI3); (alpha)j5 = +10,9 (c = 0,50% in Ethanol).
Eine Lösung von 1,6g lsobutyl-P-[3-amino-2(R)-hydroxyproDyl]-P-methylphosphinat in 20ml wäßriger Salzsäure wurde 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur abkühlen, konzentrierte unter vermindertem Druck auf und co-verdampfte fünfmal mit 25ml Wasser. Das Rohmaterial wurde in Wasser gelöst, mit Ether gewaschen und die wäßrige Schicht mit Aktivkohle behandalt. Die Lösung wurde heiß filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand in 20ml Ethanol gelöst und mit 1 ml Propylenoxid behandelt. Das Gemisch wurde solange gerührt, bis der ausgefällte Niederschlag frei von Halogen war. Anschließend wurde der Feststoff aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobt·' man P-[3-Amino-2(R)-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure erhielt; Schmelzpunkt 222-2250C; 31P-NMR-Spektrum: delta = +38,8ppm (D2O); [alpha)S6 = +5,9 (c = 0,918% in H2O).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 4,55g Isobutyl-O-trimethylsilyl-P-methylphosphonit in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 5,0g (2S)-Glycidyltosylat gegeben, gefolgt von 0,2g trockenem Zinkchlorid. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß unter Inertgasatmosphäre erhitzt. Anschließend ließ man das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Lösungsmittel wurde verdampft unter vermindertem Druck, der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst und das Ganze stark gerührt mit 25 ml Wasser für 0,5 Stunden. Der organische Extrakt (d.h. die Schicht) wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, wobei 5 Teile Ethylacetat und 1 Teil Ethanol als Eluierungsmittel eingesetzt wurden. Auf diese Weise erhielt man lsobutyl-P-[2(R)-hydroxy-3-tosyloxypropyll-P-methylphosphinat als viskoses Öl; 3IP-NMR-Spektrum: delta = 54,5 und+53,4ppm (CDCI3); [alpha]" = -6,8 (c = 0,44% in Ethanol).
Eine Lösung von 4,3g lsobutyl-P[2(R)-hydroxy-3-tosyloxypropyl]-P-methylphosphinat und 1,5 y Natriumazid in 25ml trockenem Dimethylformamid wurde auf eine Temperatur von 12O0C für 3 Stunden unter Inertgasatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Zimmertemperatur abkühlen, in 50ml heißes Wasser gießen und extrahierte es zweimal mit 100ml Ethylacetat. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografie!! unter Verwendung von 5 Teilen Ethylacetat zu 1 Teil Ethanol als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man lsobutyl-P-[3-azido-2(R)-hydroxypropyl]-P-methylphosphinat als viskoses Öl; 31P-NMR-Spektrum: delta = +54,8 und 53,7ppm; [alpha]" = -15,8 (0,51 % in Ethanol).
Zu einer Lösung von 2,2g lsobutyl-P-[3-azido-2(R)-hydroxypropyl]-P-methylphosphinat in 25ml Ethanol wurden 0,25g 5%iges Palladium-auf-Aktivkohle gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 1 bar hydriert bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Das Gemisch wurde im Anschluß daran filtriert und das FiJtrat einnedampft. Dabei erhielt man Isobutyl-P-[3-amino-2(R)-hydroxypropyl]-P-methylphosphinat als ein viskoses Öl; 3'P-NMR-Spektrum: delta = +55,6 und +54,6ppm (CDCI3); [alphajg6 = -9,9 (0,66% in Ethanol).
Eine Lösung aus 0,5g Isobutyl-PIS-tert.-butoxycarbonyl-amino^-oxopropyD-P-methylphosphinatin lOrnl 36%iger wäßriger Salzsäure wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend ließ man das Gemisch sich auf Zimmertemperatur abkühlen, konzentrierte unter vermindertem Druck auf und co-verdampfte zweimal mit 20 ml Wasser. Das Rohprodukt wurde in 20 ml Ethanol gelöst, 1 ml Propylenoxid hinzugesetzt und das Gemisch solange gerührt, bis der ausgefällte Feststoff frei von Halogen war. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wobei man P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphospiiinsäure erhielt; Schmelzpunkt 148-149°C; 31P-NMR-Spektrum: delta = 32,8ppm (D2O).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 6,1 g Diisopropylamin in 25ml trockenem Tetrahydrofuran bei O0C unter Stickstoffatmosphäre wurden 37,5ml einer 1,6M Lösung n-Butyllithium in Hexan gegeben. Diese Lösung wurde 10 Minuten gerührt und dann auf-780C abgekühlt. Mittels einer Spritze wurde dem Ganzen eine Lösung aus 9,0g lsobutyl-P,P-dimethylphosphinat in 50ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch bei -78°C eine Stunde gerührt. Dazu wurde anschließend eine Lösung aus 1,9g Methyl-N-tert.-butoxycarbonylaminoglycinat in 25ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben, und dann ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte es 1 Stunde. Im Anschluß daran wurden 3ml Eisessig eingebracht, gefolgt von 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100ml Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man lsobutyl-P-(3-t-butoxycarbonylamino-2-oxopropyl)-P· (methyl)-phosphinat mit einem Schmelzpunkt von 65-680C, 31P-NMR-Spektrum: delta = +44,9ppm (CDCI3).
Eine Lösung von 4,0g Ethyl-P-(3-benzyloxycarbonylamino-1-hydroxypropyl)-P-methylphosphinat in 50ml 5,OM wäßriger Salzsäure wurde am Rückfluß unter Inertgasatmosphäre 20 Stunden erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und zweimal mit je 100 ml Dichlormethan und einmal mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde bis zur Trockne bei 50°C unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rest wurde fünfmal mit je 50 ml Wasser absolutem Ethanol co-verdampft. Der verbliebene weiße Feststoff wurde unter vermindertem Druck bei 8D0C getrocknet und dann umkristallisiert. Dabei erhielt man P-(3-Amino-1-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 115-116,50C. Dies konnte in die freie Verbindung durch Lösen in Ethanol und Behandeln mit Propylenoxid umgewandelt werden. Nach Filtration und Trocknung erhielt man P-(3-Amino-1-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure; Schmelzpunkt 125-126,50C.
Das Ausgangsmaterial konnte wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 5,18g S-tBenzyloxycarbonylaminotpropionaldehyd, 2,7g Ethyl-P-methylphosphinat und 2,53g Tiiethylamin wurden auf 1000C unter Inertgasatmosphäre zwei Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das flüchtige Material unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein viskoses Öl anfiel. Dessen Chromatographie über Silicagel führte zu P-fS-Benzoyloxycarbonylamino-i-hydroxypropyO-P-methylphcsphinat als farbloses viskoses Öl.
Ein Gemisch aus 520mg (2,6mMol) Ethvl-P-(3-Aminopropyl)-P-difluormethylphosphinat und 5ml 12M Salzsäure wurde 3 Stunden am Rückfluß gehalten und anschließend bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Methanol gelöst. Zu der gerührten Lösung wurde tropfenweise 25ml Epoxypropan gegeben, worauf eine spontane Kristallisation auftrat. Die Kristalle wurden gesammelt und getrocknet. Man erhielt P-(3-Aminopropyl)-P-difluormethylphosphinsäure; Schmelzpunkt 261 °C.
Das Ausgangsmaterial konnte wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 15,8g Natriumhydrid in 500ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 67g (30OmMoI) Ethyl-(1,1-diethoxyethyUphosphinat tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Reaktionstemperatur nicht über 250C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und auf -10°C abgekühlt. Danach wurden 77,8g (90OmMoI) Chloridfluormethan hinzugegeben. Das Rühren wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt, wonach 100ml eiskaltes Wasser hinzugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit jeweils 500ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zurTrockne eingedampft. Man erhielt Ethyl-P-(2,2-diethoxyethyl)-P-difluormethylphosphinat als viskoses Öl; Rt = 0,44 (Dichlormethan/Ethylacetat; 9:1).
Ein Gemisch aus 5ml trockenem Ethanol und 10,9ml (86,5 mMoDTrimethylchlorsilan wurde zu einer Lösung von 15g (57,6 mMol) Ethyl-P-(2,2-diethoxyethyl)-P-difluor,nethylphosphinat in 95ml trockenem Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und im Anschluß daran bis zurTrockne eingeengt, wobei man Ethyl-P-difluormethylphosphinat erhielt; Rf = 0,1 (Ethylacetat).
660mg (28,8mMol) Natrium wurden in 40ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde auf -100C abgekühlt und 8,6g (57,6mMol) Ethyl-P-difluormethylphosphinat und 38ml (57,6mMol Acetonitril unter Rühren hinzugegeben. Dann ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte weitere 17 Stunden. Danach wurde durch Eisessigzugabe der pH-Wert auf 6 eingestellt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit Wasser zweimal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt mit Ethylacetat/Dichlormethan als Eluierungsmittel (7:3). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und bis zur Trockne eingeengt. Man erhielt Ethyl-P-(2-cyanethyl)-P-difluormethylphosphinat als Öl; Rj = 0,54 (obiges Eluierungsmittel).
Eine Lösung von 1,0g (5,1 mMol) Ethyl-P-(2-cyanethyl)-P-difluormethylphosphinat in 10ml trockenem Ethanol wurde mit 4g flüssigem Ammoniak und 0,3g Raney-Nickel behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 5O0C für 9 Stunden bei lOOmbar hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt., filtriert und bis zur Trockne eingeengt. Nach Reinigung durch Chromatographie erhielt man Ethyl-P-(3-aminopropyl)-P-difluormethylphosphinat als farbloses Öl; Ri = 0,22 (Dichlormethan/ Methanol/wäßriger Ammoniak 80:19:1).
Ein Gemisch von 4,53g (3OmMoI) P-(5-Aminopent-3-yl)phosphonigsäure und 24,21 g (15OmMoI) Hexamethyldisilazan wurde unter Argon 16 Stunden am Rückfluß gehalten. Zu der erhaltenen Lösung wurden 15ml Diethylenglycoldimethylether hinzugegeben und der Siedevorgang weitere zwei Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100"C abgekühlt und 19,38g (150 mMol)N-Ethyl-N,N-diisopropylamin wurden über einen Zeitraum von 20 Minuten zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf 25°C wurden 21,29g (15mMol) Methyliodid über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben und die Reaktionstemperatur bei 250C unter äußerer Kühlung gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage gerührt und dann auf 100C abgekühlt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, vas Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 100ml kaltem Dichlormethan verdünnt und dreimal mit je 50ml 2N Salzsäure extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, bis zur Trockne eingeengt und zwei zusätzliche Male mit jeweils 50ml Wasser co-verdampft, wobei ein farbloses Öl anfiel. Dieses Öl wurde in 50 ml Methanol gelöst.. 300 ml Propylenoxid wurden zugesetzt und das Gemisch bei 40C über Nacht gehalten. Dann wurde es bei vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatografie über 150g Opti-Up* C|2 mit Wasser als Eluierungsmittel gereinigt. Die erhaltenen Fraktionen des gewünschten Produktes wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, und man erhielt P-(5-Aminopent-3-yl)-P-methylphosphinsäure 0,52H2O (hygroskopisch).
Das Ausgangsmaterial konnte wie folgt hergestellt werden:
2,90g (0,126MoI) Natrium wurden in 72ml Ethanol gelöst. Im Bereich von 0 bis +5°C wurden 58,6g (0,3Moi) Ethyl-P-diethoxymethyDphosphonit und 42,3ml (0,3MoI) Pent-2-ennitril, gelöst in 72ml Ethanol, unter Rühren während 6 Stunden hinzugegeben. Dann ließ man das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte 16 Stunden weiter. Bei 10°C wurden 7 ml Eisesr.ig hinzugesetzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum führte zu einem gelben Öl als Rohprodukt. Nach Destillation bei 100°C/0,01 Torr erhielt man Ethyl-P-(4-cyanbut-3-yl)-P-(diethoxymethyl)phosphinat als farbloses Öl.
73,4g (0,264 Mol) Ethyl-p-(4-cyanbut-3-yl)-P-(diethoxymethyl)-phosphinat in 770ml trockenem Ethanol wurden mit 126g einer 8%igen Lösung von Ammoniak in Ethanol behandelt. Anschließend wurden 15g Raney-Nickel zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei 450C bei Normaldruck hydriert. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde im Vakuum destilliert, und man erhielt Ethyl-P-(5-aminopent-3-yl)-P-(diethoxymethyl)-phosphinat (Siedepunkt 100°C/0,01 Torr).
Eine Lösung von 61,88g (0,22Mol) Ethyl-P-(5-aminopent-3-yl)-P-(diethoxymethyl)phosphinat in 220ml 36%iger wäßriger Salzsäure wurde am Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Dann ließ man das Reaktionsgomisch auf Zimmertemperatur abkühlen, konzentrierte unter vermindertem Druck auf und co-verdampfte dreimal mit 10ml-Portionen Wasser. Das rohe Material wurde in 100ml Methanol gelöst und mit 500ml Propylenoxid unter Rühren versetzt. Dann ließ man das Gemisch über Nacht bei 4°C stehen und filtrierte im Anschluß daran den weißen Niederschlag ab, der aus Methanol/Aceton umkristallisiert wurde. Man erhielt reine hygroskopische P-(5-Aminopent-3-yl)phosphorsäure (Schmelzpunkt 130-1400C - Zersetzung -).
Zu einem Gemisch aus 825mg Diisopropylaminomethylpolystyren in 5ml Acetonitril wurden 69,4mg (0,2mMol) Ethyl-P-(4-amino-1,1,1-trifluorbut-2-yl)-P-methylphosphinat-Trifluoracetat unter Rühren bei 250C gegeben. Zu diesem Gemisch wurden 0,09ml (0,7mMol) Trimethylsilylbromid gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 25°C wurde das Gemisch filtriert und 299,78mg (2mMol) Natriumiodid sowie 217,28mg (2mMol) Trimethylsilylchlorid zu dem Filtrat gegeben, das anschließend 16 Stunden bei 250C gerührt wurde. Die Natriumchloridfällung wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 2 ml Acetonitril gelöst und die erhaltene Lösung mit 15mg (0,83mMol) Wasser
versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 25°C wurde die Lösung unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Dann wurde über 50g Opti-Up C,jchromatographiert. Um eine geringe Menge des Ausgangsmaterials zu entfernen, wurde Acetonitril als Eluierungsmittel eingesetzt. Nach der Re-Eluierung mit Wasser wurden die produkthaltigen Fraktionen vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt P-(4-Amino-1,1,1 -trifluorbut-2-yD-P-methylphosphinsäure-Hydroiodid als ein Öl; 'H-NMR-Spektrum: delta = 3,20ppm(m, 2H), 2,67ppm (m, 1H),2,15(m,2H) 1,42ppm (d,3H).
Das Ausgangsmaterial konnte beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 2,16g (2OmMoI) O-EthylP-methylphosphonigsäure und 4,05g (4OmMoI) Triethylamin in 100ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Argonatmosphäre bei 25°C gerührt. Zu dieser Lösung wurden bei 250C 4,35g (4OmMoI) Trimethylsilylchlorid über einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C weitere 16 Stunden gerührt. Danach wurden 2,42 g (2OmMoI) 4,4,4-Trifluorcrotonnitril, gelöst in 10ml trockenem Tetrahydrofuran, bei 25°C über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Stunden am Rückfluß gehalten, auf 25"C abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde über 200g Sllicagel Chromatographien mit Trichlormethan als Eluierungsmittel. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt Ethyl-P-(3-cyan-1,1,1-tnfluorprop-2-yl)-P-methylphosphinat als Öl.
250mg Platinoxid wurden zu einer Lösung von 458,28mg (2mMol) Ethyl-P-fS-cyan-iii.i-trifluorprop^-yD-P-methylphosphinat, gelöst in 28ml Trifluoressigsäure, gegeben und das Gemisch bei 25°C und 4bar hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt unter vermindertem Druck. Das erhaltene Rohprodukt wurde über 70g Opti-Up C12 chromatografie^ mit Acetonitril als Eluierunysmittel. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vei einigt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man Ethyl-P-(4-amino-1,1,1-trifluorbut-2-yl)-P-methylphosphinat-Trifluoracetat als Öl erhielt.
Die Hydrierung von P-(3-Aminopropen-1-yl)-P-methylphosphinsäure erfolgte mittels üblicher bekannter Hydriorungsverfahren und führte zu P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure, die identisch war mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt.
Das Ausgangsmaterial konnte beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 2,7g Diisobutyl-P,P-(dimethyl)-methylenbisphosphinat in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 0,23g Natriumhydrid in 10ml trockenem Tetrahydrofuran unter Inertgasatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Inertgasatmosphäre gerührt, bis keine Gasbildung mehr erfolgte. Dann wurde das Gemisch zu einer Lösung von 1,8g N-(Formylmethyl)-phthalimid in 25ml trockenem Tetrahydrofuran bei O0C unter Inertgasatmosphäre gegeben. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte für eine Stunde. 5ml gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit 25ml-Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der verbliebene Rückstand durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel 5 Teile Ethylacetat zu 1 Teil Ethanol eingesetzt wurde.
Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wobei man lsobutyl-P-(3· phthalimidpropen-1-yl)-P-methylphosphinat als viskoses Öl erhielt; 3IP-NMR-Spektrum: delta = +34,1 ppm (CDCI3). Eine Lösung von 0,72g lsobutyl-P-(3-phthalimidpropen-1-yl)-P-methylphosphinat in 25ml wäßriger Salzsäure (36%ig) wurde 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das erhaltene Rohmaterial wurde viermal mit 25ml-Portionen Wasser co-verdampft, in 25ml Ethanol gelöst und mit 1-2ml Propylenoxid behandelt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und durch Chromatografie über Dowex 5OW X2-Harz mit Wasser als Eluierungsmittel gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der erhaltene Feststoff getrocknet. Dabei erhielt man P-(3-Aminopropen-1-yl)-P-methylphosphinsäure; Schmelzpunkt 20&-213"C; "P-NMR-Spektrum: delta = +30,4ppm (D2O).
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 11 beschrieben können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden P-(3-Aminopropyl)-P-fluormethylphosphinsäureund
P-(3-Aminopropyl)-P-trifluormethylphosphinsäure.
Tabletten mit jeweils 75mg aktivem Bestandteil, beispielsweise P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure können in folgender Weise hergestellt werden
| Bestandteile (für 1000 Tabletten) | 75,0g |
| aktiver Bestandteil | 268,5g |
| Lactose | 22,5 g |
| Maisstärke | 5,0 g |
| Polyethylenglycol 6000 | 15,0 g |
| Talkum | 4,0 g |
| Magnesiumstearat | q.s. |
| entmineralisiertes Wasser | |
Herstellung: Die festen Bestandteile wurden zuerst durch ein Sieb mit 0,6mm Maschenweite gegeben. Danach wurden der aktive Bestandteil, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke homogen vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wurde mit 65 ml Wasser suspendiert und die Suspension zu einer siedenden Lösung von Polyethylenglycol in 260 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wurde zu den pulverisierten Bestandteilen gegeben und das Ganze gemischt und
granuliert, erforderlichenfalls unter Wasserzusatz. Das Granulat wurde unter Wasserzusatz über Nacht bei 350C getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite gegeben und zu Tabletten von etwa 10 mm Durchmesser gepreßt, die von beiden Seiten konkav waren und an der Oberseite eine Bruchkerbe hatten.
Tabletten, die jeweils 10mg des aktiven Bestandteiles enthielten, zum Beispiel P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure, können wie folgt hergestellt werden
| Bestandteile (für 1000 Tabletten) | 10,0 g |
| aktiver Bestandteil | 25,0g |
| Lactose | 308,5g |
| Maisstärke | 32,5g |
| Polyethylenglycol6000 | 10,0 g |
| Talkum | 15,0g |
| Magnesiumstearat | q.s. |
| entmineralisieries Wasser | |
Herstellung: Die festen Bestandteile wurden zuerst durch ein Sieb mit 0,6mm Maschenweite gegeben. Dann wurden der aktive Bestandteil, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke homogen vermischt. Die andere Hälfte wurde in 65 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wurde zu einer siedenden Lösung von Polyethylenglycol in 260ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wurde zu den pulverisierten Substanzen gegeben und das Ganze gemischt und granuliert, erforderlichenfalls unter Wasserzusatz. Das Granulat wurde über Nacht bei 350C getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite gegeben und zu Tabletten von etwa 10 mm Durchmesser verpreßt, die auf beiden Seiten konkav waren und eine Bruchkerbe an der Oberseite hatten.
Trockenfüll-Gelatinekapseln, die jeweils 150mg aktiven Bestandteil aufwiesen, zum Beispiel P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure, können wie folgt hergestellt werden
Bestandteile (für 1000 Kapseln)
aktiver Bestandteil 150,0g
mikrokristalline Cellulose 30,0g
Natriumlaurylsulfat 2,0g
Magnesiumstearat 8,0g
Das Natriumlaurylsulfat wurde zu dem (lyophilisierten) aktiven Bestandteil durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2 mm gegeben. Diese beiden Komponenten wurden 10 Minuten innig miteinander vermischt. Dann wurde die mikrokristalline Cellulose durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9mm hinzugegeben und das Gemisch 10 Minuten nochmals innig miteinander vermischt. Schließlich wurde Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm hinzugegeben, und nach 3 Minuten zusätzlichen Vermischens wurde das Gemisch in längliche Trockenfüll-Gelatinekapseln der Größe 0 in Portionen von 390mg eingefüllt.
Eine 0,2%ige Injektions- oder Infusionslösung des aktiven Bestandteiles, z. B. P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure, kann in folgender Weise hergestellt werden
Bestandteile (für 2500ml)
aktiver Bestandteil 5,0g
Natriumchlorid 22,5g
PhosphatpufferpH = 4,7 300,0g
entmineralisiertes Wasser bis 2500,0 ml
Der aktive Bestandteil und Natriumchlorid wurden in 1000ml Wasser gelöst und durch ein Mikrofilter filtriert. Die Pufferlösung wurde hinzugesetzt und anschließend Wasser, um zu dem Volumen von 2 500ml zu gelangen. Zur Herstellung von einheitlichen Dosierungsformen wurden Portionen von 1,0 oder 2,5 ml in Glasampullen eingefüllt, von denen jede entsprechend 2,0 oder 5,0g des aktiven Bestandteils enthielt.
Claims (38)
- -1- 294 265 Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung P-substituierter Aminoalkylphosphinsäuren der Formel (I) O R2 R3worin R eine gegebenenfalls fluorierte Methylgruppe bedeutet, R1 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder eine fluorierte Methylgruppe und R2 und R3 sind Wasserstoff, oder R2 ist Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen und R3 ist Wasserstoff, oder R2 und R3 bilden zusammen eine Oxo-Gruppe, mit Ausnahme von P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure und racemischer P-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-P-rnethylphosphinsäure, oder ein Salz davon mit Ausnahme der Alkalimetallsalze und des Ammoniumsalzes von P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) in einer Verbindung der Formel (II)O R^ Rj
R11O^ .ιρ νv/n/ (id.worin R, R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung aufweisen, Z ist-NH2 und R4 ist eine Hydroxy-Schutzgruppe R5, oder wenn R Methyl ist und R1, R2 und R3 sind Wasserstoff, ist R4 ein Alkalimetalloder Ammoniumion R0, oder Z ist eine geschützte oder latente Aminogruppe Z0 und R4 ist Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe R5, und worin eine durch R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildete Carbonylgruppe ebenfalls in einer temporär geschützten Form vorhanden ist, eine der Gruppen R5 oder R6 durch Wasserstoff ersetzt wird und/oder eine beliebige Gruppe Z0 in -NH2 umgewandelt wird und/oder, wenn R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine geschützte Carbonylgruppe bilden, eine solche Schutzgruppe entfernt wird; oder
b) in einer Verbindung der Formel (III)worin R, R1, R2 und R3 ihre vorher genannte Bedeutung haben und X eine Gruppe ist, die in eine Gruppe der FOnDeI-CH2-NH2(Ia) umgewandelt werden kann, die Gruppe X in diese Gruppe umgewandelt wird; oderc) eine Verbindung der Formel (Γ), die mit der entsprechenden Verbindung der Formel (I) identisch ist, abgesehen davon, daß sie eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen hat, reduziert wird, um zu einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen, worin R die oben genannte Bedeutung hat, R1 Wasserstoff, Niederalkyl oder fluoriertes Methyl darstellen und R2 und R3 Wasserstoff sind, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt wird, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufgetrennt wird und/oder ein in diesem Verfahren erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes Salz umgewandelt wird und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in freier Form in ein Salz, das der obigen Definition entspricht, . umgewandelt wird. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl oderTrifluormethyl darstellt, R1 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Fluormethyl, Di^uormethyl oderTrifluormethyl und R2 und R3 sind Wasserstoff, oder R2 ist Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen und R3 ist Wasserstoff, oder R2 und R3 stellen zusammen Oxo dar, mit Ausnahme von P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure und racemischer P-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure, oder ein Salz davon mit Ausnahme der Alkalimetallsalze und des Ammoniumsalzes von P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl darstellt, Ri ist Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl, R2 ist Wasserstoff oder Hydroxy und R3 ist Wasserstoff, oder R2 und R3 stellen zusammen Oxo dar, mit Ausnahme von P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure und racemischer P-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure, oder ein Salz davon mit Ausnahme der Alkalimetallsalze und des Ammoniumsalzes der P-(3-Aminopropyl-)-P-methylphosphinsäure.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R Methyl ist, R1 bedeutet Wasserstoff und worin R2 Wasserstoff oder Hydroxy ist und R3 Wasserstoff bedeutet, oder R2 und R3 stellen zusammen Oxo dar, mit Ausnahme von P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure, mit der Maßgabe, daß, wenn R2 Hydroxy ist, das C-Atom, an das es gebunden ist, S-Konfiguration hat, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R Methyl ist, Fluormethyl, Difluormethyl oderTrifluormethyl, R1 ist Hydroxy und R2 und R3 sind Wasserstoff, oder ein Salz davon.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure in freier Form herstellt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man P-[3-Amino-2(R)-hydroxypropyl]-P-methylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon herstellt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man P-[3-Amino-2(S)-hydroxypropyl]-P-methylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon herstellt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man P-(1-Aminopent-3-yl)-P-methylphosphinsäure oder ein säureadditions- oder Basensalz davon herstellt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man P-(4-Amino-1,1,1-trifluorbut-2-yl)-P-methylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon herstellt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man P-(3-Aminopropyl)-P-fluormethylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon herstellt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man P-(3-Aminopropyl)-P-difluormethylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon herstellt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man P-(3-Aminopropyl)-P-trifluormethylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon herstellt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureadditions- oder Basensalz von P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure herstellt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man P-(4-Aminobut-2-yl)-P-methylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon herstellt.
- 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man P-(3-Amino-1-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon herstellt.
- 17. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine P-substituierte Aminoalkylphosphinsäure der Formel (I)worin R eine gegebenenfalls fluorierte Methylgruppe darstellt, R1 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder eine fluorierte Methylgruppe und R2 und R3 sind Wasserstoff, oder R2 bedeutet Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen und R3 ist Wasserstoff, oder R2 und R3 zusammen stellen eine Oxogruppe dar, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt wird. - 19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß P-[3-Amino-2-hydroxypropyl]-P-methylphosphinsäure in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt wird.
- 20. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt wird.
- 21. Verfahren nach Anspruch 1, im wesentlichen wie in einem der Beispiele 1 bis 12 beschrieben.
- 22. Neue verwendete Ausgangsprodukte, neue gebildete Zwischenprodukte und neue Endprodukte, erhalten nach dem im Anspruch 1 oder 21 beschriebenen Verfahren.
- 23. P-substituierte Aminoalkylphosphinsäuren der Formel (I)O R7
HO\ \worin R eine gegebenenfalls fluorierte Methylgruppe bedeutet, R1 ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder eine fluorierte Methylgruppe und R2 und R3 sind Wasserstoff, oder R2 ist Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen und R3 ist Wasserstoff, oder R2 und R3 bilden zusammen eine Oxo-Gruppe, mit Ausnahme von P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure und racemischer P-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure, oder ein Salz davon mit Ausnahme der Alkalimetallsalze und des Ammoniumsalzes von P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure, und deren Salze. - 24. Eine Verbindung nach Anspruch 23, der Formel (I), worin R Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl oderTrifluormethyl darstellt, Ri ist Wasserstoff, Niederalkyl, Niederaikoxy, Hydroxy, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl oderTrifluormethyl und R2 und R3 sind Wasserstoff, oder R2 ist Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen und R3 ist Wasserstoff, odor R2 und R3 stellen zusammen Oxo dar, mit Ausnahme von P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure und racemischer P-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure, oder ein Salz davon mit Ausnahme der Alkalimetallsalze und des Ammoniumsalzes von P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure.
- 25. Eine Verbindung nach Anspruch 23, der Forme! (I), worin R Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl darstellt, Ri ist Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl, R2 ist Wasserstoff oder Hydroxy und R3 ist Wasserstoff, oder R2 und R3 stellen zusammen Oxo dar, mit Ausnahme von P-(3-Amino-2-oxopropyO-P-methylphosphinsäure und racemischer P-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure, oder ein Salz davon mit Ausnahme der Alkalimetallsalze und des Ammoniumsalzes der P-(3-Aminopropyl-)-P-methylphosphinsäure.
- 26. Eine Verbindung nach Anspruch 23, der Formel (I), worin R Methyl ist, Ri bedeutet Wasserstoff und worin R2 Wasserstoff oder Hydroxy ist und R3 Wasserstoff bedeutet, oder R2 und R3 stellen zusammen Oxo dar, mit Ausnahme von P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure, mit der Maßgabe, daß, wenn R2 Hydroxy ist, das C-Atom, an das es gebunden ist, S-Konfiguration hat, in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes.
- 27. Eine Verbindung nach Anspruch 23, der Formel (I) herstellt, worin R Methyl ist, Fluormethyl, Difluprmethy! oder Trifluormethyl, R1 ist Hydroxy und R2 und R3 sind Wasserstoff, oder ein Salz davon.
- 28. P-(3-Aminopropyl)-P-methylphosphinsäure in freier Form
- 29. P-[3-Amino-2(R)-hydroxypropyl]-P-methylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon.
- 30. P-[3-Amino-2(S)-hydroxypropyl]-P-methylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon.
- 31. P-(1-Aminopent-3-yl)-P-methylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon.
- 32. P-(4-Amino-1,1,1-trifluorbut-2-yl)-P-methylphosphinsäure oder ein Säureadditions-oder Basensalz davon.
- 33. P-(3-Aminopropyl)-P-fluormethylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon.
- 34. P-(3-Aminopropyl)-P-difluormethylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon.-4- 295 265
- 35. P-(3-Aminpropyl)-P-trifluormethylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon.
- 36. Ein Säureadditions- oder Basensalz von P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-(3-Amino-2-oxopropyl)-P-methylphosphinsäure.
- 37. P-(4-Aminobut-2-yl)-P-methylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon.
- 38. P-(3-Amino-1-hydroxypropyl)-P-methylphosphinsäure oder ein Säureadditions- oder Basensalz davon.
- 39. Eine.pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine P-substituierte Aminoalkylphosphinsäure der Formel (I)
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