DD294945A5

DD294945A5 - Verfahren zur herstellung von p-substituierten propanphosphinsaeureverbindungen

Info

Publication number: DD294945A5
Application number: DD90341208A
Authority: DD
Inventors: Mickel J Stuart; Georg Von Sprecher
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1989-06-03
Filing date: 1990-05-31
Publication date: 1991-10-17
Also published as: ES2067717T3; IL94537A0; NO177675C; EP0402312B1; GB8912814D0; DE69016270T2; YU106890A; IE65155B1; HU207335B; MX20962A; FI95263C; FI902749A0; PT94244B; HUT54169A; EP0402312A3; PT94244A; AU633577B2; NO902449D0; EP0402312A2; DK0402312T3

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von p-substituierten Propan-Phosphinsaeureverbindungen. Verbindungen der Formel * worin entweder R1 Halogen ist, R1 ist Halogen oder Hydroxy und R2 und R3 sind Wasserstoff, oder R1 und R1 stellen Wasserstoff dar, R2 ist ein aliphatischer oder aromatischer Rest und R2 ist Hydroxy, oder R2 und R2 sind zusammen Oxo, und worin R ein aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischer Rest ist mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, oder wenn R1 und R1 Wasserstoff ist, ist R2 ein aromatischer Rest und R2 ist Hydroxy, R ist Methyl, sowie deren Salze, die als Nootropica, Antidepressants und/oder Anxiolytika einsetzbar sind. Sie koennen hergestellt werden durch Ersatz einer beliebigen R5-Gruppe und/oder durch Umwandeln einer beliebigen Zo-Gruppe in Amino in einer Verbindung der Formel * worin R, R1, R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, Z ist eine geschuetzte oder latente Aminogruppe, Zo, und R4 ist Wasserstoff oder eine Hydroxy-geschuetzte Gruppe R5, und worin Amino als Bestandteil von R und/oder Hydroxy-R2 oder Oxo-R2R2 in einer temperaer geschuetzten Form vorhanden ist. Formeln * (II){p-substituierte Propan-Phosphinsaeureverbindungen; Verfahren; Herstellung; Nootropica; Antidepressants; Angiolytika}

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

O R, R₂ HO. Il I I ·

^p-C — C-CH₂-NH₂ (D.

R^ I I R₁ ¹ R₂-

worin entweder R₁ Halogen ist, Ft/ ist Kalogen oder Hydroxy und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' stellen Wasserstoff dar, R₂ ist ein aliphatischer oder aromatischer Rest und R₂' ist Hydroxy oder R₂ und R₂' sind zusammen Oxo, und worin R ein aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischen Rest ist mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, oder wenn R₁ und R₁' Wasserstoff sind, ist R₂ ein aromatischer Rest und R₂' ist Hydroxy, R ist Methyl sowie deren Salze und ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die diese enthalten.

Aliphatische Reste R sind zum Beispiel Alkylgruppen, die durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome unterbrochen sind, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel und/oder substituiert durch Halogen, Hydroxy, Oxo und/oder gegebenenfalls acyliertes Amino, wie Alkyl, Alkyl mono-, di- oder polysubstituiert durch Halogen und/oder Hydroxy, Alkyl substituiert durch Oxo, Alkyl substituiert durch gegebenenfalls acyliertes Amino oder durch Hydroxy und gegebenenfalls acyliertes Amino, Alkyl das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome unterbrochen ist ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel oder Alkyl, das durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome unterbrochen ist, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel und substituiert durch Halogen und/oder Hydroxy, Alkenylgruppen, die mono-, dioder polysubstituiert durch Halogen und/oder Hydroxy sind, wie Niederalkenyl oder Niederalkenyl substituiert durch Halogen und/oder Hydroxy oder Alkinylgruppen wie Niederalkinyl.

Cycloaliphatische Reste R sind beispielsweise Cycloalkylgruppen, die durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen und/oder durch Hydroxy substituiert sind, wie Cycloalkyl, durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel, unterbrochenes Cycloalkyl oder durch Hydroxy substituiertes Cycloalkyl.

Cycloaliphatisch-aliphatische Reste R sind beispielsweise Cycloalkyl-Niederalkylgruppen, die durch ein oder zwei nicht direkt miteinanderverbundene Atome, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel, unterbrochen sind und/odersubstituiert sind durch Hydroxy und/oder Alkylthlo, wie Cycloalkyl-Niederalkyl, durch ein oder zwei nicht direkt miteinander verbundene Atome, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel, unterbrochenes Cycloalkyl-Niederalkyl, oder im Cycloalkylteil durch Hydroxy oder Niederalkylthio und/oder im Alkylenteil durch Hydroxy substituiertes Cycloalkyl-Niederalkyl.

Araliphatische Reste R sind beispielsweise Phenyl-Niederalkyl oder Naphthyl-Niederalkyl, die im Arylring durch Halogen, Niederalkyl, Niedoralkoxy und/oder Trifluormethyl und/oder im Niederalkylenteil durch Hydroxy substituiert sein können, wie Phenyl-Niederalkyl, Phenyl-(1-hydroxy)-Niederalkyl, Naphthyl-Niederalkyl oder im Phenylteil durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl-Nledoralkyl.

Aromatische Reste R₂ können ein carbocyclischen oder hetereocyclischer aromatischer Rest sein, wie Phenyl, Naphthyl oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Pyridyl. In Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R an das P-Atom über ein Kohlenstoffatom gebunden. Gegebenenfalls acyliertes Amino ist zum Beispiel Amino, Niederalkanoylamino oder Phthalimido.

Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-R kann bis zu 14 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise 12 Kohlenstoffatome und repräsentiert werden durch Niederalkyl, Niederalkenyl und Niederalkinyl. Alkyl-R kann also nine C₉-C₁₄-, ζ. B. eine Cr-C₁₂-Alkylgruppe sein wie Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl, z.B. eine Decyl- oder Dodecylgruppe.

Alkyl oder Alkenyl, durch Halogen und/oder Hydroxy mono-, di- oder polysubstituiert, wird repräsentiert durch Mono- oder Dihydroxy-Niederalkyl, Hydroxy-Niederalkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkenyl, Mono-, Di-oder Polyhalogen-Niederhydroxyalkyl und Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederhydroxyalkenyl. Durch Oxo substituiertes Alkyl ist beispielsweise Oxo-Niederalkyl.

Alkyl, substituiert durch gegebenenfalls acyliertes Amino, ist beispielsweise Amino-Niederalkyl, N-Niederalkanoylamino-Niederalkyl oder Phth&limido-Niederalkyl.

Alkyl, substituiert durch gegebenenfalls acyliertes Amino und durch Hydroxy ist beispielsweise Amino-Niederhydroxyalkyl, N-Niederalkanoylamino-NiederhydroxyalkyloderPhthalimido-Niederhydroxyalkyl.

Durch ein oder zwei Atome, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel, unterbrochenes Alkyl wird dargestellt durch Niederalkoxy-Niederalkyl, Niederalkylthio-Niederalkyl, Niederalkansulfinyl-Niederalkyl, Niederalkansulfonyl-Niederalkyl, Niederalkoxy-Niederalkoxy-Niederalkyl, Di-Niederalkoxy-Niederalkyl, Di-Niederalkylthio-Niederalkyl und Niederalkoxy-Niederalkylthio-Niederalkyl.

Durch ein oder zwei Atome, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel, unterbrochenes Alkyl, das durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist, wird repräsentiert durch Niederalkoxy-(Hydroxy)Niedaralkyl und Niederalkoxy-(Halogen)Niederalkyl. Cycloalkyl wird repräsentiert durch Cj~C₈-Cycloalkyl

Durch Hydroxy substituierte Cycloalkyl wird repräsentiert durch i-Hydroxy-Cj-Ce-cycloalkyl.

Das durch ein oder zwei Atome, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel, unterbrochene Cycloalkyl und dasselbe Cycloalkyl in Cycloalkyl-Nlederalkyl wird repräsentiert durch Oxa-Cj-Ct-cycloalkyl, Thia-Cj-Ce-cycloalkyl, Dioxa-Cj-Cs-cycloalkyl, Dithia-Cj- C|-cycloalkyl und Oxathia-Cj-Ce-cycloalkyl. Cycloalkyl-Niederalkyl, das im Cycloalkylteil durch Hydroxy und/oder Niederalkylthio substituiert ist und im Alkylenteil durch Hydroxy wird repräsentiert durch Niederalkylthiocycloalkyl-Niederalkyl, Cycloalkyl-IHydroxylNiederalkyl und Niederalkylthiocycloalkyl-IHydroxyJNiederalkyl. Die hier verwendeten allgemeinen Definitionen haben im Rahmen der Erfindung die folgende Bedeutung. Der Begriff „ Nieder", der oben verwendet wurde sowie nachfolgend in Verbindung mit organischen Resten oder Verbindungen,

bedeutet, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist, bis zu (und einschließlich) 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweisebis zu (und einschließlich) 4 Kohlenstoffatome.

Niederalkyl-R wird repräsentiert durch C₂-C₇-AIkVl, z. B. Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, (2- MethyObutyl, Hexyl oder Heptyl. Von R verschiedenes Niederalkyl bedeutet beispielsweise C_t-C₄-Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder ten. Butyl. Niederalkenyl bedeutet zum Beispiel C₂-C₇-AIkBrIyI, vorzugsweise C₃-C₆-AIkOnVl, das die Doppelbindung in einer höheren als der

alpha-beta-Stellung aufweist und ist z. B. 2-Propenyl(Allyl), But-3-en-1-yl, (2-Methyl)prop-2-en-1-yl (Isobutenyl) oder (5-

Methyl)but-2-en-1-yl, kann aber auch die Doppelbindung in der alpha-beta-Stellung aufweisen und kann daher beispielsweise Vinyl, Prop-1-enyl oder But-1-enyl sein oder kann C₆- oder C₇-Alkenyl sein, wie Hexenyl oder Heptenyl. Niederalkinyl bedeutet zum Beispiel Cj-C₇-Alkinyl, vorzugsweise C₃-C₅-AIMnVl, das die Dreifachbindung in einer höheren als der

alpha-beta-Stellung aufweist und ist z.B. 2-Propinyl(Propargyl), But-3-in-1-yl, But-2-in-1-yl oder Pent-3-in-i-yl.

Cr-Ca-Cycloalkyl weist vorzugsweise 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome auf und ist somit Cj-Cg-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Cj-Cg-Cycloalkyl-Niederalkyl weist vorzugsweise 3 bis β Ring· und 1 bis 4 Kettenkohlenstoffatome auf und ist zum Beispiel C₃-C_s-Cycloalkyl-C_l-C«-alkyl wie Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclohexylmethyl. Mono- oder Dihydroxy-Niederalkyl weist vorzugsweise eine der Hydroxygruppen in alpha-Stellung auf und ist zum Beispiel

alpha-Hydroxy-C2-C₇-Alkyl wie alpha-Hydroxy-Cj-C₄-alkyl, z. B. 1-Hydroxyethyl, 2-(2-Hydroxy)propyl, 1 -Hydroxybutyl, 2-(2-

Hydroxy)butyl oder 1-(1-Hydroxy-2-methyl)propyl oder alpha-beta-Dihydroxy-C₂-C₇-alkyl wie 1,2-Dihydroxyprop-2-yl, kann

aber auch eine einzige Hydroxygruppe in einer höheren als der alpha-Stellung aufweisen und zum Beispiel beta-, gamma- oderdelta-Hydroxy-Cr-Cj-alkyl bedeuten, z.B. 3-Hydroxypropyl oder 2-, 3- oder4-Hydroxybutyl.

Hydroxy-Niederalkenyl weist die Hydroxygruppe vorzugsweise in alpha-Stellung auf und die Doppelbindung in einer höheren

als der alpha-beta-Stellung und ist zum Beispiel alpha-Hydroxy-Ca-Cs-alkenyl, z. B. 1 -Hydroxybut-2-enyl.

Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkyl ist zum Beispiel Mono-, Di- oder Trifluor-Cr-Ce-alkyl, z. B. 3,3,3-Trifluorpropyl, 4,4,4- Trifluorbutyl, 1- oder 2-Fluorbutyl oder 1,1-Difluorbutyl. Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkenyl ist zum Beispiel Mono·, Di- oder Trifluor-Cj-Cj-alkenyl, z. B. 2-Fluorbut-2-enyl. Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederhydroxyalkyl und Mono·, Di- oder Polyhalogen-Niederhydroxyalkenyl weist die

h'ydroxygruppe vorzugsweise in einer alpha-Stellung auf und das (die) Halogenatom(e) in einer höheren als der alpha-Stellungund ist zum Beispiel Mono·, Di- oderTrifluor-alpha-hydroxy-Cr-Cy-alkyl oder Mono-, Di- oder Trifluor-Cr-C^alkenyl, z. B. 2-Fluor-1 -hydroxybutyl, 2-Flu»,r-1 -hydroxybut-2-en-i-yl oder 4,4,4-Trifluor-1 -hydroxybutyl.

Niederalkoxy-Nioderalkyl hat vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome und ist zum Beispiel Ci-C^AIkoxy-Ct-C^alkyl wie Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-alkyl; z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methoxypropyl oder 1- oder

2-Methoxybutyl.

Niederalkoxy ist zum Beispiel C_t-C₄-Alkoxy, z.B. Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Propyloxy, Butyloxy, sek.-Butyloxy oder

tert.-Butyloxy.

Niederalkoxy-Niederalkoxy-Niederalkyl ist zum Beispiel C₁-C₄-AIkOXy-C₂-C₄-BIkOXy-C₁-C₄-BIkVl₁Z₁B. 2-Methoxyethoxymethyl. Niederalkylthio-Niederalkyl hat vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome und ist zum Beispiel C)-C₄-Alkylthio-Ci-C₄-alkyl, wie C_t-C₃-Alkylthio-C,-Cj-alkyl, z. B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Ethylthioethyl oder 3- Methylthiopropyl. Niederalkansulfinyl- und Niederalkansulfonyl-Niederalkyl hat vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome und ist zum Beispiel CHVAIkansulfinyl- oder Ci-C^AIkansulfonyl-Ci-C^alkyl, z.B. Ethansulfinylmethyl oder Ethansulfonylmethyl. Di-Niederalkoxy-Niederalkyl hat vorzugsweise bis zu 15 Kohlenstoffatome insgesamt und ist beispielsweise Di-C₁-C₄-BIkOXy-Ci- Ca-alkyl wie Di-C^Ca-alkoxy-Ct-Ca-alkyl, z. B. Dimethoxymethyl, Diethoxymethyl, Dipropoxymethyl, 1,1· oder 2,2-Diethoxyethyl, Diisopropyloxymethyl, Di-n-butyloxymethyl oder 3,3-Dimethoxypropyl. Di-Niederalkylthio-Niederalkyl hat vorzugsweise bis zu 16 Kohlenstoffatome Insgesamt und ist beispielsweise Di-C₁-C₄-

alkylthio-C|—C₄-aJkyl wie Di-Cf-Ca-alkylthio-Ct-Ca-alkyl, z.B. Dimethylthiomethyl, Diethylthiomethyl oder 1,1- oder 2,2-

Dimethylthiomethyl. Niederalkoxy-(Hydroxy)Niederalkyl ist zum Beispiel Ci-C_rAlkoxy-C₁-C₇-(Hydroxy)alkyl, z.B. 2-(2-Hydroxy-3-methoxy)propyl. Niederalkoxy-(Halogen)Niederalkyl ist zum Beispiel C,-C₄-Alkoxy-C,-C₇-(Halogen)alkyl, z. B. 1-(2-Fluor-1-methoxy)butyl. Oxo-Niederalkyl weist die Oxogruppe vorzugsweise in einer höheren Stellung als der alpha-Stellung auf und ist zum Beispiel Oxo-Cj-C₇-alkyl, insbesondere Oxo-Cj-Ce-alkyl wie 2-Oxopropyl, 2· oder 3-Oxobutyl oder 3-Oxopentyl. Aminoniederalkyl ist zum Beispiel Amino-Cz-C^alkyl, insbesondere Amino-Cj- C_e-alkyl wie 3-Amlnipropyl oder 3- oder 4- Aminobutyl. Ähnlich ist N-Niederalkanoylamlno-Niederalkyl und Phthalimldo-Niederhydroxyalkyl zum Beispiel N-C₂-C₇- Alkanoylamino- oder Phthalimido-CH^-alykl, insbesondere -Cj-Cralkyl, wie 3-Acetamidopropyl, 3- oder 4-Acetamidobutyl,

3-Phthalimidopropyl oder 3· oder 4-Phthalimidobutyl.

Amino-Niederhydroxyalkyl Ist beispielsweise Amino-Cj-C₇(hydroxy)-alkyl wie 3-Amino-2-hydroxypropyl oder 4-Amino-2-

hydroxybutyl. Ähnlich ist N-Niederalkanoylamino-Nlederhydroxyalkyl und Phthalimido-Niederhydroxyalkyl zum Beispiel

N-Cz-C?-Alkanoylamino· oder -phthalimido-C2-C₇-alkyl, insbesondere -Cj-Cralkyl wie 3-Acetamido- oder 3-Phthalimido-2-

hydroxypropyl oder 4-Phthalimido-2-hydroxybutyl.

Hydroxy-Cj-Ce-cycloalkyl ist zum Beispiel 1 -Hydroxy-Cj-Ce-cycloalkyl, z. B. 1 -Hydroxycyclobutyl.

Oxa- oder Thia-Cj-Cg-Cycloalkyl hat vorzugsweise 2 bis 6 Ringkohlenstoffatome und ist beispielsweise 2-Oxacyclopropyl (Oxiranyl), 2· oder 3-Oxacyclobutyl (Oxetanyl), 2· oder 3-Thiacyclobutyl (Thletanyl), 2· oder 3-Oxacyclopentyl (Tetrahydrofuranyl), 2- oder 3-Thlacyclopentyl (Thiolanyl) oder 2-Oxacyclohexyl (Tetrahydropyranyl).

Dioxa-Cr-Cs-Cycloalkyl hat vorzugsweise 3 bis 5 Ringkohlenstoffatome und weist diese beiden Sauerstoffatome in 1,3-Stellung zueinander auf und ist z. B. 1,3-Dioxolan-2-yl oder 1,3-Dioxan-2-yl.

Dithia-Cj-Ca-cycloalkyl hat vorzugsweise 3 bis 5 Ringkohlenstoffatome und weist diese beiden Schwefelatome in 1,3-Stellung zueinander auf und ist z. B. 1,3-Dithiolan-2-yl oder 1,3-Dithioxan-2-yl. Oxathio-Ca-Cg-Cycloalkyl ist zum Beispiel 1,3-Oxathiolan-2-yl oder 1,3-Oxathloxan-2-yl.

C₃-C_a-Cycloalkyl-(Hydroxy)Niederalkyl hat vorzugsweise 3 bis β Ring· und 1 bis 4-Kettenkohlenstoffatome und ist zum Beispiel Cyclo-Cr-Ce-alkyl-CHValkyl, z.B. 1-Cyclopropy 1-1 -Hydroxymethyl oder i-Hydroxy-i-cyclobutylmethyl. Niederalkylthiocycloalkyl-IHydroxyJNiederalkyl ist zum Beispiel 1-Hydroxy-1-(2-methylthiocyclopropyl). Halogen, Ri, R/, und/oder als Substituent aromatischer Reste R₂, ist vorzugsweise Fluor, kann aber auch Chlor, 8rom oder Jod sein.

Eine Phenyl- oder Naphthylgruppe kann eine oder mehr als eine, vorzugsweise eine oder zwei der vorher definierten Substituenten aufweisen, die gleich oder verschieden sein können. Phenyl- oder Naphthyl-Niederalkyl ist z. B. Benzyl, Naphth-2-ylmethyl, 1 · oder 2-Phenylethyl oder 2- oder 3-Phenylpropyl, jeweils gegebenenfalls wie vorher beschrieben substituiert. Salze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze wie die entsprechenden Säureadditionssalze sowie auch Salze mit Basen. Geeignete Säuren für die Bildung von Additionssalzen sind z. B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren wie organische Sulfonsäuren, ζ. B. Benzensulfonsäure, Toluen-4-sulfonsäure oder Methansulfonsäure, und organische Carbonsäuren wie Essigsäure, Milchsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure oder Citronensäure. Salze mit Basen sind z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiunisalze, oder Ammoniumsalze wie Salze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, ζ. B. Diethylamin, Di-(2-hydroxyethyOamin oder Tri-(2-hydroxyethyl)amin. Die Verbindungen der Formel (I) können auch innere Salze bilden. Abhängig vom Vorhandensein asymmetrischer Kohlenstoffatome können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Isomerengemischen, speziell als Racemate, oder in Form reiner Isomere, speziell von optischen Antipoden vorliegen. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen eine wirksame Bindung an den GABA_B-Rezeptor und erweisen sich als Antat ionisten des genannten Rezeptors. Mechanistisch gesehen kann Antagonismus an GABA_B-Rezeptoren die Freisetzung von schnellen Reiz-Aminosäure-Transmittern, d.h. Glutamat und Asparagat, steigern und so die Informationsverarbeitung im Gehirn verbessern. Damit stimmt die Erkenntnis überein, daß das späte postsynaptische Inhibitionspotential im Hippocampus, das einem GABA_B-Mechanismus zugeschrieben wird, durch die Antagonisten abgebaut wird und damit eine schnellere NervenimpulsObertragungsfolge ermöglicht.

Andererseits wurde gefunden, daß die chronische Behandlung mit Antidepressantien und wiederholte Elektroschocks die Zahl der GABAe-Rezeptoren in der Hirnrinde bei Ratten erhöht. In Übereinstimmung mit Rezeptortheorien sollte die chronische Behandlung mit GABAe-Antagonisten zu derselben Wirkung führen. Aus diesen und anderen Gründen können daher GABA₈-Antagonisten als Antidepressantien wirken.

Die erfindungsgemäßen GABA_B-Antagonisten wechselwirken am GABA_B-Rezeptor mit IC_M-Werten ab etwa 10"⁷M (Mol/l) an Rattenhirnrindenmembranen. Im Gegensatz zu GABA_B-Antagonisten wie Baclofen potenzieren sie nicht die Stimulierung von Adenylatcyclase an Rattenhirnrindenschnitten durch Noradrenalin, sondern wirken als Antagonist der Bacolfen-Wirkung. Die Antagonistwirkung gegen Baclofen wurde auch an elektrophysiologischen Modellen in vitro gezeigt, wie z. B. am Penicillininduzierten .epileptischen" Hippocampus-Schnittpräparat, wo Baclofen bei einer Konzentration von β Mikromol „epilepsieartige" Entladungen von Pyramidenzellen inhibiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Antagonist der Baclofen-Wirkung bei Konzentrationen von etwa 10 bis 100 Mikromol. In vivo konnte der Antagonismus durch lonophores von Baclofen an Rattenhirnrinde und durch systemische Anwendung von Antagonisten in Dosen von 10-100mg/kg bewiesen werden. Bei Dosen von etwa 30mg/kg tritt Antagonistwirkung gegen die Muskelrelaxenwirkung von Baclofen ein, die im Rotarod-Modell gemessen wird.

Die Antagonisten zeigen nicht nur Antagonistwirkung gegen Baclofen, sondern weisen, wie theoretisch erwartet (siehe oben), auch eine selbständige Wirkung als Antagonisten von endogenem GABA auf. Somit sind die Antagonisten aktiv bei herkömmlichen Verhaltensweisen, die charakteristisch sind für antidepressive, anxiolytische und/oder nootrope Eigenschaften. Verbindungen der Formel (I), so wurde gefunden, sind bei oraler Anwendung aktiv im Schwimmtest nach Porsolt, im Geller-Test, dem verzögerten passiven Meidungstest (Einversuchs-Modifizierung) in Vorversuchs- und Nachversuchu-Situationen, im Zweikammertest und im komplexen Labyrinth. Außerdem wurde bei Untersuchungen an Rhesusaffen ein gesteigerter Spieltrieb, Neugierde, soziales Pflegeverhalten und eine Verminderung von Angstmerkmalen beobachtet. Demnach können die Verbindungen der Formel I als nootrope, antidepressive und anxiolytische Mittel angewendet werden. Natürlich können sie auch als Baclofen-Gegenmittel verwendet werden.

Die Erfindung betrifft zum Beispiel Verbindungen der Formel I, worin entweder R_t Halogen, R/ Halogen oder Wasserstoff und R₂ und R₂' Wasserstoff bedeuten, oder Ri und R₁' sind Wasserstoff, R₂ Ist ein aromatischer Rest und R₂- ist Hydroxy oder R₂ und R₂' zusammen sind Oxo, oder worin R ein aliphatischen cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischer Rest mit 2 oder mehr Kohlenstoffatome ist, sowie deren Salze, sowie ejn Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, sowie Pharmazeutika, die diese enthalten, und deren Verwendung als Arzneimittel, sowie die Herstellung dieser Pharmazeutika. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel (I), worin Ri Halogen ist, Ri' ist Halogen oder Wasserstoff und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₍ und Ri' sind Wasserstoff, R₂ bedeutet Niederalkyl, Phenyl, Phenyl mono- oder disubstituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl, oder Pyridyl und R₂' ist Hydroxy, oder R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, und worin R Niederalkyl ist mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, eine Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl, Cycloalkyl-Niederalkyl-, Cycalkyl-(Hydroxy)Niederalkyl- oder Niederalkylthiocycloalkyl-(Hydroxy)Niederalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, Oxo-Niederalkyl, Amino-Niederalkyl, Niederalkanoylamino-Niederalkyl, Phthalimido-Niederalkyl, Mono- oder Dihydroxy-Niederalkyl, Hydroxy-Niederalkenyl, Amino-(Hydroxy)Niederalkyl,

Niederalkanoylamino-(Hydroxy)Niederalkyl, Phthalimido-(Hydroxy)Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(Hydroxy)Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(Hydroxy)Niederalkenyl,Aminonlederalkoxy-Niederalkyl, Nlederalkylthio-Niederalkyl, Nlederalkansulfinyl-Niederalkyl, Niederalkansulfonyl-Niederalkyl, Di-Niederalkoxy-Niederalkyl.Di-Niederalkylthio-Niederalkyl, Niederalkoxy-(Hydroxy)-Niederalkyl, Niederalkoxy-(Halogen)Niederalkyl, Phenyl-Niederalkyl, im Phenylteil durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl-Niederulkyl, Naphthyl-Niederalkyl, Oxa- oder Thiacycloalkyl mit 2 bis 6 Ringkohlenstoffatomen oder Dioxa-, Oxathia-oder Dithiacycloalkyl mit 3 bis 5 Ringkohlenstoffatomen oder wenn Ri und R₁' Wasserstoff bedeuten, ist R₂ Phenyl, Phenyl mono- oder disubstituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl, oder Pyridyl und R₂' ist Hydroxy, R ist Methyl, sowie deren Salze, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze..

Die Erfindung betrifft insbesondere beispielsweise Verbindungen der Formel (I), worin R₁ Halogen bedeutet, R₁' ist Halogen oder Wasserstoff und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff, R₂ ist Phenyl oder Phenyl mono- oder disubstituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl und R₂' ist Hydroxy, oder R₂ und R₂' stellen zusammen Oxo dar, und worin R Niederalkyl bedeutet mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, eine Cycloalkyl-, Hydroxy-cycloalkyl-, Cycloalkyl-Niederalkyl-, Cycloalkyl-(Hydroxy)-Niederalkyl- oder Niederalkylthiocycloalkyl-(Hydroxy)Niederalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, Oxo-Niederalkyl, Amino-Niederalkyl, Niederalkanoylamino-Niederalkyl, Phthalimido-Niederalkyl, Mono- oder Dihydroxy-Niederalkyl, Hydroxy-Niederalkenyl, Amino-(Hydroxy)Niederalkyl, Niederalkanoylamino-(Hydroxy)Niederalkyl, Phthalimido-(Hydroxy)Niederalkyl, Mono-, Di oder Polyhalogen-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(Hydroxy)Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(Hydroxy)Niederalkenyl,Aminoniederalkoxy-Niederalkyl, Niederalkylthio-Niederalkyl, Niederalkansulfinyl-Niederalkyl, Niederalkansulfonyl-Niederalkyl, Di-Niederalkoxy-Niederalkyl, Di-Niederalkylthio-Niederalkyl, Niederalkoxy-(Hydroxy)Niederalkyl, Niederalkoxy(Halogen)Niederalkyl, Phenyl-Niederalkyl, Phenyl-Niederalkyl mono- oder disubstituiert im Phenylteil durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl, Naphthyl-Niederalkyl, Oxa-oder Thiacycloalkyl mit 2 bis 6 Ringkohlenstoffatomen oder Dioxa-, Oxathia- oder Dithiacycloalkyl mit 3 bis 5 Ringkohlenstoffatomen, sowie deren Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel (I), worin entweder R₁ und R/ Fluor darstellen und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder Ri und R₁' sind Wasserstoff, R₂ ist Phenyl, Phenyl substituiert durch Halogen wie Fluor, C₁-C₄-AIkYl wie Methyl, C₍-C₄-Alkoxy wie Methoxy, und/oder Trifluormethyl und R₂' ist Hydroxy, oder Ri und R₁' sind Wasserstoff und R₂ und R₂ stellen zusammen Oxo dar, und worin R C₂-C₁₂-AIkYl ist wie Ethyl, Buthyl, Isobutyl, Pentyl oder Isopentyl, Cr-C₇-Alkenyl wie But-3-enyl, C2-C₇-Alkinyl wie Pent-3-inyl, Mono- oder Dihydroxy-Cj-Cralkyl wie 2-(2-Hydroxy)propyl, 2-(1,2-Dihydroxy)propyl, 2-(2-Hydroxy)butyl oder 1 -Hydroxybutyl, Oxo-Cj-C₇-alkyl wie 2-Oxobutyl, Amino-Cs-Cg-alkyl wie 3-Aminopropyl oder 4-Aminobutyl, Phthalimido-Cs-C^alkyl wie 3-Phthalimidopropyl oder 4-Phthalimidobutyl, oder Phthalimido-CrCHhydroxyJalkyl wie 3-Phthalimido-2-hydroxypropyl oder 4-Phthalimido-2-hydroxybutyl, sowie deren Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin Ri und R₁' Fluor und R₂ und R₂' Wasserstoff sind, und R₂ und R₂', sind zusammen Oxo, und worin R C₂-C₇-AIkVl bedoutet wie Ethyl, Butyl oder Isobutyl, alphagesättigtes CHVAIkenyl wie But 3-enyl, alpha-gesättigtes C₃-C₇-AIkInYl wie Pent-3-inyl, alpha-, beta-, gamma- oder delta-Hydroxy-Cj-C₇-alkyl wie 2-(2-Hydroxy) propyl oder 1 -Hydroxybutyl, alpha.alpha-Difluor-Cj-C^alkyl wie 1,1 -Difluorbutyl, Mono-, Di- oder Trifluor-alphahydroxy-C₃-C₇-alkyl wie 1-Hydroxy-4,4,4-trifluorbutyl, alpha-gesättigtes Mono-, Di- oder Trihalogen-alpha-hydroxy-Cs-C?- alkenylwie1-Hydroxy-2-fluorbut-2-enyl,C_l-C₄-Alkoxy-C,-C₄-alkylwie2-Ethoxyethyloder3-MethoxYpropyl, Di-C,-C₄-alkoxy-C,-C₄-alkyl, C_r€_e-Cycloalkyl-C,-C₄-alkyl wie Cyclopropylmethyl, alpha-Hydroxy-Cr-C_e-cycloalkyl wie 1-Hydroxycyclobutyl oder Cr-Cg-Cycloalkyl-alpha-hydroxy-CHValkyl wie i-CyclopropyM-hydroxymethyl, sowie deren Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R₍ und R_t'Wasserstoff sind, R₂ ist Phenyl, Phenyl substituiert durch Halogen wie Fluor, C₁-C₄-AIkYl wie Methyl, Ci-C₄-AIkOXy wie Methoxy, und/oder Trifluormethyl, und R₂' ist Hydroxy, und worin R Cp-C₇-AIkYl ist wie Methyl oder n-, sek.- oder Isobutyl, sowie deren Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze. In den bevorzugten Untergruppen der vorstehend aufgeführten Verbindungen der Formel (I) bedeutet R am bevorzugtesten C₃-C₄-AIkYl wie Propyl, Isopropyl oder n-, sek.- oder Isobutyl, oder, wenn einsetzbar, Wasserstoff oder Methyl. Speziell besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R C]-C₇-Alkyl ist wie n-, sek.· oder Isobutyl und worin Ri und Ri' Fluor sind und R₂ und R₂' Wasserstoff, oder Ri und Ri' sind Wasserstoff und R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Am bevorzugtesten sind die Verbindungen der Formel (I), worin R C₃-C₇-AIlCyI ist und worin Ri und R₁' Fluor ist und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R| und R₁' sind Wasserstoff und R₂ und R₂' zusammen stellen Oxo dar, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die Erfindung betrifft speziell die Verbindungen der Formel (I), die in den Beispielen beschrieben sind, sowie deren Salze, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß a) in einer Verbindung der Formel (II)

O R₁ R₂ R₄O. Il I I

^p Q ___ Q __ Q[J _V iiii

R^ ι ι ²

R₁" R₂'

worin R, R_)# Rt', R₂ und R₂' die vorher genannte Bedeutung haben, Z ist eine geschützte oder latente Aminogruppe Z₀ und R₄ bedeutet Wasserstoff oder eine Hydroxy-geschötzte Gruppe R₆, und worin Amino als ein Bestandteil von R und/oder Hydroxy-Rj' oder Oxo-R₂ + R₂ in einer temporär geschützten Form vorliegt, eine beliebige Gruppe R₆ und R₈ durch Wasserstoff ersetzt wird und/oder eine beliebige Gruppe Z₀ in -NH₂ umgewandelt wird; oder

b) in einer Verbindung der Formel (III)

O R₁ ^H0\ ¹J ' R'' I ²

worin Rt und R/ die vorher genannte Bedeutung hat und X ist eine Gruppe, die in der Lage ist, in eine Gruppe der Formel -Ch₂NH₂ (I a) umgewandelt zu werden, die Gruppe X in eine Gruppe der Formel (I a) umgewandelt wird; oder

c) eine Verbindung der Formel (IV)

O R₁ R₁, HO l| Γ Γ

^p-C — C-CH₂-NH₂ (IV),

R— ι ι ^l

R₁' R₂'

worin R' ausgewählt sein kann unter Niederalkenyl, Niederalkadienyl oder Niederalkinyl, um zu einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen, worin R Niederalkyl ist, oder unter Phenyl, um zu einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen, worin R Cyclohexyl ist, reduziert wird und gewünschtenfalls ein in diesem Verfahren erhaltenes Salz in die freie Verbindung umgewandelt wird oder in ein anderes Salz, und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umgewandelt wird mit der obigen Definition und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren umgewandelt wird.

Geschützte Hydroxygruppen wie die Gruppen -OR₆, die in den Ausgangsmaterialien der Formel (II) in geschützter Form vorhanden sind, sind veretherte Hydroxygruppen wie Hydroxygruppen, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verethert sind, z. B. mit einem niederen Alkanol, einem Cycloalkanol oder einem Phenyl- oder Diphenyl-Nieder-Alkanol, oder Hydroxygruppen, die mit einem aliphatischen Silanol verethert sind, z. B. mit einem Tri-Nieder-Alkylsilanol. Als Gruppen R₆O- sind Nieder-Alkoxy, z.B. C|-C₄-Alkoxy, Mono- oder Diphenyl-Nieder-Alkoxy, z.B. 1-Phenyl- oder 1,1 -Diphenyl-CHValkoxy, und Tri-Nieder-Alkylsiloxy, z. B. Tri-Ct-C₄-alkyl- wie Trimethylsilyoxy speziell bevorzugt. Intermediär geschützte Hydroxygruppen R₂' sind vorzugsweise Hydroxygruppen, die mit einem aliphatischen Silanal, wie vorher beschrieben, verethert sind.

Geschützte Aminogruppen Z₀ sowie intermediär geschützte Aminogruppen als Bestandteil von R in den Ausgangsmaterialien der Formel Il sind z. B. Acylaminogruppen wie Nieder-Alkanoylamino, z. B. Acetylamino, oder Phthalimido, Nieder-Alkoxycarbonylamino, das unsubstituiert oder mit Phenyl substituier*, ist, z. B. Benzyloxycarbonylamino oder tert-Butoxycarbonylamino, oder 1-Arylmethylamino, z.B. Benzylamino.oderi-Phenyl-Nieder-Alkylamino, silylierte Aminogruppen wieTri-Nieder-Alkylsilylamino oder insbesondere Bis(tri-Nieder-Alkylsilyl)amino, z.B. bis(Trimethylsilyl)amino. Eine latente Aminogruppe Z₀ kann z. B. Nitro oder Azido sein.

Intermediär geschützte Oxogruppe R₂ + R₂' ist vorzugsweise eine ketalisierte oder thioketalisierte Oxogruppe, wie nachfolgend ausgeführt

Bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind solche der Formel (Ha)

O R₁ R₂ R₅O. Il I I

^P-C — C-CH₂-NH₂ (Ha),

R^ I I

R₁' R₂ ¹

worin R₆ eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, z. B. C,-C₄-Alkyl oder mit Nieder-Alkanoyloxy oder mit einer oder zwei gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen substituiertes C)-C₄-Alkyl, wie z. B. 1 -(C2-C₇-Alkanoyloxy)-C|-C₄-alkyl, z. B. Pivaloyloxymethyl, oder 1 -Phenyl- oder 1,1 -Diphenyl-Ci-C^alkyl, z. B. Benzyl, oder der Forme! (Il b)

O R₁ R₂ R₅O_nII I I

^p-C — C-CH₂-Z₀ (Hb),

R₁ ¹ R₂'

worin R₆ eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, z. B. C,-C₄-Alkyl, C_t-C₄-Alkyl substituiert mit 1 oder 2 gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen wie 1 -Phenyl- oder 1,1 -Diphenyl-Ci-Ct-alkyl, z. B. Benzyl, oder eine Silygruppe wie Tri-Ct-C₄-alkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, und Z₀ wie oben genannte Bedeutung hat und z. B. C₎-C₇-Alkanoylamino, z. B. Acetylamino, Phthalimido oder bis(Silyl)amino, z.B. bis-(Tri-C,-C₄-alkylsilyl)amino, z. B. bis(Trimethylsilyl)amino bedeutet, oder der Formel (lic)

O R, R₂

R₅O_nII ||i

^P-C-C-CH₂-Z₀ l^|lc>'

R₁' R₂" worin R₆ eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, zum Beispiel C,-C₄-Alkyl, C,-C₄-Alkyl substituiert durch eine oder zwei

gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen wie 1-Phenyl- oder 1,1-Diphenyl-CHValkyl z.B. Benzyl, oder eine Silylgruppe wie Tri-C}—C4-alkylsilyl z. B. Trimethylsilyl und R₂" ist eine silylierte Hydroxygruppe wie Trimethylsilyloxy und worin in den Formeln (Il a), (Il b) und (lic) die Substituenten R, R_t, R₁', R₂ und R₂' ihre vorgenannte Bedeutung haben, wenn nichts anderes angegeben ist.

Der Ersatz der Schutzgruppe R₆ in den Verbindungen der Formel (II), (Il a), (Il b) oder (Il c) durch Wasserstoff kann erfolgen durch Behandlung mit einem geeigneten basischen oder sauren Mittel wie einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, einem Alkalimetallhalogenid, insbesondere -bromid oder -iodid wie Lithiumbromid oder Natriumiodid, Thioharnstoff, einem Alkalimetallthiophenolat wie Natriumthiophenolat oder einer protonischen oder Lewis-Säure wie einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder einem Tri-Niederalkylhalosilan, z. B. Trimethylchlorsilan. Die Austauschreaktion kann in Abwesenheit einer Gegenwart eines Lösungsmittels und erforderlichenfalls unter Erhitzen oder unter Kühlung in einem geschlossenen Gefäß und/oder unter Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Wenn Rg in 1-Stellung mit einor oder zwei Phenylgruppen substituierten C₁-C₄-AIkYl bedeutet, z. B. wenn Rs Benzyl ist, kann der Austausch einer solchen Gruppe in Verbindungen der Formel II, Il a oder Il b durch Wasserstoff durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators oder nach einem anderen geeigneten Verfahren erfolgen. Andererseits kann auch der Ersatz der R₆-Schutzgruppe, z. B. einer SiIyI- oder Alkylgruppe, in Verbindungen der Formel (II), (Ma), (lib) oder (Il c) durch Wasserstoff durch Behandeln mit einer Säure unter hydrolytischen Bedingungen bewirkt werden, insbesondere mit einer Mineralsäure wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure, die in verdünnter oder konzentrierter wäßriger Form verwendet wird, oder durch Behandlung mit einem organischen Silylhalogenid, wie Trimethylsilyliodid oder -bromid und erforderlichenfalls anschließende Hydrolyse. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z. B. durch Halten des Reaktionsgemisches am Rückfluß und gegebenenfalls unter Verwendung eines organischen Verdünnungsmittels in einem geschlossenen Gefäß und/oder unter einer Inertgasatmosphäre. Die Art und Weise des Ersatzes der Schutzgruppe R₆ hängt beispielsweise von dem Substituenten R ab, der in der Verbindung der Formel Il enthalten ist und bei der Umwandlung der Verbindung (II) in eine Verbindung der Formel I erhalten bleiben muß. Die genannte Umwandlung kann z. B. wie in den erläuternden Beispielen erfolgen.

Geschützte Aminogruppen oder latente Aminogruppen Z₀ in Verbindungen der Formel II, Il b oder lic können nach bekannten Verfahren, die je nach der Art der in Aminogruppen umzuwandelnden geschützten oder latenten Aminogruppe ausgewählt werden, in freie Aminogruppen umgewandelt werden, z.B. durch solvolytische oder hydrogenolytische Verfahren, z.B. Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder Base, Acidolyse, z. B. Behandlung mit Trifluoressigsäure, Behandlung mit Hydrazin oder Hydrogenolyse in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators, oder durch irgendein anderes geeignetes Verfahren.

Je nach den beteiligten Gruppen kann der Austausch und die Umwandlung nacheinander oder gleichzeitig nach an sich bekannten Methoden erfolgen.

Vorzugsweise werden alle Schutzgruppen umgewandelt, R₆ oder Hydroxy-Schutzgruppen von R₂' werden in Wasserstoff umgewandelt und Z₀ wird in NH₂ umgewandelt in einer einzigen Stufe durch Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, speziell Salzsäure unter hydrolytischen Bedingungen. Die Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise je nach der Art der Gruppe (X) in der unten angegebenen Formel (V) nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)

worin R und R₆ die oben angegebene Bedeutung haben und die dargestellt werden, kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R-Phal₂ (IVa; Hai = Halogen) mit einem Alkohol R₆-OH in Gegenwart eines Tri(N!eder-Alkyl)amins oder vorteilhafterweise durch Reaktion von wäßriger Hypophosphorig-Säure mit einem Orthoester der Formel C(C₁-C₄-AIkYl)(O-Rs)S (IV b), die im letzteren Falle zu einer Verbindung (V) führt, worin R die Bedeutung C(C₁-C₄-AIkYl)(O-Rs)₂ hat mit einer Verbindung der Formel (Vl)

R₁ H

R₁ ¹

worin R₁ und R₁' die vorgenannte 3edeutung haben und X eine Gruppe ist, die in eine Gruppe der Formel -CH₂Z umgewandelt werden kann, worin Z die vorgenannte Bedeutung hat, um zu einer Verbindung der Formel (VII) zu gelangen

O R₁R₅O. Il I

^P-C-CH₂-X (VII),

R I

worin R₁, R₁', R₆, R und X die vorgenannte Bedeutung haben; und anschließend Umwandeln der Gruppe X in eine Gruppe der Formel -CH₂Z.

Eine Gruppe X ist in erster Linie Cyan, kann aber auch Carbamoyl sein oder eine Gruppe der Formel-CH₂Z₀ (Vila), worin Z₀ die oben genannte Bedeutung hat; oder X ist eine Gruppe der Formel -CH=Y, worin -C=Y eine gegebenenfalls funktionell modifizierte Carbonylgruppe ist wie eine entsprechende Ketal- oder Thioketalgruppe einschließlich einer entsprechenden cyclischen Gruppe.

Die Umwandlung der Gruppe X in die Gruppe der Formel -CH₂-NH₂ wird vorzugsweise in analoger Weise durchgeführt, wie

nachfolgend für die Verfahrensvariante b) beschrieben. Gewünschtenfalls kann die genannte Gruppe mittels an sich bekannter

Verfahren im Anschluß daran re-geschützt werden in eine Gruppe der Formel -CH₂-Z₀, worin Z₀ die oben genannte Bedeutung Die Verbindungen der Formel (V) sind entweder bekannt oder können nach vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt

werden. Zu speziellen Beispielen von Verbindungen der Formel (V) gehören: lsopropyl(ethyl)phosphonit, Isopropyl(n-propyl)phosphonit, lsobutyl(n-butyl)phosphonit, lsobutyl(isopropyl)phosphonit, IsobutyKisobutyDphosphonit undlsobutyl(sek.-butyl)phosphonit. Ähnlich sind auch die Verbindungen der Formel (Vl) entweder bekannt oder können nachbekannten Verfahren hergestellt werden.

Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel (VIII)

>-O-Si(R₇)₃ (VIII),

worin Rg C,-C₄-Alkyl ist oder C|-C₄-Alkyl substituiert durch einen oder zwei Phenylreste, oder eine zusätzliche Gruppe -Si(R₇J₃, wobei jedes R₇ unabhängig voneinander C,-C_s-Alkyl ist, vorzugsweise C₁-C₂-AIkVl, insbesondere Methyl, die Gruppen R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind, umgesetzt werden mit einer Verbindung der Formel (IXa), (IXb) oder (Vl)

R₁ R₂

HaI-C-C-CH₂-Z_{0 (|Xa)/}

R₁' R₂'

I I₂- Z₀

(IXb),

"H"

R₁ ¹ X

(Vl),

worin Ri, Ri', R₂, R₂', Z₀ und X die vorher genannte Bedeutung haben, und wobei X in erster Linie Cyan ist oder eine Gruppe der Formel -CH-Y, und Hai steht für Halogen wie Iod, Brom oder Chlor. Die Reaktion mit einem Epoxid der Formel (IXb) erfolgt vorteilhaft in Gegenwart einer milden Lewis-Säure wie wasserfreies Zinkchlorid, während die Reaktionen mit den Halogeniden der Formel (IXa) oder (Vl) vorzugsweise unter den Bedingungen der Arbusov-Methode durchgeführt werden, z. B. bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis zu erhöhter Temperatur, z. B. 16O⁰C, währenddessen das während der Reaktion gebildete Trialkylsilylhalogenid entfernt wird

Die Verbindungen der Formel (X)

O R₁ R₂

R₅O π ι ι

^P-C-C-CH₂-Z₀ (X).

π ι ι

R₁' R₂'

worin Ri, Ri', R₂, R₂' und Z₀ die vorgenannte Bedeutung haben und R₆O bedeutet geschütztes, z. B. verestertes Hydroxy wie Hexaniederalkylsilazan oder einem Triniederalkylhalosilan, z. B. mit Hexamethyldisilazan oder mit Trimethylchlorsilan, in Gegenwart von Triethylamin, um zu einer Verbindung der Formel (Xl) zu gelangen

R₁ R₂ R₅ ¹O. I I

J:P —C — C-CH₂-Z₀ (XD'

^R5^>0 ' . ' .

R₁ ¹ R₂"

worin R₆' eine Gruppe R₆ ist mit der Bedeutung Tri-Niederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, und Z₀ ist bis(Tri-Niederalkylsilyl)amino wie bis(Trimethylsilylamino).

-13- 294 945 Das Zwischenprodukt der Formel (X) oder (Xl) wird anschließend mit einer Verbindung umgesetzt, die in der Lage ist, die Gruppe

_R ,Q^¹ in eine Gruppe ^p

umzuwandeln, worin R die vorher genannte Bedeutung hat, um zu einer Verbindung der Formel (Il b) zu gelangen, worin R₆ die vorher genannte Bedeutung hat. Daher kann das Zwischenprodukt der Formel (X) in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie einem Tri-Niederalkylamin, z. B. N.Ethyl-N,N-diisopropylamin mit einem entsprechenden Halogenid, z. B. einem Niederalkylhalogenid der Formel R-HaI (XII, Hai = Halogen) umgesetzt werden, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, oder kann zur Herstellung von Verbindungen (llb),worin R ein aliphatischen cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischor Kohlenwasserstoffrest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen in jedem aliphatischen Teil ist, umgesetzt werden mit einem endständig ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff, der eine terminate Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom, über das R an das P-Atom gebunden ist, und dem benachbarten Kohlenstoffatom aufweist, oder man setzt Verbindungen der Formel (Il b), worin das Kohlenstoffatom, über das R an das P-Atom gebunden ist, durch eine Hydroxygruppe alpha-substituiert ist, mit einem entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Aldehyd oder Keton um, das mit der Gruppe R in dem gewünschten Zwischenprodukt (Hb) korrespondiert, wenn die funktioneile Aldehyd- oder Ketongruppe durch eine freie Valenz und eine Hydroxygruppe ersetzt wird.

Die Ausgangsmaterialinn der Formel (X) können erhalten werden, indem man von Verbindungen der Formel (XIII) oder (XIV) ausgeht

O R, R₂

R₅O. Il I I

_Q>-C-C-CH₂-Z₀

R₁' R₂'

O R₁HO Μ I

^ ρ _ C — CH₂-- X (XIV),

Q^ I ²

Ri¹

worin Q eine alpha,alpha-Di-Niederalkylalkoxygruppe ist und Ri, Ri', Rj, R]', X und Z₀ die vorher genannte Bedeutung haben, dieentsprechenden Schutzgruppen Rg und Z₀ oder Re und X beibehält, wenn die Verbindungen der Formeln (XIII) oder (XIV) miteinem protonischen wasserfreien Medium behandelt werden.

Beispiele für derartige protonische wasserfreie Medien sind: wasserfreies Chlorwasserstoffgas oder ein wasserfreies Medium,

das aus einer organischen Verbindung erzeugt werden kann, die eine oder mehrere Si-Cl-Bindungen aufweist, zusammen miteinem Mittel, z.B. einem Alkenol, das in der Lage ist, die Si-Cl-Bindungen zu spalten, wodurch ein wasserfreies protonisches

Medium in situ erhalten wird. Bevorzugte wasserfreie protonische Medien sind daher Trimethylsilylchlorid in Dichlormethan/Ethanol oder in technischem Chloroform, das Ethanol enthält. Die Gruppe Q weist vorzugsweise die Forme! -C(R₈)-C(OReHORio) (XV) auf, worin Re Niederalkyl bedeutet und R₈ und Ri₀

unabhängig voneinander Niederalkyl sind oder zusammen Niederalkylen darstellen.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (X) wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -80°C

bis 100°C, vorzugsweise O bis 5O⁰C, durchgeführt.

Während die relativen Mißverhältnisse der Reaktionsteilnehmer, d.h. der Reaktanten (XII) oder (XIV) zum verwendeten

organischen Sllylchlorid in einem weiten Bereich schwanken können, werden jedoch vorzugsweise molare Verhältnisse im

Bereich von 1 bis 2molaren Äquivalenten des letzteren pro molares Äquivalenten von (XII) oder (XIV) eingesetzt. Verbindungen der Formel (Il b), worin Ri und R₁' Wasserstoff darstellen, R₂ Hydroxy ist und R₂' Wasserstoff ist, oder R₂ und R₂'

stellen zusammen Oxo dar, können auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV)

P —CH₃ ^(XV)-

R'

in Form des Salzes der Formel (XV)

R₅O ι? ⁵ \ll Θ- Φ

P CH. M

R'

worin Re die vorgenannte Bedeutung hat, und R' Ist ein aliphatischer, cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und M ist ein Alkalimetall, Erdalkalimetall oder Übergangsmetall, vorzugsweise Lithium, Natrium oder Kalium, Calcium, Zink oder Zinn, mit einer Verbindung der Formel (XVI)

worin Re,) eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, wie für Rs in Formel (Il b) ausgeführt, Halogen wie Chlor oder Brom oder Wasserstoff ist, und Z₀ hat die vorher genannte Bedeutung, um zu einer Verbindung der Formel (Il b) zu gelangen, worin R₅ gleich R_6cj ist, R ist R', R₁ und Rt' sind Wasserstoff, R2 ist Hydroxy und R₂' ist Wasserstoff, oder R₂ und R₂' stellen zusammen Oxo dar. Zwischenprodukte der Formel (Il c), worin Ri und R₁' Wasserstoff sind, R₂ ist ein aromatischer Rest und R₂' ist eine silylierte Hydroxygruppe, werden vorzugsweise über ein neues Verfahren hergestellt, bei dem eine Hypophosphonigsäure der Formel (XVII) mit Propargylalkohol der Formel (XVIII) umgesetzt wird

O H-P-H (XVII) h;ikI HO-CH₂CE=CH (XVII)undHO-CH₂C=CH(XVIII)

OH in einem araliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Toluen. Dabei erhält man eine Verbindung der Formel (XIX)

H₂O = C = CH- P-H (XIX),

OH

die nach Reaktion zuerst mit einem Halo-Ameisensäure-Niederalkylester der Formel HaI-COOR₆ (XX), worin Hai ein Halogen ist und R Niederalkyl, wie Ethylchloroformiat, in Gegenwart eines Tri-Niederalkylamins wie Triethylamin, und anschließend mit einem Ortho-Essigsäure-triniederalkylester wie Triethylorthoacetat, in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid bei O⁰C bis 3O⁰C, zu einer Verbindung der Formel (XXI) führt

OH₃C

H r I' I

² ^C PC

Die Verbindung der Formel (XXI) wird dann mit einer Verbindung der Formel R₂-M (XXII) umgesetzt, worin M eine metallische Gruppe Ist wie eine Halomagnesiumgruppe, zum Beispiel die lodmagnesiumgruppe und der Kupfer(l)bromid/Dlmethylsulfid-Komplex, vorzugsweise in Dimethylsulfid/Diethylether bei -1O⁰C bis -3O⁰C, wobei man eine Verbindung der Formel (XXIII) erhält

R OH₃C

?2 Il 1/OR₅

Die P-Schutzgruppe wird, wie vorher beschrieben, entfernt, vorzugsweise mittels Trimethylsilychlorid in einem etwa 9:1-Gemisch von Dichlormethan und Ethanol, und anschließend wird ohne Zwischenisolierung mti Butyllithium in Tetrahydrofuran bei -6O⁰C bis -8O⁰C eine Verbindung der Formel R-HaI (XXIV) umgesetzt, worin R die vorher genannte Bedeutung hat und Hai Halogen bedeutet. Dabei erhält man eine Verbindung (XXV)

P-R (XXVI.

Das aus der Reaktion von tertiärem Butylurethan und tertiärem Butyloxychlorid in Gegenwart von Natriumhydroxid in einem niederen Alkohol erhaltene Produkt wird dann mit dem Zwischenprodukt der Formel (XXV) umgesetzt in Gegenwart von Osmiumtetroxid und Silbenitrat in einem Gemisch von Acetonitril, Wasser und tertiärem Butanol, wobei eine Verbindung der Formel (lic) gebildet wird, worin R₆, R), R/, R₂ und R₂" die oben genannte Bedeutung haben. Dieses Zwischenprodukt kann in die entsprechende Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, zum Beispiel durch Reaktion mit einem Trimethylsilylhalogenid wieTrimethylsilylbromid in Dichlormethan und anschließend Behandlung mit wäßrigem Methanol und nachfolgend mit Propylenoxid in Ethanol.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (la) wird eine Verbindung der Formel (Ha)

O R₁ R₂

R₅O. Il I I

^P-C-C-CH₂-NH₂ (Ha),

R ι ι

R₁; R₂ ¹

worin R₆ Niederalkyl ist und R, Rt, R₍', R₂ und R₂' die vorher genannte Bedeutung haben, einer basischen oder sauren Hydrolyse unterzogen oder mit einem Tri-Niederalkylralosilan behandelt.

In den Ausgangsmaterialien der Formel (III) für die Verfahrensvariante b) ist X in erster Linie Cyan, kann aber auch Carbamoyl oder eine Gruppe der Formel -CH₂Z₀ (VII a) sein, worin Z₀ die vorher genannte Bedeutung hat, oder X ist eine Gruppe der Formel -CH=Y, worin -C=Y eine gegebenenfalls funktionell modifizierte Carbonylgruppe wie eine entsprechende Ketal- oder Thioketalgruppe, einschließlich einer entsprechenden cyclischen Gruppe darstellt.

Wenn in einer Verbindung der Formel (III) die Gruppe (X) eine Aktivatorgruppe (Xa) ist wie Cyan oder-CH=O, kann entweder ein basischer Katalysator oder ein Radikalkatalysator verwendet werden. Wenn jedoch (X) zum Beispiel ein Rest der Formel -CH₂Z₀ ist, sind Radikalkatalysatoren erforderlich.

Ein in der ersten Stufe verwendeter basischer Katalysator kann z. B. ein Alkalimetall-C,-C₄-alkoxid sein, z. B. ein Natrium- oder KaIiUm-C₁-C₄-AIkOXId, speziell Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-tert.-butoxid, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallfluorid wie Kaliumfluorid oder Cäsiumfluorid, oder ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittelzusatz erfolgen. Wird ein Lösungsmittel zugesetzt, ist dies vorzugsweise ein Alkohol, insbesondere ein C,-C₄-Alkanol entsprechend dem als basischen Katalysator eingesetzten Alkoxid. Die Reaktionstemperatur kann zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des jeweils zugesetzten Lösungsmittels variieren.

Radikalbildner sind z. B. Verbindungen die durch ionisierende oder ultraviolette Strahlen in freie Radikale umgewandelt werden können, wie anorganische Peroxyverbindungen, z.B. Wasserstoffperoxid oder Ammoniumpersulfat, oder organische Peroxide,

z. B. Benzoylperoxid oder tert.-Butylperoxid, oder organische Azoverbindungen, z. B. Azo-bis-isobutyronitril. Reaktionen mit Radikalbildnern können gegebenenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln und erforderlichenfalls unter Kühlung oder unter Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäß und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Die Umwandlung einer Gruppe (X) in die GrUpPe-CH₂-NH₂ erfolgt nach bekannten Methoden. Cyan und Carbamoyl werden durch Reduktion in Amlnomethyl umgewandelt, Cyan beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Raney-Nickel, und eines Lösungsmittels wie Ethanol, das vorzugsweise Ammoniak enthalten kann, und Carbamoyl beispielsweise mit einem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel wie Boran in Tetrahydrofuran.

Die Umwandlung der Gruppe -CH=Y, worin Y Sauerstoff ist, in die Gruppe der Formel -CH₂-NH₂ erfolgt nach bekannten reduktiven Aminierungsverfahren, z.B. Behandlung mit Natriumcyanborhydrid in Gegenwart von Ammoniumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan und unter Kühlung, z.B. bei etwa O⁰C.

Diese Reaktionen werden nach entsprechenden bekannten Verfahren durchgeführt in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, das erforderlichenfalls auch als Reagens dienen kann, unter Kühlung oder Erhitzen, in einem geschlossenen Behälter und/oder unter Inertgasatmosphäre.

Die Verbindungen der Formel (III) können in analoger Weise hergestellt werden, wie das hier für die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (VII) beschrieben worden ist. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (III), worin R₂ und R₂' Wasserstoff darstellen und R₎₍ R, Ri' und X die oben genannte Bedeutung haben, erhalten werden durch Umsetzen in Gegenwart eines basischen Katalysators oder in Gegenwart von freie Radikale bildenden Mitteln einer Verbindung der Formel (V)

O R₅O^H (V),

R-" ~~ worin R und R₆ die vorher genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (Vl)

Ri. ,^H

(Vl),

R₁ ¹ X

worin R), R₁' und X die vorher genannte Bedeutung haben, und nachfolgende Entfernung der O-Schutzgruppe R₆, zum Beispiel wie hier für die Verfahrensvariante a) beschrieben, um zu einer Verbindung der Formel (III) zu gelangen. In einer Variante des Verfahrens, das für die Horstellung von Verbindungen der Formel (III) geeignet ist, wobei R die oben genannte Bedeutung hat, R₁ und R₁' sind Wasserstoff, R₂, ist ein aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest und X ist Carbamoyl, ist die Verbindung der Formel (V) O-geschützt, beispielsweise durch Trimethylsilychlorid, und wird dann mit einem entsprechenden Epoxid der Formel (XXVI)

H₂C — C

ΛΛΛΟ (XXVI),

worin Rg, Niederalkyl bedeutet, umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (XXVII)

O R,

Ii I

R — P — CH₂- C — COOR (XXVII)

1 I ^5c OR₅ OH

gebildet wird, die dann mit Ammoniak in einem niederen Alkohol wie Ethanol in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids wie Natriumcyanid umgesetzt wird. Anschließend wird die Gruppe R₅ abgespalten, wobei die entsprechende Verbindung der Formel (III) entsteht, worin Ri und R/ Wasserstoff sind, R₂ ist eine Gruppe R₂, und R₂' ist Hydroxy und X ist Carbamoyl. Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel (VIII), worin R₆ C,-C₄-Alkyl bedeutet oder C,-C₄-Alkyl substituiert durch einen oder zwei Phenylreste oder eine zusätzliche Gruppe -Si(R₇J₃, wobei jedes R₇ unabhängig C_t-C_e-Alkyl ist, vorzugsweise Ci-C₂-Alkyl, insbesondere Methyl, und die Gruppen R₅ und R₇ verschieden sind, mit einer Verbindung der Formel (XXVIII a), (XXVIII b) oder (Vl)

R₅O

^P-O-Si(Ry)₃ (VIII)

ι' ι²

Hai ~C — C-X ι ι R₁' R₂

/°\ .R₂ (XXVIlIb),

R₁ H-

(Vl).

umgesetzt werden, worin Ri, Ri', R₂, R₂' und X die vorher genannte Bedeutung haben, X ist in erster Linie Cyan oder eine Gruppe der Formel -CH=Y, und Hai ist Halogen wie Iod, Brom oder Chlor. Die Reaktion mit einem Epoxid der Formel (XXVIII b) wird vorteilhaft in Gegenwart einer milden Lewis-Säure durchgeführt, wie wasserfreies Zinkchlorid, während die Reaktion mit Halogeniden der Formel (XXVIII a) vorzugsweise unter den Bedingungen der Arbusov-Methode durchgeführt wird, z. B. bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis zu erhöhter Temperatur, z.B. 160°C, währenddessen das in der Reaktion gebildete Trialkylsilylhalogenid entfernt wird.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel (IV) nach der Verfahrensvariante c) kann in einem beliebigen geeigneten Reduktionsmittel erfolgen, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (für die Reduktion von Aryl ζ. B. Raney-Nickel oder Nishimura-Katalysator und für die Reduktion aliphatischer Mehrfachbindungen z.B. Palladium-auf-Kohle), in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.

Die Verbindungen der Formel (IV) können nach beliebigen hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, ausgehend von solchen Ausgangsstoffen, die anstelle von R den entsprechenden ungesättigten Substituenten R' aufweisen. Darüber hinaus können Verbindungen der Formel (IV) auch erhalten werden, wenn man vom entsprechenden R'-Dichlorphospin ausgeht und mit einem niederen Alkohol wie Ethanol und einem Tri-Niederalkylamin wie Triethylamin umsetzt und den erhaltenen R'-Phosphononigsäureester mit einer Verbindung der Formel (Vl)

R₁ H

reagieren läßt und anschließend die Gruppe (X) in die entsprechende Gruppe -CH₂-NH₂ umwandelt. Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel (XXIX)

^P-O- Si(R₇J₃ ^{XXIX|>

R'

worin R₈ C,-C₄-Alkyl ist oder C₁-C₄-AIRyI substituiert durch einen oder zwei Phenylreste oder eine zusätzliche Gruppe -Si(R₇I₃, wobei jedes R₇ unabhängig C,-C_e-Alkyl, vorzugsweise C)-C₂-AIkVl, insbesondere Methyl sein kann, und die Gruppen R₅ und R₇ gleich oder verschieden sind mit einer Verbindung der Formel (IX a), (IX b) oder (Vl)

R₁ R₂

Hai — C — C — CH₂- Z₀ (IXa)

R₁' IV

H₂(Z- C^"² (IXb),

^CH₂-Z₀

R₁. H

R₁ ¹ X

umgesetzt werden, worin Rj, R/, R₂, R₂', Z₀ und X die vorher genannte Bedeutung haben, X in erster Linie Cyan oder eine Gruppe der Formel -CH=Y ist und Hai Halogen bedeutet, wie Iod, Brom oder Chlor. Die Reaktion mit einem Epoxid der Formel (IX b) wird vorteilhaft in Anwesenheit einer milden Lewis-Säure wie wasserfreies Zinkchlorid durchgeführt, während die Reaktionen mit Halogeniden der Formel (IXa) oder (Vl) vorzugsweise unter den Bedingungen der Arbusov-Reaktion durchgeführt werden, z. B.

bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und erhöhter Temperatur, z. B. 160⁰C, wobei das bei der Reaktion gebildete Trialkylsilylhalogenid entfernt wird.

In jedem der beiden Fälle wird die Aminogruppe aus einer geschützten Aminogruppe Z₀ freigesetzt und, falls vorhanden, die Hydroxygruppe aus einer geschützten Hydroxygruppe freigesetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.

Die oben aufgeführten Reaktionen erfolgen nach Standardverfahren in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reagenzien inert sind und Lösungsmittel derselben darstellen, von Katalysatoren, Kondensationsmittoln oder anderen Reagentien und/oder Inertgasatmosphären, bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, vorzugsweise nahe dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei Atmosphärendruck

oder Überdruck. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können ineinander umgewandelt werden.

So können Verbindungen der Formel (I), worin R mit Hydroxy substituiert ist und/oder R₂' Hydroxy ist, in die entsprechenden Hydroxy-freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Umsetzung mitThicarbonyldiimidazol und Behandlung des entstehenden Imidazolylthiorethans in Gegenwart eines Radikalbildners wie Azoisobutyronitril mit einem TrI-Niederalkylstannan,z.B. mit (C₄Hg)₃ZnH, z.B. in Benzen bei BO-BO⁰C. Ebenso können Doppel- und/oder Dreifachbindungen, die in der Gruppe R vorhanden sind, zu Einfachbi.ndungen reduziert werden, auch Dreifachbindungen zu Doppelbindungen, so daß die entsprechend weniger ungesättigten Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.

Die Erfindung betrifft ferner jede Variante des vorliegenden Verfahrens, bei der ein in jeder beliebigen Stufe des Verfahrens erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Stufen ausgeführt werden, oder bei der das Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird, oder bei der die Reaktionspartner als Salze oder als optische reine Antipoden eingesetzt werden. Gewünschtenfalls werden die obigen Verfahren nach vorheriger geeigneter Schützung eventuell störender reaktiver funktioneller Gruppen, z. B. wie hier erläutert, durchgeführt.

Vorteilhaft sollten bei den genannten Reaktionen diejenigen Ausgangsmaterialien vorwendet werden, die zur Bildung derjenigen Verbindungen führen, die als bevorzugt angegeben sind.

Die Erfindung betrifft auch neue Ausgangsmaterialien, und speziell solche, die zu den bevorzugten Verbindungen der Formel (I) führen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Je nachdem, welche Ausgangsmaterialien und Verfahren gewählt werden, können die neuen Verbindungen in Form eines oder mehrerer möglicher Isomere, z. B. als Diastereoisomere, als optische Isormre (Antipoden), als Racemate oder als Gemische dieser vorliegen.

Sofern Diastereoisomerengemische der oben genannten Verbindungen oder Zwischenprodukte erhalten werden, können diese

nach bekannten Verfahren in die einzelnen racemischen oder optisch aktiven Isomeren aufgetrennt werden, z. B. durchfraktionierte Destillation, Kristallisation oder Chromatografie.

Die racemischen Produkte der Formel (I) oder basischen Zwischenprodukte können z. B. durch Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder I-Tartraten, -Dibenzoyltartraten, -Mandelaten oder -Camphersulfonaten

in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Vorteilhaft wird der aktivere der Antipoden der erfindungsgemäßen Verbindungisoliert.

Weiterhin werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in freier (Zwitterion-)Form oder als Salze erhalten. Beispielsweise kann jede entstehende freie Verbindung in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt werden,

vorzugsweise unter Verwendung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder durch Anionenaustauschreaktion, Salze mit

Basen durch Behandlung der freien Verbindungen mit Basen oder durch entsprechende Kationenaustauschverfahren, oder

gebildete Salze können in die entsprechenden freien Verbindungen überführt werden, z.B. die Säureadditionssalze unter

Verwendung einer stärkeren Base wie einem Metall- oder Ammoniumhydroxid oder irgendeinem basischen Salz, z. B. einem Alkalimetallhydroxid oder durch Kationenaustauschreaktion. Die Salze mit Basen können durch Behandlung mit geeigneten

sauren Reagentien in die freien Verbindungen überführt werden. Diese oder andere Salze, beispielsweise die Picrate, könnenauch zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen benutzt werden, wobei die Verbindungen dann zuerst in Salze umgewandeltwerden. Wegen der engen Verwandtschaft zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze istimmer dann, wenn eine Verbindung in diesem Kontext genannt wird, auch das entsprechende Salz mit gemeint, vorausgesetzt,daß ein solches möglich und unter den entsprechenden Umständen geeignet ist. Der Begriff ,Salze" soll gewünschtenfalls auchdie freien Verbindungen mit einschließen, wo das sinn- und zweckentsprechend angebracht ist.

Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch als Hydrate erhalten werden oder andere Lösungsmittel zur Kristallisation einschließen. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung

pharmazeutischer Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutischer Zusammensetzungen mit selektiver GABA_B-

Antagonistwirkung, die zur Behandlung z.B. von Wahrnehmungs- und Gedächtnisstörungen, depressiven Geisteszuständen

und Angstzuständen verwendet werden kann.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind solche, die zur enteralen, z. B. oralen oder rektalen,

transdermalen oder parenteralen Verabreichung bei Säugern einschließlich des Menschen zur Behandlung von Krankheiten, dieauf GABAa-Rezeptorblockung wie oben angegeben reagieren, geeignet sind und eine wirksame GABAe-Rezeptorblockermengeeiner erfindungsgemäßen Verbindung, allein oder in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren

Trägern enthalten. Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen werden zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet,

die eine wirksame Menge dieser in Verbindung mit oder im Gemisch mit Bindemitteln oder Trägern, die für die enterale oderparenteral Anwendung geeignet sind, enthalten.

Bevorzugt sind Tabletten und Gelatinekapseln, die den Wirkstoff zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin; b) Gleitmitteln, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Calcium-

oder Magnesiumstearat und/oder Polyethylenglycol; bei Tabletten auch c) Bindemitteln, z. B. Magnesiumaluminiumsilicat,

Stärkebrei, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon;

gewünschtenfalls auch d) Trennmittel, 7.B. Stärken, Agar-Agar, Alginsäure oder Natriumalginat oder Brausepulver und/oder e)

Absorptionsmittel, Farbstoffe, Aromen und Süßungsmittel enthalten. Injizierbare Zubereitungen sind vorzugsweise wäßrige

isotonische Lösungen oder Suspensionen. Zäpfchen werden vorzugsweise aus Fettemulsionen und -suspensionen hergestellt.

Die genannten Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Begleitstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgatoren, Lösungsmittel, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die Zusammensetzungen werden durch herkömmliches Mischen, Granulieren oder Überziehen hergestellt und enthalten etwa 0,1

bis 75%, vorzugsweise etwa 1 bis 50% Wirkstoff.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen mit GABA₈- Antagonisteneigenschaften und pharmazeutischen Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, zur Behandlung von Störungen durch selektive GABA_B-Rezeptorblockung, insbesondere Wahrnehmungs· und Gedächtnisstörungen sowie Depressionen und Angstzuständen bei Säugern. Ein Aspekt betrifft vorteilhaft ein Verfahren zur Behandlung nootroper Störungen bei Säugern, die in der Anwendung einer

wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise in Form einer der oben genannten pharmazeutischen

Zubereitungen besteht. Die verabreichte Wirkstoffdosis hängt von der Art des Warmblüters (Säugers), dem Körpergewicht, dem Alter und dem

individuellen Zustand sowie der Art der Verabreichung ab.

Eine Dosiseinheit für einen Säuger von etwa 50 bis 70kg Körpermasse kann etwa 10 bis 500mg Wirkstoff enthalten. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern und stellen keine Einschränkung darauf dar. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Wenn nichts anderes ausgeführt ist, wurden alle Eindampfungen unter vermindertem Druck durchgeführt,

vorzugsweise zwischen etwa 2 und 13 kPa. Die Struktur der Endprodukte, Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien wurdedurch analytische Methoden bestätigt, zum Beispiel durch Mikroanalyse und spektroskopische Methoden (z. B. MS, IR, NMR). Die

Verbindungen der Formel (I), über die nachfolgend berichtet wird,.sind 3-Amino-1 -R_t'-2-R2-2-R]'-propyl(R)-phosphinsäuren. Beispiel 1

Eine Lösung von 0,642g Ethyl-3-(N-tert.-butoxycarbonylamino)-2-oxopropyl(n-butyl)phosphinat in 10ml wasserfreiem Diclilormethan unter Inertatmosphäre wurde mit 1,53g Trimethylbromsilan behandelt. Nach siebenstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das flüchtige Material im Vakuum entfernt, wobei man ein fahlgelbes Öl erhielt. Das Öl wurde in 1 % Wasser enthaltendem Methanol gelöst und die klare fahlgelbe Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt 3-Amino-2-oxopropyl-(n-butyl)phosphinsäure-Hydrobromid, Schmelzpunkt 135-138⁰C. Die Suspendierung in Ethanol und Behandlung mit Propylenoxid erbrachte 3-Amino-2-oxopropyl(nbutyDphosphinsäure mit einem Schmelzpunkt von 128-130°C.

Das Ausgangsmaterial konnte wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von 8,0g Natriumhydrid (55%ige Dispersion in öl) in 35ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Inertatmosphäre wurde mit 35ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung von 25g Ethyl-n-butylphosphinat behandelt. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, bevor eine tropfenweise Zugabe von 32 ml Mothyliodid erfolgte. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden 10 ml Wasser vorsichtig hinzugegeben, gefolgt von 200 ml Dichlormethan.

Nach Abtrennung der organischen Schicht, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man ein Öl. Die Kugelrohrdestillation bei 90°C und 10~' mbar ergab Ethyl-n-butyl-(methyl)phosphinat. Eine Lösung von 5,82g Lithiumdiisopropylamid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Inertatmosphäre auf -78⁰C gekühlt.Unter konstantem Rühren bei -78⁰C wurde eine Lösung von 9,84g Ethyl-n-butyl(methyl)phosphinat in 20ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über 15 Minuten unter einem positiven Druck einer Inertatmosphäre durch eine Kanüle hinzugegeben. Die erhaltene fahlgelbe Lösung wurde eine Stunde bei -78⁰C gerührt und eine vorgekühlte (-78⁰C) Lösung von 1,89g N-tert.-Butoxycarbonylglycin-methylester in 10ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über 5 Minuten durch eine Kanüle zugegeben. Die Dünnschichtchromatografie zeigte die vollständige Reaktion nach etwa 10 Minuten an. Bei -78⁰C wurden 4,0g Eisessigsäure zugegeben, und dann ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man ein fahlgelbes öl. Die Entfernung von überschüssigem Ausgangsmaterial durch Destillation und Chromatografie des erhaltenen gelben Öles über Silicagel führte zu 3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)2-oxopropyl(n-butyl)phosphinat als einem farblosen viskosen Öl.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,2 g Ethyl-3-amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(n-butyl)phosphinat-Hydrochlorid in 5 ml Ethanol wurde mit 0,24g Natriumhydroxid gelöst in 3 ml Wasser behandelt. Die Lösung wurde 20 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Nach dieser Zeit wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit jeweils 50ml Dichlormethan und einmal mit 50ml Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in n-Propanol suspendiert, für 10 Minuten auf 80⁰C erhitzt und filtriert. Das n-Propanol wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt einen weißen Feststoff. Die Chromatografie über Umkehrphasen-Silicagel, gefolgt vom Trocknen im Vakuum bei 80°C ergab Natrium-3-amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(n-butyl)phosphinat; Schmelzpunkt 215-215,5⁰C; 'H-NMR-Spektrum (D₂O): delta = 7,<ppm (4H,s); 2,91 ppm (2 H, ABq); 2,22 ppm (2H,ABq,d); 1,37-1,0 ppm (6 H, m); 0,75 ppm (3 H, t).

Die Ausgangsmattf lallen konnten wie folgt erhatten werden:

Zu einer Lösung von 19,6g Methyl-2-(4-chlorphenyl)acrylat in 200ml trockenem Chloroform unter einer Inertatmosphäre wurden 47,06g 65% m-Chlorperbenzoesäure gegeben und die erhaltene Lösung 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und der Feststoff durch Filtration entfernt. Die Eindampfung des Filtrats im Vakuum und Chromatografie des Rückstandes über Silicagel ergab Methyl-2-(4-chlorphenyl)-2,3-epoxypropionat als ein farbloses Öl. Eine Lösung von 4,5g Ethyl-n-butylphosphinat in wasserfreiem Tetrahydrofuran, das 3,79g Triethylamin enthielt, wurde unter Inertgas mit einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung von 4,07 g Trimethylchlorsilan behandelt. Es bildete sich unmittelbar ein weißer Niederschlag, und die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur unter Inertgas 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter einem Inertgas filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert, um ein trübes öl zu erhalten, das dann mit 2,58g Methyl-2-(4-chlorphenyl)-2,3-epoxypropionat und 0,5g wasserfreiem Zinkchlorid behandelt wurde. Es erfolgte eine exotherme Reaktion. Nachdem die exotherme Reaktion nachgelassen hatte, wurde die klare Lösung langsam auf 7O⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur β weitere Stunden gerührt. Nach dieser Zeit ergab die chromatografische Analyse, daß die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man ein Öl. Das überschüssige Ausgangsmaterial wurde durch Kugeldestillation im Hochvakuum entfernt und der fahlgelbe Rückstand über Silicagel chromatografiert. Man erhielt Methyl-2-(4-chlorphenyl)-2-trimethylsilyloxy-3-(0-ethyl-P-n-butylphosphinyl)-propionat als ein viskoses farbloses öl. Zu einer Lösung von 9,16g Metnyl-2-(4-cnlorphenyl)-2-trimethylsilyloxy-3-(0-ethyl-P-n-butylphosphinyl)-propionat in 70ml absolutem Ethanol wurden 0,103g Natriumcyanid gegeben, gefolgt von 20g flüssigem Ammoniak. Das erhaltene Gemisch wurde in einem Autoklaven 20 Stunden erhitzt bei 5O⁰C und 12 bar. Der Ammoniak wurde unter Wasserstrahlpumpenvakuum entfernt. Dts Ethanol wurde durch Rotationsverdampfen entfernt. Man erhielt ein hellbraun befärbtes Öl. Die Chromatografie über Silicagel führte zu 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-3-(0-ethyl-P-n-butylphosphinyl)-propionamidalseinem öligen Feststoff mit einem unbestimmten Schmelzpunkt von etwa 100⁰C.

Eine Lösung von 1,04g 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-3-(0-ethyl-P-n-butylphosphlnyl)-proplonamid in 10ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde am Rückfluß erhitzt und mit 0,69g Boran/Dimethylsulf id-Komplex über 15 Minuten behandelt, während des freigesetzten Dimethylsulfid durch Destillation gesammelt wurde. Das Halten am Rückfluß wurde weiter 4 Stunden fortgesetzt und das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und anschließend mit 0,85g absolutem Methanol behandelt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt, bevor es auf O⁰C abgekühlt wurde und die Zugabe von 1,19ml einer 2,0M Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Ether erfolgte. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt, und man erhielt Ethyl-3-amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(n-butyl)phosphinat-Hydrochlorid als einen hygroskopischen, glasig-weißen Feststoff.

Beispiel 3

Eine Lösung von 5,0g 2-Cyan-1-fluorethenyl(n-butyl)phosphinsäure und 10ml flüssigem Ammoniak in 150ml absolutem Ethanol wurde mit 0,75g 5%igem Rhodium-auf-Kohle behandelt. Die Suspension wurde unter Wasserstoff (20 bar) bei 20⁰C solange geschüttelt, bis die Dünnschichtchromatografie die Beendigung der Reaktion anzeigte. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff anfiel. Die Kristallisation aus Ethanol/Aceton erbrachte 3-Amino-1-fluorpropyl(n-butyl)phosphinsäure.

Das Ausgangsmaterial konnte wie folgt erhalten werden:

24g Natriumhydrid (65%lge Dispersion In Öl) wurde mit Hexan gewaschen und In 100ml absolutem Tetrahydrofuran unter einer Inertatmosphäre suspendiert. Eine Lösung von 104,4g Ethyldiethoxymethylphosphinat In 100ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 20°C hinzugegeben. Die Reaktion ist exotherm, und es ergab sich eine Gasfreisetzung. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Rühren für 1,6 Sekunden fortgesetzt, bevor 209,7g n-Butylbromid bei 20°C hinzugegeben wurden. Schließlich wurde die Suspension 2,5 Stunden nochmals gerührt, in einem Eis/Wasserbad gekühlt und vorsichtig Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Das Trocknen der organischen Schicht über Natriumsulfat und die Entfernung des Lösungsmittels führte zu einem farblosen Öl. Die Destillation im Hochvakuum ergab Ethyldiethoxymethyl(n-butyl)phosphinat; Siedepunkt 71,5-74^eC HO"³ mbar).

109g EthyldiethoxymethyKn-butyDphosphinat wurden in 160ml 4,OM wäßriger Salzsäure gelöst. Die klare Lösung wurde am Rückfluß 24 Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether gewaschen. Dieses öl, das sich nach Eindampfen der wäßrigen Schicht als n-Butylphosphonigsäure ergab, wurde im Hochvakuum getrocknet. Durch Waschen der Etherextrakte mit Hexan und dann mit Wasser sowie Eindampfen der wäßrigen Schicht ergab ein sauberes Material. Eine Suspension von 12,2g n-Butylphosphonigsäure In 50ml Hexamethyldisilazen wurde am Rückfluß unter einer Ineratmosphäre 24 Stunden erhitzt. Der Überschuß an Hexamethyldisilazan wurde durch Destillation bei Normaldruck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 4,45g 3,3-Difluoracrylnitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt, gefolgt von zweistündigem Erhitzen bei 5O⁰C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 2-Cyan-1-fluorethyl(n-butyl)phosphinsäure als ein Öl, das ohne weitere Reinigung eingesetzt werden konnte.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,0g Ethyl-S-IN-tert.-butoxycarbonylaminol^-oxopropyKcyclohexylmethyDphosphinat in 15ml wasserfreiem Dichlormethan unter einer Inertatmosphäre bei Zimmertemperatur wurde mit 2,1 g Trimethylbromsilan behandelt. Nach 7stündigem Rühren wurden die flüchtigen Komponenten unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein fahlgelbes Öl anfiel. Dieses Öl wurde in 1 % Wasser enthaltendem Methanol gelöst und die klare, fahlgelbe Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt 3-Amino-2-oxopropyKcyclohexylmethyDphosphinsäure-Hydrobromid; Schmelzpunkt 180-182⁰C. Die Suspension in Ethanol und Behandlung mit Propylenoxid ergab 3-Amino-2-oxopropyl-(cyclohexylmethyl)phosphinsäure; ¹H-NMR (D₂O): delta (ppm) = 4,15 (2H, s, CH₂N); 3,10(2H, d, J = 15Hz,CH₂P); 1,80 (2H, m, P-CH₂); 1,73-1,52 (5H, m, 2 x CH₂ + CH); 1,34-0,95 (6H, m, 3 x CH₂).

Das Ausgangsmaterial konnte wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 16,5g Natriumhydrid (80% in öl) in 100ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter einer Inertatmosphäre bei 20°C mit 100 ml wasserfreier Tetrahydrofuranlösung aus 104,4g EthyKdiethoxymethyDphosphinat in einer solchen Menge behandelt, daß die Temperatur 25⁰C nicht überschritt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde erhaltene Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Suspension wurde dann mit 85,5g Benzylbromid behandelt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß daran wurde das Reaktionsgemisch in einem Eis/Wasserbad abgekühlt, und es wurden vorsichtig 200ml Wasser hinzugegeben. Die klare Lösung wurde dann zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Nach Abtrennung der Dichlormethanschicht, gefolgt vom Trocknen und der Lösungsmittelentfernung wurde ein fahlgelbes Öl erhalten. Die Destillation im Hochvakuum ergab Ethyl-P-benzyl-P-diethoxymethylphosphinat; Siedepunkt 105-125⁰C (10"²mbar); ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 7,29 (5H, m, Ph); 4,58 (1H, d, J = 9Hz, CHP); 4,08 (2H, q, CH₂OP); 3,83 und 3,66 (4H, m, 2 x CH₂OC); 3,21 (2H,AB_qJ = 15 x 6,0Hz,CH₂Ph); 1,23(9H,m,3 x CH₃).

Eine Lösung von 4,29g Ethyl-P-benzyl-P-diethcxymethylphosphlnat in 42ml absolutem Ethanol wurde mit 10g Raney-Nickel behandelt und die Suspension bei 100-110⁰C und 120 bar 34 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und der Rückstand mit absolutem Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden im Vakuum aufkonzentriert und ein Öl erhalten. Die Destillation im Hochvakuum ergab O-Ethyl-P-cyclohexylmethyl-P-diethoxymethylphosphinat; Siedepunkt 103-105°C(10-²mbar); ¹H-NMR(CDCI₃): delta (ppm) = 4,62(1 H,d, J = 9Hz,CHP);4,17 (2H, m CH₂OP); 3,84und3,69(4H, m,2 x CH₂OC); 1,88 (3H, m, CH₂ + CH); 1,68 (6H, m, 3 χ CH₂); 1,30 (9H, m 3 χ CH₃). Eine Lösung von 38,3g Ethyl-P-cyclohexylmethyl-P-diethoxymethylphosphinat in 27ml Wasser wurde mit 27ml einer 37%igen wäßrigen Salzsäure behandelt und das Gemisch am Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether/Hexan 1:1 gewaschen. Man erhielt drei Phasen. Die unteren beiden Phasen wurden entfernt, und das Wasser wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man Cyclohexylmethylphosphonigsäure als weißen Feststoff erhielt. ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 7,40 (1H, breites Singulett, ausgetauscht D₂O, P-OH); 7,12 (1H, d, J = 526Hz, H-P); 2,10-1,75 (7 H, m, 3 χ CH₂ + CH); 1,48-1,05 (6 H, m, 3 x CH₃).

Eine Tetrahydrofuranlösung von 19,3g Cyclohexylmethylphosphonißsäure wurde auf 5⁰C abgekühlt, wobei sich bei dieser Temperatur eine Suspension bildete, und mit 12,14g Triethylamin behandelt. Es erfolgte eine exotherme Reaktion, und die Suspension wurde wieder auf S⁰C abgekühlt, bevor die langsame Zugabe von 13,02g Ethylchlorformiat in 20ml wasserfreiem Tetrahydrofuran erfolgte. Es erfolgte eine exotherme Reaktion mit Gasfreisetzung. Die weiße Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde entfernt, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um zu einem gelben Öl zu gelangen. Die Destillation im Hochvakuum ergab EthyilcyclohexylmethyDphosphinat; Siedepunkt 120-13O⁰C (2 χ 10"²mbar); ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 7,17 (1 H,d, J = 527Hz, P-H); 4,13 (2H, m, CH₂OP); 1,95-1,58 (7H, m, 3 x CH₂ + CH); 1,38-0,75 (9H, m, 3 x CH₂ + CH₃).

Eine Suspension von 2,25g Natriumhydrid (55%ige Dispersion in öl) in 10ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Inertgasatmosphäre auf O⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 8,9g Ethyl-(cyclohexylmethyl)phosphinat in 10ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen 0 und 5⁰C hinzugegeben. Nachdem die Zugabe beendetwar.wurdedieSuspensionaufRaumtemperaturerwärmtund 30 Minuten gerührt vordernochmaligen Kühlung auf O⁰C. Eine Lösung von 19,87g Methyliodid in 10ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde langsam zugesetzt (starkexotherml).

Nach der Erwärmung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 45 Minuten gerührt, wieder auf 0⁰C abgekühlt und vorsichtig mit Wasser behandelt. Nach Entfernung der organischen Phase, Trocknen und Konzentrierung erhielt man ein gelbes öl. Die Chromatographie auf Silicagel ergab Ethyl-P-cyclohexylmethyl-P-methylphosphinat als farbloses Öl; ¹H-NMR (CDCI₃): delta(ppm) = 4,04 (2 H, m, CH₂OP); 1,94-1,57 (7 H, m, 3xCH₂ + CH); 1,45 (3 H, d, J = 15Hz, P-CH₃); 1,36-0,95 (9 H, m, 3xCH₂ + CH₃).

Eine Lösung voin 4,14 Lithiumdiisopropylamid in 60ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -73⁰C unter einer Inertatmosphäre gekühlt. Unter konstantem Rühren wurde eine Lösung von 7,9g Ethyl-P-cyclohexylmethyl-P-methylphosphinat in 20ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und einer Lösungstemperatur von -78⁰C über einen Zeitraum von 15 Minuten unter einem positiven Druck einer Inertgasatmosphäre über eine Kanüle hinzugegeben. Die erhaltene fahlgelbe Lösung wurde eine Stunde bei -78⁰C gerührt und eine auf -78⁰C vorgekühlte Lösung von 1,22g N-tert.-Butoxycarbonylglycinmethylester in 30ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde über 5 Minuten mittels Kanüle hinzugesetzt. Die chromatografische Analyse nach 15 Minuten Rühren bei -78⁰C zeigte die vollständige Reaktion an. Bei -78⁰C wurde 2,21 g Eisessig hinzugegeben und das Gemisch bis zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Das Trocknen des Lösungsmittels und die Entfernung unter vermindertem Druck ergab ein gelbes (fahlgelb) Öl.

Die Entfernung des Ausgangsmaterials durch Destillation und die Chromatografie des Rückstandes über Silicagel ergab Ethyl-3-(N-tert.-butoxycarbonylaminol-a-oxopropyKcyclohexylmethyDphosphinat als fahlgelbes Öl; ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm)= 5,5 (1H, br s, ausgetauscht D₂O, NH); 4,10(4H,m, CH₂OP + CH₂N); 3,10(2 H,AB_q,d, CH₂C=O); 1,95-1,58 (7H,m,3x CH₂ + CH); 1,44 (9H,s,tBu); 1,38-0,95 (9H,m,3x CH₂ + CH₃).

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,73g Natrium-S-fN-tert.-butoxycarbonylaminol^-hydroxy^-methylpropyKn-butyDphosphinat wurde in 10ml einer 1 ,Owäßrigen Salzsäure gelöst und die Lösung bei 20⁰C für 16 bis 20 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Lösung mit Dichlormethan gewaschen, gefolgt von einer Etherwäsche und das Wasser unter vermindertem Druck bei 4O⁰C entfernt, wobei man einen öligen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde mit n-Propanol und einigen Gramm Aktivkohle behandelt. Nach dem Erhitzen am Rückfluß und der Filtration erhielt man eine farblose Lösung. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und das Trocknen des Feststoffes im Vakuum bei 80⁰C erbrachte einen fahlgelben Feststoff. Die Auflösung dieses Feststoffes in absolutem Ethanol, gefolgt von einer Propylenoxid-Behandlung ergab einen weißen Feststoff. Nach Umkristallisation aus einem Ethanol/Aceton-Gemisch erhielt man 3-Amino-2-hydroxy-2-methylpropyl(n-butyl)phosphinsäure mit einem Schmelzpunkt von 187-189⁰C.

Die Ausgangsmaterlalien konnten wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 13,44g Methallylamin-Hydrochlorid und 27,3g Di-tert.-butylcarbonat in 250ml Dichlormethan bei 20°C wurde mit 25,2g Triethylamin behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 20⁰C gerührt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und man erhielt ein farbloses Öl. Die Schnell-Chromatografie über Silicagel ergab reines 3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-methylprop-2-en als ein farbloses Öl; ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) - 4,83 (2H, m, 2x CH=C); 4,70-4,60 (1H, breit, ausgetauschtes C₂O, NH); 3,67 (2H, s, CH₂N); 1,73 (3H, s, CH₃); 1,45 (9H, s, tBu). Eine Lösung von 27,18g m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform wurde auf ca. 10°C unter Argon gekühlt und durch tropfenweise Zugabe mit einer Chloroformlösung behandelt, die 17,1 g 3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-methylprop-2-en enthielt, über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Aufrechterhaltung der Temperatur unterhalb 15°C bei äußerer Kühlung. Etwa 30 Minuten nachdem die Zugabe beendet war, hatte sich ein weißer Niederschlag begonnen zu setzen. Die Vollständigkeit der Reaktion kann durch chromatografische Analyse verfolgt werden. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Suspension mit Chloroform verdünnt und mit 3x 300ml 10% wäßriger Natriumbisulfitlösung und anschließend mit 3χ 300ml 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Das Trocknen der organischen Schicht und die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 3-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-2,3-epoxypropan als ein farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCI₃): de"a (ppm) = 3,3 (2H, t, CH₂N); 2,65 (2 H, AB_q, CH₂); 1,43 (9H, s, tBu); 1,33 (3H, s, CH₃).

Eine Lösung von ib.Og Ethyl-n-Butylphosphinat in wasserfreiem Tetrahydrofuran, die 11,11 g Triethylamin enthielt, wurde unter einem Intertgas mil einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung von 11,95g Trimethylchlorsilan behandelt. Es bildete sich unmittelbar ein Niederschlag, und die erhaltene Suspension wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Inertgas gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter einem Inertgas filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert, wobei man ein trübes Öl erhielt, das dann mit 3,76g 3-(n-tert.-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-2,3-epoxypropan und 1 g wasserfreiem Zinkchlorid behandelt wurde. Es erfolgte eine exotherme Reaktion. Nachdem die Wärmeentwicklung abgeklungen war, wurde die klare Lösung langsam auf 7O⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 4 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit zeigte die chromatografische Analyse, daß die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Das Trocknen des Lösungsmittels und die Entfernung im Vakuum ergab ein Öl. Das überschüssige Ausgangsmaterial wurde durch Kugelrohr-Destillation entfernt im Hochvakuum und der fahlgelbe Rückstand über Silicagel chromatografie^. Dabei erhielt man Ethyl-S-IN-tert.-butoxycarbonylamino^-hydroxy^-methylpropyl-(n-butyl)phosphinat als ein farbloses öl; ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 5,17 + 4,68 (1H, ausgetauschtes D₂O, NH); 4,07 (2H, m, CH₂OP); 3,18 (2H, m, CH₂N); 1,93-1,22 (24H, m, wird 23H bei D₂O-Austausch), 0,92 (3H,t, CH₃J₁ ³¹P-NMR (CDCI₃) 59,6,59,3. Eine Lösung von 0,86g EthyHN-tert.-butoxycarbonylamino^-hydroxy^-methylpropyKn-butyDphosphinat in 10ml Ethanol wurde mit einer Lösung von 0,4g Natriumhydroxid in 3 ml Wasser behandelt und die erhaltene Lösung 24 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf 20°C abgekühlt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die wäßrige Phase entfernt und im Vakuum auf konzentriert. Dieser Rückstand wurde in heißem n-Propanol gelöst und durch Celit filtriert. Nach Entfernung des n-Propanols erhielt man Natrium-3-(N-tert.-butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methylpropyl(n-butyl)phosphinat als einen fahlgelben, hygroskopischen Feststoff, der ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden konnte.

Beispiele

Eine Lösung von 0,64g Ethyl-S-IN-tert.-butoxycarbonylamino^-oxopropyKcyclopropylmethyDphosphinat in 10ml wasserfreiem Dichlormethan wurden unter Inertgasatmosphäre bei Raumtemperatur mit 1,53 Trimethylbromsilan behandelt. Die fahlgelbe Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die flüchtigen Materialien unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein fahlgelbes Öl erhielt. Dieses Öl wurde in 1 % Wasser enthaltendem Methanol wieder gelöst und die klare fahlgelbe Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand im Hochvakuum bei 5O⁰C für 24 Stunden getrocknet. Dabei erhielt man S-Amino^-oxopropyKcyclopropylmethyOphosphinsäure-Hydrobromidsalz als einen gelben Gummi. Dieser Gummi wurde in Ethanol gelöst und mit Propylenoxid behandelt, wobei man nach Filtration und Trocknung S-Amino^-oxopropyHcyclopropylmethylJphosphinsäure als einen fahlgelben Feststoff erhielt; Schmelzpunkt 109-110⁰C; 'H-NMR (D₂O): delta (ppm) = 4,15 (2H, s, CH₂N); 3,18 (2H, d, J = 15Hz, CH₂P); 1,58 (2H, d, d, J = 15 + 6Hz, PCH₂); 0,83 (1H, m, CH); 0,55 (2H, m, CH₂); 0,17 (2H, m, CH₂).

Das Ausgangsmaterial konnte wie folgt erhalten werden:

Eine Suspension vor· 2,22 g Natriumhydrid (80%ig in Öl) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einer Inertatmosphäre bei 20°C wurde mit 50m· wasserfreier Tetrahydrofuranlösung von 7,24g Ethyl(methyl)phosphinat in einer solchen Rate behandelt, daß die Temperatur 25°C nicht überschritt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die erhaltene Suspension eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor eine langsame Zugabe von 10,0g Brommethylcyclopropan erfolgte. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden bei 20^cC gerührt, in einem Eis/Wasserbad abgekühlt, und es wurden vorsichtig 100ml Wasser hinzugegeben. Die klare Lösung wurde dann zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Nach Abtrennung der organischen Schicht, gefolgt von Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels erhielt man ein fahlgelbes Öl; nach Destillation im Hochvakuum Siedepunkt 100⁰C (10"'mbar); ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 4,04 {2H, m, CH₂OP); 1,66 (2H, d, CH₂); 1,47 (3H, d, CH₃); 1,30 (3H, t, CH₃); 0,88 (1H, m, CH); 0,55 <2H, m, CH₂); 0,15 (2H, m, CH₂).

Eine Lösung von 6,97 g Lithiumdiisopropylamidd in 100ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -78⁰C unter einer Inertgasatmosphäre abgekühlt. Unter konstantem Rühren wurde eine auf -78⁰C gekühlte Lösung von 10,5g EthylcyclopropylmethyKmethyDphosphinat in 30ml absolutem Tetrahydrofuran über 15-20 Minuten über eine Kanüle unter einem positiven Druck von Inertgas hinzugegeben. Die erhaltene fahlgelbe Lösung wurde 1 Stunde bei -78⁰C gerührt und eine auf -78⁰C vorgekühlte Lösung von 2,06g N-tert.-Butoxycarbonylglycinmethylester in 20ml absolutem Tetrahydrofuran über 5 bis 10 Minuten über eine Kanüle zugegeben. Die chromatografische Analyse nach 15minütigem Rühren bei -78⁰C zeigte, daß die Reaktion beendet war. Bei -78⁰C wurden 3,75ml Eisessig hinzugesetzt und die Mischung bis zur Erwärmung auf Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Trocknen des Lösungsmittels und Entfernung unter vermindertem Druck ergab ein fahlgelbes Öl. Nach Entfernung von überschüssigem Ausgangsmaterial durch Destillation und nach Chromatografie des Rückstandes über Silicagel erhielt man Ethyl- 3-(N-tert.-butoxycarbonylamino)-2-oxopropyl(cyclopropylmethyl)phosphinat als fahlgelbes Öl; 'H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 5,40 (1H, Br t. Austausch D₂O, NH); 4,14 (4 H, m, CH₂OP + CH₂N); 3,17 (2 H, d, J = 17,5Hz, CH₂C=O); 1,93-1,68 (2 H, m, PCH₂); 1,45 (9 H, s, tBu); 1,35 (3 H, t, CH₃); 0,93 (1H, m, CH); 0,62 (2 H, m, CH₂); 0,27 (2 H, m, CH₂).

Beispiel 7

Eine Lösung von 0,3g Ethyl-S-IN-tert.-butopxycarbonylamino^-^-chlorphenyl^-hydroxypropylln-butyllphosphinat in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 0,53 g Trimethylbromsilan behandelt und die erhaltene farblose Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Inertgasatmosphäre gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen hellweißen Schaum erhielt, der in 5ml 1 % Wasser enthaltendem Methanol wieder gelöst wurde. Diese Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluß daran das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, gefolgt vom Trocknen des erhaltenen Feststoffes im Hochvakuum. Man erhielt 3-Amino-3-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl-n-butylphosphinsäure-Hydrobromid. Das Auflösen dieses Salzes in Ethanol und die Behandlung mit Propylenoxid ergab 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(n-butyl7phosphinsäure; Schmelzpunkt 215-216,5⁰C; ¹H-NMR (D₂O): delta (ppm) = 7,32 (4H, m, Ph); 3,26(2H,8,CH₂N); 2,40 (2H, m, CH₂P); 1,07 (6H, m, 3x CH₂); 0,88 (3H, t, CH₃).

Das Ausgangsmaterial konnte wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 218g Propa-1,2-dienylphosphinsäure in 900ml wasserfreiem Dichlormethan wurde auf 10°C unter einer Inertgasatmosphäre gekühlt und mit 167,5g Triethylamin behandelt. Es ergab sich eine leicht exotherme Reaktion, und das Gemisch wurde wiederum auf 10⁰C abgekühlt, bevor tropfenweise 180 g Ethylchloroformiat hinzugegeben wurde, gelöst in 200ml Dichlormethan, und über einen Zeitraum von 130 Minuten bei Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen 10 und 15⁰C. Es ergab sich eine Gasfreisetzung, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Suspension wurde über Nacht gerührt und dann abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigten Waschlösungen und Filtrate mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde gesammelt und getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Destillation im Hochvakuum ergab Ethyl-propa-1,2-dienylphosphinat; Siedepunkt 47-5O⁰C (6x 10~³mbar); 'H-NMR(CDCI₃): delta (ppm) = 7,21 (1H, d, d, J = 576 + 477 PH); 5,43 (1 H,t,d, d, CH); 5,10 (2 H, d, CH₂); 4,14 (2 H, m,CH₂OP); 1,36 (3H,t,CH₃).

Eine Lösung von 41,25g Ethyl-propa-1,2-dienylphosphinat in 100ml Triethylorthoacetat wurde mit 1 g Bortrifluorid-Diethylethat behandelt. Nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mit Dichlormethan verdünnt und mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Die Destillation des Rückstandes im Hochvakuum ergab Ethyl-1,1 -diethoxyethyl-(propa-1,2-dienyDphosphinat; Siedepunkt 89-125⁰C (1 IT³mbar) als ein farbloses öl; 'H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 5,44 (1H, d, d, CH); 5,02 (2H,d,d, CH₂); 4,22 (2H,m, CH₂OP); 3,65 (4H,m,2x CH₂OC); 1,53(3H,d,J = 16Hz₁P-C-CH₃); 1,33 (3H,t, CH₃); 1,20 (6H,t, 2xCH₃).

Eine Lösung von 4,78g 4-Chloriodbenzen in 20ml trockenem Diethylether wurde zu 0,486g MagnesUimspänen unter Argon

gegeben, so daß das Metall gerade mit dem Lösungsmittel bedeckt war. Die Reaktion wurde durch leichtes Erwärmen initiiertund der Rest der Chloriodbenzen-Etherlösung wurde in einer solchen Menge hinzugegeben, daß ein leichter Rückflußaufrechterhalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch eine weitere Stunde am Rückfluß gehalten. Diebraune trübe Lösung wurde dann auf O⁰C abgekühlt und langsam zu«iner Suspension von 4,1 g Kupfer(l)bromid-dimethylsulfid-

Komplex in trockenem Ether und vorgekühlt auf -45⁰C gegeben. Die erhaltene orange-gelbe Suspension wurde bei -45°C eine

bis anderthalb Stunde gerührt.

Anschließend wurde eine gekühlte Etherlösung von 4,979g Ethyl-1,1-dimethoxyethyl(propa-1,2-dienyl)phosphinat über

30 Minuten unter Aufrecht srhaltung der Temperatur bei kleiner oder gleich -4O⁰C hinzugegeben. Die senffarbene Suspensionwurde 21/2 Stunden bei -40°C gerührt, anschließend noch einmal V/2 Stunden bei -2O⁰C. Zu der hellroten Suspension wurdeeine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegeben und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurdezwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuumentfernt, wobei man einen halbfesten Rückstand erhielt, der in Ether suspendiert und filtriert wurde. Die Entfernung des Ethersund die Chromatografie des Rückstandes führte zu Ethyl-1,1-diethoxyethyl-2-(4-chlorphenyl)-prop-1-enylphosphinat als einfahlgelbes öl. ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 7,40 (4H, m, Ph); 5,53 (1H, d, CH); 5,35 (1H, d, CH); 4,06 (2H, q, CH₂OP); 3,90-3,60(4H, m, 2x CH₂OC); 3,06 (2H, d, J = 15Hz, P-CH₂); 1,55 (3H, d, J = 15Hz, P-CH₃); 1,30-1,05 (9H, t, 3x CH₃).

Eine Lösung von 14,42 g Ethy 1-1,1-diethoxyethyl-2-(4-chlorphenyl)-prop-1-enylphosphinat in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan,

die 10% absoluten Ethanol enthielt, wurde mit 6,518g Trimethylchlorsilan behandelt. Nach 24stündigem Rühren bei

Raumtemperatur wurde das flüchtige Material unter vermindertem Druck entfernt. Die Chromatografie des erhaltenen Öles über Silicagel ergab 2-(4-Chlorphenyl)-prop-1-enylphosphinat als ein farbloses öl; ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 7,35 (4H, m, Ph);

7,05(1H, d,t, J = 549Hzund 1,5Hz, P-H); 5,56 (1H, d, CH); 5,30 (1H, d, Ch); 4,20-3,97 (2H, q, CH₂OC); 3,07 (2H, d, J = 1,5Hz,P-CH₂); 1,27 (3H,t, CH₃).

Eine Tetrahydrofuranlösung von 2,5g Ethyl-2-(4-chlorphenyl)-prop-1-enylphosphinfti wurde auf -78⁰C unter einer Inertgasatmosphäre gekühlt und ein Äquivalent n-Butyllithium in Hexan über 15-20 Minuten hinzugegeben, so daß die innere Temperatur unter —70°C blieb. Die fahlgelbe Lösung wurde weitere 15 Minuten bei -78⁰C gerührt und dann mit 1,95g

n-Butyliodid unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei -78⁰C behandelt. Nach weiteren 10 Minuten bei -78⁰C wurde das

Reaktionsgemisch mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und auf O⁰C erwärmt. Die Verdünnung mit Dichlormethan und das Waschen mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung, gefolgt vomTrocknen und der Entfernung

des Lösungsmittels ergab ein Öl. Nach vorsichtiger Chromatografie über Silicagel erhieit man Ethyl-(n-butyl)-2-(4-chlorphenyl)prop-1-enylphosphinat als ein farbloses Öl;

¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 7,38 (4H, m, Ph); 5,48 (1H, d, CH); 5,32 (1H, d, CH); 4,11-3,80 (2H, m, CH₂OP); 3,02 (2H, d,

J = 16Hz, CH₂P); 1,65 (2 H, m, PCH₂); 1,51 (2 H, m, CH₂); 1,33 (2 H, m_; CH₂); 1,20 (3H,t, CH₃); 0,57 (3H,t, CH₃). Eine Lösung von 2,34g tert.-Butylcarbamat in absolutem Methanol wurde auf O⁰C unter Inertgasatmosphäre gekühlt und

vorsichtig mit 2,17g tert.-Butylhypochlorid behandelt. Die erhaltene fahlgelbe Lösung wurde 15 Minuten bei O⁰C gerührt undeine Lösung von 0,84g Natriumhydroxid in 10ml absolutem Methanol tropfenweise hinzugegeben. Das Kühlbad wurde entferntund die Lösung 10 Minuten gerührt, bevor das Methanol entfernt wurde. Die verbliebene Aufschlämmung wurde mit Etherrverrieben, der Feststoff durch Filtration gesammelt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt Natrium-N-chlor-tert.-butylcarbamat.

Eine Acetonitril-Suspension von 0,69g Natrium-N-chlor-tert.-butylcarbamat wurde mit 0,675g Silbernitrat behandelt und die

erhaltene braune Suspension mit 0,6g Ethy l-(n-butyl)-2-(4-chlorphenyl)-prop-1 -enylphosphinat behandelt, gefolgt von 10,18 mg

Osmiumtetroxid und 180g Wasser. Die schwarze Suspension wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und durch Celit

filtriert. Das Filtrat wurde mit 20ml 5%igem wäßrigen Natriumsulfit behandelt und das Zweiphasengemisch am Rückfluß2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Acetonitril entfernt (im Vakuum) und die wäßrige Schichtmit Chloroform extrahiert. Das Trocknen der organischen Schicht und die Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl. Die

Chromatografie über Silicagel ergab Ethyl-3-N-(tert.-butyloxycarbonyl)amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(n-

butyDphosphinat als einen weißen wachsartigen Feststoff; Schmelzpunkt 85-9O⁰C; diastereoisomeres Gemisch.

¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 7,39 (Ph); 6,05-5,90 (Aust. D₂O, OH); 5,09 (Aust. D₂O, NH); 4,17-3,95 (CH₂OP + CHN); 4,67-4,44(CHOP + CHN); 4,25-4,07 (CH₂N); 2,40-2,12 (CH₂P); 1,73-1,0 (tBu, 3x CH₃ + CH₃); 0,89 (CH₃); 0,75 (CH₃).

Beispiel 8 Analog nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren kann 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-

hydroxypropyl(methyl)phosphinsäure mit einem Schmelzpunkt von 219,5-220 erhalten werden; ¹H-NMR (D₂O): delta (ppm) = 7,43 (4 H, m, Ph); 3,36 (2 H, AB₂, CH₂N); 2,66-2,35 (2 H, m, CH₂P); 1,09 (3 H, d, J = 14,54Hz₁P-Me).

Beispiel 9

In analoger Weise wie Im Beispiel 3 beschrieben kann 3-Amino-1,1-difluorpropyl(n-butyl)phosphinsäure und sein Hydrochloric) erhalten werden, ausgehend von Ethylbutylphosphinat durch Deprotonisierung mit Natriumhydrit und Reaktion mit Bromdifluormethan in Tetrahydrofuran bei O⁰C, gefolgt von einer Reaktion mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre bei -7O⁰C und anschließend mit N-(p-Nitrobenzoyl)-aziridin, sowie Behandlung des erhaltenen Ethyl-3-(pnitrobenzoylamino)-1,1-difluorpropyl(n-butyl)phosphinats mit siedender Salzsäure.

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,48 g Ethyl-3-(N-tert.-butoxycarbonylamino)-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(diethoxymethyl)phosphlnat in 10ml wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 0,76g Trir.iethylbromsilan behandelt und die erhaltene farblose Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Inertgasatmosphäre gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Schaum anfiel, der in 5 ml 1 % Wasser enthaltendem Methanol wieder gelöst wurde und die Lösung 20 Stunden bei Piumtemperatur gerührt wurde. Anschließend erfolgte die Eindampfung des Lösungsmittels im Vakuum und dann die Chromatografie des Rückstandes Ober Umkehrphasen-Silicagel. Nach dem Trocknen des auf diese VW.se

erhaltenen heüweißen Feststoffes im Hochvakuum erhielt man 3-Amino-2-(4-chlorphonyl)-2-hydroxypropyl(diethoxymethyl)phosphlnsäure-Hydrobromldsalz. Die Auflösung des Salzes in Methanol und Behandlung mit Propylenoxid ergab 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl{diethoxymethyl)pho8phinsf SfO₁ ^-1M NiViR(D₂O): delta (ppm) = 7,39 (4H, m, Ph); 4,75 (1H, d, CH-P); 3,67-3,23 (6H, m,2x CH₂CO + CH₂N); 2,38-1,97 (2H, AB,, CH₂P); 1,25-1,04 (6H, t,2x CH₃).

Das Ausgangsmaterlal konnte wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 218g Propa-1,2-dienylphosphinsäure in 900ml wasserfreiem Dichlormethan wurde unter Inertgasatmosphäre auf 1O⁰C gekühlt und mit 167,5g Triethylamin behandelt. Es erfollgte eine leicht exotherme Reaktion und das Gemisch wurde wieder auf 1O⁰C abgekühlt, bevor tropfenweise 180ml einer Dichlormethanlösung von 180g Ethylchloroformiat über 130Minuten unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen 10 und 15⁰C hinzugegeben wurde, wobei eine Gasbildung erfolgte und sich ein weißer Niederschlag absetzte. Diese Suspension wurde über Nacht gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und die vereinigten Waschlösungen und Filtrate mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Destillation im Hochvakuum führte zu Ethyl-propa-1,2-dienylphosphinat mit einem Siedepunkt von 47-5O⁰C (6x 10~³mbar); ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 7,21 (1H, d, d, J = 576 + 4Hz, P-H); 5,43(1 H, t,d,d, CH); 5,10 (2H,d, CH₂); 4,14 (2 H, m, CH₂OC); 1,36 (3 H, t, CH₃). Eine Lösung von 41,25g Ethylpropa-1,2-dienylphosphinat ii1100 ml Triethylorthoacetat wurde mit 1 g Bortrifluorid-Diethyletherat behandelt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Dichlormethan verdünnt und mit 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das flüchtige Material unter vermindertem Druck entfernt. Die Destillation des Rückstandes im Hochvakuum ergab Ethyl(1,1-diethoxyethyl)propa-1,2-dienylphosphinat; Siedepunkt 80-125⁰C (10~³mbar) als ein farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 5,44 (1H, d, d, CH); 5,02 (2H, d, d, CH₂); 4,22 (2 H, m, CH₂OP); 3,65 (4 H, m,2x CH₂OC); 1,53 <3H,d,J = 16Hz, P-CH₂); 1,33 (3H,t, CH₃); 1,20(6H,t,2x CH₃); 1,30-1,05 (9H,t, 3XCH₃).

Eine Lösung von 4,78 g 4-Chloridbenzen in 20ml trockenem Diethylether wurde zu 0,486g Magnesiumspänen unter Argon gegeben, so daß das Metall gerade mit dem Lösungsmittel bedeckt war. Die Reaktion wurde durch leichtes Erwärmen initiiert und der Rest der Chloriodbenzen-Etherlösung wurde mit einer solchen Rate hinzugegeben, daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch eine weitere Stunde am Rückfluß gehalten. Die braune trübe Lösung wurde dann auf O⁰C abgekühlt, und es wurde langsam eine Suspension von 4,1 g Kupfer(l)bromid-Dlmethylsulfid-Komplex in trockenem Ether und vorgekühlt auf -45⁰C hinzugegeben. Die erhaltene orange-gelbe Suspension wurde bei -45⁰C 1-1Vt Stunden gerührt, bevor eine vorgekühlte Lösung von 4,97g Ethyl(1,1-diethoxyethyl)propa-1,2-dienylphosphinat über 30 Minuten zugegeben wurde bei Halten der Temperatur auf -4O⁰C oder darunter. Die senffarbene Suspension wurde Vh Stunden bei -4O⁰C und dann IV2 Stunden bei -20°C gerührt. Zu der hellroten Suspension wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung gegeben und das Ganze langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man einen halbfesten Rückstand erhielt, der in Ether suspendiert und filtriert wurde. Die Entfernung des Ethers und die Chromatografie des Rückstandes über Silicagel führte zu Ethyl-2-(4-chlorphenyl)-(1,1-diethoxyethyl)prop-1-enylphos ihinat als fahlgelbes Öl.

¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 7,40 (4H, m, PH); 5,53 (1H, d, CH); 5,35 (1H, d, CH); 4,06 (2H, q, CH₂OP); 3,90-3,60 (4H, m, 2x CH₂OC); 3,06 (2H,d, J = 15Hz₁P-CH₂); 1,55(3H,d,J = 15Hz₁P-CH₃).

Eine Lösung von 14,42g Ethyl(1,1 -diethoxyethyl)-2-(4-chlorphenyl)prop-1 -enylphosphinav in 50ml wasserfreiem Dichlormethan, das 10% absoluten Ethanol enthielt, wurde mit 6,518g Trimethylchlorsilan behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über 24 Stunden wurde das flüchtige Material unter vermindertem Druck entfernt. Die Chromatografie des erhaltenen Öles über Silicagel ergab Ethyl-2-(4-chlorphenyl)prop-1-enylphosphinat als ein farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 7,35 (4H, m, Ph); 7,05 (1H, d, t, J = 549 und 1,6Hz, P-H); 5,56 (1H, d, CH); 4,20-3,97 (2H, q, CH₂OP); 3,07 (2H,d,t, J = 17 + 1,5Hz₁P-CH₂); 1,27 (3H,t, CH₃).

Eine Lösung von 1,68g Ethyl-2-(4-chlorphenyl)prop-1 -enyIphosphinat in 20ml Triethylorthoformiat wurde mit 0,1 g Bortrifluorid-Diethyletherat behandelt und die erhaltene Lösung 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 20ml 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde entfernt, getrocknet und aufkonzentriert, wobei man ein Öl erhielt. Die Chromatografie über Silicagel ergab Ethyl-2-(4-chlorphenyl)prop-1-enyl-(diethoxymethyl)phosphinat als ein farbloses öl. ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) = 7,38 (4H, m, Ph); 5,51 (1H, d, CH); 4,62 (1H, d, CH-P); 4,05 (2 H, q, CH₂OP); 3,88-3,56 (CH, m, 2XCH₂OC); 2,07 (2H,d,d,CH₂P) 1,28-1,14(9H,m,3x CH₃).

Die Reaktion von Ethyl-2-(4-chlorphenyl)prop-1-enyl(diethoxymethyl)phosphinat mit tertiärem Butyl-N-chlor-N-iodcarbamat in Gegenwart von Osmiumtetroxid in analoger Weise wie im Beispiel 7 beschrieben ergibt Ethyl-3-(N-tert.-butoxycarbonylamino)-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(diethoxymethyl)phosphinat als ein farbloses Öl; ¹H-NMR (CDCI₃): delta (ppm) - 7,46-7,26 (4 H, m, Ph); 5,66 + 5,22 (1H, Austausch mit D₂O, OH); 5,07 (1H, Austausch mit D₂O, NH); 4,52 (1H, d, CH-P); 4,18 (2 H, m, CH₂OP, Diastereoisomeres A); 3,9-3,05 (8H, m, 2x CH₂OC, CH₂N, CH₂OP); 2,59-2,20 (2 H, AB_q, CH₂P); 1,37 (9H, s, tert.-Butyl); 1,33-0,90 (9H,m, 3xCH₃).

Beispiel 11 In analoger Weise wie im Beispiel 7 beschrieben kann 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-

hydroxypropyl(cyclohexylmethyl)phosphinsäure hergestellt werden.

Beispiel 12 In analoger Weise wie im Beispiel 7 beschrieben kann 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(benzyl)phosphinsäure

hergestellt werden.

Beispiel 13 In analoger Weise wie im Beispiel 7 beschrieben kann 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-

hydroxypropyKcyclopropylmethyUphosphinsäure hergestellt werden.

Beispiel 14

In analoger Weise wie im Beispiel 6 beschrieben kann 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-oxopropyl(benzyl)phosphinsäure hergestellt werden.

Beispiel«

In analoger Weise wie im Beispiel 6 beschrieben kann 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-oxopropyl(diethoxymethyl)phosphinsäure hergestellt werden.

Beispiel 16

Die Herstellung von 10000 Tabletten, wobei jede 100mg wirksame Substanz enthielten, z.B. 3-Amino-2-oxopropyl(nbutyDphosphinsäure, kann wie folgt erfolgen:

Zusammensetzung	1000,00 g
Wirksame Substanz	257,00 g
Lactose	75,00 g
Maisstärke	75,00 g
Polyethylenglykol 6000	18,00 g
Magnesiumstearat	q.s.
gereinigtes Wasser

Verfahrensweise

Alle pulverförmigen Bestandteile wurde durch ein Sieb mit 0,6mm Öffnungen gegeben. Anschließend wurde der Arzneiwirkstoff, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer miteinander vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wurde in 40 ml Wasser suspendiert und die Suspension zu der siedenden Lösung des Polyethylenglycols in 150ml Wasser gegeben. Zu der gebildeten Paste wurden die Pulver gegeben, die erforderlichenfalls mit einer zusätzlichen Menge Wasser granuliert wurden. Das Granulat wurde über Nacht bei 35⁰C getrocknet, auf einem Sieb mit 1,2 mm Öffnungen gebrochen und zu Tabletten gepreßt mit 12,8mm Durchmesser, deren Oberseiten durch eine Kerbe geteilt waren.

Beispiel 17

Die Herstellung von 10000 Kapseln, von denen jede 25mg wirksame Substanz enthielt, kann z.B. mit 3-Amino-2-oxopropyl-(nbutyUphosphinsäure wie folgt durchgeführt werden:

Zusammensetzung

Aktiver Bestandteil 250,0 g

Lactose 1750,0 g

Verfahrenswelse

Alle pulverförmigen Bestandteile wurden durch ein Sieb mit 0,6mm Öffnungen gegeben. Anschließend wurde der Arzneiwirkstoff in einen geeigneten Mischer gebracht und mit Lactose bis zur Homogenität vermischt. Kapseln Nr.3 wurden mit 200 mg unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine gefüllt.

Beispiel 18

In analoger Weise wie in den Beispielen 16 und 17 beschrieben wurden Tabletten und Kapseln mit 10-100 mg anderer aktiver erfindungsgemäßer Verbindungen (z.B. Beispiel 1-15) hergestellt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

O R₁ R₂

^P-C — C-CH₂-NH₂ (D,

R^ I I R₁' R₂ ¹

worin entweder R₁ Halogen, R₁' Halogen oder Wasserstoff und R₂ und R₂'Wasserstoff bedeuten, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff, R₂ ist ein aliphatischer oder aromatischer Rest und R₂' ist Hydroxy, oder R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, und worin R ein aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischer Rest ist mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, oder wenn R₁ und R₁' Wasserstoff darstellen, ist R₂ ein aromatischer Rest und R₂' ist Hydroxy, R ist Methyl sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß

a) in einer Verbindung der Formel (II)

O R₁ R₂R₄O II I I

^ P-- C-^-C-CH₂-Z (II),

R^ I I R₁' R₂

worin R, Ri, R/, R₂ und R₂' die obengenannte Bedeutung aufweisen, Z eine geschützte oder latente Aminogruppe Z₀ ist und R₄ Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe R₆ ist, und worin Amino als Bestandteil von R und/oder Hydroxy-R₂' oder OxO-R₂+ R₂' in einer temporär geschützten Form vorhanden ist, eine beliebige Gruppe R₅ oder R₆ durch Wasserstoff ersetzt wird und/oder eine Gruppe Z₀ in -NH₂ umgewandelt wird; oder

b) in einer Verbindung der Formel (III)

O R₁

^P-C-CH₂-X (HO.

R^ ι ²

worin R₁ und R₁' die vorgenannte Bedeutung haben und X eine Gruppe ist, die in eine Gruppe der Formel -CH₂NH₂ (I a) umgewandelt werden kann, die Gruppe X in eine Gruppe der Formel (la) umgewandelt wird; oder

c) eine Verbindung der Formel (IV)

O R₁ R₂ HO. Il I I

^P-C — C-CH₂-NH₂ (IV),

RlI * *

R₁' R₂'

worin R' ausgewählt sein kann unter Niederalkenyl, Niederaikinyl oder Niederalkadienyl, um zu einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen, in der R Niederalkyl ist, oder unter Phenyl, um zu einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen, worin R Cyclohexyl ist, reduziert wird und gewünschtenfalls ein bei diesem Verfahren erhaltenes Salz in die freie Verbindung umgewandelt wird oder in ein anderes Salz und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz gemäß obiger Definition umgewandelt wird und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

O R₁ R₂ HO. II I I

^P-C — C-CH₂-NH₂ (I),

RlI R₁' R₂"

worin entweder R₁ Halogen ist, R₁' ist Halogen oder Wasserstoff und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff, R₂ ist ein aromatischer Rest und R₂' ist Hydroxy oder R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, oder worin R ein aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatischaliphatischer oder araliphatischer Rest mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen ist sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß

a) in einer Verbindung der Formel (II)

O R₁ R₂
R₄O. Il I I

>-C-C-CH₂-Z (II),

η I I

R₁" R₂"

worin R, R₁, R₁', R₂ und R₂' die vorher genannte Bedeutung haben, Z ist eine geschützte oder latente Aminogruppe Z₀ und R₄ ist Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe R₆, und worin Amino als Bestandteil von R und/oder Hydroxy-R₂' oder OxO-R₂ + R₂' in einer temporär geschützten Form vorhanden ist, eine beliebige Gruppe R₆ oder R₆ durch Wasserstoff ersetzt wird und/oder eine Gruppe Z₀ in -NH₂ umgewandelt wird; oder

b) in einer Verbindung der Formel (III)

O R₁
HO. II I .....

^ p / * pn _ γ Uli//

R I

worin R₁ und R₁' die obengenannte Bedeutung aufweisen und X eine Gruppe ist, die in eine Gruppe der Formel -CH₂NH₂ (I a) umgewandelt werden kann, die Gruppe der Formel (X) in eine Gruppe der Formel (I a) umgewandelt wird; oder

c) eine Verbindung der Formel (IV)

O R₁ R₂
HO II I¹ Γ

^P-C — C-CH₂-NH₂ (IV),

R" ι I

R₁" R₂"

worin R' ausgewählt sein kann unter Niederalkenyl, Niederalkadienyl oder Niederalkinyl, um zu einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen, in der R Niederalkyl ist, oder unter Phenyl, um zu einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen, worin R Cyclohexyl ist, reduziert wird und gewünschtenfalls ein bei diesem Verfahren erhaltenes Salz in die freie Verbindung umgewandelt wird oder in ein anderes Salz und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz gemäß obiger Definition umgewandelt wird und/odergewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt wird. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Halogen ist, R₁' ist Halogen oder Wasserstoff und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff, R₂ bedeutet Niederalkyl, Phenyl, Phenyl mono- oder disubstituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl, oder Pyridyl und R₂' ist Hydroxy, oder R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, und worin R Niederalkyl mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen ist oder Niederalkenyl, Niederalkinyl, eine Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-, Cycloalkyl-Niederalkyl-, Cycloalkyl-(Hydroxy)-Niederalkyl- oder Niederalkylthiocycloalkyl-(Hydroxy)Niederalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, Oxo-Niederalkyl, Amino-Niederalkyl, Niederalkanoylamino-Niederalkyl, Phthalimido-Niederalkyl, Mono- oder Dihydroxy-Niederalkyl, Hydroxy-Niederalkenyl, Amino-(Hydroxy)Niederalkyl, Niederalkanoylamino-(Hydroxy)Niederalkyl, Phthalimido-(Hydroxy)Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(Hydroxy)Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(Hydroxy)Niederalkenyl, Aminoniederalkoxy-Niederalkyl, Niederalkylthio-Niederalkyl, Niederalkansulfinyl-Niederalkyl, Niederalkansulfonyl-Niederalkyl, Di-niederalkoxy-Niederalkyl, Di-Niederalkylthio-Niederalkyl, Niederalkoxy-(Hydroxy)Niederalkyl, Niederalkoxy-(Halogen)Niederalkyl, Phenyl-Niederalkyl, Phenyl-Niederalkyl mono-oder disubstituiert im Phenylteil durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl, Naphthyl-Niederalkyl, Oxa-oderThiacycloalkyl mit 2 bis

6 Ringkohlenstoff atomen oder Dioxa-, Oxathia- oder Dithiacycloalkyl mit 3 bis 5 Ringkohlenstoffatomen, oder wenn Ri und R₁' Wasserstoff bedeuten, ist R₂ Phenyl, Phenyl mono- oder disubstituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl, oder Pyridyl und R₂ ist Hydroxy, R ist Methyl sowie ein Salz davon.

4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennz« Ichnet, daß Ri Halogen ist, R₁' ist Halogen oder Wasserstoff und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff, R₂ ist Phenyl oder Phenyl mono- oder disubstituiert durch Kalogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl und R₂' ist Hydroxy, oder R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, und worin R Niederalkyl mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen ist oder Niederalkenyl, Niederalkinyl, ein Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-, Cycloalkyl-Niederalkyl-, Cycloalkyl-(Hydroxy)Niederalkyl- oder Niederalkylthiocycloalkyl-(Hydroxy)Niederalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, Oxo-Niederalkyl, Amino-Niederalkyl, Niederalkanoylamino-Niederalkyl, Phthalimido-Niederalkyl, Mono- oder Dihydroxyniederalkyl, Hydroxy-Niederalkenyl, Amino-(Hydroxy)Niederalkyl, Niederalkanoylamino-(Hydroxy)Niederalkyl, Phthalimido-(Hydroxy)Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(Hydroxy)Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(Hydroxy)Niederalkenyl, Aminoniederalkoxy-Niederalkyl, Niederalkylthio-Niederalkyl, Niederalkansulfinyl-Niederalkyl, Niederalkansulfonyl-Niederalkyl, Di-Niederalkoxy-Niederalkyl, Di-Niederalkylthio-Niederalkyl/Niederalkoxy-(Hydroxy)Niederalkyl, Niederalkoxy-(Halogen)Niederalkyl, Phenyl-Niederalkyl, Phenyl-Niederalkyl mono- oder disubstituiert im Phenylteil durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl, Naphthyl-Niederalkyl, Oxa- oderThiacycloalkyl mit 2 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, oder Dioxa-, Oxathia- oder Dithiacycloalkyl mit 3 bis 5 Ringkohlenstoffatomen oder ein Salz davon.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin entweder R₁ und R₁' Fluor darstellen und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff, R₂ ist Phenyl, Phenyl substituiert durch Halogen, C₁-C₄-A^yI, C₁-C₄-AIkOXy und/oderTrifluormethyl und R₂' ist Hydroxy, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff und R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, und worin R die Bedeutung C₂-C₁₂-AIkYl, C₂-C₇-AlkenyI, C₂-C₇-AIkInYl, Mono- oder Dihydroxy-Cy-Cralkyl, Oxo-Cr-Cralkyl, Amino-Cg-Ce-alkyl, Phthalimido-Cr-Ce-alkyl oder Phthalimido-Cr-C₇-(hydroxy)alkyl hat oder ein Salz davon.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₁' Fluor darstellen und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff und R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, und worin R die Bedeutung hat von C₂-C₇-Alkyl, alpha-gesättigtes Cr-CrAlkenyl, alpha-gesättigtes C₃-C₇-AIWnYl, alpha-, beta-, gamma- oder delta-Hydroxy-Cr-CrAlkyl, alpha-alpha-Difluor-Cr-C^alkyl, Mono-, Di-oder Trifluor-alphahydroxy-C3-C₇-Alkyl, Mono-, Di-oder Trihalogen-alpha-hydroxy-Qj-^-alkenyl, C₁-C₄-AIkOXy-C₁-C₄-BIkYl, Di-^-C^alkoxy-^-Q-alkyl, Qj-Ce-Cycloalkyl-^-C^alkyl, alpha-Hydroxy-Cs-Cecycloalkyl oderCj-Ce-Cycloalkyl-alpha-hydroxy-Ct-Ci-alkyl oder ein Salz davon.

7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₁'Wasserstoff sind, R₂ ist Phenyl, Phenyl substituiert durch Halogen, C₁-C₄-AIlCyI, C₁-C₄-AIkOXy und/oder Trifluormethyl, und R₂' ist Hydroxy, und worin R die Bedeutung C₁-C₇-AIkYl hat oder ein Salz davon.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß R die Bedeutung C₃-C₄-AIkYl hat oder, wenn einsetzbar, Methyl oder ein Salz davon.

9. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß R die Bedeutung C₂-C₇-AIkYl hat und worin R₁ und R₁' Fluor ist und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff und R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo oder ein Salz davon.

10. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3-Amino-2-oxopropyl(n-butyl)phosphinsäure oder ein Salz davon ist.

11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(n-butyl)-phosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-1,1-difluorpropyl(nbutyOphosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2-oxopropyHcyclopropylmethyOphosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2-oxopropyKcyclohexylmethyDphosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2-hydroxy-2-methylpropyl(nbutyDphosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-1-fluorpropyl(nbutyDphosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

17. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(cyclohexylmethyl)phosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

18. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(benzyl)phosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

19. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(cyclopropylmethyl)phosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

20. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(cyclopropylmethyl)phosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

21. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-oxopropyl(diethoxymethyl)phosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(diethoxymethyl)phosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

23. Vorfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-b.ydroxypropyl(methyl)phosphinsäure oder ein Salz davon herstellt.

24. Verbindungen der Formel (I)

O R₁ R₂
HO. II I I

^P- C — C-CH₂-NH₂ (I),

R₁- R₂'

worin entweder R₁ Halogen, R₁' Halogen oder Wasserstoff und R₂ und R₂' Wasserstoff bedeuten, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff, R₂ ist ein aliphatischer oder aromatischer Rest und R₂' ist Hydroxy, oder R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, und worin R ein aliphatischer, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischer Rest ist mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen, oder wenn R₁ und R₁'Wasserstoff darstellen, ist R₂ ein aromatischer Rest und R₂' ist Hydroxy, R ist Methyl sowie deren Salze.

25. Verbindungen nach Anspruch 24, der Formel (I)

O R₁ R₂
R₄O. II I I

^P--C — C-CH₂-Z (II),

Rj' R₂'

worin entweder R₁ Halogen ist, R₁' ist Halogen oder Wasserstoff und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff, R₂ ist ein aromatischer Rest und R₂' ist Hydroxy oder R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, oder worin R ein aliphatischer, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischer oder araliphatischer Rest mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen ist sowie deren Salze.

26. Verbindungen nach Anspruch 24, der Formel (I), worin R₁ Halogen ist, R₁' ist Halogen oder Wasserstoff und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff, R₂ bedeutet Niederalkyl, Phenyl, Phenyl mono-oder disubstituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl, oder Pyridyl und R₂' ist Hydroxy, oder R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, und worin R Niederalkyl mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen ist oder Niederalkenyl, Niederalkinyl, eine Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-, Cycloalkyl-Niederalkyl-, Cycloalkyl-(Hydroxy)Niederalkyl- oder Niederalkylthiocycloalkyl-(Hydroxy)Niederalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, Oxo-Niederalkyl, Amino-Niederalkyl, Niederalkanoylamino-Niederalkyl, Phthalimido-Niederalkyl, Mono- oder Dihydroxy-Niederalkyl, Hydroxy-Niederalkenyl, Amino-(Hydroxy)Niederalkyl, Niederalkanoylamino-(Hydroxy)Niederalkyl, Phthalimido-(Hydroxy)Niederalkyl, Mono-, Di-oder Polyhalogen-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(Hydroxy)Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(Hydroxy)Niederalkenyl,

Aminoniederalkoxy-Niederalkyl, Niederalkylthio-Niederalkyl, Niederalkansulfinyl-Niederalkyl, Niederalkansulfonyl-Niederalkyl, Di-Niederalkoxy-Niederalkyl, Di-Niederalkylthio-Niederalkyl^ Niederalkoxy-(Hydroxy)Niederalkyl, Niederalkoxy-(Halogen)Niederalkyl, Phenyl-Niederalkyl, Phenyl-Niederalkyl mono- oder disubstituiert im Phenylteil durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl, Naphthyl-Niederalkyl, Oxa- oder Thiacycloalkyl mit 2 bis 6 Ringkohlenstoffatomen oder Dioxa-, Oxathia- oder Dithiacycloalkyl mit 3 bis

5 Ringkohlenstoffatomen, oder wenn R₁ und R₁' Wasserstoff bedeuten, ist R₂ Phenyl, Phenyl mono- oder disubstituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl, oder Pyridyl und R₂' ist Hydroxy, R ist Methyl und ihre Salze.

27. Verbindungen nach Anspruch 25 der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, worin R₁ Halogen ist, R₁' ist Halogen oder Wasserstoff und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff, R₂ ist Phenyl oder Phenyl mono- oder disubstituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Trifluormethyl und R₂' ist Hydroxy, oder R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, und worin R Niederalkyl mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen ist oder Niederalkenyl, Niederalkinyl, ein Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-, Cycloalkyl-Niederalkyl-, Cycloalkyl-(Hydroxy)Niederalkyl- oder Niederalkylthiocycloalkyl-(Hydroxy)Niederalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, Oxo-Niederalkyl, Amino-Niederalkyl, Niederalkanoylamino-Niederalkyl, Phthalimido-Niederalkyl, Mono- oder Dihydroxyniederalkyl, Hydroxy-Niederalkenyl, Amino-(Hydroxy)Niederalkyl, Niederalkanoylamino-(Hydroxy)Niederalkyl, Phthalimido-(Hydroxy)Niederalkyl, Mono-, Di-oder Polyhalogen-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-Niederalkenyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(Hydroxy)Niederalkyl, Mono-, Di- oder Polyhalogen-(Hydroxy)Niederalkenyl, Aminoniederalkoxy-Niederalkyl, Niederalkylthio-Niederalkyl, Niederalkansulfinyl-Niederalkyl, Niederalkansulfonyl-Niederalkyl, Di-Niederalkoxy-Niederalkyl, Di-Niederalkylthio-Niederalkyl, Niederalkoxy-(Hydroxy)Niederalkyl, Niederalkoxy-(Halogen)Niederalkyl, Phenyl-Niederalkyl, Phenyl-Niederalkyl mono-oder disubstituiert im Phenylteil durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Trifluormethyl, Naphthyl-Niederalkyl, Oxa- oder Thiacycloalkyl mit 2 bis

6 Ringkohlenstoffatomen, oder Dioxa-, Oxathia- oder Dithiacycloalkyl mit 3 bis 5 Ringkohlenstoffatomen und ihre Salze.

28. Verbindungen nach Anspruch 25 der Formel (I), worin entweder R₁ und R₁' Fluor darstellen und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff, R₂ ist Phenyl, Phenyl substituiert durch Halogen, C₁-C₄-A^yI, C₁-C₄-AIkOXy und/oder Trifluormethyl und R₂' ist Hydroxy, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff und R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, und worin R die Bedeutung C₂-C₁₂-AIkYl, C₂-C₇-AIkOnYl, C₂-C₇-AIMnYl, Mono- oder Dihydroxy-C₂-C₇-alkyl, Oxo-Cr-Cralkyl, Amino-CHV alkyl, Phthalimido-Cr-Ce-alkyl oder Phthalimido-C3-C₇-(hydroxyjalkyl hat und ihre Salze.

29. Verbindungen nach Anspruch 24 der Formel (I), worin R₁ und R₁' Fluor darstellen und R₂ und R₂' sind Wasserstoff oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff und R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo, und worin R die Bedeutung hat von C₂-CrAIlCyI, alpha-gesättigtes Cj-CrAlkenyl, alpha-gesättigtes C₃-C₇-Alkinyl, alpha-, beta-, gamma- oder delta-Hydroxy-Cr-CrAlkyl, alpha-alpha-Difluor-Cr-C-alkyl, Mono-, Di- oderTrifluor-alpha-hydroxy-Cy-CVAIkyl, Mono-, Di- oder Trihalogen-alpha-hydroxy-

alpha-Hydroxy-Qj-Ce-cycloalkyl oderQr-Ce-Cycloalkyl-alpha-hydroxy-^-C-alkyl und deren Salze.

30. Verbindungen nach Anspruch 24 der Formel (I), worin R₁ und R₁' Wasserstoff sind, R₂ ist Phenyl, Phenyl substituiert durch Halogen, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy und/oder Trifluormethyl, und R₂' ist Hydroxy, und worin R die Bedeutung C₁-C₇-AIkYl hat und ihre Salze.

31. Verbindungen nach einem der Ansprüche 24 bis 30 der Formel (I), worin R die Bedeutung C₃-C₄-Alkyl hat oder, wenn einsetzbar, Methyl und ihre Salze.

32. Verbindungen nach Anspruch 25 der Formel (I), worin R die Bedeutung C₂-C₇-AIkYl hat und worin R₁ und R₁' Fluor ist und R₂ und R₂' sind Wasserstoff, oder R₁ und R₁' sind Wasserstoff und R₂ und R₂' bilden zusammen Oxo oder ein Salz davon.

33. 3-Amino-2-oxopropyl(n-butyl)phosphinsäure oder ein Salz davon.

34. 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(n-butyl)-phosphinsäure oder ein Salz davon.

35. 3-Amino-1,1-difluorpropyl(n-butyl)phosphinsäure oder ein Salz davon.

36. 3-Amino-2-oxopropyl(cyclopropylmethyl)phosphinsäure oder ein SaI- iavcn.

37. 3-Amino-2-oxopropyl(cyclohexylmethyl)phosphinsäure oder ein Salz dav~n.

38. 3-Amino-2-hydroxy-2-methylpropyl(n-butyl)phosphinsäure oder ein Salz davon.

39. 3-Amino-1-fluorpropyl(n-butyl)phosphinsäure oder ein Salz davon.

40. 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(cyclohexylmethyl)phosphinsäure oder ein Salz davon.

41. 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(banzyl)phosphinsäure oder ein Salz davon.

42. 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(cyclopropylmethyl)phosphinsäure oder ein Salz davon.

43. 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(cyclppropylmethyl)phosphinsäure oder ein Salz davon.

44. 3-Amlno-2-(4-chlorphenyl)-2-oxopropyl(diethoxymethyl)phosphinsäure oder ein Salz davon.

45. 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(diethoxymethyl)phosphinsäure oder ein Salz davon.

46. 3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropyl(methyl)phosphinsäure oder ein Salz davon.