NO177675B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive P-substituerte propan-fosfinsyre forbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I

hvori R-^ og ' er hydrogen, Rg er C-^C^alkyl eller halogen-substituert fenyl og Rg' er hydroksy eller R2 og R2' er sammen okso, og hvori R er C2~C7-alkyl, Cs-Cy-sykloalkyl-Ci~C4-alkyl eller di-C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, og saltene derav.

Generelle definisjoner anvendt heri har følgende betydning innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.

C2-C7 alkyl R er representert ved etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, (2-metyl)butyl, heksyl eller heptyl. C1-C4 alkyl forskjellig fra R betegner for eksempel C^-C4-alkyl, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert.-butyl.

C3-Cg-cykloalkyl-C^-C4 alkyl har fortrinnsvis 3 til 6 ringer og 1 til 4 kjedede karbonatomer og er for eksempel cyklo-propylmetyl, cyklobutylmetyl eller cykloheksylmetyl.

Lavere alkyltio-lavere alkyl har fortrinnsvis opp til 10 karbonatomer og er for eksempel Ci-C4-alkyltio-Ci-C4-alkyl, så som C^-C3-alkyltio-Cj[-C3-alkyl, for eksempel metyl-tiometyl, etyltiometyl, 2-metyltioetyl, 2-etyltioetyl eller 3-metyltiopropyl.

Lavere alkansulfinyl- og lavere alkansulfonyl-lavere alkyl har fortrinnsvis opp til 10 karbonatomer og er for eksempel

C1-C4~alkansulf inyl- eller C1-C4-alkansulfonyl-C^-^-alkyl, for eksempel etansulfinylmetyl eller etansulfonylmetyl.

Di-Ci~C4 alkoksy-C^-C4 alkyl er for eksempel di-C^-C3-alkoksy-C^-C3-alkyl, for eksempel dimetoksymetyl, dietoksymetyl, dlpropyloksymetyl, 1,1- eller 2,2-dietoksyetyl, dlisopropyloksymetyl, di-n-butyloksymetyl eller 3,3-dimet-oksypropyl.

Halogen, som en substituent av Rg er fortrinnsvis fluor, men kan også være klor, brom eller jod.

En halogen-substituert fenyl-gruppe kan ha en eller flere enn en, fortrinnsvis en eller to halogenatomer.

Salter av forbindelsene med formel I er spesielt farmasøytisk akseptable salter derav, så som tilsvarende addisjonssalter med syrer, samt salter med baser. Egnede syrer for dannelsen av syreaddisjonssaltene er for eksempel mineralsyrer, så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer så som organiske sulfonsyrer, for eksempel benzensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre, eller organiske karboksylsyrer, så som eddiksyre, melkesyre, palmitinsyre, stearinsyre, malinsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, ascorbinsyre eller sitronsyre. Salter med baser er for eksempel alkalimetall eller alkaliske jordmetallsalter, så som natrium, kalium, kalsium eller magnesiumsalter, eller ammoniumsalter, så som de med ammoniakk eller egnede organiske aminer, for eksempel dietylamin, di-(2-hydrok-syetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin. Forbindelsene med formel 1 kan også danne indre salter.

Avhengig av tilstedeværelse av asymmetriske karbonatomer kan forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen være i form av blandinger av isomerer, spesielt racemater, eller i form av rene isomerer, spesielt optiske antipoder.

Det er oppdaget at forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. De viser en effektiv binding ved GABAg-reseptoren og virker som antagonister på nevnte reseptor. Mekanisk kan antagonisme med GABAg-reseptorer øke frigjøringen av hurtig eksitatoriske aminosyreoverførere, for eksempel glutamat og aspartat, som dermed forbedrer informasjon som dannes i hjernen. I samsvar med dette er funnet som omfatter at det sene hemmede postsynaptiske potensialet i hippocampus, tilskrevet en GABAg-mekanisme, blir forkortet av antagonistene som dermed muliggjør en hurtigere sekvens av nerveimpulsoverføring.

Kronisk behandling med antidepressive midler og repeterende elektrosjokk har derimot vist å øke antallet GABAg-reseptorer i hjernebarken til rotter. På linje med reseptorteorier bør kronisk behandling med GABAg-antagonister resultere i samme virkning. På grunn av disse og andre grunner kan GABAg-antagonister derfor virke som antidepressive midler.

Avhengig av tilstedeværelse av asymmetriske karbonatomer kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen være i form av blandinger av isomerer, spesielt racemater, eller i form av rene isomerer, spesielt optiske antipoder.

P-usubstituerte forløpere av forbindelsene med generell formel I med meget sterke aktiviteter overfor GABAg-reseptor-seter er tidligere blitt beskrevet i EP-A-181,833. Det er nå blitt oppdaget at virkningen til disse forbindelsene overfor GABAg-reseptorsetene er av agonistisk natur (jfr. G.R. Seabrook et al., Br. J. Phamocology 101, s. 949-957 (1990)).

Det har nå blitt oppdaget at forbindelsene med formel I og deres farmasøytiske akseptable salter viser en effektiv binding ved GABAg-reseptoren og virker som antagonister på nevnte reseptor.

Eksperimenter er blitt utført in vitro på hippcampal stykker av voksne rotter. Stykkene fra friske dyr ble eksponert for penicillin (1.2 mM) som induserer epilepsi-lignende elektrisk aktivitet som varer i flere timer. Denne elektriske aktivi-teten er følsom for forbindelser som reagerer med GABAg-reseptor setene. GABAg-agonistene avhenger av epileptisk frigjøring av GABAg-antagonist reverserer denne virkningen. I et typiske eksperiment med

3-amino-2-okso-propyl(n-butyl)fosfinsyre, eksempel I; natrium 3-amino-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-propyl(n-butyl)-fosflnat (II), eksempel 2;

3-amino-2-hydroksy-2-metyl-propyl(n-butyl)fosfinsyre (III), eksempel 5;

3-amino-2-okso-2-propyl(cyclopropylmetyl)fosfinsyre (IV), eksempel 6;

3-amino-2- (4-kl or f enyl )-2-hydroksy-propyl (metyl )f osf insyre (V), eksempel 8 og

3-aminopropylfosfinsyre (VI), beskrevet i EP-A-181 833;

ble følgende prosentverdier for variasjonen til GABAg frigjøringen (SéGABAg frigjøring) oppnådd:

Mekanistisk kan antagonismen ved GABAg reseptorene øke frigjøringen av hurtig eksitatoriske aminosyretransmittere, dvs. glutamat og aspartat, for derved å tilveiebringe informasjon som bearbeides i hjernen. Innenfor dette er funnet som omfatter at det sene inhibitoriske postsynaptiske potensialet i hippcampus, tillagt en GABAg mekanisme, er forkortet av antagonister som dermed muliggjør en hurtigere sekvens av nerveimpulsoverføring.

Kronisk behandling med antidepressive midler og repeterende elektrosjokk har derimot blitt oppdaget å øke antall GABAg reseptorer i hjernebarken til rotter. Innenfor denne reseptorteorien bør kronisk behandling med GABAg antagonister resultere i samme virkning. På grunnlag av disse og andre grunner kan GABAg antagonister derfor virke som antidepressive midler.

GABAg-antagonister fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse reagerer ved GABAg-receptoren med IC50 verdier begynnende fra omtrent 10~<7> M (mol/liter) i rottehjernebarkmembraner. I kontrast til GABAg-agonister, så som baclofen, potentierer de ikke stimuleringen av adenylatcyklase i rottehjernebarkbiter av noradrenalin, men antagoniserer virkningene av baclofen. Antagonismen mot baclofen er også blitt vist i in vitro elektrofysiske modeller, så som penicilin-indusert "epileptisk" hippocampal bit preparat, hvor baclofen, i en kon-sentrasjon på 6 jjM hemmer "epileptisk"-lignende frigjøring av pyramidale celler. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen antagoniserer virkningene av baclofen ved konsen-trasjoner fra omtrent 10 til omtrent 100 jjM. Antagonisme er blitt vist in vivo ved ionoforese av baclofen på hjernebarken til rotter, og systemisk applikasjon av antagonister i doser på 10-100 mg/kg. De muskelavslappende middelvirkningene av baclofen målt i rotarodmodellen blir også antagonisert ved doser på omtrent 30 mg/kg i.p.

Antagonistene viser ikke bare antagonistiske effekter ovenfor baclofen, men har også som teoretisk ventet (se ovenfor) også virkning alene som antagonister av endogent GABA. Antagonistene er derfor aktive i adferdsmodeller som er etablert innenfor fagområdet for å indikere antidepressivt middel, anxiolytiske og/eller nootropiske egenskaper. Forbindelser med formel I er blitt vist å være aktive etter peroral applikasjon i svømmetesten ifølge Porsolt, i Geller-testen, et forsøk, "step-down" passiv unngåelsestest (et-forøks-modifikasjon) i preforsøk og postforsøk situasjoner, i avdelingstesten og komplekslabyrinten. I studier på Rhesus aper viste disse i tillegg en økning i lekenhet, utforskning, sosial adferd og en reduksjon av tegn på angst ble også observert. Forbindelsene med formel I kan dermed anvendes som nootropiske midler, antidepressive midler og anxiolytiske midler. De kan selvfølgelig også bli anvendt som baclofen-antidoter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillling av forbindelser med formel I, hvori R1 og R1' er hydrogen, Rg er fenyl mono-eller di-substituert med halogen og R2' er hydroksy og R2 og R2' er sammen okso, og hvori R er C2-C7-alkyl, C3-C6 cykloalkyl-C1-C4 alkyl eller di-C1-C4-alkoksy-C1-C4 alkyl og saltene derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter.

Forbindelser med formel I er spesielt foretrukket, hvori R^ og Ri' er hydrogen og R2 og R2' representerer sammen okso, og hvori R er C2-C7-alkyl, så som etyl, butyl eller isobutyl, eller di-C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl, så som dietoksymetyl og saltene derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter.

R^ og Rj' er også hydrogen, R2 er fenyl substituert med halogen så som fluor, og R2' er hydroksy, og hvori R er C^-C7-alkyl, så som metyl eller n-, sek.- eller isobutyl, og saltene derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter.

Meget spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori R er C2-C7-alkyl, R1 og R1' er hydrogen og R2 og R2' er sammen okso, og farmasøytisk akseptable salter derav.

Mest foretrukket er forbindelser med formel I, hvori R er C3-C7-alkyl og hvori R^ og R1' er fluor og R2 og R2' er hydrogen, eller R} og ' R1' er hydrogen og R2 og R2' er sammen okso, og farmasøytisk akseptable salter derav.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I beskrevet i eksemplene nedenfor, og saltene derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter.

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel I er kjennetegnet ved at

a) i en forbindelse med formel II

hvori R, Ri, Ri', R2 og R2' betyr det samme som ovenfor, Z er

en beskyttet eller latent aminogruppe Zq og R4 er hydrogen eller en hydroksy-beskyttende gruppe R5, og hvori amino som en konstituent av R og/eller hydroksy R2' eller okso R2 + R2' kan være tilstede i en temporært beskyttet form, blir hvilke som helst gruppe R5 eller R5 erstattet med hydrogen og/eller en hvilken som helst Zq gruppe blir omdannet til -NH2; eller

b) i en forbindelse med formel III

hvori R^ og R^' har samme betydning som ovenfor og X er en

gruppe som kan bli omdannet til en gruppe med formel

-CH2NH2 (Ia), gruppen X blir omdannet til en gruppe med formel Ia;

og om ønskelig, kan et resulterende salt oppnådd i denne fremgangsmåten bli omdannet til den frie forbindelsen eller til et annet salt og, om ønskelig, kan en resulterende fri forbindelse bli omdannet til et salt for å tilfredsstille definisjonen ovenfor.

Beskyttede hydroksygrupper så som -OR5 grupper tilstede i en beskyttet form i utgangsmaterialene med formel II er for eksempel forestrede hydroksygrupper, så som hydroksygrupper forestret med alifatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk alkohol, for eksempel med en lavere alkanol, en cykloalkanol, eller en fenyl- eller difenyl-lavere alkanol, eller hydroksygrupper forestret med en alifatisk silanol, for eksempel med en tri-lavere alkyl silanol. Som grupper er R5O-, lavere alkoksy, for eksempel C1-C4~alkoksy, mono- eller difenyl-lavere alkoksy, for eksempel 1-fenyl- eller 1,1-difenyl-C^-C4-alkoksy, og tri-lavere alkylsilyloksy, for eksempel tri-C1-C4-alkyl-, så som trimetylsilyloksy, spesielt foretrukket. Intermediært beskyttede hydroksygrupper jj2' er fortrinnsvis hydroksygrupper forestret med en alifatisk silanol som beskrevet ovenfor.

Beskyttede aminogrupper Zq samt intermediært beskyttede aminogrupper som konstituent av R i utgangsmaterialene med formel II er for eksempel acylaminogrupper så som lavere alkanoylamino, for eksempel acetylamino, eller ftalimido, lavere alkoksykarbonylamino usubstituert eller substituert med fenyl, for eksempel benzyloksykarbonylamino eller tert.-butoksykarbonylaminogrupper, eller 1-aryl-metylaminogrupper for eksempel benzylamino, eller 1-fenyl-lavere alkylamino, silylerte aminogrupper, så som tri-lavere alkylsilylamino eller spesielt bis-(tri-lavere alkylsilyl)amino, for eksempel bis-trimetylsilylamino. En latent aminogruppe Zq kan for eksempel være nitro eller azido.

Intermediært beskyttet oksogruppe R2 + R2' er fortrinnsvis ketalisert eller tioketalisert oksogruppe som angitt nedenfor.

Foretrukne forbindelser med formel II er de som har formel Ila

hvori R5 er en hydroksy-beskyttende gruppe, for eksempel C^-C4~alkyl eller C^-^-alkyl substituert med lavere alkanoyl-oksy eller med en eller to eventuelt substituerte fenylgrupper, så som l-C2-C7-alkanoyloksy-Ci-C4-alkyl, for eksempel pivaloyloksymetyl, eller 1-fenyl- eller 1,l-difenyl-C1-C4-alkyl, for eksempel benzyl, eller har formel Ilb hvori R5 er en hydroksy-beskyttende gruppe, for eksempel C^-C4~alkyl, Ci-C4~alkyl substituert med en eller to eventuelt substituerte fenylgrupper, så som 1-fenyl- eller 1,1-difenyl-Ci-C^-alkyl, for eksempel benzyl, eller en silylgruppe, så som tri-Ci-C4-alkylsilyl, for eksempel trimetylsilyl, og Zq har samme betydning som ovenfor, og er for eksempel C^-Cy-alkanoylamino, for eksempel acetylamino, ftalimido eller bis-silylamino, så som bis(tri-Ci-C^-alkylsilyl)amino, for eksempel bis(trimetylsilyl)amino, eller har formel Ile

hvori R5 er en hydroksy-beskyttende gruppe, for eksempel C^-C4~alkyl, Ci~C4-alkyl substituert med en eller to eventuelt substituerte fenylgrupper, så som 1-fenyl- eller 1,1-difenyl-

Ci-C4-alkyl, for eksempel benzyl, eller en silylgruppe, så som tri-Ci-C4-alkylsilyl, for eksempel trimetylsilyl, og Rg" er en silylert hydroksygruppe, så som trimetylsilyloksy, og hvori formlene Ila, Ilb og lic R, R^, R^' , Rg og Rg' har samme betydninger som ovenfor dersom det ikke er angitt annet.

Erstatningen av den beskyttende gruppen R5 i forbindelser med formel II, Ila, Hb eller lic med hydrogen kan oppnås ved behandling med et egnet basisk eller surt middel så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel natriumhydroksyd, eller litiumhydroksyd, et alkalimetallhalid spesielt bromid eller jodid så som litiumbromid eller natriumjodid, tiourea, et alkalimetalltiofenolat så som natriumtiofenolat, eller en protonisk eller Lewis syre, så som en mineralsyre, for eksempel saltsyre eller et tri-lavere alkylhalosilan, for eksempel trimetylklorsilan. Utskiftingsreaksjonen kan bli utført i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel og om nødvendig, med avkjøling eller oppvarming, i en lukket beholder og/eller under en atmosfære av en inertgass.

Når R5 er Ci-C4~alkyl substituert i 1-posisjonen med en eller to fenylgrupper, for eksempel når R5 er benzyl, kan utskiftingen av en slik gruppe i forbindelser med formel II, Ila eller Ilb med hydrogen bli utført ved hydrolyse i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, eller en hvilken som helst annen egnet prosedyre.

Alternativt kan utskiftingen av den beskyttende gruppen, for eksempel av en silyl eller for eksempel av en alkylgruppe, R5 i forbindelser med formlene II, Ila, Ilb eller lic med hydrogen bli utført ved behandling med en syre under hydrolyttiske betingelser, spesielt med en mineralsyre så som hydrohalogensyre for eksempel saltsyre som blir anvendt i fortynnet eller konsentrert vandig form, eller ved behandling med et organisk silylhalid så som trimetylsilyljodid eller bromid, etterfulgt av hydrolyse, om nødvendig. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved forhøyet temperatur for eksempel med tilbakeløp av reaksjonsblandingen og, om nødvendig, ved anvendelse av et organisk fortynningsmiddel, i en lukket beholder og/eller under atmosfære av en inert gass. Typen utskifting av den beskyttende gruppen R5 avhenger for eksempel av substituenten R tilstede i en forbindelse med formel II som må bli beholdt ved omdanning av en forbindelse med formel II til en forbindelse med formel I. Nevnte utskifting kan bli oppnådd for eksempel ifølge illustrerende eksempler.

Beskyttet aminogruppe eller latente aminogrupper Zq i forbindelser med formel II, Ilb eller lic kan bli omdannet til fri amino ifølge kjente metoder, som er valgt ifølge kjennetegnene til den beskyttede eller latente aminogruppen som blir omdannet til amino, så som solvolyttiske eller hydrogenolyttiske prosedyrer, for eksempel, hydrolyse i nærvær av en syre eller en base, acidolyse, for eksempel behandling med trifluoreddiksyre, behandling med hydrazin, eller hydrogenolyse i nærvær av en metallisk hydrogenerings-katalysator, eller hvilken som helst annen egnet prosedyre.

Avhengig av involverte grupper kan utskiftingen og omdanningen bli utført i en hvilken som helst sekvens eller simultant ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente.

Det er foretrukket at alle beskyttende grupper blir omdannet, R5 eller hydroksy-beskyttende grupper av R2' blir omdannet til hydrogen og Z0 omdannes til NH2, i et enkelt trinn, med behandling med en syre, fortrinnsvis en hydrohalogensyre, spesielt saltsyre, under hydrolyttiske betingelser.

Forbindelsene med formel II kan for eksempel bli fremstilt ved forskjellige metoder ifølge naturen til gruppen X i formel V definert nedenfor, for eksempel ved omsetning, i nærvær av en basisk katalysator eller i nærvær av midler som danner frie radikaler, en forbindelse med formel V

hvori R og R5 har ovennevnte betydning som kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med forrmelen R-PHal2 (Va; Hal = halogen) med en alkohol R5OH i nærvær av et tri-lavere alkylamin eller, mer fordelaktig, ved omsetning av vandig hypofosfonsyre med en ortoester med formelen C(C1-C4-alkyl)(0R5)3 (Vb), som i siste tilfellet gir en forbindelse V, hvori R er C(C1-C4-alkyl)(0R5 )2 med en forbindelse med formel VI hvori R^ og R^' har ovennevnte betydning og X er en gruppe som kan bli omdannet til en gruppe med formel -CH2Z, hvori Z har ovennevnte betydning, for å fremstille en forbindelse med formel VII

hvori Ri, Ri', R5» R og X har ovennevnte betydning; og deretter omdanning av gruppen X til en gruppe med formel

—CH2Z.

En gruppe X er hovedsakelig cyano, men kan også representere karbamoyl, en gruppe med formel -CH2Zq (Vila) hvor Z0 har ovennevnte betydning;: eller X er en gruppe med formel -CH=Y hvori -C=Y er en eventuelt funksjonelt modifisert karbonylgruppe så som en korresponderende ketal eller tioketalgruppe, inkludert en korresponderende cyklisk gruppe.

Omdanningen av gruppen X til gruppen med formel -CHg-NHg blir fortrinnsvis utført analogt som beskrevet nedenfor for fremgangsmåtevariant b). Om ønskelig, kan nevnte gruppe deretter blir re-beskyttet ved hjelp av i seg selv kjente fremgangsmåter til en gruppe med formel -CHg-Zø, hvori Zq har samme betydning som ovenfor.

Forbindelser med formel V er enten kjente eller kan bli fremstilt ved fremgangsmåter beskrevet ovenfor. Spesifikke eksempler på forbindelser med formel V omfatter: isopropyl (etyl)fosfonitt, isopropyl (n-propyl)-fosfonitt, isobutyl (n-butyl)fosfonitt, isobutyl(isopropyl)-fosfonitt, isobutyl (isobutyl)fosfonitt og isobutyl (sek.-butyl)-fosfonitt.

Forbindelser med formel VI er enten kjente eller kan bli tilveiebragt ved fremgangsmåter som er velkjente.

Alternativt kan en forbindelse med formel VIII

hvori R5 er C^-C^alkyl eller C^-C4-alkyl substituert med en eller to fenylrester eller en ytterligere gruppe -Si ^7)3, hver R7, uavhengig, er C^^-C^-alkyl, fortrinnsvis C^-Cg-alkyl, spesielt metyl, gruppene R5 og R7 er like eller forskjellige, bli omsatt med en forbindelse med formlene IXa, IXb eller VI hvori Ri, Ri', R2 > R2' » z0 °fi x nar ovennevnte betydning, X er hovedsakelig cyano eller en gruppe med formel -CH=Y og Hal står for halogen, så som jod, brom eller klor. Omsetningen med et epoksyd med formel IXb blir fordelaktig utført i nærvær av en svak Lewis syre, så som vannfritt sinkklorid, mens omsetningene med halogener med formlene IXa eller VI blir fortrinnsvis utført under samme betingelser som Årbusov-fremgangsmåten, for eksempel ved en reaksjonstemperatur varierende fra romtemperatur til en forhøyet temperatur, for eksempel 160°C, med fjerning av trialkylsilylhalogenet dannet i reaksjonen. Forbindelsene med formel Ilb kan også bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel X

hvori R^, R]/» R2» R2' °S z0 har ovennevnte betydning og R5O er beskyttet, for eksempel forestret, hydroksy, med et

silylerende middel, så som et heksa-lavere alkylsilazan eller et tri-lavere alkylhalosilan, for eksempel med heksametyl-disilazan, eller med trimetylklorsilan, i nærvær av trietylamin, for å fremstille en forbindelse med formel XI

hvori R5' er en gruppe R5 som er tri-lavere alkylsilyl, for eksempel trimetylsilyl, og Zg er bis(tri-lavere alkylsilyl)-amino, så som bis(trimetylsilylamino). Mellomproduktet med formel X eller XI blir deretter omsatt med en forbindelse som kan omdanne gruppen

hvori R har ovennevnte betydning for å fremstille en forbindelse med formel Ilb, hvori R5 har ovennevnte betydning. Mellomproduktet med formel X kan derfor omsettes, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, så som et tri-lavere alkylamin, for eksempel et N-etyl-N,N-diisopropylamin, med et tilsvarende halid, for eksempel et lavere alkylhalid med formel R-Hal (XII, Hal = halogen), fortrinnsvis under basiske betingelser, eller kan bli omsatt, for fremstilling av forbindelsene Ilb, hvori R er en alifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest med minst 2 karboatomer i hver av de alifatiske delene, med et terminalt umettet alifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aralifatisk hydrokarbon med en terminal dobbeltbinding mellom karbonatomet hvor R skal bli bundet til P-atomet og ved siden av liggende karbonatom, eller kan bli omsatt, for fremstilling

av forbindelsene Ilb, hvori karbonatomet hvor R er bundet til P-atomet er a-substituert med en hydroksygruppe, med et tilsvarende alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aralifatisk aldehyd eller keton som kor-responderer, dersom aldehyd eller keton funksjonelle gruppen blir erstattet med en fri valens og en hydroksygruppe, til gruppen R i det ønskede mellomproduktet Ilb.

Utgangsmaterialene med formel X kan bli tilveiebragt begynnende fra en gruppe med formel XIII eller XIV

hvori Q er en a ,oc-di-lavere alkoksy-lavere alkylgruppe og R^, R-L' , Rg, R2' > X og Zq har ovennevnte betydning, respektive beskyttende grupper R5 og Zq, eller R5 og X, respektivt, blir bevart, når forbindelsen med formel XIII eller XIV blir behandlet med et protisk vannfritt medium.

Eksempler på slikt protisk vannfritt medium omfatter: vannfri hydrogenkloridgass eller et vannfritt medium kan bli dannet fra en organisk forbindelse som har en eller flere Si-Cl bindinger sammen med et middel for eksempel en alkanol som kan spalte Si-Cl bindingen, for å danne et vannfritt protisk medium in situ.

Foretrukket vannfritt protisk medium omfatter derfor trimetyl silylklorid i diklormetan/etanol eller i teknisk kloroform som inneholder etanol.

Gruppen Q har fortrinnsvis formelen -C(Rg )-C(ORg) (OR^q ) hvori Rg er lavere alkyl og Rg og Rio f uavhengig av hverandre, er lavere alkyl eller er sammen lavere alkylen.

Denne fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel X blir fortrinnsvis utført ved en temperatur varierende fra -80°C til 100°C, fortrinnsvis fra Q°- 5Q°C.

De relative molare forholdende til reaktantene dvs. reaktant XII eller XIV og organisk silylklorid som blir anvendt, kan varieres innenfor et vidt område, er det foretrukket å anvende molare forhold varierende fra 1 til 2 molare ekvivalenter av sistnevnte, pr. molar ekvivalent XII eller

XIV.

Forbindelser med formel Ilb, hvori R^ og R^' er hydrogen, Rg er hydroksy og Rg' er hydrogen eller Rg og Rg' er sammen okso, kan også bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel XV

i form av saltet av formel XV

hvori R5 har ovennevnte betydning og R' er en alifatisk, cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest, og M er et alkalimetall, alkalisk jordmetall eller

overgangsmetall, fortrinnsvis litium, natrium eller kalium, kalsium, sink eller tinn, med en forbindelse med formel XVI

hvori R5(j er en hydroksybeskyttende gruppe som angitt i formel Ilb for R5, halogen, så som klor eller brom, eller hydrogen og Zq har ovennevnte betydning, for å fremstille en forbindelse med formel Ilb hvori R5 er Rs^, R er R', R^ og Ri' er hydrogen, R2 er hydroksy og R2' er hydrogen eller R2 og R2' er sammen okso. Mellomprodukter med formel lic hvori R^ og R^' er hydrogen, R2 er en aromatisk rest og R2' er en silylert hydroksygruppe, blir fortrinnsvis fremstilt ved en ny fremgangsmåte som omfatter omsetning av hypofosfonsyre med formel XVII med propargylalkohol med formel XVIII i et aralifatisk hydrokarbon oppløsningsmiddel, så som toluen, for å tilveiebringe en forbindelse med formel XIX

som, ved omsetning først med en halogenmaursyre lavere alkylester med formel Hal-C00R5 (XX), hvori Hal er halogen og R er lavere alkyl, så som etylklorformat, i nærvær av et tri-lavere alkylamin, så som trietylamin, og deretter med en ortoeddiksyre tri-lavere alkylester, så som trietyl

ortoacetat, i nærvær av en Lewis syre, så som bortrifluorid, ved 0°C til 30°C, tilveiebringer en forbindelse med formel

XXI

Forbindelsen med formelen XXI blir deretter omsatt med forbindelsen med formel Rg-M (XXII), hvori M er en metallisk gruppe, så som en halogenmagnesiumsgruppe, for eksempel jodmagnesiumgruppen og kobber-I-bromid/dimetylsulfidkompleks, fortrinnsvis i dimetylsulfid/dietyleter ved -10° til -30"C, som gir en forbindelse med formel XXIII P-beskyttende gruppen blir fjernet som beskrevet ovenfor, fortrinnsvis ved virkning av trimetylsilylklorid i en omtrent 9:1 blanding av diklormetan og etanol, og, uten isolering deretter omsatt med butyllitium i tetrahydrofuran ved -60° til -80°C og en forbindelse med formel R-HÅ1 (XXIV), hvori R har angitte betydning og Hal er et halogenatom for å tilveiebringe en forbindelse med formel XXV

Produktet tilveiebragt fra omsetningen av tertiær butyluretan og tertiær butuloksyklorid i nærvær av natriumhydroksyd i en lavere alkanol blir deretter omsatt med mellomproduktet med formel XXV i nærvær av osmiumtetroksyd og sølvnitrat i en blanding av acetonitril, vann og tertiær butanol, for å danne en forbindelse med formel Ile hvori R5, , Ri', R2 og R2" har angitte betydninger. Dette mellomproduktet kan bli omdannet til den tilsvarende forbindelsen med formel I, for eksempel, ved omsetning med et trimetylsilylhalogen, så som trimetylsilylbromid, i diklormetan, og deretter behandling med vannfri metanol og deretter med propylenoksyd i etanol.

I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) for fremstilling av forbindelsene med formel I en forbindelse med formel Ila

hvori R5 er lavere alkyl og R, Ri, Ri'. R2 og R2' har ovennevnte betydning, blir utsatt for basisk eller sur hydrolyse eller blir behandlet med et tri-lavere alkylhalosilan.

I utgangsmaterialene med formel III for fremgangsmåtevariant

b) er X hovedsakelig cyano, men kan også være karbamoyl, en gruppe med formel -CH2Zq (Vila) hvori Zq har ovennevnte

betydning; eller X er en gruppe med formel -CH=Y hvori -C=Y er en eventuelt funksjonell modifisert karbonylgruppe så som en tilsvarende ketal eller tioketalgruppe, inkludert en tilsvarende cyklisk gruppe.

Når, i en forbindelse med formel III X er en aktiverende gruppe Xa så som cyano eller -CH=0, kan enten en basisk katalysator eller en fri restkatalysator bli anvendt. Når derimot X, for eksempel er en rest med formel -CH2Zq, er derimot frie radikalkatalysatorer nødvendige.

En "basisk katalysator anvendt i det første trinnet kan for eksempel være et alkalimetall Ci-C4-alkoksyd, for eksempel, et natrium eller kalium Ci~C4-alkoksyd, spesielt natrium-metoksyd, natriumetoksyd eller kalium tert.-butoksyd, et alkalisk eller alkalisk jordmetallfluorid, så som kaliumfluo-rid eller cesiumfluorid, eller et alkalimetallhydrid, så som natriumhydrid. Reaksjonen kan oppnås med eller uten anvendelse av et tilsatt oppløsningsmiddel. Dersom et oppløsningsmiddel blir tilsatt, er dette fortrinnsvis en alkohol, spesielt en Ci-C4~alkanol tilsvarende alkoksydet anvendt som basisk katalysator. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 0°C til kokepunktet til eventuelt tilsatt oppløsningsmiddel.

Midler som danner frie rester er, for eksempel, forbindelse som er konvertibel til frie rester ved ionisering eller ultra-fiolett bestråling, fortrinnsvis peroksyforbindelser, så som uorganiske peroksyforbindelser, for eksempel, hydrogenperoksyd eller ammoniumpersulfat, eller organiske peroksyder, for eksempel benzoylperoksyd eller tert.-butylperoksyd eller organiske azoforbindelser, for eksempel azo-bis-isobutyronitril. Reaksjoner som involverer frie radikal-dannende midler kan bli utført ved eventuelt nærvær av et oppløsningsmiddel og, om nødvendig, med avkjøling eller oppvarming, i en lukket beholder og/eller i en atmosfære av en inert gass.

Omdanningen av en gruppe X til gruppen -CHg-NHg blir utført ifølge kjente fremgangsmåter. Cyano og karbamoyl blir omdannet til aminometyl ved reduksjon, cyano, for eksempel, ved hydrering i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel Raney nikkel og et oppløsningsmiddel, så som etanol, som fortrinnsvis kan inneholde ammoniakk og karbamoyl, for eksempel, ved behandling med et egnet hydridreduserende middel, så som boran i tetrahydrofuran.

Omdanningen av en gruppe -CH=Y, hvori Y er oksygen, til en gruppe med formel -CHg-NHg blir utført ved kjente reduserende amineringsprosedyrer, for eksempel behandling med natrium-cyanoborhydrid i nærvær av et ammoniumacetat i et egnet oppløsningsmiddel, så som dioksan, og med avkjøling, for eksempel ved omtrent 0°C.

Disse reaksjonene blir utført ifølge kjente fremgangsmåter, i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel, som også kan virke som et reagens, om nødvendig, ved avkjøling eller oppvarming, i en lukket beholder og/eller i en inert gassatmosfære.

Forbindelser med formel III kan bli fremstilt analogt som beskrevet ovenfor for fremstillingen av mellomproduktene med formel VII. For eksempel kan forbindelser med formel III, hvori Rg og Rg' er hydrogen og R, R^, R^' og X har de angitte betydningene, bli oppnådd for eksempel ved omsetning, i nærvær av en basisk katalysator eller i nærvær av midler som danner frie rester, av en forbindelse med formel V

hvori R og R5 har ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel VI

hvori Ri, R^' og X har ovennevnte betydning, og deretter fjerning av den O-beskyttende gruppen R5, for eksempel, som

beskrevet ovenfor under fremgangsmåtevariant a) for å fremstille en forbindelse med formel III.

I en variasjon av denne fremgangsmåten, egnet for fremstilling av forbindelser med formel III, hvori R har ovennevnte betydning, R^ og R^' er hydrogen, R2a er en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest og X er karbamoyl, er forbindelsen med formel V O-beskyttet, for eksempel, ved hjelp av trimetylsilylklorid og deretter omsatt med et tilsvarende epoksyd med formel XXVI

hvori R5C er lavere alkyl, for dannelse av en forbindelse med formel XXVII

som blir omsatt med ammoniakk i en lavere alkanol, så som etanol, i nærvær av et alkalimetallcyanid, så som natriumcyanid. Deretter blir gruppen R5 splittet av for å oppnå den tilsvarende forbindelsen med formel III, hvori R^ og R^' er hydrogen, R2 er en gruppe R2a, <R>2' er hydroksy og X er karbamoyl.

Alternativt kan en forbindelse med formel VIII

hvori R5 er Ci~C4-alkyl eller Ci-C4-alkyl substituert' med en eller to fenylrester eller en ytterligere gruppe -Si ^7)3, hver R7, uavhengig, er Ci-C^-alkyl, fortrinnsvis C^-Cg-alkyl, spesielt metyl, gruppene Rg og R7 er like eller forskjellige, kan bli omsatt med en forbindelse med formlene XXVIIIa,

XXVIIIb

eller

hvori Ri, Ri', R2» R2' °6 ^ har ovennevnte betydninger, X er hovedsakelig cyano eller en gruppe med formelen -CH=Y, og Hal er halogen, så som jod, brom eller klor. Omsetningen med et epoksyd med formel XXVIIb blir fortrinnsvis utført i nærvær av en svak Lewis syre, så som vannfri sinkklorid, mens reaksjonen med halider med formel XXVIIIa blir fortrinnsvis utført under betingelsene til Arbusov fremgangsmåten, for eksempel ved en reaksjonstemperatur som varierer fra romtemperatur til en forhøyet temperatur, for eksempel 160°C, med fjerning med trialkylsilylhalid dannet i reaksjonen.

Alle ovennevnte reaksjoner blir utført ifølge standard fremgangsmåter, i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte ovenfor reagenser og er oppløsningsmidler derav, av katalysatorer, kondenserende eller nevnte andre midler respektivt og/eller inert atmosfære, ved lav temperatur, romtemperatur eller forhøyde temperaturer fortrinnsvis nær kokepunktet til anvendte oppløsningsmidler, ved atmosfærisk eller super-atmosfærisk trykk.

Forbindelser med formel I som kan oppnås ifølge fremgangsmåten i oppfinnelsen kan bli omdannet til andre.

Oppfinnelsen omfatter videre en hvilken som helst variant av foreliggende fremgangsmåter, hvori et mellomprodukt som kan oppnås ved et hvilket som helst trinn derav, blir anvendt som utgangsmateriale og de gjenværende trinnene blir utført, eller hvori utgangsmaterialene blir dannet under reaksjons-betingelsene, eller hvori reaksjonskomponentene blir anvendt i form av deres salter eller eventuelt rene antipoder. Når det er ønskelig, blir ovennevnte fremgangsmåter utført etter hensiktsmessig beskyttelse av eventuelt potensielt inter-fererende reaktive funksjonelle grupper, for eksempel som illustrert heri.

Disse utgangsmaterialene bør fortrinnsvis bli anvendt i nevnte reaksjoner som fører til dannelsen av forbindelser som ovenfor er angitt å være foretrukket.

Oppfinnelsen vedrører også nye utgangsmaterialer, spesielt de som fører til foretrukne forbindelser med formel I, og fremgangsmåter for fremstilling derav.

Avhengig av valg av utgangsmaterialer og fremgangsmåter kan de nye forbindelsene være i form av en av de mulige isomer-ene, for eksempel diastereomerer, som optiske isomerer (antipoder), som racemater eller som blandinger derav.

Dersom diastereomeriske blandinger av ovennevnte forbindelser eller mellomprodukter blir oppnådd, kan disse bli separert til enkelte racemiske eller optisk aktive isomerer ved i seg selv kjente fremgangsmåter, for eksempel ved fraksjonell. destillasjon, krystallisasjon eller kromatografi.

De racemiske produktene med formel I eller basiske mellomprodukter kan bli oppløst til optiske antipoder, for eksempel, ved separasjon av diastereomere salter derav, for eksempel ved fraksjonell krystallisasjon av d- eller 1-(tartrat, dibenzoyltartrat, mandelat eller kamforsulfonat)

salter.

De mer aktive antipodene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen blir fortrinnsvis isolert.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen blir videre enten oppnådd i fri (zwitterion)-form, eller som et salt derav. For eksempel kan en hvilken som helst resulterende fri forbindelse bli omdannet til et tilsvarende syreaddisjons-salt, fortrinnsvis med anvendelse av en farmasøytisk akseptabel syre eller ionebyttepreparat, salter med baser ved behandling av de frie forbindelsene med baser eller egnede kationbytteteknikker, eller så kan resulterende salter bli omdannet til tilsvarende frie forbindelser, for eksempel syreaddisjonssalter, med anvendelse av en sterkere base, så som et metall eller ammoiumhydroksyd, eller hvilket som helst basisk salt, for eksempel et alkalimetallhydroksyd eller karbonat, eller et kationbyttepreparat og saltene med baser ved behandling med egnede sure reagenser. Disse eller andre salter, for eksempel pikrater, kan også anvendes for rensing av oppnådde forbindelser; forbindelsene blir deretter først omdannet til salter. I lys av det nære forholdet mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter, hver gang en forbindelse blir referert til i sammenhengen er et korresponderende salt også antatt, forutsatt at dette er mulig eller hensiktsmessig under forholdene og betegnelsen "salter" skal, om ønskelig, også omfatte frie forbindelser når dette er hensiktsmessig ifølge mening og hensikt. Forbindelsene, inkludert saltene derav, kan også bli oppnådd i form av deres hydrater, eller omfatte andre oppløsnings-midler anvendt for krystallisasjon.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger, spesielt farmasøytiske sammensetninger med selektiv GABAg-antago-nistisk aktivitet, som kan bli anvendt for behandling av for eksempel kognitive og hukommelsesforstyrrelser, depressive tilstander og angst.

De farmasøytiske sammensetningene er egnede for enteral, så som oral eller rektal, og parenteral administrasjon til pattedyr, inkludert mennesker, for behandling av sykdommer som reagerer ovenfor GABAg-receptor blokkering som angitt ovenfor, omfattende en effektiv GABAg-receptor blokkerende mengde av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.

De farmakologisk aktive forbindelsene blir inkorporert i farmasøytiske sammensetninger omfattende en effektiv mengde derav sammen med eller blandet sammen med eksipienter eller bærere egnede for enten enteral eller parenteral applikasjon.

Tabletter og gelatinkapsler omfattende aktiv ingrediens sammen med a) fortynningsmidler, for eksempel laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin; b) smøremidler, for eksempel silika, talkum, stearinsyre, magnesium eller kalsiumsaltene derav og/eller polyetylenglykol; for tabletter også c) bindemidler, for eksempel magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon; om ønskelig, d) nedbrytende midler, for eksempel stivelse, agar, alginsyre eller natriumsaltet derav eller brusende blandinger; og/eller e) absorberingsmidler, fargemidler, smaksstoffer og søtnings-stoffer. Injiserbare sammensetninger er fortrinnsvis vandige isotoniske oppløsninger eller suspensjoner, og stikkpiller blir fortrinnsvis preparert fra fettholdige emulsjoner eller suspensjoner. Nevnte sammensetninger kan bli sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, så som konserveringsmidler, stabiliserende midler, fuktemidler eller emulgeringsmidler, oppløsningsfremmende midler, salter for regulering av osmotisk trykk og/eller buffere, i tillegg kan sammensetningene også inneholde andre terapeutisk verdifulle forbindelser. Nevnte sammensetninger blir fremstilt ifølge konvensjonelle blandings-, granulerings- eller beleggings-metoder, respektivt, og inneholder omtrent 0,1 til 75$, fortrinnsvis omtrent 1 til 50$ av aktiv ingrediens.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har GABAg-antagonistiske egenskaper. Farmasøytiske sammensetninger som omfatter nevnte forbindelser kan anvendes for behandling av pattedyr med forstyrrelser som reagerer ovenfor selektiv GABAg-receptor blokkering, spesielt kognitive og hukommelsesforstyrrelser, og også depresjoner og angst.

Spesielt nootropiske forstyrrelser i pattedyr kan behandles ved anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis i form av ovennevnte farmasøytiske sammensetninger.

Doseringen av aktiv forbindelse som blir administrert er avhengig av artene av varmblodige dyr (pattedyr), kroppsvekt, alder og individuell tilstand, og form for administrasjon.

En enhetsdose for pattedyr på omtrent 50 til 70 kg kan inneholde mellom omtrent 10 og 500 mg aktiv ingrediens.

Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Temperaturer er gitt i grader Celcius. Dersom ikke annet er angitt, blir alle fordampninger utført under redusert trykk, fortrinnsvis mellom omtrent 2 og 13 kPa. Strukturen til sluttproduktene, mellomproduktene og utgangsmaterialene er bekreftet ved analyttiske fremgangsmåter, for eksempel mikroanalyse og spektroskopisk karak-terisering (for eksempel MS, IR, NMR). Forbindelsene med formel I blir nedenfor betegnet 3-amino-l-Ri-l-R-L'-2-R2-2-R2'-propyl(R)-fosfinsyrer.

Eksempel 1:

En oppløsning av 0,642 g etyl 3-(N-tert.-butoksykarbonyl-amino)-2-okso-propyl(n-butyl)fosfinat i 10 ml vannfri diklormetan under en inert atmosfære blir behandlet med 1,53 g trimetylbromsilan. Etter omrøring i 7 timer ved romtemperatur blir det flyktige materialet fjernet i vakuum for å oppnå en svak gul olje. Denne oljen blir løst opp i metanol inneholdende 19é vann, og den klare svakt gule oppløsningen blir omrørt over natt ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet blir fjernet i vakuum for å oppnå 3-amino-2-okso-propyl(n-butyl)fosfonsyre hydrobromid, smeltepunkt 135-138". Suspensjon i etanol og behandling med propylenoksyd tilveiebringer 3-amino-2-okso-propyl(n-butyl)fosfinsyre med smeltepunkt 128-130°.

Utgangsmaterialet kan bli fremstilt som følger.

En suspensjon av 8,0 g natriumhydrid (5596 dispersjon i olje) i 35 ml vannfritt tetrahydrofuran under en inert atmosfære blir behandlet med 35 ml av en vannfri tetrahydrofuran-oppløsning av 25 g etyl n-butylfosfinat. Den resulterende suspensjonen blir omrørt ved romtemperatur i 1 time før dråpevis tilsetning av 32 ml metyljodid. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur blir 10 ml vann forsiktig tilsatt, etterfulgt av 200 ml diklormetan. Separasjon av det organiske laget, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum tilveiebringer en olje. Kulerørdestillasjon ved 90° og 10-<1> mbar gir etyl n-butyl-(metyl)fosfinat.

En oppløsning av 5,82 g litiumdiisopropylamid i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran blir avkjølt til -78°C under en inert atmosfære. Under konstant røring ved -78°C blir en oppløsning av 9,84 g etyl n-butyl (metyl )f osf inat i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsatt i løpet av 15 minutter under et positivt trykk av en inert atmosfære via en kanyle. Den resulterende svakt gule oppløsningen blir omrørt i 1 time ved -78° C og en forkjølet (-78° C) oppløsning av 1,89 g N-tert.-butoksykarbonylglycin metylester i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran blir tilsatt i løpet av 5 minutter via en kanyle. Tynnsjiktskromatografi angir fullført reaksjon etter ca. 10 minutter. Ved -78°C blir 4,0 g iseddiksyre tilsatt og blandingen blir varmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med diklormetan og vasket med vann. Tørking over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsnings-midlet i vakuum tilveiebringer en svakt gul olje. Fjerning av utgangsmaterial i overskudd ved destillasjon og kromatografi av resulterende gul olje på silikagel tilveiebringer etyl3-(N-tert.-butoksykarbonylamino)-2-okso-propyl (n-butyl)fosfinat som fargeløs viskøs olje.

Eksempel 2:

En oppløsning av 1,2 g etyl 3-amino-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksypropyl-(n-butyl)fosfinat hydroklorid i 5 ml etanol blir behandlete med 0,24 g natriumhydroksyd løst opp i 3 ml vann. Oppløsningen blir oppvarmet til 60°C i 20 timer. Etter dette blir oppløsningen avkjølt til romtemperatur og vasket to ganger hver med 5 0 ml diklormetan og en gang med 50 ml dietyleter. Den vandige fasen blir avdampet til tørrhet. Resten blir suspendert i n-propanol, oppvarmet til 80°C i 10 minutter og filtrert. n-propanol blir fjernet i vakuum for å tilveiebringe et hvitt fast stoff. Kromatografi på revers-fase silikagel etterfulgt av tørking i vakuum ved 80°C tilveiebringer natrium 3-amino-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-propyl(n-butyl)fosfinat; smeltepunkt 215-215,5°C, IH-NMR spektrum (D20): 5 =7,4 ppm (4H, s), 2,91 ppm (2H, ABq), 2,22 ppm (2H, ABq,d), 1.37-1,0 ppm (6H,m), 0,75 ppm (3H,t).

Utgangsmaterialet kan bli tilveiebragt som følger:

Til en oppløsning av 19,6 g metyl 2-(4-klorfenyl)akrylat i 200 ml tørt kloroform, under en inert atmosfære blir 47,06 g 55$ m-klorperbenzosyre tilsatt og den resulterende oppløs-ningen blir tilbakestrømmet i 18 timer. Blandingen blir deretter avkjølt og det faste stoffet fjernet ved filtrering. Avdamping i vakuum av filtratet og kromatografi av resten på silikagel tilveiebringer metyl 2-(4-klorfenyl)-2,3-epoksy-propionat som en fargeløs olje.

En oppløsning av 4,5 g etyl n-butylfosfinat i vannfritt tetrahydrofuran inneholdende 3,79 g trietylamin blir behandlet under en inert gass med en vannfri tetrahydrofuran-oppløsning av 4,07 g trimetylklorsilan. Et hvitt precipitat dannes øyeblikkelig og den resulterende suspensjonen blir omrørt ved romtemperatur under en inert gass i 24 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter filtrert under en inert gass og filtratet konsentrert i vakuum for å tilveiebringe en uklar olje som deretter blir behandlet med 2,58 g metyl 2-(4-klorfenyl )-2,3-epoksy-propionat og 0,5 g vannfritt sinkklorid. Dette resulterer i en eksoterm reaksjon. Etter at den eksoterme reaksjonen er avsluttet blir den klare oppløsningen sakte oppvarmet til 70°C og omrørt ved denne temperaturen i 6 eller flere timer hvorpå kromatografisk analyse angir fullført reaksjon. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur, fortynnet med diklormetan og vaskete med vann. Tørking av det organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum tilveiebringer en olje. Utgangsmaterialet i overskudd blir fjernet ved kulerør-destillasjon i høyt vakuum og den svakt gule resten blir kromatografert på silikagel for å tilveiebringe metyl 2-(4-klorfenyl)-2-trimetylsilyloksy-3-(0-etyl-P-n-tmtylfosfinyl)-propionat som en viskøs, fargeløs olje.

Til en oppløsning av 9,16 g metyl 2-(4-klorfenyl)-2-trimetylsilyloksy-3-(0-etyl-P-n-butylfosfinyl)-propionat i 70 ml absolutt etanol blir 0,103 g natriumcyanid tilsatt etterfulgt av 20 g flytende ammoniakk. Den resulterende blandingen blir oppvarmet i en autoklav i 20 timer ved 50 °C og 12 bar. Ammoniakk blir fjernet under vannpumpevakuum og etanol fjernet ved roterende avdampning for å oppnå en lysebrunfar-get olje. Kromatografi på silikagel tilveiebringer 2-(4-kl or f enyl ) -2-hydroksy-3- (0-etyl-P-n-butylf osf inyl )-propion-amid som et oljeholdig fast stoff med et dårlig definert smeltepunkt på ca. 100°C.

En oppløsning av 1,04 g 2-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-3-(0-etyl-p-n-butylfosfinyl)-propionamid i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran blir oppvarmet til tilbakeløp og behandlet med 0,69 g boran/dimetylsulfid kompleks i løpet av 15 minutter mens frigjort dimetylsulfid blir samlet ved destillering. Tilbakestrømmingen blir fortsatt i 4 timer og reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og behandlet med 0,85 g absolutt metanol. Etter at tilsetningen er fullført blir reaksjonen omrørt i ytterligere 30 minutter før avkjøling til 0°C og tilsetning av 1,19 ml av en 2,0 m oppløsning hydrogen-klorid i absolutt eter. Oppløsningsmidlet blir deretter fjernet for å oppnå etyl 3-amino-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-propyl(n-butyl)-fosfinat hydroklorid som et hygroskopisk, glassaktig hvitt fast stoff.

Eksempel 3:

En oppløsning av 1,0 g etyl-3-(N-tert.-butoksykarbonylamino)-2-okso-propyl(cykloheksylmetyl)fosfinat i 15 ml vannfritt diklormetan under en inert atmosfære ved romtemperatur blir behandlet med 2,1 g trimetylbromsilan. Etter røring i 7 timer blir flyktige komponenter fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe en svakt gul olje. Denne oljen blir løst opp i metanol inneholdende 1% vann og den klare svakt gule oppløsningen blir omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet blir fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe 3-amino-2-okso-propyl(cykloheksylmetyl)fosfinsyre.

Eksempel 4:

En oppløsning av 0,73 g natrium 3-(N-tert.-butoksykar-bonylamino )-2-hydroksy-2-metyl-propyl(n-butyl)fosfinat blir løst opp i 10 ml 1,0 vandig saltsyre og oppløsningen blir omrørt ved 20°C i 16-20 timer. Etter dette tidspunktet blir oppløsningen vasket med diklormetan etterfulgt av eter og vannet blir fjernet under redusert trykk ved 40 °C for å tilveiebringe et oljeholdig fast stoff. Dette faste stoffet blir behandlet med n-propanol og noen få gram trekull. Påfølgende oppvarming til tilbakeløp og filtrering tilveiebringer en fargeløs oppløsning. Fjerning av oppløsnings-midlet i vakuum og tørking av det faste stoffet i vakuum ved 80°C tilveiebringer et svakt gult fast stoff. Oppløsning av dette faste stoffet i absolutt etanol etterfulgt av behandling med propylenoksyd tilveiebringer et hvitt fast stoff. Omkrystallisasjon fra en etanol/acetonblanding tilveiebringer 3-amino-2-hydroksy-2-metyl-propyl(n-butyl )fosfinsyre av smeltepunkt 187-189°C.

Utgangsmaterialene kan oppnås som følger:

En oppløsning av 13,44 g metallylaminhydroklorid og 27,3 g di-tert.-butylkarbonat i 250 ml diklormetan ved 20°C blir behandlet med 25,2 g trietylamin. Oppløsningen blir omrørt i 1 time ved 20°C, vasket med vann og den organiske fasen blir tørket og oppløsningsmidlet fjernet for å tilveiebringe en fargeløs olje. Flamme-kromatografi på silikagel tilveiebringer rent 3-(N-tert.-butoksykarbonylamino)-2-metyl-prop-2-en som en fargeløs olje; ^-H-NNMR (CDC13) : å (ppm) = 4,83 (2H,m,2 x CH = C), 4,70-4,60 (lH,bred,s, eks. D20, NH), 3,67 (2H,s.CH2N), 1,73 (3H,s,CH3), 1,45 (9H,s,tBu).

En oppløsning av 27,18 g m-klorperbenzosyre i kloroform blir avkjølt til ca. 10°C under argon og behandlet ved dråpevis tilsetning med en kloroformoppløsning av 17,1 g 3-(N-tert.-butoksykarbonylamino)-2-metyl-prop-2-en over en periode på 1 time ved opprettholdelse av temperaturen under 15°C med ytre avkjøling. Omtrent 30 minutter etter tilsetningen er fullført dannes et hvitt precipitat. Fullføring av reaksjonen kan vurderes ved kromatografisk analyse. Når reaksjonen er fullført, blir suspensjonen fortynnet med kloroform og vasket med 3 x 300 ml av en 1056 vandig oppløs-ning av natriumbisulfitt etterfulgt av 3 x 300 ml av en 10$ vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Tørking av det organiske laget og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum tilveiebragte 3-(N-tert.-butoksykarbonylamino)-2-mety1-2,3-epoksypropan som en fargeløs olje; ^H-NMR (CDCI3): S (ppm) = 3,3 (2E,t,CH2N), 265 (2H,ABq,CE2) 1,43 (9H,s,tBu), 1,33 (3H,s,CH3).

En oppløsning av 15,0 g etyl n-butylfosfinat i vannfritt tetrahydrofuran inneholdende 11,11 g trietylamin blir behandlet under en inert gass med en vannfri tetrahydrofuran-oppløsning av ll,95g trimetylklorsilan. Et hvitt precipitat dannes øyeblikkelig og den resulterende suspensjonen blir omrørt i 24 timer ved romtemperatur under en inert gass. Reaksjonsblandingen blir deretter filtrert under en inert gass og filtratet konsentrert i vakuum for å tilveiebringe en sløret olje som deretter blir behandlet med 3,76 g 3-(N-tert.-butoksykarbonylamino)-2-metyl-2,3-epoksypropan og 1 g vannfritt sinkklorid. En eksoterm reaksjon oppstår. Etter at den eksoterme reaksjonen er fjernet blir den klare oppløsningen sakte oppvarmet til 70°C og omrørt ved denne temperaturen i 4 timer, hvorpå kromatografisk analyse viser at reaksjonen er fullført. Reaksjonsblandsingen blir avkjølt til romtemperatur, fortynnet med diklormetan og vasket med vann. Tørking av oppløsningsmidlet og fjerning i vakuum tilveiebringer en olje. Utgangsmaterialet i overskudd blir fjernet ved kulerør-destillasjon i høyt vakuum og den svakt gule resten blir kromatografert på silikagel for å tilveiebringe etyl 3-(N-tert.-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-propyl-(n-butyl)fosfinat som en fargeløs olje. ^E-NMR (CDCI3): S (ppm) = 5,17 + 4,68 (1H, Eks. D20, NH), 4,07 (2H,m, CE20P), 3,18 (2H,m,CH2N), 1,93-1,22 (24H,m,blir 23 E på D20 utveksling), 0,92 (3E,t,CH3). <31>P-NMR (CDC13); 59,6, 59,3.

En oppløsning av 0,86 g etyl 3-(N-tert.-butoksykarbonyl-amino )-2-hydroksy-2-metylpropyl-(n-butyl )fosf inat i 10 ml etanol behandles med en oppløsning av 0,4 g natriumhydroksyd i 3 ml vann og den resulterende oppløsningen blir varmet til 60" C i 24 timer. Etter dette tidspunktet blir reaksjonen avkjølt til 20°C og oppløsningsmidlet fjernet. Resten blir fordelt mellom diklormetan og vann og den vandige fasen blir fjernet og konsentrert i vakuumn. Denne resten blir løst i varm n-propanol og filtrert gjennom celitt. Etter fjerning av n-propanol natrium 3-(N-tert.-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-propyl(n-butyl)fosfinat blir et svakt gult hydroskopisk fast stoff som kan bli anvendt uten ytterligere rensing tilveiebragt.

Eksempel 5:

En oppløsning av 0,64 g etyl 3-(N-tert.-butoksykarbonyl-amino )-2-okso-propyl ( cyklopropylmetyl )f osf inat i 10 ml vannfritt diklormetan under en inert atmosfære ved romtemperatur blir behandlet med 1,53 g trimetylbromsilan. Den svakt gule oppløsningen blir omrørt i 4 timer ved romtemperatur og de flyktige materialene blir fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe en svakt gul olje. Denne oljen blir på ny løst opp i metanol inneholdende 1$ vann og den klare lysegule oppløsningen blir omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet blir fjernet og resten tørket i høyt vakuum vd 50" C i 24 timer for å tilveiebringe 3-amino-2-oksopropyl(cyklopropylmetyl)fosfinsyre hydrobromid salt som en gul gummi. Denne gummien blir løst opp i etanol og behandlet med propylenoksyd for å tilveiebringe, etter filtrering og tørking 3-amino-2-okso-propyl(cyklopropyl-metyl )fosfinsyre som et lysegult fast stoff med smeltepunkt 109-110°C, <*>H-NMR (D20): S (ppm) = 4,15 (2E,s,CH2N), 3,18 (2H,d,J = 15 Hz, CH2P), 1,58 (2H,d,d,J = 15 + 6 Hz, PCH2), 0,83 (lH,m,CH), 0,55 (2H,m,CH2), 0,17 (2H,m,CH2).

Utgangsmaterialet kan bli tilveiebragt som følger:

En suspensjon av 2,22 g natriumhydrid (8056 i olje) i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran under en inert atmosfære ved 20" C blir behandlet med 50 ml av en vannfri tetrahydrofuran-oppløsning av 7,24 g etyl (metyl)fosfinat ved en slik hastighet at temperaturen ikke overskrider 25°C. Etter at tilsetningen er fullført blir den resulterende suspensjonen omrørt i 1 time ved romtemperatur før sakte tilsetning av 10,0 g brommetylcyklopropan. Reaksjonsblandingen blir rørt i ytterligere 3 timer ved 20°C, avkjølt i et is/vannbad og

100 ml vann blir forsiktig tilsatt. Den klare oppløsningen blir deretter fordelt mellom diklormetan og vann. Separasjon av det organiske laget etterfulgt av tørking og fjerning av oppløsningsmidlet tilveiebringer en lysegul olje. Destillasjon under høyt vakuum tilveiebringer etylcyklopropyl-metyl (metyl )f osf inat av kokepunkt 100°C (10-<1> mbar); <i>H-NMR (CDC13): 5 (ppm) = 4,04 (2H,m,CH20P), 1,66 (2H,d,CH2P), 1,47 (3H,d,CH3), 1,30 (3H,t,CH3), 0,88 (lH,m,CH), 0,55 (2H,m,CH2), 0,15 (2H,m,CH2).

En oppløsning av 6,97 g litiumdiisopropylamid i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran blir avkjølt til -78°C under en inert atmosfære. Med konstant røring blir en -78°C oppløs-ning av 10,5 g etylcyklopropylmetyl(metyl)fosfinat i 30 ml absolutt tetrahydrofuran tilsatt i løpet av 15-20 minutter via en kanyle under et positivt trykk av inert gass. Den resulterende lysegule oppløsningen blir omrørt i 1 time ved -78"C og en forkjølt (-78°C) oppløsning av 2,06 g N-tert.-butoksykarbonyl glycinmetylester i 20 ml absolutt tetrahydrofuran blir tilsatt i løpet av 5-10 minutter via en kanyle. Kromatografisk analyse etter 15 minutters omrøring ved -78°C viste at reaksjonen var fullført. Ved -78°C ble 3,75 ml iseddiksyre tilsatt og blandingen oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med diklormetan og vasket med vann. Tørking av oppløsningsmidlet og fjerning under redusert trykk tilveiebringer en lysegul olje. Fjerning av utgangsmaterialet i overskudd ved destillasjon og kromatograf! av resten på silikagel tilveiebringer 3-(N-tert. -butoksykarbonylamino)-2-okso-propyl(cyklopropylmetyl)-fosfinat som en lysegul olje; ^H-NMR (CDC13) S (ppm) = 5,40 (1H, Br t, Eks. D20, NE), 4,14 (4H,m,CH20P + CH2N), 3,17 (2H,d,J = 17,5 Hz, CH2C = 0), 1,93-1,68 (2H,m,PCH2=, 1,45 (9H,s,tBu), 1,35 (3H,t,CH3), 0,93 (lH,m,CH), 0,62 (2H,m,CH2), 0,27 (2H,m,CH2).

Eksempel 6:

En oppløsning av 0,3 g etyl 3-(N-tert.-butoksykarbonylamino )-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksypropyl(n-butyl)fosfinat i 5 ml vannfritt diklormetan blir behandlet med 0,53 g trimetylbromsilan og den resulterende fargeløse oppløsningen blir omrørt i 24 timer ved romtemperatur under en inert atmosfære. Flyktige materialer blir fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe et offwhite skum, som blir på nytt løst opp i 5 ml metanol inneholdende 1% vann og oppløsningen blir omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Etter denne tiden tilveiebringer avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum etterfulgt av tørking av det resulterende faste stoffet i høyvakuum 3-amino-3-(4-klorfenyl)-2-hydroksypropyl-n-butyl fosfinsyre hydrobromid. Oppløsning av dette saltet i etanol og behandling med propylenoksyd tilveiebringer 3-amino-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksypropyl-(n-butyl)fosfinsyre av smeltepunkt 215-216,5° C; ^-E-NMR (D20): S (ppm) = 7,32 (4H,m,Ph), 3,26 (2H,s,CE2N), 2,40 (2H,m,CE2P), 1,07 (6H,m,3 x CE2), 0,88 (3E,t,CE3).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 218 g propa-1,2-dienylf osf insyre i 900 ml vannfritt diklormetan blir avkjølt til 10° C under en inert atmosfære og behandlet med 167,5 g trietylamin. En noe eksoterm reaksjon resulterer, og blandingen blir forkjølt til 10°C før dråpevis tilsetning av 180 g etylklorformat løst opp i 200 ml diklormetan over i løpet av 130 minutter med opprettholdelse av temperaturen på mellom 10 og 15° C. Gassutvikling resulterer og et hvitt precipitat blir dannet. Suspensjonen blir omrørt over natten og filtrert. Det oppnådde faste stoffet blir vasket med tetrahydrofuran og kombinerte vaskevann og filtratet blir vasket med vann. Den organiske fasen blir kombinert, og tørket, og oppløsnings-midlet blir fjernet under redusert trykk. Destillasjon i høyt vakuum tilveiebringer etyl propa-1,2-dienylfosfinat av kokepunkt 47-50°C (6 x IO-<3> mbar); <i>fl-NMR (CDC13): 5 (ppm) = 7,21 (1E, d,d, J = 576 + 477 P-E), 5,43 (1E, t ,d,d,CE), 5,10 (2E,d,CE2), 4,14 (2E,m,CE20P), 1,36 (3H,t,CE3).

En oppløsning av 41,25 g etyl propa-1,2-dienylfosfinat i

100 ml trietylortoacetat blir behandlet med 1 g bortrifluor-iddietyleterat. Etter 3 timer ved romtemperatur blir oppløsningen fortynnet med diklormetan og vasket med en 10% vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen blir tørket og flyktige materialer blir fjernet under redusert trykk. Destillasjon av resten i høyt vakuum tilveiebringer etyl 1,l-dietoksyetyl-(propa-l,2-dienyl)fosfinat av kokepunkt 89-125°C (IO-<3> mbar) som en fargeløs olje. <i>fl-NMR (CDCI3): S (ppm) = 5,44 (lE,d,d,CE), 5,02 (2H,d,d,CE2), 4,22 (2E,m,

CE20P), 3,65 (4H,m, 2 x CE20C), 1,53 (3E,d,J = 16 Ez, P-C-CE3), 1,33 (3H,t,CE3), 1,20 (6E,t,2 x CE3).

En oppløsning av 4,78 g 4-klorjodbenzen i 20 ml tørr dietyleter blir tilsatt til 0,486 g magnesiumturninger under argon slik at metallet så vidt blir dekket med oppløsningsmiddel. Reaksjonen blir initiert ved forsiktig oppvarming og gjenværende klorjodbenzeneteroppløsning blir tilsatt i en slik hastighet at en forsiktig tilbakestrømming blir opprettholdt. Etter at tilsetningen er fullført blir blandingen tilbakestrømmet i ytterligere 1 time. Den brune slørete oppløsningen blir deretter avkjølt til 0°C og forsiktig tilsatt til en suspensjon av 4,1 g kobber(1)bromid dimetylsulfidkompleks i tørr eter forkjølt til -45°C. Den resulterende orange/gule suspensjonen blir omrørt ved -45 °C i 1-1,5 time.

Deretter blir en avkjølt eteroppløsning på 4,979 g etyl 1,1-dimetoksyetyl-(propa-l,2-dienyl)-fosfinat tilsatt i løpet av 30 minutter med opprettholdelse av temperaturen ved mindre enn eller lik -40°C. Den sennepsfargede suspensjonen blir omrørt i 2,5 timer ved -40°C, etterfulgt av 1,5 time ved -20°C. Til den lyserøde suspensjonen blir en mettet ammoniumkloridoppløsning tilsatt og sakte oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir fordelt mellom diklormetan og vann. Den organiske fasen blir tørket og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å tilveiebringe en semi-fast rest som blir suspendert i eter og filtrert. Fjerning av eter og kromatografi av resten på silikagel tilveiebringer etyl 1,l-dietoksyetyl-2-(4-klorfenyl)-prop-l-enyl fosfinat som en lysegul olje. <1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 7,40 (4H,m,Ph), 5,53 (lH.d.CH), 5,35 (lE,d,CE), 4,06 (2E,q,CE20P), 3,90-3,60 (4E,m,2 x CE20C), 3,06 (2E,d,J = 15 Ez, P-CE2), 1,55 (3E,d, J = 15 Ez, P-CE3), 1,3-1,05 (9E,t,

3 x CE3).

En oppløsning av 14,42 g etyl 1,l-dietoksyetyl-2-(4-klor-fenyl)-prop-l-enyl fosfinat i 50 ml vannfritt diklormetan inneholdende 10% absolutt etanol blir behandlet med 6,518 g trimetylklorsilan. Etter omrøring ved romtemperatur i 24 timer blir det flyktige materialet fjernet under redusert trykk. Kromatograf! av den resulterende oljen på silikagel tilveiebringer etyl 2-(4-klorfenyl)-prop-l-enyl fosfinat som en fargeløs olje; l-H-NMR (CDC13): S (ppm) = 7,35 (4H,m,Ph), 7,05 (lH,d,t,J = 549 og 1,5 Hz, P-H), 5,56 (lH.d.CH), 5,30 (lH,d,CH), 4,20-3,97 (2H,q,CH20C),3,07 (2H,d,J = 1,5 Hz, P-CH2), 1,27 (3H,t,CH3).

En tetrahydrofuranoppløsning av 2,5 g etyl 2-(4-klorfenyl)-prop-l-enylfosfinat blir avkjølt til -78°C under en inert atmosfære og en ekvivalent n-butyllitium i heksan blir tilsatt i løpet av 15-20 minutter slik at den indre temperaturen forblir under -70°C. Den lysegule oppløsningen blir omrørt i ytterligere 15 minutter ved -78°C og deretter behandlet med 1,95 g n-butyljodid med opprettholdelse av temperaturen på -78°C. I ytterligere 10 minutter ved -78°C blir reaksjonen stoppet med en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og varmet til 0°C. Fortynning med diklormetan og vasking med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning etterfulgt av tørking og fjerning av oppløsningsmidlet tilveiebringer en olje. Forsiktig kromatografi på silikagel tilveiebringer etyl (n-butyl) 2-(4-klorfenyl)prop-l-enylfos-finat som en fargeløs olje; <1>H-NMR (CDC13): 5 (ppm) = 7,38 (4H,m,Ph), 5,48 (lH,d,CH), 5,32 (lH,d,CH), 4,11-3,80 (2H,m,CH20P), 3,02 (2H,d,J = 16 Hz, CH2P), 1,65 (2H,m,PCH2), 1,51 (2H,m,CH2), 1,33 (2H,m,CH2), 1,20 (3H,t,CH3), 0,57 (3H,t,CH3).

En absolutt metanoloppløsning på 2,34 g tert.-butylkarbamat blir avkjølt til 0°C under en inert atmosfære og forsiktig behandlet med 2,17 g tert.-butylhypokloritt. Den resulterende lysegule oppløsningen blir omrørt i 15 minutter ved 0°C og en oppløsning av 0,84 g natriumhydroksyd i 10 ml absolutt metanol blir dråpevis tilsatt. Kjølebadet blir fjernet og oppløsningen omrørt i 10 minutter før fjerning av metanol. Triturering av gjenværende oppslemming med eter og oppsamling av det faste stoffet ved filtrering etterfulgt av tørking i høyt vakuum tilveiebringer natrium N-klor-tert.-butylkarbamat.

En acetonitrilsuspensjon på 0,69 g natrium N-klor-tert.-butylkarbamat blir behandlet med 0,675 g sølvnitrat og den resulterende brune suspensjonen blir behandlet med 0,6 g etyl (n-butyl) 2-(4-klorfenyl)prop-l-enylfosfinat etterfulgt av 10,18 mg osmiumtetroksyd og 180 g vann. Den svarte suspensjonen blir omrørt ved romtemperatur i 24 timer og filtrert gjennom celitt. Filtratet blir behandlet med 20 ml 556 vandig natriumsulfitt og tofaseblandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur blir aceton!tril fjernet i vakuum og det vandige laget ekstrahert med kloroform. Tørking av det organiske laget og fjerning av oppløsningsmidletl tilveiebringer en olje. Kromatografi på silikagel tilveiebringer etyl 3-(N-tert.-butyoksykarbo-nyl)amino-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksypropyl (n-butyl)fosfinat som et hvitt voksholdig fast stoff, smeltepunkt 85-90°C, (diasteromerisk blanding). <1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 7,39 (Ph) 6,05-5,90 (eks. D20, OE), 5,09 (eks. D20, NE), 4,17-3,95 (CH20P + CEN), 4,67-4,44 (CEOP + CEN), 4,25-4,07 (CE2N), 2,40-2,12 (CE2P), 1,73-1,0 (tBu, 3 x CH3 + CE3), 0,89 (CE3), 0,75 (CE3).

Eksempel 7:

Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 kan 3-amino-2-(4-klorfenyl)2-hydroksy-propyl(metyl)fosfinsyre av smeltepunkt 219,5-220°C bli oppnådd; ifi-NMR (D20): S (ppm) = 7,43 (4E,m,PE), 3,36 (2E,AB2,CE2N), 2,66-2,35 (2E,m,CE2P), 1,09 (3E,d,J = 14,54 Ez P-Me).

Eksempel 8:

En oppløsning av 0,48 g etyl 4-(N-tert.-butoksykarbonyl-amino )-2-(4-klorfenyl )-2-hydroksy-propyl(dietoksymetyl )fosfinat I 10 ml vannfritt diklormetan blir behandlet med 0,76 g trimetylbromsilan og den resulterende fargeløse oppløsningen blir omrørt i 24 timer ved romtemperatur under en inert atmosfære. De flyktige materialene blir fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe et skum som på ny blir oppløst i 5 ml metanol inneholdende 1$ vann og oppløsningen blir omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Etter dette tilveiebringer avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum etterfulgt av kromatografi av resten på revers-fase silikagel og tørking av det offwhite faste stoffet tilveiebragt på denne måten i høyvakuum gir 3-amino-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksypropyl(dietoksymetyl)fosfinsyre hydrobromidsalt. Oppløsning av saltet i metanol og behandling med propylenoksyd tilveiebringer 3-amino-2-(4-klorfenyl)-2-hydrok-sypropyl(dietoksymetyl)fosfinsyre; ^H-NMR (D20): S (ppm) = 7,39 (4H,m,Ph), 4,75 (lH,d,CH-P), 3,67-3,23 (6H,m, 2 x CH2C0 + CH2N), 2,38-1,97 (2H,ABq, CH2P), 1,23-1,04 (6H,t,2 x CH3).

Utgangsmaterialet kan bli oppnådd som følger:

En opplkøsning av 218 g propa-1,2-dienylf osf insyre i 900 ml vannfritt diklormetan blir avkjølt til 10°C under en inert atmosfære og behandlet med 167,5 g trietylamin. En svakt eksoterm reaksjon resulterer og blandingen blir på nytt avkjølt til 10° C før dråpevis tilsetning av 180 ml diklor-metanoppløsning av 180 g etylklorformat i løpet av 130 minutter med opprettholdelse av temperaturen på mellom 10 og 15° C, gassutvikling resulterer og et hvitt precipitat blir behandlet. Suspensjonen blir omrørt over natten og filtrert. Det faste stoffet blir vasket med karbontetraklorid og kombinerte vaskevann og filtrat blir vasket med vann. Den organiske fasen blir tørket og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Destillasjon i høyt vakuum tilveiebringer etyl propa-1,2-dienylfosfinat av kokepunkt

47-50°C (6 x 10~<3> mbar); ^H-NMR (CDC13): S (ppm) = 7,21 (lH,d,d,J = 576 + 4 Hz, P-H), 5,43 (IH.t ,d,d,CH_), 5,10 (2H,d,CH2), 4,14 (2H,m,CH20C), 1,36 (3H,t,CH3).

En oppløsning av 41,25 g etyl propa-1,2-dienylfosfinat i

100 ml trietylortoacetat blir behandlet med 1 g bortrifluo-riddietyleterat. Etter 3 timer ved romtemperatur blir oppløsningen fortynnet med diklormetan og vasket med 1056 vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen blir tørket og flyktig materiale fjernet under redusert trykk. Destillasjon av resten i høyt vakuum tilveiebringer etyl (1,1-dietoksyetyl)propa-l,2-dienylfosfinat av kokepunkt

80-125°C (IO-<3> mbar) som en fargeløs olje. -^-H-NMR (CDC13): S (ppm) = 5,44 (lH,d,d,CH), 5,02 (2H,d,d,CH2), 4,22 (2H,m, CH20P), 3,65 (4H,m, 2 x CH20C), 1,53 (3H,d,J = 16 Hz, P-CH2), 1,33 (3H,t,CH3), 1,20 (6H,t, 2 x CH3), 1,30-1,05 (9H,t, 3 x CH3).

En oppløsning av 4,78 g 4-klorjodbenzen i 20 ml tørr dietyleter blir tilsatt til 0,486 g magnesiumberegniner under argon slik at metallet så vidt blir dekket med oppløsnings-midlet. Reaksjonen blir initiert med forsiktig oppvarming og gjenværende klorjodbenzeneteroppløsning blir tilsatt ved en slik hastighet at en forsiktig tilbakestrømning oppretthol-des. Etter at tilsetningen er fullført blir blandingen tilbakestrømmet i ytterligere 1 time. Den brune slørete oppløsningen blir deretter avkjølt til 0°C og sakte tilsatt til en suspensjon av 4,1 g kobber(l)bromid dimetylsulfidkompleks i tørr eter forkjølt til -45°C. Den resulterende orange/gule suspensjonen blir omrørt ved -45°C i 1-1,5 time før tilsetning av en avkjølt eteroppløsning på 4,97 g etyl (1,1-dietoksyetyl)propa-l,2-dienylfosfinat i løpet av 30 minutter med opprettholdelse av temperaturen ved mindre enn sammenlignet med -40°C. Den sennepsfargede suspensjonen blir omrørt i 2,5 timer ved -40°C etterfulgt av 1,5 time ved

-20°C. Til den lyserøde suspensjonen blir en mettet ammoniumkloridoppløsning tilsatt og sakte oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonen blir fordelt mellom diklormetan og vann. Den organiske fasen blir tørket og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å tilveiebringe en semi-fast rest som blir suspendert i eter og filtrert. Fjerning av eter og

kromatograf! av resten på silikagel tilveiebringer etyl 2-(4-klorfenyl)(1,1-dietoksyetyl)prop-l-enyl 1 fosfinat som en lysegul olje. ^-H-NMR (CDC13): S (ppm) = 7,40 (4H,m,PH), 5,53 (lh;d,CH), 5,35 (lH.d.CH), 4,06 (2E,q,CH20P), 3,90-3,60 (4H,m, 2 x CH20C), 3,06 (2H,d, J = 15 Hz, P-CH2), 1,55 (3H,d,J = 15 Hz, P-CH3).

En oppløsning av 14,42 g etyl (1,1-dietoksyetyl)-2-(4-klorfenyl )prop-l-enyl fosfinat i 50 ml vannfritt diklormetan inneholdende 10% absolutt etanol blir behandlet med 6,518 g trimetylklorsilan. Etter omrøring ved romtemperatur i 24 timer blir det flyktige materialet fjernet under redusert trykk. Kromatograf! av den resulterende oljen på silikagel tilveiebringer etyl 2-(4-klorfenyl)prop-l-enylfosfinat som en fargeløs olje; ^H-NME (CDC13): S (ppm) = 7,35 (4H,m,Ph), 7,05 (lH,d,t,J = 549 og 1,5 Hz, P-H), 5,56 (lH.d.CH), 5,30 (lH,d,CH), 4,20-3,97 (2H,q,CH20P ), 3,07 (2H,d,t,J = 17 + 15 Hz, P-CH2), 1,27 (3H,t,CH3).

En oppløsning av 1,68 g etyl 2-(4-klorfenyl)prop-l-enylfos-finat i 20 ml trietylortof ormat blir behandlet med 0,1 g borontrifluorid dietyleterat og den resulterende oppløsningen blir omrørt i 7 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir deretter behandlet med 20 ml 1056 vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og ekstrahert to ganger med diklormetan. Det organiske laget blir fjernet, tørket og konsentrert til en olje. Kromatograf! på silikagel tilveiebringer etyl 2-(4-klorfenyl)prop-l-enyl-(dietoksymetyl)fosfinat som en fargeløs olje. <1->H-NMR (CDCI3): S (ppm) = 7,38 (4H,m; PH), 5,51 (lH,d,CH), 4,62 (lH,d,CH-P), 4,05 (2H,q,CH20P ) , 3,88-3,56 (CH,m, 2 x CH20C), 2,07 (2H,d,d,CH2P), 1,28-1,14 (9H,m,

3 x CH3 ).

Omsetning av etyl 2-(4-klorfenyl)prop-l-enyl(dietoksymetyl)-fosfinat med tertiær butyl N-klor-N-jodkarbamat i nærvær av osmiumtetroksyd på en analog måte som beskrevet i eksempel 7 tilveiebringer etyl 3-(N-tert.-butoksykarbonylamino)-2-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-propyl(dietoksymetyl)fosfinat som en fargeløs olje; ^-E-NMR (CDC13): S (ppm) = 7,46-7,26 (4H,m,Ph), 5,66 + 5,22 (1H, utveksling med D20, OH), 5,07 (1E, utveksling med D20, NE), 4,52 (lE,d, CH-P), 4,18 (2E,m, CE20P), diastereomer A), 3,9-3,05 (8E, m, 2 x CH20C, CE2N, CE20P), 2.59-2,20 (2E, ABq, CH2P ), 1,37 (9E,s,tert.-butyl), 1,33-0,90 (9E,m, 3 x CE3).

Eksempel 9:

Preparering av 10.000 tabletter som hver inneholder 100 mg av aktiv ingrediens, for eksempel 3-amino-2-okso-propyl(n-butyl)fosfinsyre, kan bli fremstilt som følger:

Sammensetning:

Fremgangsmåte:

Pulvere ble sendt gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Deretter blir medikamentforbindelsen, laktose, magnesiumstea-rat og halvparten av stivelsen blandet i en egnet blander. Den andre halvdelen av stivelsen blir suspendert i 40 ml vann og suspensjonen blir tilsatt til den kokende oppløsningen av polyetylenglykdl i 150 ml vann. Den dannede pastaen blir tilsatt til pulveret som er granulert og om nødvendig, med en ytterligere mengde vann. Granulatet blir tørket over natten ved 35°C, brukket på en sikt med 1,2 mm åpninger og kompri-mert til tabletter med 12,8 mm diameter, øverst med strek.

Eksempel 10:

Preparering av 10.000 kapsler som hver inneholder 25 mg aktiv ingrediens, for eksempel 3-amino-2-okso-propyl(n-butyl)fosfinsyre, kan bli fremstilt som følger:

Sammensetning:

Fremgangsmåte:

Pulveret blir sendt gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Deretter blir medikamentforbindelsen plasert i en egnet blander og blandet med laktose helt til dette var homogent. Nr. 3 kapsler blir fylt med 200 mg ved anvendelse av en kapselfyl1ingsmaskin.

Eksempel 11:

På en måte analogt som beskrevet i eksemplene 9 og 10 ble

tabletter og kapsler omfattende som aktiv ingrediens 10 - 100 mg av en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, for eksempel som beskrevet i eksemplene 1 til 8.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med generell formel (I) hvori R-L og R^' er hydrogen, R2 er C1_C4-alkyl eller halogen-substituert fenyl og R2' er hydroksy eller R2 og R2' er sammen okso, og hvori R er C2-C7-alkyl, C3-C7-sykloalkyl-C1-C4-alkyl eller di-C1-C4-alkoks<y->C1-C4-alkyl, og saltene derav.karakterisert ved at a) i en forbindelse med generell formel II hvori R, R^, R^', R2 og R2' betyr det samme som ovenfor, Z er en beskyttet eller latent aminogruppe Zq og R4 er hydrogen eller en hydroksy-beskyttende gruppe R5, og hvori hydroksy R2' eller okso R2 + R2' kan være tilstede i en temporært beskyttet form, blir en hvilken som helst gruppe R5 erstattet med hydrogen og om ønskelig en hvilken som helst Zq gruppe blir omdannet til -NH2; eller b) i en forbindelse med generell formel III hvori Ri og R]/ har samme betydning som ovenfor og X er en gruppe som kan bli omdannet til en gruppe med formel -CEgNHg (Ia), gruppen X blir omdannet til en gruppe med formel Ia; og om ønskelig, kan et resulterende salt oppnådd i denne fremgangsmåten bli omdannet til den frie forbindelsen eller til et annet salt og, om ønskelig, kan en resulterende fri forbindelse bli omdannet til et salt for å tilfredsstille definisjonen ovenfor.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav l.for fremstilling av 3-amino-2-okso-propyl(n-butyl)fosfinsyre eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-amino-2-( 4-klorof enyl)-2-hydroksy-propyl(n-butyl )fosfonsyre eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-amino-2-okso-propyl(syklo-propylmetyl)fosfinsyre eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.