FI95263B - Menetelmä P-substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä P-substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95263B
FI95263B FI902749A FI902749A FI95263B FI 95263 B FI95263 B FI 95263B FI 902749 A FI902749 A FI 902749A FI 902749 A FI902749 A FI 902749A FI 95263 B FI95263 B FI 95263B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
lower alkyl
hydroxy
alkyl
amino
formula
Prior art date
Application number
FI902749A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI902749A0 (fi
FI95263C (fi
Inventor
Sprecher Georg Von
Stuart J Mickel
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI902749A0 publication Critical patent/FI902749A0/fi
Publication of FI95263B publication Critical patent/FI95263B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95263C publication Critical patent/FI95263C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/36—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

- 95263
Menetelmä P-substituoltujen propaani-fosfiinihappo-yhdis-teiden valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I O R« R2 ho. 11 1 1 ^P —C — C —CH2-NH2 (I)
R I I
Rl' R2· mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R-j^ on halogeeni, R! ’ on halogeeni tai vety ja R2 ja R2' merkitsevät vetyä tai Rj^ ja Rj^' merkitsevät vetyä, r2 merkitsee alifaattista tai aromaattista ryhmää ja R2' on hydroksi tai R2 ja R2' merkitsevät yhdessä oksoa ja jossa R merkitsee alifaattista, sykloalifaattista, syk-loalifaattis-alifaattista tai aralifaattista ryhmää, jossa on 2 tai useampi hiiliatomi tai, jos R! ja R^' merkitsevät vetyä, R2 merkitsee aromaattista ryhmää ja R2' on hydroksi, R merkitsee metyyliä. Edelleen keksinnön kohteena on menetelmä näitä yhdisteitä sisältävien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi.
Alifaattisia ryhmiä R ovat esimerkiksi alkyyliryhmät, jotka voi olla katkaistu yhdellä tai kahdella keskinäisesti etäisyydellä olevalla atomilla, joina ovat happi tai rikki, ja/tai substituoitu halogeenilla, hydroksilla, oksolla ja/tai mahdollisesti asyloidulla aminolla, kuten alkyyli, alkyyli, joka on mono-, di- tai polysubstituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, alkyyli, joka on substituoitu oksolla, alkyyli, joka on substituoitu mahdollisesti asyloidulla aminolla tai hydroksilla ja mahdollisesti asyloidulla aminolla, alkyyli, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella keskinäisesti etäisyydellä olevalla atomilla, joina ovat happi tai rikki, tai alkyyli, joka on katkaistu 2 95263 yhdellä tai kahdella keskinäisesti etäisyydellä olevalla atomilla, joina ovat happi tai rikki, ja substituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, alkenyyliryhmät, jotka voi olla mono-, di- tai polysubstituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, kuten alempialkenyyli tai alempialkenyyli, joka on substituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, tai alkynyyliryhmät, kuten alempialkynyyli.
Sykloalifaattisia ryhmiä R ovat esimerkiksi sykloalkyyli-ryhmät, jotka voi olla katkaistu yhdellä tai kahdella keskinäisesti etäisyydellä olevalla atomilla, joina ovat happi tai rikki, ja/tai substituoitu hydroksilla, kuten syk-loalkyyli, sykloalkyyli, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella keskinäisesti etäisyydellä olevalla atomilla, joina ovat happi tai rikki, tai sykloalkyyli, joka on substituoitu hydroksilla.
Sykloalifaattis-alifaattisia ryhmiä R ovat esimerkiksi sykloalkyyli-alempialkyyliryhmät, jotka voi olla katkaistu yhdellä tai kahdella keskinäisesti etäisyydellä olevalla atomilla, joina ovat happi tai rikki, ja/tai substituoitu hydroksilla ja/tai alempialkyylitiolla, kuten sykloalkyy-li-alempialkyyli, sykloalkyyli-alempialkyyli, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella keskinäisesti etäisyydellä olevalla atomilla, joina ovat happi tai rikki, tai sykloalkyyli-alempialkyyli, joka on substituoitu sykloalkyyli-osassa hydroksilla tai alempialkyylitiolla ja/tai alkylee-niosassa hydroksilla.
Aralifaattisia ryhmiä R ovat esimerkiksi fenyyli-alempial-kyyli- tai naftyyli-alempialkyyliryhmät, jotka voi olla substituoitu aryylirenkaassa halogeenilla, alempialkyylil-lä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä ja/tai alempialkyleeniosassa hydroksilla, kuten fenyyli-alempial-kyyli, fenyyli-(l-hydroksi)-alempialkyyli, naftyyli-alem-pialkyyli tai fenyyli-alempialkyyli, joka on substituoitu 11 3 - 95263 fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkok-silla ja/tai trifluorimetyylillä.
Aromaattisia ryhmiä R2 voivat olla karboksykliset tai he-terosykliset aromaattiset ryhmät, kuten fenyyli, naftyyli tai fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, tai pyridyyli.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä ryhmä R on sitoutunut P-atomiin hiiliatomin kautta.
Mahdollisesti asyloitu amino on esimerkiksi amino, alempi-alkanoyyliamino tai ftaali-imido.
Alkyyli, alkenyyli ja alkynyyli R voivat sisältää korkeintaan 14, etenkin 12 hiiliatomia ja ne merkitsevät alempi-alkyyliä, alempialkenyyliä tai alempialkynyyliä. Alkyyli R voi olla myös C8-C14-, esim. C8-C12-alkyyli-, kuten oktyy-li-, nonyyli-, dekyyli-, undekyyli- tai dodekyyliryhmä, esim. dekyyli- tai dodekyyliryhmä.
Alkyyli tai alkenyyli, joka on mono-, di- tai polysubsti-tuoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, merkitsee mono-tai dihydroksi-alempialkyyliä, hydroksi-alempialkenyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyliä, mono-, di-tai polyhalogeeni-alempialkenyyliä, mono-, di- tai polyha-logeeni-alempihydroksialkyyliä ja mono-, di- tai polyhalo-geeni-alempihydroksialkenyyliä.
Oksolla substituoitu alkyyli on esimerkiksi okso-alempial-kyyli.
Mahdollisesti asyloidulla aminolla substituoitu alkyyli on esimerkiksi amino-alempialkyyli, N-alempialkanoyyliamino-alempialkyyli tai ftaali-imido-alempialkyyli.
4 95263
Mahdollisesti asyloidulla aminolla ja hydroksilla substi-tuoitu alkyyli on esimerkiksi amino-alempihydroksialkyyli, N-alempialkanoyyliamino-alempihydroksialkyyli tai ftaali-imido-alempihydroksialkyyli.
Alkyyli, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella atomilla, joina ovat happi tai rikki, merkitsee alempialkoksi-alem-pialkyyliä, alempialkyylitio-alempialkyyliä, alempialkaa-nisulfinyyli-alempialkyyliä, alempialkaanisulfonyyli-alem-pialkyyliä, alempialkoksi-alempialkoksi-alempialkyyliä, di-alempialkoksi-alempialkyyliä, di-alempialkyylitio-alem-pialkyyliä tai alempialkoksi-alempialkyylitio-alempialkyy-liä.
Alkyyli, joka on katkaistu yhdellä tai kahdella atomilla, joina ovat happi tai rikki, ja substituoitu hydroksilla ja/tai halogeenilla, merkitsee alempialkoksi-(hydroksi)-alempialkyyliä tai alempialkoksi-(halogeeni)alempialkyy-liä.
Sykloalkyyli merkitsee Cg-Cg-sykloalkyyliä.
Sykloalkyyli, joka on substituoitu hydroksilla, merkitsee l-hydroksi-C3-Cg-sykloalkyyliä.
Sykloalkyyli ja sykloalkyyli-alempialkyylissä oleva sykloalkyyli, jotka on kummassakin tapauksessa katkaistu yhdellä tai kahdella atomilla, joina ovat happi tai rikki, merkitsevät oksa-Cg-Cg-sykloalkyyliä, tia-C3-C8-sykloalkyy-liä, dioksa-C3-Cg-sykloalkyyliä, ditia-C3-Cg-sykloalkyyliä tai oksatia-C3-Cg-sykloalkyyliä.
Sykloalkyyli-alempialkyyli, joka on substituoitu sykloal-kyyliosassa hydroksilla ja/tai alempialkyylitiolla ja/tai alkyleeniosassa hydroksilla, merkitsee alempialkyylitio-sykloalkyyli-alempialkyyliä, sykloalkyyli-(hydroksi)alem- 11 5 - 95263 pialkyyliä tai alempialkyylitiosykloalkyyli-(hydroksi)-alempialkyyliä.
Tässä käytetyillä yleisillä määritelmillä on tämän keksinnön puitteissa seuraavat merkitykset.
Yllä ja seuraavassa orgaanisten ryhmien ja vastaavasti yhdisteiden yhteydessä käytetty käsite "alempi" tarkoittaa, mikäli toisin ei ole erityisesti mainittu, sellaisia, joissa on korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia.
Alempialkyyli R merkitsee C2-C7-alkyyliä, esim. etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, sek-butyy-liä, tert-butyyliä, (2-metyyli)butyyliä, heksyyliä tai heptyyliä. Alempialkyyli, joka on muu kuin R, merkitsee esimerkiksi C^-C^-alkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä tai tert-butyyllä.
Alempialkenyyli merkitsee esimerkiksi C2-C7-alkenyyliä, etenkin C3-C5-alkenyyliä, jossa on kaksoissidos korkeammassa kuin α,β-asemassa, ja se on esim. 2-propenyyli (al-lyyli), but-3-en-l-yyli, (2-metyyli)prop-2-en-l-yyli (iso-butenyyli) tai (5-metyyli)but-2-en-l-yyli, mutta se voi sisältää kaksoissidoksen myös α,β-asemassa ja voi olla *' esimerkiksi vinyyli, prop-l-enyyli tai but-l-enyyli, tai se voi olla Cg- tai C7-alkenyyli-, kuten heksenyyli- tai heptenyyliryhmä.
Alempialkynyyli merkitsee esimerkiksi C2“C7-alkynyyliä, etenkin C3-C5-alkynyyliä, jossa on kolmoissidos korkeammassa kuin α,β-asemassa, ja se on esim. 2-propynyyli (pro-pargyyli), but-3-yn-l-yyli, but-2-yn-l-yyli tai pent-3-yn- 1-yyli.
C3-C8-sykloalkyylissä on etenkin 3-6 rengashiiliatomia ja se on siten C3-C6-sykloalkyyli, esim. syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli.
6 95263 C3-C8-sykloalkyyli-alempialkyylissä on etenkin 3-6 rengas- ja 1 - 4 ketjuhiiliatomia ja se on esimerkiksi C3-C6-sykloalkyyli-C1-C4-alkyyli, kuten syklopropyylimetyyli, syklobutyylimetyyli tai sykloheksyylimetyyli.
Mono- tai dihydroksi-alempialkyylissä on etenkin yksi hyd-roksiryhmistä α-asemassa ja se on esimerkiksi a-hydroksi-C2-C7-alkyyli, kuten a-hydroksi-C2-C4-alkyyli, esim. 1-hydroksietyyli, 2-(2-hydroksi)propyyli, 1-hydroksibutyyli, 2-(2-hydroksi)butyyli tai 1-(l-hydroksi-2-metyyli)propyy-li, tai a^-dihydroksi-C2-C7-alkyyli, kuten 1,2-dihydrok-si-prop-2-yyli, mutta se voi sisältää myös yhden yksittäisen hydroksiryhmän korkeammassa kuin α-asemassa ja merkitsee esimerkiksi β-, y- tai 6-hydroksi-C2-C7-alkyyliä, esim. 3-hydroksipropyyliä tai 2-, 3- tai 4-hydroksibutyy-liä.
Hydroksi-alempialkenyylissä on edullisesti hydroksiryhmä α-asemassa ja kaksoissidos korkeammassa kuin α,β-asemassa ja se on esimerkiksi vastaava a-hydroksi-C3-C5-alkenyyli, esim. l-hydroksibut-2-enyyli.
Mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyli on esimerkiksi mono-, di- tai trifluori-C2-C5-alkyyli, esim. 3,3,3-tri-fluoripropyyli, 4,4,4-trifluoributyyli, 1- tai 2-fluori-butyyli tai 1,1-difluoributyyli.
Mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkenyyli on esimerkiksi mono-, di- tai trifluori-C3-C5-alkenyyli, esim. 2-fluo-ribut-2-enyyli.
Mono-, di- tai polyhalogeeni-alempihydroksialkyyli ja mono-, di- tai polyhalogeeni-alempihydroksialkenyyli sisältävät edullisesti hydroksiryhmän α-asemassa ja halogeeni-atomin (-atomit) korkeammassa kuin α-asemassa ja ne merkitsevät esimerkiksi vastaava mono-, di- tai trifluori-a- li 7 95263 hydroksi-c2-C7-alkyyliä tai mono-, di- tai trifluori-C3-C7-alkenyyliä, esim. 2-fluori-l-hydroksibutyyliä, 2-fluo-ri-l-hydroksi-but2-en-l-yyliä tai 4,4,4-trifluori-l-hyd-roksibutyyliä.
Alempialkoksi-alempialkyylissä on etenkin korkeintaan 10 hiiliatomia ja se on esimerkiksi Cj-C^-alkoksi-Cj-C^-al-kyyli, kuten Cj-Cj-alkoksi-C^-Cj-alkyyli, esim. metoksime-tyyli, etoksimetyyli, 2-metoksietyyli, 2-etoksietyyli, 3-metoksipropyyli tai 1- tai 2-metoksibutyyli.
Alempialkoksi on esimerkiksi C^-C^-alkoksi, esim. metoksi, etoksi, isopropyylioksi, propyylioksi, butyylioksi, sek-butyylioksi tai tert-butyylioksi.
Alempialkoksi-alempialkoksi-alempialkyyli on esimerkiksi C1-C4-alkoksi-C2“C4-alkoksi-C1-C4-alkyyli, esim. 2-metok-sietoksimetyyli.
Alempialkyylitio-alempialkyylissä on etenkin korkeintaan 10 hiiliatomia ja se on esimerkiksi Cj-C^-alkyylitio-C^-C4-alkyyli, kuten C1-C3-alkyylitio-C1-C3-alkyyli, esim. metyylitiometyyli, etyylitiometyyli, 2-metyylitioetyyli, 2-etyylitioetyyli tai 3-metyylitiopropyyli.
" Alempialkaanisulfinyyli- ja alempialkaanisulfonyyli-alem- pialkyylissä on edullisesti korkeintaan 10 hiiliatomia ja se on esimerkiksi C^-C^-alkaanisulfinyyli- tai Cj^-^-al-kaanisulfonyyli-C1-C4-alkyyli, esim. etaanisulfinyylime-tyyli tai etaanisulfonyylimetyyli.
Di-alempialkoksi-alempialkyylissä on edullisesti kaikkiaan korkeintaan 15 hiiliatomia ja se on esimerkiksi di-Cj-C^-alkoksi-C1-C3-alkyyli, kuten di-C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkyy-li, esim. dimetoksimetyyli, dietoksimetyyli, dipropyyli-oksimetyyli, 1,1- tai 2,2-dietoksietyyli, di-isopropyyli- β 95263 oksimetyyli, di-n-butyylioksimetyyli tai 3,3-dimetoksipro-pyyli.
Di-alempialkyylitio-alempialkyylissä on edullisesti kaikkiaan korkeintaan 15 hiiliatomia ja se on esimerkiksi di-C1-C4-alkyylitio-C1-C4-alkyyli, kuten di-C^-C^alkyylitio-C^-Cj-alkyyli, esim. dimetyylitiometyyli, dietyylitiome-tyyli tai 1,1- tai 2,2-dimetyylitioetyyli.
Alempialkoksi-(hydroksi)alempialkyyli on esimerkiksi C^-C^-alkoksi-C1-C7-(hydroksi)alkyyli, esim. 2-(2-hydroksi-3-me-toksi)propyyli.
Alempialkoksi-(halogeeni)alempialkyyli on esimerkiksi C4-alkoksi-C1-C7-(halogeeni)alkyyli, esim. l-(2-fluori-l-metoksi)butyyli.
Okso-alempialkyylissä oksoryhmä on edullisesti korkeammassa kuin α-asemassa ja se on esimerkiksi okso-C2-C7-alkyy-li, etenkin okso-C3-C6-alkyyli, kuten 2-oksopropyyli, 2-tai 3-oksobutyyli tai 3-oksopentyyli.
Amino-alempialkyyli on esimerkiksi amino-C2-C7-alkyyli, etenkin amino-C3-C6-alkyyli, kuten 3-aminopropyyli tai 3-tai 4-aminobutyyli. Samoin N-alempialkanoyyliamino-alempi-alkyyli ja ftaali-imido-alempialkyyli merkitsevät esimerkiksi N-C2-C7-alkanoyyliamino- tai ftaali-imido-C2-C7-al-kyyliä, etenkin -C3-C6-alkyyliä, kuten 3-asetamidopropyy-liä, 3- tai 4-asetamidobutyyliä, 3-ftaali-imidopropyyliä tai 3- tai 4-ftaali-imidobutyyliä.
Amino-alempihydroksialkyyli on esimerkiksi amino-C3-C7-(hydroksi)alkyyli, kuten 3-amino-2-hydroksi-propyyli tai 4-amino-2-hydroksibutyyli. Samoin N-alempialkanoyyliamino-alempihydroksialkyyli ja ftaali-imido-alempihydroksialkyy-li merkitsevät esimerkiksi N-C2-C7-alkanoyyliamino- tai 11 9 95263 ftaali-imido-C2-C7-alkyyliä, etenkin -C3-C7-alkyyliä, kuten 3-asetamido- tai 3-ftaali-imido-2-hydroksi-propyyliä tai 4-ftaaliimido-2-hydroksibutyyliä.
Hydroksi-C3-Cg-sykloalkyyli on esimerkiksi l-hydroksi-C3-Cg-sykloalkyyli, esim. l-hydroksisyklobutyyli.
Okso- tai tia-C3-Cg-sykloalkyylissä on edullisesti 2-6 rengashiiliatomia ja se on esimerkiksi 2-oksasyklopropyyli (oksiranyyli), 2- tai 3-oksasyklobutyyli (oksetanyyli), 2-tai 3-tiasyklobutyyli (tietanyyli), 2- tai 3-oksasyklopen-tyyli (tetrahydrofuranyyli), 2- tai 3-tiasyklopentyyli (tiolanyyli) tai 2-oksasykloheksyyli (tetrahydropyranyy- li).
Dioksa-C3-Cg-sykloalkyylissä on edullisesti 3-5 rengashiiliatomia ja se sisältää kaksi happiatomia 1,3-asemassa toistensa suhteen ja merkitsee esim. 1,3-dioksolan-2-yyliä tai 1,3-dioksan-2-yyliä.
Ditia-C3-C8-sykloalkyylissä on edullisesti 3-5 rengashiiliatomia ja se sisältää kaksi rikkiatomia 1,3-asemassa toistensa suhteen ja merkitsee esim. 1,3-ditiolan-2-yyliä tai 1,3-ditioksan-2-yyliä. Oksatio-C3-Cg-sykloalkyyli on esimerkiksi 1,3-oksatiolan-2-yyli tai 1,3-oksatioksan-2-yyliä.
Cs-Cg-sykloalkyyli-thydroksijalempialkyylissä on edullisesti 3-6 rengas- ja 1 - 4 ketjuhiiliatomia ja on esimerkiksi syklo-C3-Cg-alkyyli-C1-C4-alkyyli, esim. 1-syklo-propyyli-l-hydroksimetyyli tai 1-hydroksi-l-syklobutyyli-metyyli. Alempialkyylitiosykloalkyyli-(hydroksi)alempial-kyyli on esimerkiksi 1-hydroksi-l-(2-metyylitiosyklopro-pyyli).
Halogeeni, , Rj' ja/tai aromaattisten ryhmien substi-. tuenttina R2, on edullisesti fluori, mutta se voi olla myös kloori, bromi tai jodi.
10 . 95263
Fenyyli- tai naftyyliryhmässä voi olla yksi tai useampi, edullisesti yksi tai kaksi edellä määriteltyä samanlaista tai erilaista substituenttia. Fenyyli- tai naftyyli-alem-pialkyyli on esim. bentsyyli, naft-2-yylimetyyli, l- tai 2-fenyylietyyli tai 2- tai 3-fenyylipropyyli, joista jokainen on mahdollisesti substituoitu edellä esitetyllä tavalla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat etenkin farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten vastaavia happojen kanssa muodostettuja additiosuoloja samoin kuin emästen kanssa muodostettuja suoloja. Sopivia happoja happoad-ditiosuolojen muodostamiseksi ovat esimerkiksi mineraali-hapot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki- tai fosfori-happo, tai orgaaniset hapot, kuten orgaaniset sulfoniha-pot, esimerkiksi bentseenisulfoni-, 4-tolueenisulfoni- tai metaanisulfonihappo, ja orgaaniset karboksyylihapot, kuten etikka-, maito-, palmitiini-, steariini-, omena-, maleii-ni-, fumaari-, viini-, askorbiini- tai sitruunahappo.
Emästen kanssa muodostettuja suoloja ovat esimerkiksi al-kalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai magnesiumsuolat, tai ammoniumsuolat, kuten sellaiset, jotka on muodostettu ammoniakin tai sopivien orgaanisten amiinien, esim. dietyyliamiinin, di-(2-hydroksietyyli)-amiinin tai tri-(2-hydroksietyyli)-amiinin kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa myös sisäisiä suoloja.
Riippuen asymmetristen hiiliatomien läsnäolosta tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla isomeerien seosten, etenkin rasemaattien muodossa tai puhtaiden isomeerien, etenkin optisten antipodien muodossa.
On todettu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne omaavat tehokkaan sitou- 11 - 95263 tumisen GABAg-reseptoreihin ja niiden on todettu toimivan antagonisteina tämän reseptorin suhteen. Mekaanisesti antagonismi GABAg-reseptoreissa voi lisätä nopeasti eksita-toristen aminohappotransmittereiden, s.o. glutamaatin ja aspartaatin vapautumista parantaen tällöin informaation käsittelyä aivoissa. Tämän kanssa yhtäpitävä on se havainto, että myöhäistä postsynaptista potentiaalia aivotursos-sa, joka johtuu GABAg-mekanismista, lyhennetään antagonisteilla, jotka mahdollistavat tällöin aivoimpulssisiirron nopeamman sekvenssin.
Toisaalta pitkäaikaisen käsittelyn antidepressiivisillä aineilla ja toistuvilla sähköiskuilla on todettu lisäävän GABAg-reseptorien määrää rotan aivokuoressa. Näiden resep-toriteorioiden mukaisesti pitkäaikaisen käsittelyn GABAg-antagonisteilla tulisi johtaa samaan vaikutukseen. Näistä ja muista syistä GABAg-antagonistit voivat siten toimia antidepressiivisinä aineina.
Tämän keksinnön mukaiset GABAg-antagonistit ovat vuorovaikutuksessa GABAg-reseptorissa IC50-arvojen lähtiessä arvosta n. 10-7 M (moolia/litra) rotan aivokuorimembraaneis-sa. Päinvastoin kuin GABAg-agonistit, kuten baklofen, ne eivät tehosta adenylaattisyklaasin stimulointia noradrenaliinilla rotan aivokuoren leikkeissä, mutta ne vastustavat • · baklofenin vaikutusta. Antagonismi baklofenia vastaan on osoitettu myös in vitro sähköfysiologisissa malleissa, kuten penisilliinillä indusoidussa "epileptisessä" aivotur-soleikepreparaatissa, jossa baklofen inhiboi 6 yM:n kon-sentraatiossa "epileptismäiset" pyramidaalisten solujen purkaukset. Keksinnön mukaiset yhdisteet vastustavat baklofenin vaikutuksia n. 10 - n. 100 yM:n konsentraatloissa.
In vivo antagonismi on osoitettu baklofenin ionoforeesilla rotan aivokuoressa ja antamalla systeemisesti antagonisteja 10 - 100 mg/kg:n annoksina. Rotarod-mallissa mitattuja baklofenin lihaksia relaksoivia vaikutuksia vastustetaan . n. 30 mg/kg:n i.p.-annoksissa.
12 . 95263
Antagonisteilla ei ole ainoastaan antagonistisia vaikutuksia baklofenin suhteen, vaan niillä on, teoreettisesti odotetusti (ks. yllä), myös omia vaikutuksia endogeenisen GABAn antagonisteina. Siten antagonistit ovat aktiivisia käyttäytymismalleissa, jotka ovat tunnettuja alalla antidepressiivisten, anksiolyyttisten ja/tai nootrooppisten ominaisuuksien osoittamiseksi. Kaavan I mukaisten yhdisteiden on todettu olevan aktiivisia peroraalisen käytön jälkeen Porsoltin mukaisessa uintitestissä, Geller-tes-tissä, "one trial, step-down" passiivisessa välttämis-testissä ("one trial" -modifikaatio "pretrial"- ja "post-trial" -tilanteissa, kaksikammio-testissä ja kompleksi-labyrintissä. Lisäksi reesusapinoiden tutkimuksissa havaittiin leikkisyyden, tutkimisen, sosiaalisen kanssakäymisen lisääntymistä ja pelokkuuden merkkien vähenemistä.
Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää noo-trooppisina, antidepressiivisinä ja anksiolyyttisinä aineina. Tietenkin niitä voidaan käyttää myös baklofen-anti-dootteina.
Keksinnön kohteena ovat I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa Rj on halogeeni, Rj^ on halogeeni tai vety ja R2 ja R2' merkitsevät vetyä tai Rj^ ja R^ merkitsevät vetyä, R2 on aromaattinen ryhmä ja R2' on hydroksi tai R2 ja R2' merkitsevät yhdessä oksoa tai joissa R merkitsee alifaattista, sykloalifaattista, sykloalifaattis-alifaat-tista tai aralifaattista ryhmää, jossa on 2 tai useampi hiiliatomi. Edelleen keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, niitä sisältävät farmaseuttiset aineet ja niiden käyttö lääkeaineina tai niiden valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa yhdisteissä Rj^ on halogeeni, Rj' on halogeeni tai vety ja R2 ja R2' merkitsevät vetyä tai R1 il 13 95263 ja R^ merkitsevät vetyä, R2 merkitsee alempialkyyliä, fe-nyyliä, fenyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai tri-fluorimetyylillä, tai pyridyyliä ja R2' on hydroksi tai R2 ja R2' merkitsevät yhdessä oksoa ja joissa R merkitsee alempialkyyliä, jossa on 2 tai useampi hiiliatomi, alempi-alkenyyliä, alempialkynyyliä, sykloalkyyli-, hydroksisyk-loalkyyli-, sykloalkyyli-alempialkyyli-, sykloalkyyli-(hydroksi)alempialkyyli- tai alempialkyylitiosykloalkyyli-(hydroksi)-alempialkyyliryhmää, jossa on 3 - 6 rengashii-liatomia, okso-alempialkyyliä, amino-alempialkyyliä, alem-pialkanoyyliamino-alempialkyyliä, ftaali-imido-alempial-kyyliä, mono- tai dihydroksi-alempialkyyliä, hydroksi-alempialkenyyliä, amino-(hydroksi)alempialkyyliä, alempi-alkanoyyliamino-(hydroksi)alempialkyyliä, ftaali-imido-(hydroksi)alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialke-nyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialke-nyyliä, aminoalempialkoksi-alempialkyyliä, alempialkyyli-tio-alempialkyyliä, alempialkaanisulfinyyli-alempialkyy-liä, alempialkaanisulfonyyli-alempialkyyliä, di-alempial-koksi-alempialkyyliä, di-alempialkyylitio-alempialkyyliä, alempialkoksi-(hydroksi)alempialkyyliä, alempialkoksi-(halogeeni )alempialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu fenyyli-osassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, naftyyli-alempialkyyliä, oksa-tai tiasykloalkyyliä, jossa on 2 - 6 rengashiillatomia, tai dioksa-, oksatia- tai ditiasykloalkyyliä, jossa on 3 -5 rengashiiliatomia, tai jos Rj^ ja Rj^1 merkitsee vetyä, R2 merkitsee fenyyliä, fenyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, tai pyridyyliä ja R2' on hydroksi, R merkitsee metyyliä.
95263
Keksinnön kohteena ovat etenkin esimerkiksi kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa yhdisteissä Rj on halogeeni, ' on halogeeni tai vety ja R2 ja R2' merkitsevät vetyä tai Rx ja R^' merkitsevät vetyä, R2 merkitsee fenyyliä tai fenyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorime-tyylillä, ja R2' on hydroksi tai R2 ja R2' merkitsevät yhdessä oksoa ja joissa R merkitsee alempialkyyliä, jossa on 2 tai useampi hiiliatomi, alempialkenyyliä, alempialkynyy-liä, sykloalkyyli-, hydroksisykloalkyyli-, sykloalkyyli-alempialkyyli-, sykloalkyyli-(hydroksi)alempialkyyli- tai alempialkyylitiosykloalkyyli-(hydroksi)-alempialkyyliryhmää, jossa on 3 - 6 rengashiiliatomia, okso-alempialkyyliä, amino-alempialkyyliä, alempialkanoyyliamino-alempialkyy-liä, ftaali-imido-alempialkyyliä, mono- tai dihydroksi-alempialkyyliä, hydroksi-alempialkenyyliä, amino-(hydroksi )alempialkyyliä, alempialkanoyyliamino-(hydroksi)alempialkyyliä, ftaali-imido-(hydroksi)alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyliä, mono-, di- tai poly-halogeeni-alempialkenyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkenyyliä, aminoalempialkoksi-alempial-kyyliä, alempialkyylitio-alempialkyyliä, alempialkaanisul-finyyli-alempialkyyliä, alempialkaanisulfonyyli-alempial-kyyliä, di-alempialkoksi-alempialkyyliä, di-alempialkyyli-tio-alempialkyyliä, alempialkoksi-(hydroksi)alempialkyyliä, alempialkoksi-(halogeeni)alempialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, naftyyli-alempialkyyliä, oksa- tai tiasykloalkyyliä, jossa on 2 - 6 rengashiiliatomia, tai dioksa-, oksatia- tai ditiasykloal-kyyliä, jossa on 3 - 5 rengashiiliatomia.
Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyt- 11 is - 95263 tävät suolat, joissa yhdisteissä Rx ja R3' merkitsevät fluoria ja R2 ja R2' merkitsevät vetyä tai Rj^ ja R^ merkitsevät vetyä, R2 on fenyyli, fenyyli, joka on substi-tuoitu halogeenilla, kuten fluorilla, C1-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, C1-C4-alkoksilla, kuten metoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, ja R2' on hydroksi tai R^ ja R]^' merkitsevät vetyä ja R2 ja R2' merkitsevät yhdessä ok-soa, ja joissa R merkitsee C2-C12-alkyyliä, kuten etyyliä, butyyliä, isobutyyliä, pentyyliä tai isopentyyliä, C2-C7-alkenyyliä, kuten but-3-enyyliä, C2-C7-alkynyyliä, kuten pent-3-ynyyliä, mono- tai dihydroksi-C2-C7-alkyyliä, kuten 2-(2-hydroksi)propyyliä, 2-(l,2-di-hydroksi)propyyliä, 2-(2-hydroksi)butyyliä tai 1-hydroksibutyyliä, okso-c3-C7-alkyyliä, kuten 3-oksobutyyliä, amino-C3-C6-alkyyliä, kuten 3-aminopropyyliä tai 4-aminobutyyliä, ftaali-imido-C3-C6-alkyyliä, kuten 3-ftaali-imidopropyyliä tai 4-ftaa-li-imidobutyyliä, tai ftaali-imido-C3-C7-(hydroksi)alkyy-liä, kuten 3-ftaali-imido-2-hydroksipropyyliä tai 4-ftaa-li-imido-2-hydroksi-butyyliä.
Etenkin edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa yhdisteissä Rj^ ja R^ merkitsevät fluoria ja R2 ja R2' merkitsevät vetyä tai R1 ja R3' merkitsevät vetyä ja R2 ja R2‘ merkitsevät yhdessä oksoa ja joissa R merkitsee C2-C7-alkyyliä, kuten etyyliä, butyyliä tai isobutyyliä, α-tyydyttynyttä C3-C7-alkenyyliä, kuten but-3-enyyliä, a-tyydyttynyttä C3-C7-alkynyyliä, kuten pent-3-ynyyliä, a-, β-, γ- tai 6-hydroksi-C2-C7-alkyyliä, kuten 2-(2-hydrok-si)propyyliä tai 1-hydroksibutyyliä, a,a-difluori-C2-C4-alkyyliä, kuten 1,1-difluoributyyliä, mono-, di- tai tri-fluori-a-hydroksi-C3-C7-alkyyliä, kuten l-hydroksi-4,4,4-trifluoributyyliä, α-tyydyttynyttä mono-, di- tai trihalo-geeni-a-hydroksi-C3-C7-alkenyyliä, kuten l-hydroksi-2-fluori-but-2-enyyliä, Cj-C^-alkoksi-C^-C^-alkyyliä, kuten 2-etoksietyyliä tai 3-metoksipropyyliä, di-C^-C^-alkoksi- 16 . 95263 C^-C^-alkyyliä, C3-Cg-sykloalkyyli-C1-C4-alkyyliä, kuten syklopropyylimetyyliä, a-hydroksi-C3-C6-sykloalkyyliä, kuten 1-hydroksisyklobutyyliä, tai C3-C6-sykloalkyyli-a-hyd-roksi-Cj-^-alkyyliä, kuten 1-syklopropyyli-l-hydroksime-tyyliä.
Samoin edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa ja 1 merkitsevät vetyä, R2 on fenyyli, fenyy-li, joka on substituoitu halogeenilla, kuten fluorilla, C^-C^-alkyylillä, kuten metyylillä, C^-C^-alkoksilla, kuten nietoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, ja R2' on hyd-roksi, ja joissa R merkitsee C1-C7-alkyyliä, kuten metyyliä tai n-, sek- tai iso-butyyliä.
Edellä määriteltyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisessa alaryhmässä R merkitsee etenkin C3-C4-alkyyliä, kuten propyyliä, isopropyyliä tai n-, sek- tai iso-butyyliä tai, mikäli sovellettavissa, vetyä tai metyyliä.
Aivan erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R on C^-C-j-alkyyli, kuten n-, sek- tai iso-butyyli ja joissa Rl ja Ri' merkitsevät fluoria ja R2 ja R2' merkitsevät vetyä täi Ri ja Ri' merkitsevät vetyä ja R2 ja R2‘ merkitse-·' vät yhdessä oksoa.
Edullisimpia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R on C3-C7-alkyyli ja joissa Ri ja Ri' merkitsevät fluoria ja R2 ja R2' merkitsevät vetyä tai Ri ja Ri' merkitsevät vetyä ja R2 ja r2' merkitsevät yhdessä oksoa.
Keksinnön kohteena ovat etenkin esimerkeissä esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Il 17 95263
Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitä, että
a) kaavan II
O R1 R2
R40. Il I I
^P —c — c —ch2-z (II)
R^ l I
R,’ R2’ mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R, Rj_, Rj' , R2 ja R2* on edellä esitetyt merkitykset, Z merkitsee suojattua tai latenttia aminoryhmää z0 ja R4 merkitsee vetyä tai hydroksisuojaryhmää Rg, ja jossa amino tähteen R osana ja/tai hydroksi R2' tai okso R2 + R2' voivat olla läsnä tilapäisesti suojatussa muodossa, korvataan ryhmä R5 tai Rg vedyllä ja/tai muunnetaan ryhmä ZQ ryhmäksi -NH2, tai
b) kaavan III
O R.
HO. Il I
r>-C-CH2-X (III) R,’ mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä Ri ja R^' on edellä esitetyt merkitykset ja X on ryhmä, joka voidaan muuntaa kaavan -CH2-NH2 (Ia) mukaiseksi ryhmäksi, muunnetaan ryhmä X kaavan Ia mukaiseksi ryhmäksi, tai
c) pelkistetään kaavan IV
O R. fu HO^II I1 |Z
Rt/p —c C —CH2-NH2 (IV)
Rr R2' mukainen yhdiste, jossa R' voi merkitä alempialkenyyliä, alempialkadienyyliä tai alempialkynyyliä kaavan I mukai- ιβ 95263 sen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on alempialkyyli, tai fenyyliä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on sykloheksyyli, ja haluttaessa tässä menetelmässä saatava suola voidaan muuntaa vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu vapaa yhdiste muunnetaan suolaksi yllä olevan määritelmän mukaisesti ja/tai haluttaessa erotetaan isomeerien saatu seos yksittäisiksi isomeereiksi.
Suojattuja hydroksiryhmiä, kuten ryhmät -OR5, jotka ovat läsnä suojatussa muodossa kaavan II mukaisissa lähtöaineissa, ovat esimerkiksi eetteröidyt hydroksiryhmät, kuten hydroksiryhmät, jotka on eetteröity alifaattisella, syklo-alifaattisella tai aralifaattisella alkoholilla, esim. alempialkanolilla, sykloalkanolilla tai fenyyli- tai dife-nyyli-alempialkanolilla, tai hydroksiryhmät, jotka on eetteröity alifaattisella silanolilla, esim. tri-alempialkyy-lisilanolilla. Ryhminä R50- ovat etenkin edullisia alem-pialkoksi, esim. C1-C4-alkoksi, mono- tai difenyylialempi-alkoksi, esim. 1-fenyyli- tai l^-difenyyli-C^-C^-alkoksi ja tri-alempialkyylisilyylioksi, esim. tri-C^-C^-alkyyli-, kuten trimetyylisilyylioksi. Välillisesti suojattuja hyd-roksiryhmiä R2' ovat edullisesti hydroksiryhmät, jotka on eetteröity alifaattisella silanolilla, kuten edellä esi-. tettiin.
Suojattuja aminoryhmiä Zg samoin kuin välillisesti suojattuja aminoryhmiä tähteen R osana kaavan II mukaisissa lähtöaineissa ovat esimerkiksi asyyliaminoryhmät, kuten alem-pialkanoyyliamino, esim. asetyyliamino, tai ftaali-imido, alempialkoksikarbonyyliamino, joka on substituoimaton tai substituoitu fenyylillä, esim. bentsyylioksikarbonyyliami-no- tai tert-butoksikarbonyyliamino-ryhmät, tai 1-aryyli-metyyliamino-ryhmät, esim. bentsyyliamino, tai 1-fenyyli-alempialkyyliamino, silyloidut aminoryhmät, kuten tri-alempialkyylisilyyliamino tai etenkin bis-(tri-alempial- 11 19 95263 kyylisilyyli)amino, esim. bis-trimetyylisilyyliamino.
Latentti aminoryhmä ZQ voi olla esim. nitro tai atsido.
Välillisesti suojattu oksoryhmä R2 + R2' on edullisesti ketalisoitu tai tioketalisoitu oksoryhmä, kuten tämän jälkeen esitetään.
Edullisia kaavan II mukaisia yhdisteitä ovat kaavan Ha O R2 R5O. 11 11 5 ^p —C — C —CH2-NH2 (Ha) R^ I I Rt’ R2 mukaiset yhdisteet, joissa R2 merkitsee hydroksi-suoja-ryhmää, esimerkiksi (^-(^-alkyyliä tai Cj-C^-alkyyliä, joka on substituoitu alempialkanoyylioksilla tai yhdellä tai kahdella mahdollisesti substituoidulla fenyyliryhmällä, kuten l-C2-C7-alkanoyylioksi-C1-C4-alkyyliä, esim. piva-loyylioksimetyyliä, tai 1-fenyyli- tai 1»l-difenyyli-C^-C4-alkyyliä, esim. bentsyyliä, tai kaavan Hb O R, R2
R5o. Il I I
^ P — C — C — CH2- Z0 (Hb)
R 1 I
Ri' R2* mukaiset yhdisteet, joissa R5 merkitsee hydroksi-suoja-ryhmää, esimerkiksi C1-C4-alkyyliä tai C1-C4-alkyyliä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella mahdollisesti substituoidulla fenyyliryhmällä, kuten 1-fenyyli- tai 1,1-difenyyli-C1-C4-alkyyliä, esim. bentsyyliä, tai silyyli-ryhmää, kuten tri-C^-C^-alkyylisilyyliä, esim. trimetyyli-silyyliä, ja tähteellä Z0 on edellä esitetty merkitys ja merkitsee esimerkiksi C^-Cy-alkanoyyliaminoa, esim. ase-tyyliamidoa, ftaali-imidoa tai bis-silyyliaminoa, kuten bisttri-C^-C^-alkyylisilyylijaminoa, esim. bis(trimetyyli-silyyli)aminoa, tai kaavan Ile 20 95263 O R, R2 R5O.ll II ....
^P —C — C — CH2- Zq (Ile)
n I I
R,' R2" mukaiset yhdisteet, joissa R5 merkitsee hydroksisuojaryh-mää, esimerkiksi C1-C4-alkyyliä, C1-C4-alkyyliä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella mahdollisesti substi-tuoidulla fenyyliryhmällä, kuten 1-fenyyli- tai 1,1-dife-nyyli-C1-C4-alkyyliä, esim. bentsyyliä, tai silyyliryhmää, kuten tri-C1-C4-alkyylisilyyliä, esim. trimetyylisilyyliä ja R2" merkitsee silyloitua hydroksiryhmää, kuten trime-tyylisilyylioksia ja joissa kaavoissa Ha, Hb ja Ile tähteillä R, Rj_, Ri', R2 ja R2‘ on edellä esitetyt merkitykset, mikäli toisin ei ole mainittu.
Suojaryhmän R5 korvaaminen kaavan II, Ha, Hb tai Ile mukaisissa yhdisteissä vedyllä voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla emäksisellä tai happamalla aineella, kuten alkalimetallihydroksidilla, esim. natriumhydroksidillä tai litiumhydroksidlla, alkalimetallihalidilla, etenkin bromi-dilla tai jodidilla, kuten litiumbromidilla tai natriumjo-didilla, tiourealla, alkalimetallitiofenolaatilla, kuten natriumtiofenolaatilla, tai protoni- tai Lewis-hapolla, kuten mineraalihapolla, esim. kloorivetyhapolla tai tri-alempialkyyli-halosilaanilla, esim. trimetyylikloori-si-laanilla. Korvausreaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimen läsnäollessa ja tarvittaessa jäähdyttäen tai kuumentaen, suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä.
Kun R5 merkitsee C1-C4-alkyyliä, joka on substituoitu l-asemassa yhdellä tai kahdella fenyyliryhmällä, esim. kun Rg on bentsyyli, tällaisen ryhmän korvaaminen kaavan II,
Ha tai Hb mukaisissa yhdisteissä vedyllä voidaan suorittaa hydraamalla metallisen hydrauskatalysaattorin läsnäollessa tai jollakin muulla sopivalla menetelmällä.
11 21 95263
Vaihtoehtoisesti suojaryhmän, esim. silyyli- tai esim. al-kyyliryhmän R5 korvaus kaavan II, Ha, Hb tai Ile mukaisissa yhdisteissä vedyllä voidaan suorittaa käsittelemällä hapolla hydrolyyttisissä olosuhteissa, etenkin mineraali-hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloorivetyha-polla, jota käytetään laimeassa tai väkevässä vesipitoisessa muodossa, tai käsittelemällä orgaanisella silyyliha-lidilla, kuten trimetyylisilyylijodidilla tai -bromidilla ja hydrolysoimalla tämän jälkeen tarvittaessa. Reaktio suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, esim. kuumentaen reaktioseosta palautusjäähdyttäen ja tarvittaessa käyttämällä orgaanista laimenninta, suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä. Suojaryhmän R5 korvauksen tyyppi riippuu esim. substituentista R, joka on läsnä kaavan II mukaisessa yhdisteessä ja jonka on säilyttävä muunnettaessa kaavan II mukainen yhdiste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Tämä korvaus voidaan suorittaa esim. havainnollistavien esimerkkien mukaisesti.
Suojattu aminoryhmä tai latentit aminoryhmät ZQ kaavan II,
Hb tai Ile mukaisissa yhdisteissä voidaan muuntaa vapaaksi aminoksi tunnettujen menetelmien mukaisesti, jotka valitaan aminoksi muunnettavan suojatun tai latentin amino-ryhmän ominaisuuksien mukaisesti, kuten solvolyyttisillä tai hydrausmenetelmillä, esimerkiksi hydrolyysillä hapon tai emäksen läsnäollessa, asidolyysillä, esim. käsittelemällä trifluorietikkahapolla, käsittelemällä hydratsiinil-la tai hydraamalla metallisen hydrauskatalysaattorin läsnäollessa tai jollakin muulla sopivalla menetelmällä.
Ryhmistä riippuen korvaus- ja muuntoreaktiot voidaan suorittaa missä tahansa järjestyksessä tai samanaikaisesti sinänsä hyvin tunnetuilla menetelmillä.
On edullista muuntaa kaikki suojaryhmät, jolloin R5 tai tähteen R2' hydroksisuojaryhmät muunnetaan vedyksi ja Zg 22 - 95263 muunnetaan ryhmäksi -NH2 yhdessä ainoassa vaiheessa käsittelemällä hapolla, edullisesti halogeenivetyhapolla, etenkin kloorivetyhapolla hydrolyyttisissä olosuhteissa.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa eri menetelmillä, esimerkiksi myöhemmin määriteltävässä kaavassa V esiintyvän ryhmän X luonteen mukaisesti esim. siten, että kaavan V
R5°^p-H <v> R ^
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R ja R5 on edellä esitetyt merkitykset ja joka voidaan valmistaa saattamalla kaavan R-PHal2 (Va, Hai = halogeeni) mukainen yhdiste reagoimaan alkoholin R5OH kanssa tri-alempialkyyliamiinin läsnäollessa tai vielä edullisemmin saattamalla vesipitoinen hypofosfonihapoke reagoimaan kaavan CJCj-^-alkyyli)(0R5)3 (Vb) mukaisen ortoesterin kanssa, jolloin viimeksi mainitussa tapauksessa saadaan yhdiste V, jossa R on CtC^-C^-alkyyli)(OR5)2, saatetaan reagoimaan emäksisen katalysaattorin tai vapaita radikaaleja muodostavien aineiden läsnäollessa kaavan VI
Rj H
>=< (VI)
R,· X
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteillä Rj_ ja R^1 on edellä esitetyt merkitykset ja X on ryhmä, joka voidaan muuntaa ryhmäksi -CH2Z, jossa tähteellä Z on edellä esitetty merkitys, jolloin saadaan kaavan VII
11 23 95263 O R,
Rs0. Il I
R^p —c —cH2-X (VII)
Rr mukainen yhdiste, jossa tähteillä , Rj', R5, R ja X on edellä esitetyt merkitykset, ja muunnetaan sitten ryhmä X ryhmäksi -CH2Z.
Ryhmä X on ensisijassa syano, mutta se voi merkitä myös karbamoyyliä, kaavan -CH2Zq (Vila) mukaista ryhmää, jossa tähteellä ZQ on edellä esitetty merkitys, tai X on kaavan -CH=Y mukainen ryhmä, jossa -C=Y merkitsee mahdollisesti funktionaalisesti muunnettua karbonyyliryhmää, kuten vastaavaa ketaali- tai tioketaaliryhmää mukaanlukien vastaava syklinen ryhmä.
Ryhmän X muunto kaavan -CH2-NH2 mukaiseksi ryhmäksi suoritetaan menetelmämuunnelmaa b) vastaavalla tavalla. Haluttaessa ryhmä voidaan suojata tämän jälkeen uudelleen sinänsä tunnetuilla menetelmillä kaavan -CH2-Zq mukaiseksi ryhmäksi, jossa tähteellä Zq on edellä esitetty merkitys.
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa edellä esitettyjen menetelmien mukaises- • · ti. Erityisinä esimerkkeinä kaavan V mukaisista yhdisteistä mainittakoon isopropyyli(etyyli)fosfoniitti, isopropyy-li-(n-propyyli)-fosfoniitti, isobutyyli-(n-butyyli)fosfoniitti, isobutyyli-(isopropyyli)-fosfoniitti, isobutyyli-(isobutyyli)fosfoniitti ja isobutyyli-(sek-butyyli)-fosfoniitti.
Samoin kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.
24 95263
Vaihtoehtoisesti kaavan VIII
RS°^P —O— Si(R7)3 (VnI)
R
mukainen yhdiste, jossa Rg on C1-C4-alkyyli tai Cj-C^-al-kyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella fenyyli-tähteellä tai lisäryhmä -Si(R7)3, jolloin jokainen R7 merkitsee muista riippumatta C^Cg-alkyyliä, etenkin C^-C2-alkyyliä, etenkin metyyliä, ja ryhmät R5 ja R7 ovat samanlaisia tai erilaisia, voidaan saattaa reagoimaan kaavojen IXa, IXb tai VI
R, R2
Hal — C — C — CH2- Z o (IXa)
I I
fv ^2 Η207— C/R2 (IXb) "ch2-z0 1
R, H
>=< (VI)
R,· X
mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa tähteillä R]_, R2', R2, R2'/ Zq ja X on edellä esitetyt merkitykset, jolloin X on ensisijassa syano tai kaavan -CH=Y mukainen ryhmä ja Hai merkitsee halogeenia, kuten jodia, bromia tai
II
25 95263 klooria. Reaktio kaavan IXb mukaisen epoksidin kanssa suoritetaan edullisesti miedon Lewis-hapon, kuten vedettömän sinkkikloridin läsnäollessa, kun taas reaktiot kaavan IXa tai VI mukaisen halidin kanssa suoritetaan edullisesti Ar-busovin menetelmän olosuhteissa, esim. huoneen lämpötilan - korotetun lämpötilan, esim. 160eC:n välillä olevissa lämpötiloissa poistamalla samalla reaktiossa muodostunut trialkyylisilyylihalidi.
Kaavan Hb mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan X
O Ri R2 r5o. n 1 I
U^p-C — C-CH2-Z0 (X) H I 1
Rl’ R2
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R±, R1', R2, R2' ja ZQ on edellä esitetyt merkitykset ja RgO merkitsee suojattua, esim. esteröityä hydroksia, reagoimaan silylointiaineen, kuten heksa-alempialkyylisilatsaanin tai tri-alempialkyy-li-halosilaanin, esim. heksametyylidisilatsaanin tai tri-metyylikloorisilaanin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XI
R, R2
Rs'0^ I I
^P —C — C —CH2-Zo (XI) R5O^ Il R,· R2· mukainen yhdiste, jossa R5' merkitsee ryhmää R5 ja on tri-alempialkyylisilyyli, esim. trimetyylisilyyli, ja Zg merkitsee bis(tri-alempialkyylisilyyli)aminoa, kuten bis(trimetyylisilyyli ) aminoa .
Kaavan X tai XI mukainen välituote saatetaan sitten reagoimaan yhdisteen kanssa, joka pystyy muuntamaan 26 95263 R5'CL o - -ryhmän Rs°v. Il -ryhmäksi, r5'0 r>- joissa tähteellä R on edellä esitetty merkitys, jolloin saadaan kaavan Hb mukainen yhdiste, jossa tähteellä Rg on edellä esitetty merkitys. Siten kaavan X mukainen välituote voidaan saattaa reagoimaan emäksisen kondensaatioai-neen, kuten tri-alempialkyyliamiinin, esim. N-etyyli-N,N-di-isopropyyliamiinin läsnäollessa vastaavan halidin, esim. kaavan R-Hal (XII, Hai = halogeeni) mukaisen alempi-alkyylihalidin kanssa edullisesti emäksisissä olosuhteissa, tai yhdisteiden Hb valmistamiseksi, joissa R merkitsee alifaattista, sykloalifaattis-alifaattista tai arali-faattista hiilivetyryhmää, jossa on vähintään 2 hiili-atomia jokaisessa alifaattisessa osassa, se voidaan saattaa reagoimaan terminaalisesti tyydyttymättömän alifaatti-sen, sykloalifaattis-alifaattisen tai aralifaattisen hiilivedyn kanssa, jossa on terminaalinen kaksoissidos hiili-atomin, jonka kautta R on sitoutunut P-atomiin, ja viereisen hiiliatomin välillä, tai yhdisteiden Hb valmistamiseksi, joissa hiiliatomi, jonka kautta R on sitoutunut P-atomiin, on α-substituoitu yhdellä hydroksiryhmällä, se voidaan saattaa reagoimaan vastaavan alifaattisen, syklo-alifaattisen, sykloalifaattis-alifaattisen tai aralifaattisen aldehydin tai ketonin kanssa, joka vastaa, mikäli funktionaalinen aldehydi- tai ketoniryhmä on korvattu yhdellä vapaalla valenssilla ja yhdellä hydroksiryhmällä, ryhmää R halutussa välituotteessa Hb.
Kaavan X mukaiset lähtöaineet voidaan saada lähtemällä kaavan XIII tai XIV
it 27 . 95263
O R, R2 R50. Il I I
/P —c — C —CH2-Z0 (XIII) Q 1 1 R,’ R2· O R.
HO H I
^P —C —CHp-X (XIV) Q 1 1
Rr mukaisesta yhdisteestä, jossa Q on α,α-di-alempialkoksi-alempialkyyliryhmä ja tähteillä Rj_, R-^', R2, R2', x Ja zo on edellä esitetyt merkitykset, jolloin vastaavat suoja-ryhmät R5 ja ZQ tai vastaavasti R5 ja X säilyvät, kun kaavan XIII tai XIV mukainen yhdiste käsitellään proottisella vedettömällä väliaineella.
Esimerkkeinä tällaisista proottisista vedettömistä väliaineista mainittakoon vedetön kloorivetykaasu, tai vedetön väliaine voidaan tuottaa orgaanisesta yhdisteestä, jossa on yksi tai useampi Si-Cl-sidos, yhdessä aineen, esim. al-kanolin kanssa, joka pystyy lohkaisemaan Si-Cl-sidoksen, vedettömän proottisen väliaineen tuottamiseksi in situ.
Edullisia vedettömiä proottisia väliaineita ovat siten trimetyylisilyylikloridi dikloorimetaani/etanolissa tai teknisessä kloroformissa, joka sisältää etanolia.
Ryhmän Q kaavana on edullisesti -C(Rg)-C(ORg)(OR10) (XV), jossa Rg merkitsee alempialkyyliä ja Rg ja R10 merkitsevät toisistaan riippumatta alempialkyyliä tai yhdessä alempi-alkyleeniä.
Tämä menetelmä kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi suoritetaan edullisesti -80* - 100*C:n, etenkin 0e -50eC:n lämpötilassa.
28 95263
Vaikkakin lähtöaineiden, s.o. lähtöaineen XII tai XIV suhteelliset moolisuhteet orgaaniseen silyylikloridiin nähden voivat vaihdella laajalla alalla, on edullista käyttää moolisuhteina 1-2 mooliekvivalenttia viimeksi mainittua lähtöaineen XII tai Xiv mooliekvivalenttia kohden.
Kaavan Hb mukaiset yhdisteet, joissa Rj ja R^ merkitsevät vetyä, R2 merkitsee hydroksia ja R2' merkitsee vetyä tai R2 ja R2' merkitsevät yhdessä oksoa, voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan XV
Rs0j P-CH3 (XV) R·
mukainen yhdiste kaavan XV
Rs°\l e e P-CH2 m (XV’) R’
mukaisen suolan muodossa, jossa tähteellä R5 on edellä esitetty merkitys ja R' merkitsee alifaattista, sykloali-faattista tai sykloalifaattis-alifaattista hiilivetyryh-mää, ja M on alkalimetalli, maa-alkalimetalli tai siirty-mämetalli, etenkin litium, natrium tai kalium, kalsium, sinkki tai tina, reagoimaan kaavan XVI O
„ Il R5d_C —CH2Zo (XVI) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R5(g merkitsee hydroksi-suojaryhmää, kuten on esitetty kaavan Hb yhteydessä tähteelle R5, halogeenia, kuten klooria tai bromia, tai vetyä ja tähteellä Zq on edellä esitetty merkitys, jolloin saadaan kaavan Hb mukainen yhdiste, jossa R5 on 1*5,3, R on R', R1 ja R^' merkitsevät vetyä, R2 on hydroksi ja R2' merkitsee vetyä tai R2 ja R2' merkitsevät yhdessä oksoa.
11 29 95263
Kaavan Ile mukaiset välituotteet, joissa R^ ja merkitsevät vetyä, R2 merkitsee aromaattista ryhmää ja R2' merkitsee silyloitua hydroksiryhmää, valmistetaan edullisesti uudella menetelmällä saattamalla kaavan XVII mukainen hy-pofosfonihapoke reagoimaan kaavan XVIII mukaisen propar-gyylialkoholin kanssa
O
H —P —H (XVII) ja HO-CH2C==CH (XVIII)
OH
aralifaattisessa hiilivetyliuottimessa, kuten tolueenissa, jolloin saadaan kaavan XIX
O
H2c = C = CH- P — H (XIX)
OH
mukainen yhdiste, joka saatettaessa ensin reagoimaan kaavan Hal-COORg (XX) mukaisen halomuurahaishappoalemialkyy-liesterin kanssa, jossa kaavassa Hai merkitsee halogeenia ja R merkitsee alempialkyyliä, kuten etyylikloroformiaatin kanssa, tri-alempialkyyliamiinin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa, ja sitten ortoetikkahappo-tri-alempialkyyli-esterin, kuten trietyyli-ortoasetaatin kanssa Lewis-hapon, kuten booritrifluoridin läsnäollessa 0“ - 30eC:ssa tuottaa kaavan XXI
OH3C
u C I ,,OR5 2 -P-< rxxn *ch i sor5 (XXI) or5 5 mukaisen yhdisteen.
Kaavan XXI mukainen yhdiste saatetaan sitten reagoimaan kaavan R2-M (XXII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa M mer- 30 95263 kitsee metalliryhmää, kuten halogeenimagnesiumryhmää, esimerkiksi jodimagnesiumryhmää, ja kupari-I-bromidi/dimetyy-lisulfidi-kompleksin kanssa, edullisesti dimetyylisulfi-di/dietyylieetterissä -10e - -30eC:ssa, jolloin saadaan kaavan χχιιι D OH3C V* Il l/>Rs X ,P-c' (XXIII)
Hzc" "CH^ 0RS
mukainen yhdiste.
P-suojaryhmä poistetaan, kuten edellä esitettiin, edullisesti trimetyylisilyylikloridin vaikutuksessa dikloorime-taanin ja etanolin n. 9:1-seoksessa ja saatetaan tämän jälkeen reagoimaan eristämättä butyylilitiumin kanssa tet-rahydrofuraanissa -60* - -80eC:ssa ja yhdisteen R-Hal (XXIV) kanssa, jossa tähteellä R on edellä esitetyt merkitykset ja Hai merkitsee halogeeniatomia, jolloin saadaan kaavan XXV
r 0
72 II
i ,P —R (XXV)
h c* ^CHI
h2c or5 - ♦ mukainen yhdiste.
Tuote, joka saadaan tertiaarisen butyyliuretaanin ja ter-tiaarisen butyylioksikloridin reaktiosta natriumhydroksi-din läsnäollessa alempialkanolissa, saatetaan sitten reagoimaan kaavan XXV mukaisen välituotteen kanssa osmiumtet-roksidin ja hopeanitraatin läsnäollessa asetonitriilin, veden ja tertiaarisen butanolin seoksessa, jolloin muodostuu kaavan Ile mukainen yhdiste, jossa tähteillä R5, Rx,
Rl', r2 r2' on esitetyt merkitykset. Tämä välituote 3i 95263 voidaan muuntaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, esimerkiksi saattamalla reagoimaan trimetyylisilyyli-halidin, kuten trimetyylisilyylibromidin kanssa dikloori-metaanissa ja sitten käsittelemällä vesipitoisella metano-lilla ja tämän jälkeen propyleenioksidilla etanolissa.
Menetelmämuunnelman a) eräässä edullisessa suoritusmuodossa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan Ha O Rt Rj
RsO. Il I I
> —C — C — CH2- NHp (Ila)
R^ l I
Rl’ R2* mukainen yhdiste, jossa r5 merkitsee alempialkyyliä ja tähteillä R, Rj_, Ri', R2 ja R2' on edellä esitetyt merkitykset, alistetaan emäksiseen tai happamaan hydrolyysiin tai käsitellään tri-alempialkyyli-halogeenisilaanilla.
Kaavan III mukaisissa menetelmämuunnelman b) lähtöaineissa X on ensisijassa syano, mutta se voi merkitä myös karba-moyyliä, kaavan -CH2Zq (Vila) mukaista ryhmää, jossa tähteellä Zq on edellä esitetty merkitys, tai X on kaavan -CH=Y mukainen ryhmä, jossa -C=Y on mahdollisesti funktio-naalisesti muunnettu karbonyyliryhmä, kuten vastaava ke-taali- tai tioketaaliryhmä mukaanlukien vastaava syklinen ryhmä.
Kun kaavan III mukaisessa yhdisteessä X on aktivointiryhmä Xa, kuten syano tai -CH=0, silloin voidaan käyttää joko emäksistä katalysaattoria tai vapaita radikaaleja muodostavaa katalysaattoria. Kuitenkin, kun X on esim. kaavan -CH2zo mukainen tähde, tarvitaan vapaita radikaaleja muodostavia katalysaattoreita.
Ensimmäisessä vaiheessa käytetty emäksinen katalysaattori voi olla esim. alkalimetalli-C1-C4-alkoksidi, esimerkiksi 32 95263 natrium- tai kalium-C1-C4-alkoksidi/ etenkin natriummetok-sidi, natriumetoksidi tai kalium-tert-butoksidi, alkali-tai maa-alkalimetallifluoridi, kuten kaliumfluoridi tai cesiumfluoridi, tai alkalimetallihydridi, kuten natrium-hydridi. Reaktio voidaan suorittaa lisäämällä liuotinta tai ilman sitä. Jos liuotinta lisätään, tämä on edullisesti alkoholi, etenkin C1-C4-alkanoli, joka vastaa emäksisenä katalysaattorina käytettyä alkoksidia. Reaktiolämpötila voi olla OeC:n - lisätyn liuottimen kiehumispisteen välisellä alueella.
vapaita radikaaleja muodostavia aineita ovat esimerkiksi yhdisteet, jotka ovat muunnettavissa vapaiksi radikaaleiksi ionisoimalla tai ultraviolettisäteilytyksellä, edullisesti peroksiyhdisteet, kuten epäorgaaniset peroksiyhdis-teet, esim. vetyperoksidi tai ammoniumpersulfaatti, tai orgaaniset peroksidit, esim. bentsoyyliperoksidi tai tert-butyyli-peroksidi, tai orgaaniset atsoyhdisteet, esim. atso-bis-isobutyronitriili. Vapaita radikaaleja muodostavia aineita vaativat reaktiot voidaan suorittaa mahdollisesti liuottimen läsnäollessa ja tarvittaessa jäähdyttäen tai kuumentaen, suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä.
Ryhmän X muunto ryhmäksi -CH2-NH2 suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti. Syano ja karbamoyyli muunnetaan aminometyyliksi pelkistämällä, syano esimerkiksi hydraa-malla sopivan katalysaattorin, esim. Raney-nikkelin ja liuottimen, kuten etanolin läsnäollessa, joka voi sisältää edullisesti ammoniakkia, ja karbamoyyli esimerkiksi käsittelemällä sopivalla hydridipelkistysaineella, kuten boraa-nilla tetrahydrofuraanissa.
Ryhmän -CH=Y muunto, jossa Y on happi, kaavan -CH2-NH2 mukaiseksi ryhmäksi suoritetaan tunnettujen pelkistävien aminointimenetelmien avulla, esim. käsittelemällä natrium- I) 33 95263 syanoboorihydridillä ammoniumasetaatin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa ja jäähdyttäen, esim. n. 0*C:ssa.
Nämä reaktiot suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti ilman liuotinta tai liuottimen läsnäollessa, joka voi toimia myös tarvittaessa reagenssina, jäähdyttäen tai kuumentaen suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla, kuten edellä on esitetty kaavan VII mukaisten välituotteiden valmistamiseksi. Esimerkiksi kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R2' merkitsevät vetyä ja tähteillä R, R1# R^ ja X on edellä esitetyt merkitykset, voidaan saada esim. saattamalla emäksisen katalysaattorin tai vapaita radikaaleja muodostavien aineiden läsnäollessa kaavan V
O
R5C1 Il >-H (V)
R
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R ja R5 on edellä esitetyt merkitykset, reagoimaan kaavan VI
Rt H
(VI)
R,’ X
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteillä Rj_, Rj^ ja X on edellä esitetyt merkitykset, ja poistamalla tämän jälkeen O-suojaryhmä R5 esimerkiksi edellä menetelmämuunnelman a) yhteydessä esitetyllä tavalla, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste.
Eräässä tämän menetelmän muunnelmassa, joka sopii kaavan . III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa tähteel- 34 95263 la R on esitetty merkitys, ja Rj^' merkitsevät vetyä,
R2a merkitsee alifaattista, sykloalifaattista, sykloali-faattis-alifaattista tai aromaattista hiilivetyryhmää ja X merkitsee karbamoyyliä, kaavan V mukainen yhdiste O-suoja-taan, esimerkiksi trimetyylisilyylikloridilla ja saatetaan sitten reagoimaan vastaavan, kaavan XXVI
O p H2</— c' % (XXVI) XCOO(^c
mukaisen epoksidin kanssa, jossa R5c merkitsee alempial-kyyliä, jolloin muodostuu kaavan XXVII
0 R2a
Il I
R — P — CHp— C — COOR (XXVII)
I I
OR5 OH
mukainen yhdiste, joka saatetaan sitten reagoimaan ammo niakin kanssa alempialkanolissa, kuten etanolissa, alkali-metallisyanidin, kuten natriumsyanidin läsnäollessa. Tämän jälkeen ryhmä R5 lohkaistaan, jolloin saadaan vastaava kaavan III mukainen yhdiste, jossa Rx ja ' merkitsevät vetyä, R2 on ryhmä R2a, ^2' on hydroksi ja X merkitsee karbamoyyliä.
Vaihtoehtoisesti kaavan Vili R5°^P —O —Si(R7)3 (VI1I)
R
mukainen yhdiste, jossa R5 merkitsee C1-C4-alkyyliä tai C^-C^-alkyyliä, joka on substituitu yhdellä tai kahdella fenyylitähteellä, tai lisäryhmää -Si(R7)3, jolloin jokainen Ry merkitsee itsenäisesti C^-Cg-alkyyliä, etenkin C1-C2-alkyyliä, erityisesti metyyliä, ja ryhmät R5 ja R7
II
« 95263 ovat samanlaisia tai erilaisia, voidaan saattaa reagoimaan kaavojen XXVIIIa, XXVIIIb
R, R2 I I
Hal — C — C — X (XXVIIIa)
Ri‘ FV
H2ACRi (XXVIIIb,
X
tai
R, H
>={ (VI)
R,' X
mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa Rj_, 1*2' R21 ja X on edellä esitetyt merkitykset, jolloin X on ensisijassa syano tai kaavan -CH=Y mukainen ryhmä ja Hai merkitsee halogeenia, kuten jodia, bromia tai klooria.
Reaktio kaavan XXVIIIb mukaisen epoksidin kanssa suoritetaan edullisesti miedon Lewis-hapon, kuten vedettömän sinkkikloridin läsnäollessa, kun taas reaktio kaavan XXVIIIa mukaisten halidien kanssa suoritetaan edullisesti Arbusovin menetelmän olosuhteissa, esim. huoneen lämpötilan ja korotetun lämpötilan, esim. 160*C:n välillä olevassa reaktiolämpötilassa poistamalla samalla reaktiossa muodostunut trialkyylisilyylihalidi.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden pelkistys menetelmämuun-nelman c) mukaisesti voidaan suorittaa sopivalla pelkis-tysaineella, kuten vedyllä katalysaattorin läsnäollessa, aryylin pelkistämiseksi esim. Raney-nikkelin tai Nishimu-ra-katalysaattorin läsnäollessa ja alifaattisten moninker- 36 95263 täisten sidosten pelkistämiseksi esim. palladium-hiilen läsnäollessa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa jollakin tässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi esitetyllä menetelmällä lähtemällä lähtöaineista, joissa on vastaava tyydyttymätön substituentti R' substituentin R sijasta. Edelleen kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös lähtemällä vastaavasta R'-dikloorifosfii-nista saattamalla se reagoimaan alempialkanolin, kuten etanolin, ja tri-alempialkyyliamiinin, kuten trietyylia-miinin kanssa, saattamalla sitten saatu R'-fosfonihapoke-esteri reagoimaan kaavan VI
R, H
>=< (V)
Rt' X
mukaisen yhdisteen kanssa ja muuntamalla ryhmä X vastaavaksi ryhmäksi -CH2-NH2.
Vaihtoehtoisesti kaavan XXIX
B5°>-0-Si(R7), <XXIX>
R
mukainen yhdiste, jossa Rs on C^-C^-alkyyli tai C^-C^-al-kyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella fenyyli-tähteellä, tai lisäryhmä -Si(R7>3, jolloin jokainen R? on itsenäisesti C^-Cg-alkyyli, edullisesti C1-C2-alkyyli, etenkin metyyli, ja ryhmät R5 ja R7 ovat samanlaisia tai erilaisia, voidaan saattaa reagoimaan kaavojen IXa, ixb tai VI
II
37 95263 R, R2
Hal — C — C — CH2- Zq (IXa)
Ri‘ «2 hA:R2 αχ»*) ch2- z0 tai
Rt H
>=< (VI)
R,' X
mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa tähteillä Rlf Rjl 1 , R2, R2'/ zo ja x on e^ellä esitetyt merkitykset, jolloin X on ensisijassa syano tai kaavan -CH=Y mukainen ryhmä ja Hai merkitsee halogeenia, kuten jodia, bromia tai klooria. Reaktio kaavan IXb mukaisen epoksidin kanssa suoritetaan edullisesti miedon Lewis-hapon, kuten vedettömän sinkkikloridin läsnäollessa, kun taas reaktiot kaavan IXa tai VI mukaisten halidien kanssa suoritetaan edullisesti Arbusovin menetelmän olosuhteissa, esim. huoneen lämpötilan - korotetun lämpötilan, esim. 160*C:n välillä olevissa reaktiolämpötiloissa poistamalla samalla reaktiossa muodostunut trialkyylisilyylihalidi.
Kummassakin menetelmässä aminoryhmä vapautetaan suojatusta aminoryhmästä Zq ja, mikäli läsnä, hydroksiryhmä vapautetaan suojatusta hydroksiryhmästä vastaavan, kaavan IV mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Kaikki yllä mainitut reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti, ilman laimentimia tai laimentimien, etenkin 38 95263 sellaisten läsnäollessa, jotka ovat inerttejä reagenssien suhteen ja näiden liuottimia, katalysaattoreiden, konden-saatio- tai vast, mainittujen muiden aineiden läsnäollessa tai ilman niitä ja/tai inerteissä atmosfääreissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, edullisesti käytettyjen liuottimien kiehumispisteen lähellä ja atmosfäärisessä tai superatmosfääri-sessä paineessa.
Keksinnön menetelmän mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa toisiinsa.
Siten kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on substituoitu hydroksilla, ja/tai R2' merkitsee hydroksia, voidaan muuntaa vastaaviksi hydroksi-vapaiksi yhdisteiksi, esimerkiksi saattamalla reagoimaan tiokarbonyylidi-imidatsolin kanssa ja käsittelemällä saatava imidatsolyylitiouretaani radi-kaali-initiaattorin, kuten atsoisobutyronitriilin läsnäollessa tri-C1-C7-alkyylistannaatilla, esim. (C4Hg)3SnH:lla, esimerkiksi bentseenissä 60 - 80°C:ssa.
Samoin ryhmässä R läsnä olevat kaksois- ja/tai kolmoissi-dokset voidaan pelkistää yksinkertaisiksi sidoksiksi, kol-moissidokset myös kaksoissidoksiksi vastaavien kaavan I mukaisten vähemmän tyydyttymättömien yhdisteiden tuottamiseksi.
Keksintö käsittää edelleen näiden menetelmien muunnelmat, joissa jossakin vaiheessa saatava välituote käytetään lähtöaineena ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai joissa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai joissa reaktiokomponentit käytetään niiden suolojen tai optisesti puhtaiden antipodien muodossa. Haluttaessa yllä esitetyt menetelmät suoritetaan suojaamalla ensin sopivasti mahdollisesti häiritsevät reaktiiviset funktionaaliset ryhmät, esim. tässä esitetyllä tavalla.
39 95263
Edullisesti edellä esitetyissä reaktioissa tulisi käyttää sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat edellä edullisiksi esitettyihin yhdisteisiin.
Keksintö koskee myös uusia lähtöaineita, etenkin niitä, jotka johtavat edullisiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, ja menetelmiä niiden valmistamiseksi.
Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta uudet yhdisteet voivat olla jonkin mahdollisen isomeerin muodossa, esimerkiksi diastereomeereinä, optisina isomeereinä (anti-podeina), rasemaatteina tai niiden seoksina.
Jos saadaan yllä esitettyjen yhdisteiden tai välituotteiden diastereomeerisiä seoksia, nämä voidaan erottaa yksittäisiksi raseemisiksi tai optisesti aktiivisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. jakotislaa-malla, kiteyttämällä tai kromatografoimalla.
Kaavan I mukaiset raseemiset tuotteet tai emäksiset välituotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi esimerkiksi erottamalla niiden diastereomeeriset suolat, esim. ja-kokiteyttämällä niiden d- tai l-(tartraatti, dibentsoyyli-tartraatti, mandelaatti tai kamferisulfonaatti)suolat.
Edullisesti eristetään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisempi antipodi.
Edelleen keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaassa (Zwitterion-) muodossa, tai niiden suolana. Esimerkiksi saatava vapaa yhdiste voidaan muuntaa vastaavaksi happoad-ditiosuolaksi, edullisesti käyttämällä farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa tai anioninvaihtovalmistetta, tai emässuolaksi käsittelemällä vapaat yhdisteet emäksillä tai sopivilla kationinvaihtotekniikoilla, tai saatavat suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi yhdisteiksi, esimer- 40 95263 kiksi happoadditiosuolat käyttämällä vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammoniumhydroksidia, tai jotakin emäksistä suolaa, esim. alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia, tai kationinvaihtovalmistetta ja emässuolat käsittelemällä sopivilla happamilla reagensseilla. Näitä tai muita suoloja, esimerkiksi pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen yhdisteiden puhdistuksessa. Yhdisteet muunnetaan tällöin ensin suoloiksi. Johtuen vapaiden yhdisteiden ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta viitattaessa yhdisteeseen tarkoitetaan myös vastaavaa suolaa, edellyttäen, että se on mahdollista tai sopivaa vallitsevissa olosuhteissa, ja käsite "suolat" käsittää haluttaessa myös vapaat yhdisteet, milloin se on sopivaa merkityksen tai tarkoituksen mukaisesti.
Yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita kiteytykseen käytettyjä liuottimia.
Tämä keksintö koskee myös keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, etenkin farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, joilla on selektiivinen GABAB-antagonistinen aktiivisuus ja joita voidaan käyttää esim. tajunnan ja muistin sairauksien, mielen depressiivisten tilojen ja pelkotilojen hoitamiseksi.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen samoin kuin parenteraaliseen käyttöön nisäkkäille, mukaanlukien ihmiselle, sairauksien hoitamiseksi, jotka reagoivat GABAB-reseptorisalpaukseen, kuten yllä on esitetty, jolloin ne sisältävät vaikuttavan GABAg-reseptoria salpaavan määrän keksinnön mukaista yhdistettä yksinään tai yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoai-neen kanssa.
Il 4i 95263
Keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä lisätään farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka sisältävät vaikuttavan määrän niitä yhdessä tai sekoitettuna joko en-teraaliseen tai parenteraaliseeen käyttöön sopivien täyteaineiden tai kantoaineiden kanssa.
Etenkin edullisia ovat tabletit ja gelatiinikapselit, jotka käsittävät aktiivisen aineosan yhdessä a) laimentimien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin, b) voiteluaineiden, esim. piidioksidin, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kalsiumsuolojen ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa. Tabletit voivat sisältää myös c) sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelystahnaa, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksi-metyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, haluttaessa d) hajotusaineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, al-giinihappoa tai sen natriumsuolaa, tai kuohuseoksia, ja/tai e) absorbentteja, väriaineita, makuaineita ja ma-keuttimia. Injektoitavat koostumukset ovat edullisesti isotonisia vesiliuoksia tai -suspensioita ja suppositoriot valmistetaan edullisesti rasvaemulsioista tai -suspensioista. Koostumukset voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää adjuvantteja, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, liukoiseksi tekeviä " aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Lisäksi koostumukset voivat sisältää muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Koostumukset valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, granulointi- tai vast, päällystysmenetelmien avulla ja ne sisältävät n. 0,1 - 75 %, etenkin n. l - 50 % aktiivista aineosaa.
Tämän keksinnön kohteena on myös keksinnön mukaisten yhdisteiden, joilla on GABAg-antagonistisia ominaisuuksia, ja näitä yhdisteitä sisältävien farmaseuttisten koostumusten käyttö nisäkkäiden sairauksien hoitamiseksi, jotka « 95263 reagoivat selektiiviseen GABAg-reseptorisalpaukseen, etenkin tajunnan ja muistin ja myös depressioiden ja pelkotilojen hoitamiseksi.
Samoin keksintö koskee edullisesti menetelmää nootrooppis-ten sairauksien hoitamiseksi nisäkkäissä käyttämällä vaikuttava määrä keksinnön mukaista yhdistettä, edullisesti yllä esitettyjen farmaseuttisten koostumusten muodossa.
Annettava aktiivisen yhdisteen annostus riippuu lämminverisen eläimen (nisäkkään) lajista, painosta, iästä ja yksilöllisestä tilasta ja antotavasta.
N. 50 - 70 kg painavan nisäkkään yksikköannostus voi sisältää n. 10 - 500 mg aktiivista aineosaa.
Seuraavat esimerkiksi havainnollistavat tätä keksintöä edelleen eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa sitä. Lämpötilat on esitetty celsius-asteina. Mikäli toisin ei ole mainittu, kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, edullisesti n. 2-13 kPa:ssa. Lopputuotteiden, välituotteiden ja lähtöaineiden rakenne on vahvistettu analyyttisillä menetelmillä, esim. mikroanalyysillä ja spektroskooppisilla ominaisuuksilla (esim. MS, IR, NMR).
Kaavan I mukaisia yhdisteitä kutsutaan tämän jälkeen 3-amino-l-Rj-l-Rj^' -2-R2-2-R2' -propyyli (R) -fosf iinihapoiksi.
Esimerkki 1: Liuos, jossa on 0,642 g etyyli-3-(N-tert-bu-toksikarbonyyliamino)-2-okso-propyyli(n-butyyli)fosfinaat-tia 10 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, käsitellään inertissä atmosfäärissä, 1,53 g:11a trimetyylibromisilaa-nia. Sekoitetaan 7 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihtuva aine poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan vaaleankeltainen öljy. Tämä öljy liuotetaan metanoliin, joka sisältää 1 % vettä, ja kirkasta vaaleankeltaista liuosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin « 95263 poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 3-amino-2-okso-pro-pyyli(n-butyyli)fosfiinihappohydrobromidi, sp. 135 -138*C. Suspendoidaan etanoliin ja käsitellään propyleeni-oksidilla, jolloin saadaan 3-amino-2-okso-propyyli-(n-bu-tyyli)fosfiinihappo, sp. 128 - 130*.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti
Suspensio, jossa on 8,0 g natriumhydridiä (55%:nen dispersio öljyssä) 35 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, käsitellään inertissä atmosfäärissä 35 ml:11a vedetöntä tetra-hydrofuraaniliuosta, joka sisältää 25 g etyyli-n-butyy-lifosfinaattia. Muodostunutta suspensiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sitten lisätään tipoitta in 32 ml metyylijodidia. Sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään varovasti 10 ml vettä ja sitten 200 ml dikloorimetaania. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljy. Kugelrohr-tislaus 90*:ssa ja 10”1 mbaarissa tuottaa etyy-li-n-butyyli-(metyyli)fosfinaatin.
Liuos, jossa on 5,82 g litium-di-isopropyyliamidia 30 mlissa vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytetään -78*:seen inertissä atmosfäärissä. Jatkuvasti sekoittaen -78*:ssa lisätään liuos, jossa on 9,84 g etyyli-n-butyyli-(metyyli)fosfinaattia 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, 15 minuutin kuluessa inertin atmosfäärin positiivisessa paineessa kanyylin kautta. Muodostunutta vaaleankeltaista liuosta sekoitetaan tunnin ajan -78*:ssa ja sitten lisätään 5 minuutin kuluessa kanyylin kautta esijäähdytet-ty (-78°) liuos, jossa on 1,89 g N-tert-butoksikarbonyyli-glysiini-metyyliesteriä 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Ohutkerroskromatografia osoittaa täydellisen reaktion n. 10 minuutin kuluttua. -78e:ssa lisätään 4,0 g jää-etikkaa ja seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan.
« 95263
Reaktioseos laimennetaan dikloorimetaanilla ja pestään vedellä. Kuivatus magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poisto tyhjössä tuottaa vaaleankeltaisen öljyn. Ylimääräisen lähtöaineen poisto tislaamalla ja muodostuneen keltaisen öljyn kromatografia piihappogeelillä tuottaa etyyli- 3-(N-tert-butoksikarbonyyllamlno)-2-okso-propyyli(n-butyy-li)fosfinaatin värittömänä viskoosina öljynä.
Esimerkki 2: Liuos, jossa on 1,2 g etyyli-3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli(n-butyyli)fosfinaatti-hydrokloridia 5 ml:ssa etanolia, käsitellään 0,24 g:11a natriumhydroksidia, joka on liuotettu 3 ml:aan vettä.
Liuos kuumennetaan 60*:seen 20 tunnin ajaksi. Tämän jälkeen liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja pestään 2 kertaa kulloinkin 50 ml:11a dikloorimetaania ja kerran 50 ml:11a dietyylieetteriä. Vesifaasi haihdutetaan kuiviin. Jäännös suspendoidaan n-propanoliin, kuumennetaan 80°:seen 10 minuutin ajaksi ja suodatetaan, n-propanoli poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan valkoinen kiintoaine. Kromatografia käänteisfaasipiihappogeelillä ja kuivatus tyhjössä 80e:ssa tuottaa natrium-3-amino-2-(4-kloorifenyy-li)-2-hydroksi-propyyli(n-butyyli)fosfinaatin, sp. 215 -215,5°. 1H-NMR-spektri (D20): δ = 7,4 ppm (4H, s), 2,91 ppm (2H, ABq), 2,22 ppm (2H, ABq, d), 1,37 - 1,0 ppm (6H, m), 0,75 ppm (3H, t).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 19,6 g metyyli-2-(4-kloorifenyyli)ak-rylaattia 200 ml:ssa kuivaa kloroformia, lisätään inertis-sä atmosfäärissä 47,06 g 55%:ista m-klooriperbentsoehappoa ja saatua liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan. Seos jäähdytetään sitten ja kiintoaine poistetaan suodattamalla. Suodoksen haihdutus tyhjössä ja jäännöksen kromatografia piihappogeelillä tuottaa metyyli-2-(4-kloorifenyyli)-2,3-epoksi-propionaatin värittömänä öljynä.
45 95263
Liuos, jossa on 4,5 g etyyli-n-butyylifosfinaattia vedettömässä tetrahydrofuraanissa, joka sisältää 3,79 g tri-etyyliamiinia, käsitellään inertin kaasun atmosfäärissä vedettömällä tetrahydrofuraaniliuoksella, joka sisältää 4,07 g trimetyylikloorisilaania. Valkoinen sakka muodostuu välittömästi ja muodostunutta suspensiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa inertin kaasun atmosfäärissä 24 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan sitten inertin kaasun atmosfäärissä ja suodos konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan samea öljy, joka käsitellään sitten 2,58 g:11a metyy-li-2-(4-kloorifenyli)-2,3-epoksi-propionaattia ja 0,5 g:11a vedetöntä sinkkikloridia. Syntyy eksoterminen reaktio. Eksotermian päättymisen jälkeen kirkas liuos kuumennetaan hitaasti 70*:seen ja sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä 6 tunnin ajan, minkä jälkeen kromatografinen analyysi osoittaa, että reaktio on päättynyt. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan dikloorimetaa-nilla ja pestään vedellä. Orgaanisen kerroksen kuivatus vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja liuottimen poisto tyhjössä tuottaa öljyn. Ylimääräinen lähtöaine poistetaan Kugelrohr-tislauksella suurtyhjössä ja vaaleankeltainen jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä, jolloin saadaan metyyli-2-(4-kloorifenyyli)-2-trimetyylisilyylioksi- 3-(O-etyyli-P-n-butyyli-fosfinyyli)-propionaatti viskoosina värittömänä öljynä.
Liuokseen, jossa on 9,16 g metyyli-2-(4-kloorifenyyli)-2-trimetyylisilyylioksi-3-(O-etyyli-P-n-butyyli-fosfinyyli)-propionaattia 70 mlrssa absoluuttista etanolia, lisätään 0,103 g natriumsyanidia ja sitten 20 g nestemäistä ammoniakkia. Saatu seosta kuumennetaan autoklaavissa 20 tunnin ajan 50°:ssa ja 12 baarissa. Ammoniakki poistetaan vesi-pumpputyhjössä ja etanoli poistetaan kiertohaihduttimella, jolloin saadaan vaaleanruskea öljy. Kromatografia piihappogeelillä tuottaa 2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-3-(0-etyyli-P-n-butyylifosfinyyli)-propioniamidin öljyisenä « 95263 kiintoaineena, jolla on huonosti määriteltävä sulamispiste n. I00e:ssa.
Liuosta, jossa on 1,04 g 2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-3-(O-etyyli-P-n-butyylifosfinyyli)-propioniamidia 10 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania, kuumennetaan palautusjääh-dyttäen ja käsitellään 0,69 g:11a boraani/dimetyylisulfi-di-kompleksia 15 minuutin ajan keräämällä samalla vapautunut dimetyylisulfidi tislaamalla. Kuumentamista palautus-jäähdyttäen jatketaan 4 tunnin ajan ja sitten reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja käsitellään 0,85 g:11a absoluuttista metanolia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan ja sitten jäähdytetään 0e:seen ja lisätään 1,19 ml kloorivedyn 2,0 m-liuosta absoluuttisessa eetterissä. Liuotin poistetaan sitten tyhjössä, jolloin saadaan etyyli-3-amino-2-(4-kloorifenyyli)- 2-hydroksi-propyyli(n-butyyli)fosfinaatti-hydrokloridi hygroskooppisena, lasimaisena valkoisena kiintoaineena.
Esimerkki 3: Liuos, jossa on 5,0 g 2-syano-l-fluori-ete-nyyli(n-butyyli)fosfiinihappoa ja 10 ml nestemäistä ammoniakkia 150 ml:ssa absoluuttista etanolia, käsitellään 0,75 g:11a 5%:sta rodium-hiiltä. Suspensiota ravistellaan vedyn atmosfäärissä (20 baaria) 20°:ssa, kunnes ohutker-roskromatografia osoittaa reaktion päättyneen. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiintoaine. Kiteytys etanoli/ase-tonista tuottaa 3-amino-l-fluori-propyyli(n-butyyli)-fosfiinihapon.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 24 g natriumhydridiä (55%:nen dispersio öljyssä) pestään heksaanilla ja suspendoidaan 100 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania inertissä atmosfäärissä. Lisätään tipoit-tain liuos, jossa on 104,4 g etyylidietoksimetyylifosfi-
II
« 95263 naattia 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, pitämällä lämpötila 20°:ssa. Reaktio on eksoterminen ja siinä kehittyy kaasua. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 1,5 tunnin ajan ja sitten lisätään 209,7 g n-butyylibromi-dia 20°:ssa. Lopuksi suspensiota sekoitetaan 2,5 tunnin ajan, jäähdytetään jää/vesihauteessa ja lisätään varovasti vettä. Seos konsentroidaan tyhjössä ja jäännös jaetaan di-kloorimetaanin ja veden välillä. Orgaanisen kerroksen kuivattaminen natriumsulfaatin päällä ja liuottimen poisto tuottaa värittömän öljyn. Tislaus suurtyhjössä tuottaa etyyli-dietoksimetyyli(n-butyyli)fosfinaatin, kp. 71,5 -74* (10-3 mbaaria).
109 g etyyli-dietoksimetyyli(n-butyyli)fosfinaattia liuotetaan 160 ml:aan 4,0 m vesipitoista kloorivetyhappoa.
Kirkasta liuosta lämmitetään palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja pestään dietyylieetterillä. Vesipitoisen kerroksen haihduttaminen tutotaa n-butyylifosfonihapokkeen öljynä. Tämä öljy kuivatetaan suurtyhjössä. Mallinäyte saadaan pesemällä eetteriuutteet heksaanilla ja sitten vedellä ja haihduttamalla vesipitoinen kerros.
Suspensiota, jossa on 12,2 g n-butyylifosfonihapoketta 50 ml:ssa heksametyylidisilatsaania, kuumennetaan palautus-jäähdyttäen inertissä atmosfäärissä 24 tunnin ajan. Ylimääräinen heksametyylidisilatsaani poistetaan tislaamalla atmosfäärisessä paineessa. Jäännökseen lisätään 4,45 g 3,3-difluori-akrylonitriiliä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan ja sitten sitä kuumennetaan 50e:ssa 2 tunnin ajan. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sitten seos laimennetaan dikloorimetaanilla ja pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2-syano-l-fluori-etenyyli(n-butyyli)fosfiinihappo öljynä, joka voidaan käyttää ilman lisäpuhdistusta.
4θ 95263
Esimerkki 4: Liuos, jossa on 1,0 g etyyli-3-(N-tert-butok-sikarbonyyliamino)-2-okso-propyyli(sykloheksyylimetyyli)-fosfinaattia 15 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, käsitellään inertissä atmosfäärissä huoneen lämpötilassa 2,1 g:11a trimetyylibromisilaania. Sekoitetaan 7 tunnin ajan ja sitten haihtuvat aineosat poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaaleankeltainen öljy. Tämä öljy liuotetaan metanoliin, joka sisältää 1 % vettä, ja kirkasta vaaleankeltaista liuosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 3-amino-2-okso-propyyli(sykloheksyylimetyyli ) fosfiinihappo-hydrobromidi, sp. 180 - 182®. Suspen-doidaan etanoliin ja käsitellään propyleenioksidilla, jolloin saadaan 3-amino-2-okso-propyyli(sykloheksyylimetyyli )fosfiinihappo, 1H-NMR (D20): δ (ppm) = 4,15 (2H, s, CH2N), 3,10 (2H, d, J = 15 Hz, CH2-P), 1,80 (2H, m, P-CH2), 1,73 - 1,52 (5H, m, 2 x CH2 + CH), 1,34 - 0,95 (6H, m, 3 x CH2).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Suspensio, jossa on 16,5 g natriumhydridiä (80%:nen öljyssä) 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, käsitellään inertissä atmosfäärissä 20°:ssa 100 ml:lla vedetöntä tet-rahydrofuraaniliuosta, jossa on 104,4 g etyyli-(dietoksi-metyyli)fosfinaattia, sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylitä 25e:tta. Lisäyksen päätyttyä saatua suspensiota sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämä suspensio käsitellään sitten 85,5 g:11a bentsyylibromidia ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään sitten jää/vesi-hauteessa ja sitten lisätään varovasti 200 ml vettä. Kirkas liuos jaetaan sitten dikloorimetaanin ja veden välillä. Dikloorimetaani-kerroksen erottaminen ja kuivatus ja liuottimen poisto tuottaa vaaleankeltaisen öljyn. Tislaus suurtyhjössä tuottaa etyyli-P-bentsyyli-P-dietoksimetyylifosfinaatin, kp.
li 49 9 5 2 6 3 105 - 125* (10-2 mbaaria). 1H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) * 7,29 (5H, m, Ph), 4,5Θ (1H, d, J = 9 Hz, CHP), 4,08 (2H, q, CH2OP), 3,83 ja 3,66 (4H, m, 2 x CH2OC), 3,21 (2H, ABq, J = 15 x 6,0 Hz, CH2Ph), 1,23 (9H, m, 3 x CH3).
Liuos, jossa on 4,29 g etyyli-P-bentsyyli-P-dietoksimetyy-lifosfinaattia 42 ml:ssa absoluuttista etanolia, käsitellään 10 g:11a Raney-nikkeliä ja suspensiota hydrataan 100 - 110*:ssa ja 120 baarissa 34 tunnin ajan. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja jäännös pestään absoluuttisella etanolilla. Yhdistetyt suodos ja pesujäännökset konsentroidaan arvoon, jossa saadaan öljy. Tislaus suurtyh-jössä tuottaa O-etyyli-P-sykloheksyylimetyyli-P-dietoksi-metyylifosfinaatin, kp. 103 - 105* (10-2 mbaaria). ^H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 4,62 (1H, d, J = 9 Hz, CHP), 4,17 (2H, m, CH2OP), 3,84 ja 3,69 (4H, m, 2 x CH2OC), 1,88 (3H, m, CH2 + CH), 1,68 (6H, m, 3 X CH2), 1,30 (9H, m, 3 X CH3).
Liuos, jossa on 38,3 g etyyli-P-sykloheksyylimetyyli-P-di-etoksimetyylifosfinaattia 27 ml:ssa vettä, käsitellään 27 ml:11a 37%:ista vesipitoista kloorivetyhappoa ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja pestään eetteri/heksaanil-la (1:1). Saadaan kolme faasia. Alemmat 2 faasia poistetaan ja vesi poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan sykloheksyylimetyylifosfonihapoke valkoisena kiintoaineena. 1H-NMR (CDC13): δ (ppm) = 7,40 (1H, leveä sing-letti, vaihto D20, P-OH)7,12 (1H, d, J = 526 Hz, H-P), 2,10 - 1,75 (7H, m, 3 x CH2 + CH), 1,48 - 1,05 (6H, m, 3 X CH3).
Tetrahydrofuraaniliuos, jossa on 19,3 g sykloheksyylime-tyylifosfonihapoketta, jäähdytetään 5*:seen, missä lämpötilassa muodostuu suspensio, ja käsitellään 12,14 g:11a trietyyliamiinia. Syntyy eksotermia ja suspensio jäähdytetään uudelleen 5e:seen ja sitten lisätään hitaasti 13,02 g so 95263 etyyli-kloroformiaattia 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Tapahtuu eksoterminen reaktio, jossa kehittyy kaasua. Valkoista suspensiota sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja sitten se suodatetaan. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännös jaetaan dikloorime-taanin ja veden välillä. Orgaaninen faasi poistetaan, kuivatetaan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan keltainen öljy. Tislaus suurtyhjössä tuottaa etyyli-(syklo-heksyylimetyyli)fosfinaatin, kp. 120 - 130* (2 x 10-2 mbaaria). 1H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 7,17 (1H, d, J = 527 Hz, P-H), 4,13 (2H, m, CH2OP), 1,95 - 1,58 (7H, m, 3 X CH2 + CH), 1,38 - 0,75 (9H, m, 3 x CH2 + CH3).
Suspensio, jossa on 2,25 g natriumhydridiä (55%:nen dispersio öljyssä) 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytetään 0e:seen inertissä atmosfäärissä. Liuos, jossa on 8,9 g etyyli-(sykloheksyylimetyyli)fosfinaattia 10 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain pitämällä lämpötila samalla 0 - 5*:ssa. Lisäyksen päätyttyä suspensio lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 30 minuutin ajan ja sitten se jäähdytetään uudelleen 0*:seen. Liuos, jossa on 19,87 g metyylijodidia 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti - erittäin eksoterminen! Lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sitten reaktioseosta sekoitetaan 45 minuutin ajan, jäähdytetään uudelleen O’rseen ja käsitellään varovasti vedellä. Kroma-tografia piihappogeelillä tuottaa etyyli-P-sykloheksyyli-metyyli-P-metyylifosfinaatin värittömänä öljynä. ^H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 4,04 (2H, m, CH2OP), 1,94 - 1,57 (7H, m, 3 X CH2 + CH), 1,45 (3H, d, J = 15 Hz, P-CH3), 1,36 -0,95 (9H, m, 3 x CH2 + CH3).
Liuos, jossa on 4,14 g litium-di-isopropyyliamidia 60 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytetään -73e:seen inertissä atmosfäärissä. Sekoittaen jatkuvasti -78e:ssa lisätään liuos, jossa on 7,9 g etyyli-P-syklohek- =1 95263 syylimetyyli-P-metyylifosfinaattia 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, 15 minuutin kuluessa inertin atmosfäärin positiivisessa paineessa kanyylin kautta. Saatua vaaleankeltaista liuosta sekoitetaan tunnin ajan -78e:ssa ja sitten lisätään kanyylin kautta 5 minuutin kuluessa esi-jäähdytetty (-78°) liuos, jossa on 1,22 g N-tert-butoksl-karbonyyliglysiinimetyyliesteriä 30 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 15 minuutin ajan -78°:ssa, minkä jälkeen kromatografinen analyysi osoittaa reaktion päättyneen. -78*:ssa lisätään 2,21 g jääetikkaa ja seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktio laimennetaan dikloorimetaanilla ja pestään vedellä. Liuottimen kuivatus ja poisto alennetussa paineessa tuottaa vaaleankeltaisen öljyn.
Lähtöaineen poisto tislaamalla ja jäännöksen kromatografia piihappogeelillä tuottaa etyyli-3-(N-tert-butokslkarbonyy-liamino)-2-okso-propyyli(sykloheksyylimetyyli)fosfinaatin vaaleankeltaisena öljynä. ^H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 5,5 (1H, lev. s, vaiht. D20, NH), 4,10 (4H, m, CH2OP + CH2N), 3,10 (2H, ABg, d, CH2C*0), 1,95 - 1,58 (7H, m, 3 x CH2 + CH), 1,44 (9H, S, tBu), 1,38 - 0,95 (9H, m, 3 X CH2 + ch3).
Esimerkki 5: Liuos, jossa on 0,73 g natrium-3-(N-tert-bu-toksikarbonyyliamino)-2-hydroksi-2-metyyli-propyyli(n-bu-tyyli)fosfinaattia, liuotetaan 10 ml:aan 1,0 vesipitoista kloorivetyhappoa ja liuosta sekoitetaan 20e:ssa 16 - 20 tunnin ajan. Tämän jälkeen liuos pestään dikloorimetaanilla ja sitten eetterillä ja vesi poistetaan alennetussa paineessa 40°:ssa, jolloin saadaan öljyinen kiintoaine.
Tämä kiintoaine käsitellään n-propanolilla ja muutamalla grammalla hiiltä. Tämän jälkeen kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja suodatetaan, jolloin saadaan väritön liuos. Liuottimen poisto tyhjössä ja kiintoaineen kuivatus tyhjössä 80e:ssa tuottaa vaaleankeltaisen kiintoaineen. Tämän 52 95263 kiintoaineen liuottaminen absoluuttiseen etanoliin ja käsittely propyleenioksidilla tuottaa valkoisen kiintoaineen. Uudelleenkiteytys etanoli/asetoni-seoksesta tuottaa 3-amino-2-hydroksi-2-metyyli-propyyli(n-butyyli)fosfiini-hapon, sp. 1Θ7 - 189*.
Lähtöaineet voidaan saada seuraavasti:
Liuos, jossa on 13,44 g metallyyliamiinihydrokloridia ja 27,3 g di-tert-butyylikarbonaattia 250 ml:ssa dikloorime-taania, käsitellään 20*:ssa 25,2 g:11a trietyyliamiinia. Liuosta sekoitetaan tunnin ajan 20e:ssa, pestään vedellä ja orgaaninen faasi kuivatetaan ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan väritön öljy. Pikakromatografia (flash-chromatography) piihappogeelillä tuottaa puhtaan 3-(N-tert-butoksikarbonyyliamino)-2-metyyli-prop-2-eenin värittömänä öljynä. 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 4,83 (2H, m, 2 x CH=C), 4,70 - 4,60 (1H, leveä s, vaiht. D20, NH), 3,67 (2H, S, CH2N), 1,73 (3H, S, CH3), 1,45 (9H, S, tBu).
Liuos, jossa on 27,18 g m-klooriperbentsoehappoa kloroformissa, jäähdytetään n. 10*:seen argon-atmosfäärissä ja käsitellään lisäämällä tipoittain kloroformiliuoksella, jossa on 17,1 g 3-(N-tert-butoksikarbonyyliamino)-2-metyyli-prop-2-eenia, tunnin kuluessa pitämällä lämpötila samalla alle 15e:ssa ulkoisella jäähdytyksellä. N. 30 minuutin kuluttua lisäys on päättynyt ja alkaa muodostua valkoinen sakka. Reaktion päättyminen voidaan osoittaa kromatografisella analyysillä. Kun reaktio on päättynyt, suspensio laimennetaan kloroformilla ja pestään 3 x 300 ml:11a nat-riumbisulfiitin 10%:sella vesiliuoksella ja sitten 3 x 300 ml:11a natriumbikarbonaatin 10%:sella vesiliuoksella. Orgaanisen kerroksen kuivattaminen ja liuottimen poisto tyhjössä tuottaa 3-(N-tert-butoksikarbonyyliamino)-2-metyyli- 2,3-epoksipropaanin värittömänä öljynä. ^H-NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 3,3 (2H, t, CH2N), 2,65 (2H, ABq, CH2), 1,43 (9H, S, tBu), 1,33 (3H, s, CH3).
* ~ li 53 95263
Liuos, jossa on 15,0 g etyyli-n-butyylifosfinaattia vedettömässä tetrahydrofuraanissa, joka sisältää 11,11 g tri-etyyliamiinia, käsitellään inertin kaasun atmosfäärissä vedettömällä tetrahydrofuraani-liuoksella, jossa on 11,95 g trimetyylikloorisilaania. Valkoinen sakka muodostuu välittömästi ja muodostunutta suspensiota sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa inertin kaasun atmosfäärissä. Reaktioseos suodatetaan sitten inertin kaasun at- k mosfäärissä ja suodos konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan samea öljy, joka käsitellään sitten 3,76 g:11a 3-(N-tertbutoksikarbonyyllamino)-2-metyyll-2,3-epokslpro-paania ja 1 g:11a vedetöntä sinkkikloridia. Syntyy eksoterminen reaktio. Eksotermian päättymisen jälkeen kirkas liuos kuumennetaan hitaasti 70e:seen ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa 4 tunnin ajan, minkä jälkeen kromatografinen analyysi osoittaa reaktion päättyneen. Reaktio-seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan di-kloorimetaanilla ja pestään vedellä. Liuottimen kuivatus ja poisto tyhjössä tuottaa öljyn. Ylimääräinen lähtöaine poistetaan Kugelrohr-tislauksella suurtyhjössä ja vaaleankeltainen jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä, jolloin saadaan etyyli-3-(N-tert-butoksikarbonyyliamino)-2-hydroksi-2-metyyli-propyyli-(n-butyyli)fosfinaatti värittömänä öljynä. 1H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 5,17 + 4,68 (1H, vaiht. D20, NH), 4,07 (2H, m, CH2OP), 3,18 (2H, m, CH2N), 1,93 - 1,22 (24H, m, muuttuu 23H:ksi D20-vaihdossa), 0,92 (3H, t, CH3), a1P-NMR (CDCI3): 59,6, 59,3.
Liuos, jossa on 0,86 g etyyli-3-(N-tert-butoksikarbonyyli-amino)-2-hydroksi-2-metyyli-propyyli-(n-butyyli)fosfinaat-tia 10 ml:ssa etanolia, käsitellään liuoksella, jossa on 0,4 g natriumhydroksidia 3 ml:ssa vettä, ja muodostunutta liuosta kuumennetaan 60e:ssa 24 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktio jäähdytetään 20*:seen ja liuotin poistetaan. Jäännös jaetaan dikloorimetaanin ja veden välillä ja vesifaasi poistetaan ja konsentroidaan tyhjössä. Tämä jäännös liuo- 54 95263 tetaan kuumaan n-propanoliin ja suodatetaan Celiten läpi. n-propanolin poistamisen jälkeen saadaan natrium-3-(N-tert-butoksikarbonyyliamino)-2-hydroksi-2-metyyli-propyy-li(n-butyyli)fosfinaatti vaaleankeltaisena hygroskooppisena kiintoaineena, joka voidaan käyttää edelleen ilman li-säpuhdistusta.
Esimerkki 6: Liuos, jossa on 0,64 g etyyli-3-(N-tert-bu-toksikarbonyyliamino)-2-okso-propyyli(syklopropyylimetyy-li)fosfinaattia 10 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, käsitellään inertissä atmosfäärissä huoneen lämpötilassa 1,53 g:11a trimetyylibromisilaania. Vaaleankeltaista liuosta sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja haihtuvat aineet poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaaleankeltainen öljy. Tämä öljy liuotetaan uudelleen metanoliin, joka sisältää 1 % vettä, ja kirkasta vaaleankeltaista liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan ja jäännöstä kuivatetaan suurtyhjössä 50e:ssa 24 tunnin ajan, jolloin saadaan 3-amino-2-oksopropyyli(syklopropyylimetyyli)fosfiinihappo-hydrobromidisuola keltaisena kumina. Tämä kumi liuotetaan etanoliin ja käsitellään propyleenioksidilla, jolloin saadaan suodattamisen ja kuivattamisen jälkeen 3-amino-2-ok-so-propyyli(syklopropyylimetyyli)fosfiinihappo vaaleankeltaisena kiintoaineena, sp. 109 - 110*. 1H-NMR (D20): 6 (ppm) = 4,15 (2H, S, CH2N), 3,18 (2H, d, J « 15 Hz, CH2P), 1,58 (2H, d, d, J = 15 + 6 Hz, PCH2), 0,83 (1H, m, CH), 0,55 (2H, m, CH2), 0,17 (2H, m, CH2).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Suspensio, jossa on 2,22 g natriumhydridiä (80%:ista öljyssä) 50 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, käsitellään inertissä atmosfäärissä 20e:ssa 50 ml:11a vedetöntä tetra-hydrofuraaniliuosta, joka sisältää 7,24 g etyyli-(metyyli) fosf inaattia, sellaisella nopeudella, että lämpötila ei 11 ss 95263 kohoa yli 25*:een. Lisäyksen päätyttyä muodostunutta suspensiota sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään hitaasti 10,0 g bromimetyylisyklopropaa-nia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 3 tunnin ajan 20*:ssa, jäähdytetään jää/vesi-hauteessa ja sitten lisätään varovasti 100 ml vettä. Kirkas liuos jaetaan sitten dikloorimetaanin ja veden välillä. Orgaanisen kerroksen erottaminen ja liuottimen kuivattaminen ja poistaminen tuottaa vaaleankeltaisen öljyn. Tislaus suurtyhjössä tuottaa etyyli-syklopropyylimetyyli(metyyli)fosfinaatin, kp.
100*C (10"1 mbaaria). 1H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 4,04 (2H, m, CH2OP), 1,66 (2H, d, CH2P), 1,47 (3H, d, CH3), 1,30 (3H, t, CH3), 0,88 (1H, m, CH), 0,55 (2H, m, CH2), 0,15 (2H, m, CH2).
Liuos, jossa on 6,97 g litium-di-isopropyyliamidia 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytetään -78e:seen inertissä atmosfäärissä. Jatkuvasti sekoittaen -78*:ssa lisätään 15 - 20 minuutin kuluessa inertin kaasun positiivisessa paineessa kanyylin kautta liuos, jossa on 10,5 g etyyli-syklopropyylimetyyli(metyyli)fosfinaattia 30 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Muodostunutta vaaleankeltaista liuosta sekoitetaan tunnin ajan -78e:ssa ja sitten lisätään kanyylin kautta 5-10 minuutin kuluessa esijäähdytetty (-78*) liuos, jossa on 2,06 g N-tert-butoksikarbonyyliglysiinimetyyliesteriä 20 mlrssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 15 minuutin ajan -78e:ssa, minkä jälkeen kromatografinen analyysi osoitti reaktion päättyneen. -78*:ssa lisätään 3,75 ml jääetikkaa ja seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktio-seos laimennetaan dikloorimetaanilla ja pestään vedellä. Liuottimen kuivatus ja poisto alennetussa paineessa tuottaa vaaleankeltaisen öljyn. Ylimääräisen lähtöaineen poisto tislaamalla ja jäännöksen kromatografia piihappogeelil-lä tuottaa etyyli-3-(N-tert-butoksikarbonyyliamino)-2-ok-so-propyyli(syklopropyylimetyyli)fosfinaatin vaaleankel- se 95263 täisenä öljynä. ^H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 5,40 (1H, lev.
t, vaiht. D20, NH), 4,14 (4H, m, CH2OP + CH2N), 3,17 (2H, d, J = 17,5 Hz, CH2C=0), 1,93 - 1,68 (2H, m, PCH2), 1,45 (9H, s, tBu), 1,35 (3H, t, CH3), 0,93 (1H, m, CH), 0,62 (2H, m, CH2), 0,27 (2H, m, CH2).
Esimerkki 7: Liuos, jossa on 0,3 g etyyll-3-(N-tert-butok-sikarbonyyliamino)-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyy-li(n-butyyli)fosfinaattia 5 ml:ssa vedetöntä dikloorime-taania, käsitellään 0,53 g:11a trimetyylibromisilaania ja muodostunutta väritöntä liuosta sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa inertissä atmosfäärissä. Haihtuvat aineet poistetaan alennetussa paineesssa, jolloin saadaan kellertävä vaahto, joka liuotetaan uudelleen 5 ml:aan me-tanolia, joka sisältää 1 % vettä, ja liuosta sekoitetaan 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liuottimen haihdutus tyhjössä ja muodostuneen kiintoaineen kuivatus suurtyhjössä tuottaa 3-amino-3-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksipropyyli-n-butyylifosfiinihappo-hydrobromidin. Tämän suolan liuottaminen etanoliin ja käsittely propyleeni-oksidilla tuottaa 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli-(n-butyyli)fosfiinihapon, sp. 215 - 216,5e.
1H-NMR (D20): δ (ppm) = 7,32 (4H, m, Ph), 3,26 (2H, s, CH2N), 2,40 (2H, m, CH2P), 1,07 (6H, m, 3 X CH2), 0,88 (3H, t, CH3).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuos, jossa on 218 g propa-1,2-dienyylifosfiinihappoa 900 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, jäähdytetään 10®:seen inertissä atmosfäärissä ja käsitellään 167,5 g:11a tri-etyyliamiinia. Syntyy vähäinen eksotermia ja seos jäähdytetään uudelleen 10*:seen ja sitten lisätään tipoittain 180 g etyyli-kloroformiaattia, joka on liuotettu 200 ml:aan dikloorimetaania, 130 minuutin kuluessa säilyttämällä samalla lämpötila 10 - 15e:ssa. Kehittyy kaasua ja i! 57 9 5 2 6 3 muodostuu valkoinen sakka. Suspensiota sekoitetaan yön yli ja sitten se suodatetaan. Saatu kiintoaine pestään tetra-hydrofuraanilla ja yhdistetyt pesujäänökset ja suodos pestään vedellä. Orgaaninen faasi yhdistetään ja kuivatetaan ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Tislaus suurtyhjössä tuottaa etyyli-propa-1#2-dienyylifosfinaatin, kp. 47 - 50* (6 x 10~3 mbaaria). 1H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7,21 (1H, d, d, J * 576 + 477, P-H), 5,43 (1H, t, d, d, CH), 5,10 (2H, d, CH2)/ 4,14 (2H, m, CH2OP), 1,36 (3H, t, CH3) .
Liuos, jossa on 41,25 g etyyli-propa-1,2-dienyyli-fosfi-naattia 100 ml:ssa trietyyli-ortoasetaattia, käsitellään 1 g:11a booritrifluoridi-dietyylieteraattia. Annetaan olla 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten liuos laimennetaan dikloorimetaanilla ja pestään 10%:sella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivatetaan ja haihtuvat aineet poistetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen tislaus suurtyhjössä tuottaa etyyli-1,1-dietoksi-etyyli-(propa-l,2-dienyyli)fosfinaatin, kp. 89 - 125e (10-3 mbaaria), värittömänä öljynä. *H-NMR (CDC13): δ (ppm) = 5,44 (1H, d, d, CH), 5,02 (2H, d, d, CH2), 4,22 (2H, m, CH2OP), 3,65 (4H, m, 2 x CH2OC), 1,53 (3H, d, J = 16 Hz, P-C-CH3), 1,33 (3H, t, CH3), 1,20 (6H, t, 2 x CH3).
Liuos, jossa on 4,78 g 4-kloorijodibentseeniä 20 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä, lisätään 0,486 g:aan magnesium-lastuja argonin atmosfäärissä, niin että metalli juuri peittyy liuottimena. Reaktio aloitetaan lämmittämällä kevyesti ja loput kloorijodibentseenieetteri-liuoksesta lisätään sellaisella nopeudella, että säilyy kevyt palautus jäähdytys. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen vielä tunnin ajan. Ruskea samea liuos jäähdytetään sitten 0e:seen ja lisätään hitaasti suspensioon, jossa on 4,1 g kupari(1)bromidi-dimetyylisulfidi-kompleksia kuivassa eetterissä ja joka on esijäähdytetty s» 95263 -45e:seen. Muodostunutta oranssinkeltaista suspensiota sekoitetaan -45e:ssa 1-1 1/2 tunnin ajan.
Sitten lisätään jäähdytetty eetteriliuos, jossa on 4,979 g etyyli-1,1-dimetoksietyyli-(propa-1,2-dienyyli)fosfinaat-tia, 30 minuutin kuluessa säilyttämällä lämpötila alle -40e:ssa tai -40e:ssa. Sinapin väristä suspensiota sekoitetaan 2 1/2 tunnin ajan -40e:ssa ja sitten 1 1/2 tunnin ajan -20*:ssa. Vaaleanpunaiseen suspensioon lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja sitten se lämmitetään hitaasti huoneen lämpötilaan. Reaktioseos jaetaan dikloo-rimetaanin ja veden välillä. Orgaaninen faasi kuivatetaan ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan puolikiin-teä jäännös, joka suspendoidaan eetteriin ja suodatetaan. Eetterin poistaminen ja jäännöksen kromatografia piihappo-geelillä tuottaa etyyli-1,l-dietoksietyyli-2-(4-kloorife-nyyli)-prop-l-enyyli-fosfinaatin vaaleankeltaisena öljynä. 1H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 7,40 (4H, m, Ph), 5,53 (1H, d, CH), 5,35 (1H, d, CH), 4,06 (2H, q, CH2OP), 3,90 - 3,60 (4H, m, 2 x CH2OC), 3,06 (2H, d, J = 15 Hz, P-CH2), 1,55 (3H, d, J = 15 Hz, P-CH3), 1,30 - 1,05 (9H, t, 3 X CH3).
Liuos, jossa on 14,42 g etyyli-1,l-dietoksietyyli-2-(4-kloorifenyyli)-prop-l-enyyli-fosfinaattia 50 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, joka sisältää 10 % absoluuttista etanolia, käsitellään 6,518 g:11a trimetyylikloorisilaa-nia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan, minkä jälkeen haihtuva aine poistetaan alennetussa paineessa. Muodostuneen öljyn kromatografia piihappogeelillä tuottaa etyyli-2-(4-kloorifenyyli)-prop-l-enyyli-fosfinaatin värittömänä öljynä. 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 7,35 (4H, m,
Ph), 7,05 (1H, d, t, J = 549 ja 1,5 Hz, P-H), 5,56 (1H, d, CH), 5,30 (1H, d, CH), 4,20 - 3,97 (2H, q, CH2OC), 3,07 (2H, d, J = 1,5 Hz, P-CH2), 1,27 (3H, t, CH3).
Tetrahydrofuraaniliuos, jossa on 2,5 g etyyli-2-(4-kloorifenyyli )prop-l-enyylifosfinaattia, jäähdytetään -78eC:seen il 59 9 5 2 6 3 inertissä atmosfäärissä ja sitten lisätään yksi ekvivalentti n-butyylilitiumia heksaanissa 15 - 20 minuutin kuluessa, niin että sisäinen lämpötila pysyy alle -70e:ssa. Vaaleankeltaista liuosta sekoitetaan vielä 15 minuutin ajan -78*:ssa ja sitten se käsitellään 1,95 g:11a n-butyy-lijodidia pitämällä lämpötila samalla -78e:ssa. Annetaan olla vielä 10 minuutin ajan -78e:ssa ja sitten reaktio sammutetaan ammoniumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja lämmitetään 0°:seen. Laimentaminen dikloorimetaanilla ja peseminen kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja kuivattaminen ja liuottimen poisto tuottaa öljyn. Huolellinen kromatografointi piihappogeelillä tuottaa etyyli-(n-butyyli)-2-(4-kloorifenyyli)prop-l-enyylifosfinaatin värittömänä öljynä. 1H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7,38 (4H, m, Ph), 5,48 (1H, d, CH), 5,32 (1H, d, CH), 4,11 - 3,80 (2H, m, CH2OP), 3,02 (2H, d, J * 16 Hz, CH2P), 1,65 (2H, m, PCH2), 1,51 (2H, m, CH2), 1,33 (2H, m, CH2), 1,20 (3H, t, CH3), 0,57 (3H, t, CH3).
Absoluuttinen metanoliuos, jossa on 2,34 g tert-butyyli-karbamaattia, jäähdytetään 0*:seen inertissä atmosfäärissä ja käsitellään varovasti 2,17 g:11a tert-butyyli-hypoklo-riittia. Muodostunutta vaaleankeltaista liuosta sekoitetaan 15 minuutin ajan 0*:ssa ja sitten lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,84 g natriumhydroksidia 10 ml:ssa abso- • · luuttista metanolia. Jäähdytyshaude poistetaan ja liuosta sekoitetaan 10 minuutin ajan, minkä jälkeen metanoli poistetaan. Jäljelle jäävän lietteen triturointi eetterin kanssa ja kiintoaineen kerääminen suodattamalla ja kuivattaminen suurtyhjössä tuottaa natrium-N-kloori-tert-butyy-likarbamaatin.
Asetonitriilisuspensio, jossa on 0,69 g natrium-N-kloori-tert-butyylikarbamaattia, käsitellään 0,675 g:11a hopea-nitraattia ja muodostunut ruskea suspensio käsitellään 0,6 g:11a etyyli-(n-butyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-prop-l-enyy- 60 95263 lifosfinaattia ja sitten 10,18 mg:11a osmiumtetroksidia ja 180 g:11a vettä. Mustaa suspensiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan ja sitten se suodatetaan Celi-ten läpi. Suodos käsitellän 20 ml:11a 5%:ista vesipitoista natriumsulfiittia ja kaksifaasiseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2 tunnin ajan. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sitten asetonitriili poistetaan tyhjössä ja vesipitoinen kerros uutetaan kloroformilla. Orgaanisen kerroksen kuivattaminen ja liuottimen poisto tuottaa öljyn. Kromatografia piihappogeelillä tuottaa etyyli-3-N-(tert-butyylioksikarbonyyli)amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydrok-si-propyyli-(n-butyyli)fosfinaatin valkoisena vahamaisena kiintoaineena, sp. 85 - 90° (diastereomeeriseos). 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7,39 (Ph), 6,05 - 5,90 (vaiht. D20, OH), 5,09 (vaiht. D20:n kanssa, NH), 4,17 - 3,95 (CH2OP + CHN), 4,67 - 4,44 (CHOP + CHN), 4,25 - 4,07 (CH2N), 2,40 - 2,12 (CH2P), 1,73 - 1,0 (tBu, 3 X CH3 + CH3), 0,89 (CH3), 0,75 (CH3).
Esimerkki 8: Vastaavalla, esimerkissä 7 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli(metyyli)fosfiinihappo, sp. 219,5 - 220*. ^-H-NMR (D20): 6 (pprn) = 7,43 (4H, m, Ph), 3,36 (2H, AB2, CH2N), 2,66 - 2,35 (2H, m, CH2P), 1,09 (3H, d, J = 14,54 Hz, P-Me).
Esimerkki 9: Vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-amino-l,l-difluori-propyyliin-butyy-li) fosfiinihappo ja sen hydrokloridi lähtemällä etyylibu-tyylifosfinaatista deprotonoimalla natriumhydridillä ja saattamalla reagoimaan bromidifluorimetaanin kanssa tetra-hydrofuraanissa 0e:ssa ja saattamalla sitten reagoimaan n-butyylilitiumin kanssa tetrahydrofuraanissa argonin atmosfäärissä -70e:ssa ja tämän jälkeen N-(p-nitrobentsoyyli)-atsiridiinin kanssa ja käsittelemällä muodostunut etyyli- 3-(p-nitrobentsoyyliamino)-l,l-difluori-propyyli(n-butyy-li)fosfinaatti kiehuvalla kloorivetyhapolla.
Il 61 95263
Esimerkki 10: Liuos, jossa on 0,48 g etyyli-3-(N-tert-bu-toksikarbonyyliamino)-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-pro-pyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia 10 ml:ssa vedetöntä di-kloorimetaania, käsitellään 0,76 g:11a trimetyylibromisi-laania ja muodostunutta väritöntä liuosta sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa inertissä atmosfäärissä. Haihtuvat aineet poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto, joka liuotetaan uudelleen 5 ml:aan metano-lia, joka sisältää 1 % vettä, ja liuosta sekoitetaan 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liuottimen poistaminen tyhjössä, jäännöksen kromatografointi kään-teisfaasipiihappogeelillä ja näin saadun kellertävän kiintoaineen kuivattaminen suurtyhjössä tuottaa 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksipropyyli(dietoksimetyyli)fosfii-nihappo-hydrobromidisuolan. Suolan liuottaminen metanoliin ja käsittely propyleenioksidilla tuottaa 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli(dietoksimetyyli)fosfii-nihapon, 1H-NMR (D20): 6 (ppm) =7,39 (4H, m, Ph), 4,75 (1H, d, CH-P), 3,67 - 3,23 (6H, m, 2 x CH2CO + CH2N), 2,38 - 1,97 (2H, ABg, CH2P), 1,23 - 1,04 (6H, t, 2 X CH3).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuos, jossa on 218 g propa-1,2-dienyyli-fosfiinihappoa 900 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, jäähdytetään 10*:seen inertissä atmosfäärissä ja käsitellään 167,5 g:11a trietyyliamiinia. Kehittyy lievä eksotermia ja seos jäähdytetään uudelleen 10°:seen ja sitten lisätään tipoit-tain 180 ml dikloorimetaaniliuosta, jossa on 180 g etyyli-kloroformiaattia, 130 minuutin kuluessa pitämällä samalla lämpötila 10 - 15e:ssa. Kehittyy kaasua ja muodostuu valkoinen sakka. Suspensiota sekoitetaan yön yli ja sitten se suodatetaan. Kiintoaine pestään hiilitetrakloridilla ja yhdistetyt pesujäännökset ja suodos pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivatetaan ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Tislaus suurtyhjössä tuottaa etyyli-pro- 62 95263 pa-1,2-dienyyli-fosfinaatin, kp. 47 - 50* (6 x 10“3 mbaaria). ^H-NMR (CDC13): δ (ppm) = 7,21 (1H, d, d, J = 576 + 4 Hz, P-H), 5,43 (1H, t, d, d, CH), 5,10 (2H, d, CH2), 4,14 (2H, m, CH2OC), 1,36 (3H, t, CH3).
Liuos, jossa on 41,25 g etyyli-propa-1,2-dienyyli-fosfi-naattia 100 ml:ssa trietyyliortoasetaattia, käsitellään 1 g:lla booritrifluoridi-dietyylieteraattia. Annetaan olla 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten liuos laimennetaan dikloorimetaanilla ja pestään 10%:sella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivatetaan ja haihtuva aine poistetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen tislaus suurtyhjössä tuottaa etyyli-(1,1-dietoksietyyli)-propa-1,2-dienyyli-fosfinaatin, kp. 80 - 125° (10—3 mbaaria) värittömänä öljynä. 1H-NMR (CDC13): δ (ppm) = 5,44 (1H, d, d, CH), 5,02 (2H, d, d, CH2), 4,22 (2H, m, CH2OP), 3,65 (4H, m, 2 X CH2OC), 1,53 (3H, d, J = 16 Hz, P-CH2), 1,33 (3H, t, CH3), 1,20 (6H, t, 2 X CH3), 1,30 - 1,05 (9H, t, 3 X CH3).
Liuos, jossa on 4,78 g 4-kloorijodibentseeniä 20 mlrssa kuivaa dietyylieetteriä, lisätään 0,486 g:aan magnesium-lastuja argonin atmosfäärissä, niin että metalli juuri peittyy liuottimena. Reaktio aloitetaan lämmittämällä kevyesti ja loput kloorijodibentseenieetteri-liuoksesta lisätään sellaisella nopeudella, että säilyy kevyt palautus-jäähdytys. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen vielä tunnin ajan. Ruskea samea liuos jäähdytetään sitten 0°:seen ja lisätään hitaasti suspensioon, jossa on 4,1 g kupari(l)bromidi-dimetyylisulfidikompleksia kuivassa eetterissä ja joka on esijäähdytetty -45e:seen. Muodostunutta oranssinkeltaista suspensiota sekoitetaan -45®:ssa 1-1 1/2 tunnin ajan ja sitten lisätään jäähdytetty eetteriliuos, jossa on 4,97 g etyyli-1,1-dietoksietyyli- (propa-1 , 2-dienyyli ) fosfinaattia , 30 minuutin kuluessa säilyttämällä lämpötila alle -40e:ssa tai -40e:ssa.
II
63 9 5 2 6 3
Sinapin väristä suspensiota sekoitetaan 2 1/2 tunnin ajan -40*:ssa ja sitten 1 1/2 tunnin ajan -20e:ssa. Vaaleanpunaiseen suspensioon lisätään kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta ja sitten se lämmitetään hitaasti huoneen lämpötilaan. Reaktioseos jaetaan dikloorimetaanin ja veden välillä. Orgaaninen faasi kuivatetaan ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan puolikiinteä jäännös, joka sus-pendoidaan eetteriin ja suodatetaan. Eetterin poistaminen ja jäännöksen kromatografia piihappogeelillä tuottaa etyy-li-2-(4-kloorifenyyli)(1,1-dietoksietyyli)prop-l-enyyli-fosfinaatin vaaleankeltaisena öljynä. ^H-NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 7,40 (4H, m, Ph), 5,53 (1H, d, CH), 5,35 (1H, d, CH), 4,06 (2H, q, CH2OP), 3,90 - 3,60 (4H, m, 2 X CH2OC), 3,06 (2H, d, J = 15 Hz, P-CH2), 1,55 (3H, d, J = 15 Hz, P-CH3).
Liuos, jossa on 14,42 g etyyli-l,l-dietoksietyyli-2-(4-kloorifenyyli)-prop-l-enyyli-fosfinaattia 50 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, joka sisältää 10 % absoluuttista etanolia, käsitellään 6,518 g:11a trimetyylikloorisilaa-nia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan, minkä jälkeen haihtuva aine poistetaan alennetussa paineessa. Muodostuneen öljyn kromatografia piihappogeelillä tuottaa etyyli-2-(4-kloorifenyyli)-prop-l-enyyli-fosfinaatin värittömänä öljynä. 1H-NMR (CDCI3): 6 (pprn) = 7,35 (4H, m,
Ph), 7,05 (1H, d, t, J = 549 ja 1,5 Hz, P-H), 5,56 (1H, d, CH), 5,30 (1H, d, CH), 4,20 - 3,97 (2H, q, CH2OP), 3,07 (2H, d, J = 17 + 1,5 Hz, P-CH2), 1,27 (3H, t, CH3).
Liuos, jossa on 1,68 g etyyli-2-(4-kloorifenyyli)prop-l-enyylifosfinaattia 20 mlrssa trietyyli-ortoformiaattia, käsitellään 0,1 g:11a booritrifluoridi-dietyylieteraattia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 7 päivän ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos käsitellään sitten 20 ml:11a l0%:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja uutetaan kahdesti dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros poistetaan, 64 9 5 2 6 3 kuivatetaan ja konsentroidaan, jolloin saadaan öljy. Kro-matografia piihappogeelillä tuottaa etyyli-2-(4-kloorife-nyyli)prop-l-enyyli(dietoksimetyyli)fosfinaatin värittömänä öljynä. ^H-NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 7,38 (4H, m, Ph), 5,51 (1H, d, CH), 4,62 (1H, d, CH-P), 4,05 (2H, q, CH2OP), 3,88 - 3,56 (CH, m, 2 x CH2OC), 2,07 (2H, d, d, CH2P), l, 28 - 1,14 (9H, m, 3 x CH3).
Etyyli-2-(4-kloorifenyyli)prop-l-enyyli(dietoksimetyyli)-fosfinaatin reaktio tert-butyyli-N-kloori-N-jodl-karbamaa-tin kanssa osmiumtetroksidin länsäollessa esimerkissä 7 esitetyllä tavalla tuottaa etyyll-3-(N-tert-butokslkarbo-nyyliamino)-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli(dietoksimetyyli ) fosf inaatin värittömänä öljynä. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 7,46 - 7,26 (4H, m, Ph), 5,66 + 5,22 (1H, vaihto D20, OH), 5,07 (1H, vaihto D20, NH), 4,52 (1H, d, CH-P), 4,18 (2H, m, CH2OP, diastereomeeri A), 3,9 - 3,05 (8H, m, 2 x CH2OC, CH2N, CH20P), 2,59 - 2,20 (2H, ABq, CH2P), 1,37 (9H, s, tert-butyyli), 1,33 - 0,90 (9H, m, 3 x CH3).
Esimerkki 11; Vastaavalla, esimerkissä 7 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli (sykloheksyylimetyyli)fosfiinihappo.
Esimerkki 12: Vastaavalla, esimerkissä 7 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli (bentsyyli)fosfiinihappo.
Esimerkki 13; Vastaavalla, esimerkissä 7 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli (syklopropyylimetyyli)fosfiinihappo.
Esimerkki 14: Vastaavalla, esimerkissä 6 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-okso-propyyli(bentsyyli)fosfiinihappo.
65 9 5 2 6 3
Esimerkki 15: Vastaavalla, esimerkissä 6 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-okso-propyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo.
Esimerkki 16: 10.000 tabletin valmistus, jotka sisältävät 100 mg aktiivista aineosaa, esimerkiksi 3-amino-2-okso-propyyli(n-butyyli)fosfiinihappoa, voidaan valmistaa seu-raavalla tavalla:
Koostumus: aktiivista aineosaa 1.000,0 g laktoosia 257,0 g maissitärkkelystä 75,0 g polyetyleeniglykoli 6000 75,0 g magnesiumstearaattia 18,0 g puhdistettua vettä q.s.
Valmistus: Kaikki jauheet seulotaan ensin seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten lääkeaine, laktoosi, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan keskenään sopivassa sekoittimessa. Loput tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:aan vettä ja suspensio lisätään poly-etyleeniglykolin 150 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Muodostunut tahna lisätään jauheisiin ja granuloidaan, tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivate- • · taan yön yli 35e:ssa, puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ja puristetaan tableteiksi, joiden läpimitta on 12,8 mm ja joiden yläsivu on jaettu kahtia.
Esimerkki 17: 10.000 kapselin valmistus, jotka sisältävät 25 mg aktiivista aineosaa, esimerkiksi 3-amino-2-okso-pro-pyyli(n-butyyli)fosfiinihappoa, voidaan valmistaa seuraavasti : 66 95263
Koostumus: aktiivista aineosaa 250,0 g laktoosia 1.750,0 g
Valmistus: Kaikki jauheet puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten lääkeaine laitetaan sopivaan sekoittimeen ja sekoitetaan laktoosin kanssa homogeenisesti. Kapselit n:o 3 täytetään 200 mg:11a käyttämällä kapse-lintäyttökonetta.
Esimerkki 18: Vastaavalla, esimerkeissä 16 ja 17 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa tabletteja ja kapseleita, jotka sisältävät aktiivisina aineosina 10 - 100 mg jotain muuta keksinnön mukaista, esim. esimerkeissä 1-15 esitettyä yhdistettä.
II

Claims (10)

  1. 67 95263 Patentt i vaa t imuk set l. Menetelmä kaavan I O R, R-HO || I I R^p-c —c-ch2-nh2 (I) Ri‘ mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten P-substituoitu-jen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rj on halogeeni, R,' on halogeeni tai vety ja R2 ja R2' merkitsevät vetyä, tai R, ja Rj' merkitsevät vetyä, R2 merkitsee alifaattista tai aromaattista ryhmää ja R2' on hydroksi tai R2 ja R2' merkitsevät yhdessä oksoa, ja jossa R merkitsee alifaattista, sykloalifaattista, sykloalifaattis-alifaattista tai aralifaattista ryhmää, jossa on 2 tai useampi hiiliatomi tai, jos Rt ja R,' merkitsevät vetyä, R2 merkitsee aromaattista ryhmää ja R2' on hydroksi, R merkitsee metyyliä, tunnettu siitä, että a) kaavan II O R1 R2 R4O.ll I I ^P—C — C — CH2-
  2. 2 (II) R I I Rt R2’ mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R, R,, R,', R2 ja R21 on edellä esitetyt merkitykset, Z merkitsee suojattua tai latenttia aminoryhmää Z0 ja R4 merkitsee vetyä tai hydroksisuojaryhmää Rs, ja jossa amino tähteen R osana ja/tai hydroksi R2' tai okso Rj + R2' voivat olla läsnä tilapäisesti suojatussa muodossa, korvataan ryhmä Rs tai R^ vedyllä ja/tai muunnetaan ryhmä Z0 ryhmäksi -NH2, tai 68 95263 b) kaavan III O R, HO^II I (m j:p —c —ch2-x (UU R I Ri' mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä Rt ja Rj' on edellä esitetyt merkitykset ja X on ryhmä, joka voidaan muuntaa kaavan -CH2NH2 (Ia) mukaiseksi ryhmäksi, muunnetaan ryhmä X kaavan Ia mukaiseksi ryhmäksi, tai c) pelkistetään kaavan IV O R< Rp HO II I I ^P —C — C —CH2-NH2 (IV) R' li 1 ά FV mukainen yhdiste, jossa R' voi merkitä alempialkenyyliä, alempialkadienyyliä tai alempialkynyyliä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on alempialkyyli, tai fenyyliä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on sykloheksyyli, ja haluttaessa tässä menetelmässä saatava suola voidaan muuntaa vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu vapaa yhdiste muunnetaan suolaksi yllä olevan määritelmän mukaisesti ja/tai haluttaessa erotetaan isomeerien saatu seos yksittäisiksi isomeereiksi. 1 II Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä Rj on halogeeni, R,1 on halogeeni tai vety ja R2 ja R2' merkitsevät vetyä tai R, ja R,· merkitsevät vetyä, R2 merkitsee alempialkyyliä, fenyyliä, fenyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alem-pialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyyIillä, tai pyridyyliä ja R2' on hydroksi tai R2 ja R2' merkit- 69 95263 sevät yhdessä oksoa ja joissa R merkitsee alempialkyyliä, jossa on 2 tai useampi hiiliatomi, alempiälkenyyliä, alempialkynyyliä, sykloalkyyli-, hydroksisykloalkyyli-, sykloalkyyli-alempialkyyli-, sykloalkyyli-(hydroksi)alem-pialkyyli- tai alempialkyylitiosykloalkyyli-(hydroksi)-alempialkyyliryhmää, jossa on 3 - 6 rengashiiliatomia, okso-alempialkyyliä, amino-alempialkyyliä, alempialkano-yyliamino-alempialkyyliä, ftaali-imido-alempialkyyliä, mono- tai dihydroksi-alempialkyyliä, hydroksi-alempialke-nyyliä, amino-(hydroksi)alempialkyyliä, alempialkanoyyli-amino-(hydroksi)alempialkyyliä, ftaali-imido-(hydroksi)-alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyy-liä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkenyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkenyyliä, aminoalempialkoksi-alempialkyyliä, alempialkyylitio-alem-pialkyyliä, alempialkaanisulfinyyli-alempialkyyliä, alempialkaanisulfonyyli-alempialkyyliä, di-alempialkoksi-alempialkyyliä, di-alempialkyylitio-alempialkyyliä, alempialkoksi-(hydroksi)alempialkyyliä, alempialkoksi-(halogeeni)alempialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä, fenyy-lialempialkyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu fenyy-liosassa halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, naftyyli-alempialkyyliä, oksa- tai tiasykloalkyyliä, jossa on 2 - 6 rengashiiliatomia, tai dioksa-, oksatia- tai ditiasykloalkyyliä, jossa on 3 - 5 rengashiiliatomia, tai, jos R, ja Rt' merkitsevät vetyä, R2 merkitsee fenyyliä, fenyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, tai pyridyyliä ja R2* on hydroksi, R merkitsee metyyliä.
  3. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R, on halogeeni, R^ on halogeeni tai vety ja R2 ja R2' merkitsevät vetyä tai R, ja R,' merkitsevät vetyä, R2 merkitsee fenyyliä tai fenyyliä, joka on 70 95263 mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyyIillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, ja Rj' on hydroksi tai R2 ja R2' merkitsevät yhdessä oksoa ja joissa R merkitsee alempialkyyliä, jossa on 2 tai useampi hiili-atomi, alempialkenyyliä, alempialkynyyliä, sykloalkyyli-, hydroksisykloalkyyli-, sykloalkyyli-alempialkyyli-, sykloalkyyli- (hydroksi)alempialkyyli- tai alempialkyylitio-sykloalkyyli-(hydroksi)-alempialkyyliryhmää, jossa on 3 -6 rengashiiliatomia, okso-alempialkyyliä, amino-alempial-kyyliä, alempialkanoyyliamino-alempialkyyliä, ftaali-imi-do-alempialkyyliä, mono- tai dihydroksi-alempialkyyliä, hydroksi-alempialkenyyliä, amino-(hydroksi)alempialkyyliä, alempialkanoyyliamino-(hydroksi)alempialkyyliä, ftaali-imido-(hydroksi)alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogee-ni-alempialkenyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi) alempialkyyliä, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi) alempialkenyyliä, aminoalempialkoksi-alempialkyy-liä, alempialkyylitio-alempialkyyliä, alempialkaanisul-finyyli-alempialkyyliä, alempialkaanisulfonyyli-alempial-kyyliä, di-alempialkoksi-alempialkyyliä, di-alempialkyy-litio-alempialkyyliä, alempialkoksi-(hydroksi)alempialkyyliä, alempialkoksi-(halogeeni)alempialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyy-lillä, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, naftyyli-alempialkyyliä, oksa- tai tiasykloalkyyliä, jossa on 2 - 6 rengashiiliatomia, tai dioksa-, oksatia-tai ditiasykloalkyyliä, jossa on 3 - 5 rengashiiliatomia.
  4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R, ja R,' merkitsevät fluoria ja R2 ja R21 merkitsevät vetyä tai R, ja R,' merkitsevät vetyä ja R2 ja R2' merkitsevät yhdessä oksoa ja joissa R merkitsee C2-C7-alkyyliä, α-tyydyttynyttä Cj-Cv-alkenyyliä, «-tyydyttynyttä C3-C7-alkynyyliä, α-, β-, y- tai 5-hydroksi- II 7i 95263 Cj-C^-alkyyliä, α,α-difluoro-C2-C4-alkyyliä, mono-, di-tai trifluori-a-hydroksi-C3-C7-alkyyliä, mono-, di- tai trihalogeeni-e-hydroksi-Cj-Cj-alkenyyliä, C,-C4-alkoksi-C,-C4-alkyyliä, di-C^-C^-alkoksi-C^-C^-alkyyliä, C3-C6-sykloalkyyli-C,-C4-alkyyliä, a-hydroksi-C3-C6-sykloalkyy-liä tai C^-Ce-sykloalkyyli-a-hydroksi-Cj-C^-alkyyliä.
  5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R, ja R,' merkitsevät vetyä, Rj on fe-nyyli, fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, C,-C4-alkyylillä, C^-C^-alkoksilla ja/tai trifluorimetyylillä, ja R2' on hydroksi, ja joissa R merkitsee C^-C^-alkyyliä.
  6. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R on C2-C7-alkyyli ja joissa R, ja R,' merkitsevät fluoria ja R2 ja R2‘ merkitsevät vetyä tai R, ja R,' merkitsevät vetyä ja R2 ja Rj' merkitsevät yhdessä oksoa.
  7. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-amino-2-ok-so-propyyli(n-butyyli)fosfiinihapon tai sen suolan valmistamiseksi .
  8. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-aroino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli(n-butyyli)fosfiinihapon tai sen suolan valmistamiseksi.
  9. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli(sykloheksyylimetyyli)-fosfiinihapon tai sen suolan valmistamiseksi.
  10. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-amino-l,l-difluori-propyyli(n-butyyli)fosfiinihapon, 3-amino-2-ok-so-propyyli(syklopropyylimetyyli)fosfiinihapon, 3-amino-2-okso-propyyli(sykloheksyylimetyyli)fosf iinihapon, 72 9 5 2 6 3 3-amino-2-hydroksi-2-metyyli-propyyli(n-butyyli)fosfiini-hapon, 3-amino-l-fluori-propyyli(n-butyyli)fosfiinihapon, 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli(bentsyy-li)fosfiinihapon, 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli (syklopropyylimetyyli) fosfiinihapon, 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli(syklopropyylimetyyli) fosfiinihapon, 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-okso-pro-pyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihapon, 3-amino-2-(4-kloori-fenyyli)-2-hydroksi-propyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihapon tai 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksi-propyyli-(metyyli)fosfiinihapon tai näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.
FI902749A 1989-06-03 1990-06-01 Menetelmä P-substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi FI95263C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8912814 1989-06-03
GB898912814A GB8912814D0 (en) 1989-06-03 1989-06-03 P-substituted propane-phospinic acid compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI902749A0 FI902749A0 (fi) 1990-06-01
FI95263B true FI95263B (fi) 1995-09-29
FI95263C FI95263C (fi) 1996-01-10

Family

ID=10657847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI902749A FI95263C (fi) 1989-06-03 1990-06-01 Menetelmä P-substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0402312B1 (fi)
JP (1) JPH0320288A (fi)
KR (1) KR910000766A (fi)
AT (1) ATE117693T1 (fi)
AU (1) AU633577B2 (fi)
CA (1) CA2018036A1 (fi)
DD (1) DD294945A5 (fi)
DE (1) DE69016270T2 (fi)
DK (1) DK0402312T3 (fi)
ES (1) ES2067717T3 (fi)
FI (1) FI95263C (fi)
GB (1) GB8912814D0 (fi)
HU (1) HU207335B (fi)
IE (1) IE65155B1 (fi)
IL (1) IL94537A (fi)
MX (1) MX20962A (fi)
NO (1) NO177675C (fi)
NZ (1) NZ233915A (fi)
PT (1) PT94244B (fi)
YU (1) YU106890A (fi)
ZA (1) ZA904203B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8728483D0 (en) * 1987-12-04 1988-01-13 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
EP0767174A1 (de) * 1991-11-21 1997-04-09 Ciba-Geigy Ag Neue Aminoalkanphosphinsäuren und ihre Salze
DE19604195C1 (de) * 1996-02-06 1997-04-17 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Phosphonigsäuremonoalkylestern
WO2000004031A1 (de) 1998-07-15 2000-01-27 Hassan Jomaa Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung
SE0102055D0 (sv) * 2001-06-08 2001-06-08 Astrazeneca Ab New Compounds
DE102008056341A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2032712C3 (de) * 1970-07-02 1978-10-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von w-Amino-alkanphosphonsäure bzw.- phosphinsäurederivaten
GB8728483D0 (en) * 1987-12-04 1988-01-13 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
GB8820266D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Smith Kline French Lab Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU207335B (en) 1993-03-29
NZ233915A (en) 1992-07-28
NO177675B (no) 1995-07-24
GB8912814D0 (en) 1989-07-19
EP0402312B1 (en) 1995-01-25
NO902449D0 (no) 1990-06-01
ATE117693T1 (de) 1995-02-15
FI902749A0 (fi) 1990-06-01
AU633577B2 (en) 1993-02-04
JPH0320288A (ja) 1991-01-29
NO902449L (no) 1990-12-04
PT94244A (pt) 1991-02-08
KR910000766A (ko) 1991-01-30
EP0402312A2 (en) 1990-12-12
MX20962A (es) 1994-02-28
PT94244B (pt) 1997-03-31
ZA904203B (en) 1991-02-27
DK0402312T3 (da) 1995-02-27
EP0402312A3 (en) 1991-04-03
IL94537A (en) 1994-11-28
DE69016270D1 (de) 1995-03-09
HU903299D0 (en) 1990-10-28
HUT54169A (en) 1991-01-28
CA2018036A1 (en) 1990-12-03
IE65155B1 (en) 1995-10-04
AU5616190A (en) 1990-12-06
ES2067717T3 (es) 1995-04-01
DD294945A5 (de) 1991-10-17
NO177675C (no) 1995-11-01
IE901980L (en) 1990-12-03
IL94537A0 (en) 1991-03-10
DE69016270T2 (de) 1995-06-08
FI95263C (fi) 1996-01-10
YU106890A (sh) 1992-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91412C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi
US5190934A (en) P-subsituted propane-phosphinic acid compounds
Froestl et al. Phosphinic acid analogs of GABA. 1. New potent and selective GABAB agonists
KR100219315B1 (ko) 아르지방족 n-치환된 아미노알칸포스핀산, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0181833A1 (en) Substituted propane-phosphonous acid compounds
FI94416C (fi) Menetelmä substituoitujen aminoalkyylifosfiinihappojen valmistamiseksi
US5300679A (en) Substituted propane-phosphinic acid compounds
US5424441A (en) N-aralkyl-and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids
FI95263B (fi) Menetelmä P-substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi
US5190933A (en) Substituted propane-phosphinic acid compounds
US5281747A (en) Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5567840A (en) Substituted aminoalkylphosphinic acids
SI8812187A (sl) Postopek za pripravo spojin substituiranih propan-fosfinskih kislin
US5457095A (en) Substituted propane-phosponous acid compounds

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVARTIS AG