FI91412C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

91412

Menetelmå låakeaineina kåyttokelpoisten substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistaraiseksi

Keksinnon kohteena on menetelmå kaavan I

<s f f f y—-H—CH—CH-—NHα ) ,

R

mukaisten yhdisteiden, jossa kaavassa R merkitsee 2 tai useamman hiiliatomin sisåltåvåå alifaattista, sykloali-faattista, sykloalifaattis-alifaattista tai aralifaattista ryhmaa ja jossa yksi ryhmistå R1, R2 tai R3 merkitsee vetya tai alifaattista, sykloalifaattista, aralifaattista tai aromaattista ryhmaa, yksi tahteista R1, R2 ja R3 merkitsee vetya tai ryhmien R1 ja R2 tapauksessa hydroksia ja jaljelle jaava ryhmistå R1, R2 ja R3 on vety, edellyttåen, etta R on muu kuin 1,1-di(C1-C4-alkoksi)-C1-C5~alkyyli, jos yksi tahteista R1, R2 ja R3 merkitsee vetya, C1-Cg-al-kyyliå, C-j-Cg-sykloalkyylia, fenyylia, joka on mahdolli-sesti substituoitu halogeenilla, C1-C4-alkyylilla, C1-C4-alkoksilla ja/tai trifluorimetyylillå, tai C7-C10-fenyyli-alkyylia, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, C1-C4-alkyylilla, C^-C4~alkoksilla ja/tai trifluorimetyylillå, ja muut kaksi tahteista R1, R2 ja R3 merkitsevåt vetya, ja edellyttåen, etta R ei ole etyyli, kun R2 on hydroksi ja R1 ja R3 ovat vetyja, ja niiden suo-lojen valmistamiseksi, edellyttåen, etta emåsten kanssa muodostettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat, jois-sa R merkitsee substituoimatonta alifaattista, sykloali-faattista tai aralifaattista hiilivetyryhmåå, R1 ja R3 merkitsevåt vetya ja R2 on vety tai alkyyli, ovat muita kuin alkalimetalli- tai ammoniumsuoloja. Tållaisia suoloja on esitetty GB-patenttijulkaisussa l 351 503.

Alifaattisia tåhteitå R ovat esimerkiksi alkyyliryhmåt, jotka voi olla katkaistu yhdellå tai kahdella ei vierek-kåin olevalla (mutually spaced) happi- tai rikkiatomilla ja/tai substituoitu halogeenilla tai hydroksilla, kuten 2 alkyyli, alkyyli, joka on mono-, di- tax polysubstituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, alkyyli, joka on katkais-tu yhdellå tax kahdella ei vierekkåin olevalla happi- tax rikkiatomilla, tax alkyyli, joka on katkaistu yhdella tax kahdella ei vierekkåin olevalla happi- tax rikkiatomilla ja substituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, alkenyy-liryhmåt, jotka vox olla mono-, di- tax polysubstituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, kuten alempialkenyyli tax alempialkenyyli, joka on substituoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, tax alkynyyliryhmåt, kuten alempialkynyyli. Alifaattisia tåhteitå, Rj, R2 tax R3 ovat esimerkiksi alempialkyyliryhmåt.

Sykloalifaattisia tåhteitå R ovat esimerkiksi sykloalkyy-liryhmåt, jotka vox olla katkaistu yhdella tax kahdella ei vierekkåin olevalla happi- tax rikkiatomilla ja/tai substituoitu hydroksilla, kuten sykloalkyyli, sykloalkyy-li, joka on katkaistu yhdella tax kahdella ei vierekkåin olevalla happi- tax rikkiatomilla, tax sykloalkyyli, joka on substituoitu hydroksilla, Sykloalifaattisia tåhteitå Ri, R2 tax R3 ovat esimerkiksi sykloalkyyliryhmåt.

Sykloalifaattis-alifaattisia tåhteitå R ovat esimerkiksi sykloalkyyli-alempialkyyliryhmåt, jotka vox olla katkaistu yhdellå tax kahdella ei vierekkåin olevalla happi- tax rikkiatomilla ja/tai substituoitu hydroksilla ja/tai alem-pialkyylitiolla, kuten sykloalkyyli-alempialkyyli, syklo-alkyyli-alempialkyyli, joka on katkaistu yhdellå tax kahdella ei vierekkåin olevalla happi- tax rikkiatomilla, tax sykloalkyyli-alempialkyyli, joka on substituoitu sykloal-kyyliosassa hydroksilla tax alempialkyylitiolla ja/tai al-kyleeniosassa hydroksilla.

Aralifaattisia tåhteitå R ja/tai Rj, R2 tax R3 ovat esimerkiksi fenyyli-alempialkyyli- tax naftyyli-alempialkyy- 91412 3 litåhteet, jotka voi olla substituoitu aryylirenkaassa ha-logeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai tri-fluorimetyylilla ja/tai alempialkyleeniosassa hydroksilla, kuten fenyyli-alempialkyyli, fenyyli-(l-hydroksi)-alempi-alkyyli, naftyyli-alempialkyyli tai fenyyli-alempialkyyli, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla.

Aromaattisia tahteita R^, R2 tai R3 ovat esimerkiksi fe-nyyli, naftyyli tai fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluo-rimetyylilla.

Kaavan I yhdisteissa ryhma R on sidottu P-atomiin hiili-atomin kautta.

Alkyyli, alkenyyli ja alkynyyli R voi sisaltaa korkeintaan 14, etenkin 12 hiiliatomia ja ne merkitsevat alempialkyy-liå, alempialkenyylia tai alempialkynyylia. Alkyyli R voi olla myos Cg-C]^-, esim. Cg-C22_alkyy1^·-' kuten oktyyli-, nonyyli-, dekyyli-, undekyyli- tai dodekyyliryhma, esim. dekyyli- tai dodekyyliryhma.

Alkyyli tai alkenyyli, joka on mono-, di- tai polysubsti-tuoitu halogeenilla ja/tai hydroksilla, merkitsee mono-tai dihydroksi-alempialkyylia, hydroksi-alempialkenyylia, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyylia, mono-, di-tai polyhalogeeni-alempialkenyylia, mono-, di- tai polyha-logeeni-alempihydroksialkyylia tai mono-, di- tai polyha-logeno-alempihydroksialkenyylia.

Alkyyli, joka on katkaistu yhdella tai kahdella happi- tai rikkiatomilla, merkitsee alempialkoksi-alempialkyylia, alempialkyylitio-alempialkyylia, alempialkaanisulfinyyli-alempialkyylia, alempialkaanisulfonyyli-alempialkyylia, 4 alempialkoksi-alempialkoksi-alempialkyyliå, di-alempialkoks i-alempialkyyliå, di-alempialkyylitio-alempialkyylia tai alempialkoksi-alempialkyylitio-alempialkyylia.

Alkyyli, joka on katkaistu yhdella tai kahdella happi- tai rikkiatomilla ja substituoitu hydroksilla ja/tai halogee-nilla, merkitsee alempialkoksi-(hydroksiJalempialkyyliå tai alempialkoksi-(halogeeni)alempialkyyliå.

Sykloalkyyli merkitsee Cg-Cg-sykloalkyyliå.

Sykloalkyyli, joka on substituoitu hydroksilla, merkitsee l-hydroksi-C3-Cg-sykloalkyyliå.

Sykloalkyyli ja sykloalkyyli sykloalkyyli-alempialkyylis-sa, jotka on kummassakin tapauksessa katkaistu yhdella tai kahdella happi- tai rikkiatomilla, merkitsee oksa-C3-Cg-sykloalkyylia, tia-C3-Cg-sykloalkyylia, dioksa-Cø-Cg-syk-loalkyylia, ditia-C3~Cg-sykloalkyylia tai oksatia-Cj-Cg-sykloalkyylia.

Sykloalkyyli-alempialkyyli, joka on substituoitu sykloal-kyyliosassa hydroksilla ja/tai alempialkyylitiolla ja/tai alkyleeniosassa hydroksilla, merkitsee alempialkyylitio-sykloalkyyli-alempialkyylia, sykloalkyyli-(hydroksi)alem-pialkyylia tai alempialkyylitiosykloalkyyli-(hydroksi)-alempialkyylia.

Tassa kaytetyilla yleismaaritelmilla on seuraavat merki-tykset taman keksinnon puitteissa.

Kåsite "alempi", jota kaytetaan yllå ja seuraavassa orgaa-nisten tahteiden tai vast, yhdisteiden yhteydessa, tar-koittaa esimerkiksi sellaisia, joissa on korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 C-atomia, mikali toisin ei ole måå-ritelty.

91412 5

Alempialkyyli R on esimerkiksi C2-C7~alkyyli, esim. etyy-li, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyy-li, tert-butyyli, (2-metyyli)butyyli, heksyyli tai heptyy- li. Alempialkyyli, joka on muu kuin R, merkitsee esimerkiksi Ci-C4~alkyylia, esim. metyylia, etyylia, propyylia, isopropyyliå, butyyliå tai tert-butyyliå.

Alempialkyleeni merkitsee esimerkiksi C2~C7-alkyleenia, etenkin C3-C5~alkenyylia, joka sisaltaa kaksoissidoksen korkeammassa kuin a,3-asemassa, ja se on esim. 2-propenyy-li (allyyli), but-3-en-l-yyli, (2-metyyli)prop-2-en-l-yyli (isobutenyyli) tai (5-metyyli)but-2-en-l-yyli, mutta se voi myos sisaltaa kaksoissidoksen a*@-asemassa ja voi olla esimerkiksi vinyyli, prop-l-enyyli tai but-l-enyyli, tai se voi olla Cg- tai C7-alkenyyli-, kuten heksenyyli- tai heptenyy1i ryhma.

Alempialkynyyli merkitsee esimerkiksi C2~C7-alkynyylia, etenkin Cø-Cg-alkynyylia, joka sisaltaa kolmoissidoksen korkeammassa kuin a,β-asemassa, ja se on esim. 2-propynyy-li (propargyyli), but-3-yn-l-yyli, but-2-yn-l-yyli tai pent-3-yn-l-yyli.

C3-c8-sykloalkyylissa on edullisesti 3-6 rengashiiliato-mia ja siten se on C3-Cg-sykloalkyyli, esim. syklopropyy-li, syklobutyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli.

Cs-Cg-sykloalkyyli-alempialkyylisså on edullisesti 3-6 rengas- ja 1 - 4 ketjuhiiliatomia ja se on esimerkiksi C3-Cg-sykloalkyyli-Ci-C4-alkyyli, kuten syklopropyylimetyyli, syklobutyylimetyyli tai sykloheksyylimetyyli.

Mono- tai dihydroksi-alempialkyyli sisaltaa edullisesti yhden hydroksiryhmista a-asemassa ja se on esimerkiksi a-hydroksi-C2~C7-alkyyli, kuten a-hydroksi-C2-C4~alkyyli, 6 esim. 1-hydroksietyyli, 2-(2-hydroksi)propyyli, 1-hydrok-sibutyyli, 2-(2-hydroksiJbutyyli tai 1-(l-hydroksi-2-me-tyyli)propyyli, tai a,B-dihydroksi-C2~C7-alkyyli, kuten l,2-dihydroksi-prop-2-yyli, mutta se voi sisaltaa myos yh-den yksittaisen hydroksiryhmån korkeammassa kuin a-asemas-sa ja merkitsee esimerkiksi β-,γ - tai <5-hydroksi-C2-C7~ alkyyliå, esim. 3-hydroksipropyylia tai 2-, 3- tai 4-hyd-roksibutyyliS.

Hydroksi-alempialkenyyli sisaltaa edullisesti hydroksiryh-man α-asemassa ja kaksoissidoksen korkeammassa kuin α,β-asemassa ja on esimerkiksi vastaava a-hydroksi-C3~C5-alke-nyyli, esim. l-hydroksibut-2-enyyli.

Mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyli on esimerkiksi mono-, di- tai trifluori-C2~C5-alkyyli, esim. 3,3,3-tri-fluoripropyyli, 4,4,4-trifluoributyyli, 1- tai 2-fluoribu-tyyli tai 1,1-difluoributyyli.

Mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkenyyli on esimerkiksi mono-, di- tai trifluori-C3-C5-alkenyyli, esim. 2-£luo-ribut-2-enyyli.

Mono-, di- tai polyhalogeeni-alempihydroksialkyyli ja mono-, di- tai polyhalogeeni-alempihydroksialkenyyli sisaltaa edullisesti hydroksiryhmån α-asemassa ja halogeeniato-min (-atomit) korkeammassa kuin c^-asemassa ja se on esimerkiksi vastaava mono-, di- tai trifluori-a-hydroksi-C2_ C7-alkyyli tai mono-, di- tai trifluori-C3~C7-alkenyyli, esim. 2-fluori-1-hydroksi-butyyli, 2-fluori-l-hydroksi-but-2-en-l-yyli tai 4,4,4-trifluori-1-hydroksibutyyli.

Alempialkoksi-alempialkyylissa on edullisesti korkeintaan 10 hiiliatomia ja se on esimerkiksi Ci-C4-alkoksi-C1-C4-alkyyli, kuten Ci-C3-alkoksi-C2-C3-alkyyli, esim. metoksi- 91412 7 metyyli, etoksimetyyli, 2-metoksietyyli, 2-etoksietyyli, 3-metoksipropyyli tax 1- tai 2-metoksibutyyli.

Alempialkoksi on esimerkiksi Ci-Cjj-alkoksi, esim. metoksi, etoksi, isopropoksi, propoksi, butoksi, sek-butoksi tai tert-butoksi.

Alempialkoksi-alempialkoksi-alempialkyyli on esimerkiksi Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkoksi-C^-C4-alkyyli, esim. 2-metok-sietoksimetyyli.

Alempialkyylitio-alempialkyylissa on etenkin korkeintaan 10 hiiliatomia ja se on esimerkiksi Cx~C4-alkyylitίο-Οχ-C4-alkyyli, kuten C^-Cø-alkyylitio-C^-Cø-alkyyli, esim. metyylitiometyyli, etyylitiometyyli, 2-metyylitioetyyli, 2-etyylitioetyyli tai 3-metyylitiopropyyli.

Alempialkaanisulfinyyli- ja alempialkaanisulfonyyli-alem-pialkyylissa on etenkin korkeintaan 10 hiiliatomia ja se on esimerkiksi Cx-C4-alkaanisulfinyyli- tai C1-C4-alkaani-sulfonyyli-Cx-C4-alkyyli, esim. etaanisulfinyylimetyyli tai etaanisulfonyylimetyyli.

Di-alempialkoksi-alempialkyylissa on etenkin korkeintaan kaikkiaan 15 hiiliatomia ja se on esimerkiksi di-Cx-C4-al-koksi-Cx~C3-alkyyli, kuten di-Cx-C3-alkoksi-Cx-C3-alkyyli, esim. dimetoksimetyyli, dietoksimetyyli, di-isopropyyliok-simetyyli, 1,1- tai 2,2-dietoksietyyli, di-isopropyyliok-simetyyli, di-n-butoksimetyyli tai 3,3-dimetoksipropyyli.

Di-alempialkyylitio-alempialkyylissa on etenkin korkeintaan kaikkiaan 15 hiiliatomia ja se on esimerkiksi di-Cx~ C4-alkyylitio-Cx-C4-alkyyli, kuten di-Cx~C3-alkyylitio-cl~c3~alfcyyli· esim. dimetyylitiometyyli, dietyylitiome-tyyli tai 1,1- tai 2,2-dimetyylitioetyyli.

/ 8

Alempialkoksi-(hydroksi)alempialkyyli on esimerkiksi Ci~ C4-alkoksi-C^-C7-(hydroksiJalkyyli, esim. 2-(2-hydroksi-3-metoksi)propyyli.

Alempialkoksi-(halogeeni)alempialkyyli on esimerkiksi C^-C4-alkoksi-Ci-C7-(halogeeni)alkyyli, esim. l-(2-fluori-1-metoks i)butyyli.

Hydroksi-C3-Cg-sykloalkyyli on esimerkiksi l-hydroksi-Cg-Cg-sykloalkyyli, esim. 1-hydroksisyklobutyyli.

Oksa- tai tia-Cg-Cg-sykloalkyylissa on etenkin 2-6 ren-gashiiliatomia ja se on esimerkiksi 2-oksasyklopropyyli (oksiranyyli), 2- tai 3-oksasyklobutyyli (oksetanyyli), 2-tai 3-tiasyklobutyyli (tietanyyli), 2- tai 3-oksasyklopen-tyyli (tetrahydrofuranyyli), 2- tai 3-tiasyklopentyyli (tiolanyyli) tai 2-oksasykloheksyyli (tetrahydropyranyy-li ).

Dioksa-C3-Cg-sykloalkyylissa on etenkin 3-5 rengashiili-atomia ja se sisaltaå ne kaksi happiatomia 1,3-asemassa toistensa suhteen ja merkitsee esim. 1, 3-dioksolan-2-yylia tai 1,3-dioksan-2-yylia.

Ditia-Cg-Cg-sykloalkyylissa on etenkin 3-5 rengashiili-atomia ja se sisaltaa ne kaksi rikkiatomia 1,3-asemassa toistensa suhteen ja merkitsee esim. 1,3-ditiolan-2-yylia tai 1,3-ditioksan-2-yylia. 0ksatio-C3-Cg-sykloalkyyli on esim. 1,3-oksatiolan-2-yyli tai 1,3-oksatioksan-2-yyli.

Cs-Cg-sykloalkyyli-ihydroksiJalempialkyylissa on etenkin 3 - 6 rengas- ja 1 - 4 ketjuhiiliatomia ja se on esimerkiksi syklo-C3-C6-alkyyli-C1-C4-alkyyli, esim. 1-syklopropyyli-1-hydroksimetyyli tai 1-hydroksi-l-syklobutyylimetyyli. Alempialkyylitiosykloalkyyli-(hydroksi)alempialkyyli on esimerkiksi l-hydroksi-l-(2-metyylitiosyklopropyyli).

91412 9

Halogeeni aromaattisten ja/tai aralifaattisten tahteiden Ri, tai R^ substituenttina on etenkin kloori, mutta se vox olla myos fluori, bromi tai jodi.

Fenyyli- tai naftyyliryhmå voi sisaltåa yhden tai useam-man, etenkin yhden tai kaksi samanlaista tai erilaista yl-la maåriteltya substituenttia. Fenyyli- tai naftyyli-alem-pialkyyli on esim. bentsyyli, naft-2-yylimetyyli, 1- tai 2-fenyylietyyli tai 2- tai 3-fenyylipropyyli, joista kukin on mahdollisesti substituoitu edella esitetylla tavalla.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat etenkin niiden farmaseuttisesti hyvåksyttavåt suolat, kuten vastaavat happoadditiosuolat seka emasten kanssa muodostetut suolat. Happoadditiosuolojen muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki- tai fosforihappo, tai orgaaniset hapot, kuten or-gaaniset sulfonihapot, esimerkiksi bentseenisulfoni-, 4-tolueenisulfoni- tai metaanisulfonihappo, ja orgaaniset karboksyylihapot, kuten etikka-, maito-, palmitiini-, steariini-, omena-, maleiini-, fumaari-, viini-, askorbii-ni- tai sitruunahappo. Emasten kanssa muodostettuja suoloja ovat esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-suolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai magnesium-suolat, tai ammoniumsuolat, jotka on muodostettu ammonia-kin tai sopivien orgaanisten amiinien, esim. dietyyliamii-nin, di—(2-hydroksietyyli)-amiinin tai tri-(2-hydroksi-etyyli)-amiinin kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa myos sisaisia suoloja.

Riippuen asymmetristen hiiliatomien lasnaolosta taman kek-sinnon mukaiset yhdisteet voivat olla isomeerien seosten, etenkin rasemaattien muodossa tai puhtaiden isomeerien, etenkin optisten antipodien muodossa.

10

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee 1,1^1((^-C4-alkoksi)-C1-C5-alkyyliryhmaai yksi tahteista R1, R2 ja R3 merkitsee vetya, C1-Cg-alkyylia, C3-C6-sykloalkyylia, fenyylia, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, Cj^-C^j-alkyylilla, C1-C4-alkoksilla ja/tai trifluorimetyy-lillå, tai C7-C10-fenyylialkyylia, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, C1-C4-alkyylilla, C1-C4-alkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla ja kaksi muuta merkitsevat vetya, ovat tunnettuja EP-patenttijulkaisusta 181833 våliyhdisteina vastaavien yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa R merkitsee vetya. Samoin niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat, joissa R merkitsee hiilivetyryhmaa, Rj^ ja R3 merkitsevat vetya ja R2 merkitsee vetya tai alkyylia, ovat tunnettuja (DE-pa-tenttijulkaisu 2 032 712) ja niita on ehdotettu liekines-toaineiksi ja pinta-aktiivisiksi aineiksi. Kaavan I mukai-nen yhdiste, jossa R on etyyli, R2 on hydroksi ja R1 ja R3 ovat vetyja, tunnetaan artikkelista J.G. Dingwall, Phosphorus and Sulfur 1983, Vol. 18, s. 353-356.

Kuitenkaan kaavan I mukaisia yhdisteita, joissa R merkitsee 1,1-di(C1-C4-alkoksi)-C1~C5-alkyylia, toinen tahteista R1 ja R2 merkitsee hydroksia ja R3 ja toinen tahteista R1 ja R2 merkitsevat vetya, kaavan I mukaisia erityisia yhdisteita, joissa R on dietoksimetyyli, toinen tahteista R1 ja R2 merkitsee p-kloorifenyylia tai metyylia ja toinen ja R3 merkitsevat vetya, ja kaavan I mukaisia yhdisteita, joissa R on kaavan -CH(0R#)2 mukainen ryhma, jossa R' merkitsee C1-C4-alkyylia, kuten etyylia, propyylia, isopro-pyylia tai n-butyylia, ja R1, R2 ja R3 merkitsevat vetya, ja niiden suoloja ei ole tahan mennessa alalia selitetty ja niita pidetaan siten uusina.

Keksinnon kohteena ovat tasta syysta ne yleisesti ja eri-tyisesti uudet yhdisteet, jotka yleisesti tunnetaan vali-tuotteina, ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat ihmisten ja elainten hoitamiseksi ja niita sisaltavat far-maseuttisesti valmisteet samoin kuin kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa R on dietoksimetyyli, 91412 11 toinen tåhteistå ja merkitsee p-kloorifenyylia tai metyylia ja toinen ja R3 merkitsevåt vetya, tai joissa R on kaavan -CH(0R')2 mukainen ryhma, jossa R' merkitsee C^-C4~alkyylia, kuten etyylia, propyyliå, isopropyylia tai n-butyylia, ja R1, R^ ja R3 merkitsevåt vetya.

Nyt on todettu, etta kaavan I mukaisilla yhdisteilla ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttavillå suoloilla on ar-vokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne omaavat tehok-kaan sitoutumisen GABAg-reseptorissa ja niiden on todettu toimivan antagonisteina tasså reseptorissa. Mekaanisesti antagonism! GABAe-reseptoreissa voi lisata nopeasti kii-hottavien aminohappotransmittereiden, s.o. glutamaatin ja aspartaatin vapautumista parantaen nain informaation ka-sittelya aivoissa. Tama kanssa yhtapitava on se havainto, etta myohaista inhibitorista postsynaptista potentiaalia aivotursossa (hippocampus), joka on ominaista GABA3_ mekanismiIle, lyhennetaan antagonisteilla, jolloin mahdol-listetaan hermoimpulssien siirron nopeutuminen.

Toisaalta pitkaaikaisen hoidon antidepressiivisilla ai-neilla ja toistuvilla sahkbshokeilla on todettu lisaavan GABAg-reseptoreiden måaraa rotan aivokuoressa. Yhtapita-vasti taman reseptoriteorian kanssa pitkaaikaisen hoidon GABAjj-antagonisteilla tulisi saada aikaan sama vaikutus.

Naista ja muista syista GABAg-antagonistit voivat siten toimia antidepressiivisina aineina.

Taman keksinnbn mukaiset GABAg-antagonistit vaikuttavat keskinaisesti GABAg-reseptorissa ICgQ-arvoi11a alkaen ar-voista n. 10”^ M (moolia/l) rotan aivokuorimembraanissa. Painvastoin kuin GABAg-agonistit, kuten baklofeeni, ne ei-vat tehosta adenylaattisyklaasin stimulointia rotan aivo-kuorileikkeisså noradrenaliinilla, vaan vaikuttavat bak-lofeenin vaikutuksia vastaan. Antagonism! baklofeenia vas- 12 taan on osoitettu myos jin vitro såhkofysiologisissa malleis-sa, kuten penisilliinilla indusoidussa "epileptisessa" aivo-tursoleikevalmisteessa, jossa baklofeeni inhiboi 6 yM:n kon-sentraatiossa "epileptisM-tyyppiset pyramidisolujen purkauk-set. Tainan keksinnon mukaiset yhdisteet vaikuttavat baklo-feenin vaikutuksia vastaan n. 10 - n. 100 UM:n konsentraati-oissa. In vivo antagonismi on osoitettu baklofeenin ionofo-reesilla rotan aivokuoressa ja antagonistien systeemisella annolla 10 - 100 mg/kg:n annoksina. "Rotarod"-mallissa mi-tattuja lihaksia relaksoivia vaikutuksia vastaan vaikutetaan myos n. 30 mg/kg:n i.p.-annoksilla.

Antagonisteilla ei ole ainoastaan antagonistisia vaikutuksia baklofeenia vastaan, vaan niilla on, kuten teoreetti-sesti odotettiin (ks. ylla), myos vaikutuksia itsessaan endogeenisen GABAn antagonisteina. Siten antagonistit ovat aktiivisia kayttaytymismalleissa, joiden on alalia vahvis-tettu olevan osoituksena antidepressiivisista, anksiolyyt-tisista ja/tai nootrooppisista ominaisuuksista. Kaavan I mukaisten yhdisteiden on todettu olevan aktiivisia per-oraalisen annon jalkeen Porsoltin uimistestissa, Geller-testissa, yhden yrityksen passiivisessa vaistotestissa (yhden yrityksen muunnelma) (one-trial, step-down passive avoidance test, one-trial modification) ennen yritysta ja yrityksen jalkeen esiintyvissa tilanteissa, kahden osaston testisså (two compartment test) ja monimutkaisessa labyrin-tisså. Lisåksi tutkimuksissa Rhesus-apinoilla havaittiin leikillisyyden, tutkimisen ja sosiaalisen siistimisen li-sååntymistå ja pelokkuuden merkkien våhenemistå. Siten kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan kåyttåå nootrooppisina, antidepressiivisinå ja anksiolyyttisinå aineina. Tietenkin niitå voidaan kåyttåå myos baklofeenin vastamyrkkyinå.

Keksinnon kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tåhteesså R on 2 tai useampi hiiliatomi ja se 91412 13 merkitsee alkyylia, alkenyylia, alkynyyliå, alkyylia tai alkenyyliå, joka on mono-, di- tai polysubstituoitu halo-geenilla ja/tai hydroksilla, alkyylia, joka on katkaistu yhdella tai kahdella ei vierekkain olevalla happi- tai rik-kiatomilla, alkyylia, joka on katkaistu yhdella tai kahdella ei vierekkain olevalla happi- tai rikkiatomilla ja substitu-oitu halogeenilla tai hydroksilla, sykloalkyylia, sykloal-kyylia, joka on substituoitu hydroksilla, sykloalkyylia, joka on katkaistu yhdella tai kahdella ei vierekkain happi-tai rikkiatomilla, sykloalkyyli-alempialkyylia, sykloalkyy li-alempialkyylia, joka on substituoitu sykloalkyyliosassa hydroksilla tai alempialkyylitiolla ja/tai alkyleeniosassa hydroksilla, sykloalkyyli-alempialkyylia, joka on katkaistu yhdella tai kahdella ei vierekkain olevalla happi- tai rikkiatomilla sykloalkyyliosassa, fenyyli-alempialkyylia, naf-tyyli-alempialkyylia tai fenyyli- tai naftyyli-alempialkyy-lia, joka on rengassubstituoitu halogeenilla, alempialkyy-lilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillå, tai naftyyli-alempialkyylia ja/tai ketjussa usubstituoitu hydroksilla, ja joissa yksi ryhmista R1, R2 ja R2 merkitsee ve-tya, alempialkyyliå, sykloalkyylia, fenyyliå tai naftyyliå, fenyylia tai naftyylia, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillå, fenyyli-alempialkyylia tai fenyylialempialkyylia, joka on substituoitu fe-nyyliosassa halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillå, ja toinen tahteista R1, R2 ja R2 merkitsee vetya tai tahteiden R^· ja R2 tapauksessa hydroksia ja jaljelle jaSva tahteista R^·, R2 ja R2 merkitsee vetya, ja naiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyvak-syttavat suolat edella esitetyin edellytyksin.

Keksinnon kohteena ovat esimerkiksi kaavan I mukaiset yh-disteet, joissa tahteessa R on 2 tai useampi hiiliatomi ja se merkitsee alempialkyylia, alempialkenyylia, alempialky-nyylia, alkyylia, joka on katkaistu yhdella tai kahdella 14 ei vierekkåin olevalla happi- tai rikkiatorailla, sykloalkyy-liå, sykloalkyylia, joka on katkaistu yhdella tai kahdella ei vierekkåin olevalla happi- tai rikkiatomilla, sykloalkyylia tai sykloalkyyli-alempialkyyliå, joka on katkaistu yhdella tai kahdella ei vierekkåin olevalla happi- tai rikkiatomilla sykloalkyyliosassa, ja joissa yksi ryhmistå R*, ja R3 merkitsee vetya, alempialkyylia, sykloalkyylia, fenyy-liå, fenyylia, joka on substituoitu halogeenilla, alempial-kyylillå, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillå, fenyyli-alempialkyyliå tai fenyylialempialkyylia, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla, tai toinen tahteista R^ ja R^ merkitsee hydroksia ja jåljella olevat kaksi tahteista R^·, r2 ja R3 merkitsevat vetya, ja naiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat edella esitetyin edellytyksin.

Keksinnon kohteena ovat ennen kaikkea kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tahteessa R on 2 tai useampi hiiliatomia ja se merkitsee alempialkyylia, alempialkenyylia, alempi-alkynyylia, sykloalkyyli-, hydroksisykloalkyyli-, sykloal-kyyli-alempialkyyli-, sykloalkyyli-(hydroksi)alempialkyy-li- tai alempialkyylitiosykloalkyyli-(hydroksiJalempial-kyyliryhmåa, jossa on 3 - 6 rengashiiliatomia, mono- tai dihydroksi-alempialkyylia, hydroksi-alempialkenyyliå, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyliå, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkenyylia, mono-, di- tai polyhalo-geeni-(hydroksi)alempialkyylia, mono-, di- tai polyhalo-geeni-(hydroksi)alempialkenyylia, alempialkoksi-alempial-kyylia, alempialkyylitio-alempialkyyliå, alempialkaanisul-finyyli-alempialkyylia, alempialkaanisulfonyyli-alempialkyylia, di-alempialkoksi-alempialkyylia, di-alempialkyyli-tio-alempialkyylia, alempialkoksi-(hydroksi)alempialkyy-lia, alempialkoksi-(halogeeniJalempialkyylia, fenyyli-alempialkyylia, fenyyli-alempialkyylia, joka on mono- tai 91412 15 disubstituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla, naftyyli-alempialkyylia, oksa- tai tiasykloalkyylia, jossa on 2 - 6 rengashiiliatomia, tai dioksa-, oksatia- tai ditiasykloal-kyyliå, jossa on 3 - 5 rengashiiliatomia, ja joissa yksi tahteista R1, R2 ja R2 merkitsee vetya, alempialkyylia, sykloalkyylia, jossa on 3 - 6 rengashiiliatomia, fenyylia, fenyylia, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla, fenyyli-alempialkyylia tai fenyylialempialkyylia, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla, toinen tahteista R*, R2 ja R^ merkitsee vetya tai tahtei-den R1 ja R2 tapauksessa hydroksia ja jaljella oleva tahteista R1, R2 ja R^ merkitsee vetya, ja naiden yhdis-teiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyvaksyttavat suo-lat edella esitetyin edellytyksin.

Keksinnon eraan suoritusmuodon kohteena ovat kaavan I mu-kaisten yhdisteiden alaryhma A, joissa tahteessa R on 2 tai useampi hiiliatomi ja se merkitsee alempialkyylia, alempialkenyyliS, alempialkynyylia, sykloalkyyli-, hydrok-sisykloalkyyli-, sykloalkyyli-alempialkyyli-, sykloalkyy-li-(hydroksiJalempialkyyli- tai alempialkyylitiosykloal-kyyli-(hydroksi)alempialkyyliryhmaa, jossa on 3 - 6 rengashiiliatomia, hydroksi-alempialkyylia, hydroksi-alempi-alkenyylia, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyylia, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkenyylia, mono-, di-tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkyylia, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkenyylia, fenyyli-alempialkyylia, fenyyli-alempialkyylia, joka on mono- tai disubstituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla tai naftyyli-alempialkyylia, ja joissa yksi tahteista Rl, r2 ja ^3 merkitsee vetya, alempialkyylia, sykloalkyylia, fenyylia, 16 fenyylia, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla, fenyy-li-alempialkyylia tai fenyylialempialkyyliå, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla, toinen tahteista R*, R2 ja R2 merkitsee vetya tai tåhteiden R^ ja R2 tapauksessa hydroksia ja jaljella oleva tahteista R1, R2 ja R2 merkitsee vetya, ja naiden yhdisteiden suolat, eten-kin farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat.

Alaryhman A yhdisteitå ovat etenkin sellaiset, joissa tah-teessa R on 2 tai useampi hiiliatomi ja se merkitsee alem-pialkenyylia tai alempialkynyylia, ja joissa yksi tahteista R1, R2 ja R2 merkitsee vetya, alempialkyylia, sykloal-kyylia, fenyylia, fenyylia, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluo-rimetyylilla, fenyyli-alempialkyylia tai fenyyli-alempial-kyylia, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla, tai toinen tahteista R^ ja R2 on hydroksi, ja jaljella olevat kaksi tahteista Ri, r2 ja R2 merkitsevat vetya, ja naiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat.

Keksinnon eraån toisen suoritusmuodon kohteena ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhma B, joissa R merkitsee alempialkoksi-alempialkyylia, alempialkyylitio-alempial-kyylia, alempialkaanisulfinyyli-alempialkyylia, alempial-kaanisulfonyyli-alempialkyylia, di-alempialkoksi-alempial-kyylia, di-alempialkyylitio-alempialkyylia, alempialkoksi-(hydroksiJalempialkyylia, alempialkoksi-(halogeeni)alempi-alkyyliå, oksa- tai tiasykloalkyylia, jossa on 2 - 6 ren-gashiiliatomia, tai dioksa- tai ditiasykloalkyylia, jossa on 3 - 5 rengashiiliatomia, ja joissa yksi ryhmista R1, R2 ja R2 merkitsee vetya, alempialkyylia, sykloalkyylia, fe- 91412 17 nyyliå, fenyylia, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylilla, aleropialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillå, fenyyli-alempialkyylia tai fenyyli-alempialkyylia, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillå, toinen ryhmista Ri, R2 ja R3 merkitsee vetya tai ryhmien R1 ja R3 tapauksessa hydroksia ja jaljella oleva ryhmista R1, R2 ja R3 merkitsee vetya, edellyttaen, etta jos toinen ryhmista Ri ja r2 on vety, alempialkyyli, sykloalkyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyyli11a, fenyy-li-alempialkyyli tai fenyyli-alempialkyyli, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillå, ja kaksi muu-ta tahteista R^, r2 ja R^ merkitsevat vetya, R on muu kuin 1,1-di(Ci-C4~alkoksi)-C2~C5-alkyyli, ja naiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat edella esitetyin edellytyksin.

Alaryhman B yhdisteita ovat esimerkiksi sellaiset, joissa R merkitsee alempialkoksi-alempialkyylia, alempialkyyli-tioalempialkyylia, di-alempialkoksi-alempialkyylia, di-alempialkyylitio-alempialkyylia, alempialkoksi-alempial-kyylitio-alempialkyylia, oksasykloalkyyliå, tiasykloalkyy-lia, dioksasykloalkyyliS ja ditiasykloalkyylia, ja joissa yksi ryhmista R1, R2 ja R3 merkitsee vetya, alempialkyy-lia, sykloalkyylia, fenyylia, fenyylia, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillå, fenyyli-alempialkyylia tai fenyylialempialkyylia, joka on substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylillå, tai toinen tahteista R1 ja R2 merkitsee hydroksia ja jaljella olevat kaksi tahteista R1, R2 ja R3 merkitsevat vetya, ja naiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat edella esitetyin edellytyksin.

18

Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tah-teella R on edella maåritellyt merkitykset ja joissa yksi tåhteistå , r2 ja R3 merkitsee vetya, alempialkyylia, fenyylia tai fenyylia, joka on substituoitu halogeenilla tai alempialkyylilla, ja muut kaksi tahdetta R1, r2 ja R3 merkitsevat vetya, ja naiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyvaksyttavåt suolat.

Edelleen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on alempialkyyli, jossa on 2 tai useampi hiiliatomi, alempialkenyyli tai alempialkynyyli, r2 merkitsee vetya, alempialkyylia, fenyylia tai fenyylia, joka on substituoitu halogeenilla tai alempialkyylilla ja R1 ja R3 merkitsevat vetya, ja naiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat.

Samoin edullisia ovat kaavan I yhdisteiden alaryhma B', joissa R on alempialkoksi-alempialkyyli tai mono- tai di-hydroksi-alempialkyyli, r2 merkitsee vetya, alempialkyylia, fenyylia tai fenyylia, joka on substituoitu halogeenilla tai alempialkyylilla ja R1 ja R3 merkitsevat vetya, edella esitetyin edellytyksin ja naiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyvaksyttåvat suolat.

Keksinnon kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on C2“Ci2”al^yyli/ kuten etyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli tai isopentyyli, C2“C7~alkenyyli, kuten but-3-enyyli, C2-C7-alkynyyli, kuten pent-3-ynyyli, mono- tai dihydroksi-C2“C7-alkyyli, kuten 2-(2-hydroksi)-propyyli, 2-(1,2-dihydroksiJpropyyli, 2-(2-hydroksi)butyy-li tai 1-hydroksibutyyli, mono-, di- tai trihalogeeni-a-hydroksi-C3~C7-alkyyli, kuten l-hydroksi-4,4,4-trifluori-butyyli, α-tyydyttynyt mono-, di- tai trihalogeeni-a-hyd-roksi-C3~C7-alkenyyli, kuten l-hydroksi-2-fluori-but-2-enyyli, Ci-C4-alkoksi-C^-C4-alkyyli, kuten 2-etoksietyyli, 91412 19 di-Ci-C4-alfcoksi-Ci“C4-alfcyyli» kuten dietoksimetyyli, tx-hydroksi-Cø-Cg-sykloalkyyli, kuten 1-hydroksisyklobutyyli, C3-C6-sykl°alkyyli-Ci“C4-alkyyli, kuten syklopropyylime-tyyli, C3-Cg-sykloalkyyli- -hydroksi-Ci-C3-alkyyli, kuten 1-syklobutyyli-l-hydroksimetyyli, tai l-Ci-C4-alkyylitio-sykloalkyyli- -hydroksi-Ci-C4-alkyyli, kuten (1-metyyli-tiosyklopropyyli)-(l-hydroksi)metyyli, R2 merkitsee vetya, hydroksia, Ci-C4-alkyylia, kuten metyyliå, fenyylia tai fenyylia, joka on substituoitu halogeenilla, kuten kloo-rilla, tai Ci-C4-alkyylillå, kuten metyylilla, ja R1 ja R2 merkitsevat vetya tai toinen tahteista R^ ja R^ merkitsee hydroksia ja toinen samoin kuin R2 merkitsee vetya, ja naiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseuttisesti hyvåk-syttavat suolat edella esitetyin edellytyksin.

Viela edullisempia ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmat A' ja/tai B‘, joissa R joko merkitsee C2~C7-al-kyyliå, C2-C7-alkenyylia tai C2“C7-alkynyylia tai se merkitsee C]_-C4-alkoksi-C^-C4-alkyylia tai di-C1-C4~alkoksi-Ci-C4-alkyyliå tai se merkitsee a-, 8-, γ- tai δ-hydroksi-C2-C7-alkyyliå tai a,8-dihydroksi-C2~C7-alkyylia, R2 merkitsee vetya, alempialkyylia, fenyylia tai fenyylia, joka on substituoitu halogeenilla tai alempialkyylilla, ja R* ja R2 merkitsevat vetya, edella esitetyin edellytyksin, ja naiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyvaksyttåvåt suolat edella esitetyin edyllytyksin.

Etenkin edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R merkitsee C2~C7-alkyylia, kuten etyylia, butyylia, iso-butyylia, pentyylia tai isopentyyliå, α-tyydyttynyttå C3-C7~alkenyylia, kuten but-3-enyyliå, α-tyydyttynytta C3-C7-alkynyylia, kuten pent-3-ynyylia, a-, 8-, γ- tax δ-hydrok-si-C2~C7-alkyylia, kuten 2-(2-hydroksi)propyylia tai 1-hydroksibutyylia, a,8-dihydroksi-C2-C4-alkyylia, kuten 2-(1,2-dihydroksi)propyylia, mono-, di- tai trifluori-a-hyd- 20 roksi-C3-C7-alkyyliå, kuten l-hydroksi-4,4,4-trifluoribu-tyyliå, α-tyydyttynyttå mono-, di- tai trihalogeeni-a-hyd-roksi-C3-C7-alkenyyIia, kuten l-hydroksi-2-fluori-but-2-enyyliå, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliå, kuten 2-etoksietyy-liå, di-Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkyylia, C3-Cg-sykloalkyyli-C2-C4-alkyylia, kuten syklopropyylimetyyliå, ot-hydroksi-C3-Cg-sykloalkyylia, kuten 1-hydroksisyklobutyyliå, tai C3-Cg-sykloalkyyli-a-hydroksi-C2-C4-alkyylia, kuten 1-syk-lopropyyli-l-hydroksimetyyliå, ja R^, r2 ja R^ merkitsevåt vetyå, ja nåiden yhdisteiden suolat, etenkin farmaseutti-sesti hyvåksyttåvåt suolat.

Aivan erityisen edullisia ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmåt A ja/tai B, joissa R on C2~C7-alkyyli, C2-C7-alkenyyli tai C2-C7~alkynyyli, tai C2-C4-alkoksi-C2-C4~alkyyli tai di-C2~C4-alkoksi-C2-C4-alkyyli, ja R1, r2 ja R^ merkitsevat vetyå, ja nåiden yhdisteiden farmaseut-tisesti hyvåksyttåvåt suolat edellå esitetyin edellytyk-sin.

Kaikkein edullisimpia ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmå(t) A ja/tai B, joissa R on C3-C7~alkyyli ja R1, R^ ja R^ merkitsevat vetyå, ja nåiden yhdisteiden farma-seuttisesti hyvåksyttåvåt suolat.

Keksinnon kohteena ovat etenkin esimerkeisså esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet ja ni iden suolat, etenkin farma-seuttisesti hyvåksyttåvåt suolat.

Vaikkakin kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat on sisål-lytetty yllå esitettyihin edullisten yhdisteiden mååritel-miin, keksinnon kohteena on pååasiassa kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet.

Menetelmå kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitå, ettå 91412 21

a) kaavan II

R*a 0 K1 R* RJ

—CH—in—CH—Z (11) mukaisessa yhdisteessa, jossa tahteilla R, R^, R2 ja R3 on edella måaritellyt merkitykset, Z merkitsee ryhmaå -NH2 ja r4 merkitsee hydroksi-suojaryhmåå R^ tai, kun R1 ja R3 merkitsevat vetya ja R2 merkitsee vetya tai alkyylia, se merkitsee alkalimetalli- tai ammoniumionia R^, tai Z merkitsee suojattua tai latenttia aminoryhmaa Z° ja R^ merkitsee vetya tai hydroksi-suojaryhmaa R3, korvataan ryhma R5 tai R^ vedylla ja/tai ryhma Z° muunnetaan ryhmaksi -NH2* tai

b) kaavan III

Mjr r yP—CH—CH—X (III) r mukaisessa yhdisteessa, jossa tahteilla R, R^ ja R2 on edella maåritellyt merkitykset ja X on ryhma, joka voidaan muuntaa kaavan -CH(R3)NH2 mukaiseksi ryhmaksi, ryhma X muunnetaan kaavan -L—NH2 (Ia)* mukaiseksi ryhmaksi, jossa tahteella R3 on edella esitetty merkitys, tai c) kaavan 1' mukainen yhdiste, joka on muutoin identtinen kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, mutta jossa on yksi tai useampi hiili-hiili-kaksoissidos, pelkistetåån kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ja haluttaessa tassa menetelmassa saatu suola voidaan muuntaa vapaaksi yhdis- t 22 teeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu vapaa yhdiste muunnetaan ylla olevan maaritelman mu-kaiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu isomeerien seos erotetaan yksittaisiksi isomeereiksi.

Suojattuja hydroksiryhmiå, kuten ryhmat -OR5, jotka ovat lasna suojatussa muodossa kaavan II mukaisissa lahtoai-neissa, ovat esimerkiksi eetteroidyt hydroksiryhmat, kuten hydroksiryhmat, jotka on eetteroity alifaattisella, syklo-alifaattisella tai aralifaattisella alkoholi11a, esim. alempialkanolilla, sykloalkanolilla tai fenyyli- tai dife-nyyli-alempialkanolilla, tai hydroksiryhmat, jotka on eetteroity alifaattisella silanolilla, esim. tri-alempialkyy-lisilanolilla. Ryhmina R50- ovat etenkin edullisia alempi-alkoksi, esim. Cx~C4-alkoksi, mono- tai difenyyli-alempi-alkoksi, esim. 1-fenyyli- tai 1,l-di£enyyli-Ci-C4-alkoksi, ja tri-alempialkyylisilyylioksi, esim. tri-C2-C4-alkyyli-, kuten trimetyylisilyylioksi.

Suojattuja aminoryhmia Z° kaavan II mukaisissa lahtoai-neissa, ovat esimerkiksi asyyliaminoryhmat, kuten alempi-alkanoyyliamino, esim. asetyyliamino, tai ftaali-imido, alempialkoksikarbonyyliamino, joka on substituoimaton tai substituoitu fenyylilla, esim. bentsyylioksikarbonyyliami-no tai tert-butoksikarbonyyliamino, tai 1-aryyli-metyyli-amino-ryhmat, esim. bentsyyliamino, tai 1-fenyyli-alempi-alkyyliamino, silyloidut aminoryhmåt, kuten tri-alempial-kyylisilyyliamino tai etenkin bis-(tri-alempialkyylisilyy-li)amino, esim. bis-trimetyylisilyyliamino. Latentti amino-ryhma Z° voi olla esim. nitro tai atsido.

Edullisia kaavan II mukaisia yhdisteita ovat kaavan Ila 91412 23 p—CH—6h—CH—NH 2 (Ila),

K

mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee hydroksi-suojaryh- maå, esimerkiksi Ci-C4-alkyylia tai Ci~C4-alkyylia, joka on substituoitu alempialkanoyylioksilla tai yhdella tai kahdella mahdollisesti substituoidulla fenyyliryhmalla, kuten l-C2_C7-alkanoyylioksi-Ci-C4-alkyyliå, esim. piva-loyylioksimetyyliå, tai 1-fenyyli- tai 1,1-difenyyli-Ci-C4-alkyylia, esim. bentsyylia, tai kaavan Ilb 'NUTJLf o P—CH—CH—CH—Z° (Ilb) ,

K

mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee hydroksi-suojaryh- måa, esimerkiksi Ci-C4-alkyylia, C^-C4~alkyylia, joka on substituoitu yhdella tai kahdella mahdollisesti substi-tuoidulla fenyyliryhmallå, kuten 1-fenyyli- tai 1,1-dife-nyyli-Ci~C4-alkyylia, esim. bentsyylia, tai silyyliryhmåå, kuten tri-Ci-C4-alkyylisilyylia, esim. trimetyylisilyylia, ja tahteellå Z° on edella esitetty merkitys tai se merkitsee esimerkiksi Ci-Cy-alkanoyyliaminoa, esim. asetyyliami-doa, ftaali-imidoa tai bis-silyyliaminoa, kuten bis(tri-Ci-C4-alkyylisilyyli)aminoa, esim. bis(trimetyylisilyyli)-aminoa, tai kaavan Ile mukaiset yhdisteet, joissa tahteella Z° on edella esitetty merkitys ja se merkitsee esimerkiksi Ci-Cy-alkanoyyliami-noa, esim. asetyyliaminoa, Ci-C4-alkoksikarbonyyliaminoa, esim. tert-butyylioksikarbonyyliaminoa, tai fenyyli-Ci-C4~ alkoksikarbonyyliaminoa, tai kaavan 24 R‘°\I f F f 'Jp—CH—CH—CH—NH2 (Ild),

K

mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee alkalimetalli- tai ammonium-ionia ja joissa kaavoissa Ila, Ilb ja Ile tåh-teillå R, r1, R^ ja R^ on edella esitetyt merkitykset tai kaavassa Ild R merkitsee substituoimatonta alifaattista, sykloalifaattista tai aralifaattista hiilivetytåhdettå, R* ja R^ merkitsevåt vetya ja R^ merkitsee vetyå tai alkyy-liå.

Suojaryhmån R^ korvaus kaavan II, Ila tai Ilb mukaisissa yhdisteisså vedyllå voidaan suorittaa kåsittelemållå sopi-valla nukleofiilisellå reagenssilla, kuten alkalimetalli-hydroksidilla, esim. natriumhydroksidilla tai litiumhyd-roksidilla, alkalimetallihalidilla, etenkin -bromidilla tai -jodidilla, kuten litiumbromidilla tai natriumjodidil-la, tiourealla, alkalimetallitiofenolaatilla, kuten natriumt iofenolaatilla. Korvausreaktio voidaan suorittaa liuottimen låsnåollessa tai ilman sita ja tarvittaessa jååhdyttåen tai kuumentaen suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfaarissa.

Kun R^ merkitsee Ci-C4-alkyyliå( joka on substituoitu 1-asemassa yhdella tai kahdella fenyyliryhmållå, esim. kun R5 on bentsyyli, tållaisen ryhmån korvaus kaavojen II, Ila tai Ilb mukaisissa yhdisteissa vedyllå voidaan suorittaa hydraamalla metallisen hydrauskatalysaattorin lasnaollessa, tai jollakin muulla sopivalla menetelmållå.

Vaihtoehtoisesti suojaryhmån, esim. silyyli- tai alkyyli-ryhmån r5 korvaus kaavojen II, Ila tai Ilb mukaisissa yhdisteissa tai alkalimetalli- tai ammoniumionin R6 korvaus kaavojen II tai Ild mukaisissa yhdisteissa vedyllå voidaan 91412 25 suorittaa kåsittelemållå hapolla hydrolyyttisisså olosuh-teissa, etenkin mineraalihapolla, kuten halogeenivetyha-polla, esim. kloorivetyhapolla, jota kåytetåån laimeassa tai konsentroidussa vesipitoisessa muodossa, tai kasittelemalla orgaanisella silyylihalidilla, kuten trimetyylisi-lyylijodidilla tai -bromidilla ja hydrolysoimalla tåmån jålkeen tarvittaessa. Reaktio suoritetaan edullisesti ko-rotetussa låmpotilassa esim. kuumentaen reaktioseos palau-tusjååhdyttåen ja tarvittaessa kåyttåmållå orgaanista lai-menninta suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmos-fåårisså. Suojaryhmån korvaustapa riippuu kaavan II mu-kaisessa yhdisteesså låsnå olevasta substituentista R, jonka on såilyttåvå muunnettaessa kaavan II mukainen yh-diste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Korvaus voidaan suorittaa esim. havainnollistavien esimerkkien mukaisesti.

Suojatut aminoryhmåt tai latentit aminoryhmåt Z° kaavan II, lib tai IIc mukaisissa yhdisteisså voidaan muuntaa vapaaksi aminoksi tunnettujen menetelmien mukaisesti, jotka valitaan aminoksi muunnettavan suojatun tai latentin aminoryhmån omi-naisuuksien mukaisesti, kuten solvolyyttisesti tai hydraa-malla, esimerkiksi hydrolyysillå hapon tai emåksen låsnåol-lessa, asidolyyttisesti, esim. kasittelemalla trifluorietik-kahapolla, kåsittelemålla hydratsiinilla tai hydraamalla metallisen hydrauskatalysaattorin låsnåollessa tai jollakin muulla sopivalla menetelmållå.

Riippuen kyseesså olevista ryhmistå korvaus- ja muuntokå-sittelyt voidaan suorittaa peråkkåin tai samanaikaisesti sinånså tunnetuilla menetelmillå.

On edullista muuntaa kaikki suojaryhmåt, jolloin R5 ja R^ muunnetaan vedyksi ja Z° muunnetaan NH2tksi, yhdesså ai-noassa vaiheessa kåsittelemålla hapolla, edullisesti halo-geenivetyhapolla, etenkin kloorivetyhapolla hydrolyytti-sisså olosuhteissa.

26

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi eri menetelmilla riippuen ryhman X luonteesta myohemmin maaritellyssa kaavassa V, esim. siten« etta emaksisen ka-talysaattorin lasnaollessa tai vapaita radikaaleja muodos-tavien aineiden lasnaollessa kaavan IV

(IV) r

mukainen yhdiste, jossa tahteilla R ja R4 on edella mååri-telty merkitys ja joka voidaan valmistaa saattamalla kaavan R-PHal2 (IVa, Hal = halogeeni) mukainen yhdiste rea-goimaan alkoholin R^OH kanssa tri-alempialkyyliamiinin lasnaollessa tai edullisemmin saattamalla vesipitoinen hy-pofosforihappo reagoimaan kaavan CiCj-C^-alkyyli)(Or5)3 (IVb) mukaisen ortoesterin kanssa, jolloin viimeksi maini-tussa tapauksessa saadaan yhdiste IV, jossa R on 0(0^-04-alkyyli)(OR^)2» saatetaan reagoimaan kaavan V

JXx

mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tahteilla r! ja R^ on edella maaritelty merkitys ja X on ryhmå, joka voidaan muuntaa kaavan -CH(r3)-Z mukaiseksi ryhmaksi, jossa tahteilla R^ ja Z on edella esitetty merkitys, kaavan VI

r4°)u;Xx <v„.

r mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa tahteilla R1, R^, R4, R ja X on edella esitetyt merkitykset, ja sitten muunnetaan ryhma X kaavan —CH(r3)—z mukaiseksi ryhmaksi.

Ryhma X on ensisijassa syano, mutta se voi merkitå myos karbamoyylia, kaavan -CH(r3)_zo (via) mukaista ryhmaå, 91412 27 jossa tahteilla r3 ja Z° on edella esitetty merkitys, tai X on kaavan -C(r3)=y mukainen ryhma, jossa tahteella R^ on edella maaritelty merkitys ja -C=Y on mahdollisesti funk-tionaalisesti muunnettu karbonyyliryhma, kuten vastaava ketaali- tai tioketaaliryhma mukaanlukien vastaava sykli-nen ryhma.

Jos kaavan IV mukaisessa yhdisteessa tahteella R^ on edella maaritelty merkitys ja kaavan V mukaisessa yhdisteessa X on aktivoiva ryhma Xa, kuten syano tai -C(r3)»0, silloin voidaan kayttaa joko emaksista katalysaattoria tai vapaan radikaalin katalysaattoria. Jos kuitenkin samat kaavan IV mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa X on esim. kaavan -CH(r3)-z° mukainen tahde, silloin tarvitaan vapaan radikaalin katalysaattoreita.

Ensimmaisessa vaiheessa kaytetty emaksinen katalysaattori voi olla esim. alkalimetalli-Ci-C4-alkoksidi, esimerkiksi natrium- tai kalium-Ci-C4-alkoksidi, etenkin natriummetok-sidi, natriumetoksidi tai kalium-tert-butoksidi, alkali-tai maa-alkalimetallifluoridi, kuten kaliumfluoridi tai cesiumfluoridi, tai alkalimetallihydridi, kuten natrium-hydridi. Reaktio voidaan suorittaa kayttamalla liuotinta tai ilman sita. Jos lisataan liuotinta, tama on edullises-ti alkoholi, etenkin Ci-C4-alkanoli, joka vastaa emaksise-na katalysaattorina kaytettåvaa alkoksidia. Reaktiolampo-tila voi vaihdella 0°:sta lisatyn liuottimen kiehumis-pisteeseen.

Vapaita radikaaleja muodostavia aineita ovat esimerkiksi yhdisteet, jotka voidaan muuntaa vapaiksi radikaaleiksi ionisoimalla tai ultraviolettisateilytyksellå, edullisesti peroksiyhdisteet, kuten epaorgaaniset peroksiyhdisteet, esim. vetyperoksidi tai ammoniumpersulfaatti, tai orgaani- 28 set peroksidit, esim. bentsoyyliperoksidi tai tert-butyy-liperoksidi, tai orgaaniset atsoyhdisteet, esim. atso-bis-isobutyronitriili. Vapaan radikaalin muodostavia aineita tarvitsevat reaktiot voidaan suorittaa kayttamalla mahdol-lisesti lasnå liuotinta ja tarvittaessa jååhdyttåen tai kuumentaen suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun at-mosfåårisså.

Ryhmån X muunto ryhmåksi -CH(R3)-Z suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti. Syano ja karbamoyyli muunnetaan aminometyyliksi pelkiståmållå, syano esimerkiksi hydraa-malla sopivan katalysaattorin, esim. Raney-nikkelin ja liuottimen, kuten etanolin låsnåollessa, joka voi sisåltåå edullisesti ammoniakkia, ja karbamoyyli esimerkiksi kåsit-telemållå sopivalla hydridipelkistysaineella, kuten boraa-nilla tetrahydrofuraanissa.

Ryhman X muunto kaavan VI mukaisissa yhdisteisså, joissa X on ryhmå -C(R3)=Y, jossa Y on happi, kaavan -CH(R3)-Z mu-kaiseksi ryhmåksi suoritetaan tunnetuilla pelkiståvillå aminointimenetelmillå, esim. kåsittelemållå natriumsyano-boorihydridillå ammoniumasetaatin låsnåollessa sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa, ja jååhdyttåen, esim. n.

0°C:ssa.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa edellå esitettyjen menetelmien mukaisesti. Erityisinå esimerkkeinå kaavan IV mukaisista yhdis-teistå mainittakoon: iso-propyyli-(etyyli)fosfoniitti, isopropyyli-(n-propyyli)fosfoniitti, iso-butyyli-(n-butyy-li)fosfoniitti, iso-butyyli-(iso-propyyli)fosfoniitti, iso-butyyli-(iso-butyyli)fosfoniitti ja iso-butyyli-(sek-butyyli)-fosfoniitti.

Samoin kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti .

91412 29

Vaihtoehtoisesti kaavan VII

Rs-0 0-Si(R7)3 (VII)

K

mukainen yhdiste, jossa R5 on Ci-C4-alkyyli tai Ci«C4-al-kyyli, joka on substituoitu yhdella tai kahdella fenyyli-tahteella tai lisaryhma —Si()3^ jossa jokainen R? on it-senaisesti Ci-Cg-alkyyli, edullisesti C1-C2~alkyyli, etenkin metyyli, jolloin ryhmat R^ ja R^ ovat samanlaisia tai eri-laisia, voidaan saattaa reagoimaan kaavojen

Hal—fH—fH—Kh—Z° (Villa), c62^CH—Jh—2° (VUIb),

JJ

Hal·—CH—CH—X (VIIIc), ff tai h6—t—X (V), mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tahteilla R^f r2, r3, z° ja X on edella esitetyt merkitykset, jolloin X on ensisi-jassa syano tai kaavan -C(r3)=y mukainen ryhma ja Hal mer-kitsee halogeenia, kuten jodia, bromia tai klooria. Reak-tio kaavan VUIb mukaisen epoksidin kanssa suoritetaan edullisesti laimean Lewis-hapon, kuten vedettoman sinkki-kloridin lasnåollessa, kun taas reaktiot kaavojen Villa tai VIIIc mukaisten halidien kanssa suoritetaan edullisesti Arbusovin menetelman olosuhteissa, esim. reaktiolampo-tilassa, joka on huoneen lampotilasta korotettuun lampoti-laan, esim. 160°C:seen, poistamalla samalla reaktiossa muodostunut trialkyylisilyylihalidi.

30

Kaavan lib ja/tai Ile mukaiset yhdisteet voidaan myos val-mistaa siten, etta lahdetaan kaavan HO 0 R‘ R2 R3 —CH—CH—tH—NH 2 (IX)

If

mukaisesta yhdisteestå ja saatetaan se reagoimaan, esim. asyloidaan, jossa tahteilla R^, R2 ja R2 on edella esite-tyt merkitykset, jolloin saadaan kaavan X

M f f f —CH—0H—tH—Z° (X)

IT

mukainen yhdiste/ jossa tahteilla R*, R2 ja R2 on edella esitetty merkitys ja Z° on esim. asyloitu aminoryhma, ja taman jalkeen suojataan (hapan) hydroksyyliryhma kaavan X mukaisessa yhdisteessa kaavan XI

Rs 0 0 R1 R* R* —cH—CH—CH—Z° (XI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa tahteilla R*, R2 ja R^ on edella esitetyt merkitykset ja R^O merkitsee suo-jattua, esim. esterditya hydroksia. Vaihtoehtoisesti kaavan IX mukainen låhtoaine voidaan saattaa reagoimaan sily-lointiaineen, kuten heksa-alempialkyylisilatsaanin tai tri-alempialkyylihalogeenisilaanin, esim. heksametyylidi-silatsaanin tai trimetyylikloorisilaanin kanssa trietyyli-amiinin lasnaollessa, jolloin saadaan kaavan Rs o0 R1 R2 R3 ^P—CH—CH—CH—Z° (XI'), R‘0o mukainen yhdiste, jossa R5q ryhmana r5 merkitsee tri-alem-pialkyylisilyylia, esim. trimetyylisilyyliå, ja Z° mer- 91412 31 kitsee bis(tri-alempialkyylisilyyli)aminoa, kuten bis-(trimetyylisilyyli)aminoa.

Kaavan XI tai XI' mukainen valituote saatetaan sitten rea-goimaan yhdisteen kanssa, joka pystyy muuntaraaan RJ0 o R50 Ri0 0

ryhman tai or ryhmaksi '{L

y/ #Q> r/ jossa tahteella R on edella esitetty merkitys, kaavan lib mukaisen yhdisteen tuottamiseksi, jossa tahteella R3 on edella esitetty merkitys. Siten kaavan XI mukainen valituote voidaan saattaa reagoimaan alifaattisen, sykloali-faattisen tai aralifaattisen aldehydin tai ketonin, esi-merkiksi kaavan R'-C(R")=0 (Xlla) mukaisen kanssa, joka vastaa kaavan R'-CH(R")(OH)- mukaista ryhmaa R, terminaa-lisesti tyydyttymattoman alifaattisen, sykloalifaattisen tai aralifaattisen yhdisteen R"'-H (Xllb) kanssa, jossa R"' on ryhma, joka on muutoin identtinen ryhman R kanssa, mutta siina on vahintaån yksi terminaalinen lisakaksoissi-dos, tai emSksisen kondensaatioaineen, kuten tri-alempial-kyyliamiinin, esim. N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinin lasnaollessa vastaavan halidin, esim. kaavan R-Hal (XIIc,

Hal = halogeeni) mukaisen alempialkyylihalidin kanssa edullisesti emaksisissa olosuhteissa.

Kaavan IX mukaisia lahtoaineita ja niiden valmistusta on esitetty julkaisussa US-4656298, jossa esitetaan korvausta kaavan XIII' ’'•MJiJJ o' yf uH—cH—-cH—2 (XIII·) mukaisessa yhdisteessa, jossa yksi tahteista R*a, R2a ja R3a on vety, C^-Cg-alkyyli, C3-Cg-sykloalkyyli, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, Cj-C^al- 32 kyylilla, Cj-C^alkoksilla ja/tai CF3:lla, tai C7-Cio“fe“ nyylialkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli-osassa halogeenilla, Ci-C4-alkyylilla, C^-C4-alkoksilla ja/tai CF3:lla# ja muut kaksi merkitsevat vetyå, Z°' on suojattu aminoryhmå, R^a on vety, Ci-C4-alkyyli tai alka-limetalli- tai ammoniumkationi ja Q on vety tai suojaryh-ma, korvaamalla ryhma R^a, kun se on alkyyli, vedylla tai alkalimetalli- tai ammoniumkationilla, korvaamalla ryhma Q, kun se on suojaryhmå, vedylla, ja muuntamalla Z°a NH2!^si, kaavan IX mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Julkaisussa US-4656298 suojaryhmåt Q, esim. -C(Ci-C4-al-kyyli)(0Ra)(0Rb), edullisesti -CH(ORa)(0Rb), jossa Ra ja Rb merkitsevat Ci-C4~alkyyliå, etenkin -CH(OC2H5)2 ja/tai Ci-C4-alkyyliryhma R^a voidaan korvata vedylla kasittele-malla kaavan XIII1 mukainen yhdiste hapolla hydrolyytti-sisså olosuhteissa, tai kasittelemallå orgaanisella silyy-lihalidilla, kuten trimetyylisilyylijodidilla tai -bromi-dilla ja hydrolysoimalla tåmån jalkeen. Julkaisun US-2656298 mukaisesti on edullista korvata suojaryhmåt Q ja R^a vedylla ja muuntaa Z°a NH2:ksi kaavan XIII' mukaisissa yhdisteisså yhdessa ainoassa vaiheessa hapolla hydrolyyt-tisissa olosuhteissa.

Tassa tunnetussa menetelmassa on se haitta, etta esite-tyissa drastisissa reaktio-olosuhteissa hydroksisuojaryhmå R^a ja aminosuojaryhma poistetaan samanaikaisesti suoja-ryhmån Q kanssa.

Nyt on todettu, etta kaavan XIII tax XIV

91412 33 tf O O BL* R* tf NI—CH—CH—CH—Z° (XIII) tai R>° O 1> R* >M:h—4h—x (xiv), mukaisessa yhdisteessa, joissa tahteilla R1, R2, R3, R5, Q, X ja Z° on edella esitetyt merkityksenså, vastaavat suojaryhmåt R^ ja Z° tai vast. R^ ja X sailyvat, jos kaa-van XIII tai XIV mukainen yhdiste kasitellaan proottisella vedettomalla valiaineella, kaavan XI mukaisen yhdisteen tai kaavan

Ri\J V f

Jf—CH—CH—X (XV).

mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Esimerkkeinå tallaisista proottisista vedettomistå valiai-neista mainittakoon: vedeton kloorivetykaasu, tai vedeton valiaine voidaan tuottaa orgaanisesta yhdisteesta, jossa on yksi tai useampi Si-Cl-sidos, yhdessa aineen, esim. al-kanolin kanssa, joka pystyy lohkaisemaan Si-Cl-sidoksen, vedettomån proottisen vSliaineen muodostamiseksi J_n situ.

Edullisia vedettomia proottisia valiaineita ovat siten trimetyylisilyylikloridi teknisessa kloroformissa, joka sisaltaa etanolia.

Tassa uudessa tavassa on se etu, etta valtetaan uudelleen-suojaamisvaiheet, esim. IX —>X ja X —»XI, joita tarvi-taan tunnetuissa menetelmissa.

34

Keksinnon kohteena on siten menetelma kaavan o‘j! p—CH—0H—X (XV), mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa X merkitsee syanoa, karbamoyyliå tai kaavan -CH(R3)-Z° (XVa) tai -C(R3)=Y (XVb) mukaista ryhmaa, jossa Z° on suojattu tai sidottu aminoryhma, kuten edellå on maaritelty, Y on mah-dollisesti asetalisoitu, tioasetalisoitu, ketalisoitu tai tioketalisoitu okso-ryhma, yksi ryhmistå R*, r2 tax R3 on vety, hydroksi, Cj-Cg-alkyyli, c3-Cg-sykloalkyyli, fenyy-li, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, Ci-C4-alkyylilla, Ci-C4-alkoksilla ja/tai trifluorimetyy-lillå, tai se on C7-Cio-^enYY1^al,cyyi^ · j°ka mahdolli-sesti substituoitu fenyyliosassa halogeenilla, Cx-C4~al-kyylilla, Cj[-C4-alkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla, ja muut kaksi tåhteistå R*, R2 ja R3 merkitsevat vetya, ja R3a merkitsee C2~C4-alkyyliryhmaa, tunnettu siita, ettå kaavan n\l f f p—CR—CH—X (XIV), mukainen yhdiste, jossa tahteilla R1, R2, R3, R3^ ja X on ylla esitetyt merkitykset ja Q merkitsee kaavan -C(R®)-C(OR®)(Or1®) (XIVa) mukaista ryhmåS, jossa R® merkitsee alempialkyylia ja R® ja R1^ merkitsevat toisistaan riippu-matta alempialkyylia tai yhdessa alempialkyleenia, kasi-tellaan vedettomalla proottisella valiaineella, ja kaavan XV mukaiset yhdisteet, kun ne on valmistettu talla mene-telmalla tai sen ilmeisella kemiallisella ekvivalentilla.

Uusi menetelma suoritetaan -80 - 100°C:ssa, edullisesti 0 - 50eC:ssa.

91412 35

Vaikka kaytetyt lahtdaineiden, s.o. lahtoaineen XIV mooli-suhteet orgaaniseen silyylikloridiin voivat vaihdella laa-jasti, on edullista kayttaa moolisuhteita, jotka ovat 1 -2 mooliekvivalenttia viimeksi mainittua/1 mooliekvivalent-ti yhdistetta XIV.

Eraassa menetelmamuunnelman a) edullisessa suoritusmuodos-sa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan Ha R*0 0 R1 R* 1» —CH—cH—CH—NH 2 (Ila), r mukainen yhdiste, jossa merkitsee alempialkyylia ja tahteilla R, R*, R^ ja R^ on niiden edella esitetyt mer-kitykset ja joka voidaan saada esimerkiksi seuraavien reaktiosekvenssien mukaisesti: IV ♦ V —► VI —► Ha; VII ♦ VIIIc -► VI —► Ila; VII * Vlllb ► (lib) —► Ila tai

Xiv — XV — VI -- Ila; alistetaan emaksiseen tai happamaan hydrolyysiin tai kasi-tellaan tri-alempialkyylihalogeenisilaanilla.

Yhdistetty menetelma, jolle on tunnusomaista reaktiosekvens-si

XIV -4 XV —y VI -4 Ila -4 I

36 on uusi ja edullinen tapa valmistaa kaavan I mukaisia yh-disteita.

Keksinnon kohteena on siten myos menetelma kaavan I

ho4 J‘ f f —CH—CH—CH—NH g (I),

R

mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa R merkitsee alifaattista, sykloalifaattista, syklo-alifaattis-alifaattista tai aralifaattista ryhmaa, jossa on 2 tai useampi hiiliatomi, ja joissa yksi ryhmista R^, R2 ja R2 merkitsee vetya tai alifaattista, sykloalifaat-tista, aralifaattista tai aromaattista ryhmaa, toinen tahteista R·*·, R2 ja R2 merkitsee vetya, tai tåhteiden R^ ja R2 tapauksessa hydroksia, ja jaljella oleva tahteista R1, R2 ja R2 merkitsee vetya, mikM menetelma on tunnettu siita, etta kaavan nMJLf (XIV), mukainen yhdiste, jossa R^b merkitsee C1-C4-alkyyliryhmaa, X merkitsee syanoa, karbamoyylia tai kaavan -CH(R2)-Z° (XVa) tai -C(R2)=Y (XVb) mukaista ryhmaa, jossa Z° on suo-jattu tai latentti aminoryhma, kuten edella on maaritelty, Y on mahdollisesti asetalisoitu, tioasetalisoitu, ketali-soitu tai tioketalisoitu okso-ryhma ja Q' merkitsee kaavan -C(R®)-(OR®) (OR^®) (XlVa) mukaista ryhmaa, jossa R® merkitsee alempialkyylia ja R® ja R1® merkitsevat toisistaan riippumatta alempialkyyliS tai yhdessa alempialkyleenia ja ryhmilla R1, R2 tai R2 on edella esitetyt merkitykset, ka-sitellaan vedettomalla proottisella valiaineella, saatu kaavan 91412 37 tNU'jr JP—tn—tn—x (xv),

mukainen yhdiste, jossa ryhmilla R1, R2, rS^ ja X on nii-den edella esitetyt merkitykset, saatetaan reagoimaan kaa-van R'(CR")=0 (Xlla), R'"-H (Xllb) tai R-Hal (XIIc) mukai-sen yhdisteen kanssa, jossa ryhmilla R, R', R" ja R"' on niiden edella esitetyt merkitykset, saadussa kaavan VI

Jr—CH—CH—X (VI)

K

mukaisessa yhdisteesså, jossa ryhmilla R^, R2, R^b, R ja X on niiden edella esitetyt merkitykset, muunnetaan ryhma X kaavan -CH(R2)-NH2 (Ha1) mukaiseksi ryhmaksi ja saatu kaavan Ila 'NJLLL™, mukainen yhdiste, jossa ryhmilla R, R1, R2, R2 ja R5b on niiden edella esitetyt merkitykset, muunnetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

Tassa yhteydesså X on edullisesti syano, vedeton proottinen valiaine on edullisesti valmistettu trimetyylisilyyliklori-dista ja kaupallista laatua olevasta kloroformista, valituo-te XV saatetaan edullisesti reagoimaan kaavan XIIc mukaisen yhdisteen kanssa ja/tai syanoryhman muunto -CH2NH2~ryhmaksi suoritetaan edullisesti hydraamalla.

Eraassa toisessa menetelmamuunnelman a) edullisessa suori-tusmuodossa kaavan I Ib ί 38

Rs0 Ο R1 R* R* CH·—CH—CH—2° (I Ib) r mukainen yhdiste, jossa ryhmilla R, R1, R2, r3/ r5 ja zo on ni iden edella esitetyt merkitykset ja joka voidaan val-mistaa esimerkiksi reaktioiden IX —>.X —VXI—>IIb tai IX—^ XI '—V Ilb kautta, alistetaan emåksiseen tai happamaan hydrolyysiin tai kSsitellaan tri-alempialkyylihalogeenisilaaniIla ja suoritetaan vesipitoinen viimeistely. Edullisesti kaavan Ilb mukainen yhdiste, jossa R^ merkitsee tri-alempialkyy-lisilaania, Z° merkkitsee bis(alempialkyylisilyyli)aminoa ja ryhmilla R*, R^ ja R^ on niiden edella esitetyt merkitykset, muodostetaan iri situ saattamalla kaavan MJXL......

»r mukainen yhdiste, reagoimaan silylointiaineen kanssa ja tåman jalkeen edullisesti emaksisissa olosuhteissa kaavan R-Hal (Xllb, Hal s halogeeni) mukaisen yhdisteen kanssa ja poistetaan suoja keksinnon mukaisesti viimeisteltaessa proottisissa, esim. vesipitoisissa tai vesipitois/alkoho-lisissa olosuhteissa.

Ryhman X muunto kaavan -CH(R^)-NH2 mukaiseksi ryhmaksi mene te lmamuunnelman b) mukaisesti voidaan suorittaa jollakin edella esitetylla menetelmålla, esim. kaavan VI mukaisten yhdisteiden kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi suoritettavan muunnon variaatiolla.

91412 39

Reaktio suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti ilman liuotinta tai liuottimen lasnaollessa, joka voi toimia myos reagenssina, tarvittaessa jåahdyttaen tai kuumentaen suljetussa astiassa ja/tai inertin kaasun atmosfaarisså.

Kaavan III mukaiset lahtoaineet voidaan valmistaa esimer-kiksi kaavan VI mukaisista yhdisteista muuntamalla ryhma R^O- hydroksiksi, jolloin reaktio suoritetaan edella esi-tetyn menetelman mukaisesti, esim. happamalla hydrolyysil-la, kuten kasittelemalla vesipitoisella mineraalihapolla, esim. kloorivetyhapolla, tai kasittelemalla nukleofiili-sella reagenssilla.

Menetelmamuunnelmassa c) kaavan 1' mukainen yhdiste voi olla tyydyttynyt substituentissa R siten, etta se on esim. kaavan I" H°\f f f f —CH—-CH—CH—NH 2 (I") RIV/ mukainen. RIV voi olla alempialkenyyli, alempialkaanidie-nyyli tai alempialkynyyli kaavan I mukaisen yhdisteen val-mistamiseksi, jossa R on alempialkyyli, tai se voi olla fenyyli kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on sykloheksyyli.

Pelkistys voidaan suorittaa jollakin sopivalla pelkistys-aineella, kuten vedylla katalysaattorin lasnaollessa, aryylin pelkistamiseksi esim. Nishimura-katalysaattorin ja alifaattisten moninkertaisten sidosten pelkistamiseksi esim. palladiumhiilen lasnaollessa, liuottimen lasnaollessa tai ilman sita ja huoneen lampotilassa tai korotetussa lampotilassa.

Kaavan 1' mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa jonkin tas- 40 sa esitetyn kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tarkoitetun menetelman mukaisesti kayttamalla låhtoainei-ta, joissa on vastaavat tyydyttymattomat substituentit. Edelleen kaavan I" mukaiset yhdisteet voidaan saad;. myos lahtemalla vastaavasta RIV-dikloorifosfiinista saattamalla reagoimaan alempialkanolin, kuten etanolin, ja tri-alempi-alkyyliamiinin, kuten trietyyliamiinin kanssa, saattamalla saatu RIV-fos£onihappoesteri reagoimaan kaavan HC(R^)= C(R2)-X (V, X = esim. CN) mukaisen yhdisteen kanssa ja muuntamalla ryhmå X vastaavaksi ryhmSksi -CH(r3)-NH2·

Ylla esitetyt reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti, laimentimien, etenkin sellaisten lasnaollessa, jot-ka ovat inertteja lahtoaineiden suhteen ja ovat niiden liuottimia, katalysaattoreiden, kondensaatioaineiden tai vast, mainittujen muiden aineiden lasnaollessa tai ilman niita ja/tai inerteissa atmosfaareissa, alhaisissa lampo-tiloissa, huoneen lampotilassa tai korotetuissa lampoti-loissa, edullisesti kaytettyjen liuottimien kiehumispis-teen labella, atmosfaarissa tai superatmosfaårisisså pai-neissa.

Keksinnon mukaisen menetelman mukaisesti saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa toisiksi.

Siten kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on substituoi-tu hydroksilla ja/tai R^ tai R2 merkitsee hydroksia, voidaan muuntaa vastaaviksi hydroksi-vapaiksi yhdisteiksi, esimerkiksi saattamalla reagoimaan tiokarbonyylidi-imidat-solin kanssa ja kasittelemalla saatu imidatsolyylitioure-taani radikaali-initiaattorin, kuten atsoisobutyronitrii-lin lasnaollessa tri-alempialkyylistannaanilla, esim. (C^gJ^SnHslla, esimerkiksi bentseenissa 60 - 80°C:ssa.

Myos ryhmåssa R esiintyvat kaksois- ja/tai kolmoissidokset voidaan pelkistaa yksinkertaisiksi sidoksiksi, kolmoissi- 91412 41 dokset myos kaksoissidoksiksi vastaavan våhemmån tyydytty-mattoman kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Keksinnon kohteena ovat myos nåiden menetelmien muunnel-mat, joissa menetelmån jossakin vaiheessa vålituotteena saatava yhdiste kåytetåån låhtoaineena ja suoritetaan puuttuvat vaiheet, tax joissa låhtoaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai joissa reaktiokomponentit kåytetåån niiden suolojen tai optisesti puhtaiden antipodien muodossa. Aina haluttaessa yllå olevat menetelmåt suoritetaan sen jålkeen, kun ensin on suojattu sopivasti mahdol-lisesti håiritsevåt reaktiiviset funktionaaliset ryhmåt, esim. kuten tåsså on esitetty.

Edullisesti tulisi kåyttåå niitå låhtoaineita nåisså reak-tioissa, jotka johtavat alussa erittåin arvokkaiksi kuvat-tuihin yhdisteisiin.

Keksinnon kohteena ovat myQs uudet låhtoaineet ja menetelmåt niiden valmistamiseksi. Siten ovat uusia kaavan Ila ja Ile mukaiset yhdisteet, paitsi ne, joissa ja r3 mer-kitsevåt vetyå, R2 merkitsee vetyå tai alkyyliå ja R mer-kitsee substituoimatonta alifaattista, sykloalifaattista tai aralifaattista ryhmåå, tai yksi ryhmistå Ri, r2 ja r3 merkitsee vetyå tai alifaattista, sykloalifaattista, ar-alifaattista tai aromaattista ryhmåå ja kaksi muuta ryhmistå r1, r2 ja R3 merkitsee vetyå ja R on -CH(0-Ci-C4~al-kyyli)2 tai -C(Ci-C4~alkyyli)(0-C1-C4-alkyyli)2, ja kaavan Ilb yhdisteet, paitsi ne, joissa yksi ryhmistå R1, R2 ja R3 merkitsee vetyå tai alifaattista, sykloalifaattista, aralifaattista tai aromaattista ryhmåå ja kaksi muuta ryhmistå R1, R2 ja R3 merkitsee vetyå ja R on -CH(0-Ci-C4-al-kyyli)2 tai -C(Ci-C4-alkyyli)(0-Ci~C4-alkyyli)2. Nåmå uudet yhdisteet kuuluvat samoin keksintoon.

42

Riippuen låhtoaineiden ja menetelmien valinnasta uudet yh-disteet voivat esiintya jonkin mahdollisen isomeerin muo-dossa, esimerkiksi diastereomeereinå, optisina isomeereinå (antipodeina), rasemaatteina tai niiden seoksena.

Kun saadaan yllå esitettyjen yhdisteiden tai vålituottei-den diastereomeerisia seoksia, nåmå voidaan erottaa yksit-tåisiksi raseemisiksi tai optisesti aktiivisiksi isomee-reiksi sinånså tunnetuilla menetelmillå, esim. jakotislaa-malla, kiteyttåmållå tai kromatogra£oimalla.

Kaavan I mukaiset raseemiset tuotteet tai emåksiset våli-tuotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi erottamalla niiden diastereomeeriset suolat, esim. jakokiteyttåmållå d- tai -(tartraatti-, -dibentsoyylitar-traatti-, -mandelaatti- tai -kamferisulfonaatti)suolat.

Edullisesti eristetåån tåmån keksinnon mukaisten yhdisteiden aktiivisempi antipodi.

Edelleen keksinnon mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaas-sa (kahtaisioni-) muodossa tai suolan muodossa. Esimerkiksi saatu vapaa yhdiste voidaan muuntaa vastaavaksi happo-additiosuolaksi, edullisesti kåyttåmållå farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå happoa tai anioninvaihtovalmistetta, emåsten kanssa muodostetuiksi suoloiksi kåsittelemållå vapaat yhdisteet emåksillå tai sopivilla kationinvaihtomenetelmil-lå, tai saadut suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi yhdisteiksi, esimerkiksi happoadditiosuolat kåyttåmållå vahvempaa emåstå, kuten metalli- tai ammoniumhydroksidia, tai emåksiset suolat, esim. alkalimetallihydroksidi tai -karbonaatti tai kationivaihtovalmiste tai emåsten kanssa muodostetut suolat kåsittelemållå sopivilla happamilla reagensseilla. Nåitå tai muita suoloja, esimerkiksi pik-raatteja, voidaan kåyttåå myos saatujen yhdisteiden puh- 91412 43 distamiseksi. Yhdisteet muunnetaan talloin ensin suoloik-si. Johtuen vapaiden yhdisteiden ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden laheisesta suhteesta yhdisteella tarkoitetaan tassa yhteydesså myos vastaavaa suolaa, edel-lyttåen, etta tållainen on mahdollista tai sopivaa vallit-sevissa olosuhteissa ja kasite "suolat" sisaltaa halut-taessa myos vapaat yhdisteet, milloin se on sopivaa merki-tyksen- ja tarkoituksenmukaisesti.

Yhdisteet mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myos niiden hydraattien muodossa tai ne sisaltavat muita kitey-tykseen kaytettyja liuottimia.

Taman keksinnon kohteena on myos keksinnon mukaisten yhdisteiden kaytto farmaseuttisten koostumusten, etenkin farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, joilla on selektiivinen GABAg-antagonistinen vaikutus ja joita voidaan kayttåa esim. havainto- ja muistihairioiden, mielen depressiivisten tilojen ja pelkotilojen hoitamiseksi.

Keksinnon mukaiset farmaseuttiset koostumukset on tarkoi-tettu enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, transdermaaliseen ja parenteraaliseen kayttoon nisåkkail-le, mukaanlukien ihmiselle, sairauksien hoitamiseksi, jot-ka reagoivat GABAg-reseptorisalpaukseen, kuten ylla on esitetty, ja ne sisaltavat tehokkaan GABAg-reseptoria sal-paavan maaran keksinnon mukaista yhdistetta yksinaån tai yhdessa yhden tai useamman farmaseuttisesti hyvaksyttavan kantoaineen kanssa.

Keksinnon mukaiset farmakologisesti aktiiviset yhdisteet on muodostettu farmaseuttisiksi koostumuksiksi, jotka sisaltavat tehokkaan maaran niita yhdessa tai sekoitettuna tayteaineiden tai kantoaineiden kanssa, jotka sopivat joko enteraaliseen tai parenteraaliseen kayttoon.

44

Ensisijassa kåytetåån tabletteja ja gelatiinikapseleita, jotka sisaltavat aktiivisen aineosan yhdessa a) laimenti-mien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannii-tin, sorbiitin, selluloosan ja/tai glysiinin, b) liukuai-neiden, esim. piidioksidin, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kalsiumsuolan ja/tai polyeteeniglykolin kanssa. Tabletit voivat sisaltaa myos c) sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tårkkelystahnaa, ge-latiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksi-metyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, halut-taessa d) hajotusaineita, esim. tarkkelyksia, agaria, al-giinihappoa tai sen natriumsuolaa, tai kuohuseoksia ja/tai e) absorbentteja, variaineita, makuaineita ja makeuttimia. Injektoitavat valmisteet ovat edullisesti vesipitoisia isotonisia liuoksia tai suspensioita ja suppositoriot val-mistetaan edullisesti rasvaemulsioista tai -suspensioista. Narna koostumukset voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisaltaa lisaaineita, kuten sailonta-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, liuokoiseksi tekevia ai-neita, suoloja osmoottisen paineen saatamiseksi ja/tai puskureita. Ne voivat sisaltaa myos muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Nama valmisteet valmistetaan tavan-omaisten sekoitus-, granulointi- tai vast, paallystysmene-telmien mukaisesti ja ne sisaltavat n. 0,1 - 75 %, edullisesti η. 1 - 50 % aktiivista aineosaa.

Sopivat transdermaaliseen kayttoon tarkoitetut valmisteet sisaltavat tehokkaan rnaaran keksinnon mukaista yhdistetta kantoaineen kanssa. Edullisia kantoaineita ovat absorboi-vat farmakologisesti hyvaksyttavat liuottimet, jotka hel-pottavat lapikulkua isannan ihon låpi. Tavallisesti trans-dermaaliset laitteet ovat siteen muodossa, jossa on taus-taelin, sailio, joka sisaltaa yhdisteen mahdollisesti kan-toaineiden kanssa, mahdollisesti nopeutta sååtåvå sulku yhdisteen toimittamiseksi isånnån ihoon såådetyllå ja en- 91412 45 nalta maaratylla nopeudella pitkåhkon aikajakson kuluessa, ja valineet laitteen kiinnittamiseksi ihoon.

Taman keksinnon kohteena on myos keksinnon mukaisten yh-disteiden, joilla on GABAg-antagonistisia ominaisuuksia, ja naita yhdisteita sisaltavien farmaseuttisten koostumus-ten kaytto nisakkaiden sairauksien hoitamiseksi, jotka reagoivat selektiiviseen GABAg-reseptorisalpaukseen, eten-kin havainto- ja muistihairioiden ja myos depressioiden ja pelkotilojen hoitamiseksi.

Samoin keksintoon kuuluu myos menetelma nisakkaiden noo-trooppisten sairauksien hoitamiseksi, jossa menetelmassa kaytetaan tehokas maara keksinnon mukaista yhdistetta, edullisesti ylla esitettyjen farmaseuttisten koostumusten muodossa.

Kaytettavan aktiivisen yhdisteen maara riippuu lamminveri-sen elaimen (nisakkaan) lajista, painosta, iasta ja yksi-lollisesta tilasta seka antotavasta.

N. 50 - 70 kg painavan nisakkaan yksikkoannostus voi si-saltaa n. 10 - 500 mg aktiivista aineosaa.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat ylla selitettya kek-sintSa, mutta ne eivat kuitenkaan rajoita sen laajuutta millaan tavoin. Lampotilat on esitetty celsiusasteina. Mi-kali toisin ei ole mainittu, kaikki haihdutukset suorite-taan alennetussa paineessa, edullisesti n. 2 - 13 kPa:ssa. Lopullisten tuotteiden, valituotteiden ja lahtoaineiden rakenne on vahvistettu analyyttisillå menetelmilla, esim. mikroanalyysilla ja spektroskooppisilla ominaisuuksilla (esim. MS, IR, NMR). Kaavan I mukaisia yhdisteita kutsu-taan taman jalkeen 3-amino-l-R1-2-R2-3-R3-propyyli(R)fos-fiinihapoiksi.

46

Esimerkki 1: Liuokseen, jossa on 1,0 g etyyli-3-amino-2-(p-kloorifenyyli)-propyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia 5 mlsssa metanolia, lisataan 2,5 ml 2-normaalista natrium-hydroksidi-liuosta ja seosta kuumennetaan 80°C:seen 5 tun-nin ajan. Taman jalkeen reaktio konsentroidaan alennetussa paineessa ja oljyinen jaannos ohjataan ioninvaihtohartsin låpi (DOWEX· 50W-X8 H+) kayttamalla eluenttina deionoitua vetta. Ninhydriini-positiiviset fraktiot yhdistetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3-amino-2-(4-kloorifenyyli)-propyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo, sp. 175 - 185° (haj.), 31P-NMR: δ = +31,6 ppm (D20).

Esimerkki 2: 0,5 g etyyli-3-amino-2-hydroksi-propyyli(dietoksimetyyli )-fosf inaattia liuotetaan 5 mlsaan etanolia ja tama liuos lisataan liuokseen, jossa on 0,14 g natrium-hydroksidia 2 mlrssa vetta. Tata seosta kuumennetaan sit-ten 60°:seen 3 tunnin ajan, jåahdytetaan huoneen låmpoti-laan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. oljyinen jaannos ohjataan ioninvaihtohartsin lapi (DOWEX® 50W-X8 H+) kayttamalla eluenttina deionoitua vetta. Ninhydriini-positiiviset fraktiot yhdistetSan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3-amino-2-hydroksi-propyyli(dietoksimetyyli)-fosfiinihappo, sp. 214 - 215° (haj.), 31p-NMR: 6= +30,9 ppm (D20).

Lahtoaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 25,0 g etyyli(trimetyylisilyyli)di-etoksimetyyli-fosfoniittia 200 mlissa kuivaa tetrahydrofu-raania, lisataan 19,2 g 2,3-epoksipropyyliftaali-imidia typen atmosfaarissa. Tahan sekoitettuun seokseen lisataan katalyyttinen måara kuivaa sinkkikloridia ja seosta kuumennetaan sitten palautusjååhdyttåen 2 tunnin ajan. Jååh-dyttåmisen jalkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jaannos liuotetaan 100 mlsaan kloroformia ja se- 91412 47 koitetaan voimakkaasti veden (50 ml) kanssa 0,5 tunnin ajan. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivatetaan magnesium-sulfaatin påalla ja liuotin poistetaan alennetussa pai-neessa. Jaånnostå kuumennetaan 100°:seen 6 Pa:n paineessa tunnin ajan, jolloin saadaan oljyisena jåannoksenå etyyli-2-hydroksi-3-ftaali-imido-propyyli(dietoksimetyyli)fosfi-naatti, 31p_jjMR: 6 = +42,0 ja +41,6 ppm (CDCI3).

Liuokseen, jossa on 1,0 g etyyli-2-hydroksi-3-ftaali-imi-do-propyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia 23 mlsssa isopro-panolia, lisataan 4 ml vettå. Tahan seokseen lisataan 0,47 g natriumboorihydroksidia ja seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lampotilassa. Taman jalkeen lisataan varovas-ti 2,6 ml jaaetikkaa ja reaktiota kuumennetaan 80°:seen 2 tunnin ajan. Taman jalkeen reaktio jaahdytetaan huoneen lampotilaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jaånnos ohjataan piihappopylvaån lapi kåyttåmalla eluent-tina seosta, jossa on yksi osa etyyliasetaattia yhteen osaan etanolia. Etyyli-3-amino-2-hydroksi-propyyli(dietoksimetyyli )fosfinaatti saadaan vårittomana oljyna, 3*p -+45,8 ja +45,2 ppm (CDCI3).

Esimerkki 3: Liuosta, jossa on 6,7 g 3-(bentsyylioksikar-bonyyliamino)propyyli-(n-butyyli)fosfiinihappoa 125 mlsssa 36%:ista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjaåhdyt-taen 1,5 tunnin ajan. Seos haihdutetaan oljyksi ja 61jy haihdutetaan mukana veden kanssa (2 x 50 ml), jolloin saadaan valkoinen kiintoaine. Tama kiintoaine liuotetaan sit-ten 50 mlsaan kuivaa metanolia, lisataan 1 - 3 ml propy-leenioksidia ja liuosta sekoitetaan huoneen lampotilassa. Saostunut tuote kerataan suodattamalla ja kuivatetaan, jolloin saadaan 3-aminopropyyli-(n-butyyli)fosfiinihappo, sp. 231 - 234° (haj.), 31p_NMR. 5 = +44,5 ppm (d20).

Lahtoaine voidaan valmistaa seuraavasti: 48

Liuos, jossa on 5,0 g 3-aminopropyylifosfiinihappoa 200 ml:ssa vettå, jååhdytetåån 5°sseen ja pH saadetaan arvoon 9,5 2-molaarisella natriumhydroksidiliuoksella. Tahan seokseen lisåtåån 6,8 g bentsyylikloroformaattia såilyttå-malla samalla pH ja lampotila. Lisayksen paatyttya seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan pH-arvossa 9,5 huoneen lampoti-lassa ja sen annetaan seista yon yli. Seos uutetaan sitten 100 ml:lla eetteria ja vesipitoista kerrosta sekoitetaan 5°:ssa kloformin yhta suuren maaran kanssa. Seos tehdaan happamaksi pH-arvoon 2, kloroformikerros erotetaan, kuiva-tetaan magnesiumsulfaatin paalla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Oljyinen tuote kasitellaan eette-rilla, jolloin saadaan valkoinen kiintoaine, 3-(N-bentsyy-lioksikarbonyyliamino)propyylifosfiinihappo, sp. 53 - 55°, 31p-NMR: <5 = +36,6 ppm (CDC13).

Liuokseen, jossa on 3,0 g 3-(N-bentsyylioksikarbonyyliami-no)propyylifosfiinihappoa 50 mlsssa kuivaa tetrahydrofu-raania, lisataan 2,3 g trietyyliamiinia. Tata seosta sekoitetaan typpiatmosfåarisså 0,5 tunnin ajan ja sitten li-såtåån 2,5 g trimetyylikloorisilaania. Tåtå liuosta sekoitetaan tunnin ajan, jolloin muodostuu sakka. Tåmån jålkeen lisåtåån 7,6 g 1-bromibutaania ja reaktiota kuumennetaan palautusjååhdyttåen 24 tunnin ajan. Seoksen annetaan sitten jååhtyå huoneen låmpotilaan, lisåtåån 50 ml vettå ja sitten sekoitetaan tunnin ajan. Seos uutetaan 200 ml:11a kloroformia, orgaaninen kerros kuivatetaan magnesiumsul-faatin påållå ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. oljyistå tuotetta trituroidaan eetterillå, jolloin saadaan valkoinen kiintoaine, 3-(N-bentsyylioksikarbonyy-1iaminoJpropyyli(n-butyyli)fosfiinihappo, sp. 116 - 118°, 31p = +58,6 ppm (CDCI3).

Esimerkki 4: Liuos, jossa on 3,3 g litiumhydroksidimono-hydraattia 40 mlsssa vettå, lisåtåån liuokseen, jossa on 91412 49 20 g etyyli-3-aminopropyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia 75 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitetaan ja sitten lisataan viela n. 25 ml vettå, jolloin saadaan kirkas liuos. Liuos-ta sekoitetaan huoneen låmpotilassa, kunnes reaktio on paattynyt n. 48 tunnin kuluttua. Tata voidaan valvoa 31p-NMRslla. Sitten liuos haihdutetaan samean oljyn tuottami-seksi, johon lisataan 50 ml etanolia. Tama liukenematon epaorgaaninen kiintoaine poistetaan suodattamalla ja suo-dos haihdutetaan. Jaljelle jaavaa oljyista tuotetta, joka sisåltaa pienen måårån kiintoainetta, trituroidaan aseto-nin kanssa ja muodostunut kiintoaine suodatetaan pois (31P-NMR: δ· 33,98 ppm, D20).

Tasta saatu suodos haihdutetaan ja trituroidaan jalleen pienella maaralla asetonia, jolloin saadaan tuotteen toi-nen era. Molemmat erat yhdistetaan ja liuotetaan veteen.

Liuos konsentroidaan ja uutetaan kloroformilla lahtoaineen pienten måarien poistamiseksi, sitten se kåsitellåån hii-lellå. Liuos suodatetaan hiilen poistamiseksi ja pelkiste-tåån pieneen mååråån. Tåmå raaka tuote alistetaan sitten ioninvaihtokromatografiaan (DOWEX· 50W-X8 H+-muoto) kåyt-tåmållå eluenttina deionoitua vettå. Keråtåån 150 ml:n fraktioita. Fraktio 44 ja seuraavat fraktiot sisåltåvåt 3-aminopropyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihapon, joka saadaan puhtaassa muodossa haihduttamisen jålkeen, sp. 209 - 210° (haj.).

Esimerkki 5; Liuokseen, jossa on 8,0 g isopropyyli-3-ami-nopropyyli(t-butyyli)fosfinaattia 80 ml:ssa kloroformia, lisataan 11,7 ml trimetyylisilyylibromidia. Reaktioseosta sekoitetaan 50e:ssa 4 tunnin ajan ja sitten huoneen låmpo-tilassa yon yli. Kloroformin ja trimetyylisilyylibromidin ylimåårån poistaminen alennetussa paineessa tuottaa oljyn, joka otetaan etanoliin. Lisataan propyleenioksidia ja val-koinen kiintoaine suodatetaan pois ja kuivatetaan fosfori- 50 pentoksidin paalla, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(t-bu-tyyli)fosfiinihappoa x 0,15 H20:ta, sp. 253 - 255°.

Låhtoaine valmistetaan seuraavasti:

Seos, jossa on 24,7 g isopropanolia ja 17,2 g trietyyli-amiinia 35 mlsssa dietyylieetteria, lisataan tipoittain 30 g:aan t-butyylidikloorifosfiinia 100 mlsssa dietyylieetteria. Lampotila pidetaan 5 - 10e:ssa. Kiintoaine suodate-taan pois ja suodos haihdutetaan. Raaka 61jy puhdistetaan tislaamalla, jolloin saadaan t-butyylifosfonihappo-isopro-pyyliesteri oljynå, kp. 82°/2 kPa, n2^D = 1,4222.

15,7 gsaan t-butyylifosfonihappo-isopropyyliesteria 6,3 mlsssa akrylonitriilia lisataån 21 ml natriumisopropylaat-tia (0,25 molaarista). Eksotermisen reaktion jalkeen (lam-potila nousee 100°:seen) suspensio suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jaannos tislataan, jolloin saadaan isopro-pyyli-2-syanoetyyli(t-butyyli)fosfinaattia oljyna, kp.

121°/8 Pa, n20D = 1,4480.

Seosta, jossa on 11,0 g isopropyyli-2-syanoetyyli(t-butyyli )fosf inaattia, 17,0 g ammoniakkia ja 1,7 g Raney-nikke-lia 110 mlsssa etanolia, hydrataan 5 tunnin ajan. Kataly-saattori suodatetaan pois ja liuotin poistetaan haihdutta-malla. Raaka 61jy puhdistetaan Kugelrohr-tislauksella, jolloin saadaan isopropyyli-3-aminopropyyli(t-butyyli)fos-finaatti dljyna, kp. 155°/l Pa, n2®[> = 1,4600.

Esimerkki 6s 7,0 g isopropyyli-3-aminopropyyli(n-propyy-li)fosfinaattia ja 40 ml 20%sista kloorivetyhappoa, sekoi-tetaan palautusjåahdytyslampotilassa yon yli. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, otetaan metanoliin ja kasitellaan propyleenioksidilla. Valkoinen kiintoaine suodatetaan pois ja kuivatetaan fosforipentoksidin paalla, jolloin saadaan 91412 51 3-aminopropyyil(n-propyyli)fosfiinihappo x 0,1 H20:ta val-koisina kiteinå, sp. 210 - 213°.

3-aminopropyyli(n-propyyli)fosfiinihappo voidaan valmistaa myos samasta lahtoaineesta silyloimalla trimetyylisilyy-libromidilla ja kåsittelemalla sitten propyleenioksidilla etanolissa, sp. 213 - 215°.

Lahtoaineet isopropyyli-3-aminopropyyli(n-propyyli)fosfi-naatti, kp. 155e/6 Pa, n^Ojj = 1,4571, isopropyyli-2-syano-etyyli (n-propyyli )fosf inaatti, kp. 132e/40 Pa, n^Ojj = 1,4470, ja n-propyylifosfonihappo-isopropyyliesteri, kp. 93°/2,8 kPa, n^Op = 1,4241, valmistetaan edella olevassa esimerkissa esitetylla tavalla kåyttåmålla lahtoaineena n-propyyli-dikloorifosfiinia.

Esimerkki 7; Seosta, jossa on 7,73 g isopropyyli-3-amino-propyyli(etyyli)fosfinaattia ja 40 ml 20%:ista kloorivety-happoa, kuumennetaan palautusjaahdyttåen sekoittaen 14 tunnin ajan. Kirkas liuos haihdutetaan kuiviin ja jaannos kiteytetaan uudelleen metanoli/propyleenioksidista, jol-loin saadaan 3-aminopropyyli(etyyli)fosfiinihappo valkoi-sena kiintoaineena, sp. 233 - 239°, ^H-NMR (D2O): 0,4 - 1,8 (m, 9H, PCH2CH2 ja PCH2CH3), 2,7 (t, 2H, NCH2), 4,55 (s, 3H, OH, NH2)♦

Lahtoaineet valmistetaan seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 262 g etyylidikloorifosfiinia 1200 ml:ssa dietyylieetteria, lisataan sekoittaen ja jaalla jaahdyttaen 5 - 10°:ssa liuos, jossa on 370 ml isopropano-lia ja 280 ml trietyyliamiinia 400 ml:ssa dietyylieetteria. Reaktio on eksoterminen. Sekoitetaan 12 tunnin ajan 20°:ssa, minka jalkeen valkoinen sakka suodatetaan pois ja suodos jakotislataan. Saadaan etyylifosfonihappo-isopro-pyyliesteri varittomana nesteena, kp. 80 - 85°/26 kPa.

52 34 gsaan etyylifosfonihappo-isopropyyliesteriå ja 16,45 ml:aan akrylonitriilia lisataan sekoittaen 40 ml isopropa-nolia, joka sisåltåa 0,25 moolia natriumisopropylaattia. Reaktio on eksoterminen. Sekoitetaan tunnin ajan 20°:ssa ja sitten seos jakotislataan. Saadaan isopropyyli-2-syano-etyyli(etyyli)fosfinaatti varittomåna oljynå, kp. 102 -104e/l0 Pa.

34,1 g:aan isopropyyli-2-syanoetyyli(etyyli)fosfinaattia 500 ml:ssa isopropanolia lisataan 60 ml nestemåistå ammo-niakkia ja 6,8 g Raney-nikkeliå. Seos kuumennetaan 80°:seen ja kåsitellåån vedyllå 100 baarissa. 1 1/2 tunnin kuluttua vedyn otto pysåhtyy. Reaktioseos suodatetaan ja suodos tislataan, jolloin saadaan isopropyyli-3-aminopro-pyyli(etyyli)fosfinaatti varittomana oljynå, kp. 75e/l3 Pa.

Esimerkki 8; Seos, jossa on 1,5 g 3-aminopropyyli(fenyy-li)fosfiinihappoa 10 ml:ssa vettå ja 7,9 ml IN kloorivety-happoa, kasitellaan vedyllå 25°:ssa Nishimura-katalysaat-torin (0,2 g, Rh/Pt02) lasnaollessa. 1,2 tunnin kuluttua vedyn otto pysahtyy. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jaannos kiteytetaan uudelleen meta-noli/propyleenioksidista, jolloin saadaan 1,2 g 3-amino-propyyli(sykloheksyyli)fosfiinihappoa x 0,4 moolia kloori-vetyhappoa valkoisena kiintoaineena, sp. 202 - 203°.

Lahtoaineet valmistetaan seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 270 ml fenyylidikloorifosfiinia 1000 ml:ssa dietyylieetteria, lisataan sekoittaen ja jaalla jaahdyttaen liuos, jossa on 280 ml etanolia ja 280 ml tri-etyyliamiinia 500 ml:ssa dietyylieetteria. Sekoitetaan 14 tunnin ajan 20e:ssa ja sitten sakka suodatetaan pois ja suodos jakotislataan. Saadaan fenyylifosfiinihappo-etyyli-esteri varittomåna nesteenå, kp. 83 - 85°/6 Pa.

91412 53 42,45 g:aan fenyylifosfonihappo-etyyliesteriå ja 16,45 mlsaan akrylonitriilia lisataan sekoittaen 5 ml natrium-etylaattia (1 molaarista). Reaktio on eksoterminen. Sekoi-tetaan tunnin ajan 20°:ssa ja sitten seos jakotislataan. Saadaan etyyli-2-syanoetyyli(fenyyli)fosfinaatti varitto-mana oljyna, kp. 134 - 136°/7 Pa.

22,72 g:aan etyyli-2-syanoetyyli(fenyyli)fosfinaattia 400 ml:ssa etanolia lisataan 34 g nestemaista ammoniakkia ja 4,5 g Raney-nikkeliå. Seos kuumennetaan 80°:seen ja kasi-tellaån vedylla 100 baarissa. 30 minuutin kuluttua vedyn otto pysahtyy. Reaktioseos suodatetaan ja suodos tisla-taan, jolloin saadaan etyyli-3-aminopropyyli(fenyyli)fos-finaatti varittomåna oljyna, kp. 110e/l3 Pa.

Seosta, jossa on 6,83 g etyyli-3-aminopropyyli(fenyyli)-fosfinaattia ja 30 ml 20%:ista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjaahdyttaen sekoittaen 4 tunnin ajan. Kirkas liuos haihdutetaan kuiviin ja jåannos kiteytetaan uudel-leen metanoli/propyleenioksidista, jolloin saadaan 3-ami-nopropyyli(fenyyli)fosfiinihappo valkoisena kiintoaineena, sp. 298 - 300°.

Esimerkki 9: Seosta, jossa on 14,76 g (0,12 moolia) 3-ami-nopropyylifosfonihappoa ja 96,72 g (0,6 moolia) heksame-tyylidisilatsaania, kuumennetaan palautusjaahdyttaen ar-gonatmosfaarissa sekoittaen 16 tunnin ajan, jolloin saadaan liuos. Tahan liuokseen lisataan palautusjaahdyttaen 60 ml dietyleeniglykolidimetyylieetteria ja liuosta kuumennetaan palautusjaahdyttaen viela 2 tunnin ajan. Reaktio jaahdytetaan 120°:seen ja sitten lisataan 38,75 g (0,3 moolia) N-etyyli-di-isopropyyli-amiinia 20 minuutin ku-luessa ja sitten lisataan 54,06 g (0,3 moolia) isobutyyli-jodidia 20 minuutin kuluessa. Reaktioseosta kuumennetaan sekoittaen 22 tunnin ajan. Jaahdytetaan 10°:seen ja sitten 54 valkoinen sakka suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Kirkas liuos jååhdytetåån, laimen-netaan dikloorimetaanilla (300 ml) ja uutetaan 3 kertaa 2N kloorivetyhapolla (3 x 100 ml). Yhdistetyt kloorivetyhap-pouutteet haihdutetaan tyhjiossa kuiviin ja haihdutetaan uudelleen 2 kertaa vedella (2 x 100 ml), jolloin saadaan valkoinen kiintoaine, joka suspendoidaan 600 ml:aan aseto-nia ja sekoitetaan tunnin ajan 20e:ssa. 3-aminopropyyli-(isobutyyli)fosfiinihappohydrokloridi (25,3 g), sp. 149 -155°, eristetaan suodattamalla. Kiteytetaan uudelleen n-propanoli/asetonista (200/100 ml), jolloin saadaan puhdas 3-aminopropyyli(isobutyyli)fosfiinihappohydrokloridi, sp. 154 - 156°. 15,4 g 3-aminopropyyli(isobutyyli)fosfiinihap-pohydrokloridia liuotetaan 75 ml:aan metanolia ja sitten lisataan 300 ml propyleenioksidia sekoittaen. Annetaan seista yon yli 4°:ssa, jolloin saostuu valkoinen kiintoaine. Sakka keråtåan suodattamalla ja kiteytetaan uudelleen n-propanolista, jolloin saadaan puhdas 3-aminopropyyli-(isobutyyli)fosfiinihappo, sp. 250 - 253° (haj.).

Esimerkki 10; Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(n-heksyyli)fosfiinihappo, sp. 242 - 246°, hydrokloridi, sp. 196 - 198°, reaktiolla n-bromiheksaanin kanssa 130°:ssa 22 tunnin kuluessa.

Esimerkki 11: Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(allyyli)fosfiinihappo, sp. 230 - 234° (haj.), hydrokloridi, sp. 140 - 142°, reaktiolla allyyli-bromidin kanssa 60°:ssa 16 tunnin kuluessa.

Esimerkki 12: Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(n-pentyyli)fosfiinihappo, sp. 232 - 236°, hydrokloridi, sp. 192 - 194°, reaktiolla n-bromipentaanin kanssa 120°:ssa 16 tunnin kuluessa.

91412 55

Esimerkki 13: Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(n-heptyyli)fosfiinihappo, sp. 232 - 236° (haj.), hydrokloridi, sp. 190 - 192°, reaktiolla n-bromi-heptaanin kanssa 120°:ssa 16 tunnin kuluessa.

Esimerkki 14: Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(but-3-enyyli)fosfiinihappo, sp. 215 - 220°, hydrokloridi, sp. 170 - 172°, reaktiolla 4-bromi-l-butee-nin kanssa 95°:ssa 16 tunnin kuluessa.

Esimerkki 15; Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(n-dekyyli)fosfiinihappo, sp. 225 - 230°, hydrokloridi, sp. 185 - 190°, reaktiolla n-bromidekaanin kanssa 120°:ssa 20 tunnin kuluessa.

Esimerkki 16; Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(isopentyyli)fosfiinihappo, sp. 238 - 240° (haj.), hydrokloridi, sp. 159 - 161°, reaktiolla 1-bromi-3-metyylibutaanin kanssa 120°:ssa 22 tunnin kuluessa.

Esimerkki 17: Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(syklopropyylimetyyli)fosfiinihappo x 16 H2O, sp. 235 - 238° (haj.), hydrokloridi, sp. 144 - 146°, reaktiolla bromimetyyli-syklopropaanin kanssa 100°:ssa 22 tunnin kuluessa.

Esimerkki 18; Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan (1-metyyli-3-aminopropyyli)(n-butyyli)fosfiinihappo x 0,2 H2O, sp. 212 - 215°, hydrokloridi, sp. 137 - 139°, 1-me-tyyli-2-amino-propyylifosfinihapon reaktiolla n-butyyli-bromidin kanssa 100°:ssa 48 tunnin kuluessa.

Esimerkki 19: Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(pent-3-ynyyli)fosfiinihappo x 0,2 H2O, sp.

220 - 224° (haj.), hydrokloridi, sp. 174 - 176°, reaktiolla 5-jodipen-2-yynin kanssa 60°:ssa 16 tunnin kuluessa.

56

Esimerkki 20: Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(but-3-ynyyli)fosfiinihappo, sp. 214 - 218°, hydrokloridi, sp. 148 - 150°, reaktiolla 4-jodi-but-l-yy-nin kanssa 90°:ssa 16 tunnin kuluessa.

Esimerkki 21: Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(2-etoksietyyli)fosfiinihappo x 0,14 H2O, sp. 202 - 208°, reaktiolla (2-bromietoksi)etaanin kanssa 100°:ssa 16 tunnin kuluessa.

Esimerkki 22; Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(2-metyylibutyyli)fosfiinihappo x 0,1 H2O, sp. 248 - 254°, reaktiolla 2-metyylibutyylijodidin kanssa 100°:ssa 16 tunnin kuluessa.

2-metyylibutyylijodidi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla .

17,63 g (0,20 moolia) 2-metyyli-butanolia lisataan hitaas-ti 20 minuutin kuluessa sekoittaen seokseen, jossa on 43,3 g (0,227 moolia) tolueeni-p-sulfonyylikloridia 20 mlsssa kuivaa pyridiinia, pitamalla låmpotila alle 25°:ssa ulkoi-sen jåahdytyksen avulla. Sekoitetaan 2 tunnin ajan 20°:ssa, minka jalkeen seos kaadetaan jaaveteen ja uute-taan eetterilla. Eetterikerros peståan taman jalkeen 2N rikkihapolla, vedella ja kyllastetylla natriumvetykarbo-naattiliuoksella. Kuivatetaan natriumsulfaatin paalla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiossa, jolloin saadaan 2-metyylibutyylitolueeni-p-sulfonaatti keltaisena oljyna.

45,99 g (0,189 moolia) 2-metyylibutyylitolueeni-p-sulfo-naattia liuotetaan 290 ml:aan asetonia, sitten lisataan 34,7 g (0,23 moolia) natrium-jodidia 20°:ssa ja seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan palautusjåShdyttaen. Jaahdytetaan 0e:seen ja sitten eronnut natriumtolueeni-p-sulfonaatti 91412 57 poistetaan suodattamalla ja liuotin haihdutetaan 15 cm:n Vigreux-pylvåån lapi atmosfaarisessa paineessa.

Raaka tuote liuotetaan eetteriin ja peståån 10%:isella natriumtiosulfaattiliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaa-tin paalla ja suodatetaan pois. Liuottimen haihdutus 15 emsn Vigreux-pylvaan lapi ja jakotislaus tuottaa 2-metyy-libutyylijodidin, kp. 93e/200 mbaaria.

Esimerkki 23: Esimerkisså 9 esitetyllå tavalla saadaan 3-aminopropyyli-(3-etoksipropyyli)-fos£iinihappo x 0,1 H2O, sp. 210 - 218®, hydrokloridi, sp. 161 - 165°, reaktiolla 2- etoksipropyylijodidin kanssa 130°:ssa 16 tunnin kulues-sa.

3- etoksipropyylijodidi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.

20,8 g (0,20 moolia) 2-etoksipropanolia lisataan hitaasti 20 minuutin kuluessa sekoittaen seokseen, jossa on 43,3 g (0,227 moolia) tolueeni-p-sulfonyylikloridia ja 20 ml kui-vaa pyridiiniå. Reaktioseoksen lampotila pidetåån 20°:ssa ulkoisen jaahdytyksen avulla. Sekoitetaan 2 tunnin ajan 20°:ssa, sitten seos kaadetaan jaaveteen ja uutetaan eet-terilla. Eetterikerros pestaån 2N rikkihapolla, vedellå ja kyllåstetyllå natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivatetaan natriumsulfaatin påållå, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiosså, jolloin saadaan 2-etoksipropyyli-tolueeni-p-sulfonaatti keltaisena oljynå.

Liuosta, jossa on 51,5 g (0,199 moolia) 2-etoksipropyyli-tolueeni-p-sulfonaattia ja 36,5 g (0,243 moolia) natrium-jodidia 250 mlsssa asetonia, sekoitetaan palautusjååhdyt-tåen 2 tunnin ajan. Jååhdytetåån 10°:seen, sitten eronnut natriumtolueeni-p-sulfonaatti poistetaan suodattamalla ja 58 liuotin haihdutetaan 15 cm:n Vigreux-pylvåån lapi atmos-faårisessa paineessa. Raaka tuote liuotetaan eetteriin ja peståan 10%sisella (paino) natriumtiosulfaatin liuoksella. Kuivatetaan natriumsulfaatin paalla, suodatetaan ja haih-dutetaan liuotin 15 emsn Vigreux-pylvåån lapi ja jakotis-lataan, jolloin saadaan 3-etoksipropyylijodidi, kp. 97°/40 mbaaria.

Esimerkki 24; Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(3-metoksipropyyli)fosfiinihappo x 0,25 H2O, sp. 197 - 203°, hydrokloridi, sp. 146 - 148°, reaktiolla 2-metoksipropyylijodidin kanssa 115°:ssa 40 tunnin kulues-sa.

Esimerkki 25? Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(but-2-ynyyli)fosfiinihappo x 1,2 H2O, sp.

110 - 115°, hydrokloridi, sp. 154 - 158°, reaktiolla 1-bromi-2-butyynin kanssa 90°:ssa 16 tunnin kuluessa.

Esimerkki 26: Esimerkissa 9 esitetyllM tavalla saadaan 3-aminopropyyli[2-(2-etoksietoksi)etyyli]fosfiinihappo x 0,16 H2O, sp. 215 - 225°, reaktiolla [2-(2-etoksietoksi)-etyyli]jodidin kanssa.

Esimerkki 27: Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(4,4,4-trifluoributyyli)fosfiinihappo, sp.

237 - 241° (haj.), hydrokloridi, sp. 144 - 146°, reaktiolla 4,4,4-trifluoributyylijodidin kanssa 95°:ssa 16 tunnin kuluessa.

Esimerkki 28: EsimerkissS 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(2-metyylitioetyyli)fosfiinihappo reaktiolla l-kloori-2-metyylitio-etaanin kanssa 100°:ssa 16 tunnin kuluessa.

91412 59

Esimerkki 29; Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(metyylitiometyyli)fosfiinihappo reaktiolla metyylitiometyylikloridin kanssa 75°:ssa 16 tunnin kulues-sa.

Esimerkki 30; Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(2-fenyylietyyli)fosfiinihappo, sp. 265 -270°, reaktiolla 2-fenyylietyylibromidin kanssa 120e:ssa 16 tunnin kuluessa.

Esimerkki 31; Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(2-metyyliallyyli)fosfiinihappo, sp. 140 -143°, reaktiolla metallyylikloridin kanssa 63°:ssa 24 tunnin kuluessa.

Esimerkki 32: Liuosta, jossa on 2,4 g 3-bentsyylioksikar-bonyyliaminopropyyli(dodekyyli)fosfiinihappoa 50 ml:ssa 36%:ista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjaahdyt-taen 3 tunnin ajan. Tana aikana muodostuu valkoinen sakka. Jaahdytetaan huoneen lampotilaan ja sitten happo poiste-taan haihduttamalla mukana veden (6 x 50 ml) kanssa kier-tohaihduttimessa. Raaka tuote liuotetaan sitten 50 ml:aan etanolia ja sekoitetaan propyleenioksidin (5 ml) kanssa. Suodatus ja kuivatus tuottaa 3-aminopropyyli(dodekyyli)-fosfiinihapon valkoisena kiintoaineena, sp. 175 - 177°, 31p-NMR = 43,0 ppm (NaOD).

Lahtoaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuos, jossa on 1,30 g dodekaania 6 ml:ssa kuivaa toluee-nia kuumennetaan 80°:seen argonatmosfaarissa. Tahan liuok-seen lisataan 15 minuutin kuluessa suspensio, jossa on 2,0 g 3-bentsyylioksikarbonyyliaminopropyylifosfonihappoa 30 ml:ssa kuivaa tolueenia, joka sisaltaa 0,6 g t-butyylisyk-loheksyyliperdikarbonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 60 sitten 80°:ssa 2 tunnin ajan. Lisataan viela lisaa 0,6 g radikaali-initiaattoria ja sekoittamista jatketaan 80°:ssa 2 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jååhdytetåån huoneen låmpotilaan ja liuotin poistetaan kiertohaihduttimella. Jaannosta trituroidaan petrolieetterin kanssa (60 - 80°), suodatetaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan 3-bentsyyliok-sikarbonyyliaminopropyyli(dodekyyli)fosfiinihappo valkoi-sena kiintoaineena, sp. 115 - 116°, ^P-NMR: ^ = +58,7 ppm (CDCI3).

Esimerkki 33; Liuokseen, jossa on 5,7 g (0,0224 moolia) isopropyyli-3-aminopropyyli(bentsyyli)fosfinaattia 50 ml:ssa kloroformia, lisataan 9,91 ml (0,0922 moolia) tri-metyylisilyylibromidia korottamalla lampotila 44°:seen. Reaktioseosta sekoitetaan 50°:ssa 4 tunnin ajan ja sitten huoneen lampotilassa yon yli. Kloroformin ja trimetyylisi-lyylibromidin ylimaaran poisto alennetussa paineessa tuot-taa oljyn, joka otetaan isopropanoliin ja 20 ml:aan propy-leenioksidia. Sekoitetaan 10 minuutin ajan, jolloin saos-tuu kiintea kiintoaine. Kiintoaine suodatetaan pois ja kuivatetaan fosforipentoksidin paalla, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(bentsyyli)fosfiinihappo, sp. 278 - 280°.

Lahtoaine voidaan valmistaa bentsyyli-dikloori-fosfiinista bentsyylifosfonihappo-isopropyyliesterin, kp. 113° (1 mbaaria), isopropyyli-2-syanoetyyli(bentsyyli)fosfinaatin, sp. 69 - 72°, ja isopropyyli-3-aminopropyyli(bentsyyli)-fosfinaatin, kp. 113° (1 mbaaria) kautta.

Esimerkki 34: Suspensiota, jossa on 1,23 g (10 mmol) 3-aminopropyylifosfonihappoa 10,4 ml:ssa (50 mmol) heksame-tyylidisilatsaania, kuumennetaan palautusjaahdyttaen ar-gonatmosfaarissa 24 tunnin ajan. Saatuun kirkkaaseen liuokseen lisataan 5 ml dietyleeniglykolidimetyylieetteria ja seosta kuumennetaan vielå 2 tunnin ajan ja sitten se 91412 61 jååhdytetåån 0°:seen. Lisåtåån 8,5 ml (50 mmol) N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinia ja sitten hitaasti 3,8 ml (50 mmol) propargyylibromidia 40 minuutin kuluessa. Seosta se-koitetaan tunnin ajan 0°:ssa ja 4 tunnin ajan huoneen låmpotilassa, suodatetaan ja haihdutetaan suurtyhjiossa.

Jaannos liuotetaan 10 ml:aan dikloorimetaania ja uutetaan 3 x 10 ml:11a IN kloorivetyhappoliuosta. Vesikerros haihdutetaan suurtyhjiossa ja saatu jaannos liuotetaan 4 mlsaan metanolia 0°:ssa. Lisataan 20 ml propyleenioksidia tunnin kuluessa, minka jalkeen raaka tuote saostuu. Kroma-tografointi (piihappo Merck 230 - 400 ASTM, metanoli) ja uudelleenkiteytys (metanoli/eetteri) tuottaa 3-aminopro-pyyli-(propargyyli)-fos£iinihapon, sp. 172 - 173°.

Esimerkki 35: Liuokseen, jossa on 0,90 g (4,0 mmol) 3-ami-nopropyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappoa 10 ml:ssa jaa-etikkaa, lisataan 0e:ssa 0,38 ml (4,4 mmol) etaani-1,2-di-tiolia ja sitten 2 ml vakevaå kloorivetyhappoa 5 minuutin kuluessa. Seoksen annetaan lammetå huoneen låmpotilaan ja sitten sitå sekoitetaan 18 tunnin ajan. Etikka- ja kloori-vetyhappo poistetaan suurtyhjiossa ja sitten jaannos kro-matografoidaan (Opti-Up® C12 50 %, vesi) ja kiteytetåån uudelleen metanolista, jolloin saadaan 3-aminopropyyli-(1,3-ditiolan-2-yyli)fosfiinihappo, sp. 272 - 274°.

Esimerkki 36: 590 mg:aan (2,20 mmol) litiumhydroksidimono-hydraattia 1,1 ml:ssa vettå lisataan liuos, jossa on 2 mmoolia etyyli-3-aminobutyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia 2,1 ml:ssa etanolia ja sitten lisataan 1 ml vettå. Seosta sekoitetaan 48 tunnin ajan huoneen låmpotilassa ja haihdutetaan tyhjiosså. Lisåtåån 3 ml vettå muodostuneen sakan liuottamiseksi. Sitten lisåtåån hitaasti 85 mg 84%:ista (paino) fosforihappoa ja suspensiota sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen låmpotilassa. Sakka suodatetaan seliitin låpi, haihdutetaan kuiviin, kromatografoidaan (Opti-Up® C12 62 50 %, H2O) ja kiteytetåan uudelleen etanolista, jolloin saadaan 3-aminobutyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo, sp. 225 - 228°.

Lahtoaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Seos, jossa on 2,7 g etyylitrimetyylisilyylidietoksimetyy-lifosfoniittia ja 0,7 g metyylivinyyliketonia, låmmitetaån 50e:seen tunnin kuluessa typpiatmosfåårissa. Sitten lisa-taan 10 ml vetta ja seosta sekoitetaan viela 30 minuutin ajan. Jaannos uutetaan 3 kertaa 50 ml:lla kloroformia, or-gaaniset faasit yhdistetåån, kuivatetaan magnesiumsulfaa-tin paalla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jaannos tislataan sitten, jolloin saadaan etyyli-3-oksobutyyli(dietoksimetyyli )fosfinaatti, kp. 130-5° (13,6 mbaaria).

Seosta, jossa on 1,0 g etyyli-3-oksobutyyli(dietoksimetyyli ) fosf inaattia, 2,85 g ammoniumasetaattia ja 0,16 g nat-riumsyanoboorihydridia 20 ml:ssa metanolia, sekoitetaan 2.5 tunnin ajan. Annetaan seista yon yli ja sitten pH saa- detaån arvoon 5,6 2N kloorivetyhapolla. Seos haihdutetaan sitten kuiviin. Lisataan 20 ml vetta ja seos pestaan 3 kertaa 20 ml :11a dietyylieetteria. Vesikerros saadetaan pH-arvoon 12 kaliumhydroksidilla ja uutetaan 4 kertaa 25 ml:11a kloroformia. Orgaaniset kerrokset yhdistetåån, kuivatetaan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan etyyli-3-aminobutyyli(dietoksimetyyli)fosfinaatti, 31p-NMR-spektri: = +46,0 ppm (CDCI3).

Esimerkki 37: Vastaavalla tavalla saippuoimalla litiumhyd-roksidilla vesipitoisessa etanolissa saadaan 3-amino-l-(p-kloorifenyyli)-propyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo kel-taisena oljyna, ^H-NMR (CDCI3): δ = 7,2 - 7,4 (m, 4), 4,1 (d, 1, J = 6,5 Hz), 3,7 (m, 2), 3,6 (m, 2), 3,3 (t, 1, J = 7.5 Hz), 3,1 (m, 2), 3,0 (m, 4), 2,7 (m, 2), 2,2 (levea, 2), 1,2 (m, 6).

91412 63 Låhtoaine, etyyli-3-amino-l-(p-kloorifenyyli)propyyli(dietoksimetyyli) fosf inaatti, voidaan valmistaa seuraavasti:

Seos, jossa on 25,8 g etyylidietoksimetyylifosfinaattia, 18,0 g 4-kloorikinnamoyylinitriilia ja 100 ml etanolia, lisataan tipoittain 0 - 5e:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa on 1,2 g natriumhydridiå (50%:inen suspensio mine-raalioljyssa) 30 ml:ssa etanolia. Sitten etanoli haihdute-taan, jåannos liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja pestaan 2 kertaa 25 ml:11a vettå, orgaaninen faasi kuivatetaan magnesiumsulfaatin paålla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 20 g etyyli-l-(p-kloorifenyyli)-2-syano-etyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia oljyna, ^P-NMR: δ +37,8 ja +37,9 ppm (CDCI3).

Liuokseen, jossa on 20,0 g etyyli-l-(p-kloorifenyyli)-2-syano-etyyli(dietoksimetyyli)fosfinaattia 131 g:ssa 8%:ista (paino) etanolista ammoniumin liuosta, sekoitetaan 8,5 ml Raney-nikkeliå 85 ml:ssa etanolia ja hydrataan, kunnes vedyn otto loppuu. Suodatus ja haihduttaminen tuot-tavat sitten etyyli-3-amino-l-(p-kloorifenyyli)propyyli-(dietoksimetyyli)fosfinaatin oljyna.

Esimerkki 38: Sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,05 g li-tiumhydroksidimonohydraattia 7,7 ml:ssa vetta, lisataan liuos, jossa on 4,37 g etyyli-3-aminopropyyli(di-n-propyy-lioksimetyyli)fosfinaattia 16,2 ml:ssa etanolia. Syntyy hieman eksoterminen reaktio ja reaktioseos samenee. Lisataan viela 2 ml vetta ja kirkasta liuosta sekoitetaan huo-neen lampotilassa 5 paivan ajan. Tamån jålkeen seos kon-sentroidaan tyhjiossa 55°:ssa ja jåannos liuotetaan uudel-leen veteen ja uutetaan 3 x 10 ml:11a dikloorimetaania. Vesikerros haihdutetaan jålleen kuiviin ja jåannos liuotetaan 20 ml:aan vettå ja kåsitellåån 0,51 ml:11a 85%:ista fosforihappoa. Suodos haihdutetaan ja jåannos kiteytetåån

L

64 etanoli/eetteristå, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(di-n-propyylioksimetyyli)fos£iinihappo, sp. 223 - 225°, valkoi-sena kiintoaineena.

Lahtoaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Seos, jossa on 6,6 g hypofosforihappoa (95%:inen liuos ve-dessa) ja 86 g tri-n-propyyli-ortoformaattia, kåsitellåån 0,77 ml:lla trifluorietikkahappoa. Kaksifaasista seosta sekoitetaan huoneen lampotilassa 48 - 72 tunnin ajan, kun-nes reaktio on pååttynyt. Tåtå voidaan valvoa 31p-NMR:llå tai ohutkerroskromatografialla. Reaktioseos laimennetaan 200 ml:11a dikloorimetaania ja pestaan 2 kertaa 150 ml :11a natriumbikarbonaatin kyllåstettyå vesiliuosta. Dikloorime-taanikerros kuivatetaan vedettoman magnesiumsulfaatin paålla ja liuotin poistetaan tyhjiosså, jolloin saadaan varitdn oljy, joka tuottaa tislauksen jalkeen di-n-propyy-limetyylifos£onihappo-n-propyyliesterin, kp. 45°/2 x 104 mbaaria.

Liuos, jossa on natriumetoksidia absoluuttisessa etanolis-sa (0,48 g natriummetallia 15 ml:ssa absoluuttista etano-lia), jaahdytetåån 0°:sen typpi- tai argonatmosfaårissa.

Liuos, jossa on 2,72 g arylonitriilia ja 12,2 g di-n-pro-pyylimetyylifosfonihappo-n-propyyliesteria 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisataan sellaisella nopeudella, etta lampotila pysyy alle 5e:ssa. Lisayksen paatyttya liuoksen annetaan lammeta huoneen låmpotilaan ja sitå sekoitetaan yon yli. Lisataan 1,22 g jaaetikkaa ja sitten reaktioseos konsentroidaan tyhjiossa. Jaannos jaetaan etyyliasetaatin ja veden valilla ja orgaaninen faasi erotetaan. Kuivatetaan vedettoman magnesiumsulfaatin paålla ja sitten liuotin haihdutetaan tyhjiossa, jolloin saadaan oljy. Kromato-grafia piihappogeelillå tuottaa etyyli-2-syanoetyyli(di-n-propyylioksimetyyli)fosfinaatin vårittbmåna oljynå.

91412 65

Seosta, jossa on 4,35 g etyyli-2-syanoetyyli(di-n-propyy-lioksimetyyli)fosfinaattia, 10 g ammoniakkia ja 2,3 g Ra-ney-nikkelia 170 ml:ssa etanolia, hydrataan 10,5 tunnin ajan. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin poiste-taan haihduttamalla. Raaka 61 jy puhdistetaan tislaamalla, jolloin saadaan etyyli-3-aminopropyyli(di-n-propyylioksi-metyyli)fosfinaatti varittomana oljyna.

Esimerkki 39: Esimerkisså 38 esitetyllå tavalla voidaan valmistaa 3-aminopropyyli(di-isopropyylioksimetyyli)fos-fiinihappo, sp. 175° (haj.).

Lahtoaineet: di-isopropyylioksimetyyli fosfonihappo-isopro-pyyliesteri, kp. 48°, 2 x 10“4 mbaaria, etyyli-2-syano-etyyli(di-isopropyylioksimetyyli)fosfinaatti ja etyyli-3-aminopropyyli(di-isopropyylioksimetyyli)fosfinaatti voidaan valmistaa esimerkisså 38 esitetyllå tavalla hypofos-forihaposta ja tri-isopropyyliortoformiaatista.

Esimerkki 40: Esimerkisså 38 esitetyllå tavalla voidaan valmistaa 3-aminopropyyli(di-n-butyylioksimetyyli)fosfii-nihappo, sp. 221 - 224°.

Lahtoaineet: di-n-butyylioksimetyylifosfonihappo-n-butyy-liesteri, kp. 75°, 2,0 x 15“4 mbaaria, etyyli-2-syanoetyy-li(di-n-butyylioksimetyyli)fosfinaatti ja etyyli-3-amino-propyyli(di-n-butoksimetyyli)fosfinaatti valmistetaan esimerkisså 38 esitetyllå tavalla hypofosforihaposta ja tri-n-butyyliortoformiaatista.

Esimerkki 41: Sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,57 g li-tiumhydroksidimonohydraattia 10 ml:ssa vettå, lisåtåån liuos, jossa on 2,0 g etyyli-3-aminopropyyli(tetrahydrofu-ran-2-yyli)fosfinaattia 20 ml:ssa etanolia. Syntyy hieman eksoterminen reaktio ja reaktioseos samenee. Lisåtåån vie- 66 la 5 ml vetta ja sitten kirkasta liuosta sekoitetaan 3 paivan ajan huoneen lampotilassa. Taman jalkeen reaktio-seos konsentroidaan tyhjiossa 55°sssa. Jaannos liuotetaan uudelleen veteen ja pestaan 3 x 10 ml:11a dikloorimetaa-nia. Vesikerros haihdutetaan jalleen kuiviin ja jaSnnds liuotetaan 10 ml:aan vetta ja kasitellaan 0,65 ml:11a 85%:ista fosforihappoa 2 ml:ssa vetta. Sekoitetaan yon yli ja sitten kiintoaine poistetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan ja jaannos kiteytetaån metanoli/eetterista, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(tetrahydrofuran-2-yyli)-fosfiinihappo, sp. 222 - 223° (haj.), valkoisena kiintoai-neena,

Lahtoaine voidaan valmistaa joko dietoksimetyyli- tai di-etoksietyylifosfonihaposta seuraavasti:

Liuos, jossa on 12,7 g dietoksimetyylifosfonihappoetyyli-esteria ja 6,95 g 4-klooributanaalia 10 ml:ssa absoluut-tista etanolia, jaahdytetaan 0°:sen inertin kaasun atmos-faarissa. Etanolista natriumetoksidia (1,5 g:sta natrium-metallia ja 20 ml:sta absoluuttista etanolia) lisataan ti-poittain siten, etta lampotila pysyy alle 5e:ssa. LisSyk-sen paatyttya reaktioseos lammitetaan huoneen lampotilaan ja sita sekoitetaan 20 tunnin ajan. Taman jalkeen syntyy suspensio ja liuotin poistetaan tyhjiossa. Jaannos liuotetaan dikloorimetaani/veteen ja orgaaninen kerros erotetaan ja pestaan viela 20 ml:11a vetta. Kuivatetaan vedettoman magnesiumsulfaatin paalla ja poistetana liuotin tyhjiossa, jolloin saadaan O-etyyli-P-dietoksimetyylitetrahydrofuran-2-yyli-fosfinaatti, kp. 125°/l x 10”2 mbaaria.

Suspensio, jossa on 5,32 g O-etyyli-P-dietoksimetyylitet-rahydrofuran-2-yyli-fosfinaattia 50 ml:ssa 6,0 M vesipi-toista kloorivetyhappoa, kuumennetaan 100°:seen 16 tunnin kuluessa. Taman jalkeen liuotin haihdutetaan kuiviin tyh- 91412 67 jiossa ja jaannos haihdutetaan mukana tyhjiossa veden (5 x 20 ml) kanssa, sitten veden (5 x 20 ml) kanssa ja sitten absoluuttisen etanolin (5 x 10 ml) kanssa. Jaannos kuiva-tetaan fosforipentoksidin paalla suurtyhjiossa huoneen lampotilassa, jolloin saadaan P-tetrahydrofuran-2-yyli-fosfonihappo, ^-H-NMR (CDCI3): 6 11,24 (IH, s vaihtuu D20:11a), 6,97 (1 H, d, J = 557 Mz), 4,07 (1 H, a), 3,90 (2 H, t, CH2O), 2,15 (2 H, m), 1,99 (2 H, m).

Liuos, jossa on 2,6 g P-tetrahydrofuran-2-yyli-fosfonihap-poa 20 mlrssa vedetonta dikloorimetaania, jaahdytetaan 0°:seen inertin kaasun atmosfaarissa ja kasitellaan 2,03 g:lla trietyyliamiinia. Dikloorimetaaniliuos, jossa on 2,17 g etyylikloroformaattia, lisataan tipoittain, minka jalkeen syntyy eksoterminen reaktio ja kehittyy kaasua. Suspensio lammitetaan huoneen lampotilaan ja sita sekoite-taan 3 tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan sitten di-kloorimetaanilla ja pestaan vedella. Orgaaninen faasi kui-vatetaan vedettoman magnesiumsulfaatin paalla ja liuotin poistetaan tyhjiossa, jolloin saadaan P-tetrahydrofuran-2-yyli-fosfonihappoetyyliesteri, kp. 90°/8 x 10“^ mbaaria.

Seos, jossa on 0,68 g akrylonitriilia ja 2,11 g tetrahyd-rofuran-2-yyli-fosfonihappoetyyliesteria 5 ml:ssa abso-luuttista etanolia, jaahdytetaan 0°:sen argon-atmosfaaris-sa ja kasitellaan tipoittain natriumetoksidin etanolisella liuoksella (0,15 g:sta natriummetallia ja 15 ml:sta abso-luuttista etanolia) sellaisella nopeudella, etta lampotila pysyy alle 5e:ssa (erittain eksoterminen). Lisayksen paa-tyttya reaktioseosta sekoitetaan huoneen lampotilassa 30 minuutin ajan ja sitten lisataan 0,4 g jaaetikkaa. Liuotin poistetaan tyhjiossa ja jaannos jaetaan dikloorimetaanin ja veden valilla. Orgaaninen kerros kuivatetaan vedettoman magnesiumsulfaatin paalla ja poistetaan tyhjiossa, jolloin saadaan etyyli-2-syanoetyyli(tetrahydrofuran-2-yyli)-fos- i 68 finaatti, ^H-NMR (CDC13): δ 4,15 (3 H, m), 3,90 (2 Η, m), 2,72 (2 Η, m, CH2CN), 2,34 - 1,87 (6 Η, m) , 1,32 (3 Η, m, ch3).

Liuosta, jossa on etyyli-2-syanoetyyli(tetrahydrofuran-2-yyli)fosfinaattia absoluuttisessa etanolissa, joka sisal-taa 10 paino-% ammoniakkia, hydrataan Raney-nikkelin pSal-la 2,5 tunnin ajan. Katalysaattori poistetaan suodattamal-la ja liuotin poistetaan tyhjiossa, jolloin saadaan etyy-li-3-aminopropyyli(tetrahydrofuran-2-yyli)fosfinaatti, ^H-NMR (CDCI3): 6 4,24 (4 H, m), 3,95 (1 H, m), 2,88 (2 H, teravoityy lisattaessa D20:ta: CH2NH2)i 2,40 - 1,75 (6 H, m), 1,32 (3 H, t).

Liuos, jossa on 2,10 g 1,1-dietoksietyylifosfonihappoetyy-liesteria ja 1,06 g 4-klooributanaalia 10 ml:ssa absoluut-tista etanolia, jaahdytetaan 0°:sen inertin kaasun atmos-faarissa. Etanolista natriumetoksidia (0,23 g:sta natrium-metallia ja 20 ml:sta absoluuttista etanolia) lisataan ti-poittain siten, etta lampotila pysyy alle 5°:ssa. Lisayk-sen paatyttya reaktioseos lammitetaan huoneen lampotilaan ja sitS sekoitetaan 20 tunnin ajan. Taman jalkeen muodos-tuu suspensio ja liuotin poistetaan tyhjiossa. Jaannos liuotetaan dikloorimetaani/veteen ja orgaaninen kerros erotetaan ja pestaan viela 20 ml:11a vetta. Orgaaninen faasi kuivatetaan vedettoman magnesiumsulfaatin paalla ja haihdutetaan tyhjidssa, jolloin saadaan etyyli-l,l-dietok-sietyyli(tetrahydrofuran-2-yyli)fosfinaatti kirkkaana ol-jyna, kp. 110e/l x 10”^ mbaaria.

Liuos, jossa on 1 g etyyli-l,l-dietoksietyyli(tetrahydro-furan-2-yyli)fosfinaattia 10 ml:ssa dikloorimetaania, joka sisaltaa 1 % (paino) etanolia, kasitellaan 0,71 g:lla tri-metyylisilyylikloridia. Hieman sameaa liuosta sekoitetaan yon yli huoneen lampotilassa, minka jalkeen ohutkerroskro- 91412 69 matografia osoittaa reaktion paattyneen. Liuottimen poisto tyhjiossa tuottaa vårittomån oljyn, joka tislauksen jal-keen tuottaa P-tetrahydrofuran-2-yyli-fosfonihappoetyyli-esterin, kp. 90e/8 x 10"2 mbaaria.

P-tetrahydrofuran-2-yyli-fosfonihappoetyyliesterin edel-leenkasittely etyyli-2-syanoetyyli(tetrahydrofuran-2-yy-li)fosfinaatiksi ja etyyli-3-aminopropyyli(tetrahydrofu-ran-2-yyli)fosfinaatiksi tapahtuu esimerkissa 41 esitetyl-la tavalla.

Esimerkki 42: Suspensiota, jossa on 2,46 g 3-aminopropyy-lifosfonihappoa 20 ml:ssa heksametyylidisilatsaania, kuu-mennetaan palautusjaåhdyttaen inertin kaasun atmosfaarissa 24 tunnin ajan. Muodostunut kirkas liuos jaahdytetaan huo-neen lampotilaan ja siihen lisataån 14,8 g juuri tislattua n-butyyrialdehydia. Syntyy eksoterminen reaktio, jolloin reaktiolampotila kohoaa n. 60°:seen. Reaktioseosta sekoi-tetaan tunnin ajan 10 - 60°:ssa. Jaahdytetaan huoneen lampotilaan ja sitten haihtuvat aineet poistetaan tyhjiossa, jolloin saadaan variton oljy. Tama oljy liuotetaan veteen ja sita sekoitetaan huoneen lampotilassa tunnin ajan ja vesikerros haihdutetaan kuiviin 55°:ssa. Saadaan puoli-kiintea jaannos, joka liuotetaan 50 mlsaan 2,0 M vesipi-toista kloorivetyhappoa ja pestaan dikloorimetaanilla (3 x 100 ml) ja eetterilla (1 x 100 ml). Vesi poistetaan ja valkoinen kiintoaine haihdutetaan mukana veden (10 x 50 ml) ja sitten absoluuttisen etanolin (10 x 50 ml) kanssa. Jåannoksen kiteytys etanolista tuottaa 3-aminopropyyli(1-hydroksibutyyli)£osfinihappohydrokloridin, sp. 154 - 160°. Hydrokloridi kasitellaan propyleenioksidi/etanolilla tai ohjataan DOWEX® 50 W x 8 (14 - 40 mesh) ioninvaihtopylvaan lapi, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(l-hydroksibutyyli)-fosfiinihappo, sp. 187 - 188°, valkoisena kiintoaineena.

70

Esimerkki 43: Esimerkissa 42 esitetylla tavalla saadaan 3-aminorpropyyli(1-hydroksi-isobutyyli)fosfiinihappohydro-kloridi, sp. 105° (haj.) ja 3-aminopropyyli(1-hydroksi-isobutyyli )fosfiinihappo, sp. 122 - 123°, reaktiolla iso-butyyrialdehydin kanssa 40 - 60°:ssa tunnin kuluessa.

Esimerkki 44; Esimerkissa 42 esitetyllS tavalla saadaan 3-aminopropyyli(l-hydroksietyyli)fosfiinihappohydrokloridi, sp. 153 - 154°, ja 3-aminopropyyli(l-hydroksietyyli)fos-fiinihappo, sp. 255 - 256°, reaktiolla asetaldehydin kanssa 0 - 15°:ssa tunnin kuluessa.

Esimerkki 45; Esimerkissa 42 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(1-hydroksibentsyyli)fosfiinihappohydrokloridi, sp. 173 - 174°, ja 3-aminopropyyli(1-hydroksibentsyyli )fosfiinihappo, sp. 139 - 140°, reaktiolla vastatislatun bentsaldehydin kanssa 40 - 60°:ssa tunnin kuluessa.

Esimerkki 46; Esimerkissa 42 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(l-hydroksi-4,4,4-trifluori-butyyli)fosfiinihappohydrokloridi , sp. 139,5 - 140°, ja 3-aminopropyyli(1-hydroksi-4,4,4-trifluori-butyyli)fosfiinihappo, sp. 226 -227°, reaktiolla 4,4,4-trifluoributanaalin kanssa 20°:ssa tunnin kuluessa.

Esimerkki 47: Esimerkissa 42 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(l-hydroksi-(Z)-2-fluori-but-2-enyyli)fosfiinihappohydrokloridi , sp. 110 - 112°, ja 3-aminopropyyli(1-hydroksi-2-fluori-(Z)-but-2-enyyli)fosfiinihappo, sp. 121 - 122®, reaktiolla (Z)-2-fluorikrotonaldehydin kanssa 0®:ssa (hyvin eksoterminen) tunnin kuluessa.

Esimerkki 48? Esimerkissa 42 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(1-hydroksi-l-syklopropyylimetyyli)fosfiinihappohydrokloridi , sp. 135 - 136°, ja 3-aminopropyyli(1- 91412 71 hydroksi-l-syklopropyylimetyyli)fosfiinihappo, lasi: (l-H-NMR, D20): 2,90 (3 H, d ja t, CHOH, CH2NH2), 1,77 (4 H, m), 0,89 (2 H, m, CH), 0,49 (2 H, m, CH2), 0,22 (2 H, m, CH2), reaktiolla 1-formyylisyklopropaanin kanssa 20°:ssa tunnin kuluessa.

Esimerkki 49: Esimerkisså 42 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli[1-hydroksi-l-(2-metyylitiosyklopropyyli)me-tyyli]fosfiinihappohydrokloridi, sp. 100° (haj.), ja 3-aminopropyyli[1-hydroksi-l-(2-metyylitiosyklopropyyli)me-tyyli]fosfiinihappo, sp. 105 - 106°, reaktiolla 1-formyy-li-l-metyylitiosyklopropaanin kanssa 40 - 60°:ssa tunnin kuluessa.

Esimerkki 50: Esimerkissa 42 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli(1-hydroksi-l-syklobutyylimetyyli)fosfiinihappohydrokloridi , sp. 167 - 168°, ja 3-aminopropyyli(1-hydroksi-l-syklobutyylimetyyli)fosfiinihappo, sp. 225 -226°, reaktiolla 1-formyylisyklobutaanin kanssa 40 -60°:ssa tunnin kuluessa.

Esimerkki 51: Suspensiota, jossa on 2,46 g 3-aminopropyy-lifosfonihappoa 20 ml:ssa heksametyylidisilatsaania, kuu-mennetaan palautusjaahdyttaen inertin kaasun atmosfaårissa 24 tunnin kuluttua, minkå jålkeen muodostuu kirkas liuos. Ylimååråinen heksametyylidisilatsaani poistetaan tislaa-malla atmosfåårisesså paineessa inertin kaasun hieman po-sitiivisessa paineessa, jolloin saadaan våriton oljy. Qljy jååhdytetåån n. 40°:seen ja kasitellåån 0,64 g:11a vede-tontå sinkkijodidia ja 25 ml:11a 1,2-epoksibutaania. Ta-pahtuu eksoterminen reaktio ja epoksibutaani kuumenee palautusjååhdytyksesså (refluxes). Kuumentamista palautus-jååhdyttåen jatketaan 6 tunnin ajan, minkå jålkeen ohut-kerroskromatografia osoittaa reaktion pååttyneen. Reaktio-seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjiosså 72 40°:ssa. Jåannos liuotetaan veteen ja sita sekoitetaan huoneen låmpotilassa tunnin ajan ja vesi poistetaan tyhjiossa, jolloin saadaan oljyinen kiintoaine. Tamå liuotetaan pieneen maåråan 2,0 M vesipitoista kloorivetyhappoa ja peståan dikloorimetaanilla ja eetterilla. Veden poisto tyhjiossa 40°:ssa tuottaa ruskean kiintoaineen, joka puh-distetaan ioninvaihtokromatografialla (DOWEX® 50 W x 8, 14 - 40 mesh), jolloin saadaan 3-aminopropyyli(-2-hydroksibu-tyyli)fosfiinihappo, sp. 184 - 185°, valkoisena kiintoai-neena.

Esimerkki 52? Esimerkissa 51 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli[2-(R)-hydroksi-3-metyylibutyyli]fosfiinihappo, sp. 187 - 189®, reaktiolla (R)—(-)-l,2-epoksi-3-metyy-libutaanin kanssa 70°:ssa.

Esimerkki 53; Suspensiota, jossa on 2,46 g 3-aminopropyy-lifosfonihappoa 20 ml:ssa heksametyylidisilatsaania, kuu-mennetaan palautusjaåhdyttaen inertin kaasun atmosfaårissa 24 tunnin ajan. Muodostunut kirkas liuos jaahdytetaan 15esseen ja siihen lisataan 2,0 ml syklobutanonia. Syntyy eksoterminen reaktio. Reaktioseosta sekoitetaan, kunnes lampot ila laskee huoneen lampdtilaan (n. tunnin ajan). Vetta lisataan ja haihtuvat aineet poistetaan tyhjiossa, jolloin saadaan puolikiintea aine. Tama liuotetaan 2,0 M vesipitoiseen kloorivetyhappoon ja pestaan 2 x 100 ml :11a dikloorimetaania. Vesikerros haihdutetaan tyhjiossa, jolloin saadaan kiintoaine, joka ohjataan DOWEX® 50 W x 8 (14 - 40 mesh) ioninvaihtopylvaan lapi, jolloin saadaan 3-ami-nopropyyli(1-hydroksisyklobutyyli)fosfiinihappo, sp. 174 -175° (haj.).

Esimerkki 54: Seosta, jossa on 3,0 g 3-aminopropyyli(bent-syyli)fosfiinihappohydrokloridia ja 0,6 g Nishimura-kata-lysaattoria 30 ml:ssa metanolia, hydrataan 4 tunnin ajan.

91412 73

Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jaannos liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja liuokseen lisataan 10 ml propyleenioksidia. Sekoitetaan 3 tunnin ajan, jolloin saadaan valkoinen kiintoaine, joka suodatetaan pois ja kuivatetaan vedettomån fosforipentok-sidin påållå, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(sykloheksyy-limetyyli)fosfiinihappo, sp. 230° (haj.).

Esimerkki 55: Liuos, jossa on 1 g 3-aminopropyyli(but-3-enyyli)fosfiinihappoa 25 ml:ssa vetta, kasitellaan 0,1 g :11a 5%:ista palladium-hi ilta ja hydrataan huoneen låmpo-tilassa, kunnes vedyn otto pååttyy. Katalysaattori poistetaan suodattamalla reaktioseos seliitin lapi ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(bu-tyyli) fosf iinihappo, sp. 231 - 234° (haj.), 31_jjmr (D2O): <5 +44,6 ppm.

Esimerkki 56: Suspensio, jossa on 25,7 g 3-(N-bentsyyliok-sikarbonyyliaminopropyyli)fosfonihappoa 150 ml:ssa vede-tontå dikloorimetaania, jaahdytetaan 5°:seen inertin kaa-sun atmosfaarissa ja sitten lisataan 11,1 g trietyyliamii-nia. Muodostuu hieman eksoterminen reaktio ja koko kiintoaine liukenee. Liuos jaahdytetaan uudelleen 0°:seen ja sitten lisataan tipoittain 15 - 30 minuutin kuluessa pita-malla lampotila 10°:ssa liuos, jossa on 11,94 g etyyliklo-roformaattia 100 ml:ssa vedetonta dikloorimetaania. Reak-tio on eksoterminen ja havaitaan kaasun kehittymista yh-dessa valkoisen sakan muodostumisen kanssa. Valkoista sus-pensiota sekoitetaan tunnin ajan huoneen lampotilassa, laimennetaan 500 ml :11a dikloorimetaania ja pestaan 2 x 200 ml :11a vetta. Orgaaninen faasi kuivatetaan vedettomån magnesiumsulfaatin paalla ja liuotin haihdutetaan tyhjios-sa, jolloin saadaan 3-(N-bentsyylioksikarbonyyliaminopro-pyyli)fosfonihappoetyyliesteri varittomanå viskoosina ol-jyna: ifi-NMR: δ (CDCI3): 7,35 (5 H, m, Ph), 7,13 (1 H, d.

74 J = 530 Hz, P-h), 5,08 (2 H, m, C^Ph), 4,13 (2 H, m, P-OCH2), 3,27 (2 H, leveå, teråvoityy lisåttåesså D20:ta, CH2, NH2), 1,82 (4 H, m, 2 x CH2), 1,35 (3 H, t, CH3).

Liuos, jossa on 2,85 g 3-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino-propyyli)fosfonihappoetyyliesteriå 25 ml:ssa vedetonta tetrahydrofuraania, jååhdytetåån 0°:seen inertin kaasun atmosfaarissa ja sitten lisatåan 2,22 g trietyyliamiinia ja tåmån jalkeen tipoittain 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 2,39 g trimetyylisilyylikloridia 25 ml:ssa vedetonta tetrahydrofuraania. Syntyy hieman eksoterminen reak-tio ja havaitaan valkoinen sakka. Suspensiota sekoitetaan huoneen lampotilassa 20 tunnin ajan ja suodatetaan inertin kaasun atmosfaarissa. Kiintoaine pestaan viela 50 ml :11a vedetonta tetrahydrofuraania inertin kaasun atmosfaarissa ja yhdistetty orgaaninen suodos haihdutetaan kuiviin tyh-jiosså, jolloin saadaan hieman samea variton oljy. Tama oljy kasitellåan 10 - 15 ml:lla vastatislattua n-butyyri-aldehydia sailyttamalla inertti atmosfaari. Syntyy eksoterminen reaktio, jolloin låmpotila kohoaa n. 35°:seen. Seoksen annetaan jaahtya huoneen lampotilaan, se laimenne-taan 100 ml :11a dikloorimetaania ja pestaan vedella, 0,1 ml:11a vesipitoista kloorivetyhappoa ja sitten vedella. Liuotin kuivatetaan ja dikloorimetaani poistetaan tyhjios-sa, jolloin saadaan etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyyli-aminopropyyli)(1-hydroksibutyyli)fosfinaatti diastereoiso-meerien seoksena: ^-H-NMR: δ (CDCI3): 7,35 (5 H, m), 5,10 (1 H, n), 4,25 - 3,98 (1 H, m, CHOH), 3,28 (2 H, t, CH2NH2), 1,97 - 1,44 (4 H, m), 1,40 - 1,21 (4 H, m), 0,95 (3 H, t, CH3).

Liuos, jossa on 0,714 g etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyy-liaminopropyyli)(1-hydroksibutyyli)fosfinaattia 10 ml:ssa vedetonta dikloorimetaania, kasitellåan huoneen låmpoti-lassa 0,712 g:lla N,N'-tiokarbonyyli-di-imidatsolia. Pu- 91412 75 naista liuosta sekoitetaan 20 tunnin ajan huoneen låmpoti-lassa, laimennetaan dikloorimetaanilla ja pestaan kylmållå 0,1 m vesipitoisella kloorivetyhapolla (2 x 30 ml), vedel-la ja kyllåstetyllå vesipitoisella natriumbikarbonaatti-liuoksella. Orgaaninen kerros kuivatetaan ja liuotin pois-tetaan tyhjiossa, jolloin saadaan etyyli-3-(N-bentsyyliok-sikarbonyyliaminopropyyli)-[1-(O-tiokarbonyyli-imidats-1-oyylioksi)butyyli]fosfinaatti vaaleankeltaisena oljyna: ^H-NMR: δ (CDC13): 8,46 (1 H, d, t), 7,47 (1 H, d, t), 7,35 (5 H, m, Ph), 7,07 (1 H, m), 6,12 (1 H, m, CHO), 5,10 (2 H, CH2Ph), 4,25 - 3,98 (2 H, m, CH20P), 3,25 (2 H, t, CH2NH2), 1,97 - 1,44 (2 H, m, 2 x CH2), 1,42 - 1,20 (4 H, m), 0,96 (3 H, t, CH3).

Liuos, jossa on etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino-propyyli)-[1-(O-tiokarbonyyli-imidats-l-oyylioksi)butyy-li]fosfinaattia 10 ml:ssa vedetontå kaasutonta bentseenia, kasitellaan 0,291 g:11a tri-n-butyylitinahydridiå. Kirkas liuos saatetaan kiehumaan palautusjååhdytyksessa ja siihen lisataan 0,08 g atsobisisobutyronitriiliå. Kuumentamista palautusjååhdyttåen jatketaan tunnin ajan, minkå jalkeen ohutkerroskromatografia osoittaa reaktion påattyneen.

Reaktio jåahdytetåån huoneen lampotilaan ja haihtuva aine poistetaan tyhjiossa, jolloin saadaan vaaleankeltainen ol-jy. Oljy jaetaan asetonitriilin ja metaanin valilla ja asetonitriilikerros erotetaan ja pestaan vielå 2 x 20 ml:lla heksaania. Asetonitriili haihdutetaan tyhjiossa ja jåljellå oleva oljy kromatografoidaan piihappogeelillå, jolloin saadaan etyyli-3-(N-bentsyylioksikarbonyyliamino-propyyli)(n-butyyli)fosfinaatti oljyna. Tåmå oljy saip-puoidaan litiumhydroksidilla ja tehdåån happamaksi fosfo-rihapolla, jolloin saadaan 3-(N-bentsyylioksikarbonyyli-amino)propyyli(n-butyyli)fosfiinihappo, sp. 116 - 118°, joka on esitetty esimerkisså 3 ja joka tuottaa 3-aminopro-pyyli(n-butyyli)fosfiinihapon, sp. 231 - 234° (haj.).

76

Esimerkki 57: Seosta, jossa on 2,0 g etyyli-3-aminopropyy-li(1-hydroksibutyyli)fosfinaattia ja 20,0 ml 2 M vesipi-toista kloorivetyhappoa, kuumennetaan palautusjaahdyttåen 2 tunnin ajan ja sitten se haihdutetaan kuiviin. Jaljella jaava oljy liuotetaan 10 ml:aan vetta ja haihdutetaan uu-delleen. Jåannos liuotetaan 20 ml:aan etanolia ja kåsitel-laan propyleenioksidilla, jolloin saadaan 1,5 g 3-amino-propyyli(1-hydroksibutyyli)fosfiinihappoa, sp. 188°.

Lahtoaine valmistetaan seuraavasti:

Seosta, jossa on 24,5 g etyyli-(1,1-dietoksietyyli)fosfi-naattia ja 40 g heksametyylidisilatsaania, kuumennetaan 148°:ssa inertin kaasun atmosfaarissa 3 tunnin ajan. Reak-tioseos jåahdytetaan huoneen lampotilaan ja sitten lisa-taån 6 g akrylonitriilia. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan, liuotetaan vesipitoiseen metanoliin ja haihdutetaan uudelleen, jolloin saadaan 25,7 g etyyli-2-syanoetyyli(1,1-dietoksietyyli)fosfinaattia (31P-NMR: δ = N 44 ppm).

Tama 61jy kasitellaan 25,7 g:lla trimetyylisilyylikloridia 150 ml:ssa kaupallisesti saatavaa kloroformia (sisaltaa 1 - 5 paino-% etanolia) huoneen lampotilassa 6 tunnin ajan argonatmosfaarissa. Reaktioseos haihdutetaan, oljy liuotetaan metanoliin ja haihdutetaan uudelleen, jolloin saadaan etyyli-2-syanoetyylifosfinaatti.

Seos, jossa on 2,5 g etyyli-2-syanoetyylifosfinaattia ja 4,96 g heksametyylidisilatsaania, kuumennetaan 140°:seen tunnin kuluessa. Seos jaahdytetaan 50°:seen ja lisataan 2,45 g n-butyyrialdehydia. 15 minuutin kuluttua seos haihdutetaan oljyksi, joka haihdutetaan mukana vesipitoisen etanolin (10 ml) kanssa, jolloin saadaan 3,7 g etyyli-2-syanoetyyli(1-hydroksibutyyli)fosfinaattia. Tama oljy 91412 77 liuotetaan 50 ml:aan etanolia, joka sisaltaa 0,58 g ammo-niakkia ja 0,5 g Raney-nikkelia, ja hydrataan 10 tunnin ajan. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin poiste-taan haihduttamalla, jolloin saadaan 2,0 g etyyli-3-amino-propyyli(1-hydroksibutyyli-n-butyyli)fosfinaattia.

Esimerkki 58; Suspensiota, jossa on 1,23 g 3-aminopropyy-lifosfonihappoa 25 ml:ssa heksametyylidisilatsaania, kuu-mennetaan palautusjaahdyttaen inertin kaasun atmosfaårissa 20 tunnin ajan. Taman jalkeen muodostuu kirkas liuos ja reaktioseos jååhdytetaan huoneen lampot i laan inertin kaasun atmosfaarissa ja sitten lisataan 50 ml vedetonta ase-tonia ja syntyy eksoterminen reaktio. Reaktioseoksen anne-taan jaahtya huoneen lampoti laan ja haihtuvat aineosat poistetaan tyhjiossa, jolloin saadaan kirkas oljy. Tama oljy liuotetaan 50 mlsaan 2,0 M kloorivetyhappoliuosta ve-dessa ja pestaån 2 x 100 ml :11a dikloorimetaania ja 1 x 100 ml :11a eetteria. Vesikerros haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan puolikiintea jaånnos, joka haihdutetaan muka-na veden (10 x 20 ml) ja absoluuttisen etanolin (10 x 20 ml) kanssa, jolloin saadaan 3-aminopropyyli(2-hydroksi-prop-2-yyli)fosfiinihappohydrokloridi, sp. 159 - 161°, valkoisena kiintoaineena. Tama suspendoidaan absoluutti-seen etanoliin ja kasitellaan propyleenioksidilla. Suodatetaan ja kuivatetaan kiintoaine, jolloin saadaan 3-amino-propyyli(2-hydroksiprop-2-yyli)fosfiinihappo, sp. 243 -244°.

Esimerkki 59: Esimerkissa 58 esitetylla tavalla voidaan saada 3-aminopropyyli-(l,2-dihydroksiprop-2-yyli)fosfiinihappohydroklor idi, sp. 175 - 179°, ja 3-aminopropyyli-(1,2-dihydroprop-2-yyli)fosfiinihappo, sp. 209 - 210° (haj.), reaktiolla 1-0-tert-butyylidimetyylisilyylioksime-tyyli-propan-2-onin kanssa 70°:ssa 20 tunnin kuluessa.

Låhtoaine voidaan valmistaa seuraavasti: 78

Liuokseen, jossa on 6,8 g imidatsolia 20 ml:ssa vedetonta dimetyyliformamidia, lisataan 7,5 g tert-butyylidimetyyli-silyylikloridia samassa liuottimessa 10°:ssa inertin kaa-sun atmosfaarissa. Kirkasta liuosta sekoitetaan 15 minuu-tin ajan 10°:ssa ja sitten lisataan 20 ml vedetonta dime-tyyliformamidiliuosta, jossa on 3,7 g hydroksiasetonia. Syntyy hieman eksoterminen reaktio ja reaktioseos lammite-taan huoneen lampotilaan ja sita sekoitetaan 16 tunnin ajan. Sitten reaktioseos laimennetaan eetterilla ja pes-taån vedella. Orgaaninen faasi kuivatetaan vedettoman mag-nesiumsulfaatin paålla ja eetteri poistetaan tyhjiossa, minka jålkeen kirkas liuos tislataan pois, jolloin saadaan 1-O-tert-butyylidimetyylis ilyylioks imetyy1i-propan-2-on i, kp. 84 - 85°/18 mm Hg.

Esimerkki 60; Esimerkissa 51 esitetyllå tavalla voidaan valmistaa 3-amino-2-hydroksi-propyyli(n-propyyli)fosfiini-happo ja sen hydrokloridi saattamalla n-propyylifosfoni-happoetyyliesteri reagoimaan epoksipropyyliftaali-imidin kanssa.

Esimerkki 61: Esimerkissa 9 esitetylla tavalla voidaan valmistaa 3-amino-2-(p-kloorifenyyli)-propyyli(n-propyyli )fosfiinihappo ja sen hydrokloridi saattamalla n-propyy-lifosfonihappoetyyliesteri reagoimaan 1-ftaali-imido-2-(p-kloorifenyyli)-3-bromi-propaanin kanssa.

Esimerkki 62; Esimerkissa 42 esitetylla tavalla voidaan valmistaa 3-amino-l-hydroksi-propyyli(n-propyyli)fosfiinihappo ja sen hydrokloridi saattamalla 3-(bentsyylioksikar-bonyyliamino)propanaali reagoimaan n-propyylifosfonihappo-etyyliesterin kanssa.

91412 79

Esimerkki 63; Esimerkissa 32 esitetylla tavalla voidaan valmistaa 3-aminopropyyli(4-hydroksibutyyli)£osfiinihappo ja sen hydrokloridi 3-aminopropyylifosfonihapon ja 4-hyd-roksibut-l-eenin reaktiosta. Samoin samalla menetelmalla voidaan valmistaa 3-aminopropyyli(3-hydroksibutyyli)fos-fiinihappo ja sen hydrokloridi 3-aminopropyylifosfonihapon ja 3-hydroksibut-l-eenin reaktiolla.

Esimerkki 64: Esimerkissa 9 esitetylla tavalla saadaan 3-aminopropyyli[2-(S)-metyylibutyyli]fosfiinihappo, sp. 252 - 255« (haj.), [al20365 nm = +20,5«, [a]20436 nm = +i3/8», [a]2®546 = +8°, [oi]20^yg = +6,6« ja [ot]20,.gg = 6,1« (c = 0,95 vedessa) reaktiolla (S)-(+)-2-metyylibutyylijodidin kanssa 120®:ssa 16 tunnin kuluessa.

Esimerkki 65: 10.000 tabletin valmistus, jotka sisaltavat 100 mg aktiivista aineosaa: 3-amino-2-hydroksi-propyyli(di-etoksimetyyli)fosfiinihappoa 1.000,00 g laktoosia 257,00 g maissitarkkelysta 75,00 g polyeteeniglykolia 6000 75,00 g magnesiumstearaattia 18,00 g puhdistettua vetta q.s.

Valmistus: Kaikki jauheet puristetaan seulan lapi, jonka silmakoko on 0,6 mm. Sitten laakeaine, laktoosi, magne-siumstearaatti ja puolet tarkkelyksesta sekoitetaan sopi-vassa sekoittimessa. Loput tarkkelyksesta suspendoidaan 40 ml:aan vetta ja suspensio lisåtaan polyeteeniglykolin 150 ml:ssa vetta olevaan kiehuvaan liuokseen. Muodostunut tah-na lisataan jauheisiin, granuloidaan tarvittaessa lisaa-malla vetta. Granulaattia kuivatetaan yon yli 35«:ssa, puristetaan seulan lapi, jonka silmakoko on 1,2 mm, ja pu- 80 ristetaan tableteiksi, joiden lapimitta on 12,8 mm ja joi-den ylaosa on jaettu kahtia.

Esimerkki 66: 10.000 kapselin valmistus, jotka sisaltavat 25 mg aktiivista aineosaa: 3-amino-2-hydroksipropyyli(di-etoksimetyyli)fosfiinihappoa 250,0 g laktoosia 1.750,0 g

Valmistus: Kaikki jauheet seulotaan seulan lapi, jonka silmakoko on 0,6 mm. Sitten laakeaine laitetaan sopivaan sekoittimeen ja sekoitetaan laktoosin kanssa homogeenisek-si. Kapselit n:o 3 taytetaan 200 mg:11a kåyttamalla kapse-lintayttokonetta.

Esimerkki 67: Esimerkeissa 65 ja 66 esitetylla tavalla voidaan valmistaa tabletteja ja kapseleita, jotka sisaltavat aktiivisina aineosina 10 - 100 mg jotain muuta keksin-non mukaista, esim. esimerkeissa 1-64 esitettyå yhdis-tetta.

Claims (12)

1. 81 91412
2. 1. Menetelma kaavan I ho\| f f f 'P—0H—CH—CH—NHz (I), R mukaisten, laSkeaineina kåyttokelpoisten substituoitujen propaani-fosfiinihappoyhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee 2 tai useamman hiiliatomin sisaltavaa alifaattista, sykloalifaattista, sykloalifaattis-alifaat-tista tai aralifaattista ryhmaa ja jossa yksi ryhmista R1, R2 tai R3 merkitsee vetya tai alifaattista, sykloalifaattista, aralifaattista tai aromaattista ryhmaa, yksi tahteista R1, R2 ja R3 merkitsee vetya tai tahteiden R1 ja R2 tapauksessa hydroksia ja jåljelle jaSva tahteista R1, R2 ja R3 on vety, edellyttaen, etta R on muu kuin Ι,Ι-άΐίΟ^-C4-alkoksi)-Cj^-Cg-alkyyli, jos yksi tahteista R1, R2 ja R3 merkitsee vetya tai alifaattista, sykloalifaattista, aralif aattista tai aromaattista ryhmaa ja muut kaksi tahteista R1, R2 ja R3 merkitsevat vetya, ja edellyttaen, ettå R ei ole etyyli, kun R2 on hydroksi ja R1 ja R3 ovat vetyja, ja niiden suolojen valmistamiseksi, edellyttaen, etta emasten kanssa muodostettujen kaavan I mukaisten yhdistei-den suolat, joissa R merkitsee substituoimatonta alifaattista, sykloalifaattista tai aralifaattista hiilivetyryh-måå, R1 ja R3 merkitsevat vetya ja R2 on vety tai alkyyli, ovat muita kuin alkalimetalli- tai ammoniumsuoloja, tunnettu siita, etta a) kaavan II R" 0 0 R1 R2 R3 j;p—CH—CH—CH—Z ( Π ) R mukaisessa yhdisteessa, jossa tahteilla R, R1, R2 ja R3 on edella maaritellyt merkitykset, Z merkitsee ryhmaa -NH2 ja R4 merkitsee hydroksi-suojaryhmaa R5 tai, kun R1 ja R3 82 merkitsevåt vetyM ja R1 merkitsee vetya tai alkyyliå, se merkitsee alkalimetalli- tai ammoniumionia R6, tai Z merkitsee suojattua tai latenttia aminoryhmåå Z° ja R2 merkitsee vetya tai hydroksi-suojaryhmaa R5, korvataan ryhma R5 tai R6 vedylla ja/tai ryhmS Z° muunnetaan ryhmaksi -NH2, tai b) kaavan III M r r ^P—CH—CH—X (III) K mukaisessa yhdisteesså, jossa tahteillS R, R1 ja R1 on edellå maaritellyt merkitykset ja X on ryhma, joka voidaan muuntaa kaavan -CH(R3)NH2 mukaiseksi ryhmaksi, ryhma X muunnetaan kaavan r3 -CH—NH2 (Ia)’ mukaiseksi ryhmSksi, jossa tMhteella R3 on edella esitetty merkitys, tai c) kaavan I' mukainen yhdiste, joka on muutoin identtinen kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, mutta jossa on yksi tai useampi hiili-hiili-kaksoissidos, pelkistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ja haluttaessa tassa menetelmasså saatu suola voidaan muuntaa vapaaksi yhdis-teeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu vapaa yhdiste muunnetaan yllå olevan måaritelmån mukaiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu isomeerien seos erotetaan yksittSisiksi isomeereiksi. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t - 2 tai niiden suoloja, joissa yhdisteisså tahteessa R on 2 3 t u siita, etta valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteita 83 91412 tai useampi hiiliatomi ja se merkitsee alempialkyylia, alempialkenyylia, alempialkynyyliS, sykloalkyyli-, hydrok-sisykloalkyyli-, sykloalkyyli-alempialkyyli-, sykloalkyyli- (hydroksi) alempialkyyli- tai alempialkyylitiosykloal-kyyli-(hydroksi)alempialkyyliryhmåa, jossa on 3 - 6 rengashiiliatomia, mono- tai dihydroksi-alempialkyyliå, hyd-roksi-alempialkenyyliS, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialkyyliå, mono-, di- tai polyhalogeeni-alempialke-nyylia, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkyylia, mono-, di- tai polyhalogeeni-(hydroksi)alempialkenyylia, alempialkoksi-alempialkyylia, alempialkyylitio-alempialkyyliS, alempialkaanisulfinyyli-alempialkyylia, alempialkaanisulfonyyli-alempialkyylia, di-alempialkoksi-alempialkyyliS, di-alempialkyylitio-alempialkyylia, alem-pialkoksi-(hydroksi)alempialkyylia, alempialkoksi-(halo-geeni)alempialkyylia, fenyyli-alempihydroksialkyylia, fenyyli-alempialkyyliS, fenyyli-alempialkyylia tai fenyyli-alempihydroksialkyylia, joka on mono- tai disubstituoi-tu fenyyliosassa halogeenilla, alempialkyylilla, alempial-koksilla ja/tai trifluorimetyylilla, naftyyli-alempialkyy-lia, oksa- tai tiasykloalkyylia, jossa on 2 - 6 rengashii-liatomia, tai dioksa-, oksatia- tai ditiasykloalkyylia, jossa on 3 - 5 rengashiiliatomia, ja joissa yksi tShteistå R1, R2 ja R1 merkitsee vetyå, alempialkyylia, sykloalkyy-lia, jossa on 3 - 6 rengashiiliatomia, fenyylia, fenyylia, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla, fenyyli-alempialkyylia tai fenyylialempialkyylia, joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, alempialkyylilla, alempialkoksilla ja/tai trifluorimetyylilla, toinen tahteista R1, R2 ja R1 merkitsee vetya tai tahteiden R1 ja R2 tapauksessa hydroksia ja jaijelia oleva tahteista R1, R2 ja R1 merkitsee vetya. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, etta valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteita 84 tai niiden suoloja, joissa yhdisteisså R on C2-C12-alkyy-li, C2-C7-alkenyyli, C2-C7-alkynyyli, mono- tai dihydrok-si-C2-C7-alkyyli, mono-, di- tai trihalogeeni-or-hydroksi-C3-C7-alkyyli, α-tyydyttynyt mono-, di- tai trihalogeno-o-hydroksi-c3-C7-alkenyyli, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkyyli, di-C^-c^-alkoksi-C^-C^-alkyyli, or-hydroksi-C3-Cg-sykloal-kyyli, C3-C6-sykloalkyyli-C1-C4-alkyyli, C3-C6-sykloalkyy-li-a-hydroksi-C1-C3-alkyyli tai (2-C1-C4-alkyylitiosyklo-alkyyli)a-hydroksi-C1-C4-alkyyli, R2 merkitsee vetya, hyd-roksia, C1-C4-alkyyliå, fenyyliå tai fenyyliå, joka on substituoitu halogeenilla tai C^-C^-alkyylillå, ja R1 ja R3 merkitsevat vetya tai toinen tahteista R1 ja R2 merkitsee hydroksia ja toinen samoin kuin R3 merkitsee vetya.
3. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, ettS valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteita tai niiden suoloja, joissa yhdisteisså R merkitsee C2-C7-alkyyliå, α-tyydyttynyttå C3-C7-alkenyyliå, a-tyydyttynyt-tå C3-C7-alkynyyliå, o-, /3-, y- tai S-hydroksi-C2-C7-alkyylia, a,j3-dihydroksi-C2-C7-alkyylia, mono-, di- tai trifluori-a-hydroksi-C3-C7-alkyyliå, α-tyydyttynytta mono-, di- tai trifluori-a-hydroksi-C3-C7-alkenyylia, C3-C4-al-koksi-Cj^-^-alkyyliå, C3-C6-sykloalkyyli-C1-C4-alkyyliå, a-hydroksi-C3-C6-sykloalkyyliå tai C3-C6-sykloalkyyli-or-hydroksi-C1-C4-alkyylia ja R1, R2 ja R3 merkitsevat vetya.
4. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, ettå valmistetaan 3-aminopropyyli(n-butyyli)-fosfiinihappo tai sen suola.
5. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, ettå valmistetaan 3-aminopropyyli(2-hydroksi-butyyli)fosfiinihappo tai sen suola. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, ettå valmistetaan 3-aminopropyyli(but-3-enyy-li)fosfiinihappo tai sen suola. 85 91412
6. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siitS, etta valmistetaan 3-aminopropyyli(isopentyy-li)fosfiinihappo tai sen suola.
7. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, t u η n e t -t u siita, etta valmistetaan 3-aminopropyyli(2-etoksi-etyyli)fosfiinihappo tai sen suola.
8. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n - n e t t u siita, etta valmistetaan 3-aminopropyyli(2-me-tyylibutyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli-(3-etoksipro-pyyli)-fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(3-metoksipropyyli)-fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(but-2-ynyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli[2-(2-etoksietoksi)etyylifosfiinihappo, 3-aminopropyyli(4,4,4-trifluoributyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli (2-metyyliallyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli- (etyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(isobutyyli)fos-fiinihappo, 3-aminopropyyli(n-pentyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(syklopropyylimetyyli)fosfiinihappo, 1-metyy-li-3-amino-propyyli(n-butyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli (pent-3-ynyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(but-3-ynyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(2-fenyylietyyli)fos-fiinihappo, 3-aminopropyyli(dodekyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(bentsyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli-(propargyyli)-fosfiinihappo, 3-aminopropyylietyyli(1,3-di-tiolan-2-yyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(1-hydroksibu-tyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(1-hydroksi-isobutyy-li)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(1-hydroksietyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(1-hydroksibentsyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(l-hydroksi-4,4,4-trifluori-butyyli)-fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(l-hydroksi-2-(Z)-fluori-but-2-enyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(1-hydroksi-l-syklopropyylimetyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli[1-hyd-roksi-1-(2-metyylitiosyklopropyyli)-metyyli]fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(sykloheksyyliroetyyli)fosfiinihappo, 3-aminopr opyy1i(1-hydroks i-l-syklobutyyli-metyyli)fosfii- 86 nihappo, 3-aminopropyyli[2-(R)-hydroksi-3-metyylibutyyli]-fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(1,2-dihydroksiprop-2-yyli)-fosfiinihappo, 3-amino-2-hydroksi-propyyli(propyyli)fos-fiinihappo, 3-amino-l-hydroksi-propyyli(propyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(4-hydroksibutyyli)fosfiinihappo tai 3-aminopropyyli(3-hydroksibutyyli)fosfiinihappo tai niiden suola.
9. 11. MenetelmS kaavan I
10. 0 Rl R2 R3 H0\0 I I 1 —CH—CH—CH—NH 2 (I) , K mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa R merkitsee dietoksimetyylia, toinen tShteistå R1 ja R2 on p-kloorifenyyli tai metyyli ja R3 ja toinen tåh-teista R1 ja R2 merkitsevat vetya tai jossa R on kaavan -CH(OR')2 mukainen ryhma, jossa R' merkitsee C^-C^j-alkyy-lia, ja R1, R2 ja R3 merkitsevat vetya, tunnettu siita, etta a) kaavan II rMj· r r yt—CH—CH—CH—2 (II) K mukaisessa yhdisteessa, jossa tåhteilia R, R1, R2 ja R3 on edelia maaritellyt merkitykset, Z merkitsee ryhmaa -NH2 ja R4 merkitsee hydroksi-suojaryhmaa R5 tai, kun R1 ja R3 merkitsevat vetya ja R2 merkitsee vetyå tai alkyylia, se merkitsee alkalimetalli- tai ammoniumionia R6, tai Z merkitsee suojattua tai latenttia aminoryhmaa Z° ja R4 merkitsee vetya tai hydroksi-suojaryhmaa R5, korvataan ryhma R5 tai R6 vedylia ja/tai ryhma Z° muunnetaan ryhmaksi -NH2, tai 87 91412 b) kaavan III —C H—C H—X (III) K inukaisessa yhdisteesså, jossa tåhteillå R, R1 ja R2 on edellå mSSritellyt merkitykset ja X on ryhma, joka voidaan muuntaa kaavan -CH(R3)NH2 mukaiseksi ryhmaksi, ryhma X muunnetaan kaavan R3 I aa), —CH—NH2 mukaiseksi ryhmåksi, jossa tåhteella R3 on edellå esitetty merkitys, tai c) kaavan 1' mukainen yhdiste, joka on muutoin identtinen kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, mutta jossa on yksi tai useampi hiili-hiili-kaksoissidos, pelkistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ja haluttaessa tåssa menetelmassa saatu suola voidaan muuntaa vapaaksi yhdis-teeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu vapaa yhdiste muunnetaan ylla olevan maaritelman mukaiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu isomeerien seos erotetaan yksittaisiksi isomeereiksi.
11. 12. Pateinttivaatimuksen 11 mukainen menetelma, t u n -n e t t u siita, etta valmistetaan 3-amino-2-(p-kloorife-nyyli)-propyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo, 3-amino-2-hydroksi-propyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo, 3-amino-1-(p-kloorifenyyli)-propyyli(dietoksimetyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(di-n-propyylioksimetyyli)fosfiinihappo, 3-aminopropyyli(di-isopropyylioksimetyyli)fosfiinihappo tai 3-aminopropyyli(di-n-butyylioksimetyyli)fosfiinihappo . 88
12. 13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelma, t u n -n e t t u siita, etta valmistetaan 3-aminopropyyli(di-etoksimetyyli)fosfiinihappo tai sen suola. 89 91412