KR20070101322A - 치환된 프로판 포스핀산 에스테르 - Google Patents

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KR20070101322A
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methyl
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앨런 존 콜리스
그레고리 버나드 폴리
용 미 최-슬레드스키
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아벤티스 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 I의 치환된 3-아미노프로판 포스핀산 유도체의 특정한 에스테르에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 우울증, 불안증, 특정의 정신과적 증상, 인지 장애 및 정신분열증을 포함하는(단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 질병을 치료하는데 유용하다.
치환된 3-아미노프로판 포스핀산 유도체, 우울증, 불안증, 정신과적 증상, 인지 장애, 정신분열증

Description

치환된 프로판 포스핀산 에스테르{Substituted propane phosphinic acid esters}
발명의 분야
본 발명은 치환된 3-아미노프로판 포스핀산 유도체의 특정한 에스테르에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 화학식 I의 3-아미노-2-프로판-사이클로알킬(아릴)메틸 포스핀산 유도체의 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 생체 내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 변형되며, 따라서 약제로서, 특히 중추신경계와 연관된 질병을 포함한 다양한 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
선행기술의 설명
미국 특허 제5,190,923호는 인식 및 기억 장애, 불안 및 우울증을 포함하는 다양한 장애를 치료하는데 치료학적 유용성을 갖는 특정의 치환된 프로판 포스핀성 화합물을 기술하였다. 그러나, 이들 화합물에 의해 제기된 문제점은 그들의 열등한 생물체 흡수도이다. 문헌에는 또한, 비스포스포네이트와 같은 특정의 화합물은 GI관으로부터 열등한 흡수를 나타내는 것으로 보고되었다. 실제로, 경구적 용량의 단지 1%만이 흡수된다. 그 결과로, 이들 비스포스포네이트의 일련의 펩티딜 프로드럭이 제조되었으며, 약물 흡수를 개선시키는 것으로 나타났다(참조: Erza, 등, J. Med. Chem. 2000, 43, 3641).
이들 구조적 유형의 화합물과 연관된 또 다른 관심은 이들의 경구적 투여이다. 일반적으로, 이러한 화합물은 투약한 잠시 후에 환자의 불평을 야기하고; 이러한 불평은 통상적으로 환자에 의해서 가슴앓이, 식도 작열감, 연하시의 통증 및/또는 곤란성, 및/또는 흉골의 후방 및/또는 중앙에 존재하는 통증으로 특정화된다. 이들 불평은 상부위장관, 일반적으로 입부터 식도까지, 가장 일반적으로는 식도의 상피 및 점막 조직의 미란, 궤양 또는 그 밖의 유사한 자극에 의해서 야기된 식도염 또는 식도 자극으로부터 유래하는 것으로 믿어진다.
이들 포스핀산 화합물에 의한 또 다른 관심사는 높은 극성으로 인한 이들의 느린 경구적 흡수에 의하여 혈장에서 최대 농도에 도달하는 시간이 연장되는 것이다. 그 결과로, 화합물의 농도는 또한 뇌에서 낮다. 그러나, 더 빠른 활성의 개시가 있도록 하기 위해서는 뇌에서의 약물 레벨이 높은 것이 필요하다.
문헌에는 포스폰산이 유도체화되어 프로드럭(prodrug)을 형성할 수 있으며, 여기에서 인 산소 결합으로부터 멀리 떨어져서 가수분해할 수 있는 그룹(원위 가수분해)은 혈장 내에서 약물의 더 높은 레벨을 가짐으로써 더 우수한 경구적 흡수 및 더 빠른 작용의 개시를 포함한 더 우수한 약물학적 프로필을 제공하는 것으로 확인 되었다고 보고되었다.
본 명세서에 기술된 모든 문헌들은 온전히 참고로 본 발명에 포함된다.
따라서, 본 발명의 목적은 생리적 조건 하에서 쉽게 가수분해하고 개선된 약물학적 특성을 제공하는 일련의 치환된 3-아미노프로판 포스핀산 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 그 밖의 다른 목적 및 추가의 적용 범위는 이하의 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명에 따라 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체가 제공된다:
Figure 112007058138095-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R은 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬C1-4 알킬, 아릴C1-4 알킬 또는 화학식 CnHxFy의 플루오로알킬이며, 여기에서 n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이 며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이며;
R1은 수소 또는 하이드록시이고;
R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴C1-4 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬, 또는 CHWOCOX이며, 여기에서 W는 수소 또는 C1-4 알킬이고; X는 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NHY 또는 OY이며, 여기에서 Y는 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로 제제화될 수 있으며, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정신과적 증상, 인지 장애 또는 기억 장애, 정신분열증, 신경병성 통증 및 섬유근통을 포함하는(단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 질병 상태를 치료하는데 유용하다.
본 명세서에서 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "C1-6 알킬"은 메틸 및 에틸 그룹, 및 직쇄 또는 분지된 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 그룹을 포함한다. 특정한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 3급-부틸이다. "C1-4 알콕시", "C1-4 티오알킬, "C1-4 알콕시C1-4 알킬", "하이드록시C1-4 알킬", "C1-4 알킬카보닐", "C1-4 알콕시카보닐C1-4 알킬", "C1-4 알콕시카보닐", "아미노C1-4 알킬", "C1-4 알킬아미노", "C1-4 알킬카바모일C1-6 알킬", "C1-4 디알킬카바모일C1-4 알킬", "모노- 또는 디-C1-4 알킬아미노C1-4 알킬", "아미노C1-4 알킬카보닐", "디페닐C1-4 알킬", "페닐C1-4 알킬", "페닐카보닐C1-4 알킬" 및 "페녹시C1-4 알킬"과 같은 유도된 표현들은 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "사이클로알킬"은 모든 공지된 사이클릭 래디칼을 포함한다. "사이클로알킬"의 대표적인 예로는 어떤 제한도 없이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 포함된다. "사이클로알콕시", "사이클로알킬알킬", "사이클로알킬아릴", "사이클로알킬카보닐"과 같은 유도된 표현은 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "C1-4 아실"은 또한 구조적으로 "R-CO-"로 표현될 수도 있는 "C1-6 알카노일"과 동일한 의미를 가져야 하며, 여기에서 R은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 C1-3 알킬이다. 추가로, "C1-3 알킬카보닐"은 C1-4 아실과 같은 의미를 가져야 한다. 구체적으로, "C1-4 아실"은 포르밀, 아세틸 또는 에타노일, 프로파노일, n-부타노일 등을 의미하여야 한다. "C1-4 아실옥시" 및 "C1-4 아실옥시알킬"과 같은 유도된 표현은 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "C1-6 퍼플루오로알킬"은 상기 알킬 그룹 중의 모든 수소 원자가 불소 원자에 의해서 치환된 것을 의미한다. 예시적인 예로는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸, 및 직쇄 또는 분지된 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸 및 트리데카플루오로헥실 그룹을 포함한다. 유도된 표현인 "C1-6 퍼플루오로알콕시"는 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 " C6-12 아릴"은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 치환된 페닐 또는 나프틸의 구체적인 예로는 o-, p-, m-톨릴, 1,2-, 1,3-, 1,4-크실릴, 1-메틸나프틸, 2-메틸나프틸 등이 포함된다. "치환된 페닐" 또는 "치환된 나프틸"은 또한, 본 명세서에서 더 정의되는 바와 같은 존재 가능한 치환체 중의 어떤 것 또는 본 기술분야에서 공지된 것을 포함한다. 유도된 표현인 "C6-12 아릴설포닐"은 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "C6-12 아릴C1-4 알킬"은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 C6-12 아릴이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-4 알킬에 더 부착된 것을 의미한다. 대표적인 예로는 벤질, 페닐에틸, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "헤테로아릴"은 모든 공지된 헤테로 원자-함유 방향족 래디칼을 포함한다. 대표적인 5-원 헤테로아릴 래디칼에는 푸라닐, 티에닐 또는 티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등이 포함된다. 대표적인 6-원 헤테로아릴 래디칼에는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등의 래디칼이 포함된다. 비사이클릭 헤테로아릴 래디칼의 대표적인 예로는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피리도푸라닐, 피리도티에닐 등의 래디칼이 포함된다. 본 발명의 목적에 따르는 그 밖의 다른 적합한 "헤테로아릴"은 옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온-메틸 등을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "환자"는, 예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그, 및 인간과 같은 영장류와 같은 온혈동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비-독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제, 또는 약제학적 조성물의 제제화, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투약형의 형성을 허용하기 위해서 본 발명의 화합물과 혼합시키는 그 밖의 다른 물질을 의미한다. 이러한 담체의 한가지 예는 일반적으로 비경구 투여를 위해서 사용되는 약제학적으로 허용되는 오일이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 염이 의약 제조에 사용될 수 있음을 의미한다. 그러나, 그 밖의 다른 염이 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는, 예를 들어, 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 아스코르브산, 석신산, 글루타르산, 아세트산, 살리실산, 신남산, 2-페녹시벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학으로 허용되는 산의 용액과 혼합시킴으로써 형성될 수 있는 산부가염이 포함된다. 나트륨 모노하이드로젠 오르토포스페이트 및 황산수소칼륨과 같은 산 금속염이 또한 형성될 수도 있다. 또한, 이렇게 형성된 염은 모노- 또는 디-산 염으로 존재할 수 있으며, 실질적으로 무수물로 존재할 수 있거나 수화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 보유하는 경우에, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염, 및 적합한 유기 리간드에 의해서 형성된 염, 예를 들어, 4급 암모늄 염이 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "프로드럭"은 본 기술분야에서 일반적으로 인정되는 의미를 가져야 한다. 이러한 정의 중의 하나에는 포유동물 시스템과 같은 생물학적 시스템에 의해서 대사되거나 화학적으로 변형되는 경우에, 약물학적으로 활성인 물질로 전환되는 약물학적으로 불활성인 화학적 실체가 포함된다.
표현 "입체이성체"는 그들의 원자의 공간적 배향만이 상이한 개개 분자의 모든 이성체에 대해서 사용되는 일반적 용어이다. 일반적으로, 이것은 통상적으로 적어도 하나의 비대칭 중심으로 인하여 형성되는 거울상 이성체(에난티오머)를 포함한다. 본 발명에 따르는 화합물이 두 개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우에, 이들은 추가로 부분입체이성체로 존재할 수 있으며, 또한 특정의 개개 분자들은 기하이성체(시스/트랜스)로 존재할 수도 있다. 마찬가지로, 본 발명의 특정한 화합물은 통상적으로 호변이성체로 공지되어 있는 것으로, 빠르게 평형상태를 이루는 두 개 이상의 구조적으로 상이한 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체의 대표적인 예로는 케토-에놀 호변이성체, 페놀-케토 호변이성체, 니트로소-옥심 호변이성체, 이민-엔아민 호변이성체 등이 포함된다. 이러한 모든 이성체 및 임의의 비율의 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "용매화물"은 용질 이온 또는 분자와 하나 이상의 용매 분자로 구성된 응집체를 의미한다. 마찬가지로, "수화물"은 용질 이온 또는 분자와 하나 이상의 물 분자로 구성된 응집체를 의미한다.
광범위한 의미로, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용될 수 있는 치환체를 포함하는 것으로 간주된다. 본 명세서에서 개시된 몇 가지 특정한 구체예에서, 용어 "치환된"은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 퍼플루오로알킬, 페닐, 하이드록시, -CO2H, 에스테르, 아미드, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-저급 알킬, 및 -N(저급 알킬)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 것을 의미한다. 그러나, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 그 밖의 다른 어떤 적합한 치환체라도 이들 구체예에서 또한 사용될 수 있다.
"치료학적 유효량"은 열거된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
용어 "치료하는"은 다음을 의미한다:
(i) 질병, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬운 경향이 있을 수 있지만, 아직은 그렇게 된 것으로 진단되지 않는 환자에게서 질병, 장애 또는 상태가 나타나는 것을 예방하고;
(ii) 질병, 장애 또는 상태를 억제, 즉 그의 발현을 억제하며;
(iii) 질병, 장애 또는 상태를 완화, 즉 질병, 장애 및/또는 상태의 퇴행을 야기하는 것.
따라서, 본 발명의 실행에 따라 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 하기 화학식 I의 일반적 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체가 제공된다:
화학식 I
Figure 112007058138095-PCT00002
상기 화학식 I에서,
R은 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬C1-4 알킬, 아릴C1-4 알킬 또는 화학식 CnHxFy의 플루오로알킬이며, 여기에서 n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이며;
R1은 수소 또는 하이드록시이고;
R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴C1-4 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 또는 CHWOCOX이며, 여기에서 W는 수소 또는 C1-4 알킬이고; X는 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NHY 또는 OY이며, 여기에서 Y는 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 하나의 관점에서는, 하기의 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
R은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헥실프로필, 벤질 및 페닐에틸이고;
R1은 하이드록시이며;
R2는 치환되거나 비치환된 페닐, 벤질 또는 옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온-메틸, 감마-부티로락톤-4-일, CHWOCOX이며, 여기에서 W는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 2급-부틸이고; X는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로헥실 또는 OY이며, 여기에서 Y는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
본 발명의 이러한 특정의 구체예에서는, R이 C3-8 사이클로알킬C1-4 알킬이고, R1이 하이드록시인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 본 발명의 이러한 관점의 또 다른 구체예에서는, R이 아릴C1-4 알킬이고, R1이 하이드록시인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 본 발명의 또 다른 구체예에서는, R이 C5-7 사이클로알킬C1-4 알킬이고, R1이 하이드록시인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 마지막으로, 본 발명의 또 다른 구체예에서는 R이 페닐C1-4 알킬이고, R1이 하이드록시인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IA로 표시된다:
Figure 112007058138095-PCT00003
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IB의 입체특이적 이성체이다:
Figure 112007058138095-PCT00004
상기 화학식 IB에서
R2는 치환되거나 비치환된 페닐, 벤질, 옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐 또는 5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온-메틸 또는 CHWOCOX이고, 여기에서 W는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 2급-부틸이며; X는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로헥실 또는 OY이고, 여기에서 Y는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 대표적인 예로는 어떤 제한도 없이 이하의 화합물들이 열거될 수 있다:
((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 3-옥소- 1,3-디하이드로-이소벤조푸란-1-일 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스피노일옥시메틸 에스테르;
((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르;
((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 페닐 에스테르;
((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 벤질 에스테르;
(3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르; 또는
이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서는, 화학식 I의 범주 내의 다음의 특정한 화합물이 언급될 수 있다: 2,2-디메틸-프로피온산 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스피노일옥시메틸 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서는, 화학식 I의 범주 내의 다음의 특정한 화합물이 언급될 수 있다: ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 벤질 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
본 발명의 화합물은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 어떤 방법에 의해서도 합성될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 몇 가지 출발물질은 공지되어 있거나, 그 자체를 시판품으로 이용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 몇 가지의 전구체 화합물은 또한, 문헌에 보고된 바와 같이, 그리고 특히 구체적인 실시예에 의해서 본 발명에 더 상세히 기술된 바와 같이 유사한 화합물을 제조하기 위해서 사용된 방법에 의해서 제조될 수도 있다.
더욱 특히, 출발물질인 화합물 1은 공지된 화합물이며, 문헌에 보고된 어떤 방법에 의해서도 합성될 수 있다. 예를 들어, 이의 합성은 미국 특허 제5,300,679호 뿐만 아니라 논문(참조: Froestl 등, J. Med. Chem. 1995, 38, 3297-3312; 및 Froestl 등, J. Med. Chem. 1995, 38, 3313-3331; 이들은 모두 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다)에 보고되어 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물은 또한, 이하의 반응식 1의 방법에 따라서 합성될 수 있으며, 여기에서 R, R1 및 R2는 다른 식으로 나타내지 않는 한은 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같다. 화학식 I의 범주 내에 포함되는 다양한 화합물은 반응식 1의 방법에 따라서 적합한 출발물질을 사용하여 합성될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
반응식 1은 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명하는 것이다. 또한, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 인식되는, 본 기술분야에서 공지된 다른 방법들을 사용하여 다양한 변형이 이루어질 수도 있다. 반응식 1의 단계 1에서, 화합물 1의 아미노 그룹은 공지된 어떤 아미노 보호그룹이라도 사용하여 적합하게 보호하여 Pg가 적합한 아미노 보호그룹인 화합물 2를 형성시킨다. 예를 들어, 화합물 1의 아미노 그룹은 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 디-3급-부틸-디카보네이트(Boc2O)와 반응시킴으로써 3급-부틸옥시카보닐(Boc)에 의해서 보호하여 아미노-보호된 화합물 2를 수득한다. 이 반응은 일반적으로 THF 및 물과 같은 적합한 유기 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 주위 반응 온도에서 수행된다. 그 밖의 다른 다양한 아미노 작용성 그룹은 이 반응에서 유사하게 사용될 수 있다(참조: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991)).
Figure 112007058138095-PCT00005
반응식 1의 단계 2에서는, 아미노 보호된 화합물 2를 R2-X'와 같은 에스테르 형성 화합물의 적합한 유도체와 반응시키는데, 여기에서 X'는 할로겐, 또는 설포네이트, 예를 들어, 메탄설포네이트(메실레이트), 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트) 또는 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 등, 또는 아세테이트와 같은 카복실레이트와 같은 적합한 이탈 그룹이다. 이 반응은 일반적으로 톨루엔과 같은 적합한 불활성 유기 용매 중에서 수행되지만, 용매의 혼합물을 포함하여 이 반응을 수행하는데 적합한 어떤 다른 용매라도 또한 사용될 수 있다. 추가로, 반응은 일반적으로 주위 온도 이하(sub-ambient), 주위 온도 또는 초-주위 온도(super-ambient)에서 수행된다. 통상적으로, 초-주위 온도가 반응 속도를 증가시키기 때문에 바람직하다.
반응식 1의 단계 3에서는, 화합물 3을 아미노 작용기를 탈보호시키기 위하여 적합한 반응조건에 적용시킨다. 일반적으로, 이러한 탈보호 반응은 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매 중에서 염산과 같은 산의 존재 하에 주위 온도 이하, 예를 들어, 약 0℃에서 수행하여 아민 하이드로클로라이드로서 화합물 1을 수득한다.
이 구체예의 또 다른 관점에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 특정의 질병, 장애 또는 상태에는 어떤 제한이 없이 다음 열거된 것이 포함된다: 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정신과적 증상, 인지 장애 또는 기억 장애, 정신분열증, 신경병성 통증 및 섬유근통. 또한, 본 발명의 이 구체예에서, 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 배합된, 상기 화합물의 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함한다. 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 다양한 구체예가 본 발명의 이 방법에서 사용될 수 있다.
본 기술분야에서 숙련된 전문가는 본 명세서에 명백하게 언급된 병리학 및 질병 상태가 본 발명의 화합물의 효능을 제한하고자 하는 것이 아니라 오히려 설명 하고자 하는 것임을 쉽게 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 γ-아미노부티르산(GABA)의 영향에 의해서 야기된 어떤 질병이라도 치료할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 본 발명의 화합물의 활성 대사산물은 GABAB 길항제이며, 따라서 본 발명의 화합물은 GABAB 길항제에 의해서 전부 또는 부분적으로 매개된 어떤 질병 상태라도 개선시키기 위해서 효과적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예 중의 하나에서, 본 발명의 화합물은 특히 우울증을 치료하는데 적합하다. 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 다양한 유형의 우울성 장애에는 어떤 제한이 없이 다음의 장애가 포함된다: 주요 우울성 에피소드, 기분변조, 울병, 계절적 정동장애(seasonal affective disorders) 및 월경전 긴장감 및 사춘기로 인하여 야기되는 우울증.
우울증 또는 우울성 장애("단극성 우울증")의 특징은 조성(manic), 혼합형(mixed) 또는 경조성(hypomanic) 에피소드의 병력이 없는 하나 이상의 주요 우울성 에피소드이다(참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., ("DSM-IV") American Psychiatric Association, 1995; 본 명세서에 참고로 포함됨). 우울성 장애의 각각의 서브-클래스는 환자가 나타내는 증상에 의해서 구별된다. 예를 들어, 주요 우울성 장애는 하나 이상의 주요 우울성 에피소드(즉, 우울증의 적어도 4가지 추가의 증상을 수반하는 적어도 2주일의 우울한 기분 또는 흥미의 감소)를 특징으로 한다. 반면에, 기분변조 또는 기분변조성 장애가 주요 우울성 에피소드에 대한 기준에 부합하지 않는 추가의 우울성 증상을 수반하는, 적 어도 2년 이상의 많은 날들 동안의 우울한 기분을 특징으로 한다. 따라서, 기분변조성 장애 및 주요 우울성 장애는 중증도, 만성도 및 지속성을 기준으로 구별된다. 주요 우울성 장애에서, 우울한 기분은 적어도 2주일의 기간 동안에 하루의 대부분, 거의 매일 존재하여야 하는 반면에, 기분변조성 장애는 적어도 2년의 기간 이상으로 꽤 많은 날들 동안에 존재하여야 한다.
울병의 특징은 모든 또는 거의 모든 활동에서 흥미나 즐거움의 상실, 또는 통상적으로 즐거울 수 있는 자극에 대한 반응성의 결여이다. 개체의 우울한 기분은 어떤 좋은 일이 일어나는 경우에 일시적으로 조차도 개선되지 않는다. 또한, 다음의 증상들 중의 적어도 세가지가 존재한다: 우울한 기분의 명백한 특성, 규칙적으로 아침에 가장 나쁜 우울증, 이른 아침의 각성, 정신운동의 지체 또는 초조, 상당한 식욕부진 또는 체중 감소, 또는 과도하거나 부적절한 죄책감.
계절적 정동장애의 특징은 그 해의 특정한 시간에 주요 우울성 장애가 발현하거나 완화되는 것이다. 대부분의 경우에, 에피소드는 가을이나 겨울에 시작하여 봄에 완화된다. 덜 통상적으로는, 재발성 여름 우울성 에피소드가 있을 수 있다(참조: DSM-IV 또는 E. M. Tam 등, Can. J. Psychiatry 1995, 40, 457-466).
양극성 장애는 4개의 서브-카테고리로 더 분류된다: 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 및 다른 식으로 명시되지 않는 양극성 장애. 일반적으로, 양극성 장애는 통상적으로 주요 우울성 에피소드의 존재(또는 병력)를 수반하는 조성 에피소드, 혼합형 에피소드 또는 경조성 에피소드의 존재(또는 병력)을 포함한다. 양극성 I 장애는 주요 우울성 에피소드를 수반하는 하나 이상의 조성 또는 혼 합형 에피소드를 특징으로 한다. 양극성 II 장애는 적어도 하나의 경조성 에피소드를 수반하는 하나 이상의 주요 우울성 에피소드를 특징으로 한다. 순환성 장애는 적어도 2년 동안의 조성 에피소드에 대한 기준에 부합하지 않는 경조성 증상의 다수의 기간 및 주요 우울성 에피소드에 대한 기준에 부합하지 않는 우울성 증상의 다수의 기간을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 본 발명의 화합물은 특히 다양한 불안 장애의 치료에 유용하다. 치료될 수 있는 다양한 타입의 불안 장애에는 어떤 제한이 없이 다음을 포함한다: 패닉 발작(panic attack), 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애 및 범 불안 장애.
패닉 발작 또는 패닉 장애는 종종 임박한 종말의 느낌과 연관된 격렬한 불안, 두려움, 또는 공포의 갑작스러운 발현이 있는 불연속적인 기간이다. 이들 발작 중에는, 숨가쁨, 심계항진, 흉통 또는 흉부 불쾌감, 질식감 또는 숨막히는 느낌, 및 "미쳐가거나" 통제를 잃어버리는 두려움과 같은 증상이 존재한다.
사회 공포증 또는 사회적 불안 장애는 종종 회피 행동을 유도하는 특정한 유형의 사회적 수행상황에 대한 노출에 의해서 야기되는 임상적으로 상당한 불안을 특징으로 한다.
강박 장애는 강박관념(뚜렷한 불안 또는 고통을 야기함) 및/또는 강박행위(불안을 해소시키는 작용을 함)을 특징으로 한다.
외상후 스트레스 장애는 증가된 각성의 증상을 수반하는 극도의 외상성 사건의 재경험(reexperiencing) 및 외상과 연관된 자극의 회피를 특징으로 한다.
범 불안 장애는 적어도 6개월 동안의 지속적이고 과도한 불안 및 걱정을 특징으로 한다.
본 발명의 방법의 추가의 관점에서, 화학식 I의 화합물은 정신과적 증상을 치료하는데 특히 유용하다. 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 다양한 정신과적 증상에는 어떤 제한이 없이 다음이 포함된다: 분노, 거부 민감성 및 정신적 또는 육체적 에너지의 결여.
본 발명의 이러한 구체예의 추가의 관점에서, 본 발명의 화합물은 또한 월경전 장애와 연관된 정신과적 증상을 치료하기 위하여 사용될 수도 있다. 월경 장애와 연관된 특정의 정신과적 증상은 분노, 거부 민감성 및 정신적 또는 육체적 에너지의 결여로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
인지 장애 및 기억 장애는 "기억 상실", 즉 학습 및 기억과 관련된 어떤 붕괴를 특징으로 한다. 학습 및 기억과 관련된 붕괴"는 기억 형성 및/또는 기억 회상과 연관된 모든 손상을 나타낸다. "기억"은, 예를 들어, 단기 기억, 장기 기억, 외현적 기억, 즉 의식하고 있는 사실에 대한 기억, 예를 들어, 특정한 사건의 기억, 또는 암묵적 또는 절차 기억, 즉 "무의식적으로" 수행된 일, 예를 들어, 자전거를 타는 것에 관한 기억일 수 있다.
"정신분열증"은 적어도 6개월 동안 지속하고, 적어도 1개월의 활성기 증상, 즉 망상, 환각, 와해된 언어, 총체적으로 와해된 언어, 총체적으로 와해되거나 긴장성인 행동 및 소극적 증상 중의 두 가지 이상을 포함하는 장애이다. 본 발명의 화합물은 정신분열증의 다양한 서브타입을 치료하기 위해 사용될 수도 있다. 정신 분열증의 다양한 서브타입 및 그들의 정의는 이하에 기술한다.
정신분열형 장애는 그의 지속기간 (즉, 장애가 1 내지 6개월 동안 지속한다) 및 기능의 감소가 있다는 필요조건의 부재를 제외하고는 정신분열증과 동등한 증후적 표현이다.
분열정동장애는 기분 에피소드(mood episode) 및 정신분열증의 활성기 증상이 함께 나타나고, 현저한 기분 증상이 없이 적어도 2주일의 망상 또는 환각이 선행되거나 이어서 나타나는 장애이다.
망상 장애는 정신분열증의 다른 활성기 증상이 없이 적어도 1개월의 기이하지 않은 망상을 특징으로 한다.
단기 정신병적 장애는 하루보다 오래 지속하며 1개월까지는 완화되는 정신과적 장애이다.
공유 정신병적 장애는 유사한 내용으로 기존의 망상을 갖는 다른 어떤 사람에 의해서 영향을 받은 개체에서 나타나는 장애이다.
일반적 의학적 상태에 기인하는 정신과적 장애에서, 정신과적 증상은 일반적 의학적 상태의 직접적인 생리학적 결과인 것으로 판단된다.
물질-유도된 정신과적 장애에서, 정신과적 증상은 약물의 남용, 약물처리 또는 독소 노출의 직접적인 생리학적 결과인 것으로 판단된다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "신경병성 통증"은 신경 손상과 연관된 통증의 상태를 나타낸다. 특정한 증후군에 따라서, 통증은 뇌 및 척수의 변질에 기인할 수 있거나, 또는 신경 그 자체의 이상에 기인할 수 있다. 신경병성 통증은 특발성이거나, 질병(예를 들어, 아밀로이드증, 알코올중독, HIV, 매독, 바이러스, 자가면역 질환, 암, 포르피린증, 거미막염, 대상포진후 신경통, 귈랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 및 타입 I 및 타입 II 당뇨병을 포함하는 당뇨병), 화학물질(예를 들어, 독소, 납, 댑손, 비타민, 파클리탁셀 화학요법, 및 HAART 치료법) 및 특정한 신경 또는 신경총에 대한 물리적 손상(예를 들어, 외상, 압박 및 수축)을 포함하는 어떤 원인에 의해서 유도될 수 있다.
본 발명의 방법은 HIV, 화학물질(예를 들어, 독소, 납, 댑손, 비타민, 파클리탁셀 화학요법, HAART 치료법) 또는 타입 1 및 타입 2 당뇨병과 같은 당뇨병에 의해서 유도된 말초 신경병증 또는 신경병성 통증과 같은 말초 신경병증 및 신경병성 통증을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 화합물이, 예를 들어, 동물 모델에서와 같이 본 발명에 기술된 바와 같은 다양한 질병을 치료하는데 유용할 수 있음을 보여주는 다수의 방법이 있다(참조: "Animal Models as Simulations of Depression", Paul Willner, TiPS 12:131-136 (April 1991); "Animal Models of Depression: An overview", Paul Willner, Pharmac. Ther. 45:425-455 (1990), 이들은 둘 다 본 명세서에 참고로 포함된다). 우울증을 치료하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 효능을 나타내는 이러한 모델의 한가지는 우울증의 만성적인 경미한 스트레스 모델("CMS")이다.
CMS는 사료 및 물 박탈, 케이지 경사, 케이지 매트의 변화 등과 같은 경미한 스트레스 요인을 사용한다. 경미한 스트레스 요인에 대한 수주일의 노출시에 동물은 매우 바람직한 슈크로즈 용액의 소비를 점진적으로 감소시키며, 이것은 (비처리 된 동물에서) 스트레스가 중단된 후에 수주일 동안 지속된다. 보상 (슈크로즈 용액)에 대한 이러한 감소된 민감성은 주요 우울성 에피소드의 증상인 무쾌감증을 반영한다(참조: Behavioral Pharmacol. 5: Suppl.1, p. 86 (1994)(여기에서는 리튬, 카바마제핀 및 케토코나졸이 CMS에서 평가되었다); Psychopharmacology 93:358-364 (1987)(여기에서는 트리사이클릭 항우울제가 CMS에서 평가되었다); Behavioral Pharmacology: 5:344-350 (1994)(여기에서는 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제가 CMS에서 평가되었다)).
마찬가지로, 우울증을 치료하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 효능을 나타내기 위하여 사용될 수 있는 적합한 그 밖의 다른 생체 내 동물 모델에는 강제 수영시험(forced swim test) 및/또는 사회적 충돌시험(social conflict test)이 포함된다. 후자의 시험은 또한 특정의 불안 장애를 치료하는데 있어서 본 발명의 화합물의 효능을 나타내기 위해서 사용될 수도 있다. 불안 장애를 치료하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 효능을 나타내기 위해서 사용될 수 있는 또 다른 동물 모델은 사회 공포증 시험이다.
물체 인식시험은 다양한 인지 장애를 포함하는 질병을 치료하는데 있어서의 당해 화합물의 효능을 시험하기 위해서 통상적으로 사용되는 또 다른 동물 모델이다(참조: Ennaceur 등, Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59). 이 시험은 동물의 자발적인 탐구 활동을 기본으로 하며, 인간에게서 에피소드적 기억의 특징을 갖는다. 이 기억시험은 노화(참조: Scali 등, Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180)에 대해서, 및 콜린성 기능부전(참조: Bartolini 등, Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283)에 대해서 민감하며, 상당히 유사한 형상의 두 가지 물체(하나는 친숙한 것이고, 다른 하나는 새로운 것이다)를 탐구하는데 있어서의 차이를 기준으로 한다.
물론, 인간에 대한 임상시험은 우울증에 대한 약어화된 해밀톤 정신과적 등급 스케일(Hamilton Psychiatric Rating Scale for depression)을 사용하는 것과 같이 우울증을 치료하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 유용성을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 이것은 일련의 17개의 카테고리가 포함되며, 여기에서 각각의 개체는, 예를 들어, 우울한 기분, 죄책감, 자살하는 경향, 불면증, 불안 등에 대해 등급을 매겨서 임상의에게 환자가 우울증을 앓고 있는지 아닌지를 나타내는 스코어를 수득한다.
마지막으로, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 I 및/또는 IB의 화합물의 다양한 바람직한 구체예가 본 발명에서 거론된 바와 같은 다양한 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 즉, 상술한 특정의 화합물을 포함한 다양한 바람직한 화합물이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법으로도 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소적 경로에 의해서 투여될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구적 경로로 투여된다.
마지막으로, 본 발명의 또 다른 구체예에서는 약제학적으로 허용되는 담체, 및 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 본 명세서에 기술된 화학식 I로 표시된 일반적 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 본 명세서에서 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 다양한 구체예가 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다.
본 발명에 기술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 GABAB 길항제 활성을 특징으로 하며, 따라서 환자에게서 GABAB의 영향에 기인하여 야기된 어떤 질병, 상태 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 또한, 상술한 바와 같이, 본 명세서에서 상기에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물의 바람직한 구체예는 모두 본 명세서에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위하여 정제, 환제, 캅셀제, 분말, 과립, 멸균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량되는 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰플, 자동-주사장치 또는 좌제와 같은 단위 투약형으로 존재할 수 있다. 대신으로, 당해 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수도 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제를 제공하는데 적합할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 부식성 중합체가 예상될 수도 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여는, 주 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 고무와 같은 통상 적인 정제화 성분, 및 그 밖의 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합시켜 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제화 조성물을 형성시킨다. 균질한 것으로 이들 예비제제화 조성물을 언급하는 경우에, 이것은 조성물이 정제, 환제 및 캅셀제와 같은 동등하게 효과적인 단위 투약형으로 쉽게 분할될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전체를 통해서 균일하게 분산되어 있음을 의미한다. 그 후, 이 고체 예비제제화 조성물은 0.1 내지 약 500mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상술한 타입의 단위 투약형으로 분할된다. 방향성 단위 투약형은 1 내지 100mg, 예를 들어, 1, 2, 5, 10, 25, 50 또는 100mg의 활성 성분을 함유한다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 다른 식으로 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투약형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투약성분 및 외부 투약성분을 포함할 수 있으며, 여기에서 외부 투약성분은 내부 투약성분 상에서 외피(envelope)의 형태로 존재한다. 두가지 성분은 위에서의 붕해에 대해 저항하는 작용을 하고, 내부 성분이 온전하게 십이지장 내로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용성 층에 의해서 분리될 수 있다. 이러한 장용성 층 또는 코팅용으로 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질의 혼합물과 같은 다양한 물질이 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해서 투여되도록 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게는 방향성 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 호마유, 야자유 또는 낙화생유와 같은 식용 오일을 사용한 방향성 에멀 젼, 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산제 또는 현탁화제에는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 고무가 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법으로도 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소적 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여는 경구 및 비내 경로에 의한 것이다. 경구 또는 비내 경로에 의해서 약제학적 조성물을 투여하는 공지된 방법 중의 어떤 것이라도 본 발명의 조성물을 투여하기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명에 기술된 바와 같은 다양한 질병 상태를 치료하는 경우에, 적합한 투약량 레벨은 1일에 약 0.01 내지 250mg/kg, 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 100mg/kg, 특히 1일에 약 0.05 내지 20mg/kg이다. 당해 화합물은 1일에 1 내지 4회 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명은 설명을 목적으로 제공되고, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않는 이하의 실시예에 의해서 더 설명된다.
실시예(일반 사항)
반응은 일반적으로 질소 대기 하에서 수행한다. 용매는 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 진공 하에 증발시킨다. TLC 분석은 UV 조사에 의해서 가시화시키는 EM 사이언스(Science) 실리카 겔 60 F254 플레이트를 사용하여 수행된다. 플래쉬 크로마토그라피는 알테크 전충진된 실리카 겔 카트리지(Alltech prepacked silica gel cartridges)를 사용하여 수행된다. 1H NMR 스펙트럼은 제미니(Gemini) 300 또는 배리안(Varian) VXR 300 분광계 상에서 300 MHz로 운전되며, 다른 식으로 나타내지 않는 한은 DMSO-D6 또는 CDCl3와 같은 중수소화된 용매 중에서 측정된다. 화학적 이동값은 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)에 관하여 ppm(parts per million)으로 표시된다. LC/MS는 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCZ 상에서 운전한다.
이하의 실시예 및 제조방법에서 사용된 것으로서, 본 명세서에서 사용된 용어는 다음의 의미를 갖는다: "kg"는 킬로그램을 의미하고, "g"는 그램을 의미하며, "mg"는 밀리그램을 의미하고, "㎍"는 마이크로그램을 의미하며, "pg"는 피코그램을 의미하고, "lb"는 파운드를 의미하며, "oz"는 온스를 의미하고, "mol"은 몰을 나타내며, "mmol"은 밀리몰을 나타내고, "μmole"은 마이크로몰을 나타내며, "nmole"은 나노몰을 나타내고, "L"은 리터를 나타내며, "mL" 또는 "ml"은 밀리리터를 나타내고, "㎕"은 마이크로리터를 나타내며, "gal"은 갤론을 나타내고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하며, "Rf"는 체류인자를 나타내고, "mp" 또는 "m.p."는 융점을 의미하며, "dec"는 분해를 의미하고, "bp" 또는 "b.p."는 비점을 의미하며, "mm of Hg"는 수은의 밀리미터 압력을 나타내고, "cm"은 센티미터를 나타내며, "nm"은 나노미터를 나타내고, "abs."는 절대를 의미하며, "conc."는 농축된 것을 의미하고, "c"는 g/mL로 나타낸 농도를 나타내며, "THF"는 테트라하이드로푸란을 나타내며, "DMF"는 디메틸포름아미드를 나타내고, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 나타내며; "염수"는 포화된 염화나트륨 수용액을 나타내며, "M"은 몰(molar)을 의미하며, "mM"은 밀리몰을 의미하고, "μM"은 마이크로몰을 의미하며, "nM"은 나노몰을 의미하고, "N"은 노르말을 나타내며, "TLC"는 박층 크로마토그라피를 나타내고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그라피를 나타내며, "HRMS"는 고분해능 질량 스펙트럼을 나타내고, "L.O.D."는 건조감량을 의미하며, "μCi"는 마이크로큐리를 나타내고, "i.p."는 복강내를 의미하며, "i.v."는 정맥내를 의미하고, anhyd = 무수물; aq = 수성; min = 분; hr =시간; d = 일; sat. = 포화된; s = 단일선; d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; m = 다중선; dd = 이중선의 이중선; br = 브로드; LC = 액체 크로마토그라프; MS = 질량 분광사진; ESI/MS = 전자스프레이 이온화/질량 분광사진; RT = 체류시간; M = 분자 이온을 나타낸다.
이하의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 다양한 출발물질의 제조를 위해서 사용된 방법을 기술하고 있다.
실시예 1
((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-1-일 에스테르 하이드로클로라이드
Figure 112007058138095-PCT00006
단계 1: ((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산
((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산(20.2g, 86mmol)을 탄산칼륨의 수용액(35.6g, 270mL의 물 중의 258mmol)에 용해시키고, THF (90mL) 중의 디-t-부틸-디카보네이트(24.36g, 112mmol)의 용액을 서서히 첨가하는 중에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 방치한 후에, 에틸 아세테이트(200mL)를 첨가하였다. 수성상을 분리하여, 에틸 아세테이트의 두번째 부분(200mL)으로 세척한 후에 1N HCl(약 450mL)을 사용하여 조심스럽게 pH 2로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트(총 500mL)로 추출하고, 건조시켜(MgSO4) 투명한 무색 용액을 수득하였다. 생성물은 이 용액을 정치시키면 결정화하기 시작하였다. 총 용적을 약 150mL로 감소(진공 중에서)시킨 후에 헵탄(300mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 방치하여 냉각 및 결정화시켰다. 고체 생성물을 여과하여 30% 에틸 아세테이트/헵탄(2x100mL)으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다. ((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산(26.54g, 92%)을 무색 침상으로 분리시켰다. 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 4.75 (s, H), 4.18 (br s, H), 3.4-3.24 (m, H), 3.21-3.09 (m, H), 2.01-1.58 (m, 10H), 1.43 (s, 9H), 1.37-0.95 (m, 6H). LC/MS m/z: [M+H]+=336.4.
단계 2: ((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-1-일 에스테르
30mL의 톨루엔 중의 ((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산(0.5g, 1.49mmol)의 용액에 3-브로모-3H-이소벤조푸란-1-온(952mg, 4.47mmol) 및 탄산은(1.23g, 4.47mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 뜨거울 때 여과하고 진공 중에서 농축시킨 후에, 조생성물을 35g 레디셉 일회용 칼럼(RediSep disposable column) 상에서의 구배 플래쉬 크로마토그라피(gradient flash chromatography)(메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 ((R)-3-3급-부톡시카보닐-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-1-일 에스테르(150mg, 0.32mmol)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.92 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.4-3.22 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.01-1.58 (m, 10H), 1.48 (s, 9H), 1.40-0.95 (m, 6H). LC/MS m/z: [M+H]+=468.
단계 3: ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 3- 옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-1-일 에스테르 하이드로클로라이드
2mL의 디옥산 중의 ((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-1-일 에스테르(140mg, 0.3mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산 용액(5.0mL, 20mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 진공 중에서 농축시켜 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-1-일 에스테르 하이드로클로라이드(120mg, 0.3mmol)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.92(m, 1H), 7.73(m, 2H), 7.15(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.4-3.22(m, 1H), 3.20-3.04(m, 1H), 2.01-1.8(m, 6H), 1.75-1.60(m, 4H), 1.50-1.0(m, 7H). 31P NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 61.4, 60.6. LC/MS m/z: [M+H]+= 368
실시예 2
2,2-디메틸-프로피온산 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스피노일옥시메틸 에스테르
Figure 112007058138095-PCT00007
단계 1: ((R)-3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실 메틸-포스핀산
물(90mL) 및 THF(30mL) 중의 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산(7.05g, 30mmol) 및 탄산칼륨(12.42g, 90mmol)의 혼합물에 벤질 클로로포르메이트(7.65g, 45mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL) 및 2N HCl(90mL)로 희석하였다. 10분 동안 격렬하게 교반한 후에, 수성층을 제거하고, 유기층을 헵탄(200mL)으로 희석하였다. 생성된 백색 침전을 수거하여 ((R)-3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산(10.5g, 28mmol)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.32 (m, 5H), 5.45 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.4 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.01-1.55 (m, 10H), 1.40-0.95 (m, 5H). 31P NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 57.3. LC/MS m/z: [M+H]+=370.
단계 2: 2,2-디메틸-프로피온산 ((R)-3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스피노일옥시메틸 에스테르
60℃에서 클로로포름(50mL) 중의 ((R)-3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산(1.0g, 2.71mmol) 및 클로로메틸 피발레이트(407mg, 2.71mmol)의 용액에 산화은(754mg, 3.25mmol)을 첨가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 에테르(20mL)에 용해시켜 셀라이트를 통해서 여과하였다. 유기층을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 1N HCl(15mL), 포화 중탄산나트륨 용액(15mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 35g 레디셉 일회용 칼럼 상에서 구배 플래쉬 크로마토그라피(메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 ((R)-3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스피노일옥시메틸 에스테르(190mg, 0.39mmol)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.32 (m, 5H), 5.65 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.01-1.55 (m, 14H), 1.40-0.95 (m, 11H). 31P NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 57.3. LC/MS m/z: [M+H]+=484.
단계 3: 2,2-디메틸-프로피온산 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실-메틸-포스피노일옥시메틸 에스테르
2,2-디메틸-프로피온산 ((R)-3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스피노일옥시메틸 에스테르(0.90g, 0.39mmol)를 에탄올(35mL)에 용해시키고, 촉매로서 10% Pd/C(0.09g)를 사용하여 50psi에서 3시간 동안 수소 파르 진탕기(hydrogen paar shaker)를 통해서 수소화시켰다. 반응액을 셀라이트를 통해서 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 2,2-디메틸-프로피온산 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스피노일옥시메틸 에스테르(130mg, 0.37mmol)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.65 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.01-1.55 (m, 14H), 1.40-0.95 (m, 11H). 31P NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 60.65, 59.20. LC/MS m/z: [M+H]+=350.
실시예 3
((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르
Figure 112007058138095-PCT00008
단계 1: (3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르
톨루엔(60mL) 중의 ((R)-3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산(1.0g, 2.71mmol) 및 카본산 클로로메틸 에스테르 에틸 에스테르(1.13g, 8.16mmol)의 용액에 탄산은(2.26g, 8.16mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 35g 레디셉 일회용 칼럼 상에서 구배 플래쉬 크로마토그라피(메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 (3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르(300mg, 0.63mmol)를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.35 (m, 5H), 5.65 (m, 2H), 5.45 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.01-1.55 (m, 11H), 1.40-0.95 (m, 8H).
상기에서 사용된 것으로서의 카본산 클로로메틸 에스테르 에틸 에스테르는 문헌(참조: Boehme, Horst; Budde, Juergen; "Chloromethyl, Mercaptomethyl, and Imidomethyl Carbonates" Synthesis, 1971, (11), 588-90)에 기술된 바와 같은 방법에 따라서 제조한다.
단계 2: ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르
(3-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로-헥실메틸-포스핀산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르(0.263g, 0.56mmol)를 무수 에탄올(28mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(0.127g)를 사용하여 55psi에서 1시간 동안 수소 파르 진탕기를 통해서 RT에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 발포성 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(187mg, 0.56mmol). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.90 (bs, 2H), 5.69 (m, 2H), 4.51 (bs, 1H), 4.23 (q, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 8H), 1.34-1.00 (m, 6H), 1.32 (t, 3H). 31P NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 61.14, 59.63. LC/MS m/z: [M+H]+=338.
실시예 4
((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 페닐 에스테르 하이드로클로라이드
Figure 112007058138095-PCT00009
단계 1: ((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 페닐 에스테르
0℃에서 10mL의 THF 중의 ((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산(0.67g, 2.0mmol)의 용액에 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민(319mg, 2.4mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, THF(3mL) 중의 페놀(188mg, 2.0mmol) 및 트리에틸아민(243mg, 2.4mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 35g 레디셉 일회용 칼럼 상에서 구배 플래쉬 크로마토그라피(메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 ((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 페닐 에스테 르(500mg, 1.22mmol)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.35 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 4.18 (br s, H), -33.21-3.09 (m, 2H), 2.01-1.58 (m, 10H), 1.43-0.95 (m, 15H). 31P NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 57.90, 58.65.
단계 2: ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 페닐 에스테르 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(10mL) 중의 ((R)-3-3급-부톡시-카보닐-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 페닐 에스테르(495mg, 1.2mmol)의 0℃ 용액에 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 피펫을 통해서 HCl 가스로 포화될 때까지 거품을 일으켰다. 일단 포화되면, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에테르(100mL)로 연마시키고, 생성된 고체를 수거하여 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 페닐 에스테르 하이드로클로라이드(248mg, 0.71mmol)를 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.35 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 4.18 (br s, H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.01-1.58 (m, 10H), 1.43-0.95 (m, 9H). 31P NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 57.12, 57.47. LC/MS m/z: [M+H]+=312.
실시예 5
((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
Figure 112007058138095-PCT00010
단계 1: ((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산은 실시예 1의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법에 따라서 제조하였다.
단계 2: ((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 벤질 에스테르
((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산(8.0g, 23.8mmol)을 탄산칼륨(3.30g, 23.8mmol)과 물(33mL)의 용액에 용해시키고, 온화하게 가온하면서 교반하였다. 물을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 오산화인의 존재 하에, 75℃에서 24시간 동안 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 칼륨 염을 수득하였다. 칼륨 염에 질소 대기 하에서 아세토니트릴(200mL), 벤질브로마이드(4.08g, 23.8mmol) 및 18-크라운-6(0.03g, 0.120mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 80℃에서 밤새 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 여과하 고, 여액을 진공 중에서 농축시켜 발포체(foam)로서 조 생성물을 수득하였다(10.2g). 조 생성물을 구배 플래쉬 크로마토그라피(25% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(6.43g, 15.05mmol). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.42-7.31 (m, 5H), 5.05 (t, 3H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.42-3.22 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.01-1.58 (m, 10H), 1.48 (s, 9H), 1.40-0.95 (m, 5H). LC/MS m/z: [M+H]+= 426.2.
단계 3: ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
((R)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 벤질 에스테르(300mg, 0.7mmol)를 에틸 아세테이트(7mL)에 용해시키고, 교반하면서 빙욕 중에서 냉각시켰다. 용액 내에서 HCl 가스로 포화될 때까지 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 피펫을 통해서 거품을 일으켰다. 반응액을 0℃에서 교반하고, 진행을 HPLC에 의해서 모니터하였다. 반응이 완료되면(3 내지 4시간), 반응액을 실온에서 진공하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에서 몇시간 동안 배치하여 점착성 발포체를 수득하였다(215mg, 0.6mmol). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.26 (br s, 3H), 7.51-7.23 (m, 5H), 5.38-4.93 (br.m, 3H), 4.58 (br.s, 1H), 3.48-3.03 (m, 2H), 2.40-2.02 (m, 2H), 1.98-1.52 (m, 8H), 1.38-0.85 (m, 5H). LC/MS m/z: [M+H]+= 326.1.
생물학적 실시예
실시예 6
본 실시예 6은 본 발명의 화합물의 개선되고/되거나 동등한 생체이용률을 입증하는 것이다.
동물: 체중 약 25g의 수컷 CD1 마우스(Charles River)- 사료와 물에는 자유롭게 접근하도록 함.
용량 그룹: 본 발명의 화합물은 10mg/kg의 모화합물 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산에 대해서 몰당량인 용량으로 시험 동물에게 투여되었다. 각각의 시험 화합물은 10mL/kg의 용량 용적이 수득되도록 이 용량 레벨로 제제화되었으며, 각각의 시험 그룹에서 시점당 3마리의 마우스의 그룹에게 경구 가바즈(oral gavage)에 의해서 투여되었다.
제제화: 본 발명의 화합물을 0.2% 트윈 80 및 0.5% 메틸셀룰로즈(MC)의 비히클 내에 약 1mg/mL의 농도로 용해시켰다.
샘플: 혈액 샘플(혈장의 경우)은 다음의 시점에 수거하였다: 투약전 5, 15 30 및 45분; 및 투약후 1, 2, 3, 4, 5, 및 7시간. 뇌 샘플은 투약후 2, 4 및 7시간에 수거하였다.
혈액 취급: 혈액 샘플을 불소화나트륨의 저장 10mg/ml 용액 20㎕를 함유하 는 튜브에 첨가하였다. 그 후, 혈액 튜브를 약 4℃의 냉장고에서 저장하였다. 이들 샘플 각각에서 혈액의 용적은 약 0.4mL였다. 그 후, 샘플을 냉장된 원심분리기에서 원심분리하였다. 그 후, 혈장 샘플을 약 -20℃에서 유지되는 냉동고 내에서 저장하였다.
뇌 취급: 뇌는 규정된 시간 간격으로 동물을 해부한 후에 분리하고, 드라이 아이스 상에서 저장하여 약 -20℃에서 유지되는 냉동고에 옮겼다. 각각의 마우스 뇌를 후술하는 바와 같이 생물분석(bioanalysis)을 위해서 사용하기 전에 우선 3.0mL의 25% 아세토니트릴로 균질화시켰다.
생물분석: 그 후, 모든 혈장 및 뇌 샘플은 LC/MS/MS에 의해서 시험 화합물 뿐만 아니라 모화합물인 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산의 농도에 대해서 분석하였다. 본 발명의 시험 화합물 각각에 대해 혈장 내에서 관찰된 모화합물 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산의 상대적 양은 표 1에 요약하여 나타내었다.
Figure 112007058138095-PCT00011
* 그 자체로 투여된 경우의 모화합물의 생체이용율에 대비함.
LC/MS/MS에 의한 뇌 샘플의 분석은, 뇌에서의 모화합물의 농도가 혈장 내의 모화합물의 농도에 비례하였음을 나타내었다. 이에 반해서, 대부분의 경우에 시험 화합물의 레벨은 너무 작아서 분석된 시험 화합물 모두에 대해서 검출할 수 없었다.
실시예 7
포르솔트 강제 수영시험(Porsolt's Forced Swim Test)
이 모델에서 측정된 효과는 약물에 대한 항우울제 효능과 상관관계가 있었다. 이 모델의 패러다임(paradigm)은 효과적인 항우울제 화합물이 비히클 만을 투여한 래트에 비해서 래트가 물이 충만한 실린더를 벗어나기 위하여 더 큰 시도를 하도록 유도할 것이라는 것이다.
이 시험에서 사용된 동물은 체중이 225 내지 350g인 순수하지 않은(non-naive) 수컷 스프라그 도울리(Sprague Dawley) 래트이다. 시험 장치는 높이 40cm x 폭 19cm인 6개의 투명한 플렉시글라스(PLEXIGLASR) 실린더로 구성된다. 실린더를 25℃의 물로 18cm까지 충진한다. 각각의 래트를 15분 훈련과정(training session)을 위해서 실린더 내에 넣는다. 비히클(0.5% 메틸셀룰로즈) 또는 화합물의 아만성(subchronic) 또는 급성 투약 후에, 동물은 24시간 후에 다시 5분 시험과정에 복귀시켰다. 이들 시험과정은 추후에 스코어를 매기기 위해서 비데오테이프에 녹화하였다.
아만성 투약은 훈련과 시험 사이의 24-시간 기간에 약물을 3회 투여하는 것으로 구성된다. 약물은 시험과정 이전 24시간, 5시간 및 1시간에 투여한다. 급성 투약은 약물을 시험 과정 1시간 전에 한번에 투여하는 것으로 구성된다. 스코어를 매기는 것은 시간-샘플링(time-sampling) 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수행한다. 매 5초 마다, 동물을 다음 세가지 행동 중의 하나를 나타내는 것으로 등급을 매긴다: 부동성(immobility), 경도의 수영(mild swim), 또는 기어오름(climbing). 그 후, 이들 샘플링 스코어를 시험과정의 백분율로 전환시킨다.
실시예 8
사회적 충돌시험(Social Conflict Test)
이 모델에서 측정된 효과는 약물에 대한 항우울제 효능 및/또는 불안 효능과 상관관계가 있었다. 이 시험은 동물의 행동적으로 상이한 그룹에서 약물의 불안해소(anxiolytic) 및 불안유발(anxiogenic) 활성의 예측을 위한 복합적인 척도를 제공한다.
체중 18 내지 20g의 무작위-품종의 수컷 알비노 마우스를 이 시험에서 사용한다. 이들은 자체 세척 케이지(self cleaning cages)에서 단독으로, 또는 10마리씩의 그룹으로 수용한다. 개별적 수용을 위해서 사용된 케이지는 13cm 높이의 단단한 금속 벽과 철망 바닥(8 x 17cm)으로 만들어지고, 이것은 나무 대팻밥을 깐 트레이(trays)의 3cm 위에 배치시킨다. 이 철망 바닥은 고립체(isolates)가 단일 수용의 기간 전체에 걸쳐서 통제되지 않도록 보장한다. 그룹으로 유지되는 마우스는 나무 대팻밥으로 덮인 바닥이 있는 큰 표준 플라스틱 케이지(26 x 42 x 15cm) 내에 수용한다. 모든 마우스는 실내등(0600 내지 1800시간의 점등) 하에, 22 내지 24℃ 범위의 온도에서 수용한다. 사료와 물은 마음대로 먹도록 한다.
마우스는 바닥에는 나무 대팻밥이 깔리고 위는 공기를 위한 구멍이 있는 투명한 덮개로 덮인 투명한 케이지(20 x 30 x 20cm) 내에서 관찰한다. 관찰은 0800 내지 1300시간의 온화한 실내등 하에서 수행한다.
사회적 상호작용 시험은 고립시킨 지 3주일 후에 시작하였으며, 동일한 그룹의 수용된 마우스와 쌍을 이룬 하나의 단독으로 수용된 마우스를 포함한다. 고립체를 관찰 케이지 내에서 15분 동안 순응하도록 한 후에, 그룹-수용된 파트너를 도입시키고; 상호작용은 4분 후에 종료시킨다. 그룹-수용된 마우스에서 공격성을 억제하고, 그들의 사회적 행동을 감소시키는 이 과정은 고립체에서 활동적인 사회적 행동을 촉진시킨다. 각각의 상호작용 후에는, 관찰 케이지를 청소하고, 그들의 바닥을 새로운 나무 대팻밥으로 덮어준다.
모든 개체는 1주일 간격으로 4회의 사회적 상호작용 시험을 수행한다. 고립체는 특정한 용량의 본 발명의 화합물(통상적으로는 약 1mg/kg) 또는 비히클을 무작위 순서로 투여하는 한편, 그룹-수용된 파트너는 처리하지 않고 유지시킨다. 그룹-수용된 마우스는 단지 고립체에서 사회적 행동을 자극하는 작용을 한다. 그룹-수용된 '자극성' 마우스가 고립된 마우스를 공격하는 경우에, 이 쌍은 실험으로부터 제외시킨다.
상호작용 중에 동물의 행동은 비데오테이프에 기록한다. 테이프는 후에 약물 처리의 지식이 없는 관찰자에 의해서 분석된다. 다수의 공격적, 방어적-탈출(소심함), 사회적 및 이동적 활동의 빈도, 총 지속시간 및 잠복시간을 기록한다. 그 후, 사회적 상호작용 시간 및 총 활동에서의 변화는 시험 화합물 투여 그룹의 평균을 비히클 대조군과 비교함으로써 측정된다.
사회적 활동에는 사회적 스니프(sniff)-파트너의 머리, 몸, 생식기 또는 꼬리의 냄새를 킁킁거리며 맡는다; 기어오름(climb)-마우스가 그의 앞발을 파트너의 등, 대부분은 어깨 부분에 올리고, 통상적으로는 동시에 그 부분을 킁킁거리며 냄새를 맡는다; 및 쫓아감-파트너를 조용히 걸어서 쫓아가는 것이 포함된다.
공격적 행동에는 공격-종종 무는 것과 함께 파트너에게 거칠게 돌진함; 위협-파트너 쪽으로 측면으로 또는 직립한 자세로 머리와 신체 앞부분을 이동시킴, 및 파트너를 물려고 시도함-공격적으로 측면으로 또는 직립한 자세; 및 꼬리로 소리를 냄-꼬리의 빠른 진동이 포함된다.
소심한 활동에는 방어-마우스는 앞발을 들어 올리고, 등을 구부리거나(방어적인 직립한 자세), 몸을 약간 회전시켜 다리를 진행 중인 다른 동물에 가장 가깝게 함으로써(방어적 측면 자세) 파트너의 사회적 행동에 대하여 응답함; 탈출-파트너로부터 빠르게 달리거나 뛰어 올라서 벗어남; 및 민첩한 자세-눈과 귀는 파트너 쪽으로 향하고 모든 움직임을 갑작스럽게 중단함이 포함된다.
이동적 활동에는 보행-파트와는 명백하게 관련되지 않고 케이지를 가로지르는 모든 보행; 및 뒷발로 서는 것-마우스가 그의 뒷다리로만 서고, 통상적으로 동시에 공기나 벽을 킁킁거리며 냄새를 맡는 것이 포함된다.
실시예 9
만성적인 경미한 스트레스 모델(CMS)
이하의 CMS 시험은 공지된 항우울제 화합물인 이미프라민과 비교하여 모화합물인 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산(이하에서는 "화합물"이라 함)을 사용하여 수행한다.
수컷 위스타(Wistar) 래트는 실험을 시작하기 2개월 전에 실험실에 데려오며, 이때 이들의 체중은 약 300g이다. 이하에 기술된 것을 제외하고는, 동물은 사료와 물은 자유롭게 먹도록 하면서 단독으로 수용하며, 약 22℃의 온도에서 12시간 명/암 주기(AM 8시에 불을 켬)로 유지시킨다.
동물은 우선 1% 슈크로즈 용액을 소비하도록 훈련되며; 훈련은 슈크로즈가 제공되는, 홈 케이지(home cage) 내에서의 8회의 1시간 기준선 시험에 이어서, 14시간 동안의 사료 및 물 박탈로 구성되고; 섭취는 시험의 종료 시에 슈크로즈 용액을 함유하는 사전-칭량된 병을 칭량함으로써 측정된다. 이어서, 슈크로즈 소비는 전체 시험과정을 통해서 일주일 간격으로 유사한 조건 하에서 모니터한다.
최종 기준선 시험에서의 이들의 슈크로즈 섭취를 기준으로 하여, 동물을 두 개의 짝을 이룬 그룹으로 분류한다. 동물의 한 그룹은 연속 9주일의 기간 동안의 만성적인 경미한 스트레스 방법에 적용시킨다. 스트레스 체제의 각 주일은 사료 또는 물 박탈의 2 기간(12 및 14시간), 45도 케이지 경사의 2 기간(12 및 14시간+), 간헐적인 밤새 조명의 2 기간(2시간 마다 점등 및 소등), 오염된 케이지(톱밥 잠자리 내에 200ml 물)의 두 개의 14시간 기간, 짝을 이룬 수용의 두 개의 14시간 기간, 저강도 스트로보스코프 조명(stroboscopic illumination)(150플래쉬/분)의 두 개의 14시간 기간으로 구성된다. 스트레스 요인은 낮과 밤 전체에 걸쳐서 연속적으로 적용하며, 무작위적으로 예정된다. 대조군 동물은 별도의 방에 수용하고, 스트레스를 받은 동물과 접촉하지 않도록 한다. 이들은 각각의 슈크로즈 시험에 앞서서 14시간 동안 사료와 물을 박탈하지만, 다른 경우에는 사료와 물을 홈 케이지 내에서 자유롭게 먹도록 한다. 3주일의 스트레스 후에 이들의 슈크로즈 섭취 스코어를 기준으로 하여, 스트레스를 받은 동물과 대조군 동물 둘 다는 각각 짝을 이룬 서브그룹으로 더 분류하고(n=8), 그 후의 5 주일 동안 이들에게는 비히클(1mL/kg, 복강내(ip)) 이미프라민(10mg/kg, ip) 또는 화합물(3 및 30mg/kg, 경구)을 매일 투여한다. 모든 약물 주사는 체중 kg당 1mL의 용적으로 한다. 약물은 AM 10시에 투여하며, 슈크로즈 시험은 마지막 약물 처리한 지 24시간 후에 수행한다. 5 주일 후에 처리를 종료하고, 중단 1주일 후에 최종 슈크로즈 시험을 수행한다. 스트레스는 처리 및 중단의 기간 전체에 걸쳐서 지속한다.
결과는 다중분산분석(multiple analysis of variance) 및 이어서 평균치의 사후 비교를 위한 피셔의 LSD 시험(Fisher's LSD test)에 의해서 분석된다. 3 및 30mg/kg의 시험 용량 레벨에서 화합물의 활성은 이미프라민의 활성과 동등하다.
실시예 10
물체 인식시험(Object Recognition Test)
물체 인식시험은 기억시험(memory test)이다. 이것은 공지된 물체와 미지의 물체를 구별하는 마우스(및 래트)의 능력을 측정하는 것이며, 따라서 본 발명에 따르는 화합물의 기억-개선작용의 측정에 적합하다.
당해 시험은 일반적으로 문헌에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다(참조: Blokland 등 NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, 등 Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
일차 통과 시에는, 다른 식으로는 비어 있는 비교적 큰 관찰장소에서 마우스를 두 개의 동일한 물체와 직면하게 한다. 마우스는 물체 둘 다를 광범하게 조사할 것이며, 즉 킁킁 냄새를 맡거나 건드려 볼 것이다. 이차 통과 시에는, 24시간 간격 후에 마우스를 다시 관찰장소에서 시험한다. 이제는 공지된 물체 중의 하나를 새로운 미지의 물체로 대체시킨다. 마우스가 공지된 물체를 인식하는 경우에, 이것은 미지의 물체를 특별하게 조사할 것이다. 그러나, 24시간 후에 마우스는 통상적으로 어떤 물체가 일차 통과 시에 이미 조사한 것인지를 잊어버리며, 따라서 두 개의 물체를 동등하게 철저히 검사할 것이다. 학습- 및 기억-개선 작용을 갖는 물질의 투여는 마우스가 일차 통과 시에 이미 24시간 전에 본 물체를 공지된 물체로 인식하도록 유도할 것이다. 마우스는 이미 공지된 물체보다 새로운 미지의 개체를 더 상세하게 조사할 것이다. 이러한 기억력은 변별도 지수(discrimination index)로 표현된다. 변별도 지수가 0인 것은 마우스가 이전의 것과 새 것의 두 개의 물체를 모두 동일한시간 동안 조사하는 것을 의미하며, 즉 마우스가 이전의 물체를 인식하지 못하고, 두 개의 물체에 대해서 이들이 둘 다 미지의 새로운 물체인 것처럼 반응하는 것을 의미한다. 분별력 지수가 0보다 큰 것은 마우스가 이전의 것보다 더 장시간 동안 새로운 물체를 조사하는 것, 즉 마우스가 이전의 물체를 인식하는 것을 의미한다.
본 발명은 특정한 이전의 실시예에 의해서 설명되었지만, 이들에 의해서 제한되는 것으로 이해되지는 않으며; 오히려 본 발명은 이전에 개시된 바와 같은 일반적 영역을 포함한다. 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 구체예가 만들어질 수 있다.

Claims (26)

  1. 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체:
    화학식 I
    Figure 112007058138095-PCT00012
    상기 화학식 I에서,
    R은 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬C1-4 알킬, 아릴C1-4 알킬 또는 화학식 CnHxFy의 플루오로알킬이며, 여기에서 n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이며;
    R1은 수소 또는 하이드록시이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴C1-4 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬, 또는 CHWOCOX이며, 여기에서 W는 수소 또는 C1-4 알킬이고; X는 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NHY 또는 OY이며, 여기에서 Y는 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥 실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헥실프로필, 벤질 및 페닐에틸이고;
    R1이 하이드록시이며;
    R2가 치환되거나 비치환된 페닐, 벤질 또는 옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온-메틸, 감마-부티로락톤-4-일, 또는 CHWOCOX이며, 여기에서 W는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 2급-부틸이고; X는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로헥실 또는 OY이며, 여기에서 Y는 메틸, 에틸 또는 n-프로필인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 C3 -8 사이클로알킬C1 -4 알킬이고, R1이 하이드록시인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 아릴C1-4 알킬이고, R1이 하이드록시인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이 C5-7 사이클로알킬C1-4 알킬이고, R1이 하이드록시인 화 합물.
  6. 제1항에 있어서, R이 페닐C1-4 알킬이고, R1이 하이드록시인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 IB의 화합물:
    화학식 IB
    Figure 112007058138095-PCT00013
    상기 화학식 IB에서
    R2는 치환되거나 비치환된 페닐, 벤질, 옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐 또는 5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온-메틸, 또는 CHWOCOX이고, 여기에서 W는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 2급-부틸이며; X는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로헥실 또는 OY이고, 여기에서 Y는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
  8. 제1항에 있어서, 하기의 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-1-일 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메 틸-포스피노일옥시메틸 에스테르;
    ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르;
    ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 페닐 에스테르;
    ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 벤질 에스테르;
    (3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르; 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서, 2,2-디메틸-프로피온산 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스피노일옥시메틸 에스테르인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서, ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 벤질 에스테르인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  11. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 에난 티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물:
    화학식 I
    Figure 112007058138095-PCT00014
    상기 화학식 I에서,
    R은 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬C1-4 알킬, 아릴C1-4 알킬 또는 화학식 CnHxFy의 플루오로알킬이며, 여기에서 n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이며;
    R1은 수소 또는 하이드록시이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴C1-4 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬, 또는 CHWOCOX이며, 여기에서 W는 수소 또는 C1-4 알킬이고; X는 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NHY 또는 OY이며, 여기에서 Y는 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    R이 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헥실프로필, 벤질 및 페닐 에틸이고;
    R1이 하이드록시이며;
    R2가 치환되거나 비치환된 페닐, 벤질 또는 옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온-메틸, 또는 CHWOCOX이며, 여기에서 W는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 2급-부틸이고; X는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로헥실 또는 OY이며, 여기에서 Y는 메틸, 에틸 또는 n-프로필인 화합물인 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 화합물이 하기 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물:
    ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-1-일 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스피노일옥시메틸 에스테르;
    ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르;
    ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 페닐 에스테르;
    ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 벤질 에스 테르;
    (3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르; 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  14. 환자에게 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 투여함을 포함하여, 환자의 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정신과적 증상, 인지 장애, 정신분열증, 신경병성 통증 및 섬유근통으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질병을 치료하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112007058138095-PCT00015
    상기 화학식 I에서,
    R은 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬C1-4 알킬, 아릴C1-4 알킬 또는 화학식 CnHxFy의 플루오로알킬이며, 여기에서 n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이 며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이며;
    R1은 수소 또는 하이드록시이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴C1-4 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬, 또는 CHWOCOX이며, 여기에서 W는 수소 또는 C1-4 알킬이고; X는 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NHY 또는 OY이며, 여기에서 Y는 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    R이 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헥실프로필, 벤질 및 페닐에틸이고;
    R1이 하이드록시이며;
    R2가 치환되거나 비치환된 페닐, 벤질 또는 옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온-메틸, 또는 CHWOCOX이며, 여기에서 W는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 2급-부틸이고; X는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로헥실 또는 OY이며, 여기에서 Y는 메틸, 에틸 또는 n-프로 필인 화합물인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 질병이 우울증인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 우울증이 주요 우울성 에피소드, 기분변조, 울병, 계절적 정동장애, 및 월경전 긴장감 및 사춘기로 인하여 야기되는 우울증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 질병이 불안 장애인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 불안 장애가 패닉 발작, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애 및 범 불안 장애로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  20. 제14항에 있어서, 질병이 정신과적 증상인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 정신과적 증상이 분노, 거부 민감성 및 정신적 또는 육체 적 에너지의 결여로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 정신과적 증상이 월경전 장애와 연관되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 월경 장애와 연관된 정신과적 증상이 분노, 거부 민감성 및 정신적 또는 육체적 에너지의 결여로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  24. 제14항에 있어서, 질병이 신경병성 통증인 방법.
  25. 제14항에 있어서, 질병이 섬유근통인 방법.
  26. 제14항에 있어서, 화합물이 다음의 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법:
    ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-1-일 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스피노일옥시메틸 에스테르;
    ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르;
    ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 페닐 에스 테르;
    ((R)-3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 벤질 에스테르;
    (3-아미노-2-하이드록시-프로필)-사이클로헥실메틸-포스핀산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르; 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
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