JP2022500352A - 合成細胞毒性分子、薬剤、それらの合成法および処置法 - Google Patents

合成細胞毒性分子、薬剤、それらの合成法および処置法 Download PDF

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Abstract

小分子化合物およびその合成方法が提供される。疾患、例えば、新生物、癌および他の疾患などの処置に関する製剤および薬剤も提供される。経口、静脈内、または筋肉内投与用の剤型を含むがこれらに限定されない、薬学的に有効な塩としてまたは純粋な形態で存在する、治療有効用量の１つ以上の小分子化合物を含む治療薬も提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１８年６月１４日に出願された「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， Ｄｒｕｇｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」と題する米国願第６２／６８５，１９７号の優先権を主張し、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
・連邦政府による資金提供を受けた研究現像の記載
これは、グラント番号で政府保持体を用いてなされたものである。国立衛生研究所により授与されたＲ０１ ＧＭ０８９９１９。米国政府は、本発明においてある種の権利を有する。
一般に、合成細胞傷害性分子、これらの分子から形成された薬剤、これらの分子の合成方法、およびこのような治療方法を用いた障害または新生物の処置方法に関する。
スフィンゴ脂質は、スフィンゴシンの誘導体である分子の一種である。これらの分子は、典型的には細胞の膜に見出され、多くの異なるシグナル伝達カスケードを誘発し得る。イーストでは、フィトスフィンゴシンが環境ストレスに反応して産生され、アミノ酸およびウラシルに対するトランスポーターの表層レベルを低下させることによって増殖停止を誘発する。フィトスフィンゴシンの化学構造を図１に示す。フィトスフィンゴシンはまた、哺乳動物細胞において栄養トランスポーターのダウンレギュレーションを誘発する。
ジアステレオマー３−および４−Ｃ−アリール２−ヒドロキシメチルピロリジンに基づく種々の化合物はフィトスフィンゴシンの作用をフェノコピ化し、栄養素輸送系およびリソソーム融合反応を破壊し、栄養素への接近を制限することによってがん細胞を選択的に死滅させることが見出されている。これらの分子の例であるＳＨ−ＢＣ−８９３を図１に示す。ＳＨ−ＢＣ−８９３および関連する合成スフィンゴ脂質のこれらの抗癌作用は、化合物リン酸化およびスフィンゴシン−１−リン酸受容体係合とは無関係に生じる。
多くの実施形態では、本発明が小分子、合成方法、これらの小分子から形成された薬剤、およびこのような治療方法を使用する障害の処置方法に関する。
一実施形態では、以下の式の化合物である。Ｒ１はＨ、アルキル鎖、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２及びそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２及びその、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２エステル、並びにそれらの（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２及びそのエステル、（ＣＨ２）ｎ ＰＯ３及びそのエステルから選択される官能基であり、Ｒ’はアルキル、アルケン又はアルキンである。Ｒ２は脂肪族鎖（Ｃ６−Ｃ１４）である。Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、シアン（ＣＮ）、またはこれらの組合せを含むモノ−、ジ−、トリ−または四芳香族置換基である。Ｒ４ はＨ、メチル（Ｍｅ）、Ｂｏｃを含むアルキル、またはＡｃから選択される官能基であり、Ｘ−は、好適な酸の陰イオンである。ｎは、１、２、または３から個別に選択された整数で、ｍは０、１、または２ から個別に選択された整数である。化合物はまた、以下から選択されるアザサイクルの置換基の任意の官能基を含む：カルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびアルコール（ＣＨＯＨ）から選択されるアザサイクルに関してアルファ、ベータまたはガンマ位置の極性基；アザサイクルに関してアルファ、ベータまたはガンマ位置からアザサイクルのＮに戻るように延びる環状炭素鎖；およびそれらの組み合わせ。
Figure 2022500352
別の実施形態では、化合物は以下から選択される：
Figure 2022500352
さらに別の実施形態では、化合物が以下である：
Figure 2022500352
さらなる実施形態では、化合物は以下から選択される：
Figure 2022500352
さらに別の実施形態では、化合物は以下から選択される：
Figure 2022500352
なおさらなる実施形態において、化合物はヒト新生物細胞に対して細胞毒性効果を有することができ、ここで、細胞毒性効果は、生存可能なヒト新生物細胞のパーセンテージの低下によって定義される。
さらにさらなる実施形態において、細胞毒性効果は２０マイクロモル未満の局所５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で達成され、ここで、局所ＩＣ５０は生存可能なヒト新生物細胞の割合を５０％減少させる化合物の濃度によって定義される。
なおさらなる実施形態において、ヒト新生物細胞は、少なくとも１つの新生物に由来する。少なくとも１つの新生物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、基底細胞癌、胆管癌、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽細胞腫、卵管癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、白血病、肝臓癌、リンパ腫、メルケル細胞癌、口腔癌、神経芽細胞腫から選択される 非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、膵神経内分泌腫瘍、咽頭腫瘍、下垂体腫瘍、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、小腸癌、扁平上皮性頸部癌、Ｔ−細胞リンパ腫、精巣腫瘍、胸腺腫、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、血管腫瘍。
さらにさらなる実施形態においても、ヒト新生物細胞は成長が速く、侵攻性で、ワールブルグ−表現型で、悪性で、Ｒａｓ正で、ＰＴＥＮ陰性で、ＰＩ３−キナーゼ突然変異を有し、良性、転移性、または結節性のいずれかを特徴とする。
なおさらなる実施形態において、化合物は、ヒト細胞に生体エネルギーストレスを及ぼすことができる。生体エネルギーストレスはヒト細胞に利用可能な少なくとも１つの栄養素の減少によって特徴付けられ、ここで、少なくとも１つの栄養素はグルコース、アミノ酸、ヌクレオチド、および脂質の群のうちの１つ以上から選択される。
なおさらなる実施形態において、ヒト細胞は、新生物細胞および非新生物細胞から構成される。生体エネルギーストレスは、非腫瘍性細胞と比較して、腫瘍性細胞においてより大きな割合の細胞死をもたらす。
なおさらなる実施形態において、この化合物は、ヒト新生物細胞を含む腫瘍の成長を阻害し得る。成長は、少なくとも１つの成長評価によって定義される。腫瘍径の増大、腫瘍生物発光の増大、腫瘍容積の増大、腫瘍塊の増大、または腫瘍細胞増殖率の増大のいずれかから少なくとも１つの増殖評価を選択する。
一実施形態では、ヒト障害の処置のための薬剤が式または式を有する１つ以上の小分子化合物の治療有効量物を含む医薬剤型物を含む。Ｒ１はＨ、アルキル鎖、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２及びそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２及びその、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２エステル、並びにそれらの（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２ 及びそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３及びそのエステルから選択される官能基であり、Ｒ’はアルキル、アルケン又はアルキンである。Ｒ２は脂肪族鎖（Ｃ６−Ｃ１４）である。Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、シアン（ＣＮ）、またはこれらの組合せを含むモノ−、ジ−、トリ−または四芳香族置換基である。Ｒ４はＨ、メチル（Ｍｅ）、Ｂｏｃを含むアルキル、またはＡｃから選択される官能基であり、Ｘ−は、好適な酸の陰イオンである。ｎ は、１、２、または３ から個別に選択された整数で、ｍ は０、１、または２ から個別に選択された整数である。化合物はまた、以下から選択されるアザサイクルの置換基の任意の官能基を含む：カルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびアルコール（ＣＨＯＨ）から選択されるアザサイクルに関してアルファ、ベータまたはガンマ位置の極性基；アザサイクルに関してアルファ、ベータまたはガンマ位置からアザサイクルのＮに戻るように延びる環状炭素鎖；およびそれらの組み合わせ。
Figure 2022500352
別の実施形態では、化合物は以下から選択される：
Figure 2022500352
さらに別の実施形態では、化合物が以下である：
Figure 2022500352
さらなる実施形態では、化合物は以下から選択される：
Figure 2022500352
さらに別の実施形態では、化合物は以下から選択される：
Figure 2022500352
なおさらなる実施形態において、化合物はヒト新生物細胞に対して細胞毒性効果を有することができ、ここで、細胞毒性効果は、生存可能なヒト新生物細胞のパーセンテージの低下によって定義される。
さらにさらなる実施形態において、細胞毒性効果は２０マイクロモル未満の局所５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で達成され、ここで、局所ＩＣ５０は生存可能なヒト新生物細胞の割合を５０％減少させる化合物の濃度によって定義される。
なおさらなる実施形態において、ヒト新生物細胞は、少なくとも１つの新生物に由来する。少なくとも１つの新生物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、基底細胞癌、胆管癌、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽細胞腫、卵管癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、白血病、肝臓癌、リンパ腫、メルケル細胞癌、口腔癌、神経芽細胞腫から選択される 非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、膵神経内分泌腫瘍、咽頭腫瘍、下垂体腫瘍、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、小腸癌、扁平上皮性頸部癌、Ｔ−細胞リンパ腫、精巣腫瘍、胸腺腫、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、血管腫瘍。
さらにさらなる実施形態においても、ヒト新生物細胞は成長が速く、侵攻性で、ワールブルグ−表現型で、悪性で、Ｒａｓ正で、ＰＴＥＮ陰性で、ＰＩ３−キナーゼ突然変異を有し、良性、転移性、または結節性のいずれかを特徴とする。
なおさらなる実施形態において、化合物は、ヒト細胞に生体エネルギーストレスを及ぼすことができる。生体エネルギーストレスはヒト細胞に利用可能な少なくとも１つの栄養素の減少によって特徴付けられ、ここで、少なくとも１つの栄養素はグルコース、アミノ酸、ヌクレオチド、および脂質の群のうちの１つ以上から選択される。
なおさらなる実施形態において、ヒト細胞は、新生物細胞および非新生物細胞から構成される。生体エネルギーストレスは、非腫瘍性細胞と比較して、腫瘍性細胞においてより大きな割合の細胞死をもたらす。
なおさらなる実施形態において、この化合物は、ヒト新生物細胞を含む腫瘍の成長を阻害し得る。成長は、少なくとも１つの成長評価によって定義される。腫瘍径の増大、腫瘍生物発光の増大、腫瘍容積の増大、腫瘍塊の増大、または腫瘍細胞増殖率の増大のいずれかから少なくとも１つの増殖評価を選択する。
なおさらなる実施形態において、薬剤は、新生物の処置のための少なくとも１つの細胞傷害性米国食品医薬品局認可化合物をさらに含む。
なおさらなる実施形態において、少なくとも１つの細胞傷害性米国食品医薬品局認可化合物は、メトトレキサート、ゲムシタビン、タモキシフェン、タキソール、ドセタキセル、およびエンザルタミドの群から選択される。
一実施形態ではヒト障害の処置方法がヒト被験体に医薬剤型物を投与することを含み、医薬剤型物は式または式を有する１つ以上の小分子化合物の治療有効量を含む。Ｒ１はＨ、アルキル鎖、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２及びそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２及びその、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２エステル、並びにそれらの（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２及びそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３及びそのエステルから選択される官能基であり、Ｒ’はアルキル、アルケン又はアルキンである。Ｒ２は脂肪族鎖（Ｃ６−Ｃ１４）である。Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、シアン（ＣＮ）、またはこれらの組合せを含むモノ−、ジ−、トリ−または四芳香族置換基である。Ｒ４はＨ、メチル（Ｍｅ）、Ｂｏｃを含むアルキル、またはＡｃから選択される官能基であり、Ｘ−は、好適な酸の陰イオンである。ｎは、１、２、または３から個別に選択された整数で、ｍは０、１、または２から個別に選択された整数である。化合物はまた、以下から選択されるアザサイクルの置換基の任意の官能基を含む：カルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびアルコール（ＣＨＯＨ）から選択されるアザサイクルに関してアルファ、ベータまたはガンマ位置の極性基；アザサイクルに関してアルファ、ベータまたはガンマ位置からアザサイクルのＮに戻るように延びる環状炭素鎖；およびそれらの組み合わせ。
Figure 2022500352
別の実施形態では、化合物は以下から選択される：
Figure 2022500352
さらに別の実施形態では、化合物が以下である：
Figure 2022500352
さらなる実施形態では、化合物は以下から選択される：
Figure 2022500352
さらに別の実施形態では、化合物は以下から選択される：
Figure 2022500352
なおさらなる実施形態において、該方法は、少なくとも１つのヒト障害を用いてヒト被験体を診断することをさらに含む。
さらに別の実施形態では、少なくとも１つのヒト障害は新生物である。新生物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、基底細胞癌、胆管癌、乳癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、卵管癌、胃癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、白血病、肝臓癌、リンパ腫、メルケル細胞癌、口腔癌の１つ以上から選択される 神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵神経内分泌腫瘍、咽頭腫瘍、下垂体腫瘍、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、小腸癌、扁平上皮性頸部 癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、血管腫瘍。
なおさらなる実施形態において、医薬剤型物は、ヒト新生物細胞を含む腫瘍の成長を阻害する。成長は、少なくとも１つの成長評価によって定義される。腫瘍径の増大、腫瘍生物発光量の増大、腫瘍体積の増大、腫瘍量の増大、腫瘍細胞増殖率の増大のうち１つ以上の群から少なくとも１つの増殖評価を選択する。
なおさらなる実施形態において、ヒト障害は、少なくとも１つの新生物特徴付けによって特徴付けられる。少なくとも１つの新生物の特徴づけは、成長が速い、侵攻性、ワールブルグ−表現型、悪性、Ｒａｓ陽性、ＰＴＥＮ陰性、ＰＩ ３−キナーゼ突然変異を有する、良性、転移性、または結節性の１つ以上の群から選択される。
なおさらなる実施形態において、この処置は、米国食品医薬品局認可のケア基準と組み合わされる。
なおさらなる実施形態において、医薬剤型物は、少なくとも１つの細胞傷害性米国食品医薬品局認可化合物と組み合わされる。
なおさらなる実施形態において、少なくとも１つの細胞傷害性米国食品医薬品局認可化合物は、メトトレキサート、ゲムシタビン、タモキシフェン、タキソール、ドセタキセル、およびエンザルタミドから選択される。
一実施形態では、以下の式を有する化合物である：
Figure 2022500352
説明および特許請求の範囲は本発明の例示的な実施形態として提示され、本発明の範囲の完全な列挙として解釈されるべきではない、以下の図面およびデータグラフを参照して、より完全に理解されるのであろう。
図１は、先行技術によるフィトスフィンゴシンおよびＳＨ−ＢＣ−８９３の分子構造を提供する。 図２は、様々な実施形態による多数の治療方法低分子類似体の分子構成図を提供する。 図３は、本発明の種々の実施形態による、治療方法低分子類似体の分子構造の例を提供する。 図４は、本発明の種々の実施形態による、治療方法低分子類似体の製造のための反応経路を提供する。 図５は、本発明の種々の実施形態による、治療方法低分子類似体の製造のための反応経路を提供する。 図６は、本発明の種々の実施形態による、治療方法低分子類似体の製造のための反応経路を提供する。 図７は、本発明の種々の実施形態による、治療方法低分子類似体の製造のための反応経路を提供する。 図８は、本発明の様々な実施形態による、治療方法低分子類似体の分子構造の例を提供する。 図９は、本発明の様々な実施形態による、治療方法低分子類似体の分子構造の例を提供する。 図１０は、本発明の種々の実施形態による、治療方法低分子類似体の製造のための反応経路を提供する。 図１１は、本発明の様々な実施形態による、治療方法低分子類似体の分子構造の例を提供する。
ここで図面およびデータを参照すると、細胞栄養トランスポーターダウンレギュレーションの誘発およびリソソーム融合反応の遮断を含む様々な治療方法機構からの、新生物およびがんを含む障害を治療することができる分子、これらの分子から形成される薬剤、これらの分子の合成方法、ならびにこのような治療方法を使用する障害の処置のための方法が開示される。いくつかの実施形態では、分子は２−Ｃ−アリールアザサイクル分子である。いくつかの実施形態では、分子は２−Ｃ−アリールピロリジンである。いくつかの実施形態では、この分子が２−Ｃ−アリールアザサイクル分子の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、障害の処置を対象とする剤型および薬剤が提供される。いくつかのそのような実施形態では、これらの剤型および薬剤が癌、例えば、白血病、前立腺、結腸、肺、膵臓および乳癌、ならびに発癌性ＲａｓまたはＰＩ３−キナーゼ突然変異またはＰＴＥＮ損が腫瘍性細胞に関連する代謝障害または障害を含む潜在的に他の障害を標的とする。治療方法の実施形態は、１つ以上の小分子化合物の治療有効用量物を含む。実施形態は経口、静脈内、または筋肉内投与のための剤型を含むが、これらに限定されない、様々な剤型を可能にする。他の追加の実施形態は、治療方法量の小分子を使用する障害のための処置レジメンを提供する。
薬剤および処置の実施形態に加えて、実施形態は、２−Ｃ−アリールアザサイクル分子が細胞内の細胞生体エネルギーの変化を誘導することができることを対象とする。メカニズムの実施形態は、栄養素へのアクセスの減少に起因する生体エネルギーストレスを誘導するのであろう。従って、いくつかの実施形態では、ストレスが正常な健康な細胞において毒性を引き起こさずに、新生物細胞の死滅を引き起こす。多くの実施形態は、これらの分子が細胞表面上の栄養トランスポーター、低密度リポタンパク質劣化、マクロピノソーム劣化、およびオートファジーを低下させることができることに関する。
・技術用語
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。
「アルコール」は、−ＯＨ基（ＲＯＨ）を有する炭化水素を意味する。
「アルキル」は、アルカンから水素原子が除去された場合に残る部分構造を指す。
「ホスホン酸アルキル」とは、リン酸塩であるＲＣＯＯＯＣＰＯ３ ２に結合したアシル基を意味する。
「アルカン」は、単結合のみを含有する炭素および水素の化合物を意味する。
「アルケン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素を指す。
「アルキン」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素を指す。
「アルコキシ」は、酸素原子に結合したアルキル基を特徴とする分子構造の一部を指す。
「アリール」は、芳香環に由来する任意の官能基または置換基を指す。
「アミン」分子は、窒素原子、ＲＮＨ２、Ｒ２ＮＨ、またはＲ３Ｎに結合した１つ以上の有機置換基を含む化合物である。
「アミノ酸」は、カルボキシル基に隣接する炭素原子上にアミノ基を有する二官能性化合物、ＲＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈを指す。
「アジド」はＮ３を指す
「シアン化物」はＣＮを指す。
「エステル」は、−ＣＯ２Ｒ官能基を含む化合物である。
「エーテル」は、同じ酸素原子に結合した２つの有機置換基、すなわちＲ−Ｏ−Ｒ’を有する化合物を指す。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。
「炭化水素」は、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）の元素のみからなる有機化合物を意味する。
「リン酸塩」、「ホスホン酸塩」、または「ＰＯ」は、リン（Ｐ）および酸素（Ｏ）の元素を含有する化合物を意味する。
上記および全体を通しての分子式中の「Ｒ」は、任意の適切な有機官能基を示すことを意味する。
・２−Ｃ−アリールアザ環分子
本発明の実施形態による化合物は、ジアステレオマー２−Ｃ−アリールアザ環に基づく。本発明の実施形態による化合物を図２に示し、以下に示す。実施形態は、アザサイクル化合物および適切な酸のその塩を含む、図２に示されるような分子を含む：
Figure 2022500352
Ｒ１はＨ、アルキル鎖、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２及びそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２及びその、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２エステル、並びにそれらの（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２及びそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３及びそのエステルから選択される官能基であり、Ｒ’はアルキル、アルケン又はアルキンである。
Ｒ２は脂肪族鎖（Ｃ６−Ｃ１４）である。
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、シアン（ＣＮ）、またはこれらの組合せを含むモノ−、ジ−、トリ−または四芳香族置換基である。
Ｒ４は、Ｈ、メチル（Ｍｅ）を含むアルキル、エステル、またはアシルから選択される官能基である。
Ｘ−は適当な酸の陰イオンである。
ｎは、１、２、または３から個別に選択された整数である。
ｍは０、１、または２から選択された独立して選択された整数であり、以下を含む。
分子は、以下から選択されるアザサイクルの置換基の任意の官能基を含むことができる：
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびアルコール（ＣＨＯＨ）から選択されるアザ環に関してアルファ、ベータまたはガンマ位の極性基；
＊ａｚａｃｙｃｌｅに関してアルファ、ベータまたはガンマ位置からａｚａｃｙｃｌｅのＮに戻る環状炭素鎖、およびそれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態では：Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態ではＲ１はＨ、いくつかの実施形態ではＲ１はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態ではでは、Ｒ１はＯＰＯ（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、「Ｒ２」がＣ６−１４アルキル、Ｃ６−１０アルキル、Ｃ７−９アルキル、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１、Ｃ１１Ｈ２３、Ｃ１２Ｈ２５、Ｃ１３Ｈ２７、またはＣ１４Ｈ２９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ８Ｈ１７．
いくつかの実施形態ではＲ３がＨである。
いくつかの実施形態では、ｎは１である。
いくつかの実施形態ではｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。
いくつかの実施形態ではでは、エニーリングとアザサイクルを結ぶリンク群はＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）Ｈ、またはＣＨＯＨＣＨ２である。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザサイクルに連結する結合基はＣ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザサイクルに連結する結合基がＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザサイクルに連結する結合基がＣ（＝Ｏ）ＣＨ２である。いくつかの実施形態ではでは、エニーリングとアザサイクルを結ぶリンク群はＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザ環に連結する結合基はＣＨ２である。いくつかの実施形態では、フェニル環とアザサイクルを連結する結合基はＣＨ２ＣＨ２である。いくつかの実施形態ではでは、ヘニー環とアザサイクルを結ぶリンク群はＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）Ｈである。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザサイクルに連結する結合基がＣＨＯＨＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、フェニル基環をアザシクルと結ぶ連結グループがアルファから伸びる環状炭素連鎖、ａｚａｃｙｃｌｅのａｚａｃｙｃｌｅの裏からＮに向かうａｚａｃｙｃｌｅに関するベータまたはガンマの位置を含み、これにより連結グループとのａｚａｃｙｃｌｅが公式の選択的に代替される自転車環を形成する。
Figure 2022500352
いくつかの実施形態では，Ｒ４はＨ．いくつかの実施形態ではであり、Ｒ４はＣ１−６アルキル、例えばＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ１−３アルキルなど、Ｃ１−６アシル、またはＣ１−６エステルである。いくつかの実施形態では，Ｒ４はメチル基である。
さらに他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３置換基がそれらの位置に関してフェニル環の周りに異なった組み合わせを有することができる。
さらに他の実施形態では、Ｒ２は不飽和炭化水素鎖である。
さらに他の実施形態では、Ｒ１が１〜６個の炭素を有するアルキルである。
本発明における化合物はエナンチオマー、ジアステレオマー、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、アンチ、溶媒和物（水和物を含む）、互変異性体、およびそれらの混合物を含む立体異性体として存在し得ることが、本発明の化合物において意図されることが理解される。
特許請求される発明はまた、薬学的に許容可能な塩に関連し得る。「薬学的に許容可能な塩」は、望ましくない毒物学的効果なしに化合物の望ましい生物学的活性を保持する。塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、パモ酸、アルギン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などを含むがこれらに限定されない、適切な酸との塩であり得る。また、組み込まれるカチオンは、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、銅、バリウム、ビスマス、カルシウムなど；またはテトラアルキルアンモニウムおよびトリアルキルアンモニウムカチオンなどの有機カチオンを含むことができる。酸性塩とカチオン性塩の組み合わせも有用である。トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、およびトリクロロ酢酸との塩のような他の酸および／またはカチオンの塩が含まれる。
本発明の実施に適した他のアザ環状スフィンゴ脂質様分子、ならびに修飾されたアザ環状スフィンゴ脂質様分子は、当業者には明らかであろう。いくつかの分子は、任意のジアステレオマーＣ−アリールピロリジン化合物を含み得る。さらに、これらの分子は、たとえ分子が上記に示された化合物と構造的に同一でなくても、毒性Ｓ１Ｐ受容体活性を誘導することなく、新生物増殖を阻害するためにいくつかの作用メカニズムを使用し得る。
・処置モード
いくつかの実施形態では、アゾ環式スフィンゴ脂質様化合物が処置の過程の一部として治療有効量で投与される。この文脈で使用されるように、「治療する」とは、治療される障害の少なくとも１つの症状を改善すること、または有益な生理学的効果を提供することを意味する。例えば、症状の１つのこのような改善は、腫瘍性増殖の阻害であり得る。腫瘍性増殖の評価は腫瘍直径の変化、腫瘍生物発光の変化、腫瘍容積の変化、腫瘍塊の変化、または腫瘍性細胞増殖速度の変化の評価を含むが、これらに限定されるわけではないが、多くの方法で実施することができる。
いくつかの実施形態において、処置されるべき個体は、腫瘍性増殖または癌を有すると診断されている。多くの実施形態において、新生物は成長が速く、侵攻性で、ワールブルグ表現型で、悪性で、Ｒａｓ正で、ＰＴＥＮ陰性で、ＰＩ３−キナーゼ突然変異を有し、良性、転移性、または結節性であると特徴付けられる。急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、卵管癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、白血病、肝癌、リンパ腫、メルケル細胞癌、中皮腫を含むが、これらに限定されない 口腔癌、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵神経内分泌腫瘍、咽頭癌、下垂体腫瘍、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、小腸癌、扁平上皮性頸部がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん、膣がん、または血管性腫瘍。
治療有効量は例えば、白血病、前立腺、結腸、肺癌、膵癌、または乳癌のような癌、または疾患のような、このような処置に感受性のある疾患または病的状態の症状を予防、改善または排除するのに充分な量であり得、そこでは、発癌性Ｒａｓ突然変異が形質転換細胞に対して複数代謝的利点を与える。いくつかの実施形態では、例えば、グルコース、アミノ酸、ヌクレオチドまたは脂質などの栄養素の細胞内への輸送を減少させるのに充分な量である治療有効量である。
化合物の投与量、毒性および治療方法有効性は例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な照射量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な照射量）を決定するために、例えば、細胞培養物または実験動物における通常の薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療方法効果との間の投与量比は治療方法指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。高治療方法指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物が使用され得るが、非腫瘍性細胞に対する潜在的な損傷を最小限にし、それによって副作用を減少させるために、そのような化合物を冒された組織の部位に標的化するデリバリーシステムを設計するために注意が払われるべきである。
細胞培養アッセイまたは動物実験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための一連の投与量を処方する際に使用することができる。薬剤が全身的に提供される場合、そのような化合物の投与量は、好ましくは毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される投与量形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療有効用量は最初に、細胞培養アッセイから推定され得る。投与量は循環血漿濃度を達成するために動物モデルにおいて、または細胞培養において決定されるようなＩＣ５０（すなわち、腫瘍増殖の最大の半分の抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む領域において処置されるべき局所的な環境内で処方され得る。このような情報を、ヒトにおいて有用な照射量をさらに正確に決定するのに用いることができる。血漿中のレベルは例えば、マススペクトロメトリーに連結された液体クロマトグラフィーによって測定され得る。いくつかの実施形態では、細胞毒性作用が１００μＭ、５０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、または５μＭ未満のＩＣ５０で達成される。
「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。例えば、治療方法量は、所望の治療方法作用を達成する量である。この量は、疾患または疾患症状の発症を予防するのに要する量である予防的に有効な量と同じであっても異なっていてもよい。有効量は、１回以上の投与、適用または投与量で投与することができる。組成物の治療有効量は、選択された組成物に依存する。組成物は１日に１回以上から１週間に１回以上投与することができ、１日毎に１回を含む。当業者は疾患または障害の重症度、以前の処置、被験体の全身の健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾患を含むがこれらに限定されない、特定の因子が、被験体を効果的に処置するために必要とされる投与量および時期に影響し得ることを理解する。さらに、本願明細書に記載される処置の被験体と治療有効量の組成物は、単一のＯＯＥまたは一連のＯＯＥを含むことができる。例えば、所望の治療方法結果を達成するために、化合物を毎日、１回、または周期的に投与することができる。単一の非環式スフィンゴ脂質様小分子化合物を投与してもよく、または種々の非環式スフィンゴ脂質様小分子化合物の組み合わせを投与してもよい。
多くの実施形態では、アゾ環状スフィンゴ脂質様小分子化合物が米国連邦薬物局（ＦＤＡ）によって確立された標準ケアなどの適切な標準ケアと組合せて投与される。多くの実施形態では、非環式スフィンゴ脂質様小分子化合物が他の細胞毒性化合物、特に米国食品医薬品局承認化合物と組み合わせて投与される。メトトレキサート、ゲムシタビン、タモキシフェン、タキソール、ドセタキセル、およびエンザルタミドを含む（これらに限定されない）多くの米国食品医薬品局承認細胞毒性化合物を利用することができる。
これらの化合物の溶解性を改善する薬剤を添加することも可能である。例えば、特許請求される化合物は、選択された投与経路に従って、１つ以上のアジュバントおよび／または薬学的に許容される担体と共に製剤化され得る。経口適用のために、ゼラチン、香味剤、またはコーティング材料を添加することができる。一般に、溶液またはエマルジョンについては、担体が水性またはアルコール性／水溶液、エマルジョンまたは懸濁液（生理食塩水および緩衝媒体を含む）を含み得る。非経口溶媒は、とりわけ、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムを含むことができる。さらに、静脈内溶媒は、液体および栄養補給剤、電解質補給剤などを含むことができる。
本発明の種々の実施形態に従って、多数のコーティング剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、コーティング剤が腸溶コーティングのためのポリマーを含む、従来の遅延放出経口剤型においてコーティング剤として作用するものである。例としては、フタレートヒプロメロース（フタレートヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ；例えば、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標））；エチルセルロース（例えば、ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））；およびメタクリル酸およびメタクリル酸メチル（ＭＡＡ／ＭＭＡ；例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））が挙げられる。
剤型の種々の実施形態はまた、希釈剤と同様に、少なくとも１つの崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は超崩壊剤である。希釈剤の一例は、多価アルコールのような増量剤である。多くの実施形態において、例えば、マンニトールおよびトウモロコシデンプン（マンニトール／トウモロコシデンプン）の混合物をすぐに使用することができるＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＦＬＡＳＨ（登録商標）などの増量剤および崩壊剤を組み合わせる。いくつかの実施形態によれば、崩壊剤または超崩壊剤と結合した場合、任意の多価アルコール増量剤を使用することができる。さらなる崩壊剤としては寒天、炭酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ポテトスターチ、タピオカデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。適切な超崩壊剤としてはクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ）、およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、希釈剤がマンニトール粉末、噴霧乾燥マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、圧縮性糖、ケイ化微結晶セルロース、および炭酸カルシウムからなる群から選択される。
剤型のいくつかの実施形態は、他の構成要素および賦形剤をさらに利用する。例えば、甘味料、フレーバー、緩衝剤、およびフレーバー向上剤は、投与量形態をより美味しくする。甘味料としてはフルクトース、スクロース、グルコース、マルトース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、スクラロース、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムＫ、およびネオテームが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の剤型物に含まれ得る一般的な香味剤および香味増強剤としてはマルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトールおよび酒石酸が挙げられるが、これらに限定されない。
剤型の多数の実施形態はまた、界面活性剤を含む。特定の実施形態では、界面活性剤がツイーン８０、ラウリル硫酸ナトリウム、およびドクセートナトリウムからなる群から選択される。
剤型の多くの実施形態は、結合剤をさらに利用する。特定の実施形態では、バインダーがポビドン（ＰＶＰ）Ｋ２９／３２、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、トウモロコシデンプン、予備ゼラチン化デンプン、ゼラチン、および糖からなる群より選択される。
剤型の様々な実施形態はまた、潤滑剤を含む。特定の実施形態では、潤滑剤がステアリン酸ＭＧ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール４０００−６０００、タルク、およびベヘン酸グリセリルからなる群から選択される。
複数の実施形態による投与の様式には経口、経皮、経粘膜（例えば、舌下、鼻、膣または直腸）、または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、ボーラスまたは連続注入）が含まれるが、これらに限定されない。必要な薬物の実際の量は、罹患した個々の疾患の大きさ、年令および重症度などの因子によって決まるのであろう。必要とされる薬物の実際の量はまた、種々の活性成分の有効な濃度範囲に依存する。
剤型の多くの実施形態には、経口投与に適したものが含まれる。剤型は、単位投与量形態で便利に提示され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。典型的には、これらの方法が本明細書中に記載される少なくとも１つの実施形態の化合物、またはその薬学的塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を包含する。
本明細書に開示される経口投与に適した剤型の実施形態は、それぞれが所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤、またはタブレット端末などの別個の単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型液体乳化または油中水型液体乳化として提示されてもよい。多数の実施形態はまた、被膜、カシェ、もしくはタブレット端末、または任意の他の適切な分配技術内の種々の成分を区画化する。
医薬製剤のいくつかの実施形態には、ゼラチン製のタブレット端末プッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤製の軟質密封カプセルが含まれる。タブレット端末は多くの実施形態では任意選択で１つまたは複数の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮タブレット端末は、任意に結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を適当な装置で圧縮することによって調製することができる。成形タブレット端末は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化合物を適当な装置で成形することにより製造することができる。タブレット端末は任意に、コーティングまたは刻み目が付けられてもよく、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。経口投与のための全ての剤型は、そのような投与に適した投与量であるべきである。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定剤と混合した活性成分を含有することができる。ソフトカプセル中には、活性化合物が適当な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁している。さらに、安定剤を添加してもよい。糖衣錠コアは適当なコーティングを備える。この糖液は場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶剤または溶剤混合物を含んでいてもよい。染料または顔料は識別のために、または活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、タブレット端末または糖衣錠コーティングに添加され得る。
抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスのような、保存剤および他の添加剤もまた存在し得る。（一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ、（１９８０）を参照のこと、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
生体情報データは、疾患を治療するための様々な実施形態における上記アザサイクリックスフィンゴ脂質様化合物の使用を支持する。本発明によるＦＴＹ７２０のアザサイクリック２−Ｃ−アリール類似体の実施形態は、新生物細胞の成長を死滅および／または阻害することに留意されたい。したがって、これらの化合物を用いてがんなどの様々な疾患を治療する実施形態は、従来のアプローチに関連する落とし穴を回避する。
がん化学療法は依然として不可解で困難な取り組みである。多くの面で英雄的な努力と印象的な進歩にもかかわらず、耐性や毒性のような大きな障害が、効果的な薬物の探求を悩ませている。がん細胞と正常細胞の代謝の違いを利用する化合物は、毒性のある全身化学療法や、発がんシグナル伝達カスケードを標的とした治療の代替となる。以前の研究では、天然フィトスフィンゴシン（２）（図１）がサステナンスに必要な１つ以上の栄養素輸送系を妨害することによって癌細胞を死滅させることが示された（ＶＢｒｉｎｋｍａｎら、ＮａｔＲｅｖ．薬物．Ｄｉｓｃｏｖ。９ （２０１０） ８８３−８９７； Ｌ Ｚｈａｎｇら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ ３０ （２０１３） ２５７１−２５７８；およびＲＦｒａｎｓｓｏｎら、ＡＣＳ Ｍｅｄ．ＣｈｅｍＬｅｔｔ。４、（２０１３）、９６９−９７３；これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる）。「がん細胞を枯渇させる」というこの方策はインビボでリン酸化されず、スフィンゴシン−１−リン酸受容体との相互作用によって誘導される心血管効果を回避する、類似体ＳＨ−ＢＣ−８９３（３）を用いて、インビトロおよびインビボで効果的に実証されている（ＳＭＫｉｍら、ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ．１２６（２０１６）４０８８−４１０２；およびＭ．ＳＰｅｒｒｙｍａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ）。中央値。Ｃｈｅｍ。２４ （２０１６） ４３９０−４３９７；その開示は参照により本明細書に組み込まれる）。類似体ＳＨ−ＢＣ−８９３および他の類似の類似体は米国特許出願第１５／７６０，１９９号に記載されており、その内容は、本明細書中に参考として援用される。
哺乳動物細胞によって使用される４つの栄養取り込み機構、アミノ酸およびグルコースについての細胞表面トランスポーター、レセプター媒介ＬＤＬ取り込みおよびプロセシング、オートファジー、ならびにマクロピノサイトーシスは類似体３によって阻害されることが示されている（ＳＭＫｉｍら、前出）。注目すべきことに、細胞毒性は癌細胞に限定されるが、これは非形質転換細胞がその代謝プログラムを変化させることによって、栄養欠乏によって引き起こされるストレスに適応できるためである可能性が最も高い。３がμＭ照射量で癌細胞を死滅させることができるのは、細胞表面からのアミノ酸およびグルコーストランスポーターをダウンレギュレートし、リソソーム溶融を遮断することによって栄養素への接近を制限するタンパク質ホスファターゼ２（ＰＰ２Ａ）活性化に部分的に起因する（ＳＭＫｉｍら、前出）。
鎖長、立体化学、および官能基操作の変異もまた、３つの表現型：生存率、トランスポーター喪失、および空胞化の各活性の閾値を確立するために行った（ＭＳＰｅｒｒｙｍａｎら、上記に引用）。ピロリジン骨格の２位に再配置されたアリールオクチル鎖を有する種々の類似体が考慮され、その多くはピロリジン窒素に幾何学的に近接した極性置換基を含んでいた。これらの類似体は、以下に記載される実施例においてさらに議論される。
・３の拡張Ｃ−２修飾類似体
ピロリジンコアが細胞毒性についてのその基本的特徴を維持しなければならないことを認識して（Ｒ．Ｆｒａｎｓｓｏｎら、前出； ＳＭＫｉｍら、前出；およびＢＣｈｅｎら、ＡＣＳ ＣｈｅｍＢｉｏｌ．１１（２０１６）４０９−４１４を参照のこと）、ピロリジン環内のアリールオクチル側鎖の位置をプローブして、改変された類似体がなお活性を維持するかどうかを決定した（図３）。この目的のために、伸長鎖を有する一連の２−置換ピロリジンを生成した。側鎖上の極性部分が活性に影響を及ぼすかどうかを決定するために、種々の類似体は、ピロリジン環の隣のβ位置およびγ位置にケトンを組み込んだ（表２）。この新しい一連の類似体は３と同様の細胞毒性を示し、栄養トランスポーターをダウンレギュレートし、ＩＣ５０付近の濃度で空胞化し、したがって３の作用機序を共有したようであった（表１）。
Figure 2022500352
類似体８、９、および１０はＧｅｏｒｇらによって以前に報告されたＬ−ホモプロリン８ａのワインレブアミド誘導体から調製した（ＦＳＫｉｍｂａｌｌら、ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍ．１６（２００８）４３６７−４３７７、その記載は、本明細書中に参考として援用される）。８ａとオクチルフェニルマグネシウムブロミドとの処置は、０℃でＥｔ２Ｏ中のグリニャール試薬の３当量を使用して、汎用性のある一般的な中間体としてベンジルケトン８ｂをもたらした（図４）。試薬からの副生成物の存在は粗反応生成物の注意深いクロマトグラフィーを必要とし、６２％の収率の純粋な８ｂを与えた。ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌでのＮ−Ｂｏｃ基の除去はメタノールまたは水中での急速ラセミ化のために、エナンチオマーの混合物として８を与えた（下記参照）。また、Ｋｅｔｏｎｅ ８ｂをＮａＢＨ４で還元して、該当するベンジルアルコール８ｃを４：１ジアステレオマー混合物として得ることもでき、これはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより容易に分離することができた。各ジアステレオマーの立体化学は測定されなかったが、主要なジアステレオマーをメチルエーテルに変換し、次いで脱保護して生成物１０を得た。８ｃの粗ジアステレオマー混合物もまた、エタノール中、大気圧で接触水素化され、Ｎ−Ｂｏｃ保護基の最終除去後に生成物９を与えた。
生成物１１および１２は、それぞれ４−置換ホモプロリン１１ａおよび１２ａから出発して得られた（図４）（以下の合成および特徴付けの部を参照のこと）。該当するワインレブアミド１１ｂおよび１２ｂを臭化オクチルフェニルマグネシウムで処理してケトン１１ｃおよび１２ｃを許容できる収率で得た。グリニャール試薬から生じる副生成物を分離するための慎重なクロマトグラフィー精製、続いてＴＢＡＦおよび酸での処置は、生成物１１および１２をもたらした。生成物１３および１５は、１３ａ（図４）（合成および特徴付けセクションを参照のこと）および商業的に入手可能な１５ａから出発して調製した。エステル基のＤＩＢＡＬ‐Ｈによる該当するアルデヒドへの還元、続いてメチル（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸とのＷｉｔｔｉｇ反応、および触媒水素化により、エステル中間体１３ｂ，１５ｂが得られた。続いて、該当するワインレブアミドを臭化オクチルフェニルマグネシウムと反応させて、ケトン１３ｃおよび１５ｃを、それぞれ３７％の収率で２工程にわたって得た。ＯＴＢＤＰＳおよびＮ−Ｂｏｃ基の除去により、生成物１３および１５が得られた。
アナログ８、１１及び１２をもたらす合成工程の過程において、Ｎ−Ｂｏｃ基の脱保護の後、得られた生成物は、水及びメタノールのようなプロトン性溶媒に溶解すると、それぞれラセミ化及びエピマー化を起こしやすく、エナンチオマー又はエピマーの１：１混合物をもたらすことが注目された（図５）。
Ｄ２Ｏの存在下、室温で、重水素をＣ−２で取り込み、速いエノール化、それに続くβ−脱離および閉環を確認した。類似体１２は非常に酸性の条件（Ｈ２Ｏ中でｐＨ≦３）でのみ安定であったが、エピマー化は塩基性条件では非常に速かった。重水素の取り込みは、ｐＨ＝１０で３０分で完了し、ｐＨ＝７で３時間で完了する。
１３のように鎖長を延長することによってピロリジン環からケト基をさらに除去した場合、所望のケトンは分子内イミニウムイオン生成（Ｈ２Ｏ中２：１混合物）から生じるアザビシクロ塩（１３ｅ）と平衡状態にあることが見出され、これはＮａＢＨ４での低下によって１４に導かれた（図６）。同じ挙動が化合物１５の場合に観察された。驚くべきことに、新しい二環式誘導体１４は、妥当な細胞傷害活性を維持した（ＩＣ５０１２．４μＭ）。したがって、この新しい構造類似体をさらに調べることにし、Ｃ−３上のアリールオクチル付加物をベアリングする二環式エナンチオピルピロリジジン１７を、本発明者らのリード化合物３および単環式バリアント１８と同様に調製し、置換基の位置およびアザ環の性質の影響を調べた（図７）。
ワインレブアミド上に該当するアリールグリニャールを加えると、基質が転化することなく反応物が分解するので、アリール化され、該当するケトンに再酸化された容易に入手可能な（Ｓ）−プロリナールから合成を開始した。その後の酢酸エチルの添加は、この段階では分離できなかったジアステレオマーの混合物として１７ｃを送達した（図７）。エステルをさらにアルコールに還元し、トシル化し、自発的脱保護／環化処理を経て、２：１の比のトシル酸塩として二環式構造１７ｅおよびそのエピマーエピ−１７ｅを形成した。
この段階でジアステレオマーを分離し、１７ｅの主要生成物を３８％の収率で得た。スズキカップリングおよびアルケンの水素化分解は、１７の形成をもたらした。２つの最後の工程にわたる中程度の収率は、酸性条件下で容易に分解する高感度ベンジルアルコールに起因した。
ラセミ化合物１８をＮ−Ｂｏｃ３−ピロリジノンからアクセスし、これをオクチルフェニルグリニャールでアリール化し、酸性条件下で脱保護した。
・伸長Ｃ−２修飾類似体におけるケト基の再配置
鎖中のケト基の別の位置を考慮して、ケト基をＣ−２分岐アリールオクチルピロリジン類似体のα位に配置した（図９；表２）。これはまた、ピロリジン窒素の塩基性度がカルボニル基の誘導効果のために減少することが予想され得るが、上記のようなベータ脱離および閉環のために遭遇する部分的なエピマー化の問題を回避する。
Figure 2022500352
概して、Ｃ−２ケトアリール誘導体の細胞傷害活性は、３および該当するβ−ケト類似体と比較して有意に減少した（表１および２を比較されたい）。これは、ピロリジン窒素原子に隣接するＣ−２カルボニル基が十分に許容されないことを示した。しかしながら、対応するアルコールは化合物３の活性を保持していた。それにもかかわらず、Ｃ−２ケト類似体の全ては、高濃度で栄養トランスポーターをダウンレギュレートすることができた。２１が１０μＭで最大空胞化に到達したので、同じ傾向が空胞化について維持された（表２）。鎖中のα−ケト基の負の影響は、化合物２０および２１〜１６を比較した場合、細胞毒性の５〜１０倍の減少によってさらに見られた。また、細胞の５０％を殺す濃度では、２６が栄養トランスポータータンパク質や空胞をダウンレギュレートしないことから、別の作用機序が示唆されることも注目に値する。
類似体２０、２２および２３、ならびに該当する還元生成物２５を、中間体２０ｂ、２２ｂおよび２３ａから単一の鏡像異性体として合成した（図１０）。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２０ｂおよび２２ｂはＣ−２位でエピマー化することなく、Ｔｏｄａら（ＮＴｏｄａら、Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．５（２００３）２６９−２７１（その開示は参照により本明細書に組み込まれる））に従って調製した。臭化オクチルフェニルマグネシウムとの反応によるケトンの形成およびＴＢＡＦを用いたＯ保護基の除去の後、中間体２０ｃおよび２２ｃを個々にα−ケトアリールピロリジン２０および２２に変換した。２２ｃにおけるケト基のＰｄ／Ｃ触媒水素化は、適度な収率でＮ−Ｂｏｃ１６をもたらした。同様のプロトコールに従って、伸長ケトン中間体２３ｂを調製し、これを２３および２５に変換し、後者はジアステレオマーの４：１混合物からなる（図１０）。
リン酸エステル２９および３１ならびにそれらの鏡像異性体（図示せず）を標準的な方法によって調製した（図１０）。これらのリン酸塩を試験して、いずれかが細胞毒性活性を示したかどうかを調べた。リン酸エステル２９、３０、３１、および３２がそれらのヒドロキシピロリジンケトン前駆体２０、２１、２３、および２４と比較して、ダウンレギュレーションおよび空胞化試験において完全に不活性であったことは驚くべきことではなかったが、荷電したリン酸は細胞に入ることができないはずであり、これらの類似体が、それぞれ、ＩＣ５０１２．９μＭ、１２．８μＭ、２５．０μＭ、および２５．３μＭで細胞毒性であったことを見出したことは驚くべきことであった（表３）。トランスポーター消失または液胞化がないにもかかわらず、リン酸エステルの非リン酸化前駆体に対する細胞毒性はそれらが、おそらく細胞表面上のレセプターを標的とする別個のメカニズムを介して作用し得ることを示唆する。
Figure 2022500352
・化合物の合成およびキャラクタリゼーション
水分感受性化合物を含む全ての反応を、乾燥、無酸素、アルゴンの陽圧下、および乾燥溶媒中で、難燃乾燥ガラス器具中で行った。無水溶媒を、使用前にアルゴンの正圧下で蒸留し、標準的な方法によって乾燥させた。ＴＨＦ、エーテル、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンをＳＤＳ（溶媒デリバリーシステム）により乾燥した。商用グレードの試薬を、さらに精製することなく使用した。シリカカラムクロマトグラフィーを２３０〜４００メッシュのシリカゲルで行った。さらさらレイヤークロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ガラス裏打ちシリカゲルプレート上で行った。可視化は紫外線過マンガン酸カリウム溶液、モリブデン酸セリウムアンモニウムまたはｐ−アニスアルデヒドで染色し、続いて加熱することによって行った。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、室温（２９８Ｋ）でＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−４００およびＡＶ−５００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトはＣＤＣｌ３（δＨ：７．２６ｐｐｍ、δＣ：７７．０ｐｐｍ）による百万分率（ｐｐｍ）で報告されており、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。乗数は、マルチプレット（ｍ）、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、クォート（ｑ）、クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）（ｑｕｉｎ．）および広い（ｂｒ．）として与えられる。赤外スペクトルをＦＴ−ＩＲ分光計で記録し、ｃｍ−１（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｃｅｎｔｉｍｅｔｒｅｓ）で報告する。旋光度は、５８９ｎｍのアントンパール社のＭＣＰ３００旋光計で測定した。具体的な回転は、１０−１ｄｅｇｃｍ２ｇ−１の単位で表される。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、定量的飛行時間（ＴＯＦ）検出部に結合したエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて「Ｃｅｎｔｒｅ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｄｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｅ ｄｅ ｍａｓｓｅ ｄｅ ｌ’Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ ｄｅ Ｍｏｎｔｒｅａｌ」により行った。
一般手順Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ脱保護：ＨＣｌ（ジオキサン中５００μＬ、４Ｍ、余剰）を乾燥ジオキサン中のＮ−Ｂｏｃ中間体に添加した。ＴＬＣ分析によって出発物質が消失するまで、反応物をｒｔで撹拌した。次いで、溶液を、数サイクルで、乾燥ジオキサンと共蒸留して、真空中で濃縮した。
シリルエーテルの除去のための一般的な手順Ｂ：ＴＢＡＦ（１．１当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、乾燥ＴＨＦ中のシリルエーテルの溶液に添加した（Ｃ＝０．０６Ｍ）。次いで、ＴＬＣ分析によって出発物質が消失するまで、反応物をｒｔで撹拌した。溶液を飽和水溶液で希釈した。ＮａＨＣＯＯＡソリューションとＥｔＯＡｃ。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
ｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｂ）：８ａ（ＭＪＢｏｔｔｏｍｌｅｙ、ｅｔ ａｌ、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ。２８３ （２００８） ２６６９４−２６７０４、その開示は参照により本明細書に組み込まれる）（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｃに従って調製される。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：６、Ｒｆ：０．１７）により精製して、８ｂを無色オイル（２７４ｍｇ、６２％）として得た。α２０ Ｄ−２２．９（ｃ１．３、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２４、２８５４、１６８０、１６０６、１４５５、１３９１、１３６５、１２７７、１１６９、１１１６、１０１２、９８９、７７２、５４５ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．９６〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４〜４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．４７（ｂｒｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８５〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．９０〜１．７９（ｍ、２Ｈ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ、１０Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ：１９８．８、１９８．３、１５４．４、１５４．３、１４９．１、１４８．７、１３４．６、１２８．７、１２８．５、１２８．４、７９．７、７９．２、５４．５、５４．３、４６．７、４６．２、４３．７、４３．０、４３．０、３６．０、３１．９、３１．３、３１．１、３０．３、２９．４、２９．３、２９．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋４０２．３００２７の場合、４０２．２９９６５が見つかった。
（Ｓ）１−（４−オクチルフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）エチン−１−オン塩酸塩（８）：８ｂ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ａに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２１：４、Ｒｆ：０．４５）により精製して、生成物８を白色固体として得た（８４ｍｇ、９９％）。注意：生成物はメタノールまたはＨ２Ｏに溶解すると自然にラセミ化した。生物学的試験のために、この固形物の一部を最小量高速液体クロマトグラフィー用水に溶解し、濾過し（細孔径＝０．４５μｍ）、凍結乾燥した。α２５ Ｄ−３９．１（ｃ０．２３、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２１、２８５２、１６７８、１６０５、１５８９、１４６６、１３７７、１２２２、１１８８、１０３２、９７６、９１４、８２２、７７０、５６９ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）、δ：９．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１８．４、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１８．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ、１０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ）、δ：１９６．８、１４９．６、１３３．６、１２８．７、１２８．４、５６．０、４５．０、４０．５、３６．０、３１．９、３１．０、３０．６、２９．７、２９．４、２９．３、２９．２、２３．６、２２．６、１４．１ｐｐｍ．。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２０Ｈ３２ＮＯ（Ｍ）＋３０２．２４７８４の場合、３０２．２４７８２が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｃ）：ＮａＢＨ４（４．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を８ｂ（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で２時間撹拌した。その後、反応物を食塩水（１ｍＬ）でクエンチし、メタノールを真空中で除去し、生成物をＥｔＯＡｃ（４×４ｍＬ）で抽出した。また、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタリングし、集中させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：６、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４ Ｒｆ：０．３８および０．１９）により精製して、無色油状物として８ｃ ｄｉａｓｔ１（７ｍｇ、２０％）および８ｃ ｄｉａｓｔ２（２８ｍｇ、８０％）を得た。８ｃ ｄｉａｓｔ１：α２０ Ｄ−８．０（ｃ０．２、ＭｅＯＨ）．。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４０６、２９２３、２８５１、１７２３、１６７１、１３９７、１２４５、１１６８、１１０４、ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）、δ：７．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６４−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｂｒｓ、１０Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）、δ：１５６．７、１４１．６、１４１．５、１２８．２、１２５．６、８０．０、６９．８、５４．０、４６．６、４６．３、３５．６、３１．９、３１．５、３１．２、２９．７、２９．５、２９．３、２８．５、２３．６、２２．７、１４．１ｐｐｍ．。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４１ＮＯ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋４２６．２９７８７の場合、４２６．２９９１９が見つかった。８ｃ ｄｉａｓｔ２：α２０ Ｄ−５２．５（ｃ０．８、ＭｅＯＨ）．。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４１３、２９２４、２８５４、１６６８、１３９３、１３６５、１２４７、１１６８、１１０３、８４９、７７２、５５７ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）、δ：７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．６１−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．２６ （ｍ、１０Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）、δ：１５５．４、１４２．３、１４１．６、１２８．３、１２５．５、７９．７、７２．５、５５．７、４６．４、４６．３、３５．６、３２．４、３１．９、３１．５、２９．７、２９．５、２９．３、２９．２、２８．５、２３．８、２２．６、１４．１ｐｐｍ．。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４１ＮＯ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋４２６．２９７８７の場合、４２６．２９９０７が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−オクチルフェネチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｃ１）：８ｃ（１２ｍｇ、０．０２９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、７ｍｇ）を加えた。真空下でフラスコから空気を除去し、水素（バルーン）で置換した。反応物を室温で一晩激しく撹拌した。その後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄した。集めた溶液を真空中で濃縮し、８ｃ１を無色オイルとして得た（９ｍｇ、７８％）。α２０ Ｄ−３６．０（ｃ ０．４５、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２４、２８５３、１６９４、１５１４、１４５５、１３９１、１３６４、１２５４、１１６９、１１００、７７１ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．０９（ｓ、４Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、０．６Ｈ）、３．４１（ｂｒｓ、０．８Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ、１．２Ｈ）、２．５８〜２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、２．０４〜１．８７（ｍ、１．６Ｈ）、１．８５〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６３〜１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ ８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ、メジャーロータ）、β：１５４．６、１４０．３、１３９．２、１２８．３、１２８．１、７９．１、７９．５６、９．４６、１．３６、３５．４、３５．４、３１．９、３１．６、３０．６、２９．７、２９．５、２９．４、２９．２、２８．６、２３．２、２２．。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４１ＮＯ２Ｋ（Ｍ＋Ｋ）＋４２６．２７７４４の場合、４２６．２７５４３が見つかった。
（Ｒ）−２−（４−オクチルフェネチル）ピロリジン塩酸塩（９）：８ｃ１（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ａに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２１：８、Ｒｆ：０．１６）により精製して、生成物９を白色固体として得た（７ｍｇ、９３％）。生物学的試験のために、この固形の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、濾過し（孔径＝０．４５μｍ）、凍結乾燥した。α２５ Ｄ−４．０（ｃ ０．３５、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２１、２８５２、２７５１、１５９１、１５１４、１４５５、１４１８、１０４２、８１５、７２２、５５４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ ＭＨｚ）、δ：９．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２ Ｈ）、７．０５ （ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７４ （ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５２（ｍ、２ Ｈ）、２．３７−２．３０ （ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６４ （ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２５（ｍ、１０Ｈ）、０．８７ （ｔ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ ＭＨｚ）、δ：１４０．９、１３７．２、１２８．６、１２８．３、６０．０、４４．８、３５．５、３４．０、３２．５、３１．９、３１．６、３０．４、２９．７、２９．５、２９．４、２９．３、２３．５、２２．７、１４．１ｐｐｍ．。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２０Ｈ３４Ｎ（Ｍ）＋ ２８８．２６８５８の場合、２８８．２６９９２が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（２−メトキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｃ２）：ＮａＨ（１．３ｍｇ、鉱油中６０％分散液、０．０３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の８ｃジアスト２（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、沃化メチル（５Ｌ、０．０８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次に、反応物を室温で３時間撹拌した後、水（１ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯＯＯＡで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：６、Ｒｆ：０．１６）により精製して、８ｃ２を無色オイル（７ｍｇ、６４％）として得た。α２５ Ｄ−７７．１（ｃ ０．３５、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２４、２８５４、１６９２、１４５４、１３９１、１３６４、１２５１、１１７０、１１０２、７７１ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．２３〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．９３（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．３９（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．２９（ｂｒｓ、１．５Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．６０〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８２〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ：１５４．５、１４２．２、１３９．５、１２８．４、１２６．５、８１．６、７９．０、７８．７、５６．３、５４．７、４６．３、４６．１、４２．６、３５．７、３１．９、３１．５、３０．９、３０．３、２９．７、２９．５、２９．３、２９．３、２９．２、２８．６、２３．。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２６Ｈ４４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋４１８．３３２１０の場合、４１８．３３１４１が見つかった。
（２Ｓ）２−（２−メトキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン塩酸塩（１０）：一般手順Ａに従って、８ｃ２（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）から出発して調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２１：１０、Ｒｆ： ０．２０）により精製して、生成物１０を白色固体（３ｍｇ、６０％）として得た。生物学的試験のために、この固形の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、濾過し（孔径＝０．４５μｍ）、凍結乾燥した。α２５ Ｄ −５５．０ （ｃ ０．２０、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９２１、２８５１、２７６６、１４５９、１１０７、１０３３、８２７、７２２、５６４ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ ＭＨｚ）、δ： １０．５３ （ｂｒｓ、１ Ｈ）、８．５４ （ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．１４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、２ Ｈ）、４．３５ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．２、２．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９１ （ｂｒｓ、１ Ｈ）、３．５１−３．４６ （ｍ、１ Ｈ）、３．３８−３．３３ （ｍ、１ Ｈ）、３．２０ （ｓ、３ Ｈ）、２．５９−２．５６ （ｍ、２ Ｈ）、２．２８−２．２１ （ｍ、２ Ｈ）、２．０７−２．０３ （ｍ、２ Ｈ）、１．９５−１．９２ （ｍ、１ Ｈ）、１．７３− １．６７ （ｍ、１ Ｈ）、１．６１−１．５５ （ｍ、２ Ｈ）、１．３０−１．２４ （ｍ、１０ Ｈ）、０．８７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ ＭＨｚ）、δ： １４３．２、１３７．３、１２８．７、１２６．４、８２．４、５８．９、５６．５、４４．５、４０．１、３５．７、３１．９、３１．４、３０．７、２９．７、２９．５、２９．３、２９．２、２３．１、２２．６、１４．１ｐｐｍ．。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２１Ｈ３６ＮＯ（Ｍ）＋３１８．２７９１４ の場合、３１８．２８００９が見つかった。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（１１ａ２）：１１ａ１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、水性ＬｉＯＨ（３３０μＬ、１Ｍ、１．５当量）を加えた。溶液を４５℃で３時間撹拌したところ、ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。ｐＨ＝２になるまで５％（ｗ／ｗ）ＨＣｌ水溶液を滴下し、それによって白色沈殿が形成された。Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍｌ）で抽出した。得られた有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１１ａ２を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に導いた（１２８ｍｇ、６６％）。α２０ Ｄ−６７．３１（ｃ ０．２１、ＣＨＣｌ３）．。
ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１ａ）：１１ａ２を１２ａ（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）からの手順に従って合成した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２ Ｒｆ： ０．２８）により精製して、１１ａを無色油状物として得た（７７ｍｇ、２段階で５９％）。α２０ Ｄ−７４．１０（ｃ ０．７８、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９２９、１７３９、１６９３、１４７２、１１５２、１１０８、８５３、７７４ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体混合物）、δ：４．３２〜４．２８（ｐ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４３〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９９〜２．８６（ｄｄ、Ｊ ＝ １１．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．８５。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体混合物）、δ： １７２．０、１７１．９、１５５．０、１５４．９、７９．９、７９．５、７０．２、６９．６、５５．１、５４．７、５３．０、５１．６、４１．２、４０．５、３９．６、３８．９、２８．６、２５．８、１８．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ） ＋ ３７４．２３６８０ の場合、３７４．２３６３７が見つかった。
ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１ｂ）：１１ｂを、１２ｂからの手順に従って合成した（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３ Ｒｆ：０．３５）により精製して、１１ｂを無色オイル（２６ｍｇ、８１％）として得た。α２０ Ｄ−５６．６０（ｃ ０．５８、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９５４、１６９２、１３９０、１２５２、１１５６、８３５ ｃｍ−１ ．。１核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：４．３４〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４３〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｂｓ、１Ｈ）、２．１２（ｂｓ、１Ｈ）、１．８７（ｂｓ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）ｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、ロータマー混合物）、δ： １７２．７、１７２．４、１５５．０、７９．７、７９．３、７０．３、６９．７、６１．４、５５．１、５４．５、５３．１、４１．４、４０．６、３７．７、３６．７、３２．１、３２．１、２８．６、２８．５、２５．９、２５．９、１８．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ）＋４０３．２６２３０の場合、４０３．２６２７７が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１ｃ１）：１１ｃを一般手順Ｃ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に従って合成した。１１ｃを黄色オイルとして得、これをさらに精製することなく一般手順Ｂに付した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２ Ｒｆ： ０．３３）により精製して、１１ｃ１を黄色油状物として得た（５ｍｇ、２段階で６３％）。α２０ Ｄ ＋５０．４０ （ｃ ０．２５、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９５３、１８５６、１７８３、１２５１、９３２、７０４ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．８９（ｂｓ、２Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．４４〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜３．８７（ｍ、０．５７ Ｈ）、３．６７．３（ｍ、６０．３）、３．４６（ｍ、０．６４ Ｈ）、２．８９〜２．８４（ｄｄ、Ｊ ＝ １５．５、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１．６２〜１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４５ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ。１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ： １９８．９、１９８．２、１７１．３、１５４．９、１４９．３、１４９．１、１３４．６、１２８．８、１２８．５、８０．３、７９．７、６９．９、６９．４、６０．５、５４．９、５４．６、５３．３、４３．３、４０．３、３６．１、３２．１、３２．０、３１．２、２９．５、２９．４、２９．３。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２５ Ｈ４０ ＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ４１８．２９５１９ の場合、４１８．２９７１０ が見つかった。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−イウムクロリド（１１）：１１を一般手順Ａ（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に従って合成した。１１を白色固体として得た（１３ｍｇ、７５％）。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ３３１０、２９２１、１６６９、１６０５、１２７７ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ジアステレオマー混合物）、δ：７．７１〜７．７０（ｄ、Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．００〜６．０Ｈｚ、２Ｈ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０７〜４．０４（ｄｄ、Ｊ ＝ １１．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ主要異性体）、３．９９〜３．９６（ｄｄ、Ｊ ＝ ９．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ副異性体）、３．４１〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．７７〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１８〜１．１４ ．。１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、ジアステレオマー混合物）、δ： １９８．５、１４９．１、１３３．５、１２８．５、１２８．５、６９．１、６９．１、５４．３、５４．０、５２．８、３８．５、３７．７、３５．６、３１．８、３０．８、２９．４、２９．４。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２５ Ｈ４０ ＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ３１８．２４２７６ の場合、３１８．２４２８４ が見つかった。
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４Ｒ，４Ｒ）−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１２ａ３）および１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（エピ−１２ａ３）： メタノール（８４ｍＬ、ｈ２ Ｏ中０．２Ｎ、１６．８ミリモル、１当量）： メタノール（８４ｍＬ、０．２Ｎ／ｈ２ Ｏ、１６．８ミリモル、１当量）を、１２ａ１の溶液（Ｎ．ＣＨａｉｔら、ＮａｔＮｅｕｒｏ。１７ （２０１４） ９７１−９８０を参照）に滴下し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。その後、少量のブロモクレゾールグリーンを添加して、該溶液のｐＨをモニターし、ＮａＢＨ３ ＣＮ（２．１１ｇ、３３．６ミリモル、２当量）を部添加した（２時間かけて４回）。一方、該溶液のｐＨは、ｐＨ指標が青色に変わったときはいつでも、数滴の塩酸（Ｈ２ Ｏ中０．２Ｎ）を添加することによって補正した。ＨＣｌは、インジケータを黄色に戻すのに必要な最小限の量で常に添加されている。反応物を室温で４８時間撹拌し、監視を続け、必要に応じてｐＨを補正した。結局、数ドロップのＮａＨＣＯＯＯＡが飽和した。指標が青色になるまで溶液を加え、混合物を真空中で濃縮して有機溶媒を除去した。食塩水（１３０ｍＬ）を混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１３０ｍＬ）中で抽出した。また、有機層をＮａ２ ＳＯ４で乾燥させ、フィルタリングし、集中させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２ １：２０、Ｒｆ： ０．２４）により精製して、中間体アルコール１２ａ２（３．３８ｇ、７０％）をジアステレオ異性体の２：１混合物として得た。この中間体を乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）に再溶解し、得られた溶液にイミダゾール（２．４１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次に、この混合物を０℃に冷却し、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．６０ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した後、エタノール（１ｍＬ）を添加し、さらに３０分間撹拌した。最終的に、水（４００ｍＬ）中に注ぎ、生成物をＥｔ２ Ｏ（３×３００ｍＬ）中に抽出した。また、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタリングし、集中させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２ Ｏ／ヘキサン １：２ Ｒｆ： ０．１３および０．０６、次いでＥｔ２ Ｏ／ヘキサン １：１）により精製して、１２ａ３（２．９８ｇ、４８％）およびｅｐｉ−１２ａ３（１．１２ｇ、１８％）を無色オイルとして得た。立体化学は、ＮＯＥＳＹ実験（ｅｐｉ−１２ａ３において２−Ｈと４−Ｈとの間で観察される空間カップリングを介して）を実施することによって、および類似の公開された産物と類似して割り当てられた。（ＮＣＨａｉｔ ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ４ （２０１５）ｅ１５６ を参照。その開示は参照によりここに組み込まれる） １２ａ３： α ２５ Ｄ ＋２８．３ （ｃ ２．７、ＣＨＣｌ ３）。赤外線ｍａｘ： ２９３１、１７９２、１７４６、１７１８、１４７２、１４２８、１３６９、１３１３、１２７８、１１８８、１１５１、１１１１、１００７、９６６、９１３、８４８、８２２、７３４、７０２、６１３、５０４ｃｍ −１。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ ＭＨｚ）、δ： ７．６６−７．６２ （ｍ、４ Ｈ）、７．４３−７．３７ （ｍ、６ Ｈ）、４．６２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ９．７、３．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．２４ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２ Ｈ）、４．０３ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．２、４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８０ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．２、３．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．８２−２．７７ （ｍ、１ Ｈ）、２．４６−２．４０ （ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．１２ （ｍ、１ Ｈ）、１．５０ （ｓ、９ Ｈ）、１．３０ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０３ （ｓ、９ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ ＭＨｚ）、δ： １７３．３、１７１．６、１４９．３、１３５．７、１３５．５、１３３．２、１３２．６、１２９．８、１２７．７、８３．４、６２．９、６１．６、５７．６、４４．５、２７．８、２６．８、２５．２、１９．２、１４．１ ｐｐｍ．。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２９ Ｈ３９ ＮＯ６ ＳｉＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５４８．２４３８９ の場合、５４８．２４４９２ｅｐｉ−１２ａ３： α２５ Ｄ ＋７．７ （ｃ ３．６、ＣＨＣｌ ３） が見つかった。赤外線ｍａｘ： ２９３１、１７９１、１７４６、１７１８、１４７３、１４２８、１３６９、１３１８、１１５１、１１０９、１０３２、９７０、９０９、８２２、７８１、７３４、７０２、６１３、５０４ｃｍ −１．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ ＭＨｚ）、δ： ７．６６−７．６１ （ｍ、４ Ｈ）、７．４４−７．３５ （ｍ、６ Ｈ）、４．５０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．９、７．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．２２−４．１３ （ｍ、２ Ｈ）、３．９３ （ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８７ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．３、４．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．７９ （ｄｄｄｄ、Ｊ ＝ ９．５、８．７、６．７、４．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．５２−２．４５ （ｍ、１Ｈ）、２．１６ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ １３．２、８．７、７．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．４９ （ｓ、９ Ｈ）、１．２５ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０４ （ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ ＭＨｚ）、δ： １７２．７、１７１．３、１４９．２、１３５．６、１３５．５、１３３．２、１３２．９、１２９．７、１２７．７、８３．５、６２．３、６１．５、５７．６、４５．４、２７．８、２６．７、２４．３、１９．２、１４．０ｐｐｍ．。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２９Ｈ３９ＮＯ６ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ）＋ ５４８．２４３８９の場合、５４８．２４４９８が見つかった。
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１３ａ）： ＬｉＥｔ３ ＢＨ（４．６８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１２ａ３（２．０５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下−７８℃で滴下し、得られた溶液を同温で３０分間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯＯＯＡで反応を停止させた。ゾル。（２０ ０℃に到達させた後、３０％Ｈ２ Ｏ２を数滴加え、０℃で２０分間撹拌した。最終的に、有機溶剤を真空除去し、残った水層をＣＨ２ Ｃｌ２ （３×１２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のオイルを得た。この中間体ヘミアミナールを無水ＣＨ２ Ｃｌ２（７０ｍＬ）に再溶解し、Ｅｔ３ ＳｉＨ（１．２５ｍＬ、７．８ミリモル、２当量）をアルゴン雰囲気下で溶液に添加した。得られた混合物を−７８℃に冷却し、ＢＦ３ ＯＥｔ２ （４８１Ｌ、３．９０ミリモル、１当量）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯＯＯＡを添加した。ゾル。（２０ ｍＬ）および混合物を室温に到達させる。生成物をＣＨ２ Ｃｌ２ （３ｘ １２０ｍｌ）で抽出し、そしてＮａ２ ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタリングし、集中させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：６、Ｒｆ： ０．２４）により精製して、１３ａを無色オイル（１．５２ｇ、７６％）として得た。α２５ Ｄ ＋２４．７ （ｃ １．５、ＣＨＣｌ３）．。赤外（ニート）、νｍａｘ： ２９３１、２８５８、１７４４、１６９９、１４７３、１４２７、１３８９、１３６５、１２５７、１１８８、１１１０、１０３０、９３９、８７０、８２３、７４１、７０２、６１１、５０５ｃｍ −１。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマー混合物）、δ：７．６５〜７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、４．３４（ｄｄ、７．９、４．１Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．２４〜４．１４（ｍ、２．６Ｈ）、３．７３（ｄｄ、１０．６、７．７Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．６４〜３．５９（ｍ、２．４Ｈ）、３．２９（ｄｄ、１０．６、７．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５、７．４Ｈｚ、０．４Ｈ）、２．６０〜２．５１（ｍ、１Ｈ ｍ、１ Ｈ）、１．４７ （ｓ、３．６ Ｈ）、１．４２ （ｓ、５．４ Ｈ）、１．３０−１．２５ （ｍ、３ Ｈ）、１．０６ （ｓ、３．６ Ｈ）、１．０５ （ｓ、５．４ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ： １７３．２、１７２．９、１５４．４、１５３．７、１３５．５、１３３．４、１３３．３、１２９．７、１２７．７、７９．８、７９．７、６４．８、６０．９、６０．８、５９．０、５８．７、４８．９、４８．８、３９．８、３８．９、３３．０、３２．２、２８．４、２８．３、２６．８。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２９ Ｈ４２ ＮＯ５ Ｓｉ （Ｍ＋Ｈ）＋ ５１２．２８２６８ の場合、５１２．２８０５９が見つかった。
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１２ａ４）： ＮａＯＨ（２９０Ｌ、Ｈ２ Ｏ中１Ｎ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、メタノール（１．２ｍＬ）中の１３ａ（９９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を２４時間激しく撹拌した。その後、有機溶媒を真空下で濃縮し、残渣を食塩水（２０ｍＬ）に懸濁した。その後、０．２ＮのＨＣｌを添加することによってｐＨ＝２に徐々に酸性化しながら、生成物をＣＨ２ Ｃｌ２（６×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２ａ４（９３ｍｇ、９９％）を無色固形物として得た。α２５ Ｄ ＋１９．３（ｃ ０．９、ＭｅＯＨ）。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９２９、１６９９、１３９０、１３６６、１１６２、１１０８、９９８、９０６、８２３、７３９、７００、６０８、５０３ ｃｍ−１ ．。１核磁気共鳴（ＣＤ３ ＯＤ、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．７４〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．４７〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、４．３０〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．３７〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３．６Ｈ）、１．４４（ｓ、５．４Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）ｐｍ。１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ、１２５ＭＨｚ、回転異性体混合物）、δ： １７５．９、１５４．９、１５４．６、１３５．９、１３５．３、１３４．６、１３３．１、１２９．６、１２９．５、１２９．０、１２７．５、１２７．２、８０．０、７９．８、６４．８、６４．６、５９．５、４８．９、４８．６、３９．７、３８．９、３２．８、３２．１、２７．４、２７．２、２６．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２７Ｈ３８ＮＯ５ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ）＋ ５０６．２３３３２の場合、５０６．２３３９４が見つかった。
（ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２ａ）：Ｅｔ３Ｎ（５４Ｌ、０．３８８ｍｍｏｌ、２当量）およびイソブチルクロロホルメート（４０Ｌ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．６当量）を０℃で無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１２ａ４（９４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、０℃に冷却し、新たに調製したＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液を、得られた混合物が明黄色のままになるまで滴下した。その後、０℃で１時間、室温で３０分間撹拌し、さらにＣＨ２Ｎ２を加えると、無色に戻った。最終的に、フラスコを再び０℃に冷却し、混合物が無色になるまで、水中の酢酸の０．５Ｍ溶液をゆっくりと添加した。次に、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３、Ｒｆ： ０．２１）により精製して、ジアゾ中間体を淡黄色油状物として得た。この中間体を乾燥メタノール（２ｍｌ）に再溶解し、安息香酸銀（９ｍｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ、０．２当量）のＥｔ３ Ｎ（５４Ｌ、０．３８８ｍｍｏｌ、２当量）溶液をこの混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。次に、フラスコをアルミホイルで包み、２時間還流した。その後、混合物を室温に達するまで放置し、セライトパッドを通して濾過し、豊富なＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４、Ｒｆ：０．２７）により精製して、１２ａを無色油状物として得た（５４ｍｇ、２段階で５５％）。α２５ Ｄ＋２１．２ （ｃ １．０、ＣＨＣｌ３）．。赤外線ｍａｘ：２９３１、２８５８、１７３７、１６９２、１４２８、１３８８、１３６５、１２５３、１１６１、１１０９、８２３、７４０、７０２、６１１、５０４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．６４〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、４．２１（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、４．１３（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６３〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．５１（ｍ、１．５Ｈ）、３．４３（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．２５〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ ＝ １４．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ ＝ １４．６、９．７ Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６ （ｂｒｓ、１ Ｈ）、１．８０−１．７７ （ｍ、１Ｈ）、１．４６ （ｓ、９ Ｈ）、１．０５ （ｓ、９ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ： １７１．９、１５４．３、１５４．１、１３５．５、１３３．５、１２９．７、１２７．９、１２７．７、７９．６、７９．３、６５．３、５４．０、５１．６、４９．１、３９．３、３９．２、３８．７、３８．４、３３．７、３３．１、２８．５、２６．８、１９．２ｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２９Ｈ４２ＮＯ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１２．２８２６８ の場合、５１２．２８２３５が見つかった。
ｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２ｂ）：イソプロピルマグネシウムクロライド（３１２Ｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．６２４ｍｍｏｌ、６当量）を、１２ａ（５３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、３当量）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に−２０℃で滴下した。得られた混合物を３時間かけて０℃に到達させ、次いで、同じ温度で一晩撹拌した。その後、数滴の水を添加することによって反応を停止させた。次いで、混合物をセライトパッド上で濾過し、豊富なＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、Ｒｆ： ０．３０）により精製して、１２ｂを無色オイル（４７ｍｇ、８４％）として得た。α２５ Ｄ ＋２３．３ （ｃ ０．６、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９３１、２８５７、１６９０、１３８５、１３６４、１２５６、１１６２、１１０９、１０００、９０６、８７０、８２３、７３９、７０２、６１１、５０４ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．６５〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４４〜７．３６（ｍ、６Ｈ）、４．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．６５〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｂｒｓ、１．５Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ ＝ １４．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ： １７２．３、１５４．２、１３５．６、１３５．５、１３３．６、１２９．７、１２７．７、７９．５、７９．１、６５．４、６１．２、５４．０、４９．１、３９．２、３８．４、３６．８、３６．４、３３．８、３２．０、２８．５、２６．８、１９．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ３０Ｈ４５Ｎ２Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４１．３０９２３の場合、５４１．３０６８７が見つかった。
（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（１２ｃ）：１２ｂ（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から出発して一般手順Ｃに従って調製。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１０、Ｒｆ： ０．１７）により精製して、１２ｃを無色オイル（２５ｍｇ、６８％）として得た。α２５ Ｄ ＋５．３ （ｃ ０．３、ＣＨＣｌ３）．。赤外線ｍａｘ： ２９２４、２８５３、１６７１、１６０６、１５１５、１４５８、１３９０、１３６６、１１７５、１１１１、８２３、７３９、７０１、６１１、５０４ｃｍ −１。１核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．９５（ｄ、Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｍ、６Ｈ）、７．２７〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ ＝ １４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．６１（ｂｒ．）ｓ、１ Ｈ）、３．５８−３．５３ （ｍ、１．５ Ｈ）、３．５０−３．４３ （ｍ、１ Ｈ）、３．２９−３．２５ （ｍ、０．５ Ｈ）、２ ．８８−２．７８ （ｍ、１ Ｈ）、２．６５ （ｂｒｓ、２ Ｈ）、２．５４−２．４８ （ｍ、１ Ｈ）、１．８７−１．７５ （ｍ、２ Ｈ）、１．６５−１．５９ （ｍ、２ Ｈ）、１．４７ （ｓ、４．５ Ｈ）、１．４５ （ｓ、４．５ Ｈ）、１．３１−１．２６ （ｍ、１０ Ｈ）、１．０３ （ｓ、９ Ｈ）、０．８８ （ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ： １９８．７、１９８．３、１５４．４、１５４．２、１３４．６、１３３．５、１２９．７、１２８．７、１２８．５、１２８．４、１２７．７、７９．７、７９．３、６５．４、６５．２、５４．４、４９．２、４３．９、４３．２、３９．２、３８．４、３６．０、３３．７、３２．７、３１．８、３１．１、２９．７、２９．４、２９．３、２９．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ４２ Ｈ６０ＮＯ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ ６７０．４２８６１の場合、６７０．４２９８１が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−（２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２ｃ１）：１２ｃ（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）から出発して一般手順Ｂに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、Ｒｆ： ０．２８）により精製して、１２ｃ１を無色オイル（９ｍｇ、９９％）として得た。α２５ Ｄ ＋７．５ （ｃ ０．４、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ３４３９、２９２４、２８５４、１６７３、１６０６、１３９４、１３６６、１２５５、１１７３、１１２３、７７２、５５８ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマー混合物）、δ：７．９４（ｄ、Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ ＝ ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．４２〜４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ ＝ １５．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ、１．５Ｈ）、３．５８〜３．４９（ｍ、１．５Ｈ）、３．４７（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．２６〜３．２３（ｍ、０．５Ｈ）、３．１６〜３．１３（ｍ、０．５５−２．４６ （ｍ、１ Ｈ）、１．８９−１．８０ （ｍ、２ Ｈ）、１．６４−１．５９ （ｍ、２ Ｈ）、１．４６−１．４０ （ｍ、９ Ｈ）、１．３１−１．２５ （ｍ、１０ Ｈ）、０．８８ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ： １９８．５、１９８．０、１５４．２、１４８．８、１４９．０、１３４．５、１２８．５、１２８．４、１２７．７、７９．７、７９．５、６５．２、５４．４、４９．２、４９．０、４３．９、４３．２、３９．２、３８．４、３６．０、３３．７、３２．７、３１．８、３１．１、２９．７、２９．４、２９．３、２９．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２６Ｈ４２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋４３２．３１０８４の場合、４３２．３０９０３が見つかった。
２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１−（４−オクチルフェニル）エタン−１−オン塩酸塩（１２）：１２ｃ１（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）から出発して一般手順Ａに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２１：４、Ｒｆ：０．１５）により精製して、生成物１２を白色固体として得た（６ｍｇ、８８％）。注意：生成物はメタノールまたはＨ２Ｏに溶解した場合、Ｃ−２上で自然にエピマー化し、ジアステレオ異性体の１：１混合物を与えた。生物学的試験のために、生成物の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、濾過し（孔径＝０．４５μｍ）、凍結乾燥した。赤外線ｍａｘ： ３３７６、２９２２、２８５２、１６７５、１６０５、１５７０、１４６５、１３７８、１２８２、１１８４、１０３９、９０６、８１５、７２２、５４９ｃｍ −１。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ、５００ＭＨｚ、ジアステレオ異性体の１：１混合物）、δ：７．９８（ｄ、Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ、４Ｈ）、４．１８〜４．４Ｈ）、４．１８〜４．１Ｈ）、４．０９〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７６〜３．６５（ｍ、４Ｈ、部分重水素化）、３．６３〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４７〜３．３９（ｍ、４Ｈ、部分重水素化）、３．２０〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．６７〜２．５８（ｍ、２Ｈ ９９ （ｄｔ、Ｊ ＝ １３．５、８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．７０−１．６２ （ｍ、５ Ｈ）、１．３６−１．３０ （ｍ、２０ Ｈ）、０．９１ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、６ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ ＯＤ、１２５ＭＨｚ、ジアステロイド異性体の１：１ 混合物）、δ： １９７．１、１４９．７、１３３．６、１２８．６、１２８．０、６２．４、６１．９、５６．２、５５．３、３９．６、３９．０、３５．５、３２．９、３２．６、３１．６、３０．９、２９．１、２９．０、２８．９、２２．３、１３．。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２１Ｈ３４ＮＯ２（Ｍ）＋３３２．２５８４１の場合、３３２．２５８９８が見つかった。
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（（（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロップ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ａ１）： ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７６０Ｌ、ＣＨ２ Ｃｌ２中１Ｍ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）を、−７８℃の乾燥ＣＨ２ Ｃｌ２ （３．５ｍＬ）中の１３ａ（１９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた混合物を同じ温度で２時間撹拌した後、メタノール（１００Ｌ）で反応をクエンチした。次いで、溶液を室温に到達させ、水（３．５ｍＬ）中の酒石酸ナトリウムカリウムの２Ｍ溶液を添加した。得られた混合物を、層を分離する前に、室温で３０分間激しく撹拌した。水層をＣＨ２ Ｃｌ２（３×７ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯＯＯＡで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物を得た。この中間体アルデヒドを乾燥ＣＨ２ Ｃｌ２ （３．５ｍｌ）に再溶解し、酢酸メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（１９１ｍｇ、０．５７ミリモル、１．５当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間、室温で１時間撹拌した後、再度０℃に冷却し、飽和ＮＨ４ Ｃｌでクエンチした。ゾル。（３．５ ｍＬ）．層を分離し、水層をＣＨ２ Ｃｌ２（３×７ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（７ｍＬ）およびブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４、Ｒｆ： ０．３０）により精製して、１３ａ１を無色油状物として得た（１４３ｍｇ、７２％）。α２５ Ｄ ＋３６．４ （ｃ １．１、ＣＨＣｌ３）．。赤外線（ニート）、νｍａｘ： ２９３１、２８５８、１７２５、１６９３、１４２８、１３８７、１３６４、１２６５、１１６２、１１０７、９７８、８６１、８２３、７４０、７０１、６１１、５０３ ｃｍ−１。１核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．６５〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、５．８３（ｔ、Ｊ ＝ １４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、４．３７（ｂｒ．）ｓ、０．６ Ｈ、３．７３ （ｓ、１．２ Ｈ）、３．６１ （ｄ、Ｊ ＝ ６．３Ｈｚ、２ Ｈ）、３．６０−３．５７ （ｍ、０．６ Ｈ）、３．５０−３．４６ （ｍ、０．４ Ｈ）、３．２７ （ｔ、Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ、０．６ Ｈ）、３．２１−３ ．１８ （ｍ、０．４ Ｈ）、２．５０−２．４１ （ｍ、１ Ｈ）、１．９７−１．８６ （ｍ、１ Ｈ）、１．８０ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．４、２．５ Ｈｚ、０．６ Ｈ）、１．７８ （ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．５ Ｈｚ、０．４ Ｈ）、１．４６ （ｓ、５．４ Ｈ）、１．４１（ｓ、３．６Ｈ）、１．０５ （ｓ、９ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ： １６６．８、１５４．２、１５４．１、１４８．７、１４８．４、１３５．５、１３３．３、１２９、１２７．９、１２７．７、１２０．０、７９．７、６５．０、６４．９、５７．７、５７．７、４、５１．６、４９．０、４８．９、３９．３、３８．４、３４．１、３３．４、２８．４、２８．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ３０Ｈ４２ＮＯ５Ｓｉ （Ｍ＋Ｈ）＋５２４．２８２７０の場合、５２４．２８１３６が見つかった。
ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｂ）：１３ａ１（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２９ｍｇ）を加えた。真空下でフラスコから空気を除去し、水素（バルーン）で置換した。反応物を室温で一晩激しく撹拌した。その後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。集めた溶液を真空中で濃縮し、１３ｂを無色オイルとして得た（１２２ｍｇ、９９％）。α２０ Ｄ ＋２０．９ （ｃ ０．９、ＣＨＣｌ３）．。赤外線ｍａｘ：２９３１、２８５７、１７３７、１６９０、１４２７、１３８８、１３６４、１２５４、１１６９、１１０９、８２３、７３９、７０１、６１０、５０４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．７０−７．６３ （ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｂｒｓ、０．５ Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．６７ （ｓ、３Ｈ）、３．５８ （ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．４３ （ｍ、０．５ Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、０．５ Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、０．５ Ｈ）、３．２２ Ｈ）、１．７５−１．６６ （ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ） ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ：１７３．９、１７３．７、１５４．７、１５４．５、１３５．５、１３３．５、１２９．７、１２７．７、７９．４、７９．１、６５．６、６５．４、５６．５、５１．５、４８．９、３９．５、３８．７、３３．４、３２．８、３１．１、３０．２、３０．０、２８．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ３０Ｈ４４ＮＯ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋５２６．２９８３の場合、５２６．２９９３が見つかった。
ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｂ１）：１３ｂ（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、１２ｂについて報告したように調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、Ｒｆ： ０．２８）により精製して、１３ｂ１を無色オイル（１１１ｍｇ、８７％）として得た。α２５ Ｄ ＋２０．２ （ｃ １．１、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９３０、２８５７、１６８８、１３８６、１３６４、１２５４、１１７５、１１０９、９９７、８２３、７４０、７０２、６１１、５０４ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマー混合物）、δ：７．６５〜７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４４〜７．３６（ｍ、６Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．８３（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ、３．５９（ｄ、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１〜３．４５（ｍ、０．５Ｈ）、３．４３〜３．３７（ｍ、０．５Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ、０．５Ｈ）、３．１７（ｂｒｓ、３．５Ｈ）、２．５７〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．７１ （ｂｒｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．０４ （ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ：１７４．４、１７４．２、１５４．７、１３５．５、１３３．５、１２９．６、１２７．７、７９．２、７８．９、６５．７、６５．５、６１．１、５６．８、４８．８、３９．５、３８．７、３３．６、３３．０、３２．２、３０．０、２９．８、２９．７、２９．２．２８．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ３１Ｈ４７Ｎ２Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋５５５．３２４９の場合、５５５．３２６８が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（４−オクチルフェニル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｃ１）：１３ｂ１（３４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順ＣおよびＢを順に適用することによって調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、Ｒｆ： ０．２０）により精製して、１３ｃ１を無色油状物として得た（１２ｍｇ、２段階で４４％）。α２５ Ｄ ＋６．３ （ｃ ０．６、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４３７、２９２３、２８５４、１６７８、１６０５、１３９１、１３６４、１２５３、１１７４、１１２２、７７０、５６７ ｃｍ−１ ．。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマー混合物）、δ：７．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．９５（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、３．６４〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４７〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ、０．５Ｈ）、３．１８〜３．１２（ｍ、０．５Ｈ）、３．０９〜３．０２（ｍ、０．５Ｈ）、２．９６（ｂｒｓ、１．５Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ ｓ、１Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．２５ （ｍ、１０Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ：１９９．８、１９９．２、１５４．８、１４８．８、１４８．６、１３４．６、１２８．６、１２８．６、１２８．２、７９．５、７９．２、６４．８、５６．８、４９．０、４８．４、３９．６、３８．８、３６．０、３５．７、３５．３、３３．８、３３．２、３１．８、３１．１、２９．７、２９．６、２９．５、２９．４、２９．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２７Ｈ４４ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋４４６．３２６５０の場合、４４６．３２６６７が見つかった。
３−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（１３）及び（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−オクチルフェニル）−１，２，３，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロリジン−４−イウムクロリド（１３ｅ）：１３ｃ１（６ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）から出発して一般手順Ａに従って調製。粗生成物を粉砕し、Ｅｔ２ Ｏで洗浄し、１３を白色固体として得た（４ｍｇ、８０％）。注：ＣＤ３ＯＤにおいて、生成物はゆっくりであるが完全に二環式塩１３ｅに変換された。他方、Ｄ２ Ｏでは、２つの種は平衡をもたらし、開放化合物１３に有利な２：１の一定比率を有する混合物を与えた。生物学的試験のために、生成物の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、濾過し（孔径＝０．４５μｍ）、凍結乾燥した。１３： １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ、５００ＭＨｚ）、δ：７．９４（ｄ、Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１１．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｔ、Ｊ ＝ １３．９Ｈｚ、６．９Ｈｚ、２Ｈ、部分重水素化）、３．１２（ｄｄ、Ｊ ＝ １１．８Ｈｚ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６６〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．０１ １．６８−１．６１ （ｍ、２ Ｈ）、１．３３−１．２９ （ｍ、１０ Ｈ）、０．８９ （ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３ｅ： ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ３４１０、２９２３、２８５３、１６４５、１６０５、１４５６、１４１７、１３７３、１２９６、１１９０、１０４５、８１１、５６６ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ、５００ＭＨｚ）、δ：７．９３（ｄ、Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜４．０６（ｍ、２Ｈ、部分重水素化）、３．７１（ｄｄ、Ｊ ＝ ６．０、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８〜３．６１（ｍ、１Ｈ、部分重水素化）、３．０２〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄｔ、Ｊ ＝ １２．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８ ２．１３−２．０２ （ｍ、１ Ｈ）、１．９８−１．９０ （ｍ、１ Ｈ）、１．７２−１．６５ （ｍ、２ Ｈ）、１．３５−１．２９ （ｍ、１０ Ｈ）、０．８９ （ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ ＯＤ、１２５ ＭＨｚ）、δ： １７８．８、１５２．６、１３１．２、１２９．５、１２３．６、７５．７、６３．２、５１．４、４３．４、４１．１、３５．６、３１．６、３１．１、３０．７、２９．１、２９．０、２８．９、２６．６、２２．３、１３．０ｐｐｍ．。
（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−オクチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル）メタノール塩酸塩（１４）： ＮａＢＨ４（０．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃でＭｅＯＨ（３００Ｌ）中の１３ｅ（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。その後、反応物をＨＣｌ １Ｎ（２０Ｌ）でクエンチし、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２ １：４、Ｒｆ： ０．５８）により精製して、生成物１４を白色固体（３ｍｇ、９９％、乾燥１０：１）として得た。立体化学は、ＮＯＥＳＹ実験（主要なジアステレオ異性体中の２−Ｈと５−Ｈとの間で観察される空間カップリングを通して）を行うことによって割り当てた。生物学的試験のために、生成物を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、濾過し（孔径＝０．４５μｍ）、凍結乾燥した。α２５ Ｄ −５８．７（ｃ ０．１５、ＭｅＯＨ）。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ３４１７、２９２３、２８５３、１５１８、１４５６、１０８９、１０３７、８３３、５３５ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ ＯＤ、５００ ＭＨｚ）、δ： ７．４９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．３２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、２ Ｈ）、４．５２−４．４６ （ｍ、１ Ｈ）、４．４２ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．９、６．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６９ （ｄｄ、Ｊ ＝ １１．１、５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６２ （ｄｄ、Ｊ ＝ １１．１、５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．４５ （ｄｄ、Ｊ ＝ １１．８、６．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．０９ （ｄｄ、Ｊ ＝ １１．８、１０．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．９２−２．８３ （ｍ、１ Ｈ）、２．６７−２．６４ （ｍ、２ Ｈ）、２．５４−２．５１ （ｍ、１ Ｈ）、２．４１−２．３５ （ｍ、２ Ｈ）、２．０９−２．０５ （ｍ、２ Ｈ）、２．００−１．９２ （ｍ、１ Ｈ）、１．６５−１．５９ （ｍ、２ Ｈ）、１．３２−１．２８ （ｍ、１０ Ｈ）、０．８９ （ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ、１２５ ＭＨｚ）、δ：１４５．１、１３０．２、１２９．２、１２７．９、７２．７、６８．６、６０．７、５４．１、３９．５、３５．２、３２．８、３２．７、３１．６、３１．２、３１．１、２９．１、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ｐｐｍ．。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２２Ｈ３６ＮＯ（Ｍ）＋ ３３０．２７９７の場合、３３０．２７９３が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロップ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ａ１）：１５ａを１３ａ１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）からの手順に従って合成した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２ Ｒｆ： ０．３８）により精製して、１５ａ１を無色油状物として得た（１５０ｍｇ、２段階で６９％）。α２０ Ｄ −３．０３ （ｃ ３．１５、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９７７、２９２６、２８５５、１７０１、１３９６、１２６０、９８７、７５３ｃｍ−１。１核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：６．８５〜６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．９０〜５．７５（ｄ、Ｊ ＝ １５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．３３（ｔ、Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４７〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）ｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ： ２００．３、２００．０、１６６．９、１５４．７、１４９．３、１４８．９、１２８．５、１２７．６、１２７．０、１２０．０、７９．９、７０．０、６９．７、６９．５、５６．９、５５．３、５４．８、５１．６、４１．５、４０．６、３６．９、２８．４、２８．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋６１８．３５３０１の場合、６１８．３５３８１が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ａ）：１５ａを１３ｂ（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）からの手順に従って合成した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２ Ｒｆ： ０．３３）により精製して、１５ａを無色オイル（３５２ｍｇ、９９％）として得た。α２０ Ｄ −２９．０９ （ｃ ０．４４、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９２９； １７３９； １６９３； １３９０； １１５４； ８３３； ７７３ ｃｍ−１ ．。１核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：４．３３〜４．３２（ｑ、１Ｈ）、４．１０〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４８〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｂｓ、２Ｈ）、２．０７〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）ｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体混合物）、δ：１７４．１、１５５．３、７９．６、７９．４、７０．５、７０．０、５５．６、５５．０、５４．７、５１．７、４０．８、４０．１、３１．０、３０．７、３０．５、３０．２、２８．６、２５．９、１８．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋３８８．２５１４０の場合、３８８．２５２００が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ａ１）：１５ａ１を１２ｂからの手順に従って合成した（３３４．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：４ Ｒｆ： ０．２５）により精製して、１５ａ１を無色オイル（３２８ｍｇ、９２％）として得た。α２０ Ｄ −２５．７１ （ｃ ０．３５、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９２８、２８５４、１７３８、１３９０、１１５６、１１１０、５３４、７７４ ｃｍ−１ ．。１核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：４．３６〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．３９〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）、ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体混合物）、δ：１７４．５、１５５．４、７９．４、７０．３、６１．３、５５．９、５４．７、４０．６、３２．４、３０．３、２８．９、２８．６、２５．９、１８．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋４０３．２６２３０の場合、４０３．２６１９３が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−（４−オクチルフェニル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ｂ１）：１５ｂを一般手順Ｃ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に従って合成した。１５ｂを黄色油状物として得、これをさらに精製することなく一般手順Ｂに付した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６ Ｒｆ： ０．３３）により精製して、１５ｂ１を黄色油状物として得た（６１ｍｇ、２段階で５９％）。α２０ Ｄ −１９．００ （ｃ ０．４０、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９２２、１６７２、１４１１ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマー混合物）、δ：７．９０〜７．８８（ｄ、Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．２７（ｄ、９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．５８（ｄ、Ｊ ＝ １１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７〜３．４３（ｄｄ、Ｊ ＝ １２．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．６６（ｔ、Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１〜２．１１（ｍ、２Ｈ ６３ （ｍ、２ Ｈ）、１．４６ （ｓ、９ Ｈ）、１．３３−１．２８ （ｍ、１０ Ｈ）、０．９２ （ｔ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体混合物）、δ： １９９．４、１５５．２、１４８．８、１３４．５、１２９．５、１２８．６、１２８．２、７９．６、７０．０、５５．６、５４．７、４０．３、３６．０、３１．９、３１．１、２９．７、２９．６、２９．４、２９．３、２９．２、２８．５、２２．７、１４．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋４５４．２９２８０の場合、４５４．２９４２８が見つかった。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−（４−オクチルフェニル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イウムクロリド（１５）：１５を一般手順Ａ（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に従って合成した。１５を白色固体として得た（２６ｍｇ、７２％）。１３に関しては、１５がメタノールのようなプロトン性溶媒中で自然に１５ｃに環化する傾向があることが明らかになった。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９７７、２９２６、２８５５、１７０１、１３９６、１２６０、９８７、７５３ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、開放形態）、δ：７．９６〜７．７（ｄ、Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．３３（ｄ、Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．４３（ｄｄ、１２．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．７１〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．２６〜２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．８７〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．２９ Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、環化形態）、δ：８．００〜７．９８（ｄ、Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９３〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３３〜４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．３２（ｄｄ、Ｊ ＝ １３．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２〜２．０９ 、２ Ｈ）、１．３６−１．３１ （ｍ、１０ Ｈ）、０．９３−０．９０ （ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋６１８．３５３０１の場合、６１８．３５３８１が見つかった。
（２Ｓ）２−（（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ａ１）： ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、１１．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２．０当量）をシリンジで滴下し、撹拌しながら、Ａｒ下で乾燥ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（５．８８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、２．０６当量）の−７８℃溶液に冷却した。撹拌を３０分間続けた後、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリナール１７ａ（２．２０３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をシリンジで約５分間かけて添加した。撹拌をさらに１５分間続け、飽和溶液を加えて混合物をクエンチした。Ｃｌ （２０ｍｌ）をＮＨ４し、Ｏ（１０ｍｌ）をＨ２する。次いで、ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、混合物をＥｔ２ Ｏ（３０ｍＬ）中に抽出し、食塩水（１５ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯＯＯＡ）。溶媒を留去し、１３％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてＳｉＯＯＯＡ（２．５×４０ｃｍ）でクロマトグラフィーすると、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−ブロモフェニル）（水酸基）メチル）ピロリジン−１−カルボキシル化１７ａ１がジアステレオマー（２．３ｇ、５９％）の混合物として得られた。
（Ｓ）２−（４−ブロモベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｂ）：デス−マーチンペリオジナン（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＣＨ２ Ｃｌ２（２４ｍＬ）中の（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−ブロモフェニル）（水酸基）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート１７ａ１（ジアステレオマー混合物、２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌冷却（０℃）溶液に約２分間かけて固形物として添加した。フラスコにガラス栓で蓋をし、撹拌を一晩続けた。次に、飽和溶液を加えて混合物をクエンチした。ＮａＨＣＯＯＯＡ（１０ｍＬ）およびＨ２ Ｏ（５ｍＬ）および攪拌を３０分間続けた。次に、その混合物をセライト（２ｘ ３ｃｍ）を通してフィルタリングし、フィルタケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で一度抽出し、結合したオーガニックを乾燥（ＭｇＳＯＯＯＣ）させ、揮発させ、１３％ ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘａｎｅｓを用いてＳｉＯＯＡ（２．５×３０ｃｍ）上でクロマトグラフィーし、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ２−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ １７ｂ（１．６０１１ｇ、７０％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯＯＯＣ（Ｍ＋Ｎａ）＋３７６．０５１８８の場合、３７６．０５２０２が見つかった。
ｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｃ）およびｔ−ブチル（Ｓ）−２−（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｅｐｉ−１７ｃ）： ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、３．０当量）：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｉ−Ｐｒ２ ＮＨ（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の−７８℃の溶液に注射器を介して添加し、撹拌および冷却した。冷却浴を１０分間除去し、次いで交換し、撹拌をさらに１０分間続けた後、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、３．４当量）をシリンジを介して滴下した。次に撹拌を４５分間続けた後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ブロモベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシル化１７ｂ（１．６０１１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ ＋ １ｍＬリンス）溶液を、シリンジを介してゆっくりとした滴下速度で添加した（約１５分）。次いで、撹拌を２０分間続け、次いで、飽和溶液を添加することによって混合物をクエンチした。ＮＨ４ Ｃｌ （５ｍＬ）およびＨ２ ０（５ｍＬ）。Ｅｔ２ Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２ Ｏ（２０ｍＬ）で１回、食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシル化１７ｃおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシル化エピ−１７ｃを混合物（１．５４ｇ、７６％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋４６４．１０４３１の場合、４６４．１０４３２が見つかった。
（Ｓ）−２−（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｃ１）および（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（エピ−１７ｃ１）： ＬｉＢＨ４液（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）０．６当量のエステル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート１７ｃおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレートエピ−１７ｃの撹拌および冷却溶液をシリンジで添加した（前工程からの混合物）ｇ、Ａｒ下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量。氷浴を定位置に残したが、再充填せず、撹拌を７時間続けた。次に、Ｈ２ Ｏ（３ｍＬ）を注意深く加えることによって混合物をクエンチし、次いで、ＮａＨＣＯＯＯＡ（飽和、５ｍＬ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、二相混合物を１時間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で１回抽出し、合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（約１００ｍＬ、ＴＬＣ制御）を用いてＳｉＯＯＯＡ（２×４ｃｍ）の栓を通して残渣をろ過し、アルコール（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシル化１７ｃ１および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシル化エピ−１７ｃ１を混合物として得た（１．３８ｇ、７２％）。
（Ｓ）−２−（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−（トシロキシ）プロピル基ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−（トシロキシ）プロピル基ピロリジン−１−カルボキシレート（エピ−１７ｄ）：Ｅｔ３Ｎ（０．９３ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてＴｓＣｌ（１．１６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル基）ピロリジン−１−カルボキシレート１７ｃ１（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル基）ピロリジン−１−カルボキシレートエピ−１７ｃ１（混合物）の撹拌溶液に１．１当量を加えた。前工程より、ＣＨ２ Ｃｌ２（１０ｍｌ）中２．２２ｇ、５．５５ミリモル、１．０当量）。フラスコにガラス栓をし、８時間撹拌した。ＣＨ２ Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２ Ｏ（２５ｍｌ）で一度洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯＯＡ）した。溶媒を減圧除去し、１０％ ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンを用いたＳｉＯＯＯＡ（２．５×３５ｃｍ）クロマトグラフィーにより、トシレート（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル‐１‐（４‐ブロモフェニル）‐１‐ヒドロキシ‐３‐（トシロキシ）プロピル）ピロリジン‐１‐カルボキシル化１７ｄおよび（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（（（Ｓ）‐１‐（４‐ブロモフェニル）‐１‐ヒドロキシ‐３‐（トシロキシ）プロピル）ピロリジン‐１‐カルボキシル化エピ‐１７ｄを得た（２．２３ｇ，７２％）。
（１Ｒ）１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−メチルベンゼンスルホネート（エピ−１７ｅ）：トシレート（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ブロモフェニル）−１−（トシロキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートエピ−１７ｄ（２．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）１．０当量をＰｈＭｅ（１８ｍＬ）中、Ａｒ下で１０時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をＳｉＯＯＯＡ（２．５×３５ｃｍ）上で、１０−２０％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いてクロマトグラフィーに付して、より速い溶出率（（１Ｒ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム−４−メチルベンゼンスルホネート）１７ｅおよびより遅い溶出率（（（１Ｓ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム−４−メチルベンゼンスルホネート）エピ−１７ｅを得た。混合した画分を廃棄した。溶媒を除いた後、より速く溶出するジアステレオマーをＣＨ２Ｃｌ２−ｔ−ＢｕＯＭｅ（注１）から結晶化させて、（（１Ｒ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム−４−メチルベンゼンスルホネート１７ｅ（０．７ｇ、３８％）を得た。より遅い溶出率も蒸発乾固し、固形残渣をＣＨ ２ Ｃｌ ２（３ｍＬ）に懸濁し、シリンジフィルタ（２５ｍｍ、ＰＴＦＥ ０．４５μｍ）で濾過して、シリカ洗浄液をＣＨ ２ Ｃｌ ２ （各３ｍＬ）で３回除去した（注記２）。次いで、溶媒を真空中で除去し、固形残渣をＣＨ２ Ｃｌ２ −ｔ−ＢｕＯＭｅ（注３）から結晶化させて、（１Ｓ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム−４−メチルベンゼンスルホン酸エピ−１７ｅ（０．３ｇ、１７％）を得た。１７ｅ： ｍｐ １４３ °Ｃ．。α２５ Ｄ ＋２１（ｃ ０．６５、ＭｅＯＨ）。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ３３７１、３６７３、１６５７、１３９４、５６１ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： １．７４−１．８３ （ｍ、１ Ｈ）、２．０５−２．１３ （ｍ、１ Ｈ）、２．２４−２．３３ （ｍ、２ Ｈ）、２．３９ （ｓ、３ Ｈ）、２．４５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ５．４、１３．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．８１ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ ７．２、１３．０、１３．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．０３−３．０９ （ｍ、１ Ｈ）、３．３２ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ ５．９、１２．８、１２．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．５５ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ ６．０、６．０、１１．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８０−３．８７（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、３．９４−３．９９ （ｍ、１ Ｈ）、４．３８（ａｐｐ ｄｄ、Ｊ ＝ ４．５、８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．３６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．４５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、２ Ｈ）、１１．２６（ｂｒ ｓ、１ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： ２１．８、２２．８、２７．５、４２．６、５３．７、５５．７、７９．４、１２２．３、１２６．１、１２７．７、１２９．４、１３２．０、１４０．３、１４１．０、１４２．０ ｐｐｍ．。ＬＲＭＳはｍ／ｚ ２８２．０ｅｐｉ−１７ｅ： ｍｐ ＝ １７７．５−１７８．５℃であった。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： １２３４、１１８５、１００９、８１５、６９６、５６８、４７８ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： １．１８−１．２６ （ｍ、１ Ｈ）、１．７７−１．８４ （ｍ、１ Ｈ）、１．９３−２．０１ （ｍ、２ Ｈ）、２．３９ （ｓ、３ Ｈ）、２．５３−２．６６（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ、２ Ｈ）、２．９７ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ １１．４、９．６、６．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １１．６、６．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９８ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ １１．３、６．１、６．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３１ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ １１．９、１１．９、７．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６１ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．０、８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．８０（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７ ．１８ （ｄ、Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．３３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．４９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７３ （ｄ、Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、２ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ： ４．３、２１．８、２６．０、２９．８、３３．５、５４．２、５７．２、８１．８、１２３．１、１２６．３、１２８．６、１２９．３、１３２．２、１３９．４、１４０．９、１４１．８ ｐｐｍ．。ＬＲＭＳはｍ／ｚ ２８２．０を見出した。注１：ジアステレオマー（１Ｒ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム−４−メチルベンゼンスルホネートを約１０ｍｌのＣＨ２ Ｃｌ２に溶解し、ヒートガンで沸騰させた。次に、ｔ−ＢｕＯＭｅ（約５ｍＬ）を添加し、溶液を一晩結晶化させ、フラスコを完全に開放したままにした。翌日、フラスコにガラス栓で蓋をし、約−１５℃（冷蔵庫の冷凍セクション）でさらに１０時間冷却した。濾過により、（（１Ｒ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホネート）の凝集白色針状物を得た。注２：シリンジフィルタをシリンジに取り付け、プランジャーを取り外した。次いで、懸濁液をパスツールピペットを介してこのシリンジに移し、プランジャーを再挿入することによってフィルタに強制的に通した。注３：ジアステレオマー（１Ｓ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム−４−メチルベンゼンスルホネートを、４５℃に設定したオイルバス中で攪拌しながら、約１０ｍｌのＣＨ２ Ｃｌ２に溶解した。ｔＢｕ−ＯＭｅを添加し（約３ｍＬ）、撹拌を停止した。オイルバスを止めたが、適所に放置し、混合物を一晩結晶化させ、フラスコを完全に開放したままにした。翌日、フラスコにガラス栓で蓋をし、約−１５℃（冷蔵庫の冷凍セクション）でさらに１０時間冷却した。濾過により、小さな針を得た。
（１Ｒ）１−（４−オクチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−オール塩酸塩（１７）：カテコールボラン（１３５μＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、オクチンを滴下した（１９．９μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．５当量）。添加中にガス形成が観察された。無色溶液を２時間還流し、次いで室温に冷却した。別のフラスコにおいて、１７ｅをＤＭＥ（１．１ｍｌ）およびＮａＨＣＯＯＯＡ水溶液（１Ｍ）の二相混合物に溶解し、次いでオクチン／カテコールボラン溶液をフラスコに注射した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．１ｍｇ、０．００２７ミリモル、０．０３当量）を添加し、全白色懸濁液を一晩還流した。Ｅｔ２ Ｏと食塩水を追加。水層をＥｔ２ Ｏで２回抽出し、有機層を集め、Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥し、セライトで濾過し、濃縮した。粗油状物をＳｉＯＯＯＡ（９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）でクロマトグラフィーにかけて橙色油状物（１８ｍｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。先に得られたオイル（１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１．２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃを部添加した（０．４ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ、０．１当量）。フラスコをＨ２ で３回パージし、黒色懸濁液を１時間３０分間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（９．５μＬ、４Ｍ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、溶液を２時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を逆Ｃ１８カラム（Ｈ２ Ｏ中０〜２０％ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーにかけて、１７を無色の油状物（９ｍｇ、６７％）として得た。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ３３５７、２９２３、１５９３、１３４９ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマー混合物）、δ：７．１４〜７．０８（ｍ、４Ｈ）、４．７８（ｂｓ、１Ｈ）、４．６０〜４．５７（ｔ、Ｊ＝０．４７）、４．５４〜４．５０（ｔ、Ｊ ＝ １４．８、０．５３ Ｈ）、３．９１〜３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．５４〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．２５（ｍ、０．５３ Ｈ）、２．１３〜２．０９（ｍ、０．４７ Ｈ）、１．８４〜１．８１（ｍ、１Ｈ １．２５ （ｍ、１３ Ｈ）、０．８９〜０．８６（ｔ、Ｊ＝、３Ｈ）ｐｐｍ。１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ： ２０７．１、２０７．１、１５４．６、１５３．８、１４２．２、１４１．９、１３０．６、１３０．３、１２９．６、１２９．７、１２９．６、１２９．６、１２８９．０、８３．１、８３．１、８３．０、８２．９、８０．９、８０．５、７５．７、７５．６、７４．８、７４．８、６３．４、６２．５、５３．８、５３．７、５３．５、５３．５、５３．４７．６、４６．３、３２．０。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２３ Ｈ３７ ＮＯ３ Ｎａ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３１６．２６３５ の場合、３１６．２６４４ が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（４−オクチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（（±）１８ｂ）：（±）１８ｂを一般手順Ｃ（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に従って合成した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２、Ｒｆ： ０．２８）により精製して、（±）１８ｂを淡黄色油状物（１２３ｍｇ、６１％）として得た。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ３３９２、２９２３、１６７０、１４１２、１１３４ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３， ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ ７．３７ （ｔ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．４９ （ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．５０ （ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．０９ （ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５４ （ｍ、２Ｈ）、１．４７ （ｄ、Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ、９Ｈ）、１．３８−１．１１ （ｍ、１０Ｈ）、０．８８ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３Ｈ）．。１３ Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３， ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ １５４．９、１５４．８、１４２．８、１４０．１、１２８．７、１２５．２、１２５．２、８０．７、７９．９、７９．６、５９．７、５８．８、４５．２、４４．７、３９．６、３８．９、３５．７、３２．０、３１．６、２９．９、２９．６、２９．５、２９．４、２８．７、２２．８、１４．３．。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２３ Ｈ３７ ＮＯ３ Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ３９８．２６６６ の場合、３９８．２６８１ が見つかった。
３−ヒドロキシ−３−（４−オクチルフェニル）ピロリジン−１−塩化イウム（（±）１８）：１８を、一般手順ＸＸ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）に従って合成した。得られた残渣をＣＨ２ Ｃｌ２ ／Ｅｔ２ Ｏ（９：１）で粉砕して、１８を淡黄色油状物（９．６ｍｇ、４５％、Ｒｆ： ０．１８ ＣＨ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１、１％ Ｅｔ３ Ｎ）として得た。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ３３８５、２９２２、１６１７、１３７９、１１７９、１０８６ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ７．４４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１ （ｄ、Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ３０．３、１１．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．５５ （ｍ、２Ｈ）、２．４３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ２３．４、１０．３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３ （ｄ、Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１ （ｄ、Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０−１．２２ （ｍ、１０Ｈ）、０．８９ （ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、３Ｈ）．。１３ Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ １４２．７、１３７．９、１２８．３、１２５．１、７９．６、５６．６、４８．１、４８．０、４７．８、４７．６、４７．４、４７．３、４７．１、４４．４、３８．１、３５．０、３１．６、３１．３、２９．２、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０．。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ１８ Ｈ２９ ＮＯ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２７６．２３２２の場合、２７６．２３２６が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１９ｂ）：乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１９ａ（３２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ， Ｏｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ−ＨＣｌ（２０５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を含有する−２０℃に冷却した溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．０当量）を滴下した。淡褐色溶液を−１０℃で２０分間撹拌し、それによって追加のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（２０５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加し、続いてｉＰｒＭｇＣｌ（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．０当量）を滴下した。反応物を−１０℃でさらに２０分間撹拌し、それによって、ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ４ Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、純粋な無色の油状物（３２１ｍｇ、８９％）として１９ｂを得、これをさらに精製することなく次工程に移した（Ｒｆ： ０．３４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：５）α２０ Ｄ−１３．９２（ｃ１．２５、ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、文献に報告されているものと一致した。６
タートブチル（Ｓ）−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１９ｃ）：１９ｃを一般手順Ｃ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に従って合成した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２ Ｒｆ： ０．３２）により精製して、１９ｃを黄色油状物（９８ｍｇ、６５％）として得た。α２０ Ｄ−７８．０５（ｃ ０．２１、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２５、２５８４、１６８７、１３９１、１１６０ ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１９．０、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７−５．１６ （ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６４ （ｄｔ、Ｊ＝１１．２、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．５５ （ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、４Ｈ）、１．３６−１．２０（ｍ、１６Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体混合物）、δ： １９８．７、１９８．２、１５４．６、１５４．０、１４９．１、１４９．１、１３３．０、１３２．９、１２８．８、１２８．８、１２８．８、１２８．４、７９．８、７９．７、６１．４、６１．１、４６．９、４６．８、３６．１、３２．１、３２．０、３１．２、２９．５、２９．４、２９．３、２８．６。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２４ Ｈ３７ ＮＯ３ （Ｍ＋Ｎａ） ＋ ４１０．２６６６０の場合、４１０．２６７１０が見つかった。
（Ｓ）一般手順Ａ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に従って、塩化−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−イウム（１９）：１９を合成した。得られた残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、１９を白色粉末（１４ｍｇ、６４％）として得た。α２０ Ｄ −３８．７１（ｃ ０．１６、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２３、２８５３、１６８６、１３９７、１２５０、９９７ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄｔ、Ｊ＝１５．３、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２４−１．９０ （ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．２３（ｍ、１０Ｈ）、０．９０ （ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体混合物）、δ：１９４．９、１５２．９、１３２．１、１３０．８、１３０．７、６４．８、４７．８、３７．３、３３．３、３２．６、３１．４、３０．９、３０．７、３０．６、２５．５、２４．０、１４．７ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ１９Ｈ３０ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋ ２８８．２３２１９の場合、２８８．２３１９２が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｂ）：２０ａを１９ｂ（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）からの手順に従って合成した。α２０ Ｄ−１４．００（ｃ０．５０、ＣＨＣｌ３）である２０ｂの粗無色油状物（５４ｍｇ、９５％）をさらに精製せずに次工程に導入した（Ｒｆ： ０．２５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１ｂ）：２１ｂをその鏡像異性体２０ｂ（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の手順に従って合成した。２１ｂを無色の油状物（２９８ｍｇ、９１％）として得、これをさらに精製することなく次工程に移した（Ｒｆ： ０．２５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）α２０ Ｄ ＋１３．００（ｃ１．００、ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、その鏡像異性体について報告されたものと一致した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｃ）：２０ｂ１を一般手順Ｃ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に従って合成した。２０ｂ１を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく一般手順Ｂに付した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６ Ｒｆ： ０．３５）により精製して、２０ｃを黄色油状物として得た（１３５ｍｇ、２段階で６５％）。α２０ Ｄ −６．６６ （ｃ ０．２７、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９２４、１６８６、１６０５、１３９９、１１５８ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、回転異性体混合物）、δ：７．９５〜７．７（ｍ、２Ｈ）、７．７〜３１．７（ｍ、２Ｈ）、５．５１〜５．４８（ｔ、Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ、０．４５ Ｈ）、５．４２〜５．３９（ｔ、Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ、０．５５ Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、３．８０〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．７１〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４１〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７４〜１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．４９ ８９（ｔ、Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ： １９９．０、１９８．５、１５４．９、１５４．４、１４９．７、１４９．６、１３３．４、１３３．３、１２９．２、１２９．１、１２９．１、１２８．７、８０．７、８０．４、７１．０、７０．３、６０．０、５９．７、５５．６、４０．１、３９．３、３６．４、３２．２、３１．５、３１．４、２９．８、２９．６、２９．６、２８．８。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２５ Ｈ４０ ＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ４２６．２６１５０の場合、４２６．２６２４５が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１ｃ）：２１ｂ１を一般手順Ｃ（２９８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に従って合成した。２１ｂ１を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく一般手順Ｂに付した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６ Ｒｆ： ０．３５）により精製して、２１ｃを黄色油状物として得た（２０５ｍｇ、２段階で６２％）。α２０ Ｄ ＋３８．１８ （ｃ １．６５、ＣＨＣｌ３）．。スペクトルデータは、その鏡像異性体について報告されたものと一致した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−塩化イウム（２０）：２０を一般手順Ａ（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に従って合成した。２０を白色固体として得た（１８ｍｇ、８６％）。α２０ Ｄ −３０．６９ （ｃ ０．８０、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９２３、２４７０、２０７０、１５９６、１４６３、１１１９、９７３ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ ＭＨｚ）、δ： ７．９９−７．９８ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４３−７．４２ （ｄ、Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、２ Ｈ）、５．５１−５．４７ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．３、８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６１−４．６０ （ｍ、１ Ｈ）、３．３９ （ｓ、２ Ｈ）、２．７３−２．７１ （ｍ、２ Ｈ）、２．６６−２．６２ （ｄｄ、Ｊ ＝ １２．９、８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．０７−２．０２ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ １３．８、１０．４、４．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．６８−１．６５ （ｍ、２ Ｈ）、１．３４−１．２８ （ｍ、１０ Ｈ）、０．９１−０ ．８８ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ ＭＨｚ）、δ： １９４．６、１６２．８、１５２．６、１３１．８、１３０．４、１３０．４、７１．３、６３．３、５５．０、４０．５、３７．０、３３．０、３２．２、３０．５、３０．４、３０．３、２３．７、１４．４ ｐｐｍ．。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２５ Ｈ４０ ＮＯ３ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ３０４．２２７７０の場合、３０４．２２８６０が見つかった。
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−塩化イウム（２１）：２１を一般手順Ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に従って合成した。２１を白色固体として得た（１６ｍｇ、６４％）。α２０ Ｄ ＋２５．６３ （ｃ ０．３４、ＣＨＣｌ３）．。スペクトルデータはその鏡像異性体について報告されたものと一致した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オクチルベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６ａ）：２０ｃ（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２４ｍｇ）を加えた。真空下でフラスコから空気を除去し、水素（バルーン）で置換した。反応物を室温で２４時間激しく撹拌した。その後、混合物をセライトパッドで濾過し、豊富なエタノールで洗浄し、収集した溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、Ｒｆ： ０．３５）により精製して、１６ａを無色オイル（６ｍｇ、３２％）として得た。α２５ Ｄ −３２．７ （ｃ ０．３０、ＣＨＣｌ３）．。赤外線ｍａｘ： ３４０８、２９２３、２８５３、１６９４、１６６８、１５１３、１４５５、１３９３、１３６５、１２５３、１１５３、１１１６、９８１、８５８、７７０、５５３ｃｍ −１。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．１１〜７．０４（ｍ、４Ｈ）、４．２２〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ、０．６Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６８（ｂｒｓ、０．４Ｈ）、２．６３（ｂｒｓ、０．６Ｈ）、２．５７〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．６０〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ 、３Ｈ）ｐｐｍ。１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ ３、１２５ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ： １５４．９、１４１．０、１３５．３、１２９．３、１２８．４、７９．７、６９．７、６９．４、５７．３、５４．５、４０．３、３９．４、３５．６、３１．９、３１．６、２９．５、２９．３、２９．２、２８．６、２２．６、１４．１ ｐｐｍ。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２４ Ｈ３９ ＮＯ３ Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４１２．２８２２２の場合、４１２．２８１１０が見つかった。
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−オクチルベンジル）ピロリジン−３−オール（１６）：１６ａ（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ａに従って調製した。粗生成物をＥｔ２ Ｏ中で粉砕して、生成物１６を白色固体（５ｍｇ、１００％）として得た。生物学的試験のために、生成物の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、濾過し（孔径＝０．４５μｍ）、凍結乾燥した。α２５ Ｄ ＋４．０（ｃ０．２５、ＭｅＯＨ）。赤外線ｍａｘ： ３３１８、２９２０、２８５１、１５１５、１４３７、１３９４、１３１４、１２６６、１１５９、１０８０、１０６３、１０３１、９６１、７７２、７２０、６１５、５３１、４５０ｃｍ −１。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ ＯＤ、５００ ＭＨｚ）、δ： ７．２５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．２１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、２ Ｈ）、４．５６ （ｔ、Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．１２−４．０５ （ｍ、１ Ｈ）、３．５０ （ｄｄ、Ｊ ＝ １２．４、４．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．１９ （ｄ、Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．０５ （ｄ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．６３−２．６０ （ｍ、２ Ｈ）、２．１３ （ｄｄ、Ｊ ＝ １３．７、５．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．９０ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ １３．７、１１．６、４．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．６５−１．５９ （ｍ、２ Ｈ）、１．３４−１．３１ （ｍ、１０ Ｈ）、０．９２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ ＯＤ、１２５ ＭＨｚ）、δ： １４１．９、１３３．６、１２８．７、１２８．４、６９．０、６０．３、５３．０、３９．５、３７．１、３５．１、３１．６、３１．３、２９．２、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ｐｐｍ．。
ｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２ｂ）：イソプロピルマグネシウムクロリド（５８５Ｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、１．１７ｍｍｏｌ、６当量）を、１３ａ（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（８７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、４．５当量）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に−２０℃で滴下した。得られた混合物を同じ温度に保ち、１時間撹拌した。その後、飽和ＮＨ４ Ｃｌを添加することにより−２０℃で反応を停止させた。ゾル。（５ 生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２、Ｒｆ： ０．０９）により精製して、２２ｂを無色オイル（１０２ｍｇ、９９％）として得た。α２５ Ｄ ＋１３．６ （ｃ １．７、ＣＨＣｌ３）．。赤外線（ニート）、νｍａｘ： ２９３１、２８５８、１６９６、１４７２、１４２７、１３８８、１３６５、１３１９、１２５６、１１６４、１１０９、９９９、９４０、９０９、８７９、８２３、７４１、７０２、６１３、５０４、４８９ ｃｍ−１。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマー混合物）、δ：７．６５〜７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、４．７５（ｄ、６．５、０．５Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ ＝ ６．２、０．５Ｈ）、３．８０〜３．７８（ｍ、０．５Ｈ）、３．７７（ｓ、１．５Ｈ）、３．７０（ｓ、１．５Ｈ）、３．６９〜３．６５（ｍ、０．５Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ ＝ ６．１、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５、７．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、３。２０ （ｓ、３ Ｈ）、２．６９−２．５５ （ｍ、１ Ｈ）、２．１１ （ｄｔ、Ｊ ＝ １２．９、８．８ Ｈｚ、０．５ Ｈ）、２．０３ （ｄｔ、Ｊ ＝ １２．９、９．５ Ｈｚ、０．５ Ｈ）、１．９５−．１．９０（ｍ， １ Ｈ）， １．４６（ｓ， ４．５ Ｈ）， １．４２（ｓ， ４．５ Ｈ）， １．０５（ｓ， ４．５ Ｈ）， １．０４（ｓ， ４．５ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ： １７３．１、１５４．５、１５３．８、１３５．５、１３３．４、１３３．３、１２９．６、１２７．７、７９．５、７９．４、６５．０、６１．３、６１．２、５６．７、５６．４、４９．３、４９．１、３９．５、３８．６、３２．７、３２．０、２８．５、２８．４、２６．８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２９Ｈ４３Ｎ２Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ ５２７．２９３５８の場合、５２７．２９３６０が見つかった。
ｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２ｃ）：２２ｂ（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順ＣおよびＢを順に適用することによって調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、Ｒｆ： ０．１６）により精製して、２２ｃを無色油状物として得た（３２ｍｇ、２段階で４８％）。α２５ Ｄ ＋１６．６ （ｃ ０．６５、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ３４３４、２９２４、２８５４、１６８７、１６０５、１３９４、１３６５、１２２３、１１６１、１１２９、９９８、８８２、７６９ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマー混合物）、δ：７．８９（ｄ、Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ、０．８Ｈ）、７．８５（ｄ、８．１Ｈｚ、１．２Ｈ）、７．２７（ｄ、８．１Ｈｚ、１．２Ｈ）、７．２４（ｄ、８．１Ｈｚ、０．８Ｈ）、５．３７（ｄｄ、９．４、２．４Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．２４（ｄｄ、９．３、３．６Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．８２〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ ＝ １０．７、６．９Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．２７（ｄｄ、 Ｈｚ、０．４ Ｈ）、２．６７−２．６２ （ｍ、２ Ｈ）、２．５７−２．４６ （ｍ、１ Ｈ）、２．２０ （ｄｔ、Ｊ ＝ １２．９、９．０ Ｈｚ、０．６ Ｈ）、２．１２ （ｄｔ、Ｊ ＝ １２．２、９．６ Ｈｚ、０．４ Ｈ）、２．０３−１．９９ （ｍ、１ Ｈ）、１．９３ （ｂｒｓ、０．４ Ｈ）、１．７６ （ｂｒｓ、０．６ Ｈ）、１．６６−１．５８ （ｍ、２ Ｈ）、１．４５ （ｓ、３．６ Ｈ）、１．３０−１．２７ （ｍ、１０ Ｈ）、１．２６ （ｓ、５．４ Ｈ）、０．８７ （ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ： １９８．３、１９７．８、１５４．５、１５３．９、１４９．１、１３２．６、１３２．４、１２８．４、１２８．７、１２８．６、１２８．３、７９．９、７９．８、６４．１、６４．０、６１．０、６０．９、４９．３、４８．９、３９．７、３８．８、３６．０、３３．１、３２．２、３１．１、３１．１、３１．０、２９．４。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２５ Ｈ３９ ＮＯ４ Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４４０．２７７１３の場合、４４０．２７７７１が見つかった。
（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）（４−オクチルフェニル）メタノン塩酸塩（２２）：２２ｃ（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ａに従って調製した。粗生成物をＥｔ２ Ｏ中で粉砕して、生成物２２を白色固体（５ｍｇ、１００％）として得た。生物学的試験のために、生成物の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、濾過し（孔径＝０．４５μｍ）、凍結乾燥した。α２５ Ｄ ＋４６．４ （ｃ ０．２５、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ニート）、νｍａｘ：３３７０、２９２２、２８５２、１６８３、１６０５、１５７０、１４６４、１４１６、１４００、１３７３、１３５０、１３１０、１２６３、１１８２、１１６４、１０９２、１０６０、１０１３、９８９、９６７、９０１、７２２、５２８ ｃｍ−１。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ ＯＤ、５００ ＭＨｚ）、δ： ８．０１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．４５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、２ Ｈ）、５．４３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．７０ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．９、４．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６５ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．９、５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６２ （ｄｄ、Ｊ ＝ １１．２、６．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．３４−３．３０ （ｍ、１ Ｈ）、２．７７−２．７３ （ｍ、２ Ｈ）、２．６０−２．５２ （ｍ、２ Ｈ）、２．１９−２．１３ （ｍ、１ Ｈ）、１．７１−１．６５ （ｍ、２ Ｈ）、１．３７−１．３１ （ｍ、１０ Ｈ）、０．９１ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ ＯＤ、１２５ ＭＨｚ）、δ： １９３．１、１５１．１、１３０．２、１２９．０、６３．２、６１．７、４８．０、３９．５、３５．６、３２．３、３１．６、３０．８、２９．１、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ ｐｐｍ．。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２０ Ｈ３２ ＮＯ２ （Ｍ） ＋ ３１８．２４２７６の場合、３１８．２４２６５が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３ｂ）：２３ａ１を一般手順Ｃ（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に従って合成した。２３ａ１を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく一般手順Ｂに付した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６、Ｒｆ： ０．４０）により精製して、２３ｂを黄色油状物として得た（３０３ｍｇ、２段階で５９％）。α２０ Ｄ −６６．５８ （ｃ １．５５、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ３４３３、２９２３、１６７６、１３９４、１１５９ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．１４〜７．０９（ｍ、４Ｈ）、４．６１〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｂｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、０．７５ Ｈ）、３．７４〜３．６７（ｍ、１．２５ Ｈ）、３．６３〜３．６１（ｍ、０．６３ Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ、１．３７ Ｈ）、２．５８〜２．５５（ｔ、Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５９〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、３。０．８９−０．８６ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ： ２０７．９、２０７．２、１５４．８、１５４．２、１４２．０、１４１．７、１３０．６、１３０．３、１２９．６、１２９．５、１２８．８、１２８．７、８０．７、８０．３、７０．４、６９．５、６３．４、６２．７、５５．２、５５．２、４７．１、４６．１、３５．６、３１．９、３１．５、２９．３、２９．３。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ） ＋ ３１８．２４２７６の場合、３１８．２４２７０が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４ｂ）：２４ａを一般手順Ｃ（４８４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に従って合成した。黄色油状物として２４ａ１を得、これをさらに精製することなく一般手順ＸＸに付した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６、Ｒｆ： ０．４０）により精製して、２４ｂを黄色油状物として得た（３４０ｍｇ、２段階で６８％）。α２０ Ｄ ＋６５．３０ （ｃ ０．１９、ＣＨＣｌ３）．。スペクトルデータはその鏡像異性体について報告されたものと一致した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）ピロリジン−１−イムクロリド（２３）：２３を一般手順Ａ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に従って合成した。２３を白色粉末として得た（１８ｍｇ、８６％）。α２０ Ｄ ＋９１．９ （ｃ ０．０９、ＣＨＣｌ３）．。赤外（ニート）、νｍａｘ： ３３６４、３１９１、２９５３、２７０３、１７１６、１３３２、１０７１、７６３、６８２ｃｍ −１。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ ＭＨｚ）、δ： ７．１９−７．１６ （ｓ、４ Ｈ）、４．７９−４．７５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５６ （ｍ、１ Ｈ）、３．９２ （ｓ、２ Ｈ）、３．３２−３．２６ （ｍ、２Ｈ）、２．６１ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．８、７．８ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．４９−２．４５ （ｄｄ、Ｊ ＝ １３．４、７．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．０６−２．００ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ １３．５、１１．１、４．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．６１−１．５９ （ｍ、２ Ｈ）、１．３２−１．２８ （ｍ、１０ Ｈ）、０．９３−０．８８ （ｔ、Ｊ ＝ ６．９８ Ｈｚ、３ Ｈ）ｐｐｍ ．１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ ＭＨｚ）、δ： ２０２．３、２０１．９、１４５．０、１４２．０、１２９．６、１２９．４、１２８．５、１２８．４、１２８．２、６９．６、６８．７、６４．６、６４．２、５３．４、６３．１、３５．１、３１．６、３１．３、２９．２、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ ｐｐｍ．。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ） ＋ ３１８．２４２７６の場合、３１８．２４７５０が見つかった。
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）ピロリジン−１−イムクロリド（２４）：２４を一般手順Ａ（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に従って合成した。２４を白色粉末として得た（１５ｍｇ、９８％）。α２０ Ｄ −８０．０４（ｃ ０．０４、ＣＨＣｌ３）．。スペクトルデータはその鏡像異性体について報告されたものと一致した。
ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３ｂ１）： ＮａＢＨ４（２．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、乾燥メタノール（０．８ｍＬ）中のＸＸ（２０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に一度に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４ Ｃｌ水溶液を加え、得られた水層をＥｔＯＡｃ（１×２ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６、Ｒｆ： ０．３８）により精製して、２３ｂ１を無色オイル（１５ｍｇ、７５％）として得た。α２０ Ｄ −１１．７６ （ｃ １．０２、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ３４０９、２９２３、１６６４、１４０３、１１６０、９９０、７７１ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマー混合物）、δ：７．１７〜７．７．８Ｈｚ、δ：１５（ｄ、Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１〜７．０９Ｈｚ（ｄ、Ｊ ＝ ７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｂｓ、１Ｈ）、４．１１〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｂｓ、１Ｈ）、３．６５（ｂｓ、１Ｈ）、３．３９〜３．３６（ｄｄ、Ｊ ＝ １２．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．０９〜２．０６（ｍ、１Ｈ ｍ、２ Ｈ）、１．４６ （ｓ、９ Ｈ）、１．３１−１．２５ （ｍ、１０ Ｈ）、０．８９−０．８６ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３ Ｈ）、ｐｐｍ．。１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体混合物）、δ： １５８．１、１５７．９、１４１．１、１３５．６、１２９．５、１２８．６、８０．９、８０．３、７３．０、７０．０、５５．６、３５．７、３２．０、３１．７、２９．６、２９．５、２９．４、２８．６、２８．５、２２．８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋４４２．２９２７８の場合、４４２．２９４１５が見つかった。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）‐４‐ヒドロキシ‐２‐（１‐ヒドロキシ‐２‐（４‐オクチルフェニル）エチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（２４ｂ１）：２４ｂ１をその鏡像異性体（１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の手順に従って合成した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６、Ｒｆ： ０．３８）により精製して、２４ｂ１を無色オイル（１０ｍｇ、７１％）として得た。スペクトルデータは、その鏡像異性体について報告されたものと一致した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン−１−イムクロリド（２３）：２３を一般手順Ａ（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）に従って合成した。２３を白色粉末として得た（５ｍｇ、９８％）。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３３６３、２９５５、１３１５、９６８、５５７ ｃｍ−１ ．。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ジアステレオマー混合物）、δ：７．２０〜７．１９（ｄ、Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｄ、Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．５７（ｔ、Ｊ＝２Ｈ）、２．０８〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１。１．３３−１．２９（ｍ、１０Ｈ）、０．９１−０．８９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、ジアステレオマー混合物）、δ： １４２．７、１３５．８、１３０．７、１２９．８、７２．８、７１．２、６３．９、５４．４、４２．２、３８．１、３６．７、３３．２、３３．０、３０．８、３０．６、３０．５、２３．９、１４．６ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ） ＋ ３２０．２５８３５の場合、３２０．２５８４１が見つかった。
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン−１−イムクロリド（２４）：２４を一般手順Ａ（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に従って合成した。２４を白色粉末として得た（８ｍｇ、９５％）。スペクトルデータは、その鏡像異性体について報告されたものと一致した。
ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｃ１）：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホラミダイト（９３％、４４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびテトラゾール（ＡＣＮ中０．４５ Ｍ、０．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、乾燥ＴＨＦ(１ｍＬ）中の２０ｃ（３０．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を１．５時間撹拌し、室温まで暖めた。反応物を−３０℃に冷却し、それによってｔＢｕＯＯＨ（５．０Ｍ、０．３０ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下して加えた。得られた混合物を−３０℃で１５分間、室温でさらに１５分間撹拌した。その後、０℃に冷却し、ＮａＨＳＯＯＯＡ水溶液（１０% w/w、２ｍｌ）を滴下した。水層をＥｔＯＡｃ(３×２ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を食塩水（２ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５：５ ＋ ０．５％ピリジン、Ｒｆ： ０．３２）により精製して、２０ｃ１を無色オイル（２６ｍｇ、６２％）として得た。α20 D −１１．７６ （ｃ １．０２、ＣＨＣｌ3）．。IR (neat)、νmax ： ２９７７、２９２６、２８５５、１７０１、１３９６、１２６０、９８７、７５３ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ： ７．９１−７．９０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ、０．８５ Ｈ）、７．８７−７．８６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ、１．１５ Ｈ）、７．２８−７．２６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ、１．１５ Ｈ）、７．２５−７．２４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ、０．８５ Ｈ）、５．４７−５．４３ （ｔ、Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ、０．４ Ｈ）、５．３７−５．３３ （ｔ、Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ、Ｈ）、３．７５−３．６９ （ｍ、１ Ｈ）、２．６７−２．６２ （ｍ、２ Ｈ）、２．６２−２．５４ （ｍ、１ Ｈ）、２．０９−２．０１ （ｍ、１ Ｈ）、１．６２ （ｍ、２ Ｈ）、１．５０−１．４８ （ｍ、１８ Ｈ）、１．４４ （ｓ、４ Ｈ）、１．３０−１．２２ （ｍ、１５ Ｈ）、０．８７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ： １９８．５、１９８．０、１５４．３、１５３．７、１４９．５、１４９．４、１３３．１、１３３．０、１２８．９、１２８．８、１２８．９、１２８．８、１２８．８、１２８．５、８３．１、８３．０、８３．０、８０．４、８０．２、７５．８、７５．８、７５．７５、７５．８、７５．２、７５．２、７５９．２、５９．５、２．５９、５９．２、５９．。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋６１８．３５３０１の場合、６１８．３５３８１が見つかった。
ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ，４Ｓ）‐４‐（（ジ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシホスホリル）オキシ）‐２‐（４‐オクチルベンゾイル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（２１ｃ１）：２１ｃ１をその鏡像異性体（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の手順に従って合成した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５：５ ＋ ０．５％ピリジン、Ｒｆ： ０．３２）により精製して、２１ｃ１を無色オイル（７１ｍｇ、６３％）として得た。α２０ Ｄ ＋１１．０４（ｃ ０．５３、ＣＨＣｌ３）．。スペクトルデータはその鏡像異性体について報告されたものと一致した。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−オクチルベンゾイル）−４−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−イウムクロリド（２９）：２９を一般手順Ａ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に従って合成した。２９を白色固体として得た（１２ｍｇ、６６％）。α２０ Ｄ −２９．３９ （ｃ ０．３７、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９２３、１６８５、１１６５、１０３２、９２２、５１３ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：８．０１〜７．７．４Ｈｚ、２Ｈ＝７．４、７．４２〜７．８Ｈｚ、ｄ（Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｂｓ、１Ｈ）、４．９８（ｂｓ、１Ｈ）、３．７０（ｂｓ、１Ｈ）、３．４４（ｂｓ、１Ｈ）、２．９９（ｂｓ、１Ｈ）、２．７３〜２．７０（ｔ、Ｊ ＝ ７．６、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．２５（ｍ、１０ Ｈ）、０．。１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体混合物）、δ： １９３．０、１５１．２、１３０．３、１２９．１、１２９．０、７４．２、６１．９、５２．７、３８．０、３５．６、３１．６、３０．８、２９．１、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ｐｐｍ。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ） ＋３８４．１９３４４の場合、３８４．１９２５７が見つかった。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−オクチルベンゾイル）−４−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−イウムクロリド（３０）：３０を一般手順Ａ（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に従って合成した。３０を白色固体として得た（１４ｍｇ、７８％）。α２０ Ｄ ＋２７．２７（ｃ ０．５５、ＣＨＣｌ３）．。スペクトルデータはその鏡像異性体について報告されたものと一致した。
ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３ｂ１）：２３ｂ１を、２０ｃ１（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）からの手順に従って合成した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：４、Ｒｆ： ０．３７）により精製して、２３ｂ１を無色オイル（６５ｍｇ、６７％）、α２０ Ｄ −４５．２３（ｃ ０．６５、ＣＨＣｌ３）として得た。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９２５、１６９６、１３９３、１２６２、１１６０、９８９ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ、ロータマーの混合物）、δ：７．１４〜７．０８（ｍ、４Ｈ）、４．７８（ｂｓ、１Ｈ）、４．６０〜４．５７（ｔ、８．９、７．４Ｈｚ、０．４７ Ｈ）、４．５４〜４．５０（ｔ、９．１、７．７Ｈｚ、０．５３ Ｈ）、３．９１〜３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．５４〜３．４７（ｄｄｄｄ、Ｊ ＝ １６．６、１３．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．２５（ｍ、０．５３ Ｈ）、２．１３〜２．０９（ｍ、０（ｍ、２ Ｈ）、１．５８−１．４０ （ｍ、２５ Ｈ）、１．２９−１．２５ （ｍ、１３ Ｈ）、０．８９−０．８６ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３ Ｈ）ｐｐｍ．１３ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ、回転異性体の混合物）、δ： ２０７．１、２０７．１、１５４．６、１５３．８、１４２．２、１４１．９、１３０．６、１３０．３、１２９．６、１２９．７、１２９．６、１２９．６、１２８９．０、８３．１、８３．１、８３．０、８２．９、８０．９、８０．５、７５．７、７５．６、７４．８、７４．８、６３．４、６２．５、５３．８、５３．７、５３．５、５３．５、５３．４７．６、４６．３、３２．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋６１０．３８６７２の場合、６１０．３８４７０が見つかった。
ｔｅｒｔ‐ブチル（２Ｒ，４Ｓ）‐４‐（（ジ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシホスホリル）オキシ）‐２‐（２‐（４‐オクチルフェニル）アセチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（２４ｂ１）：２４ｂ１を２０ｃ１（６８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）からの手順に従って合成した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：４、Ｒｆ： ０．３７）により精製して、２４ｂ１を無色の油状物（６６ｍｇ、６８％）として得た（α２０ Ｄ ＋５３．１８（ｃ０．８５、ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、その鏡像異性体について報告されたものと一致した。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）−４−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−イムクロリド（３１）：３１を一般手順Ａ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に従って合成した。３１を紫色ペーストとして得た（１２ｍｇ、５７％）。α２０ Ｄ ＋４．７２ （ｃ １．３５、ＣＨＣｌ３）．。ＩＲ （ｎｅａｔ）、νｍａｘ ： ２９２２、１７２４、１５１４、１１７３、１００９ ｃｍ−１ ．。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、５００ ＭＨｚ）、δ： ７．１７ （ｍ、４ Ｈ）、５．００ （ｂｓ、１ Ｈ）、４．８２−４．７７ （ｍ、１ Ｈ）、３．９８−３．９２ （ｓ、２ Ｈ）、３．６０−３．５７ （ｄ、Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．４２−３．３９ （ｄ、Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．８３−２．７８ （ｍ、１ Ｈ）、２．６２−２．５８ （ｍ、２ Ｈ）、２．１８−２．１３ （ｍ、１ Ｈ）、１．６０ （ｍ、２ Ｈ）、１．３３−１．２９（ｍ、１０ Ｈ）、０．９２−０．８８ （ｔ、Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ、３ Ｈ） ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、１２５ ＭＨｚ）、δ： ２０１．７、１４２．０、１４１．６、１２９．５、１２９．５、１２９．４、１２９．４、１２８．５、１２８．４、１２８．２、７５．０、７４．４、７４．４、６４．５、６４．１、６３．８、６３．３、５２．４、５２．３、４５．１、３５．１、３１．６、３１．３、２９．２、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ｐｐｍ．。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋３９８．２０９０９の場合、３９８．２０７５０が見つかった。
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）−４−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−イムクロリド（３２）：３２を一般手順Ａ（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に従って合成した。３２を紫色ペーストとして得た（１５ｍｇ、６０％）。α２０ Ｄ −５．０３（ｃ １．２０、ＣＨＣｌ３）．。スペクトルデータはその鏡像異性体について報告されたものと一致した。
・等価物のドクトリン
上記の説明は本発明の多くの特定の実施形態を含むが、これらは本発明の範囲に対する限定として解釈されるべきではなく、むしろ、本発明の一実施形態の例として解釈されるべきである。したがって、本発明の範囲は、例示された実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲およびその均等物によって決定されるべきである。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月１４日に出願された「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｙｔｏｔｏｘ
ｉｃ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， Ｄｒｕｇｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」と題する米国仮出願第６２／６８５，１９７号の優先権を主張し、当該仮出願の全体が参照により本明細書に援用される。
・連邦政府による資金提供を受けた研究または開発に関する記載
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金番号Ｒ０１ ＧＭ０８９９１９の下で政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、一般に、合成細胞毒性分子、これらの分子から形成される薬剤、これらの分子の合成法、およびそのような治療法を使用する障害または腫瘍の処置のための方法に関する。
スフィンゴ脂質は、スフィンゴシンの誘導体である分子のクラスである。これらの分子は、通常、細胞の膜に見出され、多くの異なるシグナル伝達カスケードを引き起こし得る。酵母では、フィトスフィンゴシンが環境ストレスに応答して産生され、アミノ酸およびウラシルに対するトランスポーターの表面レベルを低下させることによって増殖停止を引き起こす。フィトスフィンゴシンの化学構造を図１に示す。フィトスフィンゴシンはまた、哺乳動物細胞において栄養素トランスポーターのダウンレギュレーションを引き起こす。
ジアステレオマーの３−および４−Ｃ−アリール２−ヒドロキシメチルピロリジンに基づくさまざまな化合物が、フィトスフィンゴシンの作用を表現型コピー（ｐｈｅｎｏｃｏｐｙ）し、栄養素輸送システムおよびリソソーム融合反応を破壊し、栄養素へのアクセスを制限することによって癌細胞を選択的に死滅させることが見出されている。これらの分子の例であるＳＨ−ＢＣ−８９３を図１に示す。ＳＨ−ＢＣ−８９３および関連する合成スフィンゴ脂質のこれらの抗癌効果は、化合物のリン酸化およびスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の関与とは無関係に発生する。
多くの実施形態では、本発明は、小分子、合成法、これらの小分子から形成される薬剤、およびそのような治療法を使用して障害を処置するための方法に関する。
一実施形態では、以下の式の化合物：
Figure 2022500352
 である。Ｒ１は、Ｈ、アルキル鎖、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ならびに（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３およびそのエステルから選択される官能基であって、ここでＲ’は、アルキル、アルケンまたはアルキンである。Ｒ２は、脂肪族鎖（Ｃ６−Ｃ１４）である。Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、シアン化物（ＣＮ）またはそれらの組合せを含む、モノ、ジ、トリまたはテトラ芳香族置換基である。Ｒ４は、Ｈ、メチル（Ｍｅ）を含むアルキル、Ｂｏｃ、またはＡｃから選択される官能基である。Ｘ−は、適切な酸のアニオンである。ｎは、１、２または３から独立して選択される整数である。ｍは、０、１または２から独立して選択される整数である。前記化合物はまた、以下から選択されるアザ環の置換基の任意の官能基を含む：カルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびアルコール（ＣＨＯＨ）から選択される、アザ環に関するアルファ、ベータまたはガンマ位の極性基；アザ環に関するアルファ、ベータまたはガンマ位からアザ環のＮに戻るように延びる環状炭素鎖；およびそれらの組み合わせ。
別の実施形態では、前記化合物は、以下から選択される：
Figure 2022500352
さらに別の実施形態では、前記化合物は、
Figure 2022500352
 である。
さらなる実施形態では、前記化合物は、以下から選択される：
Figure 2022500352
さらに別の実施形態では、前記化合物は、以下から選択される：
Figure 2022500352
なおさらなる実施形態では、前記化合物は、ヒト腫瘍細胞に対して細胞毒性効果を有することができ、前記細胞毒性効果は、生存可能なヒト腫瘍細胞の割合の減少によって定義される。
なおさらなる実施形態では、前記細胞毒性効果は、２０μＭ未満の局所５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で達成され、前記局所ＩＣ５０は、生存可能なヒト腫瘍細胞の割合を５０％減少させる前記化合物の濃度によって定義される。
なおさらなる実施形態では、前記ヒト腫瘍細胞は少なくとも１つの腫瘍に由来する。前記少なくとも１つの腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、卵管癌、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍、咽頭癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、扁平上皮性頸部癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、子宮癌、膣癌および血管腫瘍から選択される。
なおさらなる実施形態では、前記ヒト腫瘍細胞は、急速な成長、侵攻性、ワールブルク表現型、悪性、Ｒａｓ陽性、ＰＴＥＮ陰性、ＰＩ３−キナーゼ突然変異を有する、良性、転移性、および結節性のうちの１つによって特徴付けられる。
なおさらなる実施形態では、前記化合物は、ヒト細胞に生体エネルギーストレスを及ぼすことができる。前記生体エネルギーストレスは、前記ヒト細胞に利用可能な少なくとも１つの栄養素の減少によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの栄養素は、以下の群：グルコース、アミノ酸、ヌクレオチドおよび脂質の１つ以上から選択される。
なおさらなる実施形態では、前記ヒト細胞は、腫瘍細胞および非腫瘍細胞からなる。前記生体エネルギーストレスは、非腫瘍細胞と比較して、前記腫瘍細胞においてより高い割合の細胞死をもたらす。
なおさらなる実施形態では、前記化合物はヒト腫瘍細胞からなる腫瘍の成長を阻害することができる。成長は少なくとも１つの成長評価によって定義される。前記少なくとも１つの成長評価は、腫瘍直径の増加、腫瘍生物発光の増加、腫瘍体積の増加、腫瘍質量の増加、および腫瘍細胞の増殖速度の増加から選択される。
一実施形態では、ヒト障害の処置のための薬剤は、以下の式：
Figure 2022500352
 を有する１つ以上の小分子化合物の治療有効量を含有する医薬製剤を含む。Ｒ１は、Ｈ、アルキル鎖、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ならびに（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３およびそのエステルから選択される官能基であって、ここでＲ’は、アルキル、アルケンまたはアルキンである。Ｒ２は、脂肪族鎖（Ｃ６−Ｃ１４）である。Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、シアン化物（ＣＮ）またはそれらの組合せを含む、モノ、ジ、トリまたはテトラ芳香族置換基である。Ｒ４は、Ｈ、メチル（Ｍｅ）を含むアルキル、Ｂｏｃ、またはＡｃから選択される官能基である。Ｘ−は、適切な酸のアニオンである。ｎは、１、２または３から独立して選択される整数である。ｍは、０、１または２から独立して選択される整数である。前記化合物はまた、以下から選択されるアザ環の置換基の任意の官能基を含む：カルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびアルコール（ＣＨＯＨ）から選択される、アザ環に関するアルファ、ベータまたはガンマ位の極性基；アザ環に関するアルファ、ベータまたはガンマ位からアザ環のＮに戻るように延びる環状炭素鎖；およびそれらの組み合わせ。
別の実施形態では、前記化合物は、以下から選択される：
Figure 2022500352
さらに別の実施形態では、前記化合物は、
Figure 2022500352
 である。
さらなる実施形態では、前記化合物は、以下から選択される：
Figure 2022500352
さらに別の実施形態では、前記化合物は、以下から選択される：
Figure 2022500352
なおさらなる実施形態では、前記化合物は、ヒト腫瘍細胞に対して細胞毒性効果を有することができ、前記細胞毒性効果は、生存可能なヒト腫瘍細胞の割合の減少によって定義される。
なおさらなる実施形態では、前記細胞毒性効果は、２０μＭ未満の局所５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で達成され、前記局所ＩＣ５０は、生存可能なヒト腫瘍細胞の割合を５０％減少させる前記化合物の濃度によって定義される。
なおさらなる実施形態では、前記ヒト腫瘍細胞は少なくとも１つの腫瘍に由来する。前記少なくとも１つの腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、卵管癌、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍、咽頭癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、扁平上皮性頸部癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、子宮癌、膣癌および血管腫瘍から選択される。
なおさらなる実施形態では、前記ヒト腫瘍細胞は、急速な成長、侵攻性、ワールブルク表現型、悪性、Ｒａｓ陽性、ＰＴＥＮ陰性、ＰＩ３−キナーゼ突然変異を有する、良性、転移性、および結節性のうちの１つによって特徴付けられる。
なおさらなる実施形態では、前記化合物は、ヒト細胞に生体エネルギーストレスを及ぼすことができる。前記生体エネルギーストレスは、前記ヒト細胞に利用可能な少なくとも１つの栄養素の減少によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの栄養素は、以下の群：グルコース、アミノ酸、ヌクレオチドおよび脂質の１つ以上から選択される。
なおさらなる実施形態では、前記ヒト細胞は、腫瘍細胞および非腫瘍細胞からなる。前記生体エネルギーストレスは、非腫瘍細胞と比較して、前記腫瘍細胞においてより高い割合の細胞死をもたらす。
なおさらなる実施形態では、前記化合物はヒト腫瘍細胞からなる腫瘍の成長を阻害することができる。成長は少なくとも１つの成長評価によって定義される。前記少なくとも１つの成長評価は、腫瘍直径の増加、腫瘍生物発光の増加、腫瘍体積の増加、腫瘍質量の増加、または腫瘍細胞の増殖速度の増加から選択される。
なおさらなる実施形態では、前記薬剤は、腫瘍の処置のための少なくとも１つのＦＤＡ承認の細胞毒性化合物をさらに含む。
なおさらなる実施形態では、前記少なくとも１つのＦＤＡ承認の細胞毒性化合物は、メトトレキサート、ゲムシタビン、タモキシフェン、タキソール、ドセタキセルおよびエンザルタミドからなる群から選択される。
一実施形態では、ヒト障害の処置法は、医薬製剤をヒト対象に投与することを含み、前記医薬製剤は、以下の式：
Figure 2022500352
 を有する１つ以上の小分子化合物の治療有効量を含有する。Ｒ１は、Ｈ、アルキル鎖、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ならびに（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３およびそのエステルから選択される官能基であって、ここでＲ’は、アルキル、アルケンまたはアルキンである。Ｒ２は、脂肪族鎖（Ｃ６−Ｃ１４）である。Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、シアン化物（ＣＮ）またはそれらの組合せを含む、モノ、ジ、トリまたはテトラ芳香族置換基である。Ｒ４は、Ｈ、メチル（Ｍｅ）を含むアルキル、Ｂｏｃ、またはＡｃから選択される官能基である。Ｘ−は、適切な酸のアニオンである。ｎは、１、２または３から独立して選択される整数である。ｍは、０、１または２から独立して選択される整数である。前記化合物はまた、以下から選択されるアザ環の置換基の任意の官能基を含む：カルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびアルコール（ＣＨＯＨ）から選択される、アザ環に関するアルファ、ベータまたはガンマ位の極性基；アザ環に関するアルファ、ベータまたはガンマ位からアザ環のＮに戻るように延びる環状炭素鎖；およびそれらの組み合わせ。
別の実施形態では、前記化合物は、以下から選択される：
Figure 2022500352
さらに別の実施形態では、前記化合物は、
Figure 2022500352
 である。
さらなる実施形態では、前記化合物は、以下から選択される：
Figure 2022500352
さらに別の実施形態では、前記化合物は、以下から選択される：
Figure 2022500352
なおさらなる実施形態では、前記方法は、少なくとも１つのヒト障害を有する前記ヒト対象を診断することをさらに含む。
なおさらなる実施形態では、前記少なくとも１つのヒト障害は腫瘍である。前記腫瘍は、以下の群の１つ以上から選択される：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、卵管癌、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍、咽頭癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、扁平上皮性頸部癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、子宮癌、膣癌および血管腫瘍。
なおさらなる実施形態では、前記医薬製剤はヒト腫瘍細胞を含む腫瘍の成長を阻害する。成長は少なくとも１つの成長評価によって定義される。前記少なくとも１つの成長評価は、以下の群：腫瘍直径の増加、腫瘍生物発光の増加、腫瘍体積の増加、腫瘍質量の増加、および腫瘍細胞の増殖速度の増加の１つ以上から選択される。
なおさらなる実施形態では、前記ヒト障害は、少なくとも１つの腫瘍の特徴によって特徴付けられる。前記少なくとも１つの腫瘍の特徴は、以下の群：急速な成長、侵攻性、ワールブルク表現型、悪性、Ｒａｓ陽性、ＰＴＥＮ陰性、ＰＩ３−キナーゼ突然変異を有する、良性、転移性、および結節性の１つ以上から選択される。
なおさらなる実施形態では、前記処置はＦＤＡ承認の標準治療と組み合わされる。
なおさらなる実施形態では、前記医薬製剤は、少なくとも１つのＦＤＡ承認の細胞毒性化合物と組み合わされる。
なおさらなる実施形態では、前記少なくとも１つのＦＤＡ承認の細胞毒性化合物は、メトトレキサート、ゲムシタビン、タモキシフェン、タキソール、ドセタキセルおよびエンザルタミドから選択される。
一実施形態では、以下の式：
Figure 2022500352
 を有する化合物である。
明細書の記載および特許請求の範囲は、以下の図面およびデータグラフを参照することにより、より完全に理解されるであろう。当該図面およびデータグラフは、本発明の例示的な実施形態として提示され、本発明の範囲の完全な列挙として解釈されるべきではない。
先行技術によるフィトスフィンゴシンおよびＳＨ−ＢＣ−８９３の分子構造を提供する図である。 本発明のさまざまな実施形態による、いくつの治療用小分子類似体の分子構造ダイアグラムを提供する図である。 本発明のさまざまな実施形態による治療用小分子類似体の分子構造の例を提供する図である。 本発明のさまざまな実施形態による治療用小分子類似体の作製のための反応経路を提供する図である。 本発明のさまざまな実施形態による治療用小分子類似体の作製のための反応経路を提供する図である。 本発明のさまざまな実施形態による治療用小分子類似体の作製のための反応経路を提供する図である。 本発明のさまざまな実施形態による治療用小分子類似体の作製のための反応経路を提供する図である。 本発明のさまざまな実施形態による治療用小分子類似体の分子構造の例を提供する図である。 本発明のさまざまな実施形態による治療用小分子類似体の分子構造の例を提供する図である。 本発明のさまざまな実施形態による治療用小分子類似体の作製のための反応経路を提供する図である。 本発明のさまざまな実施形態による治療用小分子類似体の分子構造の例を提供する図である。
発明の詳細な説明
ここで図面およびデータを参照すると、細胞栄養素トランスポーターのダウンレギュレーションの誘発およびリソソーム融合反応の遮断を含むさまざまな治療メカニズムから、腫瘍および癌を含む障害を処置することができる分子、これらの分子から形成される薬剤、これらの分子の合成法、ならびにこのような治療法を使用する障害の処置法が開示されている。いくつかの実施形態では、当該分子は、２−Ｃ−アリールアザ環分子である。いくつかの実施形態では、当該分子は、２−Ｃ−アリールピロリジンである。いくつかの実施形態では、当該分子は、２−Ｃ−アリールアザ環分子の薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、障害の処置を対象に関する製剤および薬剤が提供される。いくつかのそのような実施形態では、これらの製剤および薬剤は、例えば白血病、前立腺癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌および乳癌などの癌、ならびに、代謝障害または発癌性ＲａｓもしくはＰＩ３−キナーゼ突然変異またはＰＴＥＮ喪失が腫瘍細胞に関連する障害を含む潜在的に他の障害を標的とする。治療の実施形態は、１つ以上の小分子化合物の治療有効用量を含む。実施形態は、経口、静脈内、または筋肉内投与用の剤型を含むがこれらに限定されない、さまざまな製剤を可能にする。他の追加の実施形態は、治療量の小分子を使用する障害の処置レジメンを提供する。
薬剤および処置の実施形態に加えて、実施形態は、細胞内の細胞生体エネルギーの変化を誘導する２−Ｃ−アリールアザ環分子の能力に関する。メカニズムの実施形態は、栄養素へのアクセスの減少により、生体エネルギーストレスを誘導するであろう。したがって、いくつかの実施形態では、ストレスは、正常で健康な細胞において毒性を引き起こさずに、腫瘍細胞の死滅を引き起こすであろう。本発明の多くの実施形態は、細胞表面上の栄養素トランスポーター、低密度リポタンパク質の分解、マクロピノソームの分解、およびオートファジーを減少させるこれらの分子の能力に関する。
・技術用語
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。
「アルコール」は、−ＯＨ基を有する炭化水素（ＲＯＨ）を意味する。
「アルキル」は、水素原子がアルカンから除去されたときに残る部分構造を指す。
「アルキルホスホネート」は、リン酸に結合したアシル基、すなわちＲＣＯ２ＰＯ３ ２を意味する。
「アルカン」は、単結合のみを含む炭素と水素の化合物を意味する。
「アルケン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和炭化水素を指す。
「アルキン」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和炭化水素を指す。
「アルコキシ」は、酸素原子に結合したアルキル基を特徴とする分子構造の一部を指す。
「アリール」は、芳香環に由来する任意の官能基または置換基を指す。
「アミン」分子は、窒素原子に結合した１つ以上の有機置換基を含む化合物、すなわちＲＮＨ２、Ｒ２ＮＨ、またはＲ３Ｎである。
「アミノ酸」は、カルボキシル基に隣接する炭素原子上にアミノ基を有する二官能性化合物、すなわちＲＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈを指す。
「アジド」はＮ３を指す。
「シアン化物」はＣＮを指す。
「エステル」は、−ＣＯ２Ｒ官能基を含む化合物である。
「エーテル」は、同じ酸素原子に結合した２つの有機置換基を有する化合物、すなわちＲ−Ｏ−Ｒ’を指す。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。
「炭化水素」は、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）元素のみからなる有機化合物を意味する。
「ホスフェート」、「ホスホネート」、または「ＰＯ」は、リン（Ｐ）および酸素（Ｏ）元素を含む化合物を意味する。
上記および全体を通しての分子式における「Ｒ」は、任意の適切な有機官能基を示すことを意味する。
・２−Ｃ−アリールアザ環分子
本発明の実施形態による化合物は、ジアステレオマー２−Ｃ−アリールアザ環に基づく。本発明の実施形態による化合物を図２に示し、以下に示す。実施形態は、アザ環化合物およびその適切な酸の塩を含む、図２に示されるような分子を含む：
Figure 2022500352
 Ｒ１は、Ｈ、アルキル鎖、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ならびに（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３およびそのエステルから選択される官能基であって、ここでＲ’は、アルキル、アルケンまたはアルキンであり；
Ｒ２は、脂肪族鎖（Ｃ６−Ｃ１４）であり；
Ｒ２は脂肪族鎖（Ｃ６−Ｃ１４）である。
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、シアン化物（ＣＮ）またはそれらの組合せを含む、モノ、ジ、トリまたはテトラ芳香族置換基であり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル（Ｍｅ）を含むアルキル、エステル、またはアシルから選択される官能基であり；
Ｘ−は、適切な酸のアニオンであり；
ｎは、１、２または３から独立して選択される整数であり；
ｍは、０、１または２から独立して選択される整数であり；および含む。
当該分子は、以下から選択されるアザ環の置換基の任意の官能基を含むことができる：
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）およびアルコール（ＣＨＯＨ）から選択される、アザ環に関するアルファ、ベータまたはガンマ位の極性基；
アザ環に関するアルファ、ベータまたはガンマ位からアザ環のＮに戻るように延びる環状炭素鎖；および
それらの組み合わせ。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＰＯ（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ６−１４アルキル、Ｃ６−１０アルキル、Ｃ７−９アルキル、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１、Ｃ１１Ｈ２３、Ｃ１２Ｈ２５、Ｃ１３Ｈ２７、またはＣ１４Ｈ２９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ８Ｈ１７である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態では、ｎは１である。
いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。
いくつかの実施形態では、フェニル環をアザ環に接続する連結基は、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）Ｈ、またはＣＨＯＨＣＨ２である。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザ環に接続する連結基は、Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザ環に接続する連結基は、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザ環に接続する連結基は、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザ環に接続する連結基は、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）である。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザ環に接続する連結基は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザ環に接続する連結基は、ＣＨ２ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザ環に接続する連結基は、ＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ３）Ｈである。いくつかの実施形態では、フェニル環をアザ環に接続する連結基は、ＣＨＯＨＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、フェニル環をアザ環に接続する連結基は、アザ環に関するアルファ、ベータまたはガンマ位からアザ環のＮに戻るように延びる環状炭素鎖を含み、その結果、連結基を有するアザ環は、以下の式の任意に置換された二環式環を形成する：
Figure 2022500352
いくつかの実施形態では，Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１−６アルキル、例えばＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ１−３アルキルなど、Ｃ１−６アシル、またはＣ１−６エステルである。いくつかの実施形態では，Ｒ４はメチルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３置換基は、それらの位置に関してフェニル環の周りに異なる組み合わせを有することができる。
さらに他の実施形態では、Ｒ２は不飽和炭化水素鎖である。
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、１〜６個の炭素を有するアルキルである。
本発明における化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、溶媒和物（水和物を含む）、互変異性体、およびそれらの混合物を含む立体異性体として存在し得ることが、本発明の化合物において企図されることが理解される。
特許請求される発明はまた、薬学的に許容される塩に関連し得る。「薬学的に許容される塩」は、望ましくない毒物学的効果なしに、化合物の望ましい生物学的活性を保持する。塩は、適切な酸との塩であり得、当該適切な酸には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など；酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、パモ酸、アルギン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などが含まれる。また、組み込まれるカチオンには、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、銅、バリウム、ビスマス、カルシウムなど；またはテトラアルキルアンモニウムおよびトリアルキルアンモニウムカチオンなどの有機カチオンが含まれ得る。酸性塩とカチオン性塩の組み合わせも有用である。他の酸および／またはカチオンの塩、例えば、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、およびトリクロロ酢酸との塩が含まれる。
本発明の実施に適した他のアザ環状スフィンゴ脂質様分子、ならびに修飾されたアザ環状スフィンゴ脂質様分子は、当業者には明らかであろう。一部の分子には、任意のジアステレオマーＣ−アリールピロリジン化合物が含まれる場合がある。さらに、これらの分子は、該分子が上記に示された化合物と構造的に同一でなくても、毒性Ｓ１Ｐ受容体活性を誘導することなく、腫瘍の成長を阻害するためにいくつかの作用メカニズムを採用し得る。
・処置法
いくつかの実施形態では、アゾ環式スフィンゴ脂質様化合物は、処置の過程の一部として治療有効量で投与される。この文脈で使用される場合、「処置する」とは、処置される障害の少なくとも１つの症状を改善すること、または有益な生理学的効果をもたらすことを意味する。例えば、症状のそのような改善の１つは、腫瘍増殖の阻害であり得る。腫瘍増殖の評価は多くの方法で実施することができ、腫瘍直径の変化、腫瘍生物発光の変化、腫瘍体積の変化、腫瘍質量の変化、または腫瘍細胞の増殖速度の変化を評価することを含むが、これらに限定されるわけではない。
いくつかの実施形態では、処置される個人は、腫瘍成長または癌を有すると診断されている。多くの実施形態では、腫瘍は、急速な成長、侵攻性、ワールブルグ表現型、悪性、Ｒａｓ陽性、ＰＴＥＮ陰性、ＰＩ３−キナーゼ突然変異を有する、良性、転移性、または結節性として特徴付けられる。以下を含む（ただし、これらに限定されない）多くの癌が処置され得る：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、卵管癌、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍、咽頭癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、扁平上皮性頸部癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、子宮癌、膣癌および血管腫瘍。
治療有効量は、そのような処置に感受性のある疾患または病的状態、例えば、白血病、前立腺癌、結腸癌、肺癌、膵癌、もしくは乳癌などの癌、または発癌性Ｒａｓ突然変異が形質転換細胞に複数の代謝上の利点を与える疾患の症状を予防、軽減、改善または排除するのに十分な量であり得る。いくつかの実施形態では、治療有効量は、例えばグルコース、アミノ酸、ヌクレオチドまたは脂質などの栄養素の細胞内への輸送を減少させるのに十分な量である。
化合物の投与量、毒性および治療効果は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、例えば細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。有毒な副作用を示す化合物を使用することもできるが、非腫瘍細胞に対する潜在的な損傷を最小限に抑え、それによって副作用を減らすために、そのような化合物を冒された組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意を払う必要がある。
細胞培養アッセイまたは動物実験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための一連の投与量を処方する際に使用することができる。薬剤が全身的に提供される場合、そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される剤型および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、循環血漿濃度を達成するために動物モデルにおいて、または処置される局所環境内において、細胞培養において決定されたＩＣ５０（すなわち、腫瘍成長の最大の半分の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む範囲で処方され得る。ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために、このような情報を使用することができる。血漿中のレベルは、例えば、質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィーによって測定され得る。いくつかの実施形態では、細胞毒性効果は、１００μＭ、５０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、または５μＭ未満のＩＣ５０で達成される。
「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。例えば、治療量は、所望の治療効果を達成する量である。この量は、疾患または疾患症状の発症を防ぐために必要な量である予防有効量と同じであっても異なっていてもよい。有効量は、１回以上の投与、適用または投与量で投与され得る。組成物の治療有効量は、選択された組成物に依存する。組成物は、１日に１回以上から１週間に１回以上まで（１日おきを含む）投与され得る。当業者は、疾患または障害の重症度、以前の処置、対象の一般的な健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾患を含むがこれらに限定されない特定の要因が、対象を効果的に処置するために必要とされる投与量およびタイミングに影響を及ぼし得ることを理解するであろう。さらに、本明細書に記載の治療有効量の組成物による対象の処置は、単一の処置または一連の処置を含むことができる。例えば、所望の治療結果を達成するために、いくつかの分割された用量を毎日投与するか、１回の用量で投与するか、または化合物を周期的に投与することができる。単一のアザ環状スフィンゴ脂質様小分子化合物を投与してよく、またはさまざまなアザ環状スフィンゴ脂質様小分子化合物の組み合わせを投与してもよい。
多くの実施形態では、アザ環状スフィンゴ脂質様小分子化合物は、米国連邦医薬品局（ＦＤＡ）によって確立された標準治療などの適切な標準治療と組み合わせて投与される。多くの実施形態では、アザ環状スフィンゴ脂質様小分子化合物は、他の細胞毒性化合物、特にＦＤＡ承認の化合物と組み合わせて投与される。メトトレキサート、ゲムシタビン、タモキシフェン、タキソール、ドセタキセル、およびエンザルタミドを含む（ただし、これらに限定されない）多くのＦＤＡ承認の細胞毒性化合物を利用することができる。
これらの化合物の溶解性を改善する薬剤を添加することも可能である。例えば、特許請求される化合物は、選択された投与経路に従って、１つ以上のアジュバントおよび／または薬学的に許容される担体と共に処方され得る。経口適用の場合、ゼラチン、香料、またはコーティング材料を添加することができる。一般に、溶液またはエマルジョンの場合、担体は、水性またはアルコール性／水溶液、エマルジョンまたは懸濁液（生理食塩水および緩衝媒体を含む）を含み得る。非経口ビヒクルは、とりわけ、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムを含むことができる。さらに、静脈内ビヒクルは、液体および栄養素補充剤、電解質補充剤などを含むことができる。
本発明のさまざまな実施形態によれば、多数のコーティング剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、コーティング剤は、腸溶コーティング用のポリマーを含む、従来の遅延放出経口製剤においてコーティング剤として作用するものである。例としては、フタル酸ヒプロメロース（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ；例えば、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標））；エチルセルロース（例えば、ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））；およびメタクリル酸およびメタクリル酸メチル（ＭＡＡ／ＭＭＡ；例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））が挙げられる。
製剤のさまざまな実施形態はまた、少なくとも１つの崩壊剤、ならびに希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は超崩壊剤である。希釈剤の一例は、ポリアルコールなどの増量剤である。多くの実施形態では、増量剤および崩壊剤が組み合わされ、例えばＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ＦＬＡＳＨ（登録商標）は、マンニトールとトウモロコシデンプンのすぐに使用できる混合物（マンニトール／トウモロコシデンプン）である。いくつかの実施形態によれば、任意のポリアルコール増量剤が、崩壊剤または超崩壊剤と組み合わされた場合、使用され得る。さらなる崩壊剤には、寒天、炭酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。適切な超崩壊剤には、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ、フィラデルフィア、ペンシルベニア州）、およびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、希釈剤は、マンニトール粉末、噴霧乾燥マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、圧縮性糖、ケイ化微結晶性セルロース、および炭酸カルシウムからなる群から選択される。
製剤のいくつかの実施形態は、他の成分および賦形剤をさらに利用する。例えば、剤形をより口当たりの良いものにするための甘味料、フレーバー、緩衝剤、およびフレーバー増強剤。甘味料には、フルクトース、スクロース、グルコース、マルトース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、スクラロース、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムＫ、およびネオテームが含まれるが、これらに限定されない。本発明の製剤に含まれ得る一般的な香料およびフレーバー増強剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトールおよび酒石酸が含まれるが、これらに限定されない。
製剤の複数の実施形態はまた、界面活性剤を含む。特定の実施形態では、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウリル硫酸ナトリウム、およびドキュセートナトリウムからなる群から選択される。
製剤の多くの実施形態は、結合剤をさらに利用する。特定の実施形態では、結合剤は、ポビドン（ＰＶＰ）Ｋ２９／３２、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、コーンスターチ、アルファ化デンプン、ゼラチン、および糖からなる群から選択される。
製剤のさまざまな実施形態はまた、潤滑剤を含む。特定の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール４０００−６０００、タルク、およびベヘン酸グリセリルからなる群から選択される。
複数の実施形態による投与様式には、経口、経皮、経粘膜（例えば、舌下、鼻、膣または直腸）、または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、ボーラスまたは持続注入）が含まれるが、これらに限定されない。必要な薬物の実際の量は、罹患した個人の疾患のサイズ、年齢および重症度などの要因に依存する。必要な薬物の実際の量は、さまざまな有効成分の有効濃度範囲にも依存する。
製剤の多くの実施形態は、経口投与に適したものを含む。製剤は、単位剤型で都合よく提示され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。典型的には、これらの方法は、本明細書に記載の少なくとも１つの実施形態の化合物、またはその薬学的塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「有効成分」）を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。
経口投与に適した本明細書に開示される製剤の実施形態は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ（ｃａｃｈｅｔｓ）もしくは錠剤などの別個のユニットとして、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンとして提示され得る。複数の実施形態はまた、カプセル、カシェ、または錠剤、または任意の他の適切な分配技術内にさまざまな成分を区画化する。
医薬製剤のいくつかの実施形態は、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）製の軟質密封カプセルを含む。錠剤は、多くの実施形態において、任意に１つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意に結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意にコーティングまたは刻み目が付けられてもよく、その中の有効成分の徐放または制御放出を可能にするように処方されてもよい。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した投与量であるべきである。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意に安定剤と混合して有効成分を含むことができる。軟質カプセル中では、活性化合物が、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤を添加してもよい。糖衣錠コア（Ｄｒａｇｅｅ ｃｏｒｅｓ）には適切なコーティングが施されている。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶剤または溶媒混合物を任意に含み得る濃縮糖溶液が使用され得る。染料または顔料が、識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、および不活性ガスのような、防腐剤および他の添加剤もまた存在し得る。（一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｍａｃｋ、（１９８０年）を参照。その開示は、参照により本明細書に援用される。）
生物学的データは、疾患を処置するためのさまざまな実施形態における前述のアザ環状スフィンゴ脂質様化合物の使用を支持する。本開示によるＦＴＹ７２０のアザ環状２−Ｃ−アリール類似体の実施形態は、腫瘍細胞の成長を死滅および／または阻害することに留意されたい。したがって、これらの化合物を用いて癌などのさまざまな疾患を処置する実施形態は、従来のアプローチに関連する落とし穴を回避する。
癌化学療法は、依然として不可解で困難な取り組みである。英雄的な努力と多くの面での目覚ましい進歩にもかかわらず、耐性や毒性などの大きな障害が、効果的な薬物の探求を悩ませている。癌細胞と正常細胞の代謝の違いを利用する化合物は、毒性のある全身化学療法または発癌シグナル伝達カスケードを標的とした治療法の代替手段を提供する。以前の研究では、天然のフィトスフィンゴシン（２）（図１）が、栄養補給に必要な１つ以上の栄養素輸送システムを妨害することによって癌細胞を死滅させることが示された（Ｖ． Ｂｒｉｎｋｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ． Ｄｉｓｃｏｖ． ９ （２０１０年） ８８３−８９７頁； Ｌ Ｚｈａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ ３０ （２０１３年） ２５７１−２５７８頁；およびＲ． Ｆｒａｎｓｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ４， （２０１３年）， ９６９−９７３頁；これらの開示は参照により本明細書に援用される）。「癌細胞を餓死させる」というこの戦略は、類似体ＳＨ−ＢＣ−８９３（３）を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで効果的に実証されており、当該類似体ＳＨ−ＢＣ−８９３（３）はｉｎ ｖｉｖｏでリン酸化されず、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体との相互作用によって誘導される心血管作用を回避する（Ｓ． Ｍ． Ｋｉｍ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １２６ （２０１６年） ４０８８−４１０２頁；およびＭ．Ｓ． Ｐｅｒｒｙｍａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２４ （２０１６年） ４３９０−４３９７頁；それらの開示は参照により本明細書に援用される）。類似体ＳＨ−ＢＣ−８９３および他の同様の類似体は米国特許出願第１５／７６０，１９９号に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される。
哺乳動物細胞によって使用される４つの栄養素取り込みメカニズム、すなわち、アミノ酸およびグルコースの細胞表面トランスポーター、受容体を介したＬＤＬ取り込みおよびプロセシング、オートファジー、ならびにマクロピノサイトーシスは、類似体３によって阻害されることが示されている（Ｓ． Ｍ． Ｋｉｍ， ｅｔ ａｌ．，上記引用）。注目すべきことに、細胞毒性は癌細胞に限定される。これは、非形質転換細胞がその代謝プログラムを変化させることによって、栄養素の欠乏によって引き起こされるストレスに適応できるためである可能性が最も高い。３がμＭの用量で癌細胞を死滅させる能力は、細胞表面からのアミノ酸およびグルコーストランスポーターをダウンレギュレートし、リソソーム融合をブロックすることによって栄養素へのアクセスを制限するプロテインホスファターゼ２（ＰＰ２Ａ）の活性化に部分的に起因する（Ｓ． Ｍ． Ｋｉｍ， ｅｔ ａｌ．，上記引用）。
また、鎖長、立体化学、および官能基操作のバリエーションも、以下の３つの表現型のそれぞれの活性の閾値を確立するために行われた：生存率、トランスポーター喪失、および空胞形成（Ｍ． Ｓ． Ｐｅｒｒｙｍａｎ， ｅｔ ａｌ．，上記引用）。ピロリジン骨格の２位に再配置されたアリールオクチル鎖を有するさまざまな類似体が検討され、それらの多くは、ピロリジン窒素に幾何学的に近接した極性置換基を含んでいた。これらの類似体は、以下に記載される実施例においてさらに説明される。
・３の延長Ｃ−２修飾類似体
ピロリジンコアは細胞毒性のためにその基本的特徴を維持しなければならないことを認識して（参照によりそれらの開示が本明細書に援用される、Ｒ． Ｆｒａｎｓｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．，上記引用； Ｓ． Ｍ． Ｋｉｍ， ｅｔ ａｌ．，上記引用；およびＢ． Ｃｈｅｎ， ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ ＣｈｅｍＢｉｏｌ．１１（２０１６年）４０９−４１４を参照）、ピロリジン環内のアリールオクチル側鎖の位置をプローブして、修飾類似体が依然として活性を維持するかどうかを決定した（図３）。この目的のために、延長された鎖を有する一連の２−置換ピロリジンが生成された。側鎖の極性部分が活性に影響を与えるかどうかを決定するために、さまざまな類似体は、ピロリジン環の隣のベータおよびγ位にケトンを組み込んでいた（表２）。この新しい一連の類似体は、３と同様の細胞毒性を示し、栄養素トランスポーターをダウンレギュレートし、ＩＣ５０付近の濃度で空胞形成し、したがって３の作用機序を共有している可能性があった（表１）。
Figure 2022500352
類似体８、９、および１０は、Ｇｅｏｒｇ ｅｔ ａｌによって以前に報告されたＬ−ホモプロリン８ａのワインレブアミド誘導体から調製された（その開示は参照により本明細書に援用されるＦ． Ｓ． Ｋｉｍｂａｌｌ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １６ （２００８年） ４３６７−４３７７頁）。８ａの臭化オクチルフェニルマグネシウムによる処理は、０℃でＥｔ２Ｏ中の３当量のグリニャール試薬を使用して、汎用性のある一般的な中間体としてベンジルケトン８ｂをもたらした（図４）。試薬からの副生成物の存在は、粗反応生成物の注意深いクロマトグラフィーを必要とし、純粋な８ｂの６２％の収率をもたらした。ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌでＮ−Ｂｏｃ基を除去すると、メタノールまたは水中での急速ラセミ化により、エナンチオマーの混合物として８が得られた（下記参照）。また、ケトン８ｂをＮａＢＨ４で還元して、対応するベンジルアルコール８ｃを４：１のジアステレオマー混合物として得ることもでき、これはカラムクロマトグラフィーにより容易に分離することができる。各ジアステレオマーの立体化学は決定されなかったが、主要なジアステレオマーはメチルエーテルに変換され、次いで脱保護されて生成物１０が得られた。８ｃの粗ジアステレオマー混合物もまた、エタノール中、大気圧で接触水素化され、Ｎ−Ｂｏｃ保護基の最終的な除去後に生成物９が得られた。
生成物１１および１２は、それぞれ４−置換ホモプロリン１１ａおよび１２ａから出発して得られた（図４）（以下の合成および特性評価のセクションを参照）。対応するワインレブアミド１１ｂおよび１２ｂを臭化オクチルフェニルマグネシウムで処理して、ケトン１１ｃおよび１２ｃを許容可能な収率で得た。グリニャール試薬から生じる副生成物を分離するための注意深いクロマトグラフィー精製と、それに続くＴＢＡＦおよび酸での処理により、生成物１１および１２が得られた。生成物１３および１５は、１３ａ（図４）（合成および特性評価のセクションを参照）および市販の１５ａから出発して調製した。ＤＩＢＡＬ‐Ｈによるエステル基の対応するアルデヒドへの還元、それに続く（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルとのＷｉｔｔｉｇ反応、および接触水素化により、エステル中間体１３ｂおよび１５ｂが得られた。続いて、対応するワインレブアミドを臭化オクチルフェニルマグネシウムと反応させて、ケトン１３ｃおよび１５ｃを、それぞれ２工程にわたる３７％の収率で得た。ＯＴＢＤＰＳおよびＮ−Ｂｏｃ基の除去により、生成物１３および１５が得られた。
類似体８、１１および１２に至る合成工程の過程において、Ｎ−Ｂｏｃ基の脱保護後、得られた生成物は、水およびＭｅＯＨなどのプロトン性溶媒に溶解すると、それぞれラセミ化およびエピマー化する傾向があり、エナンチオマーまたはエピマーの１：１混合物をもたらすことが注目された（図５）。
室温でのＤ２Ｏの存在下、重水素がＣ−２に取り込まれ、迅速なエノール化とそれに続くβ脱離および閉環が確認された。類似体１２は、非常に酸性の条件（Ｈ２Ｏ中でｐＨ≦３）でのみ安定であったが、エピマー化は塩基性条件で非常に速かった。重水素の取り込みは、ｐＨ＝１０では３０分で、ｐＨ＝７では３時間で完了する。
１３のように鎖長を延長することによってピロリジン環からケト基をさらに除去したとき、所望のケトンは分子内イミニウムイオン形成から生じるアザ二環式塩（１３ｅ）と平衡状態にあることが見出され（Ｈ２Ｏ中の２：１混合物）、これはＮａＢＨ４で還元すると１４になった（図６）。化合物１５の場合にも同じ挙動が観察された。驚くべきことに、新しい二環式誘導体１４は、妥当な細胞毒性活性を維持していた（ＩＣ５０ １２．４μＭ）。したがって、この新しい構造類似体をさらに調べることが決定され、リード化合物３および単環式バリアント１８と同様に、Ｃ−３にアリールオクチル付加物を有する二環式のエナンチオピュアなピロリジジン１７を調製し、置換基の位置とアザ環の性質の影響を確認した（図７）。
合成は、容易に入手可能な（Ｓ）−プロリナールから開始され、当該（Ｓ）−プロリナールは、対応するアリールグリニャールをワインレブアミドに添加すると、基質が変換すされずに試薬が分解するため、アリール化して対応するケトンに再酸化した。その後の酢酸エチルの添加により、この段階では分離できなかったジアステレオマーの混合物として１７ｃが得られた（図７）。エステルをさらにアルコールに還元し、トシル化し、自発的な脱保護／環化プロセスを経て、２：１の比率のトシル酸塩として二環式構造１７ｅおよびそのエピマーｅｐｉ−１７ｅが形成された。
この段階でジアステレオマーが分離され、１７ｅの主要生成物が３８％の収率で得られた。鈴木カップリングおよびアルケンの水素化分解により、１７が形成された。最後の２工程での中程度の収率は、酸性条件下で容易に分解する高感度のベンジルアルコールに起因していた。
ラセミ化合物１８はＮ−Ｂｏｃ３−ピロリジノンからアクセスされ、Ｎ−Ｂｏｃ３−ピロリジノンはオクチルフェニルグリニャールでアリール化され、酸性条件下で脱保護された。
・延長Ｃ−２修飾類似体におけるケト基の再配置
鎖中のケト基の代替位置を考慮して、ケト基は、Ｃ−２分岐アリールオクチルピロリジン類似体のα位に配置された（図９；表２）。ピロリジン窒素の塩基性度がカルボニル基の誘導効果のために減少することが予想され得るが、これにより上記のようなベータ脱離および閉環のために遭遇する部分的なエピマー化の問題が回避される。
Figure 2022500352
一般に、Ｃ−２ケトアリール誘導体の細胞毒性活性は、３および対応するβ−ケト類似体と比較して有意に低下した（表１および２を比較されたい）。これは、ピロリジン窒素原子に隣接するＣ−２カルボニル基が十分に許容されないことを示した。ただし、対応するアルコールは化合物３の活性を保持していた。それにもかかわらず、すべてのＣ−２ケト類似体は、高濃度で栄養素トランスポーターをダウンレギュレートすることができた。２１が１０μＭで最大の空胞形成に到達したため、空胞形成についても同じ傾向が見られた（表２）。鎖中のα−ケト基の負の影響は、化合物２０および２１を１６と比較した場合、細胞毒性が５〜１０倍減少することによってさらに見られた。また、細胞の５０％を死滅させる濃度では、２６が栄養素トランスポータータンパク質をダウンレギュレートしたり、空胞形成したりせず、別の作用機序が示唆されることも注目に値する。
類似体２０、２２および２３、ならびに対応する還元生成物２５は、中間体２０ｂ、２２ｂおよび２３ａから単一のエナンチオマーとして合成された（図１０）。ワインレブアミド２０ｂおよび２２ｂは、Ｃ−２位でエピマー化することなく、Ｔｏｄａ ｅｔ ａｌ．（Ｎ． Ｔｏｄａ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ． ５ （２００３年） ２６９−２７１頁（その開示は参照により本明細書に援用される））に従って調製された。臭化オクチルフェニルマグネシウムとの反応によるケトンの形成、およびＴＢＡＦを用いたＯ−保護基の除去の後、中間体２０ｃおよび２２ｃは個別にα−ケトアリールピロリジン２０および２２に変換された。２２ｃにおけるケト基のＰｄ／Ｃ触媒水素化により、適度な収率でＮ−Ｂｏｃ１６が生成された。同様のプロトコールに従って、拡張ケトン中間体２３ｂが調製され、これを２３および２５に変換した。後者は、ジアステレオマーの４：１混合物からなっていた（図１０）。
リン酸エステル２９および３１、ならびにそれらのエナンチオマー（図示せず）を標準的な方法で調製した（図１０）。これらのホスフェートは、細胞毒性活性を示すものがあるかどうかを確認するために試験された。荷電したホスフェートは細胞に入ることができないはずであるから、リン酸エステル２９、３０、３１、および３２が、それらのヒドロキシピロリジンケトン前駆体２０、２１、２３、および２４と比較して、ダウンレギュレーションおよび空胞形成試験において完全に不活性であったことは驚くべきことではなかったが、これらの類似体が、それぞれ１２．９μＭ、１２．８μＭ、２５．０μＭおよび２５．３μＭのＩＣ５０で細胞毒性であることを発見したことは驚くべきことであった（表３）。トランスポーター喪失または空胞形成の非存在にもかかわらず、リン酸化されていない前駆体を上回るリン酸エステルの細胞毒性は、それらがおそらく細胞表面上の受容体を標的とする異なるメカニズムを介して作用し得ることを示唆している。
Figure 2022500352
・化合物の合成および特性評価
湿気に敏感な化合物を含む全ての反応は、乾燥した無酸素のアルゴンの陽圧下で、乾燥溶媒中で、火炎乾燥したガラス器具中で行われた。無水溶媒は、使用前にアルゴンの陽圧下で蒸留し、標準的な方法によって乾燥させた。ＴＨＦ、エーテル、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンは、ＳＤＳ（溶媒送達システム（Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ））により乾燥させた。市販グレードの試薬を、さらに精製することなく使用した。シリカカラムクロマトグラフィーは、２３０〜４００メッシュのシリカゲルで行われた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ガラス裏打ちされたシリカゲルプレート上で行われた。可視化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）によって、または過マンガン酸カリウム溶液、モリブデン酸セリウムアンモニウムまたはｐ−アニスアルデヒドで染色した後、加熱することによって行われた。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、室温（２９８Ｋ）でＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−４００およびＡＶ−５００ＭＨｚ分光計で記録された。化学シフトは、ＣＤＣｌ３（δＨ：７．２６ｐｐｍおよびδＣ：７７．０ｐｐｍ）から参照される百万分率（ｐｐｍ）で報告される。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。多重度は、マルチプレット（ｍ）、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、クインテット（ｑｕｉｎ．）およびブロード（ｂｒ．）として与えられる。赤外スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ分光計で記録され、センチメートルの逆数（ｃｍ−１）で報告される。旋光度は、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＭＣＰ ３００旋光計で５８９ｎｍにて測定された。比旋光度は、１０−１ ｄｅｇ ｃｍ２ ｇ−１の単位で与えられる。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、定量的飛行時間（ＴＯＦ）検出器に接続されたエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて、「モントリオール大学の質量分析センター（Ｃｅｎｔｒｅ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｄｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｅ ｄｅ ｍａｓｓｅ ｄｅ ｌ’Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ ｄｅ Ｍｏｎｔｒｅａｌ）」によって行われた。
Ｎ−Ｂｏｃ脱保護のための一般的手順Ａ：ＨＣｌ（５００μＬ、ジオキサン中４Ｍ、過剰）を乾燥ジオキサン中のＮ−Ｂｏｃ中間体に添加した。ＴＬＣ分析によって出発物質が消失するまで、反応物を室温で撹拌した。次いで、溶液を、数サイクルで、乾燥ジオキサンと共蒸留して、真空中で濃縮した。
シリルエーテルの除去のための一般的手順Ｂ：ＴＢＡＦ（１．１当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、乾燥ＴＨＦ中のシリルエーテルの溶液に添加した（Ｃ＝０．０６Ｍ）。次いで、ＴＬＣ分析によって出発物質が消失するまで、反応物を室温で撹拌した。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｂ）：８ａ（その開示は参照により本明細書に援用されるＭ． Ｊ． Ｂｏｔｔｏｍｌｅｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８３ （２００８年） ２６６９４−２６７０４頁）から出発して、一般的手順Ｃに従って調製した（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：６、Ｒｆ：０．１７）により精製して、８ｂを無色オイルとして得た（２７４ｍｇ、６２％）。α２０ Ｄ−２２．９（ｃ １．３，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２４、２８５４、１６８０、１６０６、１４５５、１３９１、１３６５、１２７７、１１６９、１１１６、１０１２、９８９、７７２、５４５ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．９６−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９８．８、１９８．３、１５４．４、１５４．３、１４９．１、１４８．７、１３４．６、１２８．７、１２８．５、１２８．４、７９．７、７９．２、５４．５、５４．３，４６．７、４６．２、４３．７、４３．０、３６．０、３１．９、３１．３、３１．１、３０．３、２９．４、２９．３、２９．２、２８．６、２３．６、２２．８、２２．６、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４０２．３００２７、実測値４０２．２９９６５。
（Ｓ）−１−（４−オクチルフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）エタン−１−オン塩酸塩（８）：８ｂから出発して、一般的手順Ａに従って調製した（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：４、Ｒｆ：０．４５）により精製して、生成物８を白色固体として得た（８４ｍｇ、９９％）。注：生成物はメタノールまたはＨ２Ｏに溶解すると自然にラセミ化した。生物学的試験のために、この固体の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、ろ過し（孔径＝０．４５μｍ）、そして凍結乾燥した。α２５ Ｄ−３９．１（ｃ ０．２３、ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２１、２８５２、１６７８、１６０５、１５８９、１４６６、１３７７、１２２２、１１８８、１０３２、９７６、９１４、８２２、７７０、５６９ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ：９．５２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）、δ：１９６．８、１４９．６、１３３．６、１２８．７、１２８．４、５６．０、４５．０、４０．５、３６．０、３１．９、３１．０、３０．６、２９．７、２９．４、２９．３、２９．２、２３．６、２２．６、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ３２ＮＯ（Ｍ）＋についての計算値３０２．２４７８４、実測値３０２．２４７８２。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｃ）：ＮａＢＨ４（４．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃でＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の８ｂ（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を同じ温度で２時間撹拌した。その後、反応をブライン（１ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨを真空中で除去し、生成物をＥｔＯＡｃ（４×４ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：６、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４ Ｒｆ：０．３８および０．１９）により精製して、８ｃ ｄｉａｓｔ１（７ｍｇ、２０％）および８ｃ ｄｉａｓｔ２（２８ｍｇ、８０％）を無色オイルとして得た。８ｃ ｄｉａｓｔ１：α２０ Ｄ−８．０（ｃ ０．２，ＭｅＯＨ）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４０６、２９２３、２８５１、１７２３、１６７１、１３９７、１２４５、１１６８、１１０４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ：７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６４−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｂｒ．ｓ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）、δ：１５６．７、１４１．６、１４１．５、１２８．２、１２５．６、８０．０、６９．８、５４．０、４６．６、４６．３、３５．６、３１．９、３１．５、３１．２、２９．７、２９．５、２９．３、２８．５、２３．６、２２．７、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４１ＮＯ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値４２６．２９７８７、実測値４２６．２９９１９。８ｃ ｄｉａｓｔ２：α２０ Ｄ−５２．５（ｃ ０．８，ＭｅＯＨ）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４１３、２９２４、２８５４、１６６８、１３９３、１３６５、１２４７、１１６８、１１０３、８４９、７７２、５５７ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ：７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３ （ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．６１−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）、δ：１５５．４、１４２．３、１４１．６、１２８．３、１２５．５、７９．７、７２．５、５５．７、４６．４、４６．３、３５．６、３２．４、３１．９、３１．５、２９．７、２９．５、２９．３、２９．２、２８．５、２３．８、２２．６、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４１ＮＯ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値４２６．２９７８７、実測値４２６．２９９０７。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−オクチルフェネチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｃ１）：８ｃ（１２ｍｇ、０．０２９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、７ｍｇ）を加えた。真空下でフラスコから空気を除去し、水素（バルーン）で置換した。反応物を室温で一晩激しく撹拌した。その後、混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。集めた溶液を真空で濃縮して、８ｃ１を無色オイルとして得た（９ｍｇ、７８％）。α２０ Ｄ−３６．０（ｃ ０．４５，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２４、２８５３、１６９４、１５１４、１４５５、１３９１、１３６４、１２５４、１１６９、１１００、７７１ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．０９（ｓ，４Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ，０．４Ｈ）、３．７５（ｂｒ．ｓ，０．６Ｈ）、３．４１（ｂｒ．ｓ，０．８Ｈ）、３．３２（ｂｒ．ｓ，１．２Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｂｒ．ｓ，０．４Ｈ）、２．０４−１．８７（ｍ，１．６Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ，主要な回転異性体）、δ：１５４．６、１４０．３、１３９．２、１２８．３、１２８．１、７９．０、５６．９、４６．１、３６．４、３５．５、３２．４、３１．９、３１．６、３０．６、２９．７、２９．５、２９．４、２９．２、２８．６、２３．２、２２．７、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４１ＮＯ２Ｋ（Ｍ＋Ｋ）＋についての計算値４２６．２７７４４、実測値４２６．２７５４３。
（Ｒ）−２−（４−オクチルフェネチル）ピロリジン塩酸塩（９）：８ｃ１から出発して、一般的手順Ａに従って調製した（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：８、Ｒｆ：０．１６）により精製して、生成物９を白色固体として得た（７ｍｇ、９３％）。生物学的試験のために、この固体の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、ろ過し（孔径＝０．４５μｍ）、そして凍結乾燥した。α２５ Ｄ−４．０（ｃ ０．３５，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２１、２８５２、２７５１、１５９１、１５１４、１４５５、１４１８、１０４２、８１５、７２２、５５４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）、δ：９．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．２５（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）、δ：１４０．９、１３７．２、１２８．６、１２８．３、６０．０、４４．８、３５．５、３４．０、３２．５、３１．９、３１．６、３０．４、２９．７、２９．５、２９．４、２９．３、２３．５、２２．７、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ３４Ｎ（Ｍ）＋についての計算値２８８．２６８５８、実測値２８８．２６９９２。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（２−メトキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８ｃ２）：ＮａＨ（１．３ｍｇ、鉱油中６０％分散液、０．０３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の８ｃ ｄｉａｓｔ２（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（５ Ｌ、０．０８１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次に、反応物を室温で３時間撹拌した後、水（１ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：６、Ｒｆ：０．１６）により精製して、８ｃ２を無色オイルとして得た（７ｍｇ、６４％）。α２５ Ｄ−７７．１（ｃ ０．３５，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２４、２８５４、１６９２、１４５４、１３９１、１３６４、１２５１、１１７０、１１０２、７７１ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．２３−７．１３（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．９３（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．３９（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．２９（ｂｒ．ｓ，１．５Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１５４．５、１４２．２、１３９．５、１２８．４、１２６．５、８１．６、７９．０、７８．７、５６．３、５４．７、４６．３、４６．１、４２．６、３５．７、３１．９、３１．５、３０．９、３０．３、２９．７、２９．５、２９．３、２９．２、２８．６、２３．７、２３．２、２２．６、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ４４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４１８．３３２１０、実測値４１８．３３１４１。
（２Ｓ）−２−（２−メトキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン塩酸塩（１０）：８ｃ２から出発して、一般的手順Ａに従って調製した（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１０、Ｒｆ：０．２０）により精製して、生成物１０を白色固体として得た（３ｍｇ、６０％）。生物学的試験のために、この固体の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、ろ過し（孔径＝０．４５μｍ）、そして凍結乾燥した。α２５ Ｄ−５５．０（ｃ ０．２０，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２１、２８５１、２７６６、１４５９、１１０７、１０３３、８２７、７２２、５６４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）、δ：１０．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）、δ：１４３．２、１３７．３、１２８．７、１２６．４、８２．４、５８．９、５６．５、４４．５、４０．１、３５．７、３１．９、３１．４、３０．７、２９．７、２９．５、２９．３、２９．２、２３．１、２２．６、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３６ＮＯ（Ｍ）＋についての計算値３１８．２７９１４、実測値３１８．２８００９。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（１１ａ２）：１１ａ１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（３３０μＬ、１Ｍ、１．５当量）を加えた。溶液を４５℃で３時間撹拌し、それによりＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。５％（ｗ／ｗ）ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝２になるまで滴下して加え、それにより白色の沈殿物が形成された。混合物をＥｔ２Ｏ（２×５ｍｌ）で抽出した。得られた有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、１１ａ２を無色オイル（ｉｎｃｏｌｏｒｅ ｏｉｌ）として得、これをさらに精製することなく次の工程に持ち込んだ（１２８ｍｇ、６６％）。α２０ Ｄ−６７．３１（ｃ ０．２１，ＣＨＣｌ３）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１ａ）：１２ａからの手順に従って１１ａ２を合成した（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２、Ｒｆ：０．２８）により精製して、１１ａを無色オイルとして得た（７７ｍｇ、２工程で５９％）。α２０ Ｄ−７４．１０（ｃ ０．７８，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２９、１７３９、１６９３、１４７２、１１５２、１１０８、８５３、７７４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：４．３２−４．２８（ｐ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１７２．０、１７１．９、１５５．０、１５４．９、７９．９、７９．５、７０．２、６９．６、５５．１、５４．７、５３．０、５１．６、４１．２、４０．５、３９．６、３８．９、２８．６、２５．８、１８．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３７４．２３６８０、実測値３７４．２３６３７。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１ｂ）：１２ｂからの手順に従って１１ｂを合成した（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３、Ｒｆ：０．３５）により精製して、１１ｂを無色オイルとして得た（２６ｍｇ、８１％）。α２０ Ｄ−５６．６０（ｃ ０．５８，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９５４、１６９２、１３９０、１２５２、１１５６、８３５ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：４．３４−４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｂｓ，１Ｈ）、２．１２（ｂｓ，１Ｈ）、１．８７（ｂｓ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１７２．７、１７２．４、１５５．０、７９．７、７９．３、７０．３、６９．７、６１．４、５５．１、５４．５、５３．１、４１．４、４０．６、３７．７、３６．７、３２．１、３２．１、２８．６、２８．５、２５．９、２５．９、１８．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４０３．２６２３０、実測値４０３．２６２７７。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１ｃ１）：一般的手順Ｃに従って１１ｃを合成した（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）。１１ｃは黄色オイルとして得られ、これをさらに精製することなく一般的手順Ｂに供した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２、Ｒｆ：０．３３）により精製して、１１ｃ１を黄色オイルとして得た（５ｍｇ、２工程で６３％）。α２０ Ｄ＋５０．４０（ｃ ０．２５，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９５３、１８５６、１７８３、１２５１、９３２、７０４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．８９（ｂｓ，２Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．８７（ｍ，０．５７Ｈ）、３．６７．３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，０．６４Ｈ）、２．８９−２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｂｓ，１Ｈ）、１．６２−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３２−１．２３（ｍ，１０Ｈ）、０．８８−０．８５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９８．９、１９８．２、１７１．３、１５４．９、１４９．３、１４９．１、１３４．６、１２８．８、１２８．５、８０．３、７９．７、６９．９、６９．４、６０．５、５４．９、５４．６、５３．３、４３．３、４０．３、３６．１、３２．０、３１．２、２９．５、２９．４、２９．３、２８．６、２２．８、２１．２、１４．３、１４．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４１８．２９５１９、実測値４１８．２９７１０。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−イウムクロリド（１１）：一般的手順Ａに従って１１を合成した（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。１１は白色固体として得られた（１３ｍｇ、７５％）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３３１０、２９２１、１６６９、１６０５、１２７７ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．７１−７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．００−６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、４．０７−４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ 主異性体）、３．９９−３．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ 副異性体）、３．４１−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１４（ｍ，１０Ｈ）、０．７８−０．７６（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９８．５、１４９．１、１３３．５、１２８．５、１２８．５、６９．１、６９．１、５４．３、５４．０、５２．８、３８．５、３７．７、３５．６、３１．８、３０．８、２９．４、２９．４、２９．３、２２．６、１３．８ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３１８．２４２７６、実測値３１８．２４２８４。
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１２ａ３）および１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（ｅｐｉ−１２ａ３）：ＨＣｌ（８４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中０．２Ｎ、１６．８ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（１２５ｍＬ）中の１２ａ１（その開示が参照により本明細書に援用されるＮ．Ｃ． Ｈａｉｔ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔ． Ｎｅｕｒｏ． １７ （２０１４年）９７１−９８０頁を参照（５．２５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ））の溶液に滴下して加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。その後、少量のブロモクレゾールグリーンを添加して溶液のｐＨをモニターし、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．１１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ（２時間かけて４回）加えた。その間、溶液のｐＨは、ｐＨ指示薬が青色に変わったときはいつでも、数滴のＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中０．２Ｎ）を添加することによって補正された。ＨＣｌは、指示薬を黄色に戻すのに必要な最小限の量で常に添加された。反応物を室温で４８時間撹拌し、必要に応じてｐＨをモニターおよび補正し続けた。最終的に指示薬が青色に変わるまで数滴のＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、混合物を真空で濃縮して有機溶媒を除去した。ブライン（１３０ｍＬ）を混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：２０、Ｒｆ：０．２４）により精製して、中間体アルコール１２ａ２（３．３８ｇ、７０％）をジアステレオマーの２：１混合物として得た。この中間体を乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）に再溶解し、得られた溶液にイミダゾール（２．４１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次に、この混合物を０℃に冷却し、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．６０ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し、さらに３０分間撹拌した。最終的に、混合物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ、生成物をＥｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン １：２、Ｒｆ：０．１３および０．０６、次いでＥｔ２Ｏ／ヘキサン １：１）により精製して、１２ａ３（２．９８ｇ、４８％）およびｅｐｉ−１２ａ３（１．１２ｇ、１８％）を無色オイルとして得た。立体化学は、ＮＯＥＳＹ実験（ｅｐｉ−１２ａ３の２−Ｈと４−Ｈとの間で観察される空間結合を介して）を実施することによって、および同様の公開された生成物と類似して帰属された。（その開示が参照により本明細書に援用されるＮ． Ｃ． Ｈａｉｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ４ （２０１５年）ｅ１５６を参照。）１２ａ３：α２５ Ｄ＋２８．３（ｃ ２．７，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９３１、１７９２、１７４６、１７１８、１４７２、１４２８、１３６９、１３１３、１２７８、１１８８、１１５１、１１１１、１００７、９６６、９１３、８４８、８２２、７３４、７０２、６１３、５０４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）、δ：７．６６−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，６Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）、δ：１７３．３、１７１．６、１４９．３、１３５．７、１３５．５、１３３．２、１３２．６、１２９．８、１２７．７、８３．４、６２．９、６１．６、５７．６、４４．５、２７．８、２６．８、２５．２、１９．２、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３９ＮＯ６ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値５４８．２４３８９、実測値５４８．２４４９２。ｅｐｉ−１２ａ３：α２５ Ｄ＋７．７（ｃ ３．６，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９３１、１７９１、１７４６、１７１８、１４７３、１４２８、１３６９、１３１８、１１５１、１１０９、１０３２、９７０、９０９、８２２、７８１、７３４、７０２、６１３、５０４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）、δ：７．６６−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ，６Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．７，６．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）、δ：１７２．７、１７１．３、１４９．２、１３５．６、１３５．５、１３３．２、１３２．９、１２９．７、１２７．７、８３．５、６２．３、６１．５、５７．６、４５．４、２７．８、２６．７、２４．３、１９．２、１４．０ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３９ＮＯ６ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値５４８．２４３８９、実測値５４８．２４４９８。
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１３ａ）：ＬｉＥｔ３ＢＨ（４．６８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１２ａ３（２．０５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下し、得られた溶液を同じ温度で３０分間撹拌した。その後、反応をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、０℃に到達させた後、３０％Ｈ２Ｏ２を数滴加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。最終的に、有機溶媒を真空下で除去し、残りの水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、無色オイルを得た。この中間体ヘミアミナールを無水ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に再溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．２５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、２当量）をアルゴン雰囲気下で該溶液に添加した。得られた混合物を−７８℃に冷却し、ＢＦ３ＯＥｔ２（４８１ Ｌ、３．９０ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温に到達させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１２０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：６、Ｒｆ：０．２４）により精製して、１３ａを無色オイルとして得た（１．５２ｇ、７６％）。α２５ Ｄ＋２４．７（ｃ １．５，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９３１、２８５８、１７４４、１６９９、１４７３、１４２７、１３８９、１３６５、１２５７、１１８８、１１１０、１０３０、９３９、８７０、８２３、７４１、７０２、６１１、５０５ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．６５−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ，６Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．１Ｈｚ，０．４Ｈ）、４．２４−４．１４（ｍ，２．６Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．７Ｈｚ，０．６Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ，２．４Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．４Ｈｚ，０．６Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．４Ｈｚ，０．４Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，３．６Ｈ）、１．４２（ｓ，５．４Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３．６Ｈ）、１．０５（ｓ，５．４Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１７３．２、１７２．９、１５４．４、１５３．７、１３５．５、１３３．４、１３３．３、１２９．７、１２７．７、７９．８、７９．７、６４．８、６０．９、６０．８、５９．０、５８．７、４８．９、４８．８、３９．８、３８．９、３３．０、３２．２、２８．４、２８．３、２６．８、１９．２、１４．３、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ４２ＮＯ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値５１２．２８２６８、実測値５１２．２８０５９。
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１２ａ４）：ＮａＯＨ（２９０ Ｌ、Ｈ２Ｏ中１Ｎ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、メタノール（１．２ｍＬ）中の１３ａ（９９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を２４時間激しく撹拌した。その後、有機溶媒を真空で濃縮し、残留物をブライン（２０ｍＬ）に懸濁した。その後、０．２ＮのＨＣｌを添加することによってｐＨ＝２に徐々に酸性化しながら、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（６×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、１２ａ４（９３ｍｇ、９９％）を無色固体として得た。α２５ Ｄ＋１９．３（ｃ ０．９，ＭｅＯＨ）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２９、１６９９、１３９０、１３６６、１１６２、１１０８、９９８、９０６、８２３、７３９、７００、６０８、５０３ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．７４−７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，６Ｈ）、４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，３．６Ｈ）、１．４４（ｓ，５．４Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１７５．９、１５４．９、１５４．６、１３５．９、１３５．３、１３４．６、１３３．１、１２９．６、１２９．５、１２９．０、１２７．５、１２７．２、８０．０、７９．８、６４．８、６４．６、５９．５、４８．９、４８．６、３９．７、３８．９、３２．８、３２．１、２７．４、２７．２、２６．０、２５．８、１８．７、１８．５ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３８ＮＯ５ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値５０６．２３３３２、実測値５０６．２３３９４。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２ａ）：Ｅｔ３Ｎ（５４ Ｌ、０．３８８ｍｍｏｌ、２当量）およびイソブチルクロロホルメート（４０ Ｌ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．６当量）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１２ａ４（９４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応物を０℃に冷却し、得られた混合物が明黄色のままになるまで新たに調製したＥｔ２Ｏ中のＣＨ２Ｎ２の溶液を滴下して加えた。次に、反応物を０℃で１時間、および室温で３０分間撹拌し、混合物が無色に戻ったときはいつでも、さらにＣＨ２Ｎ２を加えた。最終的に、フラスコを再び０℃に冷却し、混合物が無色になるまで、０．５Ｍの酢酸水溶液をゆっくりと添加した。次に、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３、Ｒｆ：０．２１）により精製して、ジアゾ中間体を淡黄色オイルとして得た。この中間体を乾燥メタノール（２ｍｌ）に再溶解し、この混合物にＥｔ３Ｎ（５４ Ｌ、０．３８８ｍｍｏｌ、２当量）中の安息香酸銀（９ｍｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液をアルゴン雰囲気下で添加した。次に、フラスコをアルミホイルで包み、反応物を２時間還流した。その後、混合物を室温に到達させ、セライトパッドを通してろ過し、豊富なＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４、Ｒｆ：０．２７）により精製して、１２ａを無色オイルとして得た（５４ｍｇ、２工程で５５％）。α２５ Ｄ＋２１．２（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９３１、２８５８、１７３７、１６９２、１４２８、１３８８、１３６５、１２５３、１１６１、１１０９、８２３、７４０、７０２、６１１、５０４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．６４−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ，６Ｈ）、４．２１（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、４．１３（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ，１．５Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１７１．９、１５４．３、１５４．１、１３５．５、１３３．５、１２９．７、１２７．９、１２７．７、７９．６、７９．３、６５．３、５４．０、５１．６、４９．１、３９．３、３９．２、３８．７、３８．４、３３．７、３３．１、２８．５、２６．８、１９．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ４２ＮＯ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値５１２．２８２６８、実測値５１２．２８２３５。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２ｂ）：イソプロピルマグネシウムクロリド（３１２ Ｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．６２４ｍｍｏｌ、６当量）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１２ａ（５３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に−２０℃で滴下した。得られた混合物を３時間かけて０℃に到達させ、次いで、それを同じ温度で一晩撹拌した。その後、数滴の水を添加することによって反応をクエンチした。次いで、混合物をセライトパッドでろ過し、豊富なＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、Ｒｆ：０．３０）により精製して、１２ｂを無色オイルとして得た（４７ｍｇ、８４％）。α２５ Ｄ＋２３．３（ｃ ０．６，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９３１、２８５７、１６９０、１３８５、１３６４、１２５６、１１６２、１１０９、１０００、９０６、８７０、８２３、７３９、７０２、６１１、５０４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．６５−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ，６Ｈ）、４．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｂｒ．ｓ，１．５Ｈ）、３．４５（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１７２．３、１５４．２、１３５．６、１３５．５、１３３．６、１２９．７、１２７．７、７９．５、７９．１、６５．４、６１．２、５４．０、４９．１、３９．２、３８．４、３６．８、３６．４、３３．８、３２．０、２８．５、２６．８、１９．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ４５Ｎ２Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値５４１．３０９２３、実測値５４１．３０６８７。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２ｃ）：１２ｂから出発して、一般的手順Ｃに従って調製した（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１０、Ｒｆ：０．１７）により精製して、１２ｃを無色オイルとして得た（２５ｍｇ、６８％）。α２５ Ｄ＋５．３（ｃ ０．３，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２４、２８５３、１６７１、１６０６、１５１５、１４５８、１３９０、１３６６、１１７５、１１１１、８２３、７３９、７０１、６１１、５０４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ，１．５Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ，０．５Ｈ）、３．２２−３．１９（ｍ，０．５Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，４．５Ｈ）、１．４５（ｓ，４．５Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ，１０Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９８．７、１９８．３、１５４．４、１５４．２、１３４．６、１３３．５、１２９．７、１２８．７、１２８．５、１２８．４、１２７．７、７９．７、７９．３、６５．４、６５．２、５４．４、４９．２、４３．９、４３．２、３９．２、３８．４、３６．０、３３．７、３２．７、３１．８、３１．１、２９．７、２９．４、２９．３、２９．２、２８．５、２６．８、２２．６、１９．２、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４２Ｈ６０ＮＯ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値６７０．４２８６１、実測値６７０．４２９８１。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−（２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２ｃ１）：１２ｃから出発して、一般的手順Ｂに従って調製した（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、Ｒｆ：０．２８）により精製して、１２ｃ１を無色オイルとして得た（９ｍｇ、９９％）。α２５ Ｄ＋７．５（ｃ ０．４，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４３９、２９２４、２８５４、１６７３、１６０６、１３９４、１３６６、１２５５、１１７３、１１２３、７７２、５５８ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．６３（ｂｒ．ｓ，１．５Ｈ）、３．５８−３．４９（ｍ，１．５Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．２６−３．２３（ｍ，０．５Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ，０．５Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．５５−２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９８．５、１９８．０、１５４．２、１４８．８、１４９．０、１３４．５、１２８．５、１２８．４、１２７．７、７９．７、７９．５、６５．２、５４．４、４９．２、４９．０、４３．９、４３．２、３９．２、３８．４、３６．０、３３．７、３２．７、３１．８、３１．１、２９．７、２９．４、２９．３、２９．２、２８．５、２６．８、２２．６、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ４２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４３２．３１０８４、実測値４３２．３０９０３。
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１−（４−オクチルフェニル）エタン−１−オン塩酸塩（１２）：１２ｃ１から出発して、一般的手順Ａに従って調製した（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：４、Ｒｆ：０．１５）により精製して、生成物１２を白色固体として得た（６ｍｇ、８８％）。注：生成物はメタノールまたはＨ２Ｏに溶解すると、Ｃ−２上で自発的にエピマー化し、ジアステレオマーの１：１混合物を生成した。生物学的試験のために、生成物の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、ろ過し（孔径＝０．４５μｍ）、そして凍結乾燥した。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３３７６、２９２２、２８５２、１６７５、１６０５、１５７０、１４６５、１３７８、１２８２、１１８４、１０３９、９０６、８１５、７２２、５４９ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ジアステレオマーの１：１混合物）、δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）、４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ，４Ｈ，部分的に重水素化された）、３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ，４Ｈ，部分的に重水素化された）、３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ，２０Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１２５ＭＨｚ，ジアステレオマーの１：１混合物）、δ：１９７．１、１４９．７、１３３．６、１２８．６、１２８．０、６２．４、６１．９、５６．２、５５．３、３９．６、３９．０、３５．５、３２．９、３２．６、３１．６、３０．９、２９．１、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３４ＮＯ２（Ｍ）＋についての計算値３３２．２５８４１、実測値３３２．２５８９８。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ａ１）：ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７６０ Ｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中の１３ａ（１９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を同じ温度で２時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１００ Ｌ）で反応をクエンチした。次いで、溶液を室温に到達させ、水中の酒石酸カリウムナトリウムの２Ｍ溶液（３．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、層を分離する前に、室温で３０分間激しく撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×７ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、無色オイルを得た。この中間体アルデヒドを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍｌ）に再溶解し、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１９１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間および室温で１時間撹拌した後、再度０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３．５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×７ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（７ｍＬ）およびブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４、Ｒｆ：０．３０）により精製して、１３ａ１を無色オイルとして得た（１４３ｍｇ、７２％）。α２５ Ｄ＋３６．４（ｃ １．１，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９３１、２８５８、１７２５、１６９３、１４２８、１３８７、１３６４、１２６５、１１６２、１１０７、９７８、８６１、８２３、７４０、７０１、６１１、５０３ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．６５−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，６Ｈ）、６．８７−６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒ．ｓ，０．４Ｈ）、４．３７（ｂｒ．ｓ，０．６Ｈ）、３．７５（ｓ，１．８Ｈ）、３．７３（ｓ，１．２Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０−３．５７（ｍ，０．６Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ，０．４Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，０．６Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ，０．４Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，０．６Ｈ）、１．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，０．４Ｈ）、１．４６（ｓ，５．４Ｈ）、１．４１（ｓ，３．６Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１６６．８、１５４．２、１５４．１、１４８．７、１４８．４、１３５．５、１３３．３、１２９．７、１２７．９、１２７．７、１２０．０、７９．７、６５．０、６４．９、５７．７、５７．４、５１．６、４９．０、４８．９、３９．３、３８．４、３４．１、３３．４、２８．４、２８．２、２６．８、１９．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ４２ＮＯ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値５２４．２８２７０、実測値５２４．２８１３６。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｂ）：１３ａ１（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２９ｍｇ）を加えた。真空下でフラスコから空気を除去し、水素（バルーン）で置換した。反応物を室温で一晩激しく撹拌した。その後、混合物をセライトパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。集めた溶液を真空で濃縮し、１３ｂを無色オイルとして得た（１２２ｍｇ、９９％）。α２０ Ｄ＋２０．９（ｃ ０．９，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９３１、２８５７、１７３７、１６９０、１４２７、１３８８、１３６４、１２５４、１１６９、１１０９、８２３、７３９、７０１、６１０、５０４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．７０−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ，６Ｈ）、３．８８（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．８０（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９−３．４３（ｍ，０．５Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ，０．５Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ，０．５Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ，０．５Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１７３．９、１７３．７、１５４．７、１５４．５、１３５．５、１３３．５、１２９．７、１２７．７、７９．４、７９．１、６５．６、６５．４、５６．５、５１．５、４８．９、３９．５、３８．７、３３．４、３２．８、３１．１、３０．２、３０．０、２８．５、２６．８、１９．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ４４ＮＯ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値５２６．２９８３、実測値５２６．２９９３。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｂ１）：１３ｂから出発して、１２ｂについて報告されているように調製した（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、Ｒｆ：０．２８）により精製して、１３ｂ１を無色オイルとして得た（１１１ｍｇ、８７％）。α２５ Ｄ＋２０．２（ｃ １．１，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９３０、２８５７、１６８８、１３８６、１３６４、１２５４、１１７５、１１０９、９９７、８２３、７４０、７０２、６１１、５０４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．６５−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ，６Ｈ）、３．９２（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，０．５Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ，０．５Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ，０．５Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ，３．５Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．７１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１７４．４、１７４．２、１５４．７、１３５．５、１３３．５、１２９．６、１２７．７、７９．２、７８．９、６５．７、６５．５、６１．１、５６．８、４８．８、３９．５、３８．７、３３．６、３３．０、３２．２、３０．０、２９．８、２９．７、２９．２、２８．５、２６．８、１９．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ４７Ｎ２Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値５５５．３２４９、実測値５５５．３２６８。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（４−オクチルフェニル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｃ１）：１３ｂ１から出発して、一般的手順ＣおよびＢを順番に適用することによって調製した（３４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、Ｒｆ：０．２０）により精製して、１３ｃ１を無色オイルとして得た（１２ｍｇ、２工程で４４％）。α２５ Ｄ＋６．３（ｃ ０．６，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４３７、２９２３、２８５４、１６７８、１６０５、１３９１、１３６４、１２５３、１１７４、１１２２、７７０、５６７ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．９５（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ，０．５Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ，０．５Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ，０．５Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ，１．５Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９９．８、１９９．２、１５４．８、１４８．８、１４８．６、１３４．６、１２８．６、１２８．２、７９．５、７９．２、６４．８、５６．８、４９．０、４８．４、３９．６、３８．８、３６．０、３５．７、３５．３、３３．８、３３．２、３１．８、３１．１、２９．７、２９．６、２９．５、２９．４、２９．２、２９．１、２８．５、２７．５、２２．６、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ４４ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４４６．３２６５０、実測値４４６．３２６６７。
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オン塩酸塩（１３）および（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−オクチルフェニル）−１，２，３，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロリジン−４−イウムクロリド（１３ｅ）：１３ｃ１から出発して、一般的手順Ａに従って調製した（６ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）。粗生成物を粉砕し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、１３を白色固体として得た（４ｍｇ、８０％）。注：ＣＤ３ＯＤ中では、生成物はゆっくりであるが完全に二環式塩１３ｅに変換された。一方、Ｄ２Ｏ中では、２つの化学種が平衡状態になり、開いた化合物１３に有利な２：１の一定比率の混合物が得られた。生物学的試験のために、生成物の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、ろ過し（孔径＝０．４５μｍ）、そして凍結乾燥した。１３：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）、δ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ，部分的に重水素化された）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２９（ｍ，１０Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３ｅ：ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４１０、２９２３、２８５３、１６４５、１６０５、１４５６、１４１７、１３７３、１２９６、１１９０、１０４５、８１１、５６６ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）、δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９−５．００（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１４−４．０６（ｍ，２Ｈ，部分的に重水素化された）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ，部分的に重水素化された）、３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．２９（ｍ，１０Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）、δ：１７８．８、１５２．６、１３１．２、１２９．５、１２３．６、７５．７、６３．２、５１．４、４３．４、４１．１、３５．６、３１．６、３１．１、３０．７、２９．１、２９．０、２８．９、２６．６、２２．３、１３．０ｐｐｍ。
（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−オクチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−２−イル）メタノール塩酸塩（１４）：ＮａＢＨ４（０．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＭｅＯＨ（３００ Ｌ）中の１３ｅ（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。その後、反応物を１ＮのＨＣｌ（２０ Ｌ）でクエンチし、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：４、Ｒｆ：０．５８）により精製して、生成物１４を白色固体として得た（３ｍｇ、９９％、ｄｒ．１０：１）。立体化学は、ＮＯＥＳＹ実験（主要なジアステレオマー中の２−Ｈと５−Ｈとの間で観察される空間結合を介して）を実施することによって帰属された。生物学的試験のために、生成物を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、ろ過し（孔径＝０．４５μｍ）、そして凍結乾燥した。α２５ Ｄ−５８．７（ｃ ０．１５，ＭｅＯＨ）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４１７、２９２３、２８５３、１５１８、１４５６、１０８９、１０３７、８３３、５３５ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）、δ：７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，１０Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１２５ ＭＨｚ）、δ：１４５．１、１３０．２、１２９．２、１２７．９、７２．７、６８．６、６０．７、５４．１、３９．５、３５．２、３２．８、３２．７、３１．６、３１．２、３１．１、２９．１、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３６ＮＯ（Ｍ）＋についての計算値３３０．２７９７、実測値３３０．２７９３。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ａ１）：１３ａ１からの手順に従って１５ａを合成した（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２、Ｒｆ：０．３８）により精製して、１５ａ１を無色オイルとして得た（１５０ｍｇ、２工程で６９％）。α２０ Ｄ−３．０３（ｃ ３．１５，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９７７、２９２６、２８５５、１７０１、１３９６、１２６０、９８７、７５３ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：６．８５−６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．９０−５．７５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：２００．３、２００．０、１６６．９、１５４．７、１４９．３、１４８．９、１２８．５、１２７．６、１２７．０、１２０．０、７９．９、７０．０、６９．７、６９．５、５６．９、５５．３、５４．８、５１．６、４１．５、４０．６、３６．９、２８．４、２８．２、２５．７、１７．９ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値６１８．３５３０１、実測値６１８．３５３８１。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ａ）：１３ｂからの手順に従って１５ａを合成した（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２、Ｒｆ：０．３３）により精製して、１５ａを無色オイルとして得た（３５２ｍｇ、９９％）。α２０ Ｄ−２９．０９（ｃ ０．４４，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２９；１７３９；１６９３；１３９０；１１５４；８３３；７７３ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：４．３３−４．３２（ｑ，１Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｂｓ，２Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１７４．１、１５５．３、７９．６，７９．４、７０．５、７０．０、５５．６、５５．０、５４．７、５１．７、４０．８、４０．１、３１．０、３０．７、３０．５、３０．２、２８．６、２５．９、１８．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３８８．２５１４０、実測値３８８．２５２００。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ａ１）：１２ｂからの手順に従って１５ａ１を合成した（３３４．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：４、Ｒｆ：０．２５）により精製して、１５ａ１を無色オイルとして得た（３２８ｍｇ、９２％）。α２０ Ｄ−２５．７１（ｃ ０．３５，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２８、２８５４、１７３８、１３９０、１１５６、１１１０、５３４、７７４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：４．３６−４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，６Ｈ），ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１７４．５、１５５．４、７９．４、７０．３、６１．３、５５．９、５４．７、４０．６、３２．４、３０．３、２８．９、２８．６、２５．９、１８．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４０３．２６２３０、実測値４０３．２６１９３。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−（４−オクチルフェニル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ｂ１）：一般的手順Ｃに従って１５ｂを合成した（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）。１５ｂは黄色オイルとして得られ、これをさらに精製することなく一般的手順Ｂに供した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６、Ｒｆ：０．３３）により精製して、１５ｂ１を黄色オイルとして得た（６１ｍｇ、２工程で５９％）。α２０ Ｄ−１９．００（ｃ ０．４０，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２２、１６７２、１４１１ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．９０−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．２７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８−４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，１０Ｈ）、０．９２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９９．４、１５５．２、１４８．８、１３４．５、１２９．５、１２８．６、１２８．２、７９．６、７０．０、５５．６、５４．７、４０．３、３６．０、３１．９、３１．１、２９．７、２９．６、２９．４、２９．３、２９．２、２８．５、２２．７、１４．１、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４５４．２９２８０、実測値４５４．２９４２８。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−（４−オクチルフェニル）−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イウムクロリド（１５）：一般的手順Ａに従って１５を合成した（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）。１５を白色固体として得た（２６ｍｇ、７２％）。１３についてのように、１５がメタノールのようなプロトン性溶媒中で自然に１５ｃに環化する（ｃｙｃｌｉｚｅ）傾向があることが明らかになった。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９７７、２９２６、２８５５、１７０１、１３９６、１２６０、９８７、７５３ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，開環型（ｏｐｅｎｅｄ ｆｏｒｍ））、δ：７．９６−７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５−７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２９（ｍ１０Ｈ）、０．９１−０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，環化型（ｃｙｃｌｉｚｅｄ ｆｏｒｍ））、δ：８．００−７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．９３−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．３１（ｍ，１０Ｈ）、０．９３−０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値６１８．３５３０１、実測値６１８．３５３８１。
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ａ１）：ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、乾燥ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（５．８８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、２．０６当量）の撹拌および−７８℃冷却溶液に、Ａｒ下でシリンジで滴下した。撹拌を３０分間続けた後、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリナール１７ａ（２．２０３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をシリンジで約５分間かけて添加した。撹拌をさらに１５分間続け、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えることにより混合物をクエンチした。次いで、ＴＨＦの大部分を真空で除去し、混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中に抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で１回洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、１３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてＳｉＯ２（２．５×４０ｃｍ）上でクロマトグラフィーを行って、ジアステレオマーの混合物として、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート１７ａ１を得た（２．３ｇ、５９％）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｂ）：デス・マーチン・ペルヨージナン（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中の（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート１７ａ１（ジアステレオマーの混合物、２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌および冷却（０℃）溶液に約２分間かけて固体として加えた。フラスコにガラス栓で蓋をし、撹拌を一晩続けた。次に、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることにより混合物をクエンチし、撹拌を３０分間続けた。次に、セライト（２×３ｃｍ）を通して混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で一回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、そして１３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてＳｉＯ２（２．５×３０ｃｍ）上でクロマトグラフィーを行って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート１７ｂを得た（１．６０１１ｇ、７０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ３（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値３７６．０５１８８、実測値３７６．０５２０２。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｃ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｅｐｉ−１７ｃ）：ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌および−７８℃冷却溶液にシリンジを介して添加した。冷却浴を１０分間除去し、次いで交換し、撹拌をさらに１０分間続けた後、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、３．４当量）をシリンジを介して滴下して加えた。次に撹拌を４５分間続けた後、ＴＨＦ（５ｍＬ＋１ｍＬリンス）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ブロモベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート１７ｂ（１．６０１１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）をシリンジを介してゆっくりとした滴下速度で添加した（約１５分）。次いで、撹拌を２０分間続けた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加することによって混合物をクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で１回、ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｃ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｅｐｉ−１７ｃ）を混合物として得（１．５４ｇ、７６％）、これをさらに精製することなく次工程に直接使用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４６４．１０４３１、実測値４６４．１０４３２。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｃ１）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｅｐｉ−１７ｃ１）：ＬｉＢＨ４溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、０．６当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエステル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｃ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−エトキシ−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｅｐｉ−１７ｃ）（前工程からの混合物、１．５４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌および０℃冷却溶液にシリンジを介してＡｒ下で添加した。氷浴はそのままにしておいたが、再充填せず、撹拌を７時間続けた。次に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、５ｍＬ）を注意深く加えることにより、混合物をクエンチした。次に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、二相混合物を１時間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で１回抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（約１００ｍＬ、ＴＬＣコントロール）を用いてＳｉＯ２（２×４ｃｍ）のプラグで残留物をろ過し、アルコール（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｃ１）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｅｐｉ−１７ｃ１）を混合物として得た（１．３８ｇ、７２％）。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（トシルオキシ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｄ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（トシルオキシ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｅｐｉ−１７ｄ）：Ｅｔ３Ｎ（０．９３ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてＴｓＣｌ（１．１６ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルコール（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｃ１）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｅｐｉ−１７ｃ１）（前工程からの混合物、２．２２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。フラスコにガラス栓をし、８時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）で一回洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空中で溶媒を除去し、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてＳｉＯ２（２．５×３５ｃｍ）上でクロマトグラフィーを行って、トシレート（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（トシルオキシ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｄ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（トシルオキシ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｅｐｉ−１７ｄ）を得た（２．２３ｇ、７２％）。
（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホネート（１７ｅ）および（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホネート（ｅｐｉ−１７ｅ）：トシレート（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（トシルオキシ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７ｄ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（トシルオキシ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｅｐｉ−１７ｄ）（２．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ａｒ下でＰｈＭｅ（１８ｍＬ）中、１１０℃で１０時間撹拌した。次に、溶媒を真空で除去し、１０−２０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いてＳｉＯ２（２．５×３５ｃｍ）上で残留物をクロマトグラフィーにかけ、より速く溶出する画分（（１Ｒ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホネート）１７ｅと、より遅く溶出する画分（（１Ｓ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホネート）ｅｐｉ−１７ｅを得た。混合画分は廃棄された。溶媒を除去した後、より速く溶出するジアステレオマーをＣＨ２Ｃｌ２−ｔ−ＢｕＯＭｅから結晶化して（注１）、（（１Ｒ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホネート（１７ｅ）を得た（０．７ｇ、３８％）。より遅く溶出する画分も蒸発乾固し、固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に懸濁し、シリンジフィルター（２５ｍｍ、ＰＴＦＥ０．４５μｍ）でろ過して、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄（各３ｍＬ）してシリカを除去した（注２）。次に、溶媒を真空で除去し、固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ｔ−ＢｕＯＭｅから結晶化して（注３）、（１Ｓ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホネート（ｅｐｉ−１７ｅ）を得た（０．３ｇ、１７％）。１７ｅ：ｍｐ＝１４３℃。α２５ Ｄ＋２１（ｃ ０．６５，ＭｅＯＨ）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３３７１、３６７３、１６５７、１３９４、５６１ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９４−３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：２１．８、２２．８、２７．５、４２．６、５３．７、５５．７、７９．４、１２２．３、１２６．１、１２７．７、１２９．４、１３２．０、１４０．３、１４１．０、１４２．０ｐｐｍ。ＬＲＭＳはｍ／ｚ ２８２．０を検出した。ｅｐｉ−１７ｅ：ｍｐ＝１７７．５−１７８．５℃。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：１２３４、１１８５、１００９、８１５、６９６、５６８、４７８ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：１．１８−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．９３−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．６６（重なっている ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ：４．３、２１．８、２６．０、２９．８、３３．５、５４．２、５７．２、８１．８、１２３．１、１２６．３、１２８．６、１２９．３、１３２．２、１３９．４、１４０．９、１４１．８ｐｐｍ。ＬＲＭＳはｍ／ｚ ２８２．０を検出した。注１：ジアステレオマー（１Ｒ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホネートを約１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヒートガンで沸騰させた。次に、ｔ−ＢｕＯＭｅ（約５ｍＬ）を加え、フラスコを完全に開放したまま、溶液を一晩結晶化させた。翌日、フラスコにガラス栓で蓋をし、約−１５℃（冷蔵庫の冷凍セクション）でさらに１０時間冷却した。ろ過により、（（１Ｒ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホネートの綿状の白色針状物が得られた。注２：シリンジフィルターをシリンジに取り付け、プランジャーを取り外した。次に、懸濁液をパスツールピペットを介してこのシリンジに移し、プランジャーを再挿入することによってフィルタに強制的に通した。注３：ジアステレオマー（１Ｓ，７ａＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシオクタヒドロピロリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホネートを、４５℃に設定した油浴中で撹拌しながら、約１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ｔＢｕ−ＯＭｅを添加し（約３ｍＬ）、撹拌を中止した。油浴を止めたがそのまま放置し、フラスコを完全に開放したまま、混合物を一晩結晶化させた。翌日、フラスコにガラス栓で蓋をし、約−１５℃（冷蔵庫の冷凍セクション）でさらに１０時間冷却した。ろ過により小さな針状物が得られた。
（１Ｒ）−１−（４−オクチルフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−オール塩酸塩（１７）：カテコールボランの溶液（１３５μＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．５当量）に、オクチンを滴下した（１９．９μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．５当量）。添加中にガスの形成が観察された。無色の溶液を２時間還流し、次いで室温に冷却した。別のフラスコにおいて、１７ｅをＤＭＥ（１．１ｍｌ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ）の二相混合物に溶解した後、オクチン／カテコールボラン溶液をフラスコに注入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．１ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、全白色懸濁液を一晩還流した。Ｅｔ２Ｏとブラインを加えた。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトでろ過し、濃縮した。粗オイルをＳｉＯ２（９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、オレンジ色のオイル（１８ｍｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次工程に使用した。先に得られたオイル（１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃを一度に（０．４ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ、０．１当量）添加した。フラスコをＨ２で３回パージし、黒色の懸濁液を１時間３０分間撹拌した。次に、ＨＣｌ（９．５μＬ、４Ｍ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、溶液を２時間撹拌した後、セライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮した。得られた粗生成物を逆相Ｃ１８カラム（Ｈ２Ｏ中０〜２０％ＭｅＣＮ）上でクロマトグラフィーにかけて、１７を無色オイルとして得た（９ｍｇ、６７％）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３３５７、２９２３、１５９３、１３４９ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．１４−７．０８（ｍ，４Ｈ）、４．７８（ｂｓ，１Ｈ）、４．６０−４．５７（ｔ，Ｊ＝，０．４７Ｈ）、４．５４−４．５０（ｔ，Ｊ＝１４．８，０．５３Ｈ）、３．９１−３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．２５（ｍ，０．５３Ｈ）、２．１３−２．０９（ｍ，０．４７Ｈ）、１．８４−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ，２５Ｈ）、１．２９−１．２５（ｍ，１３Ｈ）、０．８９−０．８６（ｔ，Ｊ＝ ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：２０７．１、２０７．１、１５４．６、１５３．８、１４２．２、１４１．９、１３０．６、１３０．３、１２９．７、１２９．６、１２９．０、１２８．９、８３．１、８３．１、８３．１、８３．０、８２．９、８０．９、８０．５、７５．７、７５．６、７４．８、７４．８、６３．４、６２．５、５３．８、５３．７、５３．５、５３．５、４７．６、４６．３、３２．０、３０．０、３０．０、２９．６、２９．４、２８．５、２８．４、２２．８、１４．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３７ＮＯ３Ｎａ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３１６．２６３５、実測値３１６．２６４４。
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（４−オクチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（（±）１８ｂ）：一般的手順Ｃに従って（±）１８ｂを合成した（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２、Ｒｆ：０．２８）により精製して、（±）１８ｂを淡黄色負オイルとして得た（１２３ｍｇ、６１％）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３３９２、２９２３、１６７０、１４１２、１１３４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０−３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．６５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，９Ｈ）、１．３８−１．１１（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ１５４．９、１５４．８、１４２．８、１４０．１、１２８．７、１２５．２、１２５．２、８０．７、７９．９、７９．６、５９．７、５８．８、４５．２、４４．７、３９．６、３８．９、３５．７、３２．０、３１．６、２９．９、２９．６、２９．５、２９．４、２８．７、２２．８、１４．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３７ＮＯ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値３９８．２６６６、実測値３９８．２６８１。
３−ヒドロキシ−３−（４−オクチルフェニル）ピロリジン−１−イウムクロリド（（±）１８）：一般的手順ＸＸに従って１８を合成した（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（９：１）の混合物で粉砕して、１８を淡黄色オイルとして得た（９．６ｍｇ、４５％、Ｒｆ：０．１８、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１、１％Ｅｔ３Ｎ）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３３８５、２９２２、１６１７、１３７９、１１７９、１０８６ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝３０．３，１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０−１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１４２．７、１３７．９、１２８．３、１２５．１、７９．６、５６．６、４８．１、４８．０、４７．８、４７．６、４７．４、４７．３、４７．１、４４．４、３８．１、３５．０、３１．６、３１．３、２９．２、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２７６．２３２２、実測値２７６．２３２６。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１９ｂ）：乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１９ａ（３２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（２０５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む−２０℃の冷却溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．０当量）を滴下して加えた。薄茶色の溶液を−１０℃で２０分間撹拌し、それにより追加のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（２０５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に加え、続いてｉＰｒＭｇＣｌ（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．０当量）を滴下した。反応物を−１０℃でさらに２０分間撹拌し、それによりＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、純粋な無色オイルとして１９ｂ（３２１ｍｇ、８９％）を得、これをさらに精製することなく次工程に持ち込んだ（Ｒｆ：０．３４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：５）。α２０ Ｄ−１３．９２（ｃ １．２５，ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、文献に報告されているものと一致した。６
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１９ｃ）：一般的手順Ｃに従って１９ｃを合成した（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２、Ｒｆ：０．３２）により精製して、１９ｃを黄色オイルとして得た（９８ｍｇ、６５％）。α２０ Ｄ−７８．０５（ｃ ０．２１，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２５、２５８４、１６８７、１３９１、１１６０ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．３７−５．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７−２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，４Ｈ）、１．３６−１．２０（ｍ，１６Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９８．７、１９８．２、１５４．６、１５４．０、１４９．１、１４９．１、１３３．０、１３２．９、１２８．８、１２８．８、１２８．８、１２８．４、７９．８、７９．７、６１．４、６１．１、４６．９、４６．８、３６．１、３２．０、３１．２、２９．５、２９．４、２９．３、２８．６、２８．３、２３．７、２２．８、１４．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ３（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値４１０．２６６６０、実測値４１０．２６７１０。
（Ｓ）−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（１９）：一般的手順Ａに従って１９を合成した（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。得られた残留物をＥｔＯＡｃで粉砕して、１９を白色粉末として得た（１４ｍｇ、６４％）。α２０ Ｄ−３８．７１（ｃ ０．１６，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２３、２８５３、１６８６、１３９７、１２５０、９９７ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２４−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．２３（ｍ，１０Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９４．９、１５２．９、１３２．１、１３０．８、１３０．７、６４．８、４７．８、３７．３、３３．３、３２．６、３１．４、３０．９、３０．７、３０．６、２５．５、２４．０、１４．７ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ３０ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値２８８．２３２１９、実測値２８８．２３１９２。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｂ）：１９ｂからの手順に従って２０ａを合成した（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。２０ｂの粗無色オイル（５４ｍｇ、９５％）をさらに精製することなく次工程に持ち込んだ（Ｒｆ：０．２５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）。α２０ Ｄ−１４．００（ｃ ０．５０，ＣＨＣｌ３）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１ｂ）：２１ｂをそのエナンチオマー２０ｂの手順に従って合成した（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）。２１ｂは無色オイルとして得られ（２９８ｍｇ、９１％）、これをさらに精製することなく次工程に持ち込んだ（Ｒｆ：０．２５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）。α２０ Ｄ＋１３．００（ｃ １．００，ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、そのエナンチオマーについて報告されたものと一致した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｃ）：一般的手順Ｃに従って２０ｂ１を合成した（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）。２０ｂ１は黄色オイルとして得られ、これをさらに精製することなく一般的手順Ｂに供した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６、Ｒｆ：０．３５）により精製して、２０ｃを黄色オイルとして得た（１３５ｍｇ、２工程で６５％）。α２０ Ｄ−６．６６（ｃ ０．２７，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２４、１６８６、１６０５、１３９９、１１５８ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、５．５１−５．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．４５Ｈ）、５．４２−５．３９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５５Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、３．８０−３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ，１５Ｈ）、０．９２−０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９９．０、１９８．５、１５４．９、１５４．４、１４９．７、１４９．６、１３３．４、１３３．３、１２９．２、１２９．１、１２９．１、１２８．７、８０．７、８０．４、７１．０、７０．３、６０．０、５９．７、５５．６、４０．１、３９．３、３６．４、３２．２、３１．５、３１．４、２９．８、２９．６、２９．６、２８．８、２８．５、２３．０、１４．５ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４２６．２６１５０、実測値４２６．２６２４５。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１ｃ）：一般的手順Ｃに従って２１ｂ１を合成した（２９８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）。２１ｂ１は黄色オイルとして得られ、これをさらに精製することなく一般的手順Ｂに供した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６、Ｒｆ：０．３５）により精製して、２１ｃを黄色オイルとして得た（２０５ｍｇ、２工程で６２％）。α２０ Ｄ＋３８．１８（ｃ １．６５，ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、そのエナンチオマーについて報告されたものと一致した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（２０）：一般的手順Ａに従って２０を合成した（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。２０を白色固体として得た（１８ｍｇ、８６％）。α２０ Ｄ−３０．６９（ｃ ０．８０， ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２３、２４７０、２０７０、１５９６、１４６３、１１１９、９７３ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）、δ：７．９９−７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．５１−５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１−４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．７３−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７−２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ，１０Ｈ）、０．９１−０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）、δ：１９４．６、１６２．８、１５２．６、１３１．８、１３０．４、１３０．４、７１．３、６３．３、５５．０、４０．５、３７．０、３３．０、３２．２、３０．５、３０．４、３０．３、２３．７、１４．４ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３０４．２２７７０、実測値３０４．２２８６０。
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−イウムクロリド（２１）：一般的手順Ａに従って２１を合成した（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。２１を白色固体として得た（１６ｍｇ、６４％）。α２０ Ｄ＋２５．６３（ｃ ０．３４，ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、そのエナンチオマーについて報告されたものと一致した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−オクチルベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６ａ）：２０ｃ（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２４ｍｇ）を加えた。真空下でフラスコから空気を除去し、水素（バルーン）で置換した。反応物を室温で２４時間激しく撹拌した。その後、混合物をセライトパッドでろ過し、豊富なＥｔＯＨで洗浄し、収集した溶液を真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、Ｒｆ：０．３５）により精製して、１６ａを無色オイルとして得た（６ｍｇ、３２％）。α２５ Ｄ−３２．７（ｃ ０．３０，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４０８、２９２３、２８５３、１６９４、１６６８、１５１３、１４５５、１３９３、１３６５、１２５３、１１５３、１１１６、９８１、８５８、７７０、５５３ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．１１−７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｂｒ．ｓ，０．６Ｈ）、３．３５（ｂｒ．ｓ，０．４Ｈ）、３．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｂｒ．ｓ，０．４Ｈ）、２．６３（ｂｒ．ｓ，０．６Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１５４．９、１４１．０、１３５．３、１２９．３、１２８．４、７９．７、６９．７、６９．４、５７．３、５４．５、４０．３、３９．４、３５．６、３１．９、３１．６、２９．５、２９．３、２９．２、２８．６、２２．６、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３９ＮＯ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値４１２．２８２２２、実測値４１２．２８１１０。
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−オクチルベンジル）ピロリジン−３−オール（１６）：１６ａから出発して、一般的手順Ａに従って調製した（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）。粗生成物をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、生成物１６を白色固体として得た（５ｍｇ、１００％）。生物学的試験のために、生成物の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、ろ過し（孔径＝０．４５μｍ）、そして凍結乾燥した。α２５ Ｄ＋４．０（ｃ ０．２５，ＭｅＯＨ）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３３１８、２９２０、２８５１、１５１５、１４３７、１３９４、１３１４、１２６６、１１５９、１０８０、１０６３、１０３１、９６１、７７２、７２０、６１５、５３１、４５０ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）、δ：７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ，１０Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）、δ：１４１．９、１３３．６、１２８．７、１２８．４、６９．０、６０．３、５３．０、３９．５、３７．１、３５．１、３１．６、３１．３、２９．２、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ｐｐｍ。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２ｂ）：イソプロピルマグネシウムクロリド（５８５ Ｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、１．１７ｍｍｏｌ、６当量）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１３ａ（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（８７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、４．５当量）の溶液に−２０℃で滴下した。得られた混合物を同じ温度に保ち、１時間撹拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）を添加することにより反応を−２０℃でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２、Ｒｆ：０．０９）により精製して、２２ｂを無色オイルとして得た（１０２ｍｇ、９９％）。α２５ Ｄ＋１３．６（ｃ １．７，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９３１、２８５８、１６９６、１４７２、１４２７、１３８８、１３６５、１３１９、１２５６、１１６４、１１０９、９９９、９４０、９０９、８７９、８２３、７４１、７０２、６１３、５０４、４８９ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．６５−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，６Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝６．５，０．５Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝６．２，０．５Ｈ）、３．８０−３．７８（ｍ，０．５Ｈ）、３．７７（ｓ，１．５Ｈ）、３．７０（ｓ，１．５Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ，０．５Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．６９−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，８．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，９．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、１．９５−．１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，４．５Ｈ）、１．４２（ｓ，４．５Ｈ）、１．０５（ｓ，４．５Ｈ）、１．０４（ｓ，４．５Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１７３．１、１５４．５、１５３．８、１３５．５、１３３．４、１３３．３、１２９．６、１２７．７、７９．５、７９．４、６５．０、６１．３、６１．２、５６．７、５６．４、４９．３、４９．１、３９．５、３８．６、３２．７、３２．０、２８．５、２８．４、２６．８、２６．７、１９．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ４３Ｎ２Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値５２７．２９３５８、実測値５２７．２９３６０。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２ｃ）：２２ｂから出発して、一般的手順ＣおよびＢを順番に適用することによって調製した（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、Ｒｆ：０．１６）により精製して、２２ｃを無色オイルとして得た（３２ｍｇ、２工程で４８％）。α２５ Ｄ＋１６．６（ｃ ０．６５，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４３４、２９２４、２８５４、１６８７、１６０５、１３９４、１３６５、１２２３、１１６１、１１２９、９９８、８８２、７６９ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈ）、５．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，０．４Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．６Ｈｚ，０．６Ｈ）、３．８２−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．９Ｈｚ，０．６Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．８Ｈｚ，０．４Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，９．０Ｈｚ，０．６Ｈ）、２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，９．６Ｈｚ，０．４Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｂｒ．ｓ，０．４Ｈ）、１．７６（ｂｒ．ｓ，０．６Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，３．６Ｈ）、１．３０−１．２７（ｍ，１０Ｈ）、１．２６（ｓ，５．４Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９８．３、１９７．８、１５４．５、１５３．９、１４９．１、１３２．６、１３２．４、１２８．７、１２８．６、１２８．３、７９．９、７９．８、６４．１、６４．０、６１．０、６０．９、４９．３、４８．９、３９．７、３８．８、３６．０、３３．１、３２．２、３１．８、３１．１、３１．０、２９．４、２９．２、２８．５、２８，２、２２．６、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３９ＮＯ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についての計算値４４０．２７７１３、実測値４４０．２７７７１。
（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル）（４−オクチルフェニル）メタノン塩酸塩（２２）：２２ｃから出発して、一般的手順Ａに従って調製した（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）。粗生成物をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、生成物２２を白色固体として得た（５ｍｇ、１００％）。生物学的試験のために、生成物の一部を最小量のＨＰＬＣグレードの水に溶解し、ろ過し（孔径＝０．４５μｍ）、そして凍結乾燥した。α２５ Ｄ＋４６．４（ｃ ０．２５，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３３７０、２９２２、２８５２、１６８３、１６０５、１５７０、１４６４、１４１６、１４００、１３７３、１３５０、１３１０、１２６３、１１８２、１１６４、１０９２、１０６０、１０１３、９８９、９６７、９０１、７２２、５２８ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）、δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．３１（ｍ，１０Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）、δ：１９３．１、１５１．１、１３０．２、１２９．０、６３．２、６１．７、４８．０、３９．５、３５．６、３２．３、３１．６、３０．８、２９．１、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ３２ＮＯ２（Ｍ）＋についての計算値３１８．２４２７６、実測値３１８．２４２６５。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３ｂ）：一般的手順Ｃに従って２３ａ１を合成した（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）。２３ａ１は黄色オイルとして得られ、これをさらに精製することなく一般的手順Ｂに供した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６、Ｒｆ：０．４０）により精製して、２３ｂを黄色オイルとして得た（３０３ｍｇ、２工程で５９％）。α２０ Ｄ−６６．５８（ｃ １．５５，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４３３、２９２３、１６７６、１３９４、１１５９ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．１４−７．０９（ｍ，４Ｈ）、４．６１−４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｂｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，０．７５Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ，１．２５Ｈ）、３．６３−３．６１（ｍ，０．６３Ｈ）、３．５３−３．４４（ｍ，１．３７Ｈ）、２．５８−２．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３．５１Ｈ）、１．３９（ｓ，５．１９Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ，１０Ｈ）、０．８９−０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：２０７．９、２０７．２、１５４．８、１５４．２、１４２．０、１４１．７、１３０．６、１３０．３、１２９．６、１２９．５、１２８．８、１２８．７、８０．７、８０．３、７０．４、６９．５、６３．４、６２．７、５５．２、５５．２、４７．１、４６．１、３５．６、３１．９、３１．５、２９．５、２９．３、２９．３、２８．３、２２．７、１４．１ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３１８．２４２７６、実測値３１８．２４２７０。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４ｂ）：一般的手順Ｃに従って２４ａを合成した（４８４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）。２４ａ１は黄色オイルとしてを得られ、これをさらに精製することなく一般的手順ＸＸに供した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６、Ｒｆ：０．４０）により精製して、２４ｂを黄色オイルとして得た（３４０ｍｇ、２工程で６８％）。α２０ Ｄ＋６５．３０（ｃ ０．１９，ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、そのエナンチオマーについて報告されたものと一致した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）ピロリジン−１−イウムクロリド（２３）：一般的手順Ａに従って２３を合成した（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。２３を白色粉末として得た（１８ｍｇ、８６％）。α２０ Ｄ＋９１．９（ｃ ０．０９，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３３６４、３１９１、２９５３、２７０３、１７１６、１３３２、１０７１、７６３、６８２ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）、δ：７．１９−７．１６（ｓ，４Ｈ）、４．７９−４．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９−２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６−２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，１０Ｈ）、０．９３−０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）、δ：２０２．３、２０１．９、１４５．０、１４２．０、１２９．６、１２９．４、１２８．５、１２８．４、１２８．２、６９．６、６８．７、６４．６、６４．２、５３．４、６３．１、３５．１、３１．６、３１．３、２９．２、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３１８．２４２７６、実測値３１８．２４７５０。
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）ピロリジン−１−イウムクロリド（２４）：一般的手順Ａに従って２４を合成した（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）。２４を白色粉末として得た（１５ｍｇ、９８％）。α２０ Ｄ−８０．０４（ｃ ０．０４，ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、そのエナンチオマーについて報告されたものと一致した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３ｂ１）：ＮａＢＨ４（２．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、乾燥メタノール（０．８ｍＬ）中のＸＸ（２０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に一度に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、得られた水層をＥｔＯＡｃ（１×２ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６、Ｒｆ：０．３８）により精製して、２３ｂ１を無色オイルとして得た（１５ｍｇ、７５％）。α２０ Ｄ−１１．７６（ｃ １．０２，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３４０９、２９２３、１６６４、１４０３、１１６０、９９０、７７１ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．１７−７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１−７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｂｓ，１Ｈ）、４．１１−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｂｓ，１Ｈ）、３．６５（ｂｓ，１Ｈ）、３．３９−３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｂｓ，１Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ，１０Ｈ）、０．８９−０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１５８．１、１５７．９、１４１．１、１３５．６、１２９．５、１２８．６、８０．９、８０．３、７３．０、７０．０、５５．６、３５．７、３２．０、３１．７、２９．６、２９．５、２９．４、２８．６、２８．５、２２．８、１４．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値４４２．２９２７８、実測値４４２．２９４１５。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４ｂ１）：２４ｂ１をそのエナンチオマーの手順に従って合成した（１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：６、Ｒｆ：０．３８）により精製して、２４ｂ１を無色オイルとして得た（１０ｍｇ、７１％）。スペクトルデータは、そのエナンチオマーについて報告されたものと一致した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン−１−イウムクロリド（２３）：一般的手順Ａに従って２３を合成した（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）。２３を白色粉末として得た（５ｍｇ、９８％）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：３３６３、２９５５、１３１５、９６８、５５７ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ジアステレオマーの混合物）、δ：７．２０−７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５−４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５７（ｔ，Ｊ＝ ，２Ｈ）、２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２９（ｍ，１０Ｈ）、０．９１−０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，ジアステレオマーの混合物）、δ：１４２．７、１３５．８、１３０．７、１２９．８、７２．８、７１．２、６３．９、５４．４、４２．２、３８．１、３６．７、３３．２、３３．０、３０．８、３０．６、３０．５、２３．９、１４．６ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３２０．２５８３５、実測値３２０．２５８４１。
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）ピロリジン−１−イウムクロリド（２４）：一般的手順Ａに従って２４を合成した（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）。２４を白色粉末として得た（８ｍｇ、９５％）。スペクトルデータは、そのエナンチオマーについて報告されたものと一致した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｃ１）：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（９３％、４４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびテトラゾール（ＡＣＮ中０．４５ Ｍ、０．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、乾燥ＴＨＦ(１ｍＬ）中の２０ｃ（３０．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で滴下して加えた。得られた混合物を１．５時間撹拌し、室温まで暖めた。反応物を−３０℃に冷却し、それによりｔＢｕＯＯＨ（５．０Ｍ、０．３０ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下して加えた。得られた混合物を−３０℃で１５分間および室温でさらに１５分間撹拌した。その後、反応物を０℃に冷却し、それによりＮａＨＳＯ３水溶液（１０％ｗ／ｗ、２ｍｌ）を滴下して加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をブライン（２ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５：５＋０．５％ピリジン、Ｒｆ：０．３２）により精製して、２０ｃ１を無色オイルとして得た（２６ｍｇ、６２％）。α２０ Ｄ−１１．７６（ｃ １．０２，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９７７、２９２６、２８５５、１７０１、１３９６、１２６０、９８７、７５３ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．９１−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．８５Ｈ）、７．８７−７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．１５Ｈ）、７．２８−７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．１５Ｈ）、７．２５−７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．８５Ｈ）、５．４７−５．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ）、５．３７−５．３３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．６Ｈ）、３．８７−３．８５（ｍ，０．４Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．４８（ｍ，１８Ｈ）、１．４４（ｓ，４Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ，１５Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９８．５、１９８．０、１５４．３、１５３．７、１４９．５、１４９．４、１３３．１、１３３．０、１２８．９、１２８．９、１２８．８、１２８．５、８３．１、８３．０、８３．０ ８３．０、８０．４、８０．２、７５．８、７５．８、７５．２、７５．２、５９．５、５９．２、５３．７、５３．７、５３．４、５３．３、３６．２、３２．０、３１．２、３０．１、３０．０、２９．５、５９．３、２８．５、２８．２、２２．８、１４．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値６１８．３５３０１、実測値６１８．３５３８１。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−２−（４−オクチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１ｃ１）：２１ｃ１をそのエナンチオマーの手順に従って合成した（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５：５＋０．５％ピリジン、Ｒｆ：０．３２）により精製して、２１ｃ１を無色オイルとして得た（７１ｍｇ、６３％）。α２０ Ｄ＋１１．０４（ｃ ０．５３，ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、そのエナンチオマーについて報告されたものと一致した。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−オクチルベンゾイル）−４−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−イウムクロリド（２９）：一般的手順Ａに従って２９を合成した（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）。２９を白色固体として得た（１２ｍｇ、６６％）。α２０ Ｄ−２９．３９（ｃ ０．３７，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２３、１６８５、１１６５、１０３２、９２２、５１３ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：８．０１−７．９９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２−７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．５３（ｂｓ，１Ｈ）、４．９８（ｂｓ，１Ｈ）、３．７０（ｂｓ，１Ｈ）、３．４４（ｂｓ，１Ｈ）、２．９９（ｂｓ，１Ｈ）、２．７３−２．７０（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２５（ｍ，１０Ｈ）、０．９０−０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：１９３．０、１５１．２、１３０．３、１２９．１、１２９．０、７４．２、６１．９、５２．７、３８．０、３５．６、３１．６、３０．８、２９．１、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３８４．１９３４４、実測値３８４．１９２５７。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−オクチルベンゾイル）−４−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−イウムクロリド（３０）：一般的手順Ａに従って３０を合成した（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。３０を白色固体として得た（１４ｍｇ、７８％）。α２０ Ｄ＋２７．２７（ｃ ０．５５，ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、そのエナンチオマーについて報告されたものと一致した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３ｂ１）：２０ｃ１からの手順に従って２３ｂ１を合成した（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：４、Ｒｆ：０．３７）により精製して、２３ｂ１を無色オイルとして得た（６５ｍｇ、６７％）。α２０ Ｄ−４５．２３（ｃ ０．６５，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２５、１６９６、１３９３、１２６２、１１６０、９８９ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：７．１４−７．０８（ｍ，４Ｈ）、４．７８（ｂｓ，１Ｈ）、４．６０−４．５７（ｔ，Ｊ＝８．９，７．４Ｈｚ，０．４７Ｈ）、４．５４−４．５０（ｔ，Ｊ＝９．１，７．７Ｈｚ，０．５３Ｈ）、３．９１−３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．５４−３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．２５（ｍ，０．５３Ｈ）、２．１３−２．０９（ｍ，０．４７Ｈ）、１．８４−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ，２５Ｈ）、１．２９−１．２５（ｍ，１３Ｈ）、０．８９−０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ，回転異性体の混合物）、δ：２０７．１、２０７．１、１５４．６、１５３．８、１４２．２、１４１．９、１３０．６、１３０．３、１２９．７、１２９．６、１２９．０、１２８．９、８３．１、８３．１、８３．１、８３．０、８２．９、８０．９、８０．５、７５．７、７５．６、７４．８、７４．８、６３．４、６２．５、５３．８、５３．７、５３．５、５３．５、４７．６、４６．３、３２．０、３０．０、３０．０、２９．６、２９．４、２８．５、２８．４、２２．８、１４．２ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値６１０．３８６７２、実測値６１０．３８４７０。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４ｂ１）：２０ｃ１からの手順に従って２４ｂ１を合成した（６８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：４、Ｒｆ：０．３７）により精製して、２４ｂ１を無色オイルとして得た（６６ｍｇ、６８％）。α２０ Ｄ＋５３．１８（ｃ ０．８５，ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、そのエナンチオマーについて報告されたものと一致した。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）−４−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−イウムクロリド（３１）：一般的手順Ａに従って３１を合成した（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。３１を紫色のペーストとして得た（１２ｍｇ、５７％）。α２０ Ｄ＋４．７２（ｃ １．３５，ＣＨＣｌ３）。ＩＲ（ｎｅａｔ）、νｍａｘ：２９２２、１７２４、１５１４、１１７３、１００９ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）、δ：７．１７（ｍ，４Ｈ）、５．００（ｂｓ，１Ｈ）、４．８２−４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２−３．３９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２９（ｍ，１０Ｈ）、０．９２−０．８８（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）、δ：２０１．７、１４２．０、１４１．６、１２９．５、１２９．５、１２９．４、１２９．４、１２８．５、１２８．４、１２８．２、７５．０、７４．４、７４．４、６４．５、６４．１、６３．８、６３．３、５２．４、５２．３、４５．１、３５．１、３１．６、３１．３、２９．２、２９．０、２８．９、２２．３、１３．０ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ４０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値３９８．２０９０９、実測値３９８．２０７５０。
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）アセチル）−４−（ホスホノオキシ）ピロリジン−１−イウムクロリド（３２）：一般的手順Ａに従って３２を合成した（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。３２を紫色のペーストとして得た（１５ｍｇ、６０％）。α２０ Ｄ−５．０３（ｃ １．２０，ＣＨＣｌ３）。スペクトルデータは、そのエナンチオマーについて報告されたものと一致した。
・均等論
上記の説明は本発明の多くの特定の実施形態を含むが、これらは本発明の範囲に対する限定として解釈されるべきではなく、むしろその一実施形態の例として解釈されるべきである。したがって、本発明の範囲は、例示された実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲およびその均等物によって決定されるべきである。

Claims (39)

  1. 以下の式の化合物：
    Figure 2022500352
    式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル鎖、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ならびにＯＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３およびそのエステル（ただし、Ｒ’はアルキル、アルケンまたはアルキンである）をｎする（ＣＨ２）ｎＰＯ３ＯＰＯ（ＯＨ）から選択される官能基であって；
    Ｒ２は脂肪族鎖（Ｃ６−Ｃ１４）であって；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、シアン化物（ＣＮ）またはこれらの組合せを含むモノ−、ジ−、トリ−または四芳香族置換基であって；
    Ｒ４は、Ｈ、メチル（Ｍｅ）を含むアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−ブチルオキシカルボニル、またはアシルから選択される官能基であって；
    Ｘ−は適当な酸の陰イオンであって；
    ｎは、１、２、または３から独立して選択された整数であって；
    ｍは０、１、または２から独立して選択された整数であり、以下を含む
    式中、フェニル環をアザ環に連結する結合基は、以下から選択される１個以上の官能基を任意に含み得る：
    カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、アルコール（ＣＨＯＨ）、およびアルコキシから選択されるアザサイクルに関するアルファ、ベータ、またはガンマ位の極性基；およびアザサイクルに関するアルファ、ベータ、またはガンマ位からアザサイクルのＮに戻る環状炭素鎖；およびそれらの組み合わせ。
  2. 前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022500352
  3. 前記化合物は、
    Figure 2022500352
    である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022500352
  5. 前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022500352
  6. 前記化合物は、ヒト新生物細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制効果を有することができ、細胞傷害性効果が生存可能なヒト新生物細胞のパーセンテージの低下によって定義され、細胞増殖抑制効果が新生物細胞の増殖の低下によって定義される、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記細胞傷害性または細胞増殖抑制作用が２０マイクロモル未満の局所５０％抑制濃度（ＩＣ５０）で達成され、前記局所ＩＣ５０が生存可能なヒト腫瘍細胞の割合を５０％減少させる前記化合物の濃度によって定義される、請求項６に記載の化合物。
  8. 少なくとも１つの新生物に由来し、前記少なくとも１つの新生物が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、星状細胞腫、胆管癌、膀胱癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、卵管癌、胃癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵神経内分泌腫瘍、咽頭癌、下垂体腫瘍、直腸癌、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、扁平上皮性頸部がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん、膣がん、血管腫瘍からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
  9. 前記ヒト新生物細胞は、成長が速く、攻撃的で、ワールブルグ−表現型、悪性、Ｒａｓ陽性、ＰＴＥＮ陰性、ＰＩ３−キナーゼ突然変異を有する、良性、転移性、または結節性のいずれかを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
  10. 化合物がヒト細胞に生体エネルギーストレスを及ぼすことができ、生体エネルギーストレスがヒト細胞に利用可能な少なくとも１つの栄養素の減少によって特徴付けられ、少なくとも１つの栄養素がグルコース、アミノ酸、ヌクレオチド、および脂質の群のうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記ヒト細胞は、新生物細胞および非新生物細胞から構成され、前記生体エネルギーストレスが非新生物細胞と比較して、前記新生物細胞におけるより大きな割合の細胞死をもたらす、請求項１０に記載の化合物。
  12. 化合物は、ヒト新生物細胞を含む腫瘍の成長を阻害することができ、成長が少なくとも１つの成長評価によって定義され、少なくとも１つの成長評価が腫瘍直径の増加、腫瘍生物発光の増加、腫瘍体積の増加、腫瘍質量の増加、または新生物細胞成長からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 以下の式を有する1つ以上の小分子化合物の治療有効量を含有する製剤を含む、ヒト障害の治療のための薬剤：
    Figure 2022500352
    式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル鎖、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ならびにＯＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３およびそのエステル（ただし、Ｒ’はアルキル、アルケンまたはアルキンである）をｎする（ＣＨ２）ｎＰＯ３ＯＰＯ（ＯＨ）から選択される官能基であって；
    Ｒ２は脂肪族鎖（Ｃ６−Ｃ１４）であって；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、シアン化物（ＣＮ）またはこれらの組合せを含むモノ−、ジ−、トリ−または四芳香族置換基であって；
    Ｒ４は、Ｈ、メチル（Ｍｅ）を含むアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−ブチルオキシカルボニル、またはアシルから選択される官能基であって；
    Ｘ−は適当な酸の陰イオンであって；
    ｎは、１、２、または３から独立して選択された整数であって；
    ｍは０、１、または２から選択された独立して選択された整数であり、以下を含む
    式中、フェニル環をアザ環に連結する結合基は、以下から選択される１個以上の官能基を任意に含み得る：
    カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、アルコール（ＣＨＯＨ）、およびアルコキシから選択されるアザサイクルに関するアルファ、ベータまたはガンマ位置の極性基；およびアザサイクルに関するアルファ、ベータまたはガンマ位置からアザサイクルのＮに戻る環状炭素鎖、またはそれらの組み合わせ。
  14. 前記１つ以上の化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬剤：
    Figure 2022500352
  15. 前記１つ以上の化合物は、
    Figure 2022500352
    である、請求項１３に記載の薬剤。
  16. 前記１つ以上の化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬剤：
    Figure 2022500352
  17. 前記１つ以上の化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬剤：
    Figure 2022500352
  18. 前記ヒト障害は少なくとも１つの新生物であり、前記少なくとも１つの新生物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、星状細胞腫、胆管癌、膀胱癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、卵管癌、胃癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣癌、膵神経内分泌腫瘍、咽頭癌、下垂体腫瘍、直腸癌、腎細胞、網膜芽細胞腫、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、扁平上皮性頸部癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、および血管腫瘍からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬。
  19. 前記１つ以上の化合物は、ヒト新生物細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制効果を有することができ、前記細胞傷害性効果が生存可能なヒト新生物細胞のパーセンテージの低下によって定義され、前記細胞増殖抑制効果が新生物細胞の増殖の低下によって定義される、請求項１３に記載の薬剤。
  20. 細胞傷害性または細胞増殖抑制作用が２０マイクロモル未満の局所５０％抑制濃度（ＩＣ５０）で達成され、局所ＩＣ５０が生存可能なヒト腫瘍細胞の割合を５０％減少させる化合物の濃度によって定義される、請求項１９に記載の薬剤。
  21. 前記薬剤は、速い増殖性、侵攻性、ワーブルグ表現型、悪性、Ｒａｓ陽性、ＰＴＥＮ陰性、ＰＩ３キナーゼ突然変異を有する、良性、転移性、または結節性のうちの少なくとも１つを特徴とする新生物の処置のためのものである、請求項１３に記載の薬剤。
  22. 前記１つ以上の化合物は、ヒト細胞に生体エネルギーストレスを及ぼすことができ、前記生体エネルギーストレスが前記ヒト細胞に利用可能な少なくとも１つの栄養素の減少によって特徴付けられ、前記少なくとも１つの栄養素がグルコース、アミノ酸、ヌクレオチド、および脂質からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬剤。
  23. 前記ヒト細胞は新生物細胞および非新生物細胞から構成され、前記生体エネルギーストレスが前記非新生物細胞と比較して、前記新生物細胞における細胞死のより大きなパーセンテージをもたらす、請求項２２に記載の薬剤。
  24. 医薬剤型物はヒト新生物細胞を含む腫瘍の成長を阻害することができ、成長が少なくとも１つの成長評価によって定義され、少なくとも１つの成長評価が、腫瘍径の増加、腫瘍生物発光の増加、腫瘍体積の増加、腫瘍量の増加、および新生物細胞成長の群のうちの１つ以上から選択される、請求項１３に記載の薬剤。
  25. 新生物の処置のための少なくとも１つの細胞傷害性米国食品医薬品局承認化合物をさらに含む、請求項１３に記載の医薬。
  26. 少なくとも１つの細胞傷害性米国食品医薬品局認可化合物が、メトトレキサート、ゲムシタビン、タモキシフェン、タキソール、ドセタキセル、およびエンザルタミドからなる群より選択される、請求項２５に記載の医薬。
  27. 医薬剤型物をヒト被験体に投与することを含むヒト障害の処置方法であって、前記医薬剤型物は、以下の式を有する１つ以上の小分子化合物の治療有効量物を含む：
    Figure 2022500352
    式中、Ｒ１はＨ、アルキル鎖、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＯＨ−アルキル、ＣＨＯＨ−アルキン、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ＣＨ＝ＣＨＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、ならびにＯＰＯ（ＯＨ）２およびそのエステル、（ＣＨ２）ｎＰＯ３およびそのエステル（ただし、Ｒ’はアルキル、アルケンまたはアルキンである）をｎする（ＣＨ２）ｎＰＯ３ＯＰＯ（ＯＨ）から選択される官能基である；
    Ｒ２は脂肪族鎖（Ｃ６−Ｃ１４）であって；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アジド（Ｎ３）、エーテル、ＮＯ２、シアン化物（ＣＮ）またはこれらの組合せを含むモノ−、ジ−、トリ−または四芳香族置換基であって；
    Ｒ４は、Ｈ、メチル（Ｍｅ）を含むアルキル、ｔｅｒｔ−ブチル−ブチルオキシカルボニル、またはアシルから選択される官能基であって；
    Ｘ−は適当な酸の陰イオンであって；
    ｎは、１、２、または３から独立して選択された整数であって；
    ｍは０、１、または２から独立して選択された整数であり、以下を含む
    式中、フェニル環をアザ環に連結する結合基は、以下から選択される１個以上の官能基を任意に含み得る：
    カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、アルコール（ＣＨＯＨ）、およびアルコキシから選択されるアザサイクルに関するアルファ、ベータまたはガンマ位置の極性基；およびアザサイクルに関するアルファ、ベータまたはガンマ位置からアザサイクルのＮに戻る環状炭素鎖、またはそれらの組み合わせ。
  28. 前記１つ以上の化合物は、以下からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法：
    Figure 2022500352
  29. 前記１つ以上の化合物は、
    Figure 2022500352
    である、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記１つ以上の化合物は、以下からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法：
    Figure 2022500352
  31. 前記１つ以上の化合物は、以下からなる群から選択される、請求項２７に記載の薬剤：
    Figure 2022500352
  32. 少なくとも１つのヒト障害を用いてヒト被験体を診断することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  33. 少なくとも１つのヒト障害は新生物であり、前記新生物は、以下の群のうちの１つ以上から選択される、請求項３２記載の方法：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肛門癌、星状細胞腫、胆管癌、膀胱癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、卵管癌、胃癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、骨肉腫、卵巣がん、膵神経内分泌腫瘍、咽頭がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、腎がん、細胞がん、網膜芽細胞腫、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、扁平上皮性頸部がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、子宮がん、膣がん、および血管腫瘍。
  34. 医薬剤型物はヒト新生物細胞を含む腫瘍の成長を阻害し、成長が少なくとも１つの成長評価によって定義され、少なくとも１つの成長評価が腫瘍径の増加、腫瘍生物発光の増加、腫瘍体積の増加、腫瘍量の増加、および新生物細胞成長の群のうちの１つ以上から選択される、請求項２７に記載の処置。
  35. 前記ヒト障害は少なくとも１つの新生物の特徴付けを特徴とし、前記少なくとも１つの新生物の特徴付けは、成長が速い、侵攻性、ワールブルグ−表現型、悪性、Ｒａｓ−陽性、ＰＴＥＮ−陰性、ＰＩ３−キナーゼ突然変異、良性、転移性、または結節性の群の１つ以上から選択される、請求項２７記載の処置。
  36. 前記処置において、米国食品医薬品局が承認したケア基準と組み合わされる、請求項２７に記載の処置法。
  37. 前記医薬剤型物は、少なくとも１つの細胞傷害性米国食品医薬品局承認化合物と組み合わされる、請求項２７に記載の処置法。
  38. 前記少なくとも１つの細胞傷害性米国食品医薬品局認可化合物は、メトトレキサート、ゲムシタビン、タモキシフェン、タキソール、ドセタキセル、およびエンザルタミドからなる群から選択される、請求項４２に記載の処置法。
  39. 以下の式を有する、化合物：
    Figure 2022500352
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